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REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELAUNIVERSIDAD DEL ZULIAFACULTAD DE MEDICINAESCUELA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICASCTEDRA DE FARMACOLOGA
HORMONASSEXUALES
Octubre, 2013
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HORMONAS
FEMENINAS
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CONTROL NEUROENDOCRINO DE LA
SECRECION DE GONADOTROFINAS
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CICLO MENSTRUAL
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CICLO
MENSTRUAL
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ESTROGENOS
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HORMONAS SEXUALESBiosntesis de estrgenos
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ESTROGENOSReceptores (ER y ER)
Distribucin de los receptores de estrgenos segn rganos y sistemas
Nilsson S and Gustafsson J. 2011. Estrogen Receptors: Therapies
Targeted to Receptor Subtypes. Clinical Pharmacology &Therapeutics; 89:44-55
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ESTROGENOSMecanismos de accin
(1)GENOMICO
(respuesta lenta)
(2,3)NO GENOMICO
(respuesta rpida)
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Acciones en eldesarrollo Cambios puberales en nias y la aparicin de las caractersticassexuales secundarias.
Efectos cclicos enel aparatoreproductor
Estimulan la secrecin de glndulas vaginales. Intensifican la cantidad de moco cervical y su contenido hdrico. Endometrio: fase de proliferacin (el endometrio prolifera, sevasculariza, aumenta de espesor y las glndulas se hipertrofian). la contractilidad de los msculos de la trompa. Estimulan las contracciones rtmicas del miometrio.
Efectos sobre lahipfisis
Inhiben la secrecin de FSH. Estimulan la liberacin de LH. A dosis altas inhiben la secrecin de todas las gonadotrofinas. Inhiben la secrecin de la prolactina hipofisiaria (a dosis altas).
ESTROGENOSAcciones
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Hueso Regulan de manera directa a los osteoblastos, la sntesis de colgenotipo I, osteocalcina, osteopontina, osteonectina, fosfatasa alcalina y otrosmarcadores propios de osteoblastos diferenciados. Prolongan la supervivencia de los osteocitos (inhiben su apoptosis). el nmero y actividad de los osteoclastos ( apoptosis). Cierre de epfisis.
Carbohidratos No tiene grandes efectos. Pueden o alterar la tolerancia a la glucosa
Lpidos los niveles sricos de triglicridos. los niveles sricos totales de colesterol; HDL y LDL
Protenas niveles plasmticos de globulinas ligadoras de cortisol, de tiroxina yde hormonas sexuales. Producen un pequeo en los factores de coagulacin y niveles defactores de anticoagulacin
ESTROGENOSAcciones
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Bilis Alteran la composicin de la bilis: incrementan la secrecin decolesterol y disminuyen la de cidos biliares (espesamiento de la bilis,posible calculognesis vesicular).
Otros Disminuyen los niveles de renina plasmtica, ECA y endotelina 1, y laexpresin del receptor AT1 de angiotensina II.
Pared vascular: inducen la ON sintasa, incrementa laproduccin de prostaciclina.
Retencin de agua y sal, efecto mineralocorticoide. Inducen la sntesis y el desarrollo de los receptores
para estrgenos y progesterona, aumentando suconcentracin.
ESTROGENOSAcciones
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Estrgenos naturales: Estradiol Estrona Estriol Estrgenos conjugados
(equinos): Equilina
Equilenina
Estrgenos sintticos: Etinilestradiol, Mestranol, Quinestrol
Estrgenos sintticosno esteroideos: Dienestrol Dietilestilbestrol, Clorotrianiseno, Metalenestril, etc.
HORMONAS SEXUALESEstrgenos
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Preparados: oral, intramuscular, transdrmico y tpico (piel, vaginal).
Absorcin satisfactoria (naturaleza lipoflica).
Administracin oral: Biodisponibilidad baja por su amplio metabolismo heptico de
primer paso (estrgenos naturales). Etinilestradiol mayor biodisponibilidad.
Se ligan extensamente a protenas plasmticas:
Estradiol y otros estrgenos naturales a la SHGB y a la albmina (< proporcin).
Etinilestradiol a la albmina srica, no a la globulina.
Metabolismo: variable. Biotransformacin rpida en hgado.
Estradiol Estrona Estriol (principal metabolito en orina, tambin se
excretan sus conjugados con glucurnido y sulfato).
Recirculacin enteroheptica: Conjugacin con sulfato y glucurnido (hgado)
Secrecin por la bilis Hidrlisis (intestino) Resorcin
ESTROGENOSFarmacocintica
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Hipogonadismo primario femenino.
Hormonoterapia en la menopausia:Beneficios: Aplaca sntomas vasomotores,
Previene fracturas y atrofia del aparato urogenitalEstrgeno + progestgeno si hay teroEstrgeno solo si el tero fue extirpado
Anticoncepcin (combinados con progestgenos)
Osteoporosis
ESTROGENOSUsos
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Nuseas y vmitos.
Pltora, hipersensibilidad y edema de las mamas.
Elevacin de triglicridos plasmticos.
Aumento en el riesgo de enfermedad vesicular (litiasis).
Incrementan el riesgo de enfermedad tromboemblica.
Migraa intensa.
Reactivacin o exacerbacin de endometriosis.
Retencin hidrosalina: edema, agravamiento de HTA, ICC.
Estrgenos y cncer:
Exposicin a estrgenos durante el I trimestre de embarazo: > incidencia de
adenocarcinoma vaginal y cervicouterino en la descendencia femenina. incidencia de anormalidades no cancerosas en genitales (ambos sexos).
Estrgenos sin antagonismo en menopusicas incrementa de 5 a 15 veces elriesgo de desarrollo de cncer endometrial.
Combinacin estrgeno-progestgeno incrementa el riesgo de cncer mamario(por accin del progestgeno).
ESTROGENOSEfectos adversos
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Neoplasias dependientes de hormonas (carcinoma de endometrio,
carcinoma mamario o con alto riesgo de este).
Hemorragia vaginal de causa desconocida
Enfermedad heptica grave o de vescula biliar
Antecedente de tromboembolismo Hbito tabquico intenso.
ESTROGENOSContraindicaciones
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MODULADORES SELECTIVOS
DEL RECEPTOR DE ESTROGENO
(SERM) Y ANTIESTROGENOS(SERM, Selective estrogen receptor modulators)
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MODULADORES SELECTIVOS DEL RECEPTOR DE ESTROGENO(SERM)
Compuestos con acciones histoselectivas:
Acciones estrognicas beneficiosas en algunos tejidos (hueso, encfalo) Accin antiestrognica en tejidos como mama y endometrio (tejidos donde la
actividad estrognica pudiera ser daina, p.e. carcinognesis)
Aplicaciones:
Cncer de mama (tamoxifeno)
Osteoporosis (raloxifeno)
(+) efecto; (-) sin efecto
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TAMOXIFENOMecanismo de accin
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TAMOXIFENO
Farmacocintica: Administracin oral. t1/2 prolongada, metabolismo heptico
(metabolitos activos), excrecin: heces (conjugados del metabolito).
Efectos: Inhibe la proliferacin de clulas cancergenas de mama, nmero y tamao. Estimula la proliferacin de clulas endometriales Inhibe la resorcin sea niveles de colesterol total y LDL, no aumenta HDL.
Efectos adversos: riesgo de trombosis venosa profunda y
embolia pulmonar.
riesgo de carcinoma endometrial. Otros: bochornos, cataratas, nuseas.
Aplicaciones teraputicas: Cncer de mama
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RALOXIFENO
Farmacocintica: rpida absorcin oral, baja biodisponibilidad), t1/2: 28 horas,
metabolismo heptico: glucuronizacin, excrecin: heces.
Efectos: Inhibe la resorcin sea niveles de colesterol total y LDL, no aumenta HDL. No origina proliferacin ni engrosamiento de endometrio Efectos antiproliferativo en algunos tumores mamarios que tienen receptores de
estrgeno No corrige efectos vasomotores de la menopausia
Efectos adversos:
Bochornos, calambres en extremidades riesgo de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar
Aplicaciones teraputicas: Osteoporosis
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PROGESTAGENOS
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PROGESTERONAAcciones
frecuencia de los pulsos de GnRH (efecto anticonceptivo) proliferacin endometrial estimulada por estrgenos. Endometrio secretor.
Produccin de moco cervical escaso y viscoso.
Protectora del embarazo. Suprime la menstruacin y la contractilidad uterina
Induce proliferacin de acinos mamarios (junto con los estrgenos) Aumenta la temperatura corporal basal.
insulina (basal y postprandial), no altera tolerancia a glucosa (norgestrel si)
Facilita el depsito de grasa, LDL y puede HDL (leve).
19-norprogestgenos efecto ms intenso en lpidos por accin andrognica
efectos de la aldosterona en tbulos renales < reabsorcin de Na+ intensifica
secrecin de mineralocorticoides en corteza suprerrenal.
Efecto hipntico y depresor sobre SNC
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PROGESTAGENOSFarmacocintica
Progestgenos, progestinas o gestgenos:
Grupo de frmacos de origen sinttico que tienen la propiedad comn de inducirmodificaciones endometriales similares a las producidas por la progesterona.
Administracin
Oral
Intramuscular: solucin oleosa
Gel vaginal
Dispositivo intrauterino de liberacin lenta
Alta unin a protenas (90%): albmina, CBG y SHBG (vara en cada compuesto)
Vida media: Progesterona: 5 min. Progestgenos sintticos: ms largas. Metabolismo heptico.
Excrecin renal.
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DERIVADOS DE LAPROGESTERONA
DERIVADOS DE LATESTOSTERONA
DERIVADOS DE LAESPIRONOLACTONA
ESTRANOS
NoretindronaNoretinodrelLinestrenol
NoretindronaEtonodiol
GONANOS
NorgestrelLevonorgestrel
DesogestrelNorgestimatoGestodeno
EtenogestrelDienogestTibolona
PREGNANOS
ACETILADOSMPA
MegestrolCiproterona
Clormadinona
NO ACETILADOSDidrogesteronaMedrogestona
NOR-PREGNANOS
ACETILADOSNomegestrol
NO ACETILADOSDemegestona
PromegestonaTrimegestona
Drospirenona
PROGESTAGENOSClasificacin
PROGESTAGENOS
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PROGESTAGENOSClasificacin segn su accin predominante
Boletn de la Sociedad Chilena de Climaterio, Octubre 2004. Vol. 9, N 3Adaptado de Schneider HPG. Climacteric. 2000;3:21-27.
OG S G OS
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PROGESTAGENOSPerfil farmacolgico
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PROGESTAGENOS
EFECTOS ADVERSOS:
Perfiles lipdicos desfavorables: HDL (los de > actividad andrognica) Aumento de la presin arterial
Aumento de incidencia de cncer mamario
USOS:
Hormonoterapia (menopausia). Disminuye aparicin de hiperplasia y carcinomaendometrial, causados por la accin de estrgenos no contrarrestada.
Anticoncepcin (solo o combinado con un estrgeno).
Hemorragias disfuncionales.
Dismenorrea
Endometriosis Infertilidad
Parto prematuro
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ANTICONCEPTIVOS
HORMONALES
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ANTICONCEPTIVOS HORMONALESTipos
COMBINACIONES DE ESTROGENOS Y PROGESTAGENOS
PREPARADOS: Orales:
Monofsicos: dosis fijas de ambos componentes durante el ciclo
Bifsicos: dosis de los compuestos cambian una vez durante el ciclo
Trifsicos: dosis de los compuestos cambian dos veces durante el ciclo
Inyectables. Parches.
Anillos vaginales.
PROGESTAGENO SOLO:
PREPARADOS:
Oral.
Implante subdrmico.
Inyectable (IM).
ANTICONCEPTIVO DE EMERGENCIA
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ANTICONCEPTIVOS HORMONALESTipos
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ANTICONCEPTIVOS ORALES COMBINADOSEfectos
Crecimiento mamario leve. Supresin de la lactancia.
Aumento de los factores VII, VIII, IX y X. Disminucin de la antitrombina III.
Disminucin del flujo de bilis. concentracin de colesterol en la bilis. sntesis de protenas fijadoras de hormonas tiroideas y glucocorticoides(estrgenos)
Aumento del gasto cardaco. Aumento de la presin arterial y aumento de lafrecuencia cardaca.
Suprimen LH y FSH. Deprimen la funcin ovrica, inhibiendo la ovulacin. Moco cervical espeso y menos abundante Cambios en endometrio, movilidad y secrecin de las trompas
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ANTICONCEPTIVOS ORALES COMBINADOSEfectos
Alteracin de la tolerancia a la glucosa: incremento de los niveles de
glicemia e insulina en ayunas y postprandial. Los ACO a dosis bajaspueden mejorar sensibilidad a la insulina.
TG y colesterol. HDL LDL (estrgenos dosis altas). Progestgenos:efecto antagnico. Preparados combinados: leve de TG.
Aumento de la pigmentacin cutnea (melasma). Acn (progestgenos19-nor). Disminucin de la produccin de sebo y acn.
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ANTICONCEPTIVOS ORALES COMBINADOSEfectos adversos
LEVES:
Nuseas.
Mastalgia.
Edema.
Cambios en las protenas sricas y sobre la funcin endocrina.
Cefalea leve. Migraa intensa.
MODERADOS:
Sangrado intermenstrual.
Aumento de peso.
Aumento de la pigmentacin cutnea.
Acn e hirsutismo (por la actividad andrognica de los progestgenos 19-nor). Dilatacin ureteral y bacteriuria.
Infecciones vaginales (ms frecuentes y ms difciles de tratar).
Amenorrea
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ANTICONCEPTIVOS ORALES COMBINADOSEfectos adversos
GRAVES:
Trastornos vasculares:
Enfermedad venosa tromboemblica
IM (>obesas, preeclampsia, HTA, diabetes, fumadoras)
ECV (>35 aos)
Trastornos gastrointestinales:
Ictericia colestsica
Colecistitis
Colangitis
Adenomas hepticos
Enfermedad isqumica intestinal
Depresin. Cncer.
el riesgo de cncer cervicouterino (+ 5 anos de uso, VPH)
incidencia de adenoma heptico y carcinoma hepatocelular
Crisis previas oantecedente familiar.Hbito tabquico.
Presencia de otrosfactores de riesgo
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ANTICONCEPTIVOS ORALES COMBINADOSBeneficios adicionales
incidencia de cncer de ovario y endometrial incidencia de quistes de ovario y enfermedad fibroqustica benigna de mama
Beneficios sobre la menstruacin:
Menstruacin ms regular,
del sangrado menstrual (y con ello previene posible anemia ferropnica), de la frecuencia de dismenorrea.
incidencia de enfermedad inflamatoria plvica y embarazos ectpicos
Aplaca la endometriosis
Mejora del acn e hirsutismo
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ANTICONCEPTIVOS ORALES COMBINADOSContraindicaciones
CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS
Presencia o antecedente de enfermedad tromboemblica, enfermedadcerebrovascular, IM, arteriopata coronaria o hiperlipidemia congnita.
Carcinoma, identificado o sospechoso, de mama
Carcinoma del aparato reproductor u otras neoplasias que dependan de hormonas
Sangrado vaginal de etiologa desconocida Embarazo identificado o sospechado
Tumores de hgado (pasado o actual) y hepatopatas.
Mujeres mayores de 35 aos que fuman intensamente (ms de 15 cigarrillos al da)
CONTRAINDICACIONES RELATIVAS Migraa
Hipertensin
Diabetes
Antecedente de ictericia obstructiva del embarazo y vesiculopatas
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ANTICONCEPTIVOS ORALES COMBINADOSPrecauciones
No deben utilizarse para tratar la hemorragia vaginal de origen desconocido. Deben evitarse o utilizarse con precaucin en: hepatopata, asma, eccema, migraa,
diabetes, hipertensin, obesidad, pacientes con hbito tabquico acentuado
Los estrgenos pueden aumentar la velocidad de crecimiento de los fibromas.
Los antimicrobianos pueden disminuir su eficacia.
Inductores del sistema microsomal heptico disminuyen su eficacia.
Riesgo de IM mayor en: obesas, preeclmpticas, hipertensas, diabticas y fumadoras.
Se recomienda descartar coagulopatas antes de iniciar el tratamiento.
CONTROLES PERIDICOS: examen ginecolgico (citologa vaginal, examen
mamario), medicin de TA, laboratorio (glicemia, perfil lpdico, tiempos de coagulacin).
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ANTICONCEPTIVOS ORALES COMBINADOSInteracciones
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ANTICONCEPTIVO CON PROGESTAGENO SOLO
Administracin: va oral, implante subcutneo e IM.
Mecanismo de accin:
Efectos adversos:
Sangrado intermenstrual y cefalea (ms frecuentes),
Cambios en el nimo y peso ( de peso),
HDL LDL.
de la tolerancia a la glucosa (reversible).
Otros: Mareos, distensin abdominal, acn
Implantes: infeccin, irritacin local, dolor.
Inhibe la ovulacin (60 a 80%). Espesamiento del moco cervical ( penetracin de espermatozoides) Alteraciones en el endometrio que impiden la implantacin
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ANTICONCEPTIVOS DE EMERGENCIA
Administracin: va oral.
Mecanismo de accin:
Efectiva si se administran en las primeras 72 horas posteriores al coito, aumentando laeficacia mientras ms pronto se administre.
Efectos adversos:
Nuseas y vmitos (ms frecuentes).
Otros: cefalea, mareos, hipersensibilidad mamaria,
clicos abdominales, calambres.
Ms utilizado: levonosgestrel.
Inhibe o retrasa la ovulacin. Altera la receptividad del implante por parte del endometrio.Interfiere en funciones del cuerpo amarillo. Altera transporte de espermatozoides, vuloo embrin por las trompas. Efectos en la fecundacin.
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HORMONAS
MASCULINAS
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ANDROGENOS
TESTOSTERONA
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TESTOSTERONAMetabolismo
TESTOSTERONA
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TESTOSTERONAMecanismo de accin
TESTOSTERONA
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TESTOSTERONAAcciones fisiolgicas y farmacolgicas
Periodo embrionario: virilizan el tracto urogenital
Periodo neonatal: funciones del SNC. Pubertad:
tamao testicular y del pene, aparicin de caracteres sexuales secundarios.
Aumento de estatura, aumento del desarrollo muscular,
Aumento de la secrecin de las glndulas sebcea, engrosamiento de la piel,
Cierre de las epfisis de huesos largos, etc.
Efectos ANABLICOS: Incremento de la fuerza y masa muscular.
Crecimiento de la prstata
Estimulacin y mantenimiento de la funcin
sexual. Estimula proliferacin y diferenciacin de
osteoblastos; inhibe actividad de osteoclastos
ANDROGENOS
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ANDROGENOSEstructura de los preparados para uso teraputico
ANDROGENOS
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ANDROGENOSFarmacocintica
Administracin: Oral, IM, transdrmica
Metabolismo heptico.
Excrecin: principalmente por orina.
Preparados:
Administracin parenteral: propionato, enantato o cipionato de
testosterona, decanoato o fenpropionato de nandrolona.
Administracin oral: danazol, fluoximesterona, metandrostenolona,metiltestosterona, oxandrolona, oximetolona, estanozolol.
Transdrmicos: parches, gel cutneo (de aplicacin en el escroto y
otras reas)
ANDROGENOS
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Kuhn C. 2002 Anabolic Steroids. Recent Progress in Hormone Research;57:411-434.
ANDROGENOS
ANDROGENOS
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ANDROGENOSAplicaciones teraputicas
Hipogonadismo masculino (esteres de testosterona) Edema angioneurtico hereditario (estanozolol, danazol)
Estados catablicos y de emaciacin (pacientes con SIDA).
Traumatismos, intervenciones quirrgicas, inmovilizacin prolongada,
pacientes con enfermedades debilitantes (para revertir la prdida proteica) ??
Anemia resistente a otros tratamientos (actualmente se utiliza eritropoyetina)
Osteoporosis (actualmente se utilizan los bisfosfonatos)
Mejora del rendimiento atltico (ABUSO, USO ILCITO).
ESTEROIDES ANABOLICOS
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ESTEROIDES ANABOLICOSUso ilcito y abuso
Talih F y col. 2007. Anabolic steroid abuse:Psychiatric and physical costs. Cleveland ClinicJournal of Medicine;74(5):341-352.
Wu F. 1997. Endocrine aspects of anabolic steroids.Clinical Chemistry;43(7):12891292
ANDROGENOS
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ANDROGENOSEfectos adversos
Supresin de la secrecin de gonadotropina disminuye la testosterona endgena y
la produccin de espermatozoides menor fertilidad. Atrofia testicular.
Retencin de Na y agua, edema perifrico, exacerbacin de ICC
HDL LDL (17 -alquilados). Pueden riesgo de enfermedades ateroesclerticas.
Ginecomastia y eritrocitosis (a dosis altas).
riesgo de enfermedad prosttica (HPB en hombres de edad avanzada)
Mujeres: virilizacin: agrandamiento del cltoris, hirsutismo, acn, voz gruesa,
alopecia frontal, musculatura prominente. Masculinizacin de feto femenino.
Nios: virilizacin, cierre prematuro de epfisis, suspensin del crecimiento lineal.
Hepatotoxicidad (17 -alquilados): deterioro de la funcin heptica, colestasis,
peliosis heptica (poco comn), riesgo de tumores hepticos.
Irritabilidad y agresividad, impulsos destructivos y autodestructivos. Dependencia
psicolgica.
ANDROGENOS
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Kicman AT. 2008. Pharmacology of anabolic steroids. British Journal of Pharmacology;154:502521
ANDROGENOSEfectos adversos
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ANTIANDROGENOS
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANDROGENOS
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Flutamida, Bicalutamida, Nilutamida
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANDROGENOS
Utilizados en el tratamiento del cncerprosttico.
Bicalutamida: menos hepatotxico,menos efectos GI que flutamida.
Administracin por va oral
Flutamida
Bicalutamida
Nilutamida
INHIBIDORES DE LA 5 REDUCTASA
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INHIBIDORES DE LA 5-REDUCTASA
Finasteride
Dutasterida
Bloquean conversin de testosterona en dihidrotestosterona.
Administracin oral.
Utilizados en el tratamiento de la hiperplasia prosttica benigna. Aminoran elvolumen de la prstata y mejora la miccin.
Efecto adverso: Impotencia (poco frecuente)
TESTOSTERONA
DIHIDROTESTOSTERONA
FinasterideDutasterida
Hay una fuerza motriz ms poderosa que el vapor,
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y p q p ,
la electricidad y la energa atmica: la VOLUNTAD.
Albert Einstein