FARMACOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA, LA COAGULACIÓN Y LA FIBRINOLISIS
FARMACOLOGÍA, FARMACIA Y TERAPÉUTICA
Dr. Gonzalo Navarro22 de Junio del 2013
INTRODUCCIÓNFÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS:• F. antiagregantes • F. inhibidores de la función plaquetaria
FÁRMACOS ANTICOAGULANTES:• F. anticoagulantes sistémicos• F. anticoagulantes orales• Otros anticoagulantes
FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOSFÁRMACOS ANTIFIBRINOLÍTICOSFACTORES HEMOSTÁTICOS
FARMACOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA, LA COAGULACIÓN Y LA FIBRINOLISIS.
INTRODUCCIÓN: HEMOSTASIA
FACTORES:
• F. celulares sanguíneos• F. humorales sanguíneos• F. de la pared vascular
FENÓMENOS:
• Formación del tapón hemostático• Formación del coágulo sanguíneo• Fibrinolisis
INTRODUCCIÓN: CUADROS PATOLÓGICOSGRUPO FARMACOLÓGICO
DIÁTESIS HEMORRÁGICA:
DIÁTESIS TROMBÓTICA:
• Por incremento de la actividad fibrinolítica
F. ANTIFIBRINOLÍTICOS
• Origen en las plaquetas o en la pared vascular
F. ANTIPLAQUETARIOS
• Origen en la circulación o en la composición sanguínea F. ANTICOAGULANTES
• Por déficit de factoresF. ESTIMULANTES DE:
Factores endotelialesFunción plaquetariaFase plasmática coagulación
F. FIBRINOLÍTICOS
FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS
ADHESIÓN Puentes receptor-ligando
AGREGACIÓN Expresión del receptor GPIIb/IIIa (ADP, TXA2) Puentes de fibrinógeno
ACTIVACIÓN Reestructuración del citoesqueleto
SECRECIÓNLisosomas
Gránulos densosGránulos α
AMPC GMPC
FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS
INHIBIDORES DEL TXA2: Inhibidores de la COX-1 Inhibidores de la tromboxano sintasa Bloqueantes de los receptores del TXA2
DualesINHIBIDORES DE LA GPIIb/IIIa:• Antagonistas del receptor• Inhibición de su exteriorización (ADP)
ESTIMULANTES DE AMPC Y GMPC:• Estimulantes de la adenilciclasa• Estimulantes de la guanililciclasa• Inhibidores de las fosfodiesterasasOTROS:• Hemorreológicos, antioxidantes, acidos grasos, electrófilos,
anestésicos,....
Bloqueantes GPIIb/IIa
Antagonistas del ADP
Inhibidores del TXA2
Moduladores
Inhibidores del TXA2
INHIBIDORES DEL TXA2
INHIBIDORES DE LA COX-1:•Salicilatos: AAS, trifusal
•Sulfinpirazona
•Flurbiprofeno, indobufeno
DILEMA DEL AAS:Afinidad por la COX endotelial y plaquetariaCapacidad celular de síntesis de COXMetabolismo del AASEstimulación de síntesis de NO endotelial
INHIBIDORES DE LA TX sintasa:•Dazoxibén, Ditazol, Camonagrel
•Incremento sustrato endotelial
•Fibrinolítico
INHIBIDORES DE LA TX sintasa Y DEL RECEPTOR DE TXA2:
•Picotamida, RidogrelINHIBIDORES DE
LA COX
INHIBIDORES DEL RECEPTOR TXA2
INHIBIDORES DEL COMPLEJO GPIIb/IIIaANTAGONISTAS DEL RECEPTOR GPIIb/IIIa:
•Bloqueantes eficaces del receptor
•Alta afinidad
•Dos grupos:Lentos: anticuerpos monoclonalesRápidos: eptifibatida, tirofibán.
•Vía endovenosa: bolus, infusión
•HemorragiasANTAGONISTAS DEL ADP:
•Inhiben la exteriorización de la GPIIb/IIIa
•Facilitan la actividad del AMPc endotelial
•Concentración y tiempo-dependientes
•Ticlopidina, clopidogrel
•Alteraciones hematológicas
Bloqueantes GPIIb/IIa
Antagonistas del ADP
Barbourina (Sisfrutus milaris barbouri)
ESTIMULANTES DEL AMPc Y GMPc
Moduladores
ESTIMULANTES DE LA REGULACIÓN:•Antiagregantes débiles
•Combinación con AAS
•Tres grupos:
Estimulantes de la adenilciclasa:
PGE1, PGI2
Estimulantes de la guanililciclasa:
Nitratos y nitritos
Inhibidores de la fosfodiesterasa:
Dipiridamol
•Vasodilatadores
OTROS ANTIAGREGANTES:•Hemorreológicos: pentoxifilina
•Electrófilos: dextranos
•Antioxidantes: Vitaminas C y E
•Anestésicos: propofol
•Ácidos grasos: Polinsaturados 3,6Monosaturados
REACCIONES ADVERSAS:•Comunes: Hemorragias
•Inhibidores COX:Úlceras
gastroduodenalesHipersensibilidad
•Antagonistas del ADP:GastrointestalesHemológicos
USOS TERAPÉUTICOS:•PROFILAXIS DE LOS EPISODIOS TROMBÓTICOS
•ORIGEN EN PLAQUETA O ENDOTELIO (ARTERIALES)
•NO SON ANTITROMBÓTICOS
FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS
INTRODUCCIÓN: CUADROS PATOLÓGICOSGRUPO FARMACOLÓGICO
DIÁTESIS HEMORRÁGICA:
DIÁTESIS TROMBÓTICA:
• Por incremento de la actividad fibrinolítica
F. ANTIFIBRINOLÍTICOS
• Origen en las plaquetas o en la pared vascular
F. ANTIPLAQUETARIOS
• Origen en la circulación o en la composición sanguínea F. ANTICOAGULANTES
• Por déficit de factoresF. ESTIMULANTES DE:
Factores endotelialesFunción plaquetariaFase plasmática coagulación
F. FIBRINOLÍTICOS
FÁRMACOS ANTICOAGULANTES
AT III
AT III
AT III
AT III
AT III
TFPI
PC
PC
FÁRMACOS ANTICOAGULANTES
ANTICOAGULANTES SISTÉMICOS: Heparinas no fraccionadas (HNF) Heparinas de bajo peso molecular (HBPM)
OTROS ANTICOAGULANTES:• Antitrombinas• Heparinoides
ANTICOAGULANTES ORALES:• Cumarinas• Indandionas
ANTICOAGULANTES SISTÉMICOS
HEPARINAS:•Glucaminoglicanos
•Secuencia básica: 5 monosacáridos
•Dos grupos:
H. no fraccionada (HNF)
H. de bajo peso molecular (HBPM)(Dalteparina, enoxaparina, nadroparina,...)
(Fondaparinux)
AT III
AT III
AT III
AT IIIAT III
HEPARINAS NO FRACCIONADAS: Aumento de la secreción de TFPI Disminución de la activación de los factores V y VIII Estímulo de la función plaquetaria Estímulo de las lipasas
HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR: Persistencia de efecto sobre el factor X Resisten a la inactivación del F4 plaquetario Disminución leve de la función plaquetaria Actividad fibrinolítica
HEPARINAS: MECANISMOS DE ACCIÓN
HNF
FIIaATIII
HBPM
ATIII FXa
HBPM
FIIaATIII
HNF
ATIII FXa
HEPARINAS: FARMACOCINÉTICA
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN: No se absorben por V/O HNF: I/V (Na+) ó S/C (Ca2+) HBPM: I/V ó S/C
DISTRIBUCIÓN: Elevado % de unión a proteínas
plasmáticas y no plasmáticas Penetran en distintos tipos celulares No atraviesan barrera placentaria
ELIMINACIÓN: HNF:
Metabolismo endotelial + excreción renal HBPM:
Excreción renal Semividas de eliminación cortas
Ciclo de activación-inactivación de la vitamina K
ANTICOAGULANTES ORALES
INDANDIONAS: Fenindiona, difenadiona
CUMARINAS: Dicumarol, acenocumarol, warfarina
INHIBEN LA ACTIVACIÓN DE LOS FACTORES II, VII, IX Y X
ANTICOAGULANTES ORALES: CINÉTICAABSORCIÓN: Disponibilidad completa Absorción de velocidad variable: Cmax= 3-12 h
DISTRIBUCIÓN: Elevado % de unión a proteínas plasmáticas Atraviesan barrera placentaria y BHE
ELIMINACIÓN: Metabolismo hepático (enantioselectivo) Excreción urinaria Semivida variable (2-60 h)
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: Dinámicas (vitamina K) Cinéticas:
Incremento del efecto anticoagulante (AINEs)Disminución el efecto anticoagulante (colestiramina, barbitúricos, …)
FÁRMACOS ANTICOAGULANTES: UTILIZACIÓN CLÍNICA
EFECTOS ADVERSOS: Hemorragias:
Heparinas: tratar con protaminaOrales: tratar con vitamina K y factores de la coagulación
Monitorización:Tiempo de protrombina (PT; vía extrínseca)Tiempo de tromboplastina activada (TTPA; vía intrínseca)
USOS TERAPÉUTICOS: No utilizar como preventivos. Eliminación de trombos establecidos:
Trombosis venosa persistenteEmbolia pulmonarTraumatismosCirugías con riesgo trombótico
INTRODUCCIÓN: CUADROS PATOLÓGICOSGRUPO FARMACOLÓGICO
DIÁTESIS HEMORRÁGICA:
DIÁTESIS TROMBÓTICA:
• Por incremento de la actividad fibrinolítica
F. ANTIFIBRINOLÍTICOS
• Origen en las plaquetas o en la pared vascular
F. ANTIPLAQUETARIOS
• Origen en la circulación o en la composición sanguínea F. ANTICOAGULANTES
• Por déficit de factoresF. ESTIMULANTES DE:
Factores endotelialesFunción plaquetariaFase plasmática coagulación
F. FIBRINOLÍTICOS
FÁRMACOLOGÍA DE LA FIBRINOLISIS
CalicreínaF XII
Uroquinasa (UK)Estreptoquinasa (SK)
PAI: α-globulina Inhibidores de la UK
PI: Antiplasmina α1 y α2
Antitripsina α1 AT III
REDES DE FIBRINA FIBRINA
F XIIIa
PLASMINÓGENO PLASMINA
tPA
FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS
F. INESPECÍFICOS O PROPIAMENTE DICHOS:
Uroquinasa (UK) Estreptoquinasa (SK)
F. DE ESPECIFICIDAD INTERMEDIA:
Complejo estreptoquinasa-plasminógeno (APSAC)
F. ESPECÍFICOS O TROMBOLÍTICOS:rt-PA proUK
UTILIZACIÓN CLÍNICA:
Cuadros trombóticos recientes (isquemias cerebrales, infartos de miocardio, embolias pulmonares)
Reacciones adversas: hemorragias (locales o generales)
CalicreínaF XII
Uroquinasa (UK)Estreptoquinasa (SK)
PAI: α-globulina Inhibidores de la UK
PI: Antiplasmina α1 y α2
Antitripsina α1 AT III
REDES DE FIBRINA FIBRINA
F XIIIa
PLASMINÓGENO PLASMINA
tPA
FIBRINOLÍTICOS
FÁRMACOS ANTIFIBRINOLÍTICOS
NATURALES SINTÉTICOS
Aprotinina Ac. Tranexámico
Ac. Є-Aminocaproico
Polipéptido I. plasmina I/V
Monopéptidos I. la unión
plasminógeno-fibrina I/V y V/O
CalicreínaF XII
Uroquinasa (UK)Estreptoquinasa (SK)
PAI: α-globulina Inhibidores de la UK
PI: Antiplasmina α1 y α2
Antitripsina α1 AT III
REDES DE FIBRINA FIBRINA
F XIIIa
PLASMINÓGENO PLASMINA
tPA
USO CLÍNICO: Shock hemorrágico Cirugías hemorrágicas H. subaracnoideas y obstétricas Epistaxis recurrentes
ANTIFIBRINOLÍTICOS
+-
INTRODUCCIÓN: CUADROS PATOLÓGICOSGRUPO FARMACOLÓGICO
DIÁTESIS HEMORRÁGICA:
DIÁTESIS TROMBÓTICA:
• Por incremento de la actividad fibrinolítica
F. ANTIFIBRINOLÍTICOS
• Origen en las plaquetas o en la pared vascular
F. ANTIPLAQUETARIOS
• Origen en la circulación o en la composición sanguínea F. ANTICOAGULANTES
• Por déficit de factoresF. ESTIMULANTES DE:
Factores endotelialesFunción plaquetariaFase plasmática coagulación
F. FIBRINOLÍTICOS
FACTORES ESTIMULANTES DE LA HEMOSTASIA
ESTIMULANTES DE LA F. PLASMÁTICA DE LA COAGULACIÓN: Cóctel de Factores Factores aislados de origen recombinante (FVII) Vitamina K (síntesis de factores II,VII, IX y X).
ESTIMULANTESDE LOS FACTORES ENDOTELIALES: Estimulantes del taponamiento hemostático (celulosa, esponjas de
gelatina o fibrina, trombina, ...) Vasoconstrictores (adrenalina)
ESTIMULANTES DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA: Desmopresina Transfusión