FARMACOS ANTIPALUDICOS Es una enfermedad producida por parsitos
del gnero Plasmodium, trasmitido por la picadura del mosquito del
gnero Anopheles. Es considerada en nuestro pas como endmica. El
hombre puede infectarse por cuatro especies del parsito
pertenecientes al gnero Plasmodium: P. vivax P. falciparum P.
malariae P. ovale
Diapositiva 2
La infeccin se produce por la picadura del mosquito hembra
infectado o por transfusin sangunea de un donante infectado o por
inoculacin involuntaria de sangre por compartir jeringas en los
drogadictos. P. falciparum transmite la forma ms peligrosa de
malaria con los ndices ms altos de complicaciones y mortalidad,
productor del 80% de todas las infecciones de malaria y 90% de las
muertes por la enfermedad. En nuestro pas las infecciones causadas
por P. vivax son menos frecuentes. P. ovale y P. malariae no se
encuentran en nuestro medio.
Diapositiva 3
CICLO BIOLGICO a. Ciclo esporognico (mosquito) Las hembras de
Anopheles se infectan al ingerir sangre que posee las formas
sexuales y buscan a las clulas femeninas que han madurado a
macrogametos. En el interior de esta clula se forman numerosos
esporozotos, que se diseminan y se instalan en las glndulas
salivales y son inoculados al hombre por la picadura. b. Ciclo
esquizognico (hombre) ETAPA PRE-ERITROCITICA Los esporozotos
penetran los capilares, alcanzan el hgado e invaden los
hepatocitos. Se forma el esquizonte tisular primario. Madura y
deforma la clula heptica, se rompe y libera gran cantidad de
merozotos. Van a la circulacin para alcanzar los eritrocitos.
Diapositiva 4
ETAPA ERITROCTICA Merozotos entran en el eritrocito y toman
forma anillada, son los trofozotos. Se alimentaran de la globina y
dejan como residuo pigmento malrico o hemozona. Madura y se forma
el esquizonte, el cual se divide en muchos merozotos nuevamente.
stos rompen la clula y salen a buscar nuevos eritrocitos en los
cuales penetran y forman nuevos trofozotos, etc. La liberacin de
merozotos ocurre cada 48 a 72 horas. Algunos merozotos se
diferencian a gametocitos, que son los que infectan al
mosquito.
Diapositiva 5
CUADRO CLNICO Anemia Escalofros Estado de Coma Convulsiones
Dolor de cabeza Ictericia Fiebre Dolor muscular Nuseas Heces con
sangre Sudoracin Vmitos Tipo de Plasmodium P. falciparum P. vivaxP.
ovaleP. malariae Periodo febril (Hr) 48 Terciana) 72 (Malaria
Cuartana) FIEBRE RECURRENTE
Diapositiva 6
CUADRO CLNICO ICTERICIA Es de carcter pre-heptico, ya que se
debe al aumento de la hemoglobina srica resultante de la lisis
eritrocitaria producida por la infestacin parasitaria por el
Plasmodium.
Diapositiva 7
FRMACOS ANTIPALDICOS GENERALIDADES Ninguno de los frmacos
antipaldicos destruyen los esporozoitos, por lo que resulta
imposible evitar la infeccin. No son eficaces en contra de la
infeccin del parsito en las etapas del ciclo vital en el hgado y en
los eritrocitos, los cuales pueden coexistir en el paciente. El
tratamiento farmacolgico se basa en: La profilaxis La etapa en la
que se afecta al parsito
Diapositiva 8
CLASIFICACIN DE LOS FRMACOS ANTIPALDICOS EN BASE A LAS CLASES
Esporozoito Etapa Primaria (heptica primaria) Etapa Heptica
(hipnozoito) Etapa Asexual Etapa Eritroctica (gametocito) Clase I
Cloroquina ---+(+) Mefloquina ---+- Quinina, Quinidina ---+(+)
Sulfadoxina, Pirimetamina -+/--+- Tetraciclina ---+/-- Clase II
Atovacuona -(+)-+- Proguanililo -(+)-+- Clase III Primaquina
-++-+
Diapositiva 9
Agentes de la clase I Cloraquina No es seguro en las etapas
primarias hepticas o latentes, ni contra los gametocitos del
Plasmodium falciparum. Agentes de la clase II Atovacuona Acta
contra las formas eritrocticas asexuales y las etapas hepticas
primarias. Agentes de la clase III Primaquina Eficaz contra la
etapa primaria y latente en el hgado y contra los gametocitos.
Diapositiva 10
CLOROQUINA HISTORIA Fue investigado durante la II Guerra
Mundial, pero hasta el final de sta fue distribuido. Es una
4-aminoquinolina. Acciones antipaldicas La cloroquina es muy eficaz
contra las formas eritrocticas de P. vivax, P. ovale, P. malariae y
las cepas de P. falciparum sensibles a ella. Posee actividad contra
gametocitos de las primeras tres especies de plasmodios, pero no
contra los de P. falciparum. No tiene actividad contra las formas
hsticas latentes de P. vivax o P. ovale. Otros efectos La
cloroquina o sus anlogos se han utilizado para el tratamiento de
trastornos distintos al paludismo como amebiasis heptica. Tambin
como frmaco secundario contra diversos trastornos crnicos porque
posee propiedades antiinflamatorias (artritis reumatoide, LES,
lupus discoide, sarcoidosis) y enfermedades por fotosensibilidad
como la porfiria cutnea tarda.
Diapositiva 11
INDICACIONES TERAPUTICAS Se utiliza en el ataque agudo del
paludismo (cura clnica). En infecciones por P. falciparum consigue
la cura radical, ya que es eficaz para la mayora de las infecciones
por P. falciparum y para controlar la fiebre y la parasitemia en
infecciones agudas causadas por P. vivax. Sin embargo, en
infecciones por P. vivax y P. ovale puede producirse una recada por
la presencia en el hgado de hipnozotos.
Diapositiva 12
MECANISMO DE ACCIN La cloroquina interfiere en la sntesis de
cidos nucleicos, posiblemente por una intercalacin con el ADN del
plasmodio. Se postula tambin que la protoporfirina IX o la hemina
liberada en la degradacin de la hemoglobina en los eritrocitos
parasitados pueda ser un receptor para la cloroquina, as el
complejo farmaco-hemina afectara la estructura de la membrana del
plasmodio y producira su muerte. Es posible que en la accin
esquizontocida participen 2 mecanismos: su tropismo por los
lisosomas del parsito y su accin sobre el pigmento hemina. Otro
mecanismo sera la inhibicin de la calmodulina.
Diapositiva 13
FARMACOCINTICA Su absorcin por va oral es buena. Por va
intramuscular y subcutnea se absorbe rpidamente. La cloroquina
sufre biotransformacin, su principal metabolito, la
monodesetilcloroquina, posee tambin actividad antipaldica. Se
distribuye ampliamente en los tejidos y se elimina muy lentamente.
La excrecin es sobre todo urinaria, recuperndose el 70% como frmaco
inalterado y el 30% como metabolitos. Su semivida es de 3 das tras
una dosis de 300 mg.
Diapositiva 14
EFECTOS ADVERSOS En dosis mximas puede causar trastornos
gastrointestinales, prurito, cefalea transitoria y alteraciones
visuales. En tratamientos muy prolongados se han observado
retinopata. En inyecciones intravenosas puede originar hipotensin.
CONTRAINDICACIONES No se recomienda la administracin de cloroquina
a los pacientes con insuficiencia heptica y con trastornos
gastrointestinales, neurolgicos o sanguneos. Su empleo es seguro en
las mujeres embarazadas.
Diapositiva 15
TRATAMIENTO RADICAL PARA VIVAX Y MIXTO Edad o peso CLOROQUINA
(Cloroquina 150mg - Base/ 3 das) PRIMAQUINA* (dar durante 5 das)
Infantil= 5mgs da 1da 2da 3 Menor de 6 meses1/4 tab 6 a 11 meses
(De 6 a menor 10 kg) 1/2 tab (75mg) 1/2 tab (2.5mg) diario/ 5 das 1
a 2 aos (De 10 a menor 14kg) 1 tab (150mg) 1/2 tab (75mg) 1/2 tab
(2.5mg) diario/ 5 das 3 a 4 aos (14-19 kg) 1 tab (150mg) 1/2 tab
(5mg) diario/ 5 das Esquema de uso de medicamento Antimalrico para
nios Adultos( tab 150mg)= 300mg / da x 14 das (tab 5mg) =5mg/da x
14 das
Diapositiva 16
HIDROXICLOROQUINA La hidroxicloroquina es uno de los radicales
N- etilo de la cloroquina. Es un producto hidroxilado beta y
equivale en sus capacidades esencialmente a la cloroquina contra el
paludismo por P. falciparum. Se prefiere a la cloroquina para
tratar la artritis reumatoide poco intensa y el lupus eritematoso,
porque ante la necesidad de usar dosis altas puede causar menores
efectos txicos en los ojos, que la cloroquina.
Diapositiva 17
INDICACIONES TERAPUTICAS La hidroxicloroquina est indicada en
el tratamiento y supresin de ataques agudos de malaria. Como el
sulfato de cloroquina, el sulfato de hidroxicloroquina es muy
activo contra las formas eritrocticas de P. vivax, P. ovale y P.
malaria y formas de P. falciparum (pero no contra los gametocitos
de P. falciparum). El sulfato de hidroxicloroquina no previene una
recada en pacientes con malaria vivax o malariae. En pacientes con
malaria falciparum suprime el ataque agudo y cura la infeccin por
completo, salvo cuando se trata de alguna forma de P. falciparum
resistente a la droga.
Diapositiva 18
MECANISMO DE ACCIN Se desconoce con exactitud su mecanismo de
accin. Sin embargo, se ha sugerido que el principal efecto consiste
en la interrupcin del procesamiento de los antgenos por parte de
las clulas presentadoras de antgenos. Posee un importante tropismo
por los lisosomas. Disminuye la formacin de los complejos
antgeno-HLA imprescindible para estimular los linfocitos T helper
CD4 +, bloqueando as el sistema inmune. Adems disminuye la
produccin de citocinas proinflamatorias como la IL-12 y el
TNF-alfa, as como su receptor, e interfiere en la cascada de
activacin de los linfocitos T y en la produccin de anticuerpos por
parte de los linfocitos B.
Diapositiva 19
FARMACOCINTICA Se absorbe con rapidez por el tracto
gastrointestinal y no se modifica con la ingesta de los alimentos.
Se une a protenas plasmticas en un 55%. Se acumula en algunos
rganos (hgado, bazo, rin y pulmn) y en los tejidos ricos en
melanina, de ah su potencial efecto txico sobre la retina. La vida
media es larga (40-50 das). Se elimina lentamente del cuerpo,
permanece en los tejidos durante meses e incluso aos tras el cese
del tratamiento. Su catabolismo se realiza en el hgado y su
excrecin, por va renal, por lo que en los casos de insuficiencia
renal grave y afeccin heptica debera usarse con precaucin,
ajustando la dosis.
Diapositiva 20
EFECTOS ADVERSOS Dispepsia Nuseas Vmitos Diarrea Alopecia
Cambios de pigmentacin en la piel Prurito Alopecia
CONTRAINDICACIONES Retinopata Hipersensibilidad a hidroxicloroquina
o a derivados de cloroquina Tratamiento prolongado en nios. Valorar
beneficio/riesgo en embarazo.
Diapositiva 21
QUININA Y QUINIDINA ESTRUCTURA QUMICA Es el alcaloide principal
de la planta cincona rbol de la fiebre. La cincona contiene una
mezcla de alcaloides, siendo los ms importantes dos pares de
isomeros pticos (quinina y quinidina; cinconidina y cinconina). La
quinidina es ms potente como antipaldico, pero mas txico que la
quinina.
Diapositiva 22
PROPIEDADES FARMACOLGICAS La quinina acta fundamentalmente
contra las formas eritrocticas asexuales. El alcaloide tambin mata
los gametos de P. vivax y P. malariae, pero no los del P.
falciparum. Junto con la quinidina, que es su esteroisomero, es
particularmente til en el tratamiento parenteral de la enfermedad
grave causada por las cepas farmacorresistentes de P. falciparum.
No obstante dichas cepas se han tornado cada vez ms resistentes a
los frmacos en algunas partes del Sudeste asitico y de Amrica del
Sur. Dado sus efectos txicos y su semivida breve, por lo comn la
quinina no se utiliza con fin profilctico.
Diapositiva 23
INDICACIONES TERAPUTICAS En el paludismo por especies de P.
falciparum resistentes a la cloroquina y en la crisis aguda se
utiliza en combinacin con sulfadiacina, sulfadoxina, tetraciclina o
pirimetamina. La dosis oral de sulfato de quinina es de
600mg/3veces al da (en los nios, 25mg/Kg/dia, en 3 tomas durante 3
das). La dosis puede repetirse cada 8 horas, pero debe instaurarse
el tratamiento oral lo antes posible. En los pacientes con IR la
dosis debe limitarse a 600mg/da.
Diapositiva 24
MECANISMO DE ACCIN La quinina acta como esquizontocida sanguneo
gametocida sobre especies de P. vivax y de P. malariae. Al igual
que la cloroquina, se cree que el mecanismo de accin reside en su
unin a un componente del pigmento paldico hemozoina y a la
intercalacin con el DNA. En el hombre provoca efectos cardiacos de
tipo quinidina y, adems, presenta propiedades oxitcica bloqueante
neuromuscular ligera y antipirtica dbil.
Diapositiva 25
RESISTENCIA La base de la resistencia a la quinina por parte
del P. falciparum es compleja. Los perfiles de la resistencia de
dicho parsito a la quinina se asemejan ms a los de la resistencia a
la mefloquina y la halofantrina, y no a los de la cloroquina.
Tambin pudiera conferir resistencia in Vitro a la quinina la
amplificacin de pfmdrl1 en P. falciparum que, segn se dice,
interviene en la resistencia a la holafantrina. La sensibilidad a
la quinina tambin diverge en cepas diferentes. Pruebas recientes
sugieren la participacin de diversos genes transportadores para
conferir resistencia a la quinina.
Diapositiva 26
FARMACOCINTICA Se absorbe en el aparato GI (duodeno y yeyuno).
El 80%, incluso en pacientes con diarrea, se distribuye en los
tejidos (atraviesa la barrera HE y placentaria). La concentracin
mxima plasmtica se alcanza a las 3 horas. Se une a protenas
plasmticas 90% y, en pacientes con paludismo grave a la
1-glucoproteina. Se metaboliza en el hgado, y los metabolitos se
excretan por la orina en 24 horas. La semivida es de 11 horas.
Diapositiva 27
CONTRAINDICACIONES Se necesita interrumpir el uso del frmaco si
surgen manifestaciones de hemlisis. Tampoco se le utilizar en
individuos con tinnitus o neuritis ptica. En el embarazo se
recomienda evitar su uso a menos que los beneficios para la madre
superen los posibles riesgos para el feto, se desconoce si es
excretado en la leche materna. Las soluciones concentradas pueden
originar abscesos despus de inyectarlas por va intramuscular, o
tromboflebitis si se les aplica por va intravenosa; por ello no se
debe aplicar por va subcutnea.
Diapositiva 28
Pertenece al grupo Quinolina metanol. Este frmaco es preferido
para prevenir el paludismo resistente a cloroquina, ya que resulta
eficaz contra las formas hemticas asexuadas de todos los parsitos
del paludismo. Baja toxicidad MEFLOQUINA
Diapositiva 29
Tratamiento de los ataques sin complicaciones de paludismo
causados por cepas polifrmacorresistentes de P. falciparum.
Seguimiento del tratamiento con quinina del paludismo grave y
complicado. Profilaxis para los viajeros que se dirigen a zonas con
una elevada prevalencia de P. falciparum polifrmacorresistente. La
mefloquina en dosis nicas bien toleradas, elimina en forma rpida la
fiebre y la parasitemia en pacientes de reas endmicas infectados
por cepas de P. falciparum sensibles o altamente resistentes a la
cloroquina. Tambin es activa contra las infecciones por P. vivax.
INDICACIONES TERAPUTICAS
Diapositiva 30
Igual que la cloroquina y la quinina, interfiere con la
capacidad del parsito para metabolizar la hemoglobina
eritrocitaria. Produce alteraciones morfolgicas semejantes en los
estadios anulares tempranos del P. falciparum y el P. vivax. La
anormalidad estructural ms importante producida por la mefloquina
en el P. falciparum es la turgencia de los lisosomas. MECANISMO DE
ACCIN
Diapositiva 31
La mefloquina se encuentra disponible slo para administracin
por va oral. Su biodisponibilidad supera el 85%. El frmaco es
absorbido en forma razonablemente rpida y se une casi por completo
(98%) a las protenas plasmticas. Las concentraciones en tejidos,
particularmente en hgado y pulmones, son relativamente altas
durante periodos prolongados.. FARMACOCINTICA
Diapositiva 32
Los principales efectos colaterales que ocurren son nuseas,
vmitos, dolor abdominal y vrtigo que estn relacionados con la
dosis, son autolimitantes y poco frecuentes con dosis nicas de 1 g
o menores. EFECTOS ADVERSOS Manifestaciones de toxicidad sobre el
SNC como desorientacin, alucinaciones, convulsiones y depresin rara
vez ocurren.
Diapositiva 33
La utilizacin de frmacos cardioactivos, en particular agentes
bloqueantes de los B- adrenorreceptores y del canal del calcio,
puesto que se ha sealado que se asocia con bradicardia sinusal
asintomtica. En las personas cuyas actividades requieren buena
coordinacin y orientacin espacial, como los pilotos, o la
manipulacin de equipo pesado o peligroso. En las personas que han
sufrido de epilepsia o de trastornos psiquitricos.
CONTRAINDICACIONES
Diapositiva 34
EN EL EMBARAZO: Todava est en estudio el empleo profilctico de
la mefloquina durante el embarazo. Su utilizacin teraputica se ha
demostrado ahora que es inocua durante el segundo y el tercer
trimestres. Sin embargo, al comienzo del embarazo se debe utilizar
nicamente si no se dispone de otros frmacos o si es poco probable
que stos resulten eficaces y cuando la mujer no puede abandonar la
zona endmica.
Diapositiva 35
Se utiliza en el tratamiento y profilaxis de la malaria. La
pirimetamina interfiere con la sntesis de cido flico mediante la
inihibicin de la enzima dihidrofolato reductasa. Acta sinrgicamente
con sulfonamidas en el tratamiento de dosis nica de la malaria
causada por la cepa P. falciparum, que es sensible a la combinacin.
PIRIMETAMINA
Diapositiva 36
La pirimetamina debe utilizarse conjuntamente con sulfaleno o
sulfadoxina u otra sulfonamida apropiada de accin prolongada.
Adultos y nios sobre 14 aos: como dosis nica 50 a 75 mg de
pirimetamina junto con 1000 mg a 1500 mg de sulfaleno o
sulfadoxina. En general, para adultos que pesan ms de 60 kg deben
administrarse dosis mayores Nios 9-14 aos: como dosis nica 50 mg de
pirimetamina combinada con 1000 mg sulfaleno o sulfadoxina. Nios 4
a 8 aos: como dosis nica 25 mg de pirimetamina combinada con 500mg
sulfaleno o sulfadoxina. Nios de menos de 4 aos: como dosis nica
12.5 mg de pirimetamina combinado con 250mg sulfaleno o
sulfadoxina. POSOLOGA
Diapositiva 37
Durante la terapia semanalmente se debera llevar a cabo un
hemograma completo y continuar durante dos semanas despus de haber
terminado el tratamiento. Si existen seales de deficiencia de
folato, el tratamiento debe discontinuarse y administrar una dosis
fuerte de folinato del calcio. Se debe procurar una adecuanda
hidratacin a los pacientes que reciben sulfonamida para minimizar
el riesgo de cristaluria. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
Diapositiva 38
La administracin concomitante de lorazepam con pirimetamina
puede inducir a una hepatotoxicidad leve. Es seguro en el embarazo.
Debe suspenderse en la lactancia dado que se ha estimado que sobre
un perodo de 9 das un infante de peso promedio recibira,
aproximadamente, 45% de la dosis ingerida por la madre. Debido a
que sulfonamida es conjuntamente tomada con pirimetamina para las
indicaciones listadas, la informacin relevante para prescribir
sulfonamida debe ser consultada como efectos adversos asociados a
sulfonamida.
Diapositiva 39
Reacciones de hipersensibilidad Anemia megaloblstica Leucopenia
Trombocitopenia Pancitopenia Glositis atrfica Hematuria Arritmias
Sndrome de Stevens-Johnson (cuando se usa con sulfonamidas)
Necrlisis epidrmica txica (cuando se usa con sulfonamidas) EFECTOS
ADVERSOS
Diapositiva 40
Doxiciclina y Tetraciclina: Plasmodium falciparium (malaria
falciparium resistente a cloroquina). Doxiciclina y tetraciclina
para prevenir la malaria: 1-2 dias antes de salir de viaje a zonas
endmicas de malaria y continuar tomando por 4 semanas despus de
haber salido. Tratamiento de segunda lnea/tratamiento de malaria
importada: Artesunato (2 mg/kg una vez al da por siete das) o
quinina (10 mg de sal/kg cada 8 h por siete das) ms uno de los
siguientes tres frmacos: 1. Tetraciclina (4 mg/kg cada 6 h por
siete das) 2. Doxiciclina (3 mg/kg una vez al da por siete das) 3.
Clindamicina (10 mg/kg cada 12 h por siete das) La tetraciclina y
la doxiciclina no deben administrarse a embarazadas o nios menores
de ocho aos de edad. SULFONAMIDAS, TETRACICLINA Y DOXICICLINA
Diapositiva 41
La sulfadoxina es inhibidor especfico de la enzima
dihidropteroato sintetasa que participa en la va de sntesis de
tetrahidrofolato en los parsitos del paludismo. Son anlogos
estructurales del cido p- aminobenzoico (PABA) y compite con el
PABA para bloquear su conversin a cido flico. Las sulfonamidas
actan sobre el ciclo de eritroctica (asexual) del esquizonte.
Cuando se administran las sulfonamidas por s solas no son eficaces
en el tratamiento de la malaria, pero co-administradas con la
antifolato pirimetamina, ms comnmente como dosis fijas
sulfadoxina-pirimetamina produce efectos sinrgicos suficientes para
tratar cepas sensibles de la malaria. Las sulfonamidas no se
recomiendan para quimioprofilaxis debido a ocasionales pero graves
reacciones en la piel. Sin embargo se utiliza con frecuencia para
episodios clnicos de la enfermedad. SULFONAMIDAS, TETRACICLINA Y
DOXICICLINA
Diapositiva 42
CLASE II/ ATOVACUONA HISTORIA Con base en la actividad
antiprotozoica de las hidroxinaftaquinonas se obtuvo la atovacuona,
un derivado sinttico promisorio con actividad potente contra
especies de Plasmodium y los patgenos oportunistas Pneumocystis
carinii y Toxoplasma gondii. Estudios indicaron que la atovacuona
produca respuestas iniciales satisfactorias, pero tambin una
frecuencia grande de recidiva con parsitos que eran
extraordinariamente resistentes a ella. A diferencia de lo anterior
la combinacin de proguanililo con atovacuona permiti obtener ndices
altos de curacin con pocas recadas y efectos txicos mnimos.
Diapositiva 43
MALARONE es una combinacin de partes fijas de atovacuona y
proguanililo para la profilaxis y el tratamiento del paludismo.
Estructura qumica
Diapositiva 44
INDICACIONES TERAPUTICAS La atovacuona se usa para la
profilaxis y tratamiento del paludismo, para obtener resultados
clnicos ptimos. Despus de ingerir un comprimido que contiene una
dosis fija de 250mg de atovacuona y 100mg de clorhidrato de
proguanililo se logra notable eficacia e inocuidad en un rgimen de
3 das para tratar ataques leves o moderados de paludismo por P.
falciparum farmacorresistente. La combinacin de atovacuona y
proguanililo tambin ha sido til en la profilaxis antipaldica y
puede interrumpirse su uso una semana despus de que el sujeto sale
del rea endmica, porque ambos componentes muestran actividad en la
fase heptica.
Diapositiva 45
EFECTOS ANTIPARASITARIOS, MECANISMO DE ACCIN Y RESISTENCIA AL
FRMACO Posee potente actividad contra las fases hemticas de los
plasmodios. Muestra actividad contra las etapas hepticas de P.
falciparum, pero no contra los hipnozotos de P. vivax. Este
compuesto interfiere en las funciones de la mitocondria, como la
biosntesis de ATP y pirimidinas en parsitos paldicos susceptibles.
El frmaco acta selectivamente en el complejo bc 1 citocrmico de las
mitocondrias del plasmodio para inhibir el transporte electrnico, y
colapsa el potencial de la membrana mitocondrial.
Diapositiva 46
Se ha hecho identificacin cartogrfica de las mutaciones en
microorganismos resistentes, y asignado al gen que dentro de la
mitocondria codifica el citocromo b en particular. Se ha planteado
que la accin de la atovacuona en la mitocondria genera especies de
oxigeno reactivas mutgenas, por medio del bloqueo de transporte de
electrones. Ello plantea la posibilidad interesante de que la
propia accin del medicamento estimule la resistencia a l. El
problema de resistencia se puede evitar si se usa proguanililo en
combinacin con la atovacuona.
Diapositiva 47
FARMACOCINTICA La absorcin despus de la ingestin de una sola
dosis es lenta, irregular y variable. Aumenta dos o tres veces con
la presencia de alimentos grasos en el estmago y por arriba de
750mg. Ms de 99% del frmaco est ligado a una protena plasmtica.
Tiene una semivida larga que es de 1.5 a 3 das aproximadamente. Los
seres humanos no metabolizan significativamente atovacuona. Se
excreta en la bilis y ms del 94% del frmaco se recupera en su
estado original en las heces.
Diapositiva 48
EFECTOS ADVERSOS Origina pocos efectos txicos. Las reacciones
ms comunes son: dolor abdominal nuseas vmitos diarrea cefalea
erupcin Los vmitos y la diarrea pueden culminar en ineficacia
teraputica, por la disminucin de la absorcin del frmaco.
CONTRAINDICACIONES La atovacuona parece ser extraordinariamente
inocua, pero se necesita evaluarla ms en nios que pesan menos de
11kg, embarazadas y madres que amamantan. Sobre tal base, no se
recomienda en dichos grupos. Los estudios sistemticos para
identificar carcinogenicidad, mutagenicidad y teratogenicidad han
sido negativos.
Diapositiva 49
PROGUANILILO HISTORIA Proguanililo es el nombre comn de la
cloroguanida. La actividad antipaldica del proguanililo al final
fue atribuida al ciclo guanililo, un metabolito triaznico cclico e
inhibidor selectivo de la reductasa de dihidrofolato/sintetasa de
timidilato bifuncional del plasmodio. Estructura qumica:
Diapositiva 50
ACCIONES ANTIPALDICAS En el paludismo por P. falciparum
sensible, el proguanililo acta contra las fases hepticas primarias
y la eritrocticas asexuales, por ello controla de manera adecuada
el ataque agudo y erradica la infeccin. Tambin muestra actividad
contra el paludismo agudo por P. vivax. El tratamiento con
proguanililo no destruye los gametocitos, sino que impide el
desarrollo normal de los gametos fecundados enquistados en el
intestino del mosquito.
Diapositiva 51
INDICACIONES TERAPUTICAS El proguanililo es eficaz y tolerado
satisfactoriamente si se administra por va oral una vez al da
durante tres das en combinacin con atovacuona para tratar ataques
paldicos causados por cepas de P. falciparum y P. vivax resistentes
a cloroquina y a mltiples frmacos. P. falciparum presenta fcilmente
resistencia clnica a un solo frmaco, proguanililo o atovacuona,
pero resiste poco a la combinacin de ambos, salvo que la cepa
inicialmente sea resistente a la atovacuona. En contraste, algunas
cepas resistentes al proguanililo son sensibles a la combinacin del
mismo con atovacuona.
Diapositiva 52
MECANISMO DE ACCIN Y RESISTENCIA AL FRMACO El metabolito
triaznico activo del proguanililo inhibe de manera selectiva la
reductasa de dihidrofolato/sintetasa de timidilato bifuncional de
plasmodios sensibles, y con ello inhibe la sntesis de DNA y agota
el nivel de cofactores folato. Por clonacin y establecimiento de
secuencias de los genes de la reductasa y la sintetasa mencionados,
en P. falciparum sensible o en la forma resistente, los
investigadores advirtieron que los cambios de algunos aminocidos
cerca del sitio de unin de la reductasa del dihidrofolato se
acompaaban de resistencia al cicloguanililo, la pirimetamina o
ambos.
Diapositiva 53
FARMACOCINTICA El proguanililo se absorbe de las vas
gastrointestinales en forma lenta pero adecuada. La semivida de
eliminacin plasmtica promedio es de 12 a 20 horas, segn la rapidez
del metabolismo. No se acumula en cantidades apreciables en los
tejidos durante su administracin por largo tiempo, excepto en
eritrocitos, en los que su concentracin es tres veces mayor,
aproximadamente, de la observada en el plasma. La acumulacin en los
eritrocitos infectados seria un factor crtico para los efectos
antipaldicos intrnsecos del frmaco, solo o junto con atovacuona. En
los seres humanos, 40 a 60% del proguanililo absorbido se excreta
por la orina sin modificaciones o en la forma del metabolito
activo.
Diapositiva 54
EFECTOS ADVERSOS El proguanililo, en dosis profilcticas de 200
a 300mg/da, ocasiona pocos efectos adversos, salvo nuseas y diarrea
espordicas. Las dosis grandes (1g o ms al da) llegan a causar
vmitos, dolor abdominal, diarrea y hematuria. Se considera que el
proguanililo es inocuo en embarazadas. Es extraordinariamente
seguro si se usa junto con otros antipaldicos como cloroquina,
atovacuona, tetraciclinas y otros antifolatos.
Diapositiva 55
CLASE III/PRIMAQUINA Derivado de 8- Amoniquinolinas Acta en
etapas hsticas (exoeritrocticas), en fases hepticas primarias y
latentes destruyendo P. vivax y P. ovale. Tiene efecto gametocida
contra las cuatro especies de Plasmodium.
Diapositiva 56
INDICACIONES TERAPUTICAS Se usa primordialmente en profilaxis
terminal y la cura radical de paludismo (recidivante) por P. vivax
y P.ovale La profilaxis comenzar antes de la exposicin y continuar
siete das despus de ella. La cura radical se administra durante
largo periodo de latencia de la infeccin o durante un ataque agudo.
Se administra junto con un esquizonticida (cloroquina) para
erradicar etapas eritrocticas y aminorar resistencia a los frmacos
(ataque agudo).
Diapositiva 57
MECANISMO DE ACCIN La primaquina es transformada en
electrfilos, mediador de oxido- reduccin que podran generar
especies reactivas de O 2 o interferir en el transporte electrnico
en el interior del parsito (mitocondrias) y sntesis de
pirimidina.
Diapositiva 58
FARMACOCINTICA Absorcin casi completa en vas gastrointestinales
(oral). Metabolizacin completa en hgado. Eliminacin rpida de
metabolitos activos. Semivida 3-6 horas.
Diapositiva 59
EFECTOS ADVERSOS Molestias gastrointestinales que ceden al
ingerir el medicamento con las comidas. Hemlisis ante deficiencia
de G6PD de los hemates (ligado X) intensidad mujeres heterocigotas.
Menos frecuente: anemia leve, cianosis (metahemoglobinemia) y
leucocitosis. Raras: hipertensin, arritmias y sntomas SNC.
Habitantes de Cerdea, judos, sefarades, griegos e iranes
sensibilidad mas intensa de los eritrocitos al frmaco.
Diapositiva 60
PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES Buscar deficiencia G6PD En
dosis diaria mayor 30 mg practicar hematimetra y a simple vista la
hemoglobina en orina. Contraindicada en embarazadas, artritis
reumatoide, LES o pacientes que reciben frmacos hemolticos o que
depriman elementos mieloides.
Diapositiva 61
HALOFANTRINA Es un derivado de 8-Amoniquinolinas; es un
compuesto de fenantrenometanol, que tiene accin esquizonticida para
las cuatro especies de plasmodios. Se la utiliza como tratamiento
alternativo a la quinina y a la mefloquina, para combatir ataques
paldicos causados por P. falciparum resistentes a la cloroquina y a
otros medicamentos. La halofantrina acta sobre la fase eritroctica
del ciclo de vida del parsito. Se cree que la halofantrina forma
complejos con la ferroprotoporfirina IX, la cual es formada durante
la digestin de la hemoglobina por el plasmodio, produciendo daos
txicos complejos en la membrana celular y, de este modo, la lisis y
muerte del esquizonte.
Diapositiva 62
FARMACOCINTICA Posee una absorcin irregular, por lo que son muy
variables sus caractersticas farmacocinticas. La biodisponibilidad
del frmaco aumenta con el consumo de alimentos grasos o con las
presentaciones micronizadas. La concentracin plasmtica mxima del
medicamento se alcanza a las 6 a 8 horas despus de la administracin
oral. La vida media vara desde 10 a 90 horas.
Diapositiva 63
INDICACIONES TERAPUTICAS Tratamiento alternativo de la malaria
aguda a P. falciparum o P. vivax cuando la infeccin es resistente a
la cloroquina u otros antipaldicos. CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad Historia familiar de riesgo de arritmias.
Desrdenes de la conduccin atrio-ventricular. Sncope. Deficiencia de
tiamina. Arritmias ventriculares. Malaria cerebral u otras
complicaciones. Funcin renal alterada. No es recomendable su uso
durante el embarazo.
Diapositiva 64
EFECTOS ADVERSOS Reacciones de hipersensibilidad: rash y
prurito. Efectos hematolgicos: hemlisis intravascular aguda.
Efectos cardiolgicos: toxicidad cardiovascular. Efectos
gastrointestinales: dolor abdominal, diarrea, nusea y vmito.
POSOLOGA Adultos y nios sobre los 37 kg de peso corporal: 500 mg
cada 6 horas o tres veces al da, por un da (administrar con el
estmago vaco). Puede ser necesario repetir el tratamiento una
semana despus. Nios: Nios de 23 a 31 kg de peso corporal: 250 mg,
tomados con el estmago vaco cada seis horas, tres veces al da, por
un da.
Diapositiva 65
ARTEMISINAS La artemisinina es un endoperxido de lactona
sesquiterpnico obtenido de la planta Artemisina annua. Es menos
potente que sus derivados (artemeter y artesunato) y, por
consiguiente, se debe aplicar en dosis ms elevadas. Se usa como
tratamiento del P. falciparum sin complicaciones en zonas donde hay
indicios de que la cloroquina es ineficaz. Se debe administrar
siempre conjuntamente con la mefloquina en dosis teraputica
completa.
Diapositiva 66
DOSIFICACION Y ADMINISTRACION Adultos y nios: 25 mg/kg el
primer da seguidos de 12,5 mg/kg los das segundo y tercero en
combinacin con mefloquina (15 mg/kg) en una dosis nica el segundo
da. CONTRAINDICACIONES Embarazo, durante el primer trimestre.
EFECTOS ADVERSOS Se puede producir fiebre de origen medicamentoso.
Se ha observado neurotoxicidad en estudios sobre animales, pero no
en seres humanos. Dada la incertidumbre acerca de los efectos
txicos, se debe actuar con cautela cuando se aplica un tratamiento
de ms de tres das.
Diapositiva 67
ter metlico de dihidroartemisinina liposoluble. Posee una
actividad esquizonticida muy rpida contra P. falciparum y P. vivax.
Alcanza las concentraciones plasmticas mximas en 6 horas. Elimina
la fiebre producida por el P. falciparum grave en un plazo de 30 a
84 horas. * Solo se debe administrar si la eficacia antipaldica de
la quinina est disminuyendo. * Administrar si se considera que
puede salvar la vida de la madre. Neurotxico Cardiotxico ARTEMETER
(generalidades)
Diapositiva 68
Hemisuccinato derivado de la artemisinina soluble en agua. Se
hidroliza rpidamente para transformarse en un metabolito de
dihidroartemisinina activo. Acta daando la membrana del parsito
causndole la muerte. * Medicamento de eleccin para malaria severa.
* Elimina la fiebre en enfermos con P. falciparum grave de 16 a 25
hrs. Debe administrarse va IM solo si la eficacia antipaldica de la
quinina est disminuyendo. No es recomendado durante el embarazo y
en lactantes. ARTESUNATO (generalidades) Cardiotxico
Neurotxico
Diapositiva 69
La amodiaquina es una 4-aminoquinolina, similar a la
cloroquina, cuyo uso se ha extendido para tratar y prevenir el
paludismo. Amodiaquina es una opcin econmica y est disponible en
varios pases, en algunos con fabricacin nacional. Tiene un sabor
agradable, por lo tanto, resulta de ms fcil administracin en los
nios. Tambin tiene en la actualidad un uso limitado debido a la
extensin de resistencias. La amodiaquina interfiere con la formacin
de hemozona mediante formacin de complejos con el hemo. Aunque es
absorbida rpidamente, la amodiaquina se comporta como un profrmaco
despus de la administracin por va oral, y el principal metabolito
plasmtico, la monodesetilamodiaquina, es el antipaldico
predominante. OTRAS QUINOLINAS AMODIAQUINA
Diapositiva 70
La amodiaquina y sus metabolitos son excretados por orina, pero
no hay recomendaciones sobre el ajuste de dosis en pacientes con
alteracin de la funcin renal. Puede presentarse agranulocitosis y
hepatotoxicidad con el uso repetido. Por lo tanto, este frmaco no
debe ser usado para la profilaxis.
Diapositiva 71
PIPERAQUINA El tratamiento con dihidroartemisina piperaquina
(DHP) en dosis diarias durante 3 das es eficaz y generalmente bien
tolerado para la malaria por P. falciparunm resistente a mltiples
drogas. Es un agente que retiene la actividad contra los P.
falciparum resistentes a cloroquinas. Ambas drogas son muy potentes
para las 4 especies de organismos que causan malaria en los seres
humanos. La piperaquina es una droga que reemplaz a la cloroquina
como agente de primera lnea para malaria desde 1978, cuyos
principales efectos secundarios son nuseas, vmitos y mareos. Esta
droga fue administrada como profilaxis, y como resultado de su uso
intensivo se desarroll resistencia a mediados de los aos 80. Los
esquemas actuales de dosificacin incluyen 4 dosis dadas durante
tres das.
Diapositiva 72
Es un derivado de la familia de las 4-aminoquinolinas. El
prototipo isoquina es un regioismero de la amodiaquina que no puede
formar metabolitos txicos por simple oxidacin. Retiene la actividad
frente a cepas de P. falciparum resistentes a cloroquina y no
presenta toxicidad asociada al metabolismo. Asimismo no parece
presentar tendencia a generar resistencias y mejora la
biodisponibilidad en relacin a la cloroquina, lo que permite
alcanzar mayores niveles de exposicin con una dosis menor.
ISOQUINA
Diapositiva 73
RESISTENCIA A FRMACOS ANTIMALRICOS Ya en la dcada de 1950, las
primeras cepas resistentes a la Cloroquina aparecieron. Introducida
inmediatamente despus de la 2 Guerra Mundial, la Cloroquina fue
considerada una cura milagrosa frente a la malaria falciparum, la
variante ms letal. El parsito evolucion, las cepas resistentes se
expandieron, y la Cloroquina perdi toda su eficacia frente a la
malaria falciparum en prcticamente todo el mundo. Los medicamentos
frente a la malaria que incluyen artemisinina se han considerado
durante los ltimos aos como la mejor esperanza para reducir la
incidencia de la malaria en frica. La preocupacin actual, es que la
resistencia del parsito a artemisinina, se extienda por el mundo en
los prximos aos. Aun cuando los estudios publicados (hasta 2009)
solo han puesto en evidencia el fracaso teraputico con artemisinina
en dos pacientes en la zona remota de Camboya, la resistencia a
otros medicamentos antimalricos siempre comienza a manifestarse en
esta misma regin, expandindose muy lentamente por el resto de
mundo.
Diapositiva 74
Pero si la resistencia a la artemisinina se extiende, no hay
nuevos medicamentos que puedan sustituirla. Los cientficos
documentaron cmo las variantes de malaria resistentes a la
Cloroquina en la dcada de 1950, se expandieron primero a travs de
Tailandia e India; para hacerlo a continuacin por todo el
continente africano, donde se producen la mayora de fallecimientos
relacionados con esta enfermedad, un milln de personas cada ao.
Para luchar contra los serotipos resistentes a la artemisinina, se
procura que sta se formule junto con otros principios activos
antimalricos (Mefloquina), contribuyendo a eliminar los serotipos
resistentes a la artemisinina.
Diapositiva 75
QUIMIOPROFILAXIS Depende de la zona visitada, ya que hay
algunas con resistencia a diferentes antipaldicos. Sensibilidad de
las cepasFrmaco de eleccin Sensible a cloroquinaCloroquina 1 dosis
semanal, desde 1 semana antes del viaje hasta 4 semanas despus de
volver. Tomar despus de ingerir alimentos. Resistencia a
CloroquinaMefloquina 1 dosis semanal, desde 1 semana antes del
viaje hasta 4 semanas despus de volver. Tomar despus de ingerir
alimentos. Atovacuona+Proguanil: La primera dosis 1-2 das antes del
viaje hasta una semana despus de volver. 1 dosis diaria. Tomar con
alimentos o leche. Resistencia a CloroquinaCloroquina + Proguanil:
Desde 1 semana antes del viaje hasta 4 semanas despus de volver.
Cloroquina 1 dosis semanal, proguanil 1 dosis diaria. Puede usarse
en gestantes. El CDC no lo recomienda como profilaxis de P.
falciparum resistente a cloroquina. Resistencia mltiple (a
cloroquina y mefloquina) Doxiciclina: Desde 1-2 das antes del viaje
hasta 4 semanas despus de volver. 1 dosis diaria. Contraindicada en
gestantes.