Avances en Farmacoterapia del
VIH/SIDADr. Raúl Cruzado Ubillús
Magister en FarmacologíaProfesor de Farmacología y
FarmacoterapéuticaULADECH
Indice
AntecedentesFisiopatologíaClasificaciónDiagnóstico
Objetivos de la FarmacoterapiaEsquemas de tratamiento
RAMsCostos
Seguimiento Farmacoterapéutico
Mayo 2007
3
Antecedentes
Junio 1981--> Center For Disease Control de los Estados Unidos da a conocer que 2 jóvenes homosexuales habían contraído una neumonía por Pneumocystis carinii y luego habían fallecido.
El hecho antes nombrado señalo el inicio de una epidemia de una enfermedad retroviral caracterizada por una profunda inmunodepresión asociada a infecciones oportunistas , neoplasias y manifestaciones neurológicas , a lo que se ha dado a conocer como S.I.D.A. ( Síndrome de Inmuno Deficiencia Adquirida ) .
El Agente causal de la enfermedad es el V.I.H. o Virus de Inmunodeficiencia Humana.
Aunque el S.I.D.A. se describió por primera vez en EEUU y es en este país donde se han publicado la mayoría de los casos ,la enfermedad se conoce en mas de 164 países en todos los continentes.
4
Months after OI diagnosis
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0
1981-1987
Prop
ortio
n su
rviv
ing
10 30 40 50 60200
1983:• Aislamiento del retrovirus de
un paciente con SIDA
1987:• La FDA aprueba el primer
fármaco ARV (Zidovudina) 1991-92:
• Se aprueba Didanosina (ddI)• Monoterapia
1994–95:• Era de la terapia en
combinación dual 1995-96:
• Primer IP aprobado por FDA
Progresos tempranos
5
Deaths per 100 Person-Years0
5
10
15
20
25
30
35
40
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001
Dea
ths
per 1
00 p
erso
n-ye
ars
0
25
50
75
100 Percentage of patient-days on ART
DEATHS
USE OF ART
Mortality vs. ART utilization
Palella F et al. 8th CROI 2001; abstract 268b.
Mortalidad por el SIDA: 1996-2001
6
Región Personas que viven con VIH
Nuevos casos Prevalencia EN ADULTOS (%)
Muertes por SIDA
1,6 millones 140 000 0,5 59 000(1,2 – 2,4 millones) (100 000 – 420 000) (0,4 – 1,2) (47 000 – 76 000)
1,4 millones 130 000 0,5 51 000(1,1 – 2,0 millones) (95 000 – 310 000) (0,4 – 0,7) (40 000 – 67 000)
38,6 millones 4,1 millones 1,0 2,8 millones(33,4 – 46,0
millones)(3,4 – 6,2 millones) (0,9 – 1,2) (2,4 – 3,3 millones)
36,2 millones 3,9 millones 1,0 2,6 millones(31,4 – 42,9
millones)(3,3 – 5,8 millones) (0,8 – 1,2) (2,2 – 3,1 millones)
América Latina
Total Mundial
2005
2003
2005
2003
Fuente: Informe ONUSIDA 2006
Perfiles Epidemiológicos Mundiales 2003- 2005
8
Fisiopatología del SIDA
VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) retrovirus humano perteneciente a la familia de
los lentivirus
ETIOLOGIA
Características del retrovirus
Largo periodo de incubación, seguido de una evolución mortal lentamente progresiva
Capacidad para provocar inmunodepresión
Compromiso (tropismo) del sistema inmunitario y SNC
Profunda inmunodepresión celular con pérdida de células T CD4+, así como de una alteración de la función de las células T colaboradoras supervivientes
Inmunopatogenia del SIDA
CD4
Célula T Célula folicular dendrítica
Macrófago
Latente Crónico bajo nivel
HIV
Latente
TNF
EstimulaciónAg Activación por citoquinas
Fagocitosis
VIH en vacuolas
Replicación ViralIntensiva
Lisis de células CD4+ Transporte a tejidos especialmente encéfalo
Infecciones oportunistas, neoplasias
Infección por VIH
Latencia clínical
Signos clínicos
Crónico bajo nivel
ETAPAS DE INFECCION
Captación de la glucoproteína de la envoltura gp 120 por las moléculas CD4
Fusión del virus con la membrana celular y su internalización (gp 41 ?)
Internalización, transcripción inversa (ADN proviral)
Al dividirse la célula T se integra el virus al genoma de ella (infección latente)
13
RNARNA
Transcriptasa Transcriptasa reversareversa
ProteasaProteasa
DNADNA
NúcleoNúcleo
Inhibidores de Proteasa
Inhibidores de Transcriptasa Reversa:
NRTI (nucleosidos)NNRTI(no nucleosidos)
Inhibitores de entrada:Fusion, CD4, CCR5
CXCR4
HIV
Inhibidores de Integrasa
CD4+ T-Cell
Puntos Objetivos de la Terapia Farmacológica del VIH
14
Grupos de Medicamentos antiretrovirales
Inhibidores nucleósidos detranscriptasa inversa (INTI)
Abacavir ABC Didanosina DDI Emtricitabina FTC Lamivudina 3TC Estavudina D4T Zidovudina ZDV Tenofovir TDF
Inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa (INNTI)
Delavirdina DLV Efavirenz EFV Nevirapina NVP
Inhibidores de Proteasa
Amprenavir APV Atazanavir ATV Darunavir DRV Fosamprenavir FPV Indinavir IDV Lopinavir LPV Nelfinavir NFV Ritonavir RTV Saquinavir SQV Tipranavir TPV Lopinavir/ritonavir LPV/r
Inibidor de fusión
Enfuvirtide T-20
15
Objetivos de la Farmacoterapia
Mejorar la calidad de vida
• Reducción de la morbimortalidad relacionada al VIH
• Restaurar y preservar la función immunológica
• Máxima y perdurable supresión de la carga viral
Selección del esquema de tratamiento ARV
Preservación de opciones de tratamiento futuros
Secuencia racional de la terapia
Mejorar la adherencia al tratamiento
Retardar la aparición de cepas resistentes
Utilizar racionalmente los recursos económicos
16
Tratamiento debería ser ofrecido, con las consideraiones de las ventajas y desventajas
Cualquier valor
>200 células/µL pero <350 células/µL
Asintomático
TratamientoCualquier valor
<200 células/µL
Asintomático, SIDA
TratamientoCualquier valor
Cualquier valor
Sintomático (SIDA, síntomas severos)
RecomendaciónRNA VIH en Plasma
Cantidad célulasTCD4+
Categoría Clínica
Indicaciones para la iniciación de la Terapia: Infección crónica
Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents - U.S.A.
17
Diferir la terapia<100,000 copias/mL
>350 células/µL
Asintomático
La mayoría de clínicos recomiendan diferir la terapia; algunos recomiendan tratamiento
≥100,000 copias/mL
>350 células/µL
Asintomático
RecomendaciónRNA VIH en Plasma
Cantidad célulasTCD4+
Categoría Clínica
Indicaciones para la iniciación de la Terapia: Infección crónica
Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents - U.S.A.
18
Criterios clínicos, inmunológicos y virológicos para el inicio del TARGA*
1. Pacientes sintomáticos
2. Pacientes con niveles de carga viral > 55 000 copias/mL o recuento de células T CD4 < 200 cél/mm3
3. Todo paciente sintomático (CD4 <200 cel/ml) (CD4 entre 200- 350cel/mm con CV >55000 copias /ml )
* Norma Técnica para el inicio del TARGA en el MINSA - Perú
19
Esquemas TARGA en pacientes “Naive”(Norma Técnica TARGA en adultos infectados con VIH - MINSA)
Esquema de elección2 ITRN 1 ITRNN
1ra elección Alternativas 1ra elección 2da elecciónAZT + 3TC D4T + 3TC1 EFV NVPSi Hb ≥ 10 Si Hb <10
Otras alternativas de ITRN son: ddI, ABC y tenofovir.Combinaciones no aceptadas para inicio: d4T + ddI Combinación inaceptable: d4T + AZTAZT: Zidovudina; 3TC: Lamivudina; d4T: Estavudina; EFV: Efavirenz; NVP: Nevirapina ; ddI: Didanosina; ABC: Abacavir
20
Esquemas TARGA en pacientes de “Rescate”
Primer Rescate
INRT IP
2 INRT(Otros INRT no usados previamente)
1ra ElecciónLPV/rtv o ATZ/rtv
Otro IP potenciado: Saquinavir/rtv
SQV= Saquinavir DDI = DidanosinaRTV = Ritonavirr LPV= Lopinavird4T = Staduvina 3TC= Lamivudina
21
NFV, RTV, LPV/rtv, ATZ/rtv, SQV/rtv,
IND, NFV, RTV, LPV/rtv
*IP
EFV, NVPEFV, NVP*ITRNN
AZT, 3TC, D4T, DDI, ABC, TDF
AZT, 3TC, D4T, DDI
(AZT + 3TC)*
*ITRN
Esquemas de tratamiento(Normas Técnicas: Niños 2003 y
Adultos 2005)
Petitorio Nacional Med.Esen.(2005)
ARVs incluìdos en el Petitorio Nac. de Med. Esenciales y en los Esquemas Oficiales del TARGA
*Nota: Aparte de esta combinación, en la pràctica se està empleando, con buenos resultados, otras combinaciones a dosis fija como AZT+3TC+NVP, D4T+3TC+NVP, ABC+3TC+AZT
Fármacos empleados en el TARGA a nivel del MINSA (PERU)
22
245 ( 6.3%)143 (21.8%)102 ( 3.2%)OTROS51 ( 1.3%)39 ( 5.9%)12 ( 0.4%)D4T + 3TC + LPV/rtv
101 ( 2.6%)98 (14.9%)3 (0.09%)DDI + 3TC + LPV/rtv126 ( 3.3%)36 ( 5.5%)90 ( 2.8%)DDI + 3TC + NVP148 ( 3.8%)58 ( 8.8%)90 ( 2.8%)AZT + 3TC + EFV516 (13.3%)73 (11.1%) 443 (13.8%)D4T + 3TC + NVP
2671 (69.2%)209 (31.9%)2462 (76.8%)AZT + 3TC + NVPAsociaciones de ARVs (n = 3202)
37 ( 1.1%)0 (0.0%)37 ( 1.2%)Otros86 ( 2.6%)40 (69.0%)46 ( 1.4%)2 ITRN + 1 IP
3137 (96.2 %)18 (31.0%)3119 ( 97.4%)2 ITRN + 1 ITRNNTipo de Esquema (n = 3260)
3858 (100.0%)656 (17.0%)3202 (83.0%)
TotalPacientes con exposición previa
a ARVs
Pacientes sin exposición previa
a ARVs
Esquemas farmacológicos de los pacientes adultos con HIV-SIDA al iniciar el TARGA*
*Datos tomados de: Ministerio de Salud”A step forward in the fight against AIDS- The first two years of universal access to antiretroviral treatment in Peru”,p.57, May 2006
Fármacos empleados en el TARGA a nivel del MINSA – Esquemas de Tratamiento
23
Tipos de tratamiento ARV de inicio
324 (100 %) Total 1 (0.3 %) Prev.transm.vertical 11 (3.4 %) Especial 20 (6.2 %) Rescate 292 (90.1 %) Naive
Número (%)Esquema de tratamiento
Tipos de tratamiento ARV de inicio
Fuente: Estudio CARE – MINSA 2006
24
Monitoreo de la Farmacoterapia en VIH/SIDA (TARGA)
Seguridad
•Pruebas complementarias mínimas: Hemograma, constantes corpusculares
Transaminasas: TGO, TGP
Creatinina, glicemia basal
Colesterol total
Examen de orina completo
Pruebas con una antigüedad no mayor de 6 meses si los tuviera: VDRL, HBsAg (de ser negativo), R(x) tórax. otros
•Eficacia
• Carga viral
• Recuento de Linfocitos T CD4
• Cuadro clínico
25
Monitoreo del TARGA
• Controles médicos c/15 días durante 2 primeros meses
•Se monitorizará : Carga viral y CD4 (3º, 6º y 12º el primer año; a partir del 2º año c/6 meses)
•Tomar exámenes generales según evolución clínica inmunológica del paciente (al inicio c/15 días durante 2 meses y luego c/6 meses)
• Monitoreo permanente de la seguridad: tolerancia y RAMs
26
Abacavir – reacción de hipersensibilidad Didanosine* - intoleranacia GI, pancreatitis,
neuropatía periféfirca Stavudine* - neuropatía periféfirca,
pancreatitis Tenofovir - cefalea, intoleranacia GI,
insuficiencia renal Zidovudine - cefalea, intoleranacia GI,
supresión de médula ósea
Efectos adversos: NRTIs
27
Todos los NRTIs: • Acidosis láctica y esteatosis hepática
(mayor incidencia con estavudina)• Lipodistrofia (mayor incidencia con
estavudina)
Efectos Adversos: NRTIs
28
Amprenavir, fosamprenavir – intolerancia GI, rash
Atazanavir - hiperbilirubinemia, prolongación del intervalo PR
Darunavir – intolerancia GI, rash Indinavir - nefrolitiasis, intolerancia GI Lopinavir/ritonavir - intolerancia GI Nelfinavir - diarrea Ritonavir - intolerancia GI, hepatitis Tipranavir - intolerancia GI, rash,
hiperlipidemia, toxicidad hepática, casos de hemorragia intracranial
Efectos adversos: IPs
29
Enfuvirtide – reacciones en el lugar de inyección, reacción de hipersensibilidad, riesgo aumentado de neumonúia bacteriana
Efectos aversos: Inhibidores de Fusión
30
Complicaciones de la Terapia Antiretroviral
Body fatBody fatredistributionredistribution
LipidLipidabnormalitiesabnormalities
Bone Bone DisordersDisorders Mitochondrial Mitochondrial
toxicitytoxicity
DisorderedDisorderedglucose glucose
metabolismmetabolism
31
NNRTI
’’8787 ’’9191 ’’9292 ’’9494 ’’9595 ’’9696 ’’9797 ’’9898 ’’9999 ‘‘0000’’8888 ’’8989 ’’9090
NRTINRTI
PIPI
Entre el ’87 and ’95, 4 antiretrovirales fueron lanzados al mercado.Desde el ’95, 19 productos ARVs nuevos han sido introducidos.
Antiretrovirales aprobados
RetrovirRetrovir
NorvirNorvir
InviraseInvirase
CrixivanCrixivan
FortovaseFortovaseKaletraKaletraViraceptViracept
ZiagenZiagen
CombivirCombivir
VidexVidex
HividHivid
ZeritZerit
EpivirEpivir
TrizivirTrizivir
Rescriptor
SustivaViramune
’’0101
VireadViread
EmtrivaEmtriva
FuzeonFuzeon
ReyatazReyataz
‘‘0202 ‘‘0303’’9393
AgeneraseAgenerase
LexivaLexiva
‘04
IFIF
32
Tipo de RAMs a ARVs en pacintes con VIHH/SIDAen el MINSA - PERU
79 (100.0 %) Total 1 (1.2 %) Lipodistrofia 2 (2.5 %) Neuropatía 4 ( 5.1 %) Hepatotoxicidad 16 (20.3 %) Rash cutáneo
56 (70.9 %) Mielotoxicidad (anemia)Nº (%)
Fuente: Estudio CARE – MINSA 2006
34
El Ritonavir como potenciador de otros Inhibidores de Proteasa (IPs)
Los IPs son metabolizados en el hígado por la enzima citocromo P450
El Ritonavir inhibe dicha enzima, por lo que eleva las concentraciones séricas de los Ips co-administrados
Bajas dosis de ritonavir pueden ser usadas para incrementar la potencia y simplificar la dosis de esquemas basados en IPs
35
Time after dose (hours)0 2 4 6 8 10 12
100
1,000
10,000 IDV/RTV q12h:
800/200 High-fat Meal
800/100 High-fat Meal 400/400 High-fat Meal
IDV q8h: 800 mg Fasted
IndinavirPlasma
Concentration(nM)
Ejemplo de potenciación con Ritonavir:Indinavir/Ritonavir BID Estudio PK
40
Avances en la Terapia Antiretroviral: Regímenes más sencillos Bajar las dosis de
fármacos• Combinaciones a dosis
fijas– TDF/FTC (Truvada)– ABC/3TC (Epzicom)– AZT/3TC (Combivir)– AZT3TC/ABC (Trizivir)
• Menos fármacos para el mismo efecto
– efavirenz– nelfinavir – fosamprenavir– lopinavir/ritonavir– saquinavir
Dosificación 1 vez/día• tenofovir• 3TC, FTC• abacavir• ddI• efavirenz• atazanavir• fosamprenavir (w/ ritonavir) • saquinavir (w/ ritonavir)• lopinavir/ritonavir
• Pocas restricciones del alimento con agentes más nuevos y con los inhibidores del protease potenciados con ritonavir
41
Inhibidor de la entrada y la fusiónAMD070, Fozivudina Tidoxil, PRO 140ITRNFozivudina, AVX754 (apricitavina), Elvucitabina
ITRNNTMC125 (Etravirina), UC781 (gel vaginal), Tenofovir (gel vaginal)
Inhibidor de la IntegrasaGS 9137 (Elvitegravir), MK 0518 (Raltegravir)Inhibidor de la ProteasaGW 640385 (Brecanavir)
Medicamentos en Fase de Investigación
42
10
100
1000
10000
100000
1000000
0 1 2 3 4 5 6 7 80
50
100
150
200
Viral Load
CD4 Count
Inicio TARGA
50 50
Tiempo (meses)
Can
tidad
CD
4 (c
ells
/mm
3 )
Car
ga V
iral
(cop
ias/
mL)
Terapia Antiretroviral: Respuesta óptima
43
Insuficiente nivel fármaco
Replicación Viral en presencia del fármaco
Resistencia virus
Pobre adherencia
Factores Sociales/personalesSelección del esquema
ToxicidadBaja potencia
Dosis incorrecta
Factores genéticos
Pobre absorción
Clearance rápido
Pobre activaciónInteraccionesfarmacológicas
Desarrollo de Resistencia a ARVs
Mutaciones
45
Porcentaje de puntos de almacenamiento y dispensación de ARV que han tenido agotamiento
de existencias en los seis meses anteriores
(100 %)
Gestión de Suministro de Medicamentos Antiretrovirales: Problema crítico
Estudio CARE PERU – MINSA, 2006
DISASCallao, Lima Norte, Lima Este, Lima sur, Lima Ciudad, Lambayeque, Loreto
Establecimientos de Salud
Hospitales: Daniel Alcides Carrión , María Auxiliadora, Dos de Mayo, Loayza, Inst. de Salud del Niño, Hipólito Unanue, Cayetano Heredia, Las Mercedes, Regional de Loreto
ONG: San Camilo
46
Adherencia
Resistencia
Costo
Interacciones fármaco - fármaco
RAMs
Suministro (Logística)
Limitaciones de los ARVs
47
Medicamentos Antiretrovirales: Desafíos y necesidades
Desafíos
Adherencia Toxicidad Actividad Resistancia
Necesidades
Mejorar convenienciaMejorar tolerabilidadReducir toxicidad• Mejorar actividad
• Virus resistentePenetrar reservorios• Explorar nuevos
blancos