Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica”Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” ____________________________________________________________
INDUCCIÓN E INHIBICIÓN ENZIMÁTICA
Profesor: Dr. Eric Huertas TalaveraAlumna: Wendy Christina Castro Pari.
2012
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INDICE
Portada……………..…………………………………………….…………...1
Dedicatoria…………………………………….……………………..………..2
Indice………………………………………...…………………………….…..3
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DEDICATORIA
A mis padres, quienes me apoyan y guían día a día con sus ejemplos de vida, y no me abandonan en esta dura carrera de convertirme en lo que realmente quiero ser. Médico.
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Introducción…………………………………………...……………………...4
Farmacodependencia ( historia y coevolución)…...…………………..….5
Definición…………………………………………………………………..8
Etiopatogenia de la dependencia de drogas………………………….8
Método epidemiológico…………………………………………….…....9
Bases neuroquímicas…………………………………………………...10
Etapas de la dependencia de drogas…………………………………11
Clasificación de sustancias psicoactivas…………………………….11
Depresores del SNC…………………………………….13
Alcohol y su dependencia……………………...................14
o Etanol y el mecanismo de acción............................15
o Interacciones Medicamentosas………………..18
Opioides y derivados…………………………………….20o Efectos físicos y psicológicos………….21o Efectos Adversos…………………….…...21o Interacciones medicamentosas…………
22 Estimuladores del SNC………………………………..
….23o La Cocaína…………………………………...23o La Nicotína…………………………………. 24
Referencias Bibliográficas………………………………………………………28
INTRODUCCIÓN
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Las enzimas son proteínas que catalizan las reacciones químicas en el organismo, es
decir, incrementan la velocidad de la reacción y forman o rompen enlaces covalentes,
ayudan a transportar sustancias químicas vitales, o realizan otras funciones
estructurales, reguladoras o de transporte. Las enzimas se unen a sustratos específicos
y forman productos en una enorme variedad de procesos biológicos. Muchas otras
enzimas constituyen importantes blancos farmacológicos y su activación o inactivación
puede tener importantes usos terapéuticos
Aunque es bien conocida la existencia de importantes diferencias interindividualesen la respuesta a la mayoría de los fármacos que se utili-
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La familia de las monooxigenasas de función mixta del citocromo P- 450 constituye el principal catalizador de las reacciones de biotransformación de medicamentos (oxidación y reducción) y ejerce su actividad en un grupo de sustratos químicamente muy heterogéneo. La mayor parte de los tejidos de mamíferos, sobre todo hígado e intestino delgado, poseen uno o más de estos citocromos localizados principalmente en el retículo endoplásmico y en la mitocondria.Las enzimas del citocromo P-450 están en estrecha relación con una segunda proteína de membrana, la NADPH-citocromo P-450 reductasa, que constituye la fuente de uno o dos electrones necesarios para la reacción multifásica de oxidación.El sistema del citocromo P-450 hepático comprende una gran familia de enzimas relacionadas que difieren en la secuencia de aminoácidos. Las familias 1, 2 y 3 (CYP1, CYP2 y CYP3) intervienen en la mayor parte de las biotransformaciones de fármacos, si bien las demás familias son importantes en el metabolismo de compuestos endógenos, esteroides y ácidos grasos.Entre las biotransformaciones oxidativas que catalizan las monooxigenasas del citocromo P-450 se incluyen: oxidación alifática, hidroxilación aromática, N-desalquilación, O-desalquilación, S-desalquilación, epoxidación, desaminación oxidativa, formación de sulfóxido, desulfuración, N-oxidación y N-hidroxilación, y deshalogenación. En la regulación de las reacciones del citocromo P-450 de biotransformación de fármacos intervienen diversos factores, entre los más importantes destacan: la variabilidad genética en cuanto a la capacidad de cada persona para metabolizar un fármaco, el empleo concomitante de otros fármacos, la exposición a contaminantes ambientales y sustancias químicas industriales, las enfermedades, y la edad.La mayor síntesis de novo del citocromo P-450 se produce por el contacto con algunos fármacos y contaminantes ambientales. La inducción enzimática provoca un aumento de la tasa de biotransformación y una disminución de la disponibilidad o actividad del fármaco original, por el contrario, la inhibición de las enzimas de biotransformación ocasiona mayores niveles de fármaco original, prolongación de los efectos intrínsecosy una mayor incidencia de intoxicación medicamentosa.La función hepática deficiente puede culminar en alteraciones en la biotransformación de fármacos, el grado de disminución de la actividad monooxigenasa del citocromo P-450 y de la eliminación por el hígado es proporcional a la gravedad del daño hepático existente. La capacidad metabólica global del hígado disminuye con la edad, debido a la reducción de su masa, de la actividad enzimática, y del riego sanguíneo. Las restricciones en la biotransformación hepática
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propias de la senilidad deben guardar relación con el sistema del citocromo P-450, en tanto que otras vías metabólicas no se alteran en grado extraordinario por la edad. Las interacciones medicamentosas originadas en el metabolismo dependen en gran medida del sistema del citocromo P-450. Los medicamentos que se metabolizan por un mismo enzima interactúan de forma competitiva, disminuyendo la velocidad de metabolización del fármaco menos afín. Si la vía afectada constituye el mecanismo principal de eliminación del medicamento, las concentraciones plasmáticas del fármaco original pueden aumentar, y así prolongarse o intensificarse sus efectos intrínsecos.
CONCEPTOS GENERALES DE LA BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOSLas reacciones involucradas en el proceso de metabolización de fármacos son múltiples y diversas. En general, se clasifican en dos grupos, reacciones de funcionalización (Fase I) y reacciones de conjugación (Fase II). Las reacciones de fase I consisten en reacciones de oxidación y reducciónque alteran o crean nuevos grupos funcionales, así como reacciones de hidrólisis de enlaces ésteres y amidas liberando así nuevos grupos funcionales. Estos cambios, generalmente incrementan la polaridad de la molécula. Las biotransformaciones oxidativas catalizadas por las enzimas microsomales hepáticas son las reacciones enzimáticas más importantesimplicadas en la fase I del metabolismo de fármacos.Las reacciones de conjugación de fase II convierten los metabolitos intermediarios procedentes de la fase I en productos finales que son fácilmente eliminados por el organismo. El fármaco o metabolito procedente de la fase I se acopla a un sustrato endógeno (ácido glucurónico, ácido acético o ácido sulfúrico) aumentando así el tamaño de la molécula. Estos conjugados, fuertemente polares, suelen ser inactivos y se excretan con rapidez por la orina y las heces.
2. NATURALEZA DEL SISTEMA MONOOXIGENASA DEL CITOCROMO P-450La familia de monooxigenasas de función mixta, denominadas citocromo P-450, constituye el principal sistema enzimático de las reacciones de biotransformación de medicamentos. Este término engloba a un grupo de hemoproteínas que, al combinarse en su estado reducido (ferroso) con el monóxido de carbono, forma un complejo de color rosa con picos de absorbancia máxima de aproximadamente 450 nm (447-452 nm).El sistema del citocromo P-450 (CYP) hepático comprende una gran familia de enzimas relacionadas (aunque distintas en cuanto a la
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secuencia de aminoácidos) en la regulación mediante inhibidores e inductores y en la especificidad de las reacciones que catalizan.En seres humanos se han identificado 12 familias del gen del citocromo P-450, y es frecuente que en una sola célula existan diversas enzimas de esta índole. Casi todos los tejidos de mamíferos, especialmente hígado e intestino delgado, poseen uno o más de estos citocromos que se localizan principalmente en el retículo endoplásmico y en la mitocondria. Esta ‘superfamilia’ de enzimas cataliza reacciones muy diversas de oxidación y reducción, y posee actividad en un grupo de sustratos químicamente muy heterogéneo. Aunque algunas de las formas del citocromo P-450 son específicas de un determinado sustrato, la mayoría de ellas y en particular las del retículo endoplásmico, catalizan un gran número de reacciones metabólicas a la vez. Asimismo, un mismo sustratopuede ser metabolizado por más de una de estas formas (Wester et col., 2003).Como resultado de la especificidad relativamente pequeña por el sustrato,dos o más enzimas individuales suelen catalizar una reacción de biotransformación particular. Así, por ejemplo, en el metabolismo del 17-estradiol participan muchas isoformas del CYP humano con diferente grado de actividad catalítica y selectividad regional (Lee, 2003a). 3. CLASIFICACIÓN DE LAS ENZIMAS DEL CITOCROMO P-450La clasificación corriente de la familia de multigenes del citocromo P-450 se basa en la similitud de “secuencias” de proteínas individuales.Los miembros de una familia génica particular tienen una identidad que incluye más del 40% de los aminoácidos. Una familia particular del citocromo P-450 suele subdividirse a su vez en subfamilias de tal forma que la analogía en la secuencia de aminoácidos es superior al 55%. Se nombran con el prefijo CYP, seguido del número que designa a la familia, una letra mayúscula que indica la subfamilia, y un número que representa a la forma individual. En el hombre se han descrito 17 familias, 30 subfamilias y alrededor de 50 genes individuales.Atendiendo al modo en que se liberan los electrones en el sitio catalítico procedente del NADPH, los citocromos se dividen en cuatro clases:— Clase I: como donadores de electrones requieren tanto de NADPH reductasa como de la redoxina hierro-azufre.— Clase II: necesitan únicamente P-450 reductasa y FAD/FMN para la transferencia de electrones.— Clase III: no precisan de ningún donador de electrones.— Clase IV: reciben los electrones directamente del NADPH.Las familias génicas 1, 2 y 3 del citocromo P-450 (CYP1, CYP2 y CYP3) codifican las enzimas que intervienen en la mayor parte de las biotransformaciones de fármacos, si bien las demás familias son
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importantes en el metabolismo de compuestos endógenos, esteroides y ácidos grasos.CYP1B1 es el principal enzima del metabolismo de estrógenos carcinogénicos y está involucrado en la activación metabólica de pro-carcinógenos de hidrocarburos aromáticos policíclicos (Chun, 2003).CYP2A6 constituye alrededor del 5-10% del total CYP hepático microsomal en el hombre. Aunque la cumarina es su principal sustrato, muchos tóxicos y pro-carcinógenos también lo son, como el metilterbutiléter, la nicotina, la N- nitrosobenzilmetilamina, y la N-nitrosodietilamina (Le Gal et col. 2003).CYP2B6 lleva a cabo el metabolismo de compuestos como la nicotina, el bupropión, y muchas toxinas y carcinógenos. Su expresión en cerebro es específica de determinadas regiones y se localiza tanto en neuronas como en astrocitos. Los niveles de CYP2B6 en cerebro se encuentran elevados en fumadores y alcohólicos, lo que puede alterar la sensibilidad a fármacos que actúan a nivel central, incrementar la susceptibilidad a toxinas y carcinógenos, y contribuir a la tolerancia central de la nicotina (Miksys et col. 2003).CYP3A contribuye sustancialmente al metabolismo de aproximadamente el 50% de los fármacos comercializados actualmente y que sufren metabolismo oxidativo (Gibbs et col., 2003). Este citocromo P-450 es el más abundante en el hígado humano y su expresión en el tracto gastrointestinal es elevada. Por ello, un factor importante que contribuye a la baja biodisponibilidad de muchos fármacos administrados oralmente es el extenso metabolismo que tiene lugar en las vías gastrointestinales debido al CYP3A4.El estudio del intestino delgado está suscitando últimamente un gran interés en el aspecto que se refiere al metabolismo de fármacos ya que el conocimiento que se posee acerca de la intervariabilidad y regulación del CYP intestinal es pobre en comparación con el CYP hepático. Existe una elevada variabilidad interindividual en CYP1A2, CYP2A6 y CYP2E1 en duodeno humano que puede conducir a una biodisponibilidad variable de los fármacos utilizados oralmente y complicar así la terapia farmacológicaóptima, especialmente en el caso de fármacos que poseen una estrecha ventana terapéutica (Lindell et col., 2003).CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4 son la principales isoformas del metabolismo de fármacos y contribuyen al metabolismo oxidativo de más del 90% de los fármacos de uso clínico actual.
INDUCCION ENZIMÁTICA
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La exposición a un fármaco puede provocar aumento de la fracción microsomal en diversos
tejidos. Este fenómeno se conoce como inducción enzimática. El efecto es consecuencia de la
estimulación específica de la síntesis de determinados sistemas enzimáticos microsomales.
Las enzimas cuya síntesis es inducible pertenecen a las familias del citocromo P-450, las
glucoroniltransferasas y la glutatión-transferasa.
La mayoría de las sustancias inductoras de citocromo P-450, inducen también los sistemas
enzimáticos propios de la fase II de metabolización. Frecuentemente el grado de inducción
de los citocromos P-450 es superior al de las enzimas de los procesos de conjugación por lo
que puede producirse un desequilibrio entre la generación de metabolitos procedentes de
las reacciones de fase I (algunos de ellos tóxicos) y la velocidad a la cual dichos metabolitos
reactivos se inactivan.
La inducción enzimática se lleva a cabo fundamentalmente en el hígado. También se produce
en grado limitado en el riñón, aparato gastrointestinal, glándula suprarrenal, pulmón,
placenta, piel y páncreas.
Un determinado inductor puede afectar a una o a varias formas de citocromo P-450 y, a su
vez, una reacción metabólica puede ser inducida por más de una sustancia inductora. La
mayoría de las veces, las sustancias se comportan como inductores de su propio
metabolismo
Los inductores del Sistema de monooxigenasas del citocromo P-450 se agrupan, como
mínimo, en 5 clases o tipos:
a) Tipo fenobarbital o barbitúrico
b) Tipo hidrocarburos aromáticos policíclicos
c) Tipo esteroides anabolizantes
d) Etanol
e) Clofibrato
Se diferencian por la forma enzimática que resulta afectada de manera preferente.
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INDUCTORES DE TIPO FENOBARBITAL
Estos compuestos inducen la síntesis de citocromo P-450, citocromo P-450-reductasa y otras
enzimas que participan en el metabolismo. Esto se asocia con la proliferación del retículo
encoplasmático liso. Aumenta también la actividad enzimática de los microsomas, el peso
del hígado, la circulación sanguínea hepática, el flujo biliar y ciertas proteínas hepáticas. Sus
efectos aparecen en 2 a 3 días. El mayor número de fármacos inductores se incluye en este
grupo
INDUCTORES DE TIPO HIDROCARBURO AROMÁTICO POLICÍCLICOS
El más conocido es el 3-metilcolantreno, que aumenta la cantidad de citocromo P-450, pero
no la de citocromo P-450-reductasa, y su efecto se asocia con la aparición de una oxidasa
terminal cualitativamente diferente. A diferencia del fenobarbital, incrementa sólo el
tamaño del hepatocito, produciendo sólo un ligero aumento de la masa hepática, sin
cambios morfológicos importantes. El periodo de latencia hasta que aparecen sus efectos es
sólo de varias horas. Este compuesto produce una estimulación enzimática selectiva
limitada, acelerando sólo el metabolismo de unos pocos sustratos. El efecto carcinógeno de
algunos hidrocarburos policíclicos se asocia a un aumento de la formación hepática de
productos oxidantes altamente reactivos que pueden dañar el ácido desoxirribonucleico.
INDUCTORES DE TIPO ESTEROIDES ANABOLIZANTES
La administración de testosterona o metiltestosterona incrementa el metabolismo hepático,
pero no se conoce el mecanismo por el cual estas sustancias inducen el metabolismo
microsomal. El espectro de sustancias que aumentan su velocidad metabólica con estos
compuestos es parecido al del fenobarbital. La administración simultánea de esteroides y
fenobarbital da lugar, además, a una sumación de efectos, por lo que probablemente la
inducción se produce a través de mecanismos diferentes. Los efectos de los esteroides
anabolizantes tardan mucho en aparecer, entre 2 y 3 semanas. Cuando se administran no
aumenta el peso del hígado, ni el contenido de proteína, ni la cantidad de citocromo P-450.
Las consecuencias clínicas de la inducción enzimática son variadas. EN principio, diferirán
según que el metabolito producido sea inactivo o activo. Cuando se forman metabolitos
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inactivos, la inducción ocasiona una disminución en la intensidad o la duración del efecto del
fármaco. La supresión brusca del inductor puede entonces llevar a un cuadro de toxicidad.
En ocasiones se produce autoinducción y puede aparecer tolerancia farmacocinética si el
inductor se administra de forma crónica. Cuando el metabolito es la forma terapéuticamente
activa del fármaco, la inducción puede provocar n aumento de actividad, y si el metabolito
es tóxico, la inducción aumenta la toxicidad. Existe la posibilidad de tratar con fármacos
inductores algunas enfermedades causadas, en parte, por una inmadurez del sistema
microsomal hepático. Se puede, por ejemplo, administrar un inductor enzimático, como el
fenobarbital a niños recién nacidos que presentan un déficit de glucoroniltransferasa-
Un fármaco inductor puede también inducir la producción de una enzima sintetizante. Por
ejemplo, determinados fármacos (barbitúricos, pirazolonas, sulfamidas, cloroquina y algunos
antiepilépticos) pueden desencadenar en algunos pacientes crisis de porfiria agua, porque
estos fármacos inducen la enzima δ-ALA.sintetasa y originan la síntesis de porfirinas
anormales.
La inducción enzimática no es sólo un problema farmacológico. Diversos contaminantes
ambientales, sustancias presentes en la dieta y tóxicos de la civilización, son inductores
enzimáticos importantes. El alcohol es, por ejemplo. Un inductor enzimático. Los individuos
cirróticos alcohólicos que aún no padecen una disminución evidente del funcionalismo
hepático son capaces de metabolizar algunos fármacos más rápida y significativamente que
los no alcohólicos. El hábito de fumar probablemente induce el sistema de oxidasas mixtas
microsomales, sobre todo las reacciones de hidroxilación y desmetilación. En la placenta de
mujeres fumadoras crónicas existe mayor actividad hidroxilasa que en las no fumadoras. No
todos los fármacos sometidos a estas reacciones sufren, sin embargo, un aumento del
metabolismo por causa del tabaco. Sólo lo sufren los que requieren CYP1A2.
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INHIBICION ENZIMÁTICA
Las enzimas biotransformantes pueden también ser inhibidas por diversos productos,
incluidos los fármacos. Un fármaco puede reducir o inhibir el metabolismo de otro cuando
ambos se metabolizan por sistemas enzimáticos comunes. Dada la escasa especificidad de
las enzimas oxidativas microsomales en relación con sus sustratos, resulta fácil la ocupación
del centro activo de la enzima, lo cual produce, en general, una inhibición competitiva, en la
que es difícil definir qué fármaco actúa como sustrato y cuál es el inhibidor. La consecuencia
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clínica sería un incremento en la semivida del fármaco cuyo metabolismo es inhibido, lo cual
aumenta usualmente su actividad farmacológica. La inhibición del metabolismo podría, sin
embargo, reducir el efecto de los fármacos que tienen metabolitos activos. Estas
interacciones no tienen generalmente significación práctica in vivo, porque la inactivación de
casi todos los fármacos muestra una cinética exponencial de primer orden y no una cinética
lineal de orden cero. Es decir, la actividad de las enzimas metabolizantes casi nunca es
limitante de la velocidad de metabolización, pues las concentraciones de los fármacos están,
en general, muy por debajo de las necesarias para saturar estas enzimas. De esta forma, la
competencia entre sustratos se minimiza.
Sin embargo debe esperarse una inhibición significativa del metabolismo de los fármacos que
muestran cinética de inactivación de orden cero. Los ejemplos mejor establecidos son la
fenitoína y el dicumarol.
El fundamento de la inhibición enzimática en que ésta provoca el incremento o la acumulación
del sustrato y la correspondiente reducción del metabolito. De esta forma puede conseguirse
una respuesta clinicamente útil.
En general, este mecanismo es llevado a cabo por fármacos que, actuando como análagos
estructurales del sustrato o mediante otros mecanismos, se unen a la enzima inhibiendo su
actividad catalitíca. Los procesos de inhibición enmzimática se dividen en dos tipos: reversible
e irreversible.
Inhibición reversible. La mayoría de las interaccionesfármaco-enzima son reversibles, es decir,
el fármaco puede ser desplazado al cabo de cierto tiempo y la enzima recupera su
funcionamiento normal. Suelen ser uniones de intensidad muy débil (fuerzas de Vander Waals,
puentes de hidrógeno).
Un tipo de inhibición reversible es la competitiva, en la que el inhibidor compite con el sustrato
por el sitio activo de la enzima. Se trta de fármacos que son análogos estructurales del sustrato
y se combinan con la enzima formando el complejo enzima-inhibidor.
Otro tipo de inhibición reversible es la inhibición no competitiva, en la que el inhibidor se une a
un sitio distinto del que se une el sustrato. Esta unión ocasiona una modificación de la
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conformación de la enzima que impide la formación del producto. Los inhibidores no
conpetitivos pueden unirse al complejo enzima-sustrato. Normalmente, los inhibidores no
competitivos se parecen poco o nada al sustrato.
Exite un tercer tipo de inhibición que se denomina acompetitiva. Es la inhibición acompetitiva,
a diferencia de la no competitiva, el inhibidor sólo se une al complejo enzima-sustrato, y no a
la enzima libre. La inhibición acompetitiva suele observarse en las reacciones en las que las
enzimas unen más de un sustrato.
Inhibición irreversible. El inhibidor se une mediante enlace covalente con un región de la
enzima que es esencial para su actividad. En este tipo de inhibición persiste el efecto del
fármaco, hasta que organismo sitetice enzima de novo, como sucede con el omeprazol, que
inhibe a la H*/K*-ATPasa, enzima involucrada en la secresión de ácido gástrico, y con el ácido
acetilsalicílico, que inhibe a la enzima ciclooxigenasa.
No siempre es fácil encontrar un inhibidor selectivo, debido a que muchas enzimas comparten
una similitud estructural aunque presenten funciones distintas, inhibiendo así sistemas
biológicos muy diferentes.
Esta selectividad es muy importante cuando se trata de inhibir enzimas de un organismo
distinto (virus, bacterias).
Factores que modifican el sistema de enzimas:
1.- Edad : los recién nacidos tienen sólo un 30% de la capacidad de biotransformar fármacos y caracen de la capacidad de conjugar con el ácido glucurónico. En el anciano la biotransformación es lenta también, pero en este caso se debe a que disminuye el flujo sanguíneo hacia el hígado.
2.- Nutrición : los individuos que comen más carne (rica en aporte proteico) van a tener mayor capacidad de metabolizar fármacos. Cuando se come carne asada con carbón se produce un agente inductor de proteinas, el que llevará a una metabolización más rápida de los fármacos.
3.- Genética : hay individuos que por genética presentan un polimorfismo en determinada enzima. Ej : existen individuos que por polimorfismo tienen una baja actividad en la acetiltransferasa que conjuga fármacos como la Isoniazida, la que en estos casos puede llegar a niveles tóxicos.
4.- Enfermedades hepáticas : cualquier alteración de este órgano va a alterar el metabolismo de los fármacos.
5.- Inhibidores e inductores :
· Inductores : - Fenobarbital - Rifampicina
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- Fenitoina - Progesterona
- Fenilbutazona - Alcohol
- Glutetimida - Tabaco
- Carbamazapina - Sol. orgánicos
- Griseofulvina
· Inhibidores : - Alcohol (en forma aguda)
- Cimetidina
- Eritromicina
- Beta-bloqueadores
- Disulfiram
- Cloramfenicol
Siendo el hígado uno de los principales órganos que elimina fármacos por
biotransformación, juga un papel fundamental en la depuración de los fármacos en el
organismo y, por lo tanto, en el clearence.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Las bases farmacológicas de la terapéutica Goodman y Gilman 11º edición
Compendio de farmacología general Escrito por Alfonso Velasco Martín
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Farmacología básica y clínica Escrito por Velazquez
http://www.elgotero.com/Archivos%20zip/Biotransformaci%C3%B3n%20de%20F%C3%A1rmacos.pdf
http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=s0034- 98872004000100014&script=sci_arttext
http://www.institutoroche.es/web/pdf/aspectos_fundamentales_citocromo.pdf
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