Introducción a la Genética MédicaIntroducción general a los conceptos básicos de
genética molecular: de los genes a las proteínas. 1ª Parte.
2nm
1m
11nm
30nm
300nm
700nm
Histona H1
Histonas Nucleosoma
1400nm
~2 mts.
Cromosomas
Tamaño del genoma (MegaBases)
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
E.coli Yeast Worm Fly Fugu Human
Size
3.200 millones de bases en el genoma humano
• A 1 base por segundo = 100 años para secuenciar 1 individuo
Tamaño del genoma (MegaBases)
0
100000
200000
300000
400000
500000
600000
Fly Fugu Human Wheat Amoeba
Size
Genómica Comparativa
ueotsjanslcienewnzkjdueialdmjffovpeyzrtqpañmrnivnufjkapxñsmsbcvxteuroakznagettohgpgñsksjeyqrqhdcnmvkfunxxpajarodnvolabadkaldmmnidochsueytoslapñwemdbvheteyagdsjenrbfuseowopmzsnvzfayeutogjxcmxbcvgtsteirpotlxmcndheyrisoslamdnshavjgcreutdkxmvndylplplplplplplplplplplplplpijdebvcydjendbvhxjsfnshxvjxxnmcbnxvsgetqauqpslkfmxvbxgxyswufoewpqredakjfnxzcnvxhsziuskozmvnzhdudozzjxnvkjhmxbotsjsjkdmsnbdfdhdhqdjqdmvbhpiñpiñrcjrcjrcjrcjrcjrcjrcjrcjrcjrcjrcjrcjfizjfasfhanxzfsljpoiuyvaopmnvbcjxsfkhisssaoksdmxvjdfidgmnbvjhgranfgedificiotgdeljkayuntamientomxbxcvxhxksoeiotuyjfnskkajenxnkjeehgrituroqñalsjmvnxbsgqyierpspxkushsmsksjsbnnfjsfjdhxdbjfshgsajsdnncjzksksmfnxbhiueyrgjhhsgnñnosgggggrradrjyttuoutnm
ueotsjanslcienewnzkjdueialdmjffovpeyzrtqpañmrnivnufjkapxñsmsbcvxteuroakznagettohgpgñsksjeyqrqhdcnmvkfunxxpajarodnvolabadkaldmmnidochsueytoslapñwemdbvheteyagdsjenrbfuseowopmzsnvzfayeutogjxcmxbcvgtsteirpotlxmcndheyrisoslamdnshavjgcreutdkxmvndylplplplplplplplplplplplplpijdebvcydjendbvhxjsfnshxvjxxnmcbnxvsgetqauqpslkfmxvbxgxyswufoewpqredakjfnxzcnvxhsziuskozmvnzhdudozzjxnvkjhmxbotsjsjkdmsnbdfdhdhqdjqdmvbhpiñpiñrcjrcjrcjrcjrcjrcjrcjrcjrcjrcjrcjrcjfizjfasfhanxzfsljpoiuyvaopmnvbcjxsfkhisssaoksdmxvjdfidgmnbvjhgranfgedificiotgdeljkayuntamientomxbxcvxhxksoeiotuyjfnskkajenxnkjeehgrituroqñalsjmvnxbsgqyierpspxkushsmsksjsbnnfjsfjdhxdbjfshgsajsdnncjzksksmfnxbhiueyrgjhhsgnñnosgggggrradrjyttuoutnm
GENGEN
GENGEN
Un gen está…
UNA VEZ QUE DESPLIEGAS ESTAS COSAS, NUNCA VUELVEN A SER LO MISMO
GEN
ARN
PROTEÍNA
DEGENERADO
UNIVERSAL
97Mb ~18.500genes
3.000Mb ~25.000 genes
165Mb ~13.600 genes
GENOMAGENOMA
ATG….CCAAAATGAACGAAAATCTGTTCGCTTCATTCATTG…..
ATG….CCAAAATGAACGAAAATCTGTTCGCTTCATTCATTG…..
1 53Met Pro Lys Trp Thr Lys Ile Cys Ser Leu Pro Pro Gln
ATPasa 8
Met Asn Glu Asn Leu Phe Ala Ser Phe Ile Ala 1
ATPasa 6
OGMP EVI2B EVI2A
5’3’
Intrón 26 (~40Kb)26 27
NF1NF1
5’ 3’
Genes localizados dentro de genesGenes localizados dentro de genesGenes localizados dentro de genesGenes localizados dentro de genes
E1a E2 E3p16p163.5Kb
Genes que comparten secuenciasGenes que comparten secuenciasGenes que comparten secuenciasGenes que comparten secuencias
3.0Kb
E1b
p19p19
16.5Kb 3.0Kb
1a 1b 2 3 4 5
Promotores alternativos
1a 2 3 4 5
1b 2 3 4 5
Procesamiento alternativo
1a 2 4 5
1a 3 5
1a 2 3 5
Sitios alternativos de poliadenilación
1a 2 3 4 5
1a 3 4
Un gen una proteínaUn gen una proteínaUn gen una proteínaUn gen una proteínaUn gen varias proteínasUn gen varias proteínasUn gen varias proteínasUn gen varias proteínas
DNA
Centrómero
Brazo corto (p)
Brazo largo (q)
Telómeros
cromátide
Cromosoma 4
Bandas G (Q)
Ricas en ATPocos genesSecuencias L1
Bandas R
Ricas en CGMuchos genesSecuencias alu
Morfología de los cromosomasMorfología de los cromosomas
Cromosoma 1 Cromosoma 9 Cromosoma 14
metacéntrico submetacéntrico acrocéntrico
ATCCTGTTAGTGATTGCCGCGGATCCTACCACGGAGCAAATTCATGAGCCATGCATGAGAATGATAGCATGCATGCATGCTATATTATAGCGCAGTAGCGCATGCGACTACGGCCGATGCGATGCATGCTAGCATGCGTAGCGACTATGAGATTATATTAGCGCATTATGCGCGGGCATCGATGCAGTATGCGTATTTGCGTAGCATTATTGCGATGCTAGCTCCCTTCTCTCAGGCATGCTGATGCTCGATGCTAGCTAGCTGACTGCTAGCTGTAGCTTCTGCTAGCTACGTATCCGGTCTTCGAGATTAGGACAGGATAAACCCGATGGAGA
AAAAAATTACTATCCGCGATGCTACGATGTAGCTATTTGACTAGCCCCCATGCACAAAAACTCACACCCCCACATGCATGGGGGATCGCATGCGTAGCTGCCCCATGCTAGCACTGACTTTTTTTGCAGTGCGTACAAAAACGTAGATGCGTATGCATGCTATTTAGCTATGCATTTATCGATCCGCGATGCTCTGCGCTAGCGATCGTCGTACGGGCGATCGGACGACTGCTTCTTCTCTAGACTAGCTAGCTGCGTAGCTGACTAGCGTGCTACGTAGCTACTGATATATGCTACGTATTATTAGACATGATGCAGGGGTATGATAGTGGATGGTA
Genoma humano nuclearGenoma humano nuclear
3.000x106 pb / 25.000 genes
exones
intrones
Gen
Genoma humano nuclearGenoma humano nuclear
(<10% son genes)
El DNA se puede leer en dos direccionesEl DNA se puede leer en dos direccionesEl DNA se puede leer en dos direccionesEl DNA se puede leer en dos direcciones
El DNA tiene 6 fases de lecturaEl DNA tiene 6 fases de lecturaEl DNA tiene 6 fases de lecturaEl DNA tiene 6 fases de lectura
GenGen tamañotamaño exonesexonesInsulina 1.4 3HLA clase I 3.5 8Albúmina 18 14C3 41 29Factor VIII 186 26CFTR 250 27Distrofina 2400 79
Genes sin intrones
Genes de histonas
Genes de RNA
Genes de neurotransmisoresReceptores de DopaminaReceptor adrenérgico
Copias autosómicas de genes del Cr. XPGK2PDHA2
OtrosIFN-SRYNeurogenina
repeticiones agrupadas
o en tandemrepeticiones
dispersas
pseudogenes
fragmentos génicos
intrones
Genoma nuclearGenoma nuclear
Genes y secuenciasGenes y secuenciasrelacionadasrelacionadas
DNADNAextragénicoextragénico
~25 % ~75 %
DNAcodificante
DNAno codificante
~10 % ~90 %
copia única opoco repetido
moderadamente o altamente repetitivo
~60 %
~40 %
Genoma HumanoGenoma HumanoGenoma HumanoGenoma Humano
DNA extragénico
repeticiones agrupadaso en tandem
repeticiones dispersas
copia única opoco repetido
moderadamente o altamente repetitivo
~60 % ~40 %
repeticiones agrupadas
o en tandem
repeticiones dispersas
LTR
LINEs
SINEs
Tansposones
DNAsatélite
DNAminisatélite
DNAmicrosatélite
Los seres humanos somos idénticos en un 99,9%
Las diferencias (0,1%) pueden ser pequeñas variaciones de la normalidad o…….
Tener consecuencias más importantes y causar enfermedades. Son las mutaciones.
Las mutaciones pueden producirse a lo largo de la vida…
O transmitirse de una generación a la siguiente.
Las mutaciones pueden ser “dominantes” o “recesivas”
Mutación genética
• Definición
• Tipos más comunes
• Detección
DefiniciónDefinición
Una mutación genética es un cambio en la secuencia de nucleótidos que componen un gen. Es un cambio o variación respecto a la secuencia más común.
Mutaciones somáticas y germinalesMutaciones somáticas y germinales
Sólo las mutaciones germinales pueden transmitirse a la descendencia
Causas de MutaciónCausas de Mutación
Tipos más frecuentesTipos más frecuentes
• Mutaciones puntualesMutaciones puntuales• silentessilentes• cambio de sentidocambio de sentido• sin sentidosin sentido• de procesamientode procesamiento
• ReordenamientosReordenamientos• de marco de lecturade marco de lectura• del/ins de un codóndel/ins de un codón• grandes deleciones o grandes deleciones o
insercionesinserciones• deleciones y deleciones y
duplicacionesduplicaciones• expansión de expansión de
trinucleótidostrinucleótidos
Mutation silenteMutation silente
No cambia el aminoácidoNo cambia el aminoácido
CGT - CGC
Mutación de cambio de sentidoMutación de cambio de sentido
• El cambio de un codón por otro ocasiona la sustitución de un aminoácido
• Estas mutaciones pueden afectar a la función de la proteína de forma severa, leve o en absoluto
CGT AGT
HemoglobinaHemoglobina• Linus Pauling, 1949Linus Pauling, 1949
• Cuatro proteínas Cuatro proteínas globulares, dos alfa y dos globulares, dos alfa y dos beta rodeando un grupo beta rodeando un grupo hemo con un átomo de Fehemo con un átomo de Fe
La sustitución de una base causa la La sustitución de una base causa la anemia falciformeanemia falciforme
alelo silvestre
alelo mutante
fenotipo silvestre
fenotipo mutante
Mutación sin sentidoMutación sin sentido
• Una mutación puntual cambia un codón de un aminoácido por un codón de parada (UAA, UAG or UGA).
5’ ATG GGA GCT CTA 5’ ATG GGA GCT CTA TTATTA ACC TAA 3’ ACC TAA 3’
metmet gly gly ala leu ala leu leu thr stop leu thr stop
5’ ATG GGA GCT CTA 5’ ATG GGA GCT CTA TGA TGA ACC TAA 3’ACC TAA 3’
metmet gly gly ala leu ala leu stop stop
Mutación sin sentidoMutación sin sentido
• Los codones de parada prematuros crean Los codones de parada prematuros crean proteínas truncadas.proteínas truncadas.
• Las proteínas truncadas no suelen ser Las proteínas truncadas no suelen ser funcionales. funcionales.
• Algunos truncamientos tienen efectos Algunos truncamientos tienen efectos dominantes.dominantes.
Mutaciones de procesamientoMutaciones de procesamiento
• Es una mutación que altera el patrón del Es una mutación que altera el patrón del procesamiento de los exones.procesamiento de los exones.
• Regla “GT/AG”Regla “GT/AG”• Disrupción de sitios de procesamiento Disrupción de sitios de procesamiento
existentesexistentes• El intrón no se elimina del RNAEl intrón no se elimina del RNA• Creación de nuevos sitios de procesamiento de Creación de nuevos sitios de procesamiento de
exonesexones
Mutaciones por inserción o Mutaciones por inserción o delecióndeleción
• El código genético se lee en tripletes de nucleótidos durante la traducción.
• La adición o sustracción de nucleotidos que no La adición o sustracción de nucleotidos que no sean múltiplos de tres modifica la pauta de lectura sean múltiplos de tres modifica la pauta de lectura de la traducción.de la traducción.
• La adición o sustracción de nucleotidos que no La adición o sustracción de nucleotidos que no sean múltiplos de tres añade o quita aminoácidos sean múltiplos de tres añade o quita aminoácidos pero no modifica la pauta de lectura.pero no modifica la pauta de lectura.
Mutación con cambio de pautaMutación con cambio de pauta
5’ ATG GGA GCT CTA TTA ACC TAA 3’ met gly ala leu leu thr stop
5’ ATG GGG AGC TCT ATT AAC CTA A 3’
met gly ser ser ile asn leu ….
Inserción o deleción de Inserción o deleción de codonescodones
5’ ATG GGA GCT CTA TTA ACC TAA 3’ met gly ala leu leu thr stop
5’ ATG GGA TTA TTA GCT CTA TTA ACC TAA 3’ met gly leu leu ala leu leu thr
stop
Gen de fusiónGen de fusión
G
A
G
A
G
A
anti-Lepore
G
A
Lepore
Un gen se construye con segmentos de dos genes diferentes debido a recombinación desigual entre cormátidas no hermanas apareadas incorrectamente
Expansiones (incremento del número de repeticiones) de trinucleótidos son responsables de enfermedades hereditarias
Expansión trinucleótidos(mutación dinámica)
Las expansiones pueden estar:en la región promotora,en la región 5’-no traducida,en la región 3’-no traducida,en intrones,en partes exónicas codificantes.
Expansión de un dodecámero
CONSECUENCIAS DE LAS MUTACIONES
Pérdida de funciónPérdida de función (habitualmente recesiva) (habitualmente recesiva)
CompletaCompleta
ParcialParcial
Ganancia de funciónGanancia de función (habitualmente dominante) (habitualmente dominante)
DisregulaciónDisregulación (habitualmente recesiva) (habitualmente recesiva)mutaciones en un promotor, intensificador, o elementos mutaciones en un promotor, intensificador, o elementos reguladores del mRNA (regiones no traducidas o uniones reguladores del mRNA (regiones no traducidas o uniones de sitios de procesamiento)de sitios de procesamiento)
CUANDO LE PREGUNTÉ QUE DE QUÉ ESTAN HECHAS LAS NIÑAS,
PENSÉ QUE DIRÍA “DE AZÚCAR Y PIMIENTA”
PROYECTO GENOMA