Infección por VIH

Dra. Miriam E. Bruno

Infección por VIH en pediatría

• La infección por VIH en pediatría se relaciona principalmente con la transmisión perinatal

• La infección perinatal se produce durante el proceso de desarrollo del sistema inmune del niño

• El diagnóstico temprano es útil para determinar la infección primaria

• El tratamiento de los niños infectados se inicia en el contexto de la exposición previa a antirretrovirales

Casos notificados VIH/SIDA 1982 - 2005

SIDA

Casos notificados 30.498

13 - 24 años 3.382 (11,1%)

< 13 años 2.053 (6,7%)

Infectados con VIH

Casos notificados 32.411

13 - 24 años 4.692 (14,5%)

< 13 años 733 (2,3%)

Transfusión0%

UDI12%

HSH18%

Heterosexual63%

Perinatal1%

Ignorado6%

Epidemiología

2006

Casos nuevos de infección

Casos nuevos enfermos

Pirámide Poblacional de los casos notificados2006 - 2007

Fuente: Dirección de SIDA y Enfermedades de Transmisión Sexual Ministerio de Salud de la Nación

SIDA

Infectados

EpidemiologíaTasa de incidencia de infección por HIV en

transmisión vertical por 10.000 nacidos vivos

00,5

11,5

22,5

33,5

44,5

5

1986

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

4.035 niños con VIH/SIDA notificados entre 1982 – 2007

Programa Nacional de lucha contra los RH, Sida y ETS

EpidemiologíaMenores de 13 años

Transmisión vertical94,7% de los infectados

Hemofilia0,3% de los enfermos

Transfusión1,1% de los infectados (último

2001)

Transmisión sexual0,3%

UDIs0,1%

Transmisión perinatal del VIHFactores de riesgo

•Momento intrauterina - intraparto - lactancia

•Factores virológicos genotipo y fenotipo e inmunológicos co-

receptores

•Factores maternos carga viral, CD4

•Factores obstétricos coriamnionitis, tipo de parto, ruptura de membranas

ovulares

•Factores neonatales prematurez, bajo peso al nacer

Factores de riesgo para la transmisión perinatal

Análisis univariado y multivariadoFactor de riesgo Análisis univariado

OD (95% CI) pAnálisis multivariado

OD (95% CI) p

InicialCD4 (c/100 cel de descenso)

Carga viral (c/log de aumento)

Act p 24 (c/log de descenso)

1.6 (1.2-2.2) 0.002

3.5 (1.9-6.5) <0.001

1.5 (1.1-2.0) 0.006

1.2 (0.9-1.7) 0.21

2.4 (1.2-4.7) 0.02

1.3 (0.9-1.7) 0.14

Cercano al partoCarga viral (c/log de aumento)

Act p 24 (c/log de descenso)

Corioamnionitis

4.1 (2.2-7.6) <0.001

1.5 (1.2-1.9) 0.003

3.9 (1.1-14.5) 0.04

3.4 (1.7-6.8) 0.001

1.3 (1.0-1.7) 0.08

4.4 (1.0-20.6) 0.06

Métodos diagnósticos en niños nacidos de madres con infección por VIH

1 mes 3 meses 6 meses

Ag p24-DA 15 - 20 % 85% 80 - 92%

PCR 40 - 50% 80 - 100% 90 - 100%

Cultivo 40 - 50% 80 - 100% 90 - 100%

Sensibilidad de métodos diagnósticos en niños nacidos de madres VIH (+)

Edad(semanas)

PCRcualitativa

PCRcuantitativa

DNA PCR

< 1 1/2 (50)* 1/2(50)* 1/2(50)*

1 - 3 6/9 (66.7) 5/9 (55.6) 2/9 (22.2)

4 - 6 25/26 (96.2) 25/26 (96.2) 25/26 (96.2)

> 7 95/95 (100) 95/95 (100) 95/95 (100)

Total 127/132 (96.2) 126/132 (95.5) 123/132 (93.2)

* Porcentage entre paréntesis22/152 no infectados con PCR cuantitativa

Cunningham C. y col. PIDJ 1999; 18:30

INFECCION POR VIHAlgorritmo diagnóstico en menores de 18 meses

Hijo de madre HIV (+) o ELISA (+) 0 - 1 mes

PCR

(Ag P24-D) (+) (-)

repetir en 15 - 30 días seguimiento clínico y repetir a los 2 meses (+) (+) (-)

repetir a los 4 - 6 meses Infectado

(-) No infectado

12 meses ELISA y WB/IFI

VIH en pediatría

Evolución

Progresión lenta

Progresión rápida

Progresión lenta a largo plazo

Infección por VIHEvolución rapidamente progresiva

Infecciones oportunistas – encefalopatía antes de los 18 meses

Fallecimiento antes de los 5 años

Carga viral elevada en el período neonatal Descenso brusco de CD4

15%

Infección por VIHEvolución lentamente progresiva

Largo período asintomático Infecciones oportunistas después de los 2 años

de vida Infecciones bacterianas recurrentes Escasa manifestación de encefalopatía

Carga viral baja en el período neonatal CD4 estables con descenso lento

75 - 80%

Asociación entre carga viral materna y progresión de la enfermedad en los

niños infectados. Meta-análisis

Progresión de enfermedad 178/574 niños (31%)Fallecieron 86 niños

1985-1990 28/70 40%1991-1996 140/398 35%1997-2001 10/100 10%

La carga viral materna y la del niño en los primeros 6 meses de vida se relacionaron, como predictores independientes, con la progresión a enfermedad

Infección por VIHEstudios complementarios iniciales

• Hemograma• Hepatograma• Uremia y sedimento

urinario• Glucemia• Perfil lipídico• Amilasemia• Proteinograma• Población linfocitaria• Carga viral

• VDRL• HBV Ags – antiHBVc• HCV• Toxoplasmosis• Chagas• CMV

Infección por VIH Carga viral

Consideraciones en la interpretación

– Métodos de cuantificación

– Infección perinatal con carga viral elevada y descenso lento en los primeros años

– Variaciones normales• < 2 años 0,7 log10

• > 2 años 0,5 log10

– Alteración por infecciones intercurrentes y vacunación

Carga viral en pediatría

Carga viral en pediatría

• Al nacimiento no predice progresión de enfermedad

• Enfemedad rapidamente progresiva– inicial > 400.000 copias/ml– > 24 meses > 100.000 copias/ml

• Enfermedad lentamente progresiva– inicial < 100.000 copias/ml– > 24 meses < 70.000 copias/ml

INFECCION POR HIVAsociación entre carga viral, CD4 y

mortalidad

Mofeson L y col. J Infect Dis 1997; 175:1029

Infección por VIHEvolución clínica

Linfadenopatías

Hepatomegalia

Esplenomegalia

Diarrea recurrente

Candidiasis oral recurrente o persistente

Infección por VIHEnfermedades oportunistas

Infecciones bacterianas severas Enfermedad neurológica Neumonía intersticial linfoidea/granumomatosa Neumonía por Pneumocystis jiroveci Tuberculosis generalizada Candidiasis diseminada CMV Cryptosporidiasis Herpes Toxoplasmosis Linfoma

Internación de niños hijos de madres HIV +

NO INFECTADOS 811

INFECTADOS 151

Hospitalizados 198 (24%) 100 (66%)

N° de internaciones 292 302

Ingresos/ 5 niños año

0,5 2,4

Diagnóstico de egreso

Fiebre y alteración del crecimientoNeumoníaDiarreaBronquiolitisCMVEvalución neurológica y hematológica

Estudio colaborativo europeo. PIDJ 1998

Compromiso pulmonar en pacientes Compromiso pulmonar en pacientes VIHVIH

AGUDOAGUDO

• Inf. bacterianasInf. bacterianas• Inf. viralesInf. virales• Pneumocistis jiroveciPneumocistis jiroveci• HiperreactividadHiperreactividad

CRONICOCRONICO

• TuberculosisTuberculosis• Pneumocistis jiroveciPneumocistis jiroveci• BronquiectasiasBronquiectasias• MicosisMicosis

Compromiso pulmonar en pacientes Compromiso pulmonar en pacientes VIHVIH

Infección por VIHDatos de laboratorio de sospecha

Proteinograma con hiper o

hipogamaglobulinemia

Anemia sin causa que la justifique

Trombocitopenia

Linfopenia

Hepatitis sin causa etiológica

Infección por VIHClasificación en menores de 13 años

Inmunoló-gico

N: Sinsignos nisíntomas

A: Signos ysíntomas

leves

B: Signos ysíntomas

moderados

C: Signos ysíntomasseveros

1: Sin supresión

N1 A1 B1 C1

2: Supresión moderada

N2 A2 B2 C2

3: Supresión severa

N3 A3 B3 C3

Menor de 6 meses con CD4 <1.900/mm3 y CD8 >850/mm3

con mayor riesgo de progresión rápida

Infección por VIHEsquema de vacunación

VACUNAS ASINTOMATICO SINTOMATICO CONVIVIENTE

BCG

POLIO SABIN

POLIO SALK

DPT + HIB

TRIPLE VIRAL

HEPATITIS B

HEPATITIS A

ANTINEUMOCOCICA

INFLUENZA

VARICELA

Infección por VIHEsquema de vacunación

VACUNAS ASINTOMATICO SINTOMATICO CONVIVIENTE

BCG NO* NO SI

POLIO SABIN NO NO NO

POLIO SALK SI SI SI

DPT + HIB SI SI SI

TRIPLE VIRAL SI SI SI

HEPATITIS B SI SI SI

HEPATITIS A SI SI SI

ANTINEUMOCOCICA SI SI NO

INFLUENZA SI SI SI

VARICELA N o A 1 y 2 NO SI

INMUNOGLOBULINA INDICACIONINESPECIFICA

IG0,5 mg/kg/ dosis IM

Exposición al sarampiónEn niños sintomáticos independientemente de la vacunación

Indicaciones de Inmunoglobulinas Infección por HIV

Indicaciones de Inmunoglobulinas Infección por HIV

I NMUNOGLOBULI NA ESPECI FI CA

I NDI CACI ON

IGT Heridas severas con riesgo de contaminaicón con C. tetani

IGIV - VZ 1 ml/kg

Exposición a infecciones por VZ

IGHB Hijo de madre HBs Ag reactiva Contacto con persona con infección aguda o crónica por HBV

Infección por VIHQuimioprofilaxis

Pneumocystis jiroveciProfilaxis primaria

Niños HIV + menores de 1 año de edad (comenzando al mes de vida)

 Niños de 1 a 5 años de edad con CD4 < 15 % ó < de 500

cel/mm3

 Niños de 6 a 12 años de edad con CD4 < 15 % ó < 200

cel/mm3

Profilaxis secundaria Niños que presentaron un episodio de neumonitis por P.

jiroveci.

¿Cuándo iniciar el ¿Cuándo iniciar el tratamiento tratamiento

antirretroviral?antirretroviral?

Consideraciones en el tratamiento antirretroviral

Objetivo

Suprimir la carga viral máxima y duradera Restaurar y/o preservar la función

inmunológica Mejorar la calidad de vida Reducción de la morbimortalidad relacionada

al VIH

Consideraciones para la indicación del tratamiento

antirretroviral

Presencia de síntomas

Riesgo de progresión de la enfermedad

- Basado en CD4%

- Basado en la Carga viral

Evaluar beneficios vs riesgos del tratamiento antirretroviral

Adherencia al tratamiento

Indicaciones de tratamiento

Menor de 2 años

Sintomático (Categoría C)

Compromiso inmunológico 2 – 4 años CD4 < 20% > 4 – 12 años CD4 < 15% > 13 años CD4 < 200/mm3

Considerar tratamiento

Con síntomas leves o moderados (Categorías A y B)

Compromiso inmunológico 2 – 4 años CD4 20 - 24% > 4 – 12 años CD4 15 - 24% > 13 años CD4 >200 - 350/mm3

Carga viral > 100.000 copias/ml

Diferir tratamiento

Asintomáticos (Categorías N)

Sin compromiso inmunológico 2 – 4 años CD4 > 25% > 4 – 12 años CD4 > 25% > 13 años CD4 > 350/mm3

Carga viral < 100.000 copias/ml

¿Con qué iniciar el tratamiento antirretroviral?

Esquemas recomendados para el inicio de tratamiento antirretroviral (2006)Basado en IP + nucleósidos Recomendado 2 INTR + Lopinavir/rtv. Alternativa 2 INTR + Nelfinavir

Basados en no nucleósido + nucleósidos Recomendado

> 3 años 2 INTR + Efavirenz < 3 años 2 INTR + Nevirapina

Alternativa > 3 años 2 INTR + Nevirapina

Factores a considerar para eléxito terapéutico

Adherencia

N° de dosisToxicidad

Farmacología

Metabolismo – absorciónInteracciones

Resistencia viral

Tratamiento antirretroviral de alta eficacia

Eventos clínicos adversos

• Anemia y/o neutropenia

• Acidosis láctica / esteatosis hepática

• Hiperglucemia / diabetes mellitus

• Alteración de la distribución adiposa

• Hiperlipidemia

• Osteopenia / osteoporosis

• Exantema

• Pancreatitis

• Neuropatía periférica

Transmisión perinatal de VIH

Pediatric AIDS Clinical trials GroupProtocolo 076 - AZT

Embarazo• 500 mg/d • inicio entre la 14ª y

34ª semana• hasta el parto

Intraparto• dosis inicial 2 mg/kg

EV en 1 h • mantenimiento 1

mg/kg/h

Neonato

• 2 ml/kg VO o 1.5 mg/kg EV cada 6 hs

• inicio en las primeras 8 - 12 hs

• 6 semanas

Transmisión perinatal de VIHMeta-análisis - 7.840 binomios madre-hijo

Tratamientoantirretroviral

Nº debinomios

Porcentaje detransmisión

Odds Radio(95% CI)

Tres períodos

Uno o dos

Ninguno

1424

845

5571

6.6

15.3

18.3

0.31 (0.25-0.38)

0.70 (0.57-0.86)

1.00

The International Perinatal HIV GroupN Engl J Med 1999

Relación entre la carga viral y el riesgo de transmisión perinatal

Meta-análisis - 1115 binomios madre-hijo

Carga viralCopias/ml

Sin tratamientocon AZTN=696

Con tratamientocon AZTN=419

< 1.000 5% 5%

1.000 - 9.999 15% 7%

> 10.000 37% 18%Contopoulos-loannidis DG. J Acquir Inmune Defic Syndr and Hum Retrovirol 1998;18:126

Ioannidis J y col. JID 2001Madres con < 50 copias/ml TV 8/834 (1%) con factores de riesgo

Reducción de la transmisión perinatal de VIH

36 sem 1 sem

Embarazo IP Neonato

CDC Thailandia (AZT)

CDC Costa de Marfil (AZT)

DITRAME (AZT)

PETRA (AZT+3TC) Rama A

PETRA (AZT+3TC) Rama B

PETRA (AZT+3TC) Rama C

HIVNET 012 (Nevirapina)

50%

37%

37%

39%

54%

52%

NS

Prevención de la transmisión perinatal

Esquemas largos vs cortos con AZT

28 sem 35 sem 3 d 6 sem

AZT 300 mg c/12 hs VO IP c/3 hs RN 2 mg/kg c/6hs

N=403

N=343

N=338

N=315

Lallemant M y col. NEJM 2000

10.5%

4.1%I.U. 1.8%

I.U. 5%

4.7%

8.6%

Prevención de la transmisión perinatal del VIH

Eficacia de esquemas antirretrovirales

Esquema antirretroviral

Nacimientos

Nº

Transmisión

perinatal

AZT + ITR/IPTres períodos

1651 3%

AZTTres períodos

1111 6%

AZTIP + neonato

152 8%

AZT neonatal (< 24hs)

73 14%

Ninguno 297 20%Peters y col. Pediatrics, mayo 2003

Prevención de la transmisión perinatal Prevención de la transmisión perinatal de VIHde VIH

AZT vs. esquemas combinadosAZT vs. esquemas combinados

Dabis F. y col. AIDS 2005

AZT a partir de la semana 32 + intraparto + + AZT 1 semana al RN

AZT351

AZT + NVP420

AZT + 3TC + NVP373

4,7%IC 95% 2,4 – 7,0

6,5%IC 95% 3,9 – 9.1

18%

Embarazada con trabajo de parto, sin tratamiento antirretroviral previo

Indicación:AZT EV o VO + 3TC cada 12 hs. + Nevirapina 1 dosisRN: AZT 6 semanas + 3TC 1 semana + Nevirapina 1 dosis

Alternativas• AZT EV o VO + Nevirapina 1 dosis

RN: AZT 6 semanas + Nevirapina 1 dosis• AZT EV o VO

RN: AZT 6 semanas

AZT 6 semanas + 3TC 1 semana + Nevirapina 1 dosis

Estudio precoz para diagnóstico de infección

Niños nacidos de madres sin tratamiento antirretroviral durante el

embarazo ni intraparto

Relación entre el tipo de parto y el riesgo de transmisión perinatal de HIV

Meta-análisis - 7.840 binomios madre-hijo

Modo departo

Tratamientocon AZT

Transmisiónperinatal

95% IC

Cesáreaelectiva

NO 10.4% * 7.8% - 12.9%

Otras formasde parto

NO 19% 17.9% - 20%

Cesáreaelectiva

SI 2% # 0.1% - 4%

Otras formasde parto

SI 7.3% 5.9% - 8.8%

* Disminución = 46%# Disminución = 73%

The International Perinatal HIV GroupN Engl J Med 1999; 340:077

Transmisión del VIH madre - hijoVía de parto

Registro italiano de infección VIH en niños

ARV 1985 – 1995

N = 2339

1996 – 1999

N = 963

Cesárea electiva

NO 10% 8,6%

Otra vía de parto

NO 18,5% 24,3%

Cesárea electiva

SI 5% 2,4%

Otra vía de parto

SI 15,3% 4,4%Arch Pediatr Adolsc Med 2002:915

Transmisión perinatal del VIHAnálisis de factores de riesgo con esquema de antirretrovirales de alta eficacia

Factor de riesgoN = 885

OR ajustado(IC 95%)

p

Carga viral (copias/ml)< 10001.000 – 9.999> 10.000

1.0012.1 (2.51 – 58.6)12.1 (2.31 – 63.1 )

0.0020.003

Modo de partoVaginalCesárea emergenteCesárea electiva

1.000.51 (0.12 – 2.18)0.33 (0.11 – 0.94)

0.370.04

Esquema antirretroviralNingunoMono o biterapiaCombinados (HAART)

1.000.56 (0.13 – 2.39)0.37 (0.09 – 1.56)

0.440.18

Estudio Colaborativo Europeo. CID Feb 200511 niños infectados

Efectos adversos en los niños no infectados

Efecto de los antirretrovirales en la evolución de los niños infectados

Efectos adversos relacionados con la exposición a drogas antirretrovirales

durante el embarazo

PACTG 219/076• 234 niños seguimiento 4.2 años• 2 niños manifestaciones oftalmológicas• 1 niño cardiomiopatía

PETRA• 1.754 niños seguimiento 4 años• 8 niños manifestacones de disfunción mitocondrial• 2 fallecidos

Gallo L y col. • Daño hepatobiliar transitorio en expuestos a tratamientos

combinados

Disfunción mitocondrial en niños con exposición perinatal a análogos de

nucleósidos

Análogo de nucleósidoAZT 4 pacientesAZT + 3TC 4 pacientes

ClínicaTrastornos visualesTrastornos de crecimientoConvulsionesMiopatía - cardiomiopatía

LaboratorioAcidosis lácticaAumento de transaminasas y enzimas pancreáticas

Tratamiento antirretroviral combinados Eventos clínicos adversos en el neonato

• Estudio colaborativo europeo• Estudio de cohorte suizo

– 3.920 binomios madres e hijos– Madres con tratamiento combinado vs madres sin

tratamiento: OR 2.6 (1.4 – 4.8) RNPT – Madres con tratamiento combinado previo al

embarazo presentaron el doble de riesgo que las que iniciaron el tratamiento en el embarazo

• PACTG 367– 1.150 binomios madre e hijos– Sin asociación con prematurez

Factores asociados a la transmisión Factores asociados a la transmisión perinatal de VIHperinatal de VIH

Odds Ratio IC 95%

Diagnóstico prenatalARV combinado PN + AZT IP y RN

Referencia

Diagnóstico prenatalAZT PN + IP y RN

0.8 0.5 – 1.4

Diagnóstico prenatalAZT IP y RN

1.8 1.3 – 3.1

Diagnóstico prenatalSin ARV

5.5 2.1 –14.6

Sin diagnóstico prenatalSin ARV

8.5 1.9 – 38.5

Peters y col. IAS Conference 2004