Fisiopatología del Dengue
Dr. José Brea Del Castillo
Pediatra Infectólogo
Asesor Viceministerio Salud Colectiva
Factores de riesgo determinantes de la transmisión del dengue
MACROFACTORES
• Ambientales
• Económicos.
• Políticos.
• Sociales
MICROFACTORES.
• Huésped.
• Agente.
• Vector.
Dengue Una sola enfermedad
Sistémica y dinámica
Graves y no graves
PI: 4-10 días
Febril
Critica
Recuperación
Factores individuales del huésped
• Género y Edad
• Susceptibilidad innata a la infección
• Nivel inmunitario
• Enfermedad premorbida existente
• Estado nutricional
• Antecedentes de infecciones previas a otros serotipos del dengue
MACROFACTORES CAUSANTES DEL
DENGUE
- Crecimiento poblacional sin precedentes- Urbanización no controlada ni planificada- Aumento de la pobreza- Inadecuado ordenamiento ambiental- Movimiento poblacional (migración, turismo)-Cambio Climático
Población mundial en millones de habitantes por país
• 1960 Asia: segunda infección mas severa: Halstead=infecciónsecuencial-facilitacióninmunológica.
• 1971 Tahití epidemia solo DEV2 circuló y no epidemias anteriores??
Niños menores: choque
1927 Atenas: primaria con DEV1 !
• Enfermedad no es un contínuo ??
• Tahití: 34% casos severos (6 mortales) sin extravasación, 15% infección primaria !
• Muchas series muestran fugacapilar en primo-infecciones
Andersen: el nuevo traje del rey
Fisiopatogenia Dengue
• Sequencia:
– Día 1 : Picadura A aegypti.
– Día 5-8 : Incubación.
– Día 6-9 : Fiebre + viremia(>10�/cc).
– Día 7-12 : Rash maculopapular.
– Dengue clásico estado endemia.
» Hospedales CJ: West Indian Med J 39:59,1990.
Fisiopatogenia Dengue
• Tesis de Rosen:
– Severidad de la enfermedad depende de la infectividad y la virulencia del virus dependiendo de la variante antigénica quecircula en la población.
– Soporte: datos de la epidemia Cuba 1981.
– Trans R Soc Trop Med Hyg 81:821, 1987.
Fisiopatogenia Dengue
• Tesis de Halstead:– Mediada inmunológicamente.
– Estado inmune del receptor es crítico.
– Inmunidad activa previa al momento de la infección actual.
– Anticuerpos adquiridos activos o pasivos(transplacentarios <6 meses).
– Science 239:476-479, 1988.
Fisiopatogenia Dengue
• Combinación ambas tesis:
– Virulencia del virus. Ej.: DEN-2.
– Bajos niveles anticuerpos neutralizantes = > # de celulas infectadas.
– Replicación en mononucleares:
• > # monocitos infectados = > severidad.
– Liberación de mediadores vasoactivos.
– Necesaria infección previa por virus DEN.
Hipótesis sobre la patogénesisdel DH (Parte 1)
• Las personas que han experimentado una infección de dengue desarrollan anticuerpos en el suero que pueden neutralizar el virus del dengue del mismo serotipo (homólogo).
Anticuerpo neutralizante al virus Dengue 1
Virus Dengue 1
Anticuerpo no neutralizante
Complejo formado por anticuerpo
neutralizante y virus
Los anticuerpos homólogos forman
complejos no infecciosos
Hipótesis sobre la patogénesisdel DH (Parte 2)
• En una infección subsiguiente, losanticuerpo preexistentes(heterólogos) forman complejos conel nuevo serotipo del virusinfectante, pero no neutralizan elnuevo virus
Los anticuerpos heterólogos forman
complejos infecciosos
Anticuerpo no neutralizante
Virus Dengue 2
Complejo formado por anticuerpo
no neutralizante y virus Dengue 2
Hipótesis sobre la patogénesisdel DH (Parte 3)
• La estimulación dependiente de los anticuerpos es el proceso en el que ciertas cepas del virus del dengue, formando complejos con anticuerpos no neutralizantes, pueden ingresar en una mayor proporción de células mononucleares, aumentando de este modo la producción del virus.
Los complejos heterólogos ingresan en
más monocitos, donde el virus se replica
Anticuerpo no neutralizante
Virus Dengue 2
Complejo formado por
anticuerpo no neutralizante y
virus Dengue 2
Hipótesis sobre la patogénesisdel DH (Parte 4)
• Los monocitos infectados liberan mediadores vasoactivos, produciendo un aumento en la permeabilidad vascular y manifestaciones hemorrágicas que caracterizan el DH y el síndrome de choque del dengue
Fisiopatogenia DS/SSD
• Rol agentes vasoactivos:– Factor citotoxico monocitos + C3a + C5a.
– ↑ Receptores Fc gamma = ↑complejos inmunescirculantes = daño endotelio.
– ↑ permeabilidad capilar.
– Hemoconcentración + edema + ↓ T/A.
– Shock.
– Inf Dis Clin of N Am; Marzo 1994.
Fisiopatogenia DS/SSD
• Médula Osea:
– Virus induce destrucción y/o inhibición de progenitores celulares linaje mieloide.
– Anticuerpos no afectan linajehematopoyético.
– 1ra. Sem. ⇒ hipocelularidad mieloide MO.
– Resultado = Leucopenia.
Fisiopatogenia DS/SSD
• Trombocitopenia:– Signo mayor de alarma en DH.
– Mecanismo incierto, varias tesis:• Infección directa de megacariocitos ⇒ daño
celular y ↓ vida media plaquetas.
• ↑ destrucción plaquetas por MØ/monocitosmediado por Ag virales de superficie entrombocitos.
• ↓ producción megacariocitos(inmunológicamente).
Fisiopatogenia DS/SSD
• Hemorragia:
– ↓ plaquetas + ↓ actividad plaquetaria.
– Activación fibrinógeno ⇒↑ degradación.
– ↑ productos degradación fibrinógeno.
– Lesión endotelio ⇒ hemorragia capilar:
• Petequias, equimosis.
– Sindrome CID ⇒ sangrado.
Factores de riesgo viralpara la patogénesis del DH
• Cepa del virus (genotipo)
– Potencial epidémico: nivel de viremia, capacidad de infección
• Serotipo del virus
– El riesgo de DH es máximo para DEN-2, seguido de DEN-3, DEN-4 y DEN-1
Wahala W et al. Natural strain variation and antibody neutralization of dengue serotype3 viruses. PLoS Pathog 2010;6(March (3).
Brien JD, et al. Genotype-specific neutralization and protection by antibodies against dengue vir type 3. J Virol 2010;84.Oct (20):10630
• Cada serotipo predomina por 2-4 años.
• Cada serotipo posee una distinción filogenética que lo vuelve como si fuera un virus distinto in vivo.
• Hay diferencias antigénicas entre genotipos del mismo serotipo que pueden explicaruna mayor virulencia
• Secreción de factores de virulencia solubles (TGF-131/sVCAM-1) se relacionandirectamente con severidad dengue sin importar si primoinfección.
Linfoc T
Citotox
Dengue es sistémico
• Esta determinado por la respuesta del hospedero
• De la interacción del virus-hospedero se generan diversos mecanismos que actuan de manera conjunta en un sujeto, que a la vez, tiene particularidades genéticas especificas
-liberación de citoquinas (Avila Agüero, 2004; Perez et al, 2010),
-diversas respuestas inmunopatologicas
(Matthews y Rothman, 2008),
-inducción de apoptosis (Brown, 2009)
-y la aparición de fenómenos transitorios de
autoinmunidad (Dejnirattisai et al, 2010)
Dengue es sistémico
LOS ACTORESfactores virales y del huésped
LOS MECANISMOSinmunidad innata
inmunopatologia de celulas T apoptosis
autoimmunidad
LOS EFECTOSextravasacion plasmatica – sangrados
afectacion de organos
FISIOPATOLOGIA
29
Tree Topology Consistent with
Previously Published Studies & Forms Distinct Clade
ML Den2 only consensus tree shown
Nicaraguan
Caribbean“Asian American”
Asian
“American”
30
NicaGroup 12005
NicaGroup 22006/7
Asian-American
Asian
American
DENV1
Two Genetically Distinct Populations of
Nicaraguan DEN Genomes Correlate with
Disease Severity
Fisher’s exact: p=0.02
31
Signos y síntomas DEN 1 DEN 2 DEN 3 OR, p value
Sensibilidad abdominal 13 (39.4) 69 (46.3) 36 (32.1) 1.69, 0.019
Exantema 35 (97.2) 113 (73.9) 106 (94.6) 4.9, 0.000
Malestar general 15 (41.7) 83 (54.2) 28 (25) 2.89, 0.000
Cefalea 14 (38.9) 103 (67.3) 39 (34.8) 3.69, 0.000
Dolor ocular 13 (36.1) 73 (47.7) 18 (16.1) 3.44, 0.000
Manifestaciones severas 21 (58.3) 120 (78.4) 60 (53.6) 3.01, 0.000
Dengue atípico 5 (13.9) 9 (5.9) 1 (0.9) 4.11, 0.023
Dificultad respiratoria 2 (5.6) 20 (13.1) 6 (5.4) 2.63, 0.017
Signos y Síntomas en pacientes con Dengue según serotipo. Estudio Clínico. 2005 – 2008.
Serotipo 5 dengue!!!!
Science 25 October 2013: Vol. 342 no. 6157 p. 415 DOI: 10.1126/science.342.6157.415
· NEWS & ANALYSIS TROPICAL MEDICINE
Surprising New Dengue Virus Throws a Spanner in Disease Control Efforts
Serotipo 5 Dengue
• Nikos Vasilakis, PhD of the University of Texas Medical Branch in Galveston announced the findings at a recent conference in Bangkok. Scientists collected samples during a 2007 dengue outbreak in Malaysia.
• Vasilakis states that this particular serotype is responsible for only one outbreak in humans, thus far
• This is the first dengue serotype to have been discovered in fifty years
La fuga plasmática en el Dengue y Dengue Grave está asociada con niveles elevados de citoquinas en plasma.
AFECTACION DE ORGANOS:
hígado, cerebro, corazón, riñón, pulmón…. otros
AFECTACION A LINFOCITOS T
SANGRADOS
EXTRAVASACION DE PLASMA
Alteraciones principales
• FNTα producido por linfos T, monocitosinfectados rel con viremia.
• FNTα activa ICAM 1/IL 8.
• C3a/C5a relacionados con severidad dengue.
• Ox Nitrico/ Ac araq/ Il= vasodilatación
• FNTα/IL 1B/NO= Falla Cardiaca
• FACTOR INHIB MIGRAC NEUTROS: Aumentodaño cuando sobreinfecciones
37
Respuesta Hemodinámica al ShockRespuesta Hemodinámica al Shock
Resistencia
Vascular
Presión
ArterialGasto
Cardíaco
Shock
Compensado
(temprano)
Shock
Descompensado
(Tardío)
140
100
60
20Porciento del Control
PERDIDA MECANS COMPENSAT
HIPOTENSION
ADRENALINADOPAMINA
H. ANTIDIURVASOPRESINA
CORTISOLGLUCAGON
� Pres pulso
Hipovolémico Cardiogénico
Obstrucción
Extracardiaca Distributivo
Ej.Hemorragia
Ej.IMA
Ej.Taponamiento
Ej.Sepsis Anafilaxia
SCD SCD
CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA DEL CHOQUE
SIGNOS CHOQUE
SIGNOS TEMPRANOS (COMPENSADO)↑ Frecuencia CardiacaPerfusión sistémica pobre↓Gasto urinario
INSUF CARDIO-RESPIRATORIABradicardiaResp. agónicasCianosisComa
SIGNOS TARDÍOS (DESCOMPENSADO)
Pulsos centrales débilesAlteración del estado de concienciaHipotensión
Resumen
• Respuesta inmune humoral
• Respuesta inmune mediada células
• Determinantes virales (2 y 3, 4 y 1)
• Determinantes genéticos del huesped
• Otros (edades extremas, sexo femenino,etnia, comorbilidad como diabetes e hipertensión
ESTRECHAMIENTO DE TENSION ARTERIAL
• Entre los signos de choque, el primero es el estrechamiento de la presión del pulso, o sea la tensión arterial diferencial menor de 20 mm hg. Este dato clínico puede preceder a otros como la frialdad de los segmentos distales del cuerpo, el enlentecimiento del llenado capilar o la cianosis. Posteriormente, el cuadro clínico de choque será más fácil de diagnosticar, y la
hipotensión arterial, taquicardia, taquisfigmia y
taquipnea serán evidentes, pero entonces se habrá perdido un tiempo precioso para el tratamiento
DENGUEGUIDELINES FOR DIAGNOSIS,
TREATMENT, PREVENTION AND CONTROL NEW EDITION 2009
• CHAPTER 2. CLINICAL MANAGEMENT AND DELIVERY OF CLINICAL SERVICES
The patient is considered to have shock if the pulse pressure (i.e. the difference between the systolic and diastolic pressures) is ≤ 20 mm Hg in children or he/she has signs of poor capillary perfusion (cold extremities, delayed capillary refill, or rapid pulserate). In adults, the pulse pressure of ≤ 20 mm Hg may indicate a more severe shock.Hypotension is usually associated with prolonged shock which is often complicated bymajor bleeding. (pagina 40)