Fiebres hemorrágicas y Hantavirus
Dr. Alberto Fica C., Servicio de Infectología
Departamento de Medicina, HOSMIL
Objetivos
Conocer agentes infecciosos de importancia epidémica que se transmiten
mediante contacto con fluidos biológicos
Identificar escenarios clínicos donde pueden aparecer o consultar pacientes
con estos agentes
Enfocar apropiadamente su diagnóstico
Fiebres hemorrágicas
Grupo heterogéneo de enfermedades febriles causadas por diferentes virus
RNA
Arenavirus: Lassa y arenavirus del nuevo mundo: Andes virus
Bunyavirus: Fiebre hemorrágica Congo-Crimea
Filovirus: Ebola, Marburgo
Caracterizadas por fiebre, vómitos, sangrado GI y de mucosas, edema,
hipotensión
Letalidad variable (Ébola > Andesvirus > Lassa)
Adquiridas por exposición desde animal infectado o vector artrópodo
Casos esporádicos o brotes
Algunas de ellas pueden ser transmitidas secundariamente entre seres
humanos incluyendo ambientes nosocomiales mediante fluidos (Ébola) u
otros mecanismos (Hanta virus)
No vacunas validadas aún
Roedores, murciélagos, garrapatas y
mosquitos en la mira
+ Murciélago
Fiebres hemorrágicas: Gran carga enfermedad y
distribución mundial Agente /
Reservorio
Epidemiol. Nosocomial Letalidad Terapia Vacuna
Hantavirus
Roedores
Casos esporádicos
o brotes
Reportado ῀30% Soporte En desarrollo
Fiebre de Lassa
Roedores
Casos esporádicos
o brotes
SI 16-65% Soporte
Rivabirina ev
En desarrollo
Ébola
Murciélagos
Brotes SI 50-80% Soporte
Drogas exp
SI
Marburg
Murciélagos
Casos esporádicos
o brotes
SI 90% Soporte En desarrollo
Mecanismos de transmisión primaria en
Virus Andes y su relevancia
Infección por Hantavirus
Virus Andes
Aerosoles
++++
Heces, orina y saliva de roedores portadores
Entre humanos en fase prodrómica
Contacto
+/-
Inoculación de mucosas (conjuntival,
nasal o bucal)
¿Con fluidos en atención de salud?
Mordedura de roedor portador
+/-
Aclarando algunos conceptos
Término Que abarca
Hantavirus Grupo de agentes virales que producen
diferentes tipos de enfermedad en el
mundo. En el Cono sur sólo existe la
variedad Andes
Síndrome Cardiopulmonar por hantavirus
(SCPH)
Se refiere a las 2 manifestaciones
centrales de los pacientes que
evolucionan con el cuadro más florido:
SDRA + Shock
SCPH y contactos familiares
Ferrer M, et al. J Infect Dis 2007; 195:1563-71.
Existe riesgo de que contactos familiares, laborales o recreacionales
presenten o hayan presentado enfermedad leve o SCPH. Riesgo 4%
Hasta un tercio de los casos totales puede agruparse en brotes por 2
mecanismos
Exposición común
Transmisión persona a persona (pareja sexual o saliva)
Es importante indagar historia febril-respiratoria-gastrointestinal previa
entre los contactos
Es importante seguir a los contactos por varias semanas
Midiendo la exposición a virus Andes en
pacientes potenciales
70% de casos tienen antecedentes de exposición laboral o peridoméstica a
roedores
20-35% tiene historia de visitas a lugares de alto riesgo por motivos
recreacionales o laborales
Roedor portador de Andes Virus está presente en áreas rurales y
periurbanas desde V a XI Región. Incluye algunos casos en RM
Es posible por lo tanto averiguar estos antecedentes a través de una
historia estructurada o semi-estructurada
Preguntas por averiguar en un caso sospechoso
//epi.minsal.cl
Salida, ronda o excursión a zonas rurales
Observación roedores o madrigueras
Limpieza de esos lugares
Manipulación objetos sucios con orina o deposiciones de roedores
Comer o manipular alimentos roídos por roedores
Traslado o manipulación de leña
Manipulación roedores vivos o muertos
Entrada a lugares cerrados o deshabitados
Dormir a la intemperie o acampar en zonas silvestres
Desmalezar o limpiar pastizales, zanjas o matorrales
Demolición, desarme de casas u otros
Internación en bosques o matorrales espesos
Recoger, oler o comer frutos silvestres sin lavar
Patogenia y evolución Varios Autores. Rev Chilena Infectol 2009; 26(1):68-86
Vial P, et al. Emerg Infect Dis 2006; 12:1271-3.
Exposición a aerosoles
Período incubación
1 a 6 semanas Fase prodrómica
Formas leves o
Síndrome cardiopulmonar
por virus hantavirus
Formas infección por hantavirus
Infección asintomática
Detección serológica de contactos o
estudios dirigidos
Fase prodrómica
Síndrome cardiopulmonar por hantavirus
Leve
Falla respiratoria que sólo
requiere O2 sin VM
Síndrome cardiopulmonar por hantavirus
Moderado
Requiere VM
Shock con rápida respuesta
Síndrome cardiopulmonar por hantavirus
Grave
VM + shock refractario
Fallece
La letalidad depende de muchos factores y uno de ellos es la oportunidad de la hospitalización Sobrevivientes se hospitalizan al 2-5º día No sobrevivientes se hospitalizan al 6-8º día
Manifestaciones clínicas de la infección por hantavirus.
Fase prodrómica: duración 1-6 días Varios Autores. Rev Chilena Infectol 2009; 26(1):68-86
Hay fiebre y mialgias pero no hay al inicio ni coriza o
estornudos u otros síntomas respiratorios altos
Síntomas ejes fase prodrómica
Historia exposición 1 a 6 semanas previas
Fiebre, mialgias + Síntomas gastrointestinales
Manifestaciones clínicas de la infección por hantavirus.
Fase Cardiopulmonar Varios Autores. Rev Chilena Infectol 2009; 26(1):68-86
La tos aparece tardíamente cuando ya hay compromiso respiratorio
La taquicardia, la taquipnea y la hipotensión indican que hemos llegado a
esta etapa
Laboratorio inicial Varios Autores. Rev Chilena Infectol 2009; 26(1):68-86
El hemograma es un examen que orienta hacia el
diagnóstico
Leucocitosis
Hemoconcentración (etapas avanzadas)
Triada característica que no está asociada a otras
enfermedades
Desviación a izquierda
Inmunoblastos (linfocitos atípicos)
Trombocitopenia (< 150.000/mm3)
Radiografía de Tórax inicial
Puede ser normal
Puede mostrar infiltrados intersticiales uni o bilaterales
con silueta cardiovascular normal
Sospecha inicial en áreas endémicas Navarrete M, et al. Virology 2007; 79:41-44.
Consulta morbilidad
con síntomas compatibles
Averiguar por exposición 1 a 6 semanas previas
Exposición +
Test rápido no disponible
Evaluación inicial con Hemograma,
Rx de tórax
Notificación, estudio y
hospitalización en UCI
Taquicardia, taquipnea o hipotensión
Notificación, estudio y
hospitalización en UCI
Test rápido si está disponible
Test +
Hospitalización en UCI
UCI con acceso a ECMO
S 97% E 90%
Test inmunocromatográfico
Tareas importantes a cumplir
//epi.minsal.cl
Implementar Precauciones
Gestionar ingreso a UPC
Notificar inmediatamente al
SEREMI forma más expedita
posible
Gestionar toma de muestra y
envío de muestra al ISP
Diagnóstico diferencial
Fase Claves diferenciales
Prodrómica
Infecciones respiratorias
altas
La tos aparece tardíamente y no hay otros síntomas altos
Gastroenteritis Mialgias sobresalientes
Pielonefritis aguda No hay síntomas urinarios
Cardiopulmonar
Insuficiencia cardiaca Hay fiebre, no hay factores de riesgo cardiovascular (población
joven) y la silueta cardiovascular es normal
Neumonía El patrón de condensación lobar no se presenta en el SCPH,
afecta a pacientes sin factores de riesgo para neumonía
comunitaria y los hemocultivos serán negativos
Leptospirosis Cuadro similar pero SCPH no se asocia a ictericia, ojo rojo,
puria aséptica, ni hipokalemia. Las manifestaciones
hemorragíparas pueden darse en ambas condiciones
Meningococcemia Compatible en cuantos a hipotensión y cuadro fulminante pero
en el SCPH hay infiltrados pulmonares e inmunoblastos
Tratamiento Vial P, et al. Antivir Ther 2015; 20:377-386
Hospitalización en UCI
Terapia de soporte
VM
ECMO en falla respiratoria catastrófica
Manejo del Shock según protocolo
Grupo con SCPH grave tiene
desenlace fatal en pocos días
Anticuerpos neutralizantes
Estudio desarrollado con suero de pacientes convalecientes en 3 centros. 32 pacientes tratados y comparación contra controles históricos o paralelos. Demuestra tendencia a una < mortalidad grupo tratado vs no tratado en el país (14% vs 32%; OR 0,35 p 0,049) pero no respecto a mismos centros (14 vs 27%; OR 0,43 p 0,052). Se requieren mayores estudios. Dificultad acceso
Para recordar sobre hantavirus Se requiere un alto grado de sospecha para reconocer la infección por
hantavirus en sus fases iniciales antes de que el pronóstico esté
adversamente sellado
Es posible aplicar un conjunto racional de claves diagnósticas que facilitan
esta sospecha y que incluyen la existencia de una fase prodrómica con
fiebre, mialgias y síntomas gastrointestinales junto al antecedentes de una
exposición de riesgo en las semanas previas
Ante un caso sospechoso se debe solicitar un hemograma y una radiografía
de Tórax buscando elementos característicos , aplicar un test rápido (si
está disponible) y enviar una muestra para estudio y notificar a las
autoridades sanitarias
Todo caso sospechoso debe ser hospitalizado en un lugar que cuente con
UCI y el paciente debe ser observado y tratado precozmente
El tratamiento por ahora incluye sólo medidas de soporte con manejo del
shock y de la falla respiratoria.
Existe el riesgo de transmisión al PS (por gotas/aerosoles) y se deben
aplicar precauciones apropiadas
INTRODUCCIÓN
La enfermedad por virus Ébola (EVE) representa
un gran problema de salud
Se puede diseminar a nivel hospitalario
Tiene alta letalidad
Es difícil de reconocer inicialmente
No tiene tratamiento conocido
Afecta y diezma al personal de salud
Antes llamada Fiebre
hemorrágica del Ebola
Es uno de los
patógenos mas
virulentos
Descubierto en 1976
Tasa de letalidad 80-
90%
No existe terapia
aprobada
Zoonosis Virales
1. RABIA
2. DENGUE
3. FIEBRE AMARILLA
4. HANTA VIRUS
5, FIEBRES
HEMORRÁGICAS VIRALES
Enfermedad por virus Ébola
• Reservorio natural:
Murciélago
• Período incubación:
2-21 días
• Transmisión
• Contacto directo (mucosas,
lesiones cutáneas)
• Fluidos
• Secreciones
corporales
• Tejidos infectados
vivos o fallecidos
• Contacto indirecto
Escenarios
Funerales
Nosocomial
Intrafamiliar
Fiebre brusca Bradicardia relativa Cefalea intensa Mialgia Fatiga extrema Anorexia
Evolución clínica EVE
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Diarrea Náuseas/vómitos Disfagia Dolores del tórax y abdominales Inyección conjuntival Erupción cutánea (rash)
Muerte Coma Delirio Somnolencia Hipo Hemorragias
Periodo sintomático
Contagioso
Periodo de incubación
2-21 días
Promedio 8-10 días
TL 50-90%
- Leucopenia
- Trombocitopenia
- Enzimas hepáticas
elevadas
NO
Contagioso
Periodo de transmisibilidad: no empieza antes de la
fase febril
Aspectos clínicos Schieffelin JS, et al. N Engl J Med 2014, Octubre 29.
Se han detectado diferencias
clínicas y de laboratorio entre
casos fatales y no fatales
Factores asociados a mortalidad
Edad mayor
• Temperatura
• Mareos-Vértigo
• Diarrea
• BUN-Creatinina elevadas
• Transaminasas elevadas
• Carga viral elevada
Transmisión virus Ébola Sow MS, et al. J Infect Dis 2016 10.1093/infdis/jiw078
Blackley DJ, et al. Sci. Adv. 2016; 2 : e1600378
• Desde pacientes sintomáticos
– Aumento carga viral a partir
del tercer día del cuadro.
– Contacto directo o indirecto
con secreciones o fluidos
corporales (múltiples).
• Riesgo de transmisión persiste
desde pacientes fallecidos.
• Por sobrevivientes
convalecientes masculinos con
persistencia agente en semen
hasta 9 meses
• Explican parte de reaparición de
casos luego del control
Fuente: CDC
Carga viral en plasma de 45 pacientes (27 fallecidos)
Transmisión documentada
varios meses después de sufrir
infección por EBOV a mujer por
vía sexual
Mutaciones de muestras no
presentes en otros casos
Fluidos de riesgo Bausch DG, et al J Infect Dis 2007; 196:S142-7.
Fluido Cultivo + RT-PCR + Último día +
desde inicio
síntomas
Saliva 8% agudo
0% convaleciente
67%
0%
8
Piel 0% agudo
0% convaleciente
13%
0%
6
Orina 0% agudo/convalec 0%
Vómito 0% agudo/convalec 0%
Leche materna 100% agudo
100% convaleciente
100%
100%
7
15
Deposiciones 0% agudo 50% 12
Epistaxis 0% agudo 100% 10
Semen 50% convaleciente 50% 40
Detección viral en fluidos de pacientes EVE brote Uganda
Estudio a > 2 años revela problemas crónicos
Recaídas sintomáticas con detección viral MacIntyre CR, et al. Int J Infect Dis 2016; 43:58-61
Howlett P, et al. Emerg Infect Dis 2016; 22:150-2.
Varkey JB, et al. N Engl J Med 2015; 372:2423-7.
Uveítis progresiva a las 10 semanas en médico en USA previamente tratado
con TKM (RNA interferencia ) + suero convaleciente
Meningitis a los 9 meses en enfermera en USA previamente tratada con
drogas experimentales
Encefalitis a los 20 días/poliartritis a 34 días post depuración viral en sangre
en una paciente en África Occidental
Estos casos apuntan a la persistencia viral en sitios santuarios con recaídas
Diagnóstico Diagnostico diferencial: malaria, fiebre tifoidea, shigelosis,
cólera, leptospirosis, rickettsiosis, fiebre recurrente, meningitis,
hepatitis, y otras fiebres hemorrágicas virales
Diagnostico de EVE: Derivación muestra de sangre al ISP en condiciones seguras
Dg por RT-PCR en muestra de sangre (1-2 muestras según
tiempo evolución en la primera muestra)
evolución brote EVE en
África Occidental
1er caso Guinea
Diciembre 2013
21 de marzo del
2014: Confirmación
Zaire EBOV
8 de Agosto 2014
OMS declara
ESPII
Intensa transmisión en África
Occidental
31 de Julio 2015
Publicación vacuna efectiva
Fin ESPII 29/3/2016
> 48 meses de sufrimiento
Ro=1,8 Tiempo duplicación: 16 a 30 días
Tratamiento específico
Transfusiones desde pacientes convalecientes
Anticuerpos monoclonales
ZMapp
Drogas antivirales
SiRNA (secuencias de interferencia; TKM)
Favipiravir
Aplicación de transfusiones desde pacientes
convalecientes Mupapa K, et al. J Infect Dis 1999; 179 (Suppl 1):S18-S23.
Aplicado en pequeña serie de pacientes en brote el año 1995
Los pacientes transfundidos recibieron mejores cuidados que los iniciales
Varios de ellos habían evolucionado más allá del período clásico de
mortalidad
Es complejo efectuarlo y donantes deben ser estudiados antes de usar
hemoderivados
Anticuerpos monoclonales (ZMapp) Qiu X, et al. Nature 2014;
Cocktail de Acs monoclonales
Protegen a primates no humanos si se inicia su administración hasta 5 días
de la inoculación viral
Ha sido aplicado en algunos pacientes
Difícil de producir y no hay fácil disponibilidad
Inicio a 3 (A) Inicio a 4 (B) Inicio a 5 (C) Control (D)
RNA de interferencia (TKM) Geisbert TW, et al. Lancet 2010; 375:1896-1905
Secuencias que interfieren
con la replicación viral al
inhibir formación proteínas
Aplicación en Primates No
Humanos en 4 dosis post
exposición tuvo 66%
protección
Aplicación en 7 dosis; 100%
Favipiravir Oestereich L, et al. Antiviral Research 2014; 105:17-21.
Molécula antiviral de amplio espectro. Inhibe RNA polimerasa. Aplicada en
Influenza
Mejora sobrevida en modelo animal inferior si se aplica antes del 7º día
Molécula desarrollada para el tratamiento de influenza y por ello analizada
en seres humanos con un perfil conocido
Molécula disponible y fácil de expandir
Sissoko D, et al. Plos Medicine 2016;
13:e1001967
Estudio observacional en 4
centros en Guinea 2014-2015
Altas dosis en niños y adultos
No se logró observar una
menor tasa de mortalidad
respecto a controles históricos
(línea roja) en grupos con alto
y bajo umbral de ciclo
Resumen intervenciones terapias experimentales Goeijenbier M, et al. The Netherland Journal of Medicine 2014; 72:442-48.
Dunning J, et al. Plos Medicine 2016; 13:e1001997
Terapia Tipo Mecanismo Modelo
animal no
primate
Primates Uso
humanos
Uso
en
EVE
Favipiravir Análogo
nucleósido
amplio
espectro
Terminación cadena
RNA
SI En desarrollo Si en
influenza
SI
BCX4430 Análogo
nucleósido
amplio
espectro
Terminación cadena
RNA
SI NO pero
tiene
actividad
sobre virus
Marburgo
NO NO
TKM
Ebola
RNA
interferencia
Silenciamiento de
genes
SI En desarrollo SI pocos
casos
SI
pocos
casos.
No
eficaz
AVI 6002 Oligomero
específico
para Ebola
Silenciamiento de
genes
SI SI NO NO
ZMapp Cocktail 3 Acs
monoclonales
Neutralización viral SI SI SI SI
El riesgo para el PS Matanock A, et al. MMWR 2014; 63 (46)
• Reporte de Liberia indica que PS afectado se presenta en brotes
• Diferentes funciones se afectaron
• De 11 brotes registrados, 10 involucraron unidades no destinadas al cuidado de EVE
• Se pesquisaron varias deficiencias en estos centros
• Enfatiza importancia Centros para Ébola y EPP
Control del riesgo en el PS desde los primeros brotes Muyembe-Tamfum JJ et al. J Infect Dis 1999; 179 (Suppl 1):S259-62.
Kerstiens B, et al. J Infect Dis 1999; 179 (Suppl 1) :S263-7.
Brote en Kikwit, RDC (Zaire) en 1995
Se aplican medidas integradas que son la base del manejo actual por MSF
80 casos en PS, sólo un caso adquirido luego adopción de medidas
Cierre temporal de hospitales y escuelas
Provisión agua, electricidad y baños
Kit de Insumos
Unidades/Salas de Ébola
Desinfección con cloro
Búsqueda de casos y contactos
Entrega EPP y capacitación
Manejo de cadáveres y bolsas mortuorias
Funerales seguros
Impacto barreras en Brote EVE en
Kikwit en RDC, 1995
Sólo un caso adquirido luego de aplicar medidas
Avances sobre desinfectantes Cook BWM et al. Viruses 2015; 1975-86.
Estudio sobre persistencia de EBOV en superficies con materia orgánica
demuestra sobrevida en este estudio hasta 8 días (otros estudios indican
más días a 4oC)
Incluye superficies de EPP
Desinfección eficaz lograda con
OH por 5´
Cloro al 1% por 5´ (dilución 5x: 200 cc cloro + 800 cc agua))
Cloro al 0,5% por 5´ (dilución 10x: 100 cc cloro + 900 cc agua)
Valida protocolos basados en Cloro o OH y tiempos de
espera
Vacunas Marzi A, et al. Expert Rev Vaccines 2014; 13:521-31.
Varias plataformas en desarrollo: animales menores primates no humanos
Más desarrolladas: VSV y ADV recombinante
Kanapathipillai R. et al. N Engl J Med 2014, October 7
Vacuna rVSV Agnandji ST et al. N Engl J Med 2015, April 1
• Aplicación vacuna en voluntarios europeos y africanos (110)
• Diferentes dosis por una vez
• No efectos adversos graves
• Reactogenicidad frecuente
– Fiebre 35%
– Artritis 22%
– Rash 6-20%
– Úlceras bucales 10-20%
• Viremia transitoria
• Replicación viral en piel y articulación en 2 casos
• Buena respuesta inmune
Vacuna para EVE Henao-Restrepo AM, et al.
Vacuna recombinante con
VSV que expresa
glicoproteína de Ebolavirus
Zaire
Ensayo en Guinea entre
abril y julio 2015
Aplicada en anillos de
contactos en forma
inmediata o diferida
(control) a los 21 días
100% eficacia post 10 días
de inmunización
No aplicada a < 18 años ni
embarazadas
Conclusiones sobre EVE
Enfermedad altamente transmisible al ser humano en
forma secundaria y de alta letalidad
Requiere manejo en sitios de referencia con protocolos y
PS capacitado
Uso de EPP y protocolos permite minimizar el riesgo en
el PS
Vacuna recientemente disponible es eficaz para prevenir
enfermedad
Las intervenciones terapéuticas hasta ahora no han sido
efectivas para reducir la mortalidad de esta infección