Capítulo 18:Trastornos
cromosómicos
Alumnas: Delgado Martinez PaulinaGarcía Castro Isis Karina
Dr. Islas
Incidencia de anomalías cromosómicas Las anomalías cromosómicas están presentes en al menos el 10% de los espermatozoides y en el 25% de los óvulos maduros. Entre el 15 y el 20% de todos los embarazos conocidos terminan en aborto espontaneo, y un número mucho mayor de cigotos y embriones son tan anormales que su supervivencia, más allá de unos pocos días o semanas, resulta imposible.
Anomalía Incidencia (%)Trisomia 13 2
Trisomia 16 15
Trisomia 18 3
Trisomia 21 5
Otras trisomías 25
Monosomia X 20
Triploidia 15
Tertraploidia 5
Otras 10
Anomalía Incidencia por 10,000 nacimientos
Autosomas Trisomia 13Trisomia 18Trisomia 21
2315
Cromosomas sexualesNacimientos de mujeres45,X47, XXX
1-210
Naciemientos de varones 47, XXY47XYY
1010
Otras recombinaciones desequilibradas Reconosimientos equilibradas
1030
Total 90
Trastorno Proporcion con aborto espontaneo (%)
Trisomía 13 95
Trisomía 18 95
Trisomía 21 80
Monosomía X 98
Sindrome de Down (trisomía 21) El nombre proviene del DR. LANGDON DOWN, fue el primero en describirlo en la CLINICA LECTURE REPORTS del Hospital de Londres en 1866. La base cromosómica de este síndrome fue establecida en 1959 por Lejeune et al, en París.
Incidencia:En Reino Unido 1 de cada 1,000 del cribado neonatal y 60% de los casos se detectan en la fase prenatalEn Estados Unidos 1 de cada 800
Caracteristicas clinicas:
Los razgos faciales, con las hendiduras palpebrales inclinadas hacia arriba, las orejas pequeñas y la lengua sobresaliente. Las cardiopatías están frecuentes en un 40-45% de recién nacidos. Hay 3 lesiones mas frecuentes:
•Defectos del canal auriculoventricular
•Los del septo ventricular
•Persistencia del ducto arterioso Es un hermosa
Historia natural• Problemas en su capacidad intelectual que oscila entre el 25- 75• En adultos y jóvenes su CI es de 40- 45 aprox• Son alegres y muy cariñosos• La esperanza de vida promedio es 50-60 años• Los adultos desarrollan Alzheimer en sus últimos años
Hallazgos Cromosómicos• El 90% de los casos el cromosoma adicional es de origen materno, debido a la no disyunción en
la meiosis I materna.• La translocacion Robertsoniana es la responsable en el 4% de los casos.
Riesgos de frecuencia• Se relaciona con la edad materna y suele ser del orden 1 de cada 200 a 1 de cada 100.• En las translocaciones, las cifras son similares si ninguno de los progenitores es portador • En translocación familiar del 1 al 3 % para portadores varones y del 10 al 15% para mujeres
portadoras • A excepción de la translocación 21q21q (muy raros) que tienen una recurrencia del 100%
Sindrome de Patau (trisomía 13) ySindrome de Edwards (trisomía 18)
Se describieron por primera vez en 1960 comparten muchas características
Incidencia:1 de cada 5,000. Se
eleva a medida que la edad materna aumentaEl cromosoma adicional
es de origen materno
La mayoría de los niños muere en los primeros días o las primeras semanas de vida. Si hay supervivencia a largo plazo presentará graves dificultades de aprendizaje
Al menos el 40% de los casos tienen cardiopatía
congénita
Deleccion cromosómica y síndromes de microdelección
Las porciones termianales del cromosoma 4 y 5 causan el síndrome de Wolf-Hirschhorn y el síndrome del Maullido de Gato.
Es causada por una deleccion muy sutil mediante hibridizacion in situ por fluoresencia usando sondas especificas para locus.
En los dos casos se suele presentar:• Graves dificultades de aprendizaje • Retraso en el desarrollo físico• El “maullido de gato” se debe a una insuficiencia en el
desarrollo de la laringe
Incidencia:1 de cada 50,000 nacimientos
Microdelecciones Mediante la combinación del bandeo en prometafase de alta resolución se ha demostrado que muchos síndromes antes inexplicados se deben a delecciones submicroscópica o a “micro” delecciones.
Sindorme Cromosoma
Deleccion 1p36 1
Williams 7
Langer-Giedion 8
WAGR 11
Angelman 15
Prader- Willi 15
Rubinstein- Taybi 16
Miller- Dieker 17
Smith-Magenis 17
DiGeorge/Sedlácková/velocardiofacial 22
Lecciones de los síndromes de microdelecciónRetinoblastoma
La primera pista para la localización del gen retinoblastoma fue proporcionado por el descubrimiento de que alrededor del 5% de los niños afectados tenían otras anomalías, como dificultades de aprendizaje. La región mas superposición mas pequeña fue 13q14, que después se vio que era la posición de locus para la forma autosómica dominante de retinoblastoma. Este descubrimiento llevó a su vez a la clonación del gen y a la identificación del producto génico.
Tumor de Wilms Tambien es conocido como hipernefroma.
Los niños que desarrollan el raro neoplasma embrionario renal tienen también:
•Aniridia (ausencia del iris)
•Anomalías genitourinarias
•Retraso del crecimiento y desarrollo
Sindrome WAGR
Es causado por una deleccion intersticial del cromosoma 11p13, la pérdida de un
gen (PAX6) es el responsable de mla aniridia y la perdida de otro gen (WTI)
induce al tumor de Wilms
Sindromes de Angelman y de Prader- Willi
Sindrome de Angelman Sindrome de Prader-Willi
• Risa inadecuada o fácil• Convulsiones • Mala coordinación (ataxia)• Dificultades de aprendizaje• Microdeleccion proximal en el brazo
largo del cromosoma 15q heredado por la madre
• Extremadamente blandos (hipotónicos) en la primera infancia
• Desarrollan una marcada obesidad • Mas adelante, dificultades de
aprendizaje de ligeras a moderadas• Microdeleccion proximal en el brazo
largo del cromosoma 15q heredado por el padre
Sindrome de DiGeorge/Sedláčková/velocardiofacial
Se caracteriza por una elevada incidencia de malformaciones cardiacas, sobre todo que implican la salida de la sangre del corazón, así como hipoplasia tímica y de las paratiroides. Es debido a una microdelección que implica la región proximal del brazo largo del cromosoma 22 (22q11.2)
Duplicacion 22q11.2 No existe un fenotipo característico asociado a esta duplicación, en la actualidad esta infradiagnosticada.
Sintomas:• Dificultades aisladas de aprendizaje • Multiples anomalías con rasgos
dismorficos no específicos• Cardiopatia congénita • Paladar hendido• Perdida auditiva• Crecimiento postnatal deficiente
Sindrome de Williams Fue descrito por primera vez por Williams en 1961 y ma starde ampliada por Beuren (en ocasiones el síndrome se llama de Williams-Beuren)
Es causada por una microdelección en el cromosoma 7q11
Sintomas:• Estatura ligeramente baja• Labio inferior grueso• Hombros caidos• Son muy extrovertidos de pequeños y se
comportan como “el alma de la fiesta”• En la edad adulta se vuelven bastante
introvertidos y sensibles.• Presentan déficit intelectual
Sindrome de Smith-Magenis Es debido a la pérdida de material cromosómico en 17p11.2. En muchos casos el mecanismo de deleción implica la recombinación homóloga entre los LCR que lindan con este punto.
Sintomas:• Cardiopatía congénita• Mas de la mitad desarrollan
escoliosis al final de la infancia• Alrededor de 2/3 tienen déficit
auditivo• Tienen alterado el patrón del sueño
Síndrome de deleción 1p36 Fue descubierto en 1990. El paciente presenta:
Rasgos hipotónicos
Microcefalia
Retraso del crecimiento
Graves dificultades de aprendizaje
Epilepsia (incluyendo espasmos infantiles)
Cejas rectas características
Ojos ligeramente profundos
Hipoplasia de la región facial medial
Sondas multitelomérica y dificultades de aprendizaje Un adelanto clave en el empleo de la tecnología de la FISH ha sido un conjunto de sonjdas subteloméricas para todos los cromosoma, dichas sondas se utilizan para el estudio de las dificultades de aprendizaje con o sin rasgos dismorficos.
El raciocinio se funda en la observación de que las translocaciones desequilibradas mas viables son las pequeñas, y por lo tanto, implican a segmentos cromosómicos muy terminales (teloméricos).
En la actualidad las sondas de FISH telomericas están siendo sustituidas por una técnica basada en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) denominada amplificación de sondas multiples dependientes del ligamiento (MLPA). Se trata de un análisis d elaboratorio más sencillo y rápido, pero no detecta las translocaciones equilibradas.
Triploidía La triploidía (69,XXX,69,XXY,69XYY) es un hallazgo relativamente frecuente en el material cultivado a partir de abortos espontáneos, pero muy raro en los recién nacidos.
Los pacientes presentan:• Grave retraso en el crecimiento
intrauterino• Crecimiento encefálico preservado a
expensas de un pequeño crecimiento del tronco
• Sindactilia del 3º y 4º dedo de la mano• Sindactilia del 2º y 3º dedo de los pies
Hipomelanosis de Ito Es un curioso trastorno en donde la piel muestra un patrón cutáneo con rayas de pigmentacion normal que se alteran con otras hipopigmentadas, en correspondencia con las líneas de desarrollo embriológico de la piel denominadas Lineas de Blaschko
Presentan:• Dificultad de aprendizaje
moderada• Convulsiones (difíciles de tratar)
A veces es posible encontrar un patrón de pigmentación cutánea similar en mujeres
con uno de los raros trastornos dominantes ligados al X, ésas mujeres pueden considerarse mosaicos, ya que algunas células expresan el gen normal,
mientras que otras expresan solo el mutante
Trastornos de los cromosomas sexuales Síndrome de Klinefelter (47,XXY)1. Tiene una incidencia de 1 de cada 1000 varones nacidos
vivos. 2. Fue descrito por primera vez en 19423. En 1959 se demostró que se debía a la presencia de un
cromosoma X adicional
Cuadro clínico
Se puede sospechar el diagnostico en la infancia, si el varón es torpe y presenta dificultades ligeras de aprendizaje
Los niños pueden tener un comportamiento bastante egocéntrico.
Los adultos tienden a ser mas altos que la media y a tener piernas largas. El 30% de los varones presentan moderada
ginecomastia y todos son infértiles, con testículos pequeños y blandos.
De adultos muestran una incidencia aumentada de ulceras de los miembros inferiores, osteoporosis y
carcinoma de mama
Los varones suelen ser infértiles debido a la ausencia de espermatozoides en el
semen(azoospermia). Pocos han conseguido ser fértiles mediante la técnica de aspiración testicular
de espermatozoides y su posterior inyección intracitoplásmica.
Hallazgos cromosómicos El cariotipo muestra un cromosoma X adicional Estudios moleculares muestran que existe la misma probabilidad que el cromosoma extra provenga del padre que de la madre.
Una pequeña proporción de casos muestra mosaicismo (46,XY/47,XXY)
En raras ocasiones se han encontrado varones con mas de dos cromosomas X, como 48,XXXY o 49, XXXXY
Síndrome de Turner
•Fue descrito por primera vez en 1938
•La ausencia de un corpúsculo de Barr, consistente con la presencia de solamente un cromosoma X, se observo en 1954 y se confirmo en 1959
•Este síndrome es frecuente en la concepción y en los abortos espontáneos.
•Su incidencia en la niñas recién nacidas es baja entre 1 de cada 5,000 a 1 de cada 10,000
Cuadro clínico Se diagnostica mas durante el segundo trimestre del embarazo, a consecuencia
del uso, de las tomografías detalladas rutinarias, que pueden mostrar desde edema generalizado (hidropesía) hasta hinchazón localizada en la nuca (quiste en la nuca o pliegue de la nuca grueso)
Muchos presentan restos de edemas intrauterinos, con
extremidades hinchadas y un pliegue en la nuca.
Puede existir también implantación baja del pelo en la nuca, aumento del ángulo del codo, cuartos metacarpos cortos , pezones muy apartados y
coartación de la aorta, que esta presente en el 15% de los casos
Los dos principales problemas médicos son la baja estatura y la insuficiencia ovárica
La estatura media de los pacientes en la edad adulta es de 1,45 m sin tratamiento con la hormona del
crecimiento.
La insuficiencia ovárica comienza en la segunda mitad de la vida intrauterina, y de forma casi invariable, produce
amenorrea primaria e infertilidad
La terapia de sustitución estrogenica debe iniciarse en la adolescencia para conseguir características sexuales
secundarias y la prevención a largo plazo de la osteoporosis
La fertilización in vitro con óvulos de donante ofrece la posibilidad de embarazo a las mujeres con este síndrome
Hallazgos cromosómicos
Se ha demostrado que el 80% de los casos el síndrome de Turner surge por la perdida de un cromosoma sexual (X o Y) durante la meiosis paterna.
Tabla 18-7 Hallazgos cromosómicos en el síndrome de Turner Cariotipo Frecuencia (%)Monosomia X: 45,X 50Mosaicismo: p. ej., 45,X/46,XX
20
Isocromosoma: 46, X(Xq) 15Anillo: 46,Xr(X) 5Deleción: 46, Xdel(Xp) 5Otros 5