Fenilcetonuria e Hiperfenilalaninemias.Experiencia en Aragón
Dra. Inmaculada García JiménezUnidad de Metabolismo.Hospital Infantil Miguel Servet. Zaragoza
EQUIPO CRIBADOSERVICIO DE PEDIATRÍA
Dr. ANTONIO BALDELLOU
SERVICIO DE BIOQUÍMICA
Dra. CARMEN GARCÍA
Dra. ISABEL SALAZAR
Dra. YOLANDA GONZÁLEZ
CONCHITA OLIVEROS
CENTRO ANDREA PRADER
Dra. BEATRIZ PUGA
Dra. CARMEN RUEDA
CRIBADO EN ARAGÓN19731973 (HUMS):
FenilcetonuriaGalactosemiaCromatina sexualTest de meconio
1979: TSH (HCU)1982: TSH (HUMS)1996: TSH (Bioquímica)2003: 17 OH progesterona (Bioquímica)2008: TIR (Bioquímica)2009: CRIBADO AMPLIADO: TANDEM MASAS2009: CRIBADO AMPLIADO: TANDEM MASAS
Tirosinemia IAAciduria Glutárica IaMCAD
CRIBADO NEONATAL
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
AÑO Nº NIÑOS
AÑO 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
Nº NIÑOS 7663 7374 7534 7867 8088 8137 8538 8870 9096 9411 9820 10551
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
PROCESORecogida de muestra a las 48 h del nacimiento
S. Bioquímica
¿Resultado alterado?
Repetir cartón Informe
¿Resultado alterado?
Informe
Consulta metabolismo
Estudio específico
SI NO
SI
NO
ES NECESARIO UNA EXCELENTE COMUNICACIÓN Y RELACIÓN
ENTRE EL LABORATORIO Y LOS CLÍNICOS (unidad de seguimiento)
NUESTROS DATOS
25
18
0
10
20
30
40
50
MujeresVarones
19%
81%
No tratamientoTratamiento
N 43
Edades entre 0-60 años
10 no tratamiento
33 tratamiento
PACIENTE RECIÉN NACIDOIngresa para estudioRecogida de muestras (DHPR en sangre y pterinas en orina)Inicio tratamiento dietético
24-48 horas sin proteínasMantenemos lactancia maternaFórmulas sin Phe
Valorar inicio tratamiento farmacológico(Kuvan®)Controles seriados de Phe/Tyr
CONTROLES PRIMER AÑO DE VIDA
CLINICO /ANALÍTICO/ ALIMENTACIÓNLos 2-3 primeros meses
Cada 1-2 semanas
Los siguientes 3 meses Cada mes
Los siguientes 6 mesesCada 2-3 meses
Persiste necesidad comunicación
FLUIDA laboratorio/unidad de seguimiento)
CONTROLES POSTERIORES ANUALESMes 0 Mes 3 Mes 6 Mes 9 Mes 12
P, T, PC X
Desarrollo puberal
X
Exp. Neurológica
X
DO X
Desarrollo cognitivo
X
Analítica (Phe, Tyr, AGCL)
X X X X X
Encuesta dietética
X X X X X
¿QUÉ HA CAMBIADO EN LA PKU/HPA?
¿Qué pasa con los adultos?¿Qué sabemos del desarrollo cognitivo?Nuevas posibilidades terapéuticasAlteraciones en el desarrollo óseo
Grupo Inglés, 1993 Grupo Alemán, 1999
Inicio del tratamiento Phe>400 Phe>600No requieren dieta Phe<400 Phe>600Niveles Phe <10 años: 120-360 40-240Escolar: 120-460 40 - 900Adulto: 120-700 <1.200
¿PROTOCOLO ESPAÑOL?
TratarPhe plasmática superior a 240 nmol/ml
No tratar, pero vigilar evoluciónPhe plasmática inferior a 240 nmol/ml
Niveles de Phe plasmática “ideales”< 5 años 60-240 nmol/ml5- 12 años 60-360 nmol/ml> 12 años 60-500 nmol/mlDurante el embarazo 60-250 nmol/ml
*Probablemente el adulto puede tolerar niveles de hasta 700–900 nmol/ml
Recomendaciones para el tratamiento dietético “de por vida” de la hiperfenilalaninemia (nmol/ml).
¿HOY EN DÍA SON ACEPTABLES ESTOS LÍMITES?
I. Competición de Phe/LNAA en el “sistema L” de transporte en “BBB”e intestino ¿Variaciones individuales de un segundo transportador catalítico para la Phe en la barrera hemato-encefalica (BBB)?
• Disminución local síntesis proteica• Disminución local producción de serotonina, catecolaminas,
histamina, carnosina y S-adenosilmetionina
II. Aumento de la Phe en el S.N.C.• Competición directa con glicina en los receptores NMDA• Competición directa con glutamato en los recpetores AMPA,
genera trastorno de la transmisión sináptica glutamato-dependiente• Alteración de la mielinización del cerebro• Alteración del metabolismo energético (inhibición PK) ?
Kölker S et al, J Inher Metab Dis, 2008
Secuencia Fisiopatológica de la hiperfenilalaninemia
Increased plasma concentrations of phenylalaninecorrelate directly with the onset or deterioration of
neurological disease in PKU.
DESARROLLO PSICOMOTOR DESARROLLO PSICOMOTOR E INTELECTUALE INTELECTUAL
Dra. Beatriz Puga GonzálezPsicólogaCentro de Crecimiento Andrea PraderZaragoza 2009
INTRODUCCIÓNDesde 1989 se lleva a cabo en el Centro Andrea Prader el seguimiento del desarrollo psicomotor e intelectual de los niños afectos de Hiperfenilalaninemia Clásica (PKU), detectados por screening neonatal y tratados precozmente, al disponer de los estándares del desarrollo psicomotor e intelectual del niño normal, elaborados en este Centro.
En ese punto de inicio se incorporaron niños de distintas edades, aunque posteriormente se han ido controlando ya desde los primeros meses de vida, estudiándolos sistemáticamente hasta los 18 años de edad.
PACIENTES PKU - DISTRIBUCIÓN POR EDADES
EDAD Nº PACIENTES EDAD Nº PACIENTES
3 meses 3 8 años 12
6 meses 12 9 años 12
9 meses 16 10 años 12
12 meses 15 11 años 8
18 meses 15 12 años 9
24 meses 14 13 años 6
3 años 11 14 años 6
4 años 16 15 años 5
5 años 14 16 años 5
6 años 14 17 años 2
7 años 13 18 años 3
n: 23 (13 varones; 10 mujeres)
TESTS EMPLEADOS
Escala de Desarrollo de la 1ª Infancia de Brunet-Lézine, de 3 a 24 meses.
Escalas McCarthy de Aptitudes y Psicomotricidad para Niños (MSCA), de 3 a 6 años.
Escala de Inteligencia de Wechsler para Niños (WISC), de 7 a 15 años.
Escala de Inteligencia de Wechsler para Adultos (WAIS), de 16 a 18 años.
METODOLOGÍAValores de referencia:
ESTUDIO LONGITUDINAL DEL DESARROLLO PSICOMOTOR EINTELECTUAL DEL NIÑO NORMAL, DESDE LOS 3 MESES
HASTA LA EDAD ADULTA (Centro Andrea Prader)*
- Muestra recogida entre 1980-1982.- Recién nacidos previamente definidos como normales.- Controlados cada 3 meses a lo largo del 1er año, cada 6 meses en el
2º año y posteriormente una vez al año.- Finalización del estudio entre 1998-2000 (18 años de edad).- Siempre la misma psicóloga, tanto para este estudio como para el
relativo a la PKU.
* Ferrández Longás A, Baguer L, Labarta JI, Labena C, Mayayo E, Puga B, Rueda C, Ruiz-Echarri M. Longitudinal Study of Normal Spanish Children from Birth to Adulthood. Antropometric, Puberty, Radiological and Intellectual Data. Pediatr Endocrinol Rev 2005; 2 (Suppl 4): 423-642.
Resultados en la Escala de Brunet-Lèzine, en SDS*
EDAD, mesesÁREAS 3
n:36
n:129
n:1612
n:1518
n:1524
n:14
Control Postural 0,5±0,8 -0,1±1,5 -0,4±0,8 -0,4±1,0 -0,8±1,1 -0,6±1,4
Coordinación Oculo-Motriz -0,7±0,5 0,2±0,8 0,2±1,1 0,1±1,2 0,0±0,8 -0,2±0,6
Lenguaje 0,9±0,2 -0,2±1,0 -1,5±0,7 -1,2±1,0 0,0±1,0 -0,1±0,8
Sociabilidad -0,5±0,9 0,2±0,9 -0,8±0,9 -1,3±0,9 -0,8±1,3 -0,6±0,9
CD TOTAL -0,1±0,3 0,1±1,0 -0,6±0,8 -0,7±1,0 -0,5±1,1 -0,4±0,7
*Controles Centro Andrea Prader
Cociente de Desarrollo (CD) Pacientes PKU/grupo control, de 3 a 24 m
meses
X
29012
26915
30316
26014
90
95
100
105
110
115
120
3 6 9 12 18 24
CONTROLPKU
nn
29915
2333
Resultados en las Escalas McCarthty (MSCA), en SDS*
Edad, añosEscalas 3
n:114
n:165
n:146
n:14
Verbal 0,0±1,3 0,0±1,0 0,5±1,0 0,0±1,2
Perceptivo-Manipulativa -0,6±0,8 -0,8±1,0 -0,3±0,6 -0,6±1,0
Numérica -0,2±1,2 -0,4±1,0 -0,6±0,6 -0,5±1,0
GENERAL COGNITIVA -0,2±1,1 -0,3±0,8 -0,1±0,5 -0,5±1,1
Memoria 0,0±1,1 -0,1±0,9 0,0±0,7 -0,3±1,2
Motricidad -0,6±0,6 -0,8±0,9 -0,1±1,2 -0,2±1,0
* Controles Centro “Andrea Prader”
Cociente de Intelectual (CI) Pacientes PKU/grupo control, de 3 a 6 años
años
90
95
100
105
110
115
120
3 4 5 6
CONTROLPKU
23711
25014
23716
25814
nn
X
Resultados en las Escalas de Wechsler (WISC-WAIS), en SDS*
EDAD n CI VERBAL CI MANIPULATIVO CI TOTAL
7 13 -0,4±0,9 -0,7±0,7 -0,6±0,8
8 12 -0,2±0,6 -0,5±0,5 -0,4±0,5
9 12 -0,5±0,6 -0,6±0,5 -0,9±0,5
10 12 -0,8±0,7 -0,9±0,7 -1,0±0,6
11 8 -0,7±1,0 -0,6±0,8 -0,7±0,8
12 9 -0,6±1,1 -0,9±1,0 -0,8±0,9
13 6 -0,2±1,2 -0,7±0,9 -0,5±1,1
14 6 -0,9±1,2 -0,5±1,4 -0,8±1,1
15 5 -0,5±1,3 -0,6±1,2 -0,6±1,2
16 5 0,3±0,6 -0,3±0,9 0,0±0,5
17 2 0,2±0,0 0,1±1,3 0,1±0,7
18 3 -0,3±0,1 -0,4±0,8 -0,4±0,4
*Controles Centro Andrea Prader
Cociente de Intelectual (CI) Pacientes PKU/grupo control, de 7 a 18 años
85
90
95
100
105
110
115
120
125
7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
CONTROLPKU
años24813
X
25012
24312
23312
2338
2359
2176
2046
2015
1895
1692
1583
nn
Evolución del CD/CI de los pacientes PKU, en SDS*
SDS
-3
-2
-1
0
1
2
3
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
SDS
años15
*Controles Centro Andrea Prader
14 11 16 14 14 13 12 12 812 9 6 6 5 5 2 3 n
Evolución de 5 pacientes detectados por screeningneonatal, con hiperfenilalaninemia moderada sin dieta2 Mujeres:Seguimiento de su desarrollo intelectual desde los 3 meses a los 18 años.Controlada a los 4 y 5 años de edad, actualmente en seguimiento.CD/CI alrededor del p.50-75.La paciente de 5 años presenta sintomatología de THDA.
3 Varones:Controlado desde los 18 meses a los 17 años. Retraso de lenguaje, extrema
lentitud para trabajar. CI alrededor del p.3. Garantía social, no graduado escolar. THDA.
Controlado desde los 6 meses hasta los 12 años, actualmente en seguimiento. Hasta los 7 años CI en la media, a partir de los 8 años p.3. Apoyo escolar. THDA.
Controlado a los 9 y 10 años. CI Borderline (-2DS), escolarizado por Integración. THDA.
COMENTARIOSEl escaso número de pacientes viene compensado por el minucioso seguimiento realizado.
No se identifica retraso ni debilidad mental.
En conjunto presentan un desarrollo psicomotor e intelectual normal, comparable con el grupo control, aunque prácticamente a todas las edades con valores por debajo de la media.
Aunque el grupo de pacientes sin dieta es muy pequeño se advierte que los varones presentan un desarrollo intelectual claramente peor comparado con las mujeres y con el grupo con dieta.
En el grupo sin dieta, 4 de los 5 pacientes, independientemente de su CI, presentan Trastorno de Hiperactividad con Déficit de Atención (THDA).
HIPERFENILALANINEMIA Y ALTERACIONES ÓSEAS
1076N =
Figura 1
HiperfenilalaninemiaPKUGalactosemia
DM
O
1,5
1,0
,5
0,0
-,5
-1,0
-1,5
-2,0
DENSITOMETRÍA ÓSEA
•En la bibliografía se detecta alteración en la densidad mineral hasta en un 42%.
•Mecanismos no claros de desarrollo de osteopenia
•No parece que sólo influya la dieta
•Son necesarios estudios con mayor cantidad de pacientes
TRATAMIENTO HIPERFENILALANINEMIA. NUEVAS
OPCIONES TERAPÉUTICAS.
I. Terapia génica
II. Disminuir el aporte de sustrato● Dieta baja en fenilalanina.
● “Bloqueo” de la absorción intestinal y del paso al sistemanervioso central de la fenilalanina, mediante el uso desuplementos orales de “aminoácidos largos neutros”(LNAA).
III. Tratamiento enzimático● Terapia con “chaperones” (Sapropterina)
● Terapia enzimática alternativa (PAL)
● Trasplante de hepatocitos
NUEVAS OPCIONES TERAPÉUTICAS. NUESTRA EXPERIENCIA
Respondedores (2007)= 11
PACIENTES CON TRATAMIENTO DIETÉTICO/TTº FARMACOLÓGICO
202
3
6Test sobrecarga
Ensayo terapéutico
Menores 1 año
Otros
AHORA 15 PACIENTES EN TRATAMIENTO
2 son HPA moderadas
Antes como medicación “compasiva”6R-Tetrahidrobiopterina (Schirks Laboratories)Actualmente como medicamento “huérfano”Kuvan (dihidrocloruro de sapropterina). Merck Serono
PACIENTES A TRATAR, ¿QUÉ NOS PUEDE AYUDAR?
Pacientes respondedores a la BH4 y fenotipo bioquímico (Phe al dx)
Phe (dx) 900nmol/ml
Genotipo y respuesta a la BH4.
¡OJO!. NO FACTORES DETERMINANTES
5054,5
27,3
9,1 9,1
0
10
20
30
40
50
60Pr
opor
ción
de
paci
ente
s (%
) re
spon
dedo
res
al tt
º co
n sa
prop
terin
a
Todos <600 600-900 900-1199 >1200
Phe basal dx (nmol/ml)
NMinim
umMaximum Mean.
Typ. Dev.
Phe(diagnostic) 11 224 1200 599,00 282,24
5
Valid N 11
Table IV. Phenylalanine descriptive statistics in blood in BH4-responding patients suffering from HPA
Table III. Phenylalanine descriptive statistics upon diagnosis in blood in BH4-nonresponding patients suffering from HPA
N Minimum Maximum Mean. Typ. Dev.
Phe (diagnostic)
11 690 2700 1671,09 651,129
Valid N 11
18,89,1
72,2
01020304050607080
Prop
orci
ón d
e pa
cien
tes
(%) n
o re
spon
dedo
res
al tt
º co
n sa
prop
terin
a
600-900 900-1199 >1200
Phe basal dx (nmol/ml)
0%
50%
100%
-2007 2008-09
RELACIÓN TEST SOBRECARGA / ENSAYO TERAPÉUTICO
Ensayo terapéutico
Test Sobrecarga
Bernegger C, Blau N (2002) High frequency of tetrahydrobiopterinresponsiveness among hyperphenylalaninemias: a study of 1919 patients observed from 1988 to 2002. Mol Genet Metab 2002;77: 304–313.
Iniciamos sapropterina 10 mg/kg/díaMisma dieta
Control analítico en 1 semana
Control analítico en 1 semana
< Phe Phe >
Aumentar ingesta de Phe Aumentar dosis sapropterina
1 mes
¿CÓMO LO HACEMOS NOSOTROS
•¿A todos en los que aumenta la tolerancia a la Phe?
•¿A los que el tratamiento permite una dieta libre?
¿A QUIÉN DEBE MANTENERSE EL TRATAMIENTO A LARGO PLAZO?
¿CUÁNTO TIEMPO DEBE MANTENERSE EL TRATAMIENTO?
•¿De por vida?
•¿Hasta la edad adulta?¿A QUÉ EDAD DEBE INICIARSE EL
TRATAMIENTO?
• ¿Recién nacido?
• ¿Al año de vida?
• ¿En cualquier edad tras el diagnóstico?
•Niveles de aminoácidos en plasma•Cromatografía de ácidos grasos•Densidad mineral ósea•Índices antropométricos•Desarrollo psicomotor / cognitivo•¿Valoración mielinización del SNC?•¿Tests de respuesta funcional SNC?
MONITORIZACIÓN DEL EFECTO TERAPÉUTICO
¿TODOS?
¿FRECUENCIA?
Niveles de los parámetros bioquímicos de control (AAt, Aae, Tyr, Phe y sus cocientes) en pacientes HPA pre y post tratamiento con
BH4.
Pacientes con
tratamiento dietético
(media+DS). N 11
Pacientes con
tratamiento con BH4
(media+DS). N 11
p
AA Total (nMol/ml) 2788,4+466,968 2724,8+503,9 ns
AA esenciales 1057 1054,16+262 ns
Tirosina (nMol/ml) 69,4+22,12 58,8+21,13 ns
Phe (nMol/ml) 262,6+189,17 291,6+184,2 ns
Aat/Aae 2,7 2,65 ns
Phe/Tyr 3,96 5,7 ns
Niveles de ácidos grasos pre y postratamiento con BH4 en pacientes HPA tratados con BH4.
Tratamiento con BH4
(media+DS)
Ttº dietético
(media+DS)
p
C16:0 Palmítico 20,42+1,91 18,95+3,4 ns
C18:0 Esteárico 7,86+0,41 7,86+1,2 ns
C18:1 Oléico 23,33+2,4 26,7+7,4 ns
C18:2 Linoléico 31,7+15,06 30,04+7,1 ns
C18:3 Gamma linolénico 0,46+0,25 0,5+0,1 ns
C18:3 Alfalinolénico 0,33+0,13 0,42+0,13 ns
C20:4 araquidónico (AA) 6,47+0,76 6,9+0,93 ns
C20:5 Eicosapentaenóico 0,28+0,04 0,21+0,31 ns
C22:6 DHA 1,5+0,5 0,95+0,31 P<0,05
C20:4 (w6) / C22:6 (w3)
(AA/DHA)
4,78+1,93 7,8+1,8 P<0,05
COMENTARIOS
El tratamiento con BH4 es una alternativa real al tratamiento con dieta limitada en fenilalanina
AADHA
Control estrictoÉpoca de mayor vulnerabilidad del sistema nervioso Adecuado seguimiento del paciente.
COMENTARIOS FINALESLa implantación del cribado ha cambiado radicalmente el pronóstico de estos pacientes.La creación de equipos multidisplinares para el diagnóstico y seguimiento es indispensable para una asistencia de calidad. 25 años después hay que replantearse los objetivos y metas clínicas y terapéuticas.El aumento de la supervivencia y la desaparición de los problemas neurológicos condiciona la aparición de nuevos retos a los que dar respuesta.
GRACIAS
“Se alcanza el éxito convirtiendo cada paso en una meta y cada meta en un paso.”