Rosa Ortega Salas
Hospital Universitario Reina Sofia
Córdoba
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
14,5
10,7
9,4
9,3
7,1
6,9
0 5 10 15 20
Nefropatía IgA
N Membranosa
Glomeruloesclerosis
GN lúpica
Cambios mínimos
Vasculitis + GNRP
III
PREVALENCIA DE PATOLOGIA RENAL BIOPSIADA
DATOS TOTALES. 1996-2011
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Enfermedad renal que suele progresar lentamente
30 y 50 años Hombres/Mujeres 2-3/1
Casi el 85% de los casos se clasifican como primarias, es decir, la causa del trastorno es idiopática o desconocida.
El resto son de origen secundario, es decir, causada por condiciones autoinmunes (lupus eritematoso sistémico, infecciones (sífilis, malaria y hepatitis B, drogas (captopril y AINES), sales inorgánicas o tumores malignos—en particular el cáncer de pulmón, colon y melanomas.
Susceptibilidad genética, tanto en formas primarias como secundarias: HLA 8 y 18 – DR 3 sobre todo en caucasianos
Secondary Membranous Nephropathy
Ponticelli C. Membranous nephropathy J Nephrol 2007;20:268-287.
Autoinmune
Neoplasica
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Enfermedad renal que suele progresar lentamente
30 y 50 años Hombres/Mujeres 2-3/1
Casi el 85% de los casos se clasifican como primarias, es decir, la causa del trastorno es idiopática o desconocida.
El resto son de origen secundario, es decir, causada por condiciones autoinmunes (lupus eritematoso sistémico, infecciones (sífilis, malaria y hepatitis B, drogas (captopril y AINES), sales inorgánicas o tumores malignos—en particular el cáncer de pulmón, colon y melanomas.
Susceptibilidad genética, tanto en formas primarias como secundarias: HLA 8 y 18 – DR 3 sobre todo en caucasianos
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Engrosamiento difuso de la membrana basal del capilar glomerular
Presencia de inmunocomplejos en el espacio subepitelial
(GN epi, peri o extra – membranosa)
+ Respuesta generada en la MBG
causada por complejos inmunes
se forman cuando los anticuerpos se unen directamente a antígenos sobre la membrana basal glomerular
los complejos inmunes sirven como activadores de respuesta por parte de las proteínas del sistema del complemento C5b a C9…..forman un Complejo de Ataque a Membrana (CAM) sobre las células epiteliales del glomérulo y estimula la liberación de proteasas en células mesangiales y epiteliales que van a dañar las paredes capilares
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Patogénesis (I)
C5b-9 (MAC) causes cell signaling -> silt diaphragm protein disruption redistribution of actin loss nephrin expression GBM expansion by injured
podocytes
Glassock RJ. N Engl J Med 2009;361:81-83.
causada por complejos inmunes
se forman cuando los anticuerpos se unen directamente a antígenos sobre la membrana basal glomerular
los complejos inmunes sirven como activadores de respuesta por parte de las proteínas del sistema del complemento C5b a C9…..forman un Complejo de Ataque a Membrana (CAM) sobre las células epiteliales del glomérulo y estimula la liberación de proteasas en células mesangiales y epiteliales que van a dañar las paredes capilares
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Patogénesis (I)
C5b-9 (MAC)
Glassock RJ. N Engl J Med 2009;361:81-83.
proteinuria
causada por complejos inmunes
se forman cuando los anticuerpos se unen directamente a antígenos sobre la membrana basal glomerular
los complejos inmunes sirven como activadores de respuesta por parte de las proteínas del sistema del complemento C5b a C9…..forman un Complejo de Ataque a Membrana (CAM) sobre las células epiteliales del glomérulo y estimula la liberación de proteasas en células mesangiales y epiteliales que van a dañar las paredes capilares
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Patogénesis (I)
C5b-9 (MAC) causes cell signaling -> silt diaphragm protein disruption redistribution of actin loss nephrin expression GBM expansion by injured
podocytes
Glassock RJ. N Engl J Med 2009;361:81-83.
proteinuria
Niveles de C5b-9 en
orina elevados sólo en
algunos casos
causada por complejos inmunes
se forman cuando los anticuerpos se unen directamente a antígenos sobre la membrana basal glomerular
los complejos inmunes sirven como activadores de respuesta por parte de las proteínas del sistema del complemento C5b a C9…..forman un Complejo de Ataque a Membrana (CAM) sobre las células epiteliales del glomérulo y estimula la liberación de proteasas en células mesangiales y epiteliales
▶▶▶ podocitos ▶▶▶
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Patogénesis (I)
C5b-9 (MAC) causes cell signaling -> silt diaphragm protein disruption redistribution of actin loss nephrin expression GBM expansion by injured
podocytes
Glassock RJ. N Engl J Med 2009;361:81-83.
ENFERMEDAD AUTOINMUNE ORGANO-ESPECIFICA
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Patogénesis (II)
En el modelo experimental en ratas o “nefritis de Heymann” (1959) el antigeno diana responsable de los inmunodepósitos es la MEGALINA, pero esta proteina NO se expresa en los podocitos humanos
Normal podocyte foot process structure and alterations induced by antibody and complement C5b-9 in passive Heymann nephritis (PHN).
Cybulsky A V et al. Am J Physiol Renal Physio2005;289:F660-F671©2005 by American Physiological Society
Patogénesis (II)
En el modelo experimental en ratas o “nefritis de Heymann” (1959) el antigeno diana responsable de los inmunodepósitos es la MEGALINA, pero esta proteina NO se expresa en los podocitos humanos
Normal podocyte foot process structure and alterations induced by antibody and complement C5b-9 in passive Heymann nephritis (PHN).
Cybulsky A V et al. Am J Physiol Renal Physio2005;289:F660-F671©2005 by American Physiological Society
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Patogénesis (III)
antigens?:
dsDNA,
thyroglobulin,
hepatitis B surface antigen,
treponemal antigen,
….
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Patogénesis (III)
Recientemente, los trabajos de Beck y col. demostraron que el receptor de la fosfolipasa A2 tipo M - PLA2R - es el autoantigeno diana en la mayoría de los pacientes adultos con Nf Membranosa idiopática
PLA2R – es una proteina transmembrana localizada en los podocitos
ORIGINAL ARTICLE
M-Type Phospholipase A2 Receptor as Target Antigen in Idiopathic
Membranous Nephropathy
Laurence H. Beck, Jr., M.D., Ph.D., Ramon G.B. Bonegio, M.D., Gérard Lambeau,
Ph.D., David M. Beck, B.A., David W. Powell, Ph.D., Timothy D. Cummins, M.S., Jon
B. Klein, M.D., Ph.D., and David J. Salant, M.D.
N ENGL J MED 2009; 361:11-21July 2, 2009
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Patogénesis (III)
Recientemente, los trabajos de Beck y col. demostraron que el receptor de la fosfolipasa A2 tipo M - PLA2R - es el autoantigeno diana en la mayoríaq de los pacientes adultos con Nf Membranosa idiopática
PLA2R – es una proteina transmembrana localizada en los podocitos
Anti-PLA 2R antibodies in membranous nephropathy: ready for
routine clinical practice? Hofstra JM, Wetzels JF
The identification of circulating autoantibodies against the M-type
phospholipase A2 receptor (anti-PLA2R) in patients with idiopathic
membranous nephropathy (iMN) has been a major discovery. Anti-
PLA2R can be measured by a commercially available test. It is
suggested that measurement of anti-PLA2R will change the
diagnostic strategy in patients with nephrotic syndrome and may
guide treatment in patients with iMN. We review the available
evidence and caution against the immediate injudicious use of the
assay in routine clinical practice. Neth J Med. 2012 Apr;70(3):109-13.
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Patogénesis (III)
Otros antígenos podocitarios tambien detectados y co-localizados en los inmuno-depósitos glomerulares subepiteliales de pacientes con esta enfermedad:
Aldosa-reductasa
Mg superoxido-reductasa
Neutral-endopeptidasa
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Histologia
Foto a pequeño
aumento - La pared del capilar y la membrana basal
son el centro de la diana del proceso, con buena
preservación de la arquitectura general
- Los cambios suelen ser homogéneos
- … pero “proceso dinámico”
- La evolución de la lesión glomerular se traduce
en diferentes patrones morfológicos con la
sucesión de una serie de etapas según la
incorporación de los depósitos en la MBG, con
una mejor correlación con las imágenes de ME
ME Membranous
MBG gruesa, con depositos (D)
Perdida de Procesos pedicilares
ME Normal
MBG delgada, homogenea
Cels epiteliales con sus procesos pedicilares
Cels endoteliales con fenestraciones
Histologia
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Histologia: ETAPA I
M. Optico
▶ depósito granular, escaso y
segmentario,
siguiendo el contorno de la MBG – tambien
cuando proceso “en resolución”
▶ co-localización en mesangio en formas
secundarias
▶ Ig G principalmente + C3; menos
frecuente y de menor intensidad IgA –Ig M
▶ MBG delgada y fina, al límite de la
normalidad
▶ PAS y Metenamina-Plata: pequeñas
irregularidades en el contorno
▶ Tr Masson leves engrosamientos
fucsinófilos Inmunopatologia
Ig G
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Histologia: ETAPA I
M. Electronico
▶ MBG lado subepitelial: depósitos
electron-densos –pequeños y escasos- no
hay engrosamientos o reacción de esta
membrana
NORMAL
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Histologia ETAPA II
M. Optico
▶ MBG engrosada bastante difusamente
▶ con PAS y Metenamina-Plata:
proyecciones en el contorno “spikes”, a
veces anastomosantes
▶ Tr Masson engrosamientos fucsinófilos
(depósitos inmunes)
▶ depósito granular,
global y difuso
siguiendo el
contorno de la MBG
con IgG y C3
principalmente
Inmunopatologia
Colageno IV –
laminina –
proteoglicanos -
vitronectina
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Histologia: ETAPA II
M. Electronico
▶ MBG lado subepitelial:
depósitos electron-densos más
extensos con proyecciones o
“spikes” de esta membrana.
Borramiento/Pérdida pedicilar de
podocitos
NORMAL NORMAL
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Histologia ETAPA III
M. Optico
Inmunopatologia
▶ MBG engrosada difusamente
▶ con PAS y Metenamina-Plata:
“spikes”, confluentes formando
puentes sobre los depósitos,
conformando aspecto reticulado o
vacuolizado de MBG
▶ Tr Masson engrosamientos
fucsinófilos (depósitos inmunes)
menos evidentes
▶ depósito granular, global y difuso siguiendo el
contorno de la MBG con IgG y C3 principalmente
IgG-C3
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Histologia ETAPA III
M. Optico
Inmunopatologia
▶ MBG engrosada difusamente
▶ con PAS y Metenamina-Plata:
“spikes”, confluentes formando
puentes sobre los depósitos,
conformando aspecto reticulado o
vacuolizado de MBG
▶ Tr Masson engrosamientos
fucsinófilos (depósitos inmunes)
menos evidentes
▶ depósito granular, global y difuso siguiendo el
contorno de la MBG con IgG y C3 principalmente
IgG-C3
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Histologia ETAPA III
M. Optico
Inmunopatologia
▶ MBG engrosada difusamente
▶ con PAS y Metenamina-Plata:
“spikes”, confluentes formando
puentes sobre los depósitos,
conformando aspecto reticulado o
vacuolizado de MBG
▶ Tr Masson engrosamientos
fucsinófilos (depósitos inmunes)
menos evidentes
▶ depósito granular, global y difuso siguiendo el
contorno de la MBG con IgG y C3 principalmente
IgG-C3
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Histologia ETAPA III
M. Optico
Inmunopatologia
▶ MBG engrosada difusamente
▶ con PAS y Metenamina-Plata:
“spikes”, confluentes formando puentes
sobre los depósitos, conformando
aspecto reticulado o vacuolizado de
MBG
▶ Tr Masson engrosamientos
fucsinófilos (depósitos inmunes) menos
evidentes
IgG-C3
▶ depósito granular, global y
difuso siguiendo el contorno
de la MBG con IgG y C3
principalmente
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Histologia: ETAPA III
M. Electronico
▶ MBG lado subepitelial -
intramembranosos: depósitos electron-
densos a electro-lúcidos (reabsorción
parcial) con proyecciones confluentes
formando nueva capa de membrana
NORMAL NORMAL
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
M. Optico
Histologia ETAPA IV
▶ MBG engrosada difusamente pero de
contorno irregular (HE - PAS - Met-Plata)
Inmunopatologia
▶ depósitos con frecuencia
minimos o negativos
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
FORMAS SECUNDARIAS
1.- Enf autoinmunes: LES – AR – EMTC – Sd Sjogren – Sarcoidosis -
– Enf Graves o Hashimoto -
2.- Drogas: Mercurio – Oro – Penicilamida – Inh COX-2 - Captopril
3.- Infecciones: Virus Hep B – Virus Hep C – Sifilis - Parásitos
4.- Neoplasias: Carcinomas (80%) – Enf linfoproliferativa – Tum Benignos
Oro
Penicilamida
- Hasta 23%
- < 16 a y > 60 a
Pulmon
Prostatta
Estómago
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
FORMAS SECUNDARIAS
1.- Enf autoinmunes: LES
- Nf lúpica Clase V: global o segmentaria
- en cualquier edad pero no olvidad cuando < 16 a
- depósitos mesangiales, subendoteliales, tubulo-intersticiales y vasculares
- IgG pero tambien IgA, IgM, C3, c1q
- Inclusiones endoteliales tubulo-reticulares (ME)
- Hipercelularidad mesangial y
- endocapilar/Extracapilar
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
FORMAS SECUNDARIAS
3.- Infecciones: VHB
- Más frecuente que VHC
- tambien en cualquier edad pero no olvidad cuando < 16 a
- depósitos subepiteliales con HBsAg y HbeAg
- patrón mayor proliferación mesangial y endocapilar
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Subclases IgG
Formas primarias
Formas secundarias
Ig G 4 – Ig G 1
< o nula expresión de IgG2 – IgG3
LES Todas (<Ig G 4)
Neoplasias malignas IgG1 – IgG2 – IgG4
Pero “frecuentes solapamientos”
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
AFECTACION TUBULO-INTERSTICIAL
Atrofia tubular – Fibrosis intersticial progresiva
Reabsorción de proteinas y lipoproteinas
Sin componente inflamatorio relevante
En relación a la severidad de la lesión glomerular
Presencia de células espumosas en el intersticio….Macrófagos
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Presentación Clinica- Diagnóstico
▶ 80% con síndrome nefrótico: hipoalbuminemia e hiperlipemia
▶ 70% con función renal normal
Asociación a - Hipertensión arterial.........10-20% casos
- Insuficiencia renal.........10% casos
- Microhematuria..............50% casos
- Trombosis vena renal....5-30% casos
la biopsia renal es necesaria para el Diagnóstico – ante
Sd nefrótico inexplicado
si > 60 a .....screening de neoplasia maligna (5-20%)
Pronóstico
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Remisión completa: 5-30% a 5 a
Remisión parcial: (<2 g) 25-40% a 5 a
IRC: 14% at 5 a, 35% 10 a, 41 % 15 a
Creatinine levels in patient with complete remission of idiopathic membranous nephropathy
Ponticelli C. J Nephrol 2007;20:268-287.
Buen pronóstico
mujeres
jóvenes
Creatinina normal
<4 g proteinuria /d - 6 m
Mal pronóstico
> 8 g proteinuria/d - 6 m
HTA
Pronóstico
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
DATOS HISTOLOGICOS
Mal pronóstico
Esclerosis segmentaria/focal
lesión tubulointersticial
M electrónico: Etapa III-IV
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
-NF CAMBIOS MINIMOS –etapa I-
depositos subepiteliales escasos
AUSENCIA DE DEPOSITOS –FUSION/PERDIDA PEDICILAR
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
-GMN AGUDA POST-INFECCIOSA
-GMN MEMBRANOPROLIFERATIVA –etapa III-
-NEFRITIS HEREDITARIA –etapa IV-
depositos subepiteliales GRANDES
– HUMPS - C3
depositos subepiteliales tambien
MESANGIALES - SUBENDOTELIALES
depositos apenas visibles- remodelado MBG
Hª HEMATURIA – AC FAMILIARES – ME
MBG DELGADA/LAMELACION
HIPOCOMPLEMENTEMIA
GRACIAS