Vacaciones terapéuticas en
osteoporosis
¿tienen sentido?
M.J. Cancelo Hidalgo
Hospital Universitario de Guadalajara
Universidad de Alcalá
Madrid 28 de Febrero 2013
u Mientras hay indicación uu Mientras hay indicaciMientras hay indicacióón n u Consideraciones
u Edad
u Comorbilidades
u Efectos adversos
uu ConsideracionesConsideracionesuu EdadEdad
uu ComorbilidadesComorbilidades
uu Efectos adversosEfectos adversos
Tratar
Hasta
cuando
Hasta cuando
Mismo tratamiento,
continuo
Discontinuación temporal
Tratamiento secuencial
Vacaciones terapéuticas
• Solo se plantean con bifosfonatos
“Taking a break”
Bifosfonatos
• Uso desde 1995
• Primera línea en muchas de las guías clínicas
• Eficacia demostrada
• Reducción riesgo de fractura desde 6 meses (risedronato)
• Datos a largo plazo: 10 años alendronato, 8 risedronato
Bone HG. Ten years' experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal
women. N Engl J Med. 2004;3501189-1199
Courtesy of Dr Fraser Coxon, University of Aberdeen
Side view
Fosa de ResorciónFosa de ResorciFosa de ResorcióónnBP IntracelularBP IntracelularBP Intracelular
Los bifosfonatos se internalizan por osteoclastos
durante la resorción ósea
Bifosfonato (superficie ósea)
Membrana y nucleo de Osteoclastos
Citoesqueleto
Se adhiere firmemente a las superficies del hueso e
inhibe farnesil pirofosfato sintetasa enzima que se
requiere para la formación de citoesqueleto del
osteoclasto…..Apoptosis
Permanencia en el hueso
Diferencias moleculares de los
bifosfonatos
Afinidad de unión: zoledronato > alendronato > ibandronato > risedronato
Mas alta afinidad : mayor avidez por unirse y mayor tiempo de permanencia
Mas baja afinidad: distribución mas extensa pero un menor tiempo de
permanencia si el tratamiento se interrumpe
Afinidad por la OH apatitaPotencia antiresortiva
Potencia antiresortiva : zoledronato > risedronato> ibandronato>
alendronato
Estudios de discontinuación con alendronato
no son totalmente superponibles a otros bifosfonatos
Farmacocinética bifosfonatos
• Potentes antiresortivos
• Fuerte unión a la hidroxiapatita y permanece inactivo hasta que
el hueso que contiene bifosfonatos es resorbido
• Vida media después de su incorporación al hueso mineralizado
10 años
Fractura atípica
Supresión a largo plazo de remodelado puede causar acumulación de microdaño ….fragilidad esquelética
En España: 33.000 fracturas /año. 500 casos/100.000 pacientes/año
•95% pertrocantéreas o de cuello (450 - 475)
5-10% subtrocantereas o diafisarias (25-50 )
De estas, el 20% son atípicas (5-10)
Una de cada 4-20
asociadas al uso de
bifosfonatos
Casado Burgos E, Reumatol Clin 2011;7(s2)s28-s33
Fracturas atípicas
De los 500 casos:
1-2 relacionadas con el uso crónico de bifosfonatos
Reducción del riesgo de 40%
Se han evitado 180-190 fracturas de cadera
ONM
http://www.ser.es/ArchivosDESCARGABLES/c
onsensos/Osteonecrosis_de_losmaxilares.pdf
• Generalmente en enfermos de cáncer, con altas dosis IV
• Las dosis (IV/PO) utilizadas para el tratamiento o la prevención de la
osteoporosis tienen bajo riesgo (0,1%) y siguen siendo pequeños por lo
menos hasta 5 años
• Generalmente tras procedimientos dentales invasores
• Muy difícil tratar
La relación causal no establecida, pero es probable
¿Damos vacaciones?
• ¿nos preocupa la potente acción antiresortiva?
• ¿los posibles efectos adversos?
• ¿qué ocurre al discontinuar?
Efecto de continuar vs discontinuar. 2-5 años
N:50 por rama. 20 mg/d
Postmenopáusicas jóvenes 40-60 años
A: Discontinuación a los 2 años
B: Mantenimiento 5 años
Ravn P. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1492-7
0 12 24 36 48 60Meses 0 12 24 36 48 60
Con elevado recambio
No discontinuar a los
dos años
• Postmenopáusicas con OP (63 años)
Efecto de continuar vs discontinuar. 5-7 años
Tonino RP JClin Endocrinol Metabol 2000;85:3109-15
Columna Cadera
• Continuación del estudio anterior. N= 86
• Continúan ganando DMO
• Discontinuadas tras 5 años: Mantienen DMO en columna y pierden cadera
(-2.4% en 5 años)
• No aumento de fracturas veretebrales morfométricas en las
discontinuadas
Efecto de continuar vs discontinuar. 10-5 años
Bone HG. N Engl J Med2004;350:1189-99
Cadera
Columna
Efecto de continuar vs discontinuar
• Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment.
The Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): A Randomized
Trial
Black M.D. JAMA 2006:296:2927-38
• Extension del FIT
• 1099 mujeres(473 placebo, 329 alendronato 5 mg/d 333 10 mg/d). 5 años más
• Media edad 73 años
10 años ALN 5 años ALN
5 placebo
DMO
Black M.D. JAMA 2006:296:2927-38
Fracturas
Superponibles Reducción 45%
Vertebrales morfométricas
Black M.D. JAMA 2006:296:2927-38
Flex: Pacientes que llevan 5 años de ALN
• Se mantiene el efecto antiresortivo
• Aumenta la DMO en columna lumbar ( ± 5% en 5 años)
• Se mantiene DMO en fémur
• Reducción del riesgo de fracturas vertebrales clínicas respecto
a las que discontinuaron(45%)
Continuar el tto supone
Retirar el tto supone
• Perder lentamente el efecto antiresortivo
• Perder lentamente DMO en fémur (< 3% en 5 años)
• Mantener la eficacia antifractura vertebral morfométrica y
periféricaBlack M.D. JAMA 2006:296:2927-38
Risedronato 4 años vs discontinuado a los tres
años
• VERT-NA
Watts NB Osteoporosis Int 2008;19:365-72
Risedronato 4 años vs discontinuado a
los 3 años
• Fractura vertebral
Watts NB Osteoporosis Int 2008;19:365-72
Año de la discontinuación
Tratadas 3 años RIS
Control
Razones para recomendar vacaciones
• Uso prolongado de bifosfonatos.
– Cumplimiento
– Acumulación en el hueso
• Temor a efectos adversos serios (efectos secundarios serios es < 1 de 1000;
los riesgos más allá de 10 años son desconocidos)
– ONM
– Fracturas atípicas
– Fibrilación auricular (zoledrónico, no probado)
• AhorroAlendronato genérico. Cada reumatólogo da
vacaciones a 50 pacientes/5 años
65.000€ /por reumatólogo
Casado Burgos. Reumatol Clin 2011
Razones para no recomendar
vacaciones
– Son eficaces, han demostrado reducir el riesgo de fractura
osteoporótica
- La eficacia del efecto residual del bifosfonato sobre la disminución
del riesgo de fractura osteoporótica es cuestionable
Recomendaciones ASBMR
• Después de 5-10 años de tratamiento: Reevaluación
Vacaciones terapéuticas
Alto riesgo
Bajo riesgo
10 años de tratamiento. Si vacaciones no
más de un año o dos
5 años de tratamiento.
Vacaciones continuas . Reevaluar: si DMO
estable y no aparece fractura
…..considerar otro tratamiento
mientras
Watts N. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:1555-1565
Moderado/alto Continuar BP un año y reevaluar
Estudio de transición de alendronato a denosumab. Estudio STAND
Kendler J Bone Miner Res. 2010; 25: 72-81.
Los valores de p son frente a alendronato.
CADERA TOTAL COLUMNA LUMBAR
Cambio a denosumab
Continúan alendronato
Efecto de la Duración del Tratamiento Previo con Alendronato
en los Cambios Sobre la DMO de la Cadera Total
Fase III: Estudio STAND
*p < 0.05†p < 0.01
Adaptado de Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72–81.
*
*
†
% d
e c
am
bio
en
la
DM
O d
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a c
ad
era
to
tal
(me
dia
de
mín
imo
s cu
ad
rad
os
±9
5%
CI)
0
1
2
3
4
6 a < 12 meses 12 a 24 meses > 24 meses
Alendronato 70 mg QW
Denosumab 60 mg Q6M Independiente del tiempo que han
tomado alendronato
TTI study
TTI study
Transition to Risedronate (TTR) Study Design
International (EU, AUS, CAN), multicenter, randomized, open-label, parallel-group study
Key Study Entry Criteria
• Postmenopausal women aged ≥ 55 years
• Previously received alendronate but have:
• Stopped taking alendronate or
• Insufficient adherence (OS-MMAS < 6)
• Have received their first prescription of daily or weekly alendronate ≥ 1 month prior to screening
RANDOMIZATION
Risedronate 150 mg Once a Month OralN = 435
Denosumab 60 mg Every 6 Months SCN = 435
Daily Calcium and Vitamin D Supplementation
SCREENING
END
OF
TREATMENT
Months: 0 6 12
Endpoints
• Percent change from baseline in total hip BMD at 12 months (primary)
• Percent change from baseline in femoral neck and lumbar spine BMD at month 12
• Percent change from baseline in serum β-CTX at month 1 and 6 (subset)
• Incidence of adverse/serious adverse events
OS-MMAS = Osteoporosis Specific Morisky Medication Adherence Scale. SC = subcutaneous.
Effect of Denosumab and Risedronate on
BMD at Month 12
Data are least-squares means and 95% confidence intervals. *p < 0.0001 denosumab vs risedronate.
Prespecified analyses included imputed data.
–1.0%
0.0%
1.0%
2.0%
3.0%
4.0%
5.0%
1.6%*1.4%*
Pe
rce
nt
Ch
an
ge
Fro
m B
as
eli
ne
Total Hip Femoral Neck Lumbar Spine
0.5% 2.0% 0% 1.4% 1.1% 3.4%
2.3%*
DenosumabRisedronate
Conclusiones
• Discontinuación de bifosfonatos puede ser una
opción en casos determinados
Vacaciones terapéuticas
«Jubilación terapéutica»