Grupos sanguneos y sistema HLA
Departamento de Hematologa. Hospital Universitario. Centro de Investigacin del Cncer, Universidad de SalamancaJess Mara Hernndez Rivas [email protected] Salamanca 15 / 02 / 07
SANGRE PERIFRICA NORMAL
SANGRE PERIFRICA NORMAL
Grupos sanguneosEl banco de sangre y la medicina trasfusional Principales grupos sanguneos
Sistema HLAComponentes Funcin
Grupos sanguneosEl banco de sangre y la medicina trasfusional Principales grupos sanguneos
Sistema HLAComponentes Funcin
Una trasfusin correcta salva vidas
... Pero puede ser mortal si no se realiza bien
HEMOTERAPIA
La sangre es un bien escaso, que hay que saber administrar
Qu es un banco de sangre?
Donacin
Procesamiento
Trasfusin
HEMOTERAPIAEl enfermo debe recibir los componentes sanguneos que necesita No hay que corregir una citopenia o un tiempo de coagulacin hasta los niveles normales mediante una trasfusin. Los sistemas homeostticos del enfermo deben conseguir normalizar estos valores
HEMOTERAPIATerapia de componentes Se debe trasfundir lo que hace falta Sangre total fraccionamiento Concentrado de hemates Concentrado de plaquetas Plasma Crioprecipitado Sangre total (raro)
Caractersticas de los componentes sanguneosComponente Volumen (ml) ContenidoConcentrado Hemates Plaquetas Plasma fresco 180-200
Respuesta clnica
Hemates > hemoglobina + nm variable leucocitos 2 g/dL + pequeas cantidades plasma 5.5 x 1010/U de RD Protenas plasmticas Factores de coagulacin Protenas plasmticas insolubles en fro, fibringeno factor VIII y vWF > plaquetas 5.000-10.000 > 2% en fact. coagulacin Derivado adhesivo de fibrina y 80 UI de factor VIII
50-70 200-250
Crioprecipitados 10-15
Caractersticas de los componentes sanguneosComponente Volumen (ml) ContenidoConcentrado Hemates Plaquetas Plasma fresco 180-200
Respuesta clnica
Hemates > hemoglobina + nm variable leucocitos 2 g/dL + pequeas cantidades plasma 5.5 x 1010/U de RD Protenas plasmticas Factores de coagulacin Protenas plasmticas insolubles en fro, fibringeno factor VIII y vWF > plaquetas 5.000-10.000 > 2% en fact. coagulacin Derivado adhesivo de fibrina y 80 UI de factor VIII
50-70 200-250
Crioprecipitados 10-15
Grupos sanguneosMs de 400 grupos Herencia medeliana y son estables Dos grupos clave en trasfusin: - Sistema ABO - Sistema Rh
paternidad
Grupos sanguneosHay otros grupos que pueden dar reacciones trasfusionales: Kell Kidd LewisDuffy MNS P
Otros grupos sanguneosSistema del grupo Antgeno Aloanticuerpo Importancia clnicaHTR, EHRN
Cromosoma
Inmunogenicidad
Rh (D, C/c, E/e)
Protena eritrocitaria
IgG
1
50.000
Lewis (Le,a Leb)
Oligosacrido
IgM/IgG
Rara HTR
19
Kell (K/k)
Protena eritrocitaria
IgG
HTR, EHRN
5
Duffy (Fya/Fyb)
Protena eritrocitaria
IgG
HTR, EHRN
1
0,23
Kidd (Jk,a Jkb)
Protena eritrocitaria
IgG
HTR (a menudo tarda) EHRN (leve) Ninguna
2
0,07
I/i
Hidrato de carbono
IgM
MNSsU
Protena eritrocitaria
IgM/IgG
EHRN rara anti-M; HDN-anti-S, anti-s
4
0,04
HTR, reaccin transfusional hemoltica; EHRN, enfermedad hemoltica del recin nacido
Grupos sanguneosAnticuerpos frente a grupos sanguneos: 1. Naturales Presentes en el plasma cuando no hay el ag. Sin trasfusiones ni embarazos previos. IgM Los ms importantes: Anti-A y anti-B del sistema ABO: Acs regulares Acs. Irregulares: anti-M, anti-Lewis, anti-P
Grupos sanguneosAnticuerpos frente a grupos sanguneos: 2. Inmunes Respuesta frente al contacto con ags. eritrocitarios (trasfusiones o embarazos). IgG El ms importante: anti Rh (D)
Grupos sanguneosAlgunos rasgos caractersticos: Duffy (-) es frecuente en raza negra y protege frente a infeccin por Plasmodium vivax Anemias hemolticas por acs fros I/i
Modelo molecular del receptor para quimioquinas del ag. Duffy
Plasmodium vivax (humano), Plasmodium knowlesi (mono)
2 Protena de unin al Duffy Ciclo sexual del parsito
Situacin fisiolgicaextracelular Membrana
DARCInvasin por parsitos 2
intracelular
Modelo molecular del receptor para quimioquinas del ag. Duffy
Quimioquinas [CXC & CC] (CXCL-8, RANTES) quimiotactismo 1 1
Situacin fisiolgicaextracelular
DARC
Membrana
intracelular
FRECUENCIA DEL GRUPO SANGUNEO ABO
Seleccin de componentes sanguneosPruebas pretrasfusionalesObjetivo: seleccionar el componente con el mnimo riesgo a) Asegurar compatibilidad ABO b) Usar sangre del mismo Rh (siempre en mujeres frtiles) a) + b) compatibilidad el 98% c) Para asegurar el 2% restante: - Prueba compatibilidad directa (prueba cruzada) suero receptor + hemates donante - Estudio de acs. irregualares suero receptor + conjunto hemates con todos los ags
Grupos sanguneosCompatibilidad ABO RhGS receptor Genotipo Ags hemates Acs suero Grupos compatibles
A B O AB Rh+ Rh-
AA, AO BB, BO OO AB D no D
A B O AyB D -
Anti-B Anti-A Anti-A, Anti B no tiene no tiene anti-D (inmune)
A, O B, O O AB, A, B, O Rh+, RhRh-
Sistemas automatizados de grupos
Grupos sanguneosSustancia H y fenotipo BombayGenes A y B enzima que trasfiere un azcar a una sustancia (H) presente en hemates ag A o ag B Sustancia H: Se regula por un gen con dos alelos: H/h H es de altsima frecuencia Es inmungena Fenotipo Bombay: hh No sintentizan sustancia H. Tienen acs naturales anti-A, anti-B y anti-H Necesitan trasfusin hh
Grupos sanguneosEl banco de sangre y la medicina trasfusional Principales grupos sanguneos
Sistema HLA (CMH)Generalidades Componentes Funcin
Grupos sanguneosEl banco de sangre y la medicina trasfusional Principales grupos sanguneos
Sistema HLA (CMH)Generalidades Componentes Funcin
Sistema HLA: generalidadesSistema de antgenos de los leucocitos humanos = complejo mayor de histocompatibilidad
Muchos antgenos
grupo de genes del cromosoma 6p
Los alelos del sistema HLA se heredan en bloque (haplotipo) Para todo el sistema HLA: haplotipo paterno + materno Hay haplotipos muy frecuentes en la poblacin general (importante en bsqueda de donantes no emparentados)
Sistema HLADistribucin y localizacin de los ags. HLA Clase I Loci Distribucin HLA-A, -B, -C Todas las clulas y plaquetas Interaccin Presentan Linf. CD8+ Ags. Intracelulares Clase II HLA-DR, -DP, -DQ Linf. B, SMM, endotelio Linf. CD4+ Ags. extracelulares
Sistema HLAReconocimiento de antgenos Seleccin de donantes para trasplante de rganos Caracterstica distintiva de cada persona Estudios mdico-legales (paternidad, forenses) Relacin con enfermedades (Espondilitis y HLA-B27)
COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD Esta presente en la mayora de vertebrados. Nomenclatura depende de la especie (Leucocyte antigen): Rata -RT1 Caballo-ELA Chimpance-ChLA Cerdo guinea-GPLA Conejo -RLA Ratn-H-2 Rhesus-RhLA Perro-DLA Cerdo-SLA Hombre-HLA
Los dos tipos de genes (clase I y II) codifican dos grupos de protenas estructuralmente distintas, pero homlogas. Los genes, uno de origen paterno y otro materno, se expresan de forma codominante,
Grupos sanguneosEl banco de sangre y la medicina trasfusional Principales grupos sanguneos
Sistema HLA (CMH)Generalidades Componentes Funcin
Mapa gnetico del CMHOcupan un segmento de DNA de ~ 4 Mbp (4000 Kbp) en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.31 y 6p21.32) 400 genes conocidos Subregiones en hombre: HLA clase I: HLA-A, HLA-B y HLA-C (clsicos) HLA-E, F, G (no clsicos o Ib)
HLA clase II: HLA-DR, HLA-DQ y HLA-DP (DM, DO, LMP, TAP) HLA clase III o central: C4, C2, TNF, 21-OHasa
Localizacin y organizacin del CMH en el cromosoma 6
Mapa fsico de la regin HLA
Mapa fsico de la regin HLA que muestra los loci de clases I y II, otros loci importantes desde el punto de vista inmunitario y una muestra de otros genes situados en esta regin. La orientacin de los genes se indica mediante cabezas de flecha. La escala se muestra en kilobases (kb). La distancia gentica aproximada desde DP a A es 3.2 cM. Esto incluye 0.8 cM entre A y B (incluidos 0.2 cM entre C y B), 0.4 a 0.8 cM entre B y DR-DQ, y 1.6 a 2.0 cM entre DR-DQ y DP.
Una visin ms detallada del CMH
kb
Contiene ms AND que la mayora de los genomas bacterianos
Mapa fsico de la regin HLA CMH-II
CMH-III
CMH-I
HLA de Clase ILo constituye los locus HLA-A, B, y C Se expresan en todas las celulas nucleadas. Presentan antigenos intracelurares (virales/tumorales) que son reconocidos por los linfocitos T-CD8 (citotoxicos) a traves del TCR La molcula HLA de clase I esta compuesta por dos cadenas glicoprotecas: una cadena pesada de 45 kDa codificada en el complejo MHC. una cadena de 2-microglobulina (12 kDa) codificada en el cromosoma 15 La cadena y la 2m estn no covalentemente unidas entre s y slo la cadena est anclada a la membrana celular. Presenta tres dominios extramembrana: 1 y 2 : forman el bosillo de union al peptido. 3 contiene una region conservada de union al CD8 del linfocito T.
HLA de Clase I
Organizacin del gen de HLA-I
Lo constituye los locus HLA-DR, DQ, y DP Se expresan en todas las clulas presentadoras de antgeno (linfocitos B, macrfagos, cel. dendrticas, linfocitos T activados). Presentan pptidos de protenas extracelurares endocitadas que son reconocidos por los linfocitos T-CD4 (colaboradores) a travs del TCR. Cada molcula de HLA de Clase II esta formado por una cadena y otra no unidas covalentemente entre si. Cada cadena presenta dos dominios extramembrana (1 y 2) y (1 y 2). Los dominios 1 y 1 forman el bolsillo de presentacin del ag El dominio 2 contiene una regin conservada de union al coreceptor CD4 de los linfocitos T.
HLA de Clase II
HLA de Clase II
Organizacin de genes HLA Clase II
Cadena
Cadena
Estructura de las molculas de clase I y II del CMH
Clase I
Clase II
Organizacin genetica del HLA DRDR1, 10 Grupo DR1DRB1 DRB6 DRB9 DRA1
DR2 (15,16) Grupo DR51 DR3 (17,18) DR5 (11,12) DR6 (13,14) Grupo DR52 DR8 Grupo DR8 DR4, 7, 9 Grupo DR53
DRB1
DRB6
DRB5
DRB9
DRA1
DRB1
DRB2
DRB3
DRB9
DRA1
DRB1
DRB9
DRA1
DRB1
DRB7
DRB8
DRB4
DRB9
DRA1
Genes
Pseudogenes
La estructura genetica de los alelos de HLA-DR varia segn el Grupo (haplotipo) al que pertenece.
Cromosoma PaternoCentrmero DPB1 DPA1 DQB1 DQA1 DRB1 DRB3-5 DRA1
CIS
DPB1 DPA1
DQB1 DQA1
DRB1 DRA1
DRB3 DRA1
Cada individuo puede tener hasta 16 molculas distintas de Clase II: DP (4), DQ(4), DR (8) Y 6 molculas distintas de Clase I: A (2), B (2) C (2)
TRANSDRB1 DRA1 DQB1 DQA1 DRB1 DRA1 DRB3 DRA1
DPB1 DPA1
Centrmero
DPB1 DPA1
DQB1 DQA1
DRB1
DRB3-5
DRA1
Cromosoma Materno
Otros Genes del MHCGenes MHC Clase Ib Codifican moleculas semejantes a MHC clase I y se pueden unirse a -2m: HLA-G: une ILT2, ILT4, KIR2DL4 (receptor NK). Inhibe ataque NK al feto/ tumores HLA-E: une pptido lider de HLA-A, B, C. Interacta con CD94/NKG2A. HLA-F: une pptido lider de HLA-A, B, C. Funcion desconocida. HFE: Se une al receptor de la Transferrina, no presenta peptidos. MICA, MICB : se unen a NKG2D, receptor de cel NK, no presentan peptidos, no unen -2m. Pseudogenes: HLA-H, HLA-J, HLA-K
Otros Genes del MHCGenes MHC Clase IIb Codifican moleculas implicadas en el procesamiento de antgeno: HLA-DMA y -DMB: Forman HLA-DM carga del peptido MHC Clase II. LMP2 y 7: Proteosoma (degradacion de proteinas). TAP-1 y TAP2: Transportadores de peptidos. HLA-DOA y -DOB: forman HLA-DO, regulan a HLA-DM Pseudogenes Genes de MHC Clase III Es una zona heterognea de genes: Proteinas del complemento: C4A, C4B, C2. Inflamacion:TNF - Metabolismo de hormonas: 21-Ohasa Heat Shock proteins: Hsp70 Carece de Pseudogenes
Grupos sanguneosEl banco de sangre y la medicina trasfusional Principales grupos sanguneos
Sistema HLA (CMH)Generalidades Componentes Funcin
Funcin CMHPresentacin antignica: Defensa sustancias extraas Patgenos Tumores Rechazo trasplantes
Polimorfismo del CMHPolimorfismo: Variabilidad de alelos en un determinado locus. El sistema HLA es el mas polimrfico del genoma humano: HLA-A 349 alelos HLA-B 627 alelos HLA-C 182 alelos HLA-DRB1 394 alelos HLA-DQB1 61 alelos HLA-DPB1 116 alelos Las regiones mas polimrficas se localizan el la zonas de union al antgeno y de interaccin con el TCR (1 y 2 para Clase I) y (1 para Clase II) El polimorfismo ventaja gentica para presentar diferentes pptidos mayor resistencia a patgenos
FUNCIONES DEL CMH
(Tc)
(Th1)
(Th2)
Presentacin de ags. tumorales
COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD Es la regin mas polimrfica del genoma. Se asocia a ms enfermedades que ninguna otra regin del genoma, generalmente relacionadas con procesos infecciosos o autoinmunes. Es la principal barrera biolgica a los alo-transplantes. Su papel en el sistema inmune es el de presentacin de pptidos para iniciar la respuesta inmuneDistinguir lo propio de lo extrao
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