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7/23/2019 INMUNOLOGIA Y GENTICA

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Cul es la relacin entre inmunologa y gentica?

El sistema inmune tiene muchos vnculos con la gentica y la herencia; esta asociacin se da porquecualquier sustancia o compuesto que produzca un organismo, es un antgeno potencial cuando esreconocido como extrao por el sistema inmune de otro organismo, sea este de la misma o de diferenteespecie. a produccin de protenas que potencialmente pueden ser antignicas est!n ligadas algenotipo del individuo. a capacidad de responder y el tipo e intensidad de respuesta a antgenos

tam"in ha sido demostrado que est!n correlacionados con el genotipo del individuo en cuestin, ascomo de#ciencias en las respuestas inmunes pueden estar asociadas con mutaciones o polimor#smosgenticos que resultan en la suscepti"ilidad a enfermedades infecciosas.a respuesta inmune es un fenmeno comple$o multifactorial, que involucra no solo la funcionalidad detodo el sistema inmune, sino que es afectada por factores como el genotipo del individuo, el genotipo delagente agresor, edad, estado nutricional, infecciones concomitantes, etc.%omo se mencion previamente, el sistema inmune est! constituido por clulas y rganos que de"entener condiciones apropiadas para que puedan cumplir su funcin. &or tal motivo, cualquier alteracin enun rgano, en procesos de maduracin celular, en molculas de super#cie o en molculas desealizacin, puede conducir a una respuesta inmune inapropiada y por consiguiente, a mayorsuscepti"ilidad o incluso incapacidad de responder a ciertos agentes infecciosos. 'am"in se hademostrado que genes involucrados en cascadas de activacin como el complemento, coagulacin oin(amacin, pueden estar asociados con suscepti"ilidad a ciertas enfermedades o infecciones.&or otro lado, no solo alteraciones en molculas o protenas pueden generar suscepti"ilidad. )e hademostrado que existen protenas funcionales que son polimr#cas y algunas de estas varia"les a pesarde que cumplan con su funcin y se produzcan en el momento y lugar adecuado, su presencia puedeestar asociada con predisposicin a sufrir patologas o alteraciones en la respuesta inmune. El sistema*+ ha sido ampliamente analizado y efectivamente se han encontrado ciertas variantes allicas opolimor#smos de genes clase y asociados estadsticamente con suscepti"ilidad a diversasenfermedades causadas por virus, "acterias, protozoarios y helmintos; el desorden in(amatorio crnico,espondilitis anquilosante y su asociacin con *+ -/ ha sido usado como modelo para estudiar dichaasociacin. 'ales polimor#smos pueden ser tan pequeos como la variacin en un solo nucletido 0)1&2single nucleotide polymorphism3 o inserciones4deleciones 0indels3, que pueden estar u"icados en laregin promotora o en la secuencia del gen y producir cam"ios conformacionales o tam"in a nivel deexpresin de la protena. ncluso polimor#smos del *+, son considerados actualmente comodeterminantes en la respuesta a vacunas. +s mismo, tam"in existe amplia evidencia de las relacionesde suscepti"ilidad o cronicidad de enfermedades con polimor#smos en genes de citoquinas.os recientes avances de conocimiento de la relacin par!sito5hospedero, como el desarrollo demetodologas moleculares, de estudios de asociacin amplios del genoma 067+ por sus siglas en ingls3y herramientas de "ioinform!tica, han permitido esta"lecer asociacin de genes con suscepti"ilidad auna enfermedad.

Qu signifca el paradigma un gen, una protena?

*asta 89:, el gen era considerado como la unidad fundamental de la herencia, pero no ha"a unaexplicacin uni#cadora para su funcionamiento. os genes solo se podan identi#car por mutaciones queproducan alguna a"erracin en el fenotipo. a di#cultad principal era la necesidad de "asarse en losmutantes disponi"les, que no siempre eran adecuados para estudios "ioqumicos. )e acumularonmuchos e$emplos en los que los defectos en reacciones "ioqumicas se podan asociar a mutacionesespec#cas, pero segua sin conocerse la naturaleza fsica del gen y su relacin con los defectos"ioqumicos.

En los aos


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En A89: los resultados de este an!lisis se conocan en el lengua$e com@n como la Hiptesis un gen :una enzima. a hiptesis propona que cada paso meta"lico era catalizado por una enzima concreta,cuya produccin se de"a a un solo gen. Bna mutacin en el gen puede alterar la actividad de la protenade la que es responsa"le.%omo una mutacion es un proceso aleatorio respecto a la estructura del gen, existe una granpro"a"ilidad de que dae o anule la funcin del gen. Esta idea explica la naturaleza de las mutacionesrecesivas2 representan una ausencia de funcin, ya que impiden que el gen mutante produzca su enzima

ha"itual.a prue"a directa de que un gen es realmente responsa"le de la estructura de una protena tuvo queesperar hasta A8:/, cuando ngram mostro que el car!cter monognico de la anemia falciforme se podaexplicar por un cam"io en la composicin de amino!cidos de la cadena proteica de la hemoglo"ina.&ara poder incluir a las protenas formadas por m!s de una su"unidad hace falta modi#car la hiptesis. )ilas su"unidades son idnticas, la protena es un homomultimero, regido por un solo gen. )i lassu"unidades son diferentes, la protena es un heteromultimero.a hemoglo"ina es un e$emplo de una protena formada por m!s de un tipo de cadena polipeptdica; ungrupo hemo 0de unin a hierro3 se asocia a dos su"unidades alfa y dos su"unidades "eta. %ada tipo desu"unidad es una cadena polipeptdica diferente y tienen su propio gen. &or tanto el funcionamiento dela hemoglo"ina se puede inhi"ir tanto por mutacin en el gen que rige el polipptido alfa como el querige el polipeptido "eta.&lanteada como una regla m!s general aplica"le a cualquier protena heteromultimera, la hiptesis ungen2 una enzima se puede expresar m!s precisa como un gen2 un polipptido.+l de#nirse al gen como una regin del +C1 que genera un car!cter fsico suscepti"le a ser heredado, seha sugerido que cada gen da lugar a una sola clase de protena. )i "ien la mayora de los genes quegeneran +D1 mensa$eros se conduce de esa manera, algunos producen +D1m que dan lugar apoliprotenas, es decir, productos transitorios de los que posteriormente surgen varias protenas, cadauna determinante de una rasgo fsico diferente.

Cul es el mecanismo para que en los anticuerpos, un gen produzca mucas protenas?

)e estima que nuestras clulas plasm!ticas pueden ela"orar alrededor de mil millones de anticuerposdiferentes. Ce"ido a que la manufactura de los anticuerpos, al igual que las otras protenas delorganismo, est! codi#cada en los genes se puede pensar, a primera instancia, que cada uno de nosotrostiene varios miles de millones de genes. &ero esto no es as, cada clulas del organismo quiz!s tenga A


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condicionan o modulan la respuesta inmune. +lgunos de ellos est!n ligados al comple$o G*%, mientrasque otros residen fuera de esa zona.Infuencia del complejo MHC

El polimor#smo de secuencias G*% que cada individuo hereda de sus padres tiene una profundain(uencia so"re la capacidad de unirse a pptidos, y como consecuencia, so"re la activacin de loslinfocitos '. Existen varios e$emplos en los que se ha podido correlacionar un determinado haplotipo conla suscepti"ilidad o resistencia a ciertos patgenos o a ciertas enfermedades autoinmunes.

En ratones, la suscepti"ilidad o resistencia a Trichinella spiralisy a Leishmania donovani vienecondicionada por los alelos del locus H-2E.En humanos se ha compro"ado que determinados haplotipos de los loci CD-A y CH-A que sona"undantes en po"laciones de africanos occidentales proporcionan proteccin frente a las consecuenciasfatales del agente de la malaria 0Plasmodium falciparum3.%iertas enfermedades autoinmunes 0como la dia"etes mellitus insulino5dependiente3 afectan so"re todoa po"laciones caucasianas, en las que es m!s frecuente cierto alelo del gen DQ!. En la artritisreumatoide la asociacin es con HL"-D#$o D#!.El que determinados haplotipos condicionen una mayor sensi"ilidad a determinado agente puedeexplicarse por dos tipos de mecanismos2

Curante la seleccin intratmica determinado clon de linfocitos puede quedar deleccionado porsu capacidad de reconocer auto5pptidos en el surco de G*%; luego, en la vida adulta, ciertospptidos del patgeno resultan ser parecidos a los autopptidos, por lo que no podr!n serpresentados ni servir para activar los linfocitos ' 0huecos en el repertorio3.

Bnin m!s o menos "uena de ciertos pptidos derivados del patgeno en el surco del $uegoparticular de molculas G*% del individuo.

Genes no ligados al complejo MHC

)e han descu"ierto unos A< genes que controlan la capacidad de respuesta glo"al del organismo aantgenos comple$os. +lgunos afectan a la capacidad del macrfago para procesar antgeno y a suactividad micro"icida. Itros afectan a la tasa de proliferacin de clulas -.Evidentemente, la ausencia de cualquier gen determinante de alguna funcin esencial en el sistemainmune puede condicionar fenotipos patolgicos2 &.e$. los mutantes incapaces de fa"ricar la protena %del complemento muestran gran suscepti"ilidad a infecciones "acterianas y a enfermedades porcomple$os inmunes.

Cmo se puede e"plicar las di#erencias entre los indi!iduos #rente a la suscepti$ilidad aen#ermedades in#ecciosas?

Existen muchos factores potencialmente implicados en la suscepti"ilidad y en la respuesta a la infeccin,como el estado de salud previo del paciente, su situacin inmunolgica 0inmunidad adquirida3 o ladistinta virulencia del microorganismo implicado. &ero, so"re la "ase de las o"servaciones previas que sehan comentado en muchos estudios, no es desca"ellado pensar que exista tam"in un componentegentico que determine las diferencias en la respuesta defensiva frente a la infeccin.Civersos estudios realizados en modelos animales, en grupos raciales, en familias, en gemelos y en hi$osadoptivos han presentado prue"as concluyentes de la importancia de la gentica en las infeccionesgraves.a suscepti"ilidad a ciertos patgenos se ha identi#cado en ratones carentes de determinados genes.+s, los ratones %noc%-outpara el gen del interfern gamma 0J15K 3 y su receptor 0J15K D Ae J15K D3,para el gen del receptor de la interleucina 03 A o para el de )'+'5A 0transductor de seal y activador dela transcripcin3 son extremadamente suscepti"les a &yco'acterium tu'erculosis. Estos animalesdesarrollan una infeccin diseminada letal, lo que demuestra la importancia de las molculas que

participan en la regulacin de los macrfagos en la defensa frente a patgenos intracelulares.&osteriormente se han descrito los equivalentes humanos de estos ratones en algunos casos familiaresexcepcionales; de esta forma, se ha con#rmado la validez del uso de modelos murinos %noc%-outparaidenti#car las vas clave que controlan la predisposicin a la infeccin.

Predisposicin gentica a la ineccin

Defectos de un solo gen

as mutaciones en un gen en particular tienen un efecto tan importante en el origen o en el desarrollo dealgunas enfermedades que nos referimos a ellas como las causantes del trastorno. En estascircunstancias, la mutacin en un solo gen es a la vez una condicin necesaria y su#ciente para producir

el fenotipo clnico y provocar la enfermedad. os patrones de herencia en estos trastornos 0conocidoscomo trastornos mendelianos por seguir las leyes de la herencia de Gendel3 suelen ser sencillos2autosmico 5dominante o recesivo5 o ligado al cromosoma ?. En las enfermedades monognicas
http://www.ugr.es/~eianez/inmuno/cap_11.htmhttp://www.ugr.es/~eianez/inmuno/cap_11.htm


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generalmente es posi"le rastrear el gen mediante an!lisis de ligamiento, con el que se compara lasegregacin de la enfermedad con la segregacin de marcadores genticos en familias con variosmiem"ros afectados.

En con$unto, se han identi#cado alrededor de A


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comple$o principal de histocompati"ildad 0%&*3, localizado en el cromosoma L y que englo"a unos ANgenes, de los cuales el 9


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factores "iolgicos fundamentales en el inicio del proceso infeccioso e in(amatorio. +unque laendotoxina se puede unir a protenas transportadoras inespec#cas, son sus uniones con protenasespec#cas, como la protena ligadora de lipopolisac!ridos 0-&3 o la protena ligadora incrementadorade permea"ilidad 0-&3, las que participan en la activacin o neutralizacin fagocitarias. +m"asprotenas son estructuralmente muy parecidas, aunque di#eren en su funcin. a -& facilita latransferencia del lipopolisac!rido al %CA9 y a las lipoprotenas de la pared del fagocito, cuya activacinfavorece. a -&, producida fundamentalmente por los leucocitos, act@a so"re la pared "acteriana e

incrementa su permea"ilidad y es, por tanto, "actericida para muchos patgenos gramnegativos.

Cos grupos de investigadores han estudiado distintos polimor#smos de la -& y de la -& conresultados discrepantes. Gientras que unos encuentran que uno de los polimor#smos estudiados delgen de la -& +,ys./ly0se asocia a un riesgo aumentado de sepsis en varones y, pro"a"lemente, aun peor pronstico, los otros autores no pudieron reproducir esos resultados y ni siquiera pudieronidenti#car uno de los )1& descritos por los primeros.

C.456a %CA9 es una protena de mem"rana que se expresa en los macrfagos, en los monocitos y,en menor proporcin, en los neutr#los. +dem!s de unirse al lpido + del lipopolisac!rido, la %CA9tam"in se puede unir al peptidoglucano de (taphylococcus aureus, al lipoara"inoman de lasmico"acterias y a otros componentes de la pared de los estreptococos. )e ha descrito un )1& u"icadoen la posicin A:8 de la regin promotora del gen 0cromosoma :3 que afecta a una transicin citosina5

timina y que en los su$etos homocigotos para el alelo ' condiciona mayores ttulos circulantes de %CA9solu"le y una mayor produccin de J15Q. El genotipo %CA9 A:8 '' apareci con m!s frecuencia en unapo"lacin de pacientes con shocP sptico en relacin con un grupo control de su$etos sanos y seasoci, adem!s, a una mayor mortalidad. Itros autores no han encontrado asociacin de este )1& conformas m!s graves o con peor pronstico de la infeccin.

*eceptores tipo 1oll6Existen al menos A< 'D diferentes, con distintas a#nidades por diferentesantgenos micro"ianos. 'D59 parece ser esencial para el reconocimiento de la endotoxina, mientrasque 'D5 es m!s importante en el reconocimiento de diversos componentes de &* tu'erculosisy delos peptidoglucanos de grampositivos. a activacin de los 'D implica un aumento de la expresin demolculas del %&* y de molculas coestimuladoras, as como un incremento de la expresin de genesdependientes del factor nuclear R -, como 5A, 5L, 5A y '1J5S. )e han identificado varios )1& de'D59 y 'D5 0cromosoma 83 que parecen incrementar el riesgo de infecciones "acterianas graves,aunque los resultados son discrepantes. 'D5: reconoce la protena (agelina, que constituye unestmulo in(amatorio muy potente y que est! presente en la estructura (agelar de muchas "acterias.Decientemente se ha descrito un )1& en un codn de parada 0que sealiza la terminacin de la sntesisproteica3 en la posicin 8 del gen de 'D5:, que codi#ca una protena incapaz de reconocer la(agelina y, como consecuencia, incrementa la suscepti"ilidad a la infeccin por Legionellapneumophila.

(ectina de unin a manosa6a G- es una molcula pluripotencial del sistema inmunitario innatoque, tras su unin a diversos az@cares de la super#cie micro"iana, es capaz de activar el complemento.+dem!s, puede actuar directamente como opsonina y unirse a receptores espec#cos expresados en lasuper#cie de varios tipos de clulas. Esta protena est! codi#cada por un gen @nico 0 m'l23 localizadoen el cromosoma A


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de que la produccin de citocinas del paciente est! determinada genticamente y, como consecuencia,la varia"ilidad en sus genes determina la comple$idad y diversidad de las respuestas individuales frentea la infeccin.

+actor de necrosis tumoral6 El '1J5S cumple un papel clave en el desarrollo de la respuestain(amatoria aguda tras un estmulo infeccioso y, por tanto, sus concentraciones tienen relevanciapotencial en la evolucin clnica. &or esta razn los polimor#smos de esta citocina han sido los m!sestudiados, y se han descrito m!s de una docena de )1& en el locusdel '1J 0cromosoma L, dentro del%&*3. El me$or estudiado de todos ellos es el '1J5S 5


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altamente polimr#co. En la regin del promotor se han descrito microsatlites %+ y )1& en lasposiciones A