Paula Schaiquevich, PhD
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas(CONICET)
Unidad de Farmacocinética Clínica, Hospital de Pediatría JP Garrahan
Jornada Latinoamericana de InvestigaciónJornada Latinoamericana de InvestigaciónFarmacológica en PediatríaFarmacológica en Pediatría
Para qué hacer investigación pediátrica? Diferencias entre niños y adultos
Margen terapéutico
Intervalo de concentraciones de un fármaco: alta probabilidadde eficacia y mínima toxicidad en la mayoría de los pacientes
Paula Schaiquevich, 2011.
Perfil plasmático de nifedipina y variaciónpoblacional
Paula Schaiquevich, 2011.
Variación en la farmacocinéticade la droga
Variación en la farmacodinamiade la droga
Respuesta clínica
(eficacia y seguridad)Efecto clínico: < respuesta, toxicidad
Efectoeconómico
Paula Schaiquevich, 2011.
Variación en la farmacocinética de la
droga
Farmacotecnia
Fisiología (ADME)
Fact. demográficos
Fact. bioquímicosFact. antropométricos
Factores genéticos
Patología
Interacc. Droga/droga
Interacc. Droga/alimento
Paula Schaiquevich, 2011.
Farmacogenética
Caracterizar
Optimizar
Wolf & Smith. 1999
Variaciones genéticas
Consecuencias
Metabolismo ultra-rápido (CL) con efecto terapéuticonulo
Acumulación de drogas y efecto tóxico
Falta de activación de prodrogas
Activación de metabolismo hacia compuestos tóxicos
Paula Schaiquevich, 2011.
Oncología
Acceso a tejido (tumoral)
Letalidad de la enfermedad
Alta toxicidad de las drogas
Costos altos de las drogas
Paula Schaiquevich, 2011.
Metabolismo del irinotecan
Dosis alta vs baja
Rosner G., CPT, 2008
Stewart JCO, 2007
Prodroga utilizada en cáncerde colon metastásico
Neutropenia gr 3/4
Diarrea
Dosis: 125 mg/m2/wk
Dosis: 20 mg/m2/día (5X2) , UGT1A1*28: >AUCSN38, <AUCSN38G/AUCSN38 pero no > toxicidad
UGT1A1
Pacientes UGT1A1*28: > probabilidad de neutropenia
Paula Schaiquevich, 2011.
Estudios pre-clínicos(animales de laboratorio)
Estudios clínicos
Estudios multidisciplinarios
Convenio entre el Hospital y la cátedra de Farmacología (UBA)Cátedra de Farmacotecnia.
Del Hospital: Oftalmología, Intervencionismo y Radiología, Hemato-oncología, Bioterio.
Hemato-oncologíaNefrologíaUCI35InfectologíaLaboratorio (genética)
Unidad de Farmacocinética Clínica
Paula Schaiquevich, 2011.
Monitoreo terapéutico
Es el tumor óseo primario más frecuente en pediatría (50 pacientes nuevos/ año).
Tratamiento: cirugía + quimioterapia pre y post‐operativa.
Sobrevida global : 50 a 70% en tumores de extremidades localizados y 20‐30% en pacientes con tumores metastásicos.
Influencia de factores farmacocinéticos y farmacogenéticos en la respuesta al
tratamiento con metotrexato en pacientes pediátricos con osteosarcoma
Paula Schaiquevich, 2011.
Tratamiento: Metotrexato altas dosis (HDMTX), 12 g/m2, infusión i.v 4 horas
Alta variabilidad en los parámetros farmacocinéticos de la droga.La administración de una misma dosis estándar en diferentes pacientes puede llevar a variaciones de hasta 7 veces en las concentraciones plasmáticas de la droga.
Eficacia / seguridadExposición sistémica
Variabilidad
Paula Schaiquevich, 2011.
Osteosarcoma en pediatría
Controversia (falta de concenso)
Cual Cmax y AUCpl para alcanzar una eficacia adecuada (% de necrosis tumoral? Sobrevida?) con eventos adversos controlables.
Clínica
Farmacocinética Farmacogenética
Variantes MTHFR y toxicidad
Exposición sistémica y eficacia/seguridad
Polimorfismos genéticos y variabilidad PK
Paula Schaiquevich, 2011.
Quienes participan
Servicio de Hemato-oncología
Area de genética
Unidad de Farmacocinética
Clínica
Servicio de Enfermeria
Area de Farmacia
Laboratorio
Paciente y su familia
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Optimizar la administración local de fármacos utilizados en el tratamiento del
retinoblastoma.
Maximizar la exposición local de estructuras
oculares
Reducir la exposición sistémica
Estudio de:Nuevas drogas activasNuevas vías de administraciónModelos animalesTraslación a la terapéutica clínica
Paula Schaiquevich, 2011.
Invest Ophthalmol Vis Sci., 2009
Paula Schaiquevich, 2011.
Nuevas drogas activascontra retinoblastoma
Nuevas vías de administración
Administración de topotecan y melfalán por víaintra-arteria oftálmica. Estudio farmacocinéticoen cerdos.
+
Paula Schaiquevich, 2011.
Cateterización superselectiva de la arteriaoftálmica
Farmacocinética de melfalan en pacientes con retinoblastoma
Farmacocinética en cerdos
-4 -2 0 2 40
20
40
60
80
100
Log concentration
% V
iabi
lity
0 1 2 3 4 50.1
1
10
100
1000
Time (h)
Mel
phal
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once
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(ng/
ml)
Ensayos de citotoxicidad
Farmacocinética en plasma de pacientes
EstudiosTraslacionales
Farmacología de inmunosupresores
Prevenir el rechazo del trasplante
Prevenir eventos adversos
Garantizar la sobrevida del paciente y del injerto
Evitar la enfermedad injerto vs húesped
Paula Schaiquevich, 2011.
0
10
20
30
40
0 12 24 36 48 60 72 84 96
Tiempo (h)
Cmax, ee
Cmax, ee
Cmin, ee
Cmin, ee
Con
cent
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ón (n
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Cav, ee
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Tiempo (h)
Cmax, ee
Cmax, ee
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Cmin, ee
Con
cent
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g/ m
l)
Cav, ee
Tacrolimus
Trasplante renal/hepático:
C0/D CYP3A5*3 HOM vs WT/ HET (hepático, donante)
Metabolizado por CYP3A5 / CYP3A4
Sustrato de ABCB1
CYP3A5 (A6986G), intron 3: proteína truncada e inactiva
Cómo se traduce en la respuesta clínica?
Paula Schaiquevich, 2011.
Incorporación al mercado local de medicamentos similares de drogas
inmunosupresoras.
Variabilidad?
Farmacocinética? Farmacogenética?
Eventos adversos?
Incidencia de rechazo?
Paula Schaiquevich, 2011.
Universite de Limoge
Farmacocinética Vigilancia Intensiva
La terapéutica individualizada mejora la el tratamiento farmacológico de los
pacientes
Paula Schaiquevich, 2011.
El avance de la terapéuticaindividualizada es un trabajo
multidisciplinario
Paula Schaiquevich, 2011.
Por qué?
Cómo? Quienes?
Dónde?
Recursos materiales? Recursos económicos?
Definen:
El perfil de la Unidad
Objetivos
Equipamiento
Softwares
Tareas a realizarPaula Schaiquevich, 2011.
Existencia de una Unidad de Farmacocinética Clínica
Ophthalmic National Foundation (USA)
PIP-CONICET 2010-2012
Hospital de Pediatría JP Garrahan
Subsidios UBACYT
Recursos económicos
Estrategia regional
Paula Schaiquevich, 2011.
Muchas gracias!