1
1
Universidades de Alcalá, Complutense y S. Pablo-CEUDoctorado Interuniversitario QUIMICA MEDICA
Metodologías químicas en el descubrimiento de nuevos fármacos
FARMACOS QUIRALES
Juan José Vaquero
2
QUIRALIDADQUIRALIDAD
QuiralidadQuiralidadQuiralQuiral:: objeto que no es superponible con su imagen
especularun objeto quiral no posee planos de simetría
AquiralAquiral:: objeto superponible con su imagen especularun objeto un objeto aquiralaquiral posee un plano de simetrposee un plano de simetrííaa
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3
QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD OPTICAACTIVIDAD OPTICA
“El universo es disimétrico; si todo el conjunto de cuerpos celestes que componen el sistema solar se emplazase delante de un espejo manteniendo sus movimientos individuales, la imagen especular no podría ser superpuesta con la realidad...”
Louis Pasteur (1858)
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QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD OPTICAACTIVIDAD OPTICA
LUZ POLARIZADAα = rotación optica
BiotBiot (1815)(1815)
ROTACION OPTICA ESPECIFICA
(α) = α/cxl
l = longitud tubo muestra (dm)c = concentración g/mL
3
5
QUIRALIDADQUIRALIDAD--ESTEREOISOMERIAESTEREOISOMERIA
Vant´t Hoft/le Bel (1874)
Vant´t Hoft
“Propuesta espacial para las formulas estructurales utilizadas en química y nota adicional relacionandola actividad ópticay la constitución química de los compuestos orgánicos”
6
QUIRALIDADQUIRALIDAD--TERMINOLOGIATERMINOLOGIA
•Se asigna la prioridad de cada atomo unido al carbono•La prioridad se establece por el numero atomico•Se orienta la molecula con el atomo menos prioritario hacia atrás del plano de proyeccion•Se visualiza la molecula desde delante del plano de proyeccion•Se va del mas al menos prioritario obviando el que presenta la menor prioridad•Si el movimiento que se describe sigue el movimiento de las agujas del reloj el enantiomero se
denomina R; el movimiento contrario denomina al enantiomero como S
Cahn/Ingold/Prelog(Nobel 1956)
4
7
QUIRALIDADQUIRALIDAD--TERMINOLOGIATERMINOLOGIA
Los enantiomeros tienen todas sus propiedades químicas y físicas iguales. Solo difieren en su comportamiento frente a la luz polarizada. Los enantiomeros son ópticamente activos y uno de ellos desvía el plano de polarización hacia la derecha (+)
y el otro la misma magnitud hacia la izquierda (-)
Un racémico o racemato es una mezcla al 50% de cada enantiomero.Un racémico es ópticamente inactivo
Separación de los enantiomeros
+( )
Mide la pureza de un enantiomero frente a otro
8
QUIRALIDADQUIRALIDAD--TERMINOLOGIATERMINOLOGIA
Si una molécula tiene más de un carbono asimétrico el número de combinaciones distintas es de 2n donde n
es el número de carbonos asimétricos o centros estereogenicos
Enantiomeros DiastereoisomerosFormas MESO Estereisomeros que
no son enantiomerosMoléculas con carbonos asimétricosque tienen un plano de simetría.Son ópticamente inactivos
5
9
QUIRALIDADQUIRALIDAD--TERMINOLOGIATERMINOLOGIA
Z
X
OHH
HOH
R
SFischer(2R,3S)
X Z
OH
OH
Chemical Abstracts(2R*, 3S*)
Aldolica(eritro)
Seebach y Prelog(unlike, u)
Sub. eclipsados (treo)
Masamune (syn)
Carey y Kuehne (2,3-SYNCAT) (parf)
10
QUIRALIDADQUIRALIDAD--TERMINOLOGIATERMINOLOGIA
Terminología incorrecta•Centro quiral (para centro estereogénico, carbono asimétrico)•Homoquiral (para compuesto enantiomericamente puro)•Escalemico (para mezcla no racémica de enantinmeros)
J. Org. Chem., Vol. 71, No. 6, 2006, 2416
6
11
QUIRALIDADQUIRALIDAD--REPRESENTACIONESREPRESENTACIONES
OHH
CH2OH
CHO
OHH
CH2OH
CHO
CH2OHOH
HCHO
D-gliceraldehidoR-gliceraldehido(+)-gileraldehido
*
PROYECCION DE FISCHER
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FARMACOS QUIRALESFARMACOS QUIRALES
N O
N
N
N
ON
N
OMeMe
MeO
OMe
S
N
O
NO
O
Me
NH
O ON
H
Me
H
OMeMe Me
H Me
O
N
N
Me
ON
OH H
Me
Me
N
N
HO
OH
OH
O
OH
OH
Cl
Cl OHMe
Me
MeO
Son compuestos orgánicos
Son compuestos quirales
*
* *
*
*
***
* *
**
*
** **
Son medicamentos Echinomycin
PropanololOxacepam
ChloramphenicolMestranol
AntihipertensiveAnsiolytic
AntibacterialContraceptive
Antibiotic anticancer
7
13
QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICA
Aquirales48% Quirales
52%Enantiomeros
51%
Aquirales32% Racematos
17%
1982(900 compuestos)
1999(1200 compuestos)
14
QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICAMEDICAMENTOS
1675
NAT + SEMIS475
SINTETICOS1200
QUIRALES469
ENANTIOMERO461RACEMATOS
8
AQUIRALES 6
QUIRALES480
AQUIRALES 720
ENANTIOMERO422
RACEMATOS58519
430
8
15
QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICA
0
10
20
30
40
50
60
Fuente: C&EN
1980 1990 2000
Enantiomerossintéticos
Enantiomeros defuentes naturales
Aquirales
Racémicos
16
QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICA
0
5
10
15
20
25
30
Fuente: C&EN
1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997
Enantiomeros
Aquirales
Racémicos
9
17
0% 20% 40% 60% 80% 100%
Racematos "Enantiomeros" Aquirales
1985
1990
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
Fuente: Nature Reviews Drug Discovery, 202, 1 753
Distribucion porcentual de los medicamentos aprobados (1985-2001)
QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICA
18
QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICA
1
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
1
Antibioticos
Cardiovascular
Endocrino-hormonal
Cancer
SNC
Hematología
Vacunas
Antivirasicos
Ap. respiratorio
Analgésicos
Dermatología
Optalmicos
otros
Fuente: C&EN
10
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INTERACCION FARMACOINTERACCION FARMACO--RECEPTORRECEPTOR
• Tratamiento teórico: REGLA DE PFEIFFER (1956): A mayor potencia de uncompuesto, mayores diferencias de potencia entre enantiomeros. En compuestosmoderadamente activos, menores diferencias de potencia entre enantiomeros.
• Enantiomero con mayor afinidad: EUTOMERO• Enantiomero con menor afinidad: DISTOMERO
• RELACION EUDISMICA = EUTOMERO/DISTOMERO
• INDICE EUDISMICO = Log RELACION EUDISMICA
• ANALISIS EUDISMICO cuantificación de datos de diferentes series de compuestos paravalidar le regla de Pfeiffer.
• POTENCIA: La capacidad de un farmaco para provocar una respuesta. Básicamente es unproducto de la AFINIDAD y EFICACIA.
• AGONISTA: farmaco que tiene afinidad por un receptor y tambiém una eficacia oactividad intrinseca en el receptor que da lugar a una respuesta. (p.e. un fármaco puedetener poca afinidad pero gran aficacia y aparecer como muy potente)
• ANTAGONISTA: molécula capaz de competir con el farmaco en su unión al receptor perocarente de eficacia y por tanto previene la respuesta al fármaco.
20
INTERACCION FARMACOINTERACCION FARMACO--RECEPTORRECEPTOR
La idea de stereoespecificidad en la interacción farmaco quiral-recptor fuépropuesta por primera vez en 1926 por Cushny. Estudios posteriores sobreesta idea permitieron a Easson y Stedman en 1933 proponer el"MODELO DE CONTACTO EN TRES PUNTOS"
11
21
INTERACCION FARMACOINTERACCION FARMACO--RECEPTORRECEPTOR
Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2) an inhibitor of capping protein
22
INTERACCION MOLECULAS QUIRALES INTERACCION MOLECULAS QUIRALES RECEPTORES BIOLOGICOSRECEPTORES BIOLOGICOS
Huele a limón Huele a naranja
(S,S)Sabor dulce
(R,R)Sabor amargo
12
23
COMERCIALIZACION DE RACEMATOS COMERCIALIZACION DE RACEMATOS vs. vs.
ENANTIOMEROSENANTIOMEROS
PROPIEDADES INTRINSECAS(FARMACOLOGICAS, TOXICOLOGICAS, METABOLICAS)
•Actividad•Potencia•Toxicidad•Propiedades químico-físicas.....
ASPECTOS DE MERCADO(QUIMICO, I+D, ECONOMICOS)
•Síntesis•Normativas•Comercialización.....
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COMERCIALIZACION DE RACEMATOS COMERCIALIZACION DE RACEMATOS vs. vs.
ENANTIOMEROSENANTIOMEROS
NORMATIVAS MAS ESTRICTAS PARA AUTORIZAR RACEMATOS
En un racemato, uno de los enantiomerospuede llegar a ser considerado una impureza.
Autorizar el racemato exige un estudio completo de ambos enantiomeros.
PUREZA ENANTIOMERICA SE EMPLEA COMO ARGUMENTO DE VENTA
LOS GASTOS EN I+D ASOCIADOS A PASAR DE UN RACEMATO A UN SOLO ENANTIOMERO SON MUCHO MENORES QUE DESARROLLAR UN MEDICAMENTO EX-NOVO
TENDENCIAS GENERALIZADAS A COMERCIALIZAR ENANTIOMEROS PUROS
13
25
COMERCIALIZACION DE RACEMATOS COMERCIALIZACION DE RACEMATOS vs. vs.
ENANTIOMEROSENANTIOMEROS
AVANCES EN METODOLOGIA ESTEREOSELECTIVA
26
COMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROSCOMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROS
• LA ACTIVIDAD FARMACOLOGICA SOLO RESIDE EN UNO DE LOSESTEREOISOMEROS
• LOS ESTEREOISOMEROS PRESENTAN LA MISMA ACTIVIDAD DESDE UNPUNTO DE VISTA CUALITATIVO PERO NO CUANTITATIVO
14
27
COMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROSCOMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROS• LOS ESTEREOISOMEROS PRESENTAN DIFERENCIAS CUALITATIVAS DE
ACTIVIDAD
NH O
H OMePh
NH O
H OMePh
Ritalin
R,RAnti-ADHD
SSAntidepresivo
ADHD: attention deficit hyperactivity disorder
28
• UNO DE LOS ESTEREOISOMEROS TIENE EFECTOS SECUNDARIOSINDESEABLES (TOXICIDAD)
COMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROSCOMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROS
15
29
Racemates in Medicinal Chemistry: The Truly History of Jekyll and Mr. Hyde
30
COMERCIALIZACION DE RACEMATOSCOMERCIALIZACION DE RACEMATOS
• LOS ENANTIOMEROS (O ESTEREOISOMEROS) PRESENTAN EL MISMOPERFIL FARMACOLOGICO (actividad, potencia, toxicidad, propiedadesquímico fisicas, etc)
?
• LOS DOS ENANTIOMEROS PRESENTAN DIFERENTE ACCIONFARMACOLOGICA POTENCIANDO UNA ACCION DETERMINADA PORDIFERENTES MECANISMOS
(R)-Indacrinona(Diuretico)
(S)-Indacrinona(Uricosurico)
16
31
COMERCIALIZACION DE RACEMATOSCOMERCIALIZACION DE RACEMATOS
• ENANTIOMEROS CON ELEMENTOS DE QUIRALIDAD INESTABLES QUERACEMICEN A UNA VELOCIDAD CONSIDERABLEMENTE MAS ELEVADAQUE SU VIDA MEDIA DE ACCION BIOLOGICA (p.e. ibutilide, dietilpropion)
32
COMERCIALIZACION DE RACEMATOSCOMERCIALIZACION DE RACEMATOS
• EL RACEMATO ES LA PRIMERA ENTIDAD QUIMICA EN SER EFICAZFRENTE A UNA DETERMINADA PATOLOGIA O REPRESENTA UN AVANCENOTABLE EN SU TRATAMIENTO( p.e. tratamiento del SIDA)
• UNO DE LOS ENANTIOMEROS DEL RACEMATO SE "SACRIFICA" A NIVELENZIMATICO, PERMITIENDO AL OTRO DESARROLLAR SU ACCION(hipotesis).
•
17
33
Perhexiline
En algunos casos se han descrito diferencias de comportamiento no solo en la actividad sino tambien en la farmacocinética de los enantiomeros, P.e. Perhexilina (antiarrítmico)
NH
H
COMERCIALIZACION DE RACEMATOS COMERCIALIZACION DE RACEMATOS vs. vs.
ENANTIOMEROSENANTIOMEROS
34
COMERCIALIZACION DE RACEMATOS COMERCIALIZACION DE RACEMATOS vs. vs.
ENANTIOMEROSENANTIOMEROS
No siempre el paso de un racemato a un sólo enantiomerose ha saldado con éxito desde el punto de vista comercial....
F3C NH
Me
Et
F3C NH
Me
Et
R-Fenfluoramine S-Fenfluoramine
Phentermine
+
Inhibidor delapetito
Antiobesidad
18
35
The Emergence of Chiral DrugsJennifer V. Schaus
Metcalf Center for Science and Engineering, 590 Commonwealth Avenue, Boston,
Bacteriostatic agent indicated for thetreatment of hospital-acquired infections
Bacteriostatic agent indicated for thetreatment of hospital-acquired infections
Protease inhibitor for the treatmentof HIV infection.Protease inhibitor for the treatmentof HIV infection.
The most potent of statins, reduce levels of total cholesterol and LDL.The most potent of statins, reduce levels of total cholesterol and LDL.
TENDENCIASTENDENCIAS
36
TENDENCIASTENDENCIAS
(En miles de millones de $)
Fuente: C&EN
02468
10121416
2004200019931990 2010
19
37
CONCLUSIONESCONCLUSIONES
•Tendencias generalizadas a la comercialización de enantiomeros
•Comercialización de racematos solo en casos excepcionales
•Desarrollo de síntesis estereoselectivas más eficaces
•Producción industrial de intermedios quirales
•Introducción de nuevas tecnologías quirales
•Control de quiralidad en otros productos de consumo
"Any new drug that's chiral is likelyto be developed and marketed as a single enantiomer. You win more thanyou lose with single enantiomers."
38
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
CEP
FermentaciónFermentación
Aislamiento de fuentes naturales Aislamiento de
fuentes naturales
SemisíntesisSemisíntesis
Síntesis asimétricaSíntesis
asimétrica
QUIRALES AQUIRALES
20
39
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALESSíntesis de compuestos enantiomericamente puros (CEP) a partir de moléculas aquirales: Síntesis asimétrica
“Síntesis asimétrica es aquella en la que se producen moléculas quirales en forma enantiomericamente pura a partir de compuestos aquirales empleando reactivos o medios quirales pero con la exclusión de cualquier proceso analítico”
BX
X A
X
B
A
B Y
X
A
Moléculas aquiralesGrupos
enantiotópicos Carasenantiotópicas
Molécula quiral
40
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALESSíntesis de compuestos enantiomericamente puros (CEP) a partir de moléculas aquirales: Síntesis asimétrica
“Síntesis asimétrica es aquella en la que se producen moléculas quirales en forma enantiomericamente pura a partir de compuestos aquirales empleando reactivos o medios quirales pero con la exclusión de cualquier proceso analítico”
SïNTESIS ASIMETRICA IDEAL
1) Alta inducción asimétrica.
2) Elevados rendimientos químicos.
3) Configuración absoluta de cada centro seleccionable de manera independiente.
4) Número ilimitado de centros estereogénicos.
5) Compatibilidad con grupos funcionales.
6) Aplicable a un amplio rango de problemas sintéticos.
7) Productos de partida asequibles.
b) Procedimientos de laboratorio sencillos, reproducibles y seguros.
9) Auxiliares quirales reciclables sin pérdida de pureza enantiomérica.
10) Bajo coste.
11) Compatible con los principios de Química Verde
21
41
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
Síntesis asimétrica
BX
X A
X
B
AB Y
X
A
(-) ó (+)
X
X
ABAB
Enantiodiferenciación: discriminación entre grupos o caras enantiotópicas
Forma MESO
42
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
Síntesis asimétrica
BX
X A
Diastereodiferenciación
BX
X A
BX
Y A
BX
Y A
+
Auxiliarquiral
R
Auxiliar quiral: molécula enantioméricamente pura
22
43
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALESSíntesis EPC a partir de moléculas quirales. 1. Productos Naturales
PRODUCTOS
NATURALES
PRODUCTOS
NATURALES
CEP
RACÉMICOS
FORMAS MESO
Manipulación química
CEPCEPResolución
Estereodiferenciación
CEP: compuesto enantioméricamente puro
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FUENTES DE MOLECULAS QUIRALESSíntesis EPC a partir de moléculas quirales. 1. Productos Naturales
B
X
AY
(-) ó (+)
B
X
Az
(-) ó (+)
B
X
Dz
(-) ó (+)
Producto NaturalEnantiomericamente puro
InfraestructuraQuiral
(Chiral Template)(Chiral Building Block)
Compuesto quiralEnantiomericamente puro
23
45
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALESSíntesis EPC a partir de moléculas quirales. 1. Productos Naturales
Moléculas quiralesen el medio natural
Hidratosde carbonoHidratos
de carbonoAminoácidosAminoácidos HidroxiácidosHidroxiácidos TerpenosTerpenos AlcaloidesAlcaloides
CH2OH
OHHHOHOHHOHH
CHOOHNH2
HHHH
CO2H
CO2H
OHHHOH
CO2H
CO2H O
N
N HOH
D-Glucosa L-Glutámico L-Tartárico (+)-Alcanfor Quínina
46
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALESSíntesis EPC a partir de moléculas quirales. 2. A partir de otras moléculas quirales
B Y
X
A
(-)
B
X
Az
(-) ó (+)
B
X
AY W
D
z
(-) ó (+)
Inducción asimétrica
24
47
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALESSíntesis EPC a partir de moléculas quirales. 3. A partir de racémicos (RESOLUCIÓN)
B Y
X
ABY
X
A
(-) (+)
B Y
X
A
(-)
BY
X
A
(+)
48
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALESRESOLUCIÓN
B Y
X
ABY
X
A
(-) (+)
B Y
X
A
(-)
BY
X
A
(+)
Directa: Reacciones enantiodiferenciadoras
Vía formación de diastereomeros:Reaccionesdiasterereodiferenciadoras
25
49
RESOLUCION
RACEMICOS
RESOLUCIÓN DIRECTA
RESOLUCIÓN VIA FORMACIÓN DEDIASTEREOMEROS
RESOLUCIÓN CINETICA
RESOLUCIONCROMATOGRAFICA CRISTALIZACION
Quimica Enzimatica
Cristalizacionsimultanea
Resolucionreciproca
Cristalizacion-transformacion asimétrica inducida
Purificacion de enantiomeros parcialmente resueltos
CROMATOGRAFICA CRISTALIZACIÓN
Recíproca
Clásica
Transformacióninducida
50
RESOLUCION1.RESOLUCION VIA FORMACION DE DIASTEREOISOMEROS1.1. RESOLUCIÓN POR CRISTALIZACION
Racémico(+)/(-)
+
= CEP
+
Mezcla diastereomeros
Separación Diastereomeros(CRISTALIZACIÓN)
R1
R2
R
26
51
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALESSíntesis EPC por FERMENTACION
Microorganismo +
Substrato
Más microorganismos•Enzimas•Biomasa.....
Productos•Metabolitos•Productos de biotransformación
+
Nutrientes
O
OH
OH
OH
OHOH
SNH2
HCO2H O
H H
OCO2H
OAc
Cephalosporiumacremonium
Cefalosporina C
52
MOLECULAS QUIRALES: EJEMPLOSTotal Synthesis of (+)-Mupirocin H from D-Glucose¶Sandip P. Udawant† and Tushar Kanti Chakraborty*‡
†CSIR-Indian Institute of Chemical Technology, Hyderabad 500607,‡CSIR-Central Drug Research Institute, Lucknow 226001, India.
J. Org. Chem
Total Synthesis of Isofregenedadiol#Suresh E. Kurhade, Abbas I. Sanchawala,‡ Velayutham Ravikumar,
Debnath Bhuniya, and D. Srinivasa Reddy*,†Discovery Chemistry, Advinus Therapeutics Ltd., Quantum Towers,
Plot No. 9,Rajiv Gandhi Infotech Park, Phase-I, Hinjewadi, Pune, 411057, India. National Chemical Laboratory (CSIR), Dr. Homi
Bhabha Road, Pune, 411008, India.Org. Let.
Concise Total Synthesis of (-)-8-Epigrosheimin
Haishen Yang, Yuzhe, Xiaoxiao Qiao, Longguan Xie, Xiaohua Xu*State Key Laboratory of Elemento-organic Chemistry, Nankai
University,Tianjin 300071, China
Org. Let.
A Concise Route to Dihydrobenzo[b]furans: Formal Total Synthesis of (+)-Lithospermic Acid
Joshua Fischer, G. Paul Savage, and Mark J. Coster
Org. Lett., 2011, 13 (13), pp 3376–3379