Grupos por Edades de la Población
Pediátrica
Grupos Edad
Pretérmino o prematuro Menos de 36 semanas de gestación
Neonato Menos de 30 días de edad
Infante De 1 mes hasta 1 año de edad
Niño De 1 año hasta 12 años de edad
Adolescente De 12 años hasta 18 años de edad
Neonato Infante Niño
Absorción
Acidez Gástrica Disminuída Disminuída Igual
Tiempo de llenado
GástricoDisminuída Igual Igual
Motilidad GI Disminuída Disminuída Igual
Actividad de
Enzimas
Pancreáticas
Disminuída Disminuída Igual
Area de superficie
GI Aumentada Aumentada Aumentada
Permeabilidad
cutáneaAumentada Igual Igual
Distribución
Composición
corporal
Barrera Hemato-
EncefálicaDisminuída Igual Igual
Proteínas
PlasmáticasDisminuída Igual Igual
Farmacocinética relacionada con la edad diferencias en niños
comparados con Adultos
Metabolismo
Hígado Disminuída DisminuídaIgual/
Aumentada
Eliminación
Flujo
Sanguíneo
Renal
Disminuída Disminuída Igual
Filtración
GlomerularDisminuída Disminuída Igual
Función
TubularDisminuída Disminuída Igual
Neonato Infante Niño
Farmacocinética relacionada con la edad diferencias en niños
comparados con Adultos
Distribución
Distribución de los fármacos en el neonato dependesobre todo de:• Cantidad de agua y lípidos en el cuerpo, y la unión del fármaco
a proteínas.
Agua corporal (AC)• Neonatos tienen mas AC que los adultos (70% vs 50%)
• A término: 70% del peso corporal es agua
• Pretérmino: 85% del peso corporal es agua.
Lípidos corporales• Los infantes pretérmino tienen mucho menos lípidos que los
infantes a término.
• Los fármacos solubles en Lípidos pueden no ser acumulados.
Fármacos unidos a proteínas plasmáticas• La unión de fármacos a la albúmina es reducida.
• Puede ocurrir competencia de los fármacos para unirse a la albúmina.
Excreción de los Fármacos
Tasa de FG es mucho menor en los recién nacidos queen los infantes mayores, niños o adultos
Esta limitación persiste durante los primeros días devida y mejora a partir de entonces.
Tasa de FG Neonatal basada en la superficie corporal• Nacimiento: Sólo el 30-40% del valor de adultos.
• 3 semanas: 50-60% del valor adulto.
• 6-12 meses: alcanza valores adultos.
Por lo tanto, se produce la eliminación renal es muy lento al principio.
Los niños pequeñosTienen una eliminación del fármaco más corta (t½) que los niños mayores
y los adultos. Probablemente debido a aumento de la eliminación renal y el
metabolismo.
Cumplimiento
El cumplimiento puede ser difícil de lograr ya que implica muchos factores• Errores de medición
• Derrame y escupido o regurgitado.
Recomendaciones para mejorar el cumplimiento.• Cajas de pastillas.
• Cuchara para la medicina calibrada.
• Pregunte si el padre da otra dosis después de escupir el fármaco.
• Importancia del estrés por la duración del tratamiento.
• Indique si se debe despertar al niño durante la dosificación cada 6 horas.
• Dale algo de responsabilidad al niño por su cuidado.
Dosis Pediatrica de Fármacos
La mayoría de los fármacos aprobados para uso en
niños tienen dosis pediatrica en mg/Kg.
Si no existe disponible recomendaciones, una
aproximación puede ser hecha por cualquiera de
los muchos métodos disponibles.
Métods incluyen : Edad, peso, o area/superficie.
• Edad: Regla de Young
• Peso: Regla de Clark
• Dosis basadas sobre edad o peso son conservadoras.
• Dosis basadas sobre area son mucho mas adecuadas.
En el cálculo de una dosis pediátrica,la dosis
nunca deberia exceeder la dosis de adulto.
Regla de Clark
Formula de la Regla de Clark's es:
Peso del niño en libras/150 (peso de un adulto“normal”) X la dosis usual de adulto. (para convertirlbs a kg dividir por 2.2046.
La dosis de adulto de una medicación es 30mg el niñopesa 15lbs. ¿Cual es la dosis correcta?
30/150 = 1/5
1/5 x 30 mg = 6 mg
Metodo preferido.
Regla de Young
Las dosis pediátricas para niños mayores de 2 años basado en la dosis para adultos. No es tan precisa como regla de Clark.
Tome la edad del niño en años y dividala por suedad mas 12.
Multiplique esto por el numero de veces de la dosis del adulto.
Dosis Pediátrica = [Edad/(Edad + 12)] x dosis de adulto
2/14 X 250mg = 35 mg para un niño de 2 años.
Absorción oral de Fármacos en Neonatos
vs Adultos
Fármaco Absorción Oral
Acetaminofen Disminuída
Ampicilina Aumentada
Diazepan Normal
Digoxina Normal
Penicilina G Aumentada
Fenobarbital Disminuída
Fenitoína Disminuída
Sulfonamidas Normal
Cloramfenicol en Infantes
3320 gm infante, 44 semanas de gestación.
Manchado de meconio, mal olor, el ROM
desconocido.
Recibe procaína penicilina (50,00 unidades) +
cloramfenicol (250 mg) IM q8h - 230 mg/kg/dia x 72
hr
Dia 4, color gris & frio, piel húmeda.
Muere en la 106 hr, 8 hr despues de inicio de
colapso vascular.
Sutherland, Am J Dis Child 97:761-7, 1959
Cloramfenicol en Infantes Prematuros
All Infants 2001-2500 gm
n Deaths n Deaths
No antibiotics 32 6 17 1
Pen + strep 33 6 24 0
Chloramphenicol 30 19 16 8
Pen + strep +chloramphenicol 31 21 15 6
Burns et al., NEJM 261:1318-21, 1959
Niños Prematuros nacidos ≥24 hrs después
de Ruptura de Membranas
Sindrome del Niño Gris
0 10 20 30 40 50 60 70 80
No AntibioticsPen + StrepChloramphenicol
% of Infants
Ictericia
Vomitos
Anorexia
Distress Resp.
Distención Abd.
Cianosis
Heces verdes
Letargo
Color ceniza
Muerte
4
4.1
4.3
4.5
4.6
4.7
5
5.3
5.7
Burns et al., NEJM 261:1318-21, 1959
Cloramfenicol niveles en Sangre
0
50
100
150
200
0 1 2 3 4
Dias de Vida
Total Nitro
Compuestos
[µg/ml]
Rango Terapéutico
Cloramfenicol dosis
Burns et al., NEJM 261:1318-21, 1959
Cloramfenicol Farmacocinética
Weiss et al., NEJM 262:787-94, 1960
4
6
8
10
30
50
0 12 24 36 48 60
Tiempo [hr]
Total Nitro
Compuestos
[µg/ml]
4-5 años. (n=3)
1-2 días (n=5)
10-16 días (n=3)t1/2 - 26 hrs
t1/2 - 4 hrs
t1/2 - 10 hrs
Uso de Farmacos en Infantes y
Niños
Escala dosis para adultos basado en el pesocorporal o área de superficie no tiene en cuenta loscambios del desarrollo que afectan a la disposiciónde fármacos o la sensibilidad del tejido / órgano.
Impacto farmacológico de cambios de desarrollo amenudo se descubre cuando toxicidad inesperada osevera en bebés y niños conduce a estudiosfarmacológicos detallados.
Tragedias terapéuticas podrían evitarse mediante larealización de estudios farmacológicos pediátricosdurante el proceso de desarrollo de medicamentos(uso antes de gran propagación de agentes enbebés y niños).
Ontogenia y Farmacología
Órgano excretor (hígado y riñones) desarrollo tiene el mayor
impacto en la disponibilidad de fármacos (farmacocinética).
Los cambios más dramáticos se producen durante los primeros
días o meses de vida.
Anticipar las diferencias relacionadas con la edad en la
disposición de fármacos basados en el conocimiento de la
ontogenia.
Efecto de la ontogenia en la sensibilidad del tejido / órgano para
medicamentos (farmacodinámica) está poco estudiada.
Los estados de enfermedad pueden alterar PK / PD de un
medicamento.
Tasa de Filtración Glomerular
• Baja al nacer.• A termino neonato - 10-15 ml/min/m2
• Prematuro - 5-10 ml/min/m2
• TFG se duplica en la 1ra semana de edad
• Se alcanzan valores de adultos a los 6-12
meses de edad.
Función Tubular
• Función Secretoria con discapacidad al nacer
• Desbalance Glomerulotubular
• Valores de Adulto al 1er año de edad.
Ontogenia Renal
Tasa de Filtración Glomerular
0
20
40
60
80
100
120
140
160
0 2 4 6 8 10 12 14
TFG
[ml/min/1.73 m2]
edad [meses]
Aperia, Acta Pædiatr Scand 64:393-8, 1975
Fase 1 (oxidation, hydrolysis, reduction, demethylation)
• Actividad baja al nacer
• Madura a tasas variables
• Metabolismo oxidativo aumenta rapidamente despues de
nacer.
• Alcohol dehidrogenasa s encuenttra en niveles de adulto
a los 5 años
• Actividad en niños pequeños supera niveles adultos
Fase 2 (conjugacion, acetilacion, metilacion)
• Conjugacion:• Glucuronidacion al nacer
• Sulfatacion al nacer
• Acetilacion al nacer, fenotipo “rapido” o “lento”
por 12-15 meses.
Ontogenia Hepática
Citocromos P450 (CYP) Enzimas
Superfamilia de enzimas de Fase 1 (oxidación,demetilación)
Nomenclatura:
17 Familias y 39 subfamilias en humanos
CYP1, CYP2, CYP3 son enzimas primarias para lametabolizacion de los fármacos.
La mitad de todos los farmacos son metabolizados por lasubfailia CYP3A.
CYP3A4 es la mas abundante enzima hepática del P450 ymetaboliza por lo menos 50 fármacos.
CYP3A4Familia (>40%) Subfamilia (>55%)
Isoforma
Citocromos P450
PRESENTE EN FETO
APARECE AL
NACER
APARECE 3-4
MESES DE EDAD
CYP3A7* CYP2D6 CYP1A2
CYP1A1 CYP3A4*
CYP3A5 CYP2C9
CYP2C18/19
CYP2E1
* Most abundant form Formas mas abundantes
Ontogenia del CYP3A
0
0.5
1
1.5
0
0.05
0.1
0.15
<30s
>30s
<2
4h
1-7
d
8-2
8d
1-3
m
3-1
2m
>1año
Adulto
FetusPostnatal Age
CYP3A7
Actividad
CYP3A4
Actividad
LaCroix D et al. Eur J Biochem 247:625, 1997
Factores Afectan la distribución del
Fármaco
Propiedades fisicoquimicas del farmaco.
El gasto cardiaco/flujo sanguineo regional
Grado de union a proteína/tejidos
Composicion corporal.
• Agua Extracelular
• Tejido adiposo
Volumen de Distribución de Sulfas
Volumen de Distribucion [L/kg]
Routledge, J Antimicrob Chemother 34 Suppl A:19-24, 1994
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5
Neonato
Infante
Niño
Adulto
Ancianos
Peso de Tejidos y Organos
% del Peso Total del Cuerpo
Feto Neonato Adulto
Musculo esqu. 25 25 40
Piel 13 4 6
Huesos 22 18 14
Corazón 0.6 0.5 0.4
Hígado 4 5 2
Riñones 0.7 1 0.5
Cerebro 13 12 2
Proteínas Plasmáticas
Cambios de los Valores de Adultos
Neonato Infante Niño
Proteina Total
Albumina
1-Ac. glicoproteina
Albumina Fetal Present Absent Absent
Globulina
Conclusiones
Niños (especialmente los recién nacidos) pueden
existir una reducida capacidad de eliminar los
fármacos.
Anticipar los efectos de la ontogenia en el de
fármacos basado en vía de eliminación.
Se necesitan más estudios farmacocinéticos
sistemáticos de los medicamentos en los niños.
Sensibilidad de los tejidos a los efectos tóxicos
de los fármacos puede ser dependiente de la
edad.