Juan J. VaqueroUNIVERSIDAD DE ALCALA
LA QUIMICA Y LA SALUDMEDICAMENTOS
LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS
Tres cosas hay en la vida salud, dinero y amor y el que tenga esas tres cosas que le de gracias a Dios
LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS
Fuente: INE
SaludEstado en que el ser orgnico ejerce normalmente todas sus funciones
REAL ACADEMIA ESPAOLA
DICCIONARIODELALENGUAESPAOLA
QUIMIOTERAPIA CIRUGIA
LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS
PREVENCION
MEDICAMENTOS
GENETICA+
REAL ACADEMIA ESPAOLA
DICCIONARIODELALENGUAESPAOLA
medicamento(Dellat.medicamentum).1.m. Sustancia que, administrada interior o exteriormente a unorganismo animal, sirve para prevenir, curar o aliviar laenfermedadycorregirorepararlassecuelasdeesta.
frmaco(Dellat.pharmcum, yestedelgr.).1.m.medicamento
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Naftalenil ester del cido (1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-yi]-etil]-1-(2S)-2-metilbutanoico (CAS : 75330-75-5)
Nombresistemtico
D.C.I. Lovastatina
Nombre Comercial: Mevacor
Otros nombres: Lipivas, Lovalip Mevinacor, Nergadan, Rovacor y Taucor
FARMACOFARMACO
MEDICAMENTOMEDICAMENTO
1987 (Sankyo/Merck)
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Aspirina Acido acetilsaliclicoAnalgsico1900 (patente), Bayer
ClordiazeposidoLibriumAntiansiedad1963, Hoffmann-La Roche
BencilpenicilinaPenicilina (G)Antibacteriano1943, consorcio Taxol
PaclitaxelAnticancer1993, Bristol-Myers Squibb
FluoxetinaProzacAntidepresivo1987, Eli Lilly & Co.
FexofenadinaAllegraAntihistamnico1996, Hoechst Marion Roussel
ClorpromacinaToracinaAntipsicotico1954, Smith-Kline
ZidovudinaAZT)Antivirasico1987, Burroughs Wellcome
LovastatinaMevacorHipocolesterolemiante1987, Sankyo & Merck
AlendronatoFosamaxControl osteoporosis1996, Merck & Co.
SildenafiloViagraDEM1998, Pfizer
Descubrimientos a nivel Celular y Molecular1980s
Mtodos ClsicosProductos NaturalesCribado (Screening) masivoModificacin de molculas conocidasSerendipia (Serendipity)
Diseo racional Anlisis estructural por Rayos-XDiseo MolecularMtodos computacionales
1990s
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Aplicacin de la Qumica Combinatoria
ESTRATEGIASPARAELESCUBRIMIENTODEFARMACOS(DrugDiscovery)
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Heidelberg (1730)
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Camptotheca acuminata
Extracto
Estructura delPrincipio activo
Camptotecina(antitumoral)
Compuestosactivos
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EnsayoActividadBiolgica
N
N
NHNNNO
Me
NHNNNN
O
CH3COOH
MeMe
NHNNN
N
N
EtOCOOH
N
NMe
Me
N
HOOC
N
Me
COOH
N
NMe
COOH
S
Irbesartan
Valsartan
Candesartan
Telmisartan
Eprosartan
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N
N
NHNNN
MeCl
OH
Losartan
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SildenafiloViagra(Pfizer-1998)
ApomorfinaUprima(Abbot-2001)
TadalafiloCialis(Lilly-2003)
ValdenafiloLevitra(Bayer, 2003)
NH
NN
NCH3O
CH3O
CH3
SO
N
O
NCH3
NH
NN
N
O
CH3
O
CH3
SO
N
O
NCH3
CH3
NNN
H
CH3
O
OO
NCH3
H
OHOH
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Sildenafilo
DESARROLLO INICIALANTIHIPERTENSIVOANGINA DE PECHO
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LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS
Premio Nobel de Qumica 2009 Thomas A. Steiz, Universidad de Yale, USA Vekatraman Ramakrishnan, Laboratory of Molecular Biology, CambridgeAda E. Yonath, Instituto Weizmann, Israel.
Estructura tridimensional del RIBOSOMA
www.sebbm.es/ES/divulgacion-ciencia-para-todo...
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Cristalografa de rayos X de la aspartilproteasa dimrica del VIH con un inhibidor de proteasa insertado en el sitio activo
www. pathicro.med.sc.edu/.../spanish-chapter9.htm
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www.bidd.nus.edu.sg/group/teach/compsci/compbio5.htm
LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS
www.mti.univ-paris-diderot.fr/fr/downloads.html
Cribado in silico
Friedrich Whler (1800-1882)
NH2 NH2
OCNO NH4
Calor+
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OH
O
OOO
OOH
OH
OH
OHOH
OH
O
OH
OOH
OH
Me
OH
O
OOH
OHOH
O
OHOH
OHOH
OH
MeOHMe
OH
O
NH
NH2
OH
OH
OH
OHOH
OHMe
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
Me Me OH
OH
OHN
O
HOH
PALITOXINA (Y. Kishi, 1989)
Robert Bruce Merrifield, obtuvo el Premio Nobel de Qumica en 1984 por el desarrollo de una metodologa para la sntesis qumica sobre un soporte slido
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ONHO
CBz
CH3 CH3
ONH
NH
NH
NH
CBzO
O
O
CH3 O
CH3
CH3
CH3CH3
ClNO2 NO2
NH
CO2NHEt3CBz
CH3 CH3
ONH2
O
CH3 CH3NO2
NH
CBz CO2H
ONH
NH
CBzO
OCH3 CH3
OHNH
NH
NH
NH2
O
O
O
CH3 O
CH3
CH3
CH3CH3
AnclajeDesproteccin
Desanclaje
Acoplamiento
1) HBr/AcOH
DCC
Desproteccin,Neutralizaciny Acoplamiento
1) HBr/AcOH2) NaOH
L-leu-L-ala-gly-L-val
2) Et3NNeutralizacin
PS PS PS
PS
PS
R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2149
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS
S
S
S
S
S
S
S
S
S
Quimioteca
24
Robert Bruce Merrifield, obtuvo el Premio Nobel de Qumica en 1984 por el desarrollo de una metodologa para la sntesis qumica sobre un soporte slido
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FUENTES DE PROCEDENCIA (%)(Vacunas no contabilizadas)
ORIGENDELOS
FRMACOS
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Fase preclnica
Identificacinde un objetivo mdico
Solicitud a losorganismos estatalespara un nuevo medicamento (NDA)
Ensayos in vivo/in vitroSeleccin del mejor candidato
Formulacin, estabilidad, estudios crnicos en animalesEscalado
Seleccin y sntesisde molculas activas
Tomado de: Joseph G. Lombardino and John A. Lowe III , Nature Reviews, 2004, 3, 854
Cabeza de serie (HIT)
Candidatoa desarrollo
(LEAD)
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DESARROLLODEUNFARMACO
(Drugdevelopment)
Hit to Lead
Sntesis Qumica
Ensayo biolgico(in vitro)
Compuestos activos
Seleccindecabezadeserie
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Sntesis Qumica
Ensayo biolgico(in vitro)
Seleccindecabezadeserie
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Sntesis Qumica
Ensayo biolgico(in vitro)
Optimizacindecabezadeserie
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Ensayo biolgico(in vivo)
FarmacocinticaAbsorcinDistribucinMetabolismoExcrecin
Farmacodinamia
Efectos sobrerganos
GLPGLPGLP
SELECCIONCANDIDATOADESARROLLO
(HIT)
DESCARTADOO
REDISEO
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Fase preclnica
Fase clnica
Identificacinde un objetivo mdico
Solicitud a losorganismos estatalespara un nuevo medicamento (NDA)
Ensayos in vitro y con animales. Seleccindel mejor candidato
Formulacin, estabilidad, estudios crnicos en animalesEscalado
Fase I: estudiosen humanos sanos(tolerencia)2-100 voluntarios
Seleccin y sntesisde molculas activas
Fase II: estudiosen pacientes (eficacia)100-500 pacientes
Fase III: estudiosmasivos en humanos1000-3000
Solicitud a losorganismos estatalespara salida al mercado
Revisin y aprobado de nuevo medicamentopor organismo regulador
Lanzamiento y comercializacin
Tomado de: Joseph G. Lombardino and John A. Lowe III , Nature Reviews, 2004, 3, 854
DESARROLLODEUNFARMACO
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DESCUBRIMIENTO
PRECLINICA
FASE CLINICA I
FASE CLINICA II
FASE CLINICA III
REGISTRO
C. Littlehales, Modern Drug Discovery 21, Jan-Feb (1999)
10000-20000 PRODUCTOS
250
5
1
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Fase preclnica
Fase clnica
Identificacinde un objetivo mdico
Solicitud a losorganismos estatalespara un nuevo medicamento (NDA)
Ensayos in vitro y con animales. Seleccindel mejor candidato
Formulacin, estabilidad, estudios crnicos en animalesEscalado
Fase I: estudiosen humanos sanos(tolerencia)
Seleccin y sntesisde molculas activas
Fase II: estudiosen pacientes (eficacia)
Fase III: estudiosmasivos en humanos
Solicitud a losorganismos estatalespara salida al mercado
Revisin y aprobado de nuevo medicamentopor organismo regulador
Lanzamiento y comercializacin
12-14 aos
800-1000 millones euros
LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS
Del Arco, S., La industria farmacutica estornuda, El Pais Negocios, 2007, 8 de julio, pag 5 (cedida por Julio Alvarez-Builla)
1 FARMACO 800 M1 FARMACO = 3 AIRBUS 380
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MERCADO
Fase IVSeguimiento a largo plazo
RevisinAutoridadesSanitarias
La Agencia Europea del Medicamento pide la retirada del medicamento contra la diabetes AvandiaMadrid / Washington - 23-09-2010 La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) ha pedido hoy la retirada del mercado del medicamento contra la diabetes Avandia, del laboratorio britnico GlaxoSmithKline (GSK), por los riesgos cardiovasculares que conlleva....
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Fase preclnica
Fase clnica
Identificacinde un objetivo mdico
Solicitud a losorganismos estatalespara un nuevo medicamento (NDA)
Ensayos in vitro y con animales. Seleccindel mejor candidato
Formulacin, estabilidad, estudios crnicos en animalesEscalado
Fase I: estudiosen humanos sanos(tolerencia)2-100 voluntarios
Seleccin y sntesisde molculas activas
Fase II: estudiosen pacientes (eficacia)100-500 pacientes
Fase III: estudiosmasivos en humanos1000-3000
Solicitud a losorganismos estatalespara salida al mercado
Revisin y aprobado de nuevo medicamentopor organismo regulador
Lanzamiento y comercializacin
Tomado de: Joseph G. Lombardino and John A. Lowe III , Nature Reviews, 2004, 3, 854
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Laboratorio
Planta Piloto
Instalacin Industrial
Qumica Mdica: prepara y selecciona compuestos activos para evaluacin biolgica hasta encontrar un cabeza de serie (hit). Este es mejorado mediante estudios de relacin estructura-actividad (SAR) hasta encontrar un candidato a
desarrollo (lead)
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mg
kg
Tm
Taxol: descubrimiento y desarrollo
Se determina la estructura del taxol
El taxol se aisla en forma pura
Estudios dirigidos a determinar la estructura del taxol
Una muestra de extractos se envia para ensayos de bioactividad al NCI
Taxus brevifolia se recolecta en el estado de Washington
Se aprueba en un tiempo muy corto para uso clnico en cancer de ovario
Se obtiene por semisntesis
Se llevana cabo los ensayos clnicos en Fase II para cancer de ovarios
Se llevan a cabo los ensayos clnicos en Fase I
Se determina el mecanismo de accin: promueve y estabiliza la formacin de microtubulos
Se suspenden los ensayos clnicos debido a la falta de eficacia
Se evalua el taxol como antitumoral
Se publica en JACS la estructura del taxol
1962
1965
1966
1966-70
1970
1971
1975-6
1974
Se aprueba para uso clnico en cancer de mama
Se aprueba para uso clnico en el sarcoma de Kaposi
Se aprueba para uso clnico de taxol/cisplatino para cancer de pulmn
1979
1983-84
1985-86
1988-90
1992
1994
1997
1999
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Taxol: descubrimiento
Taxus brevifolia
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Taxol: mecanismo de accin
tubulina
tubulina
El Taxol promueve el ensamblaje de las proteinas - y -tubulinapara formar los microtubulos inhibiendo la dinmica microtubular
CuandoCuando GTP se GTP se uneune a a tubulinatubulina, , promuevepromueve la la polimerizacipolimerizacinnCuandoCuando GTP GTP unidaunida a la a la ..tubulinatubulina se se hidrolizahidroliza a GDP, a GDP, el el dimerodimero se se despolimerizadespolimerizadebidodebido a a susu disminucidisminucinn de de afinidadafinidadGDPGDP--tubulinatubulina despolimerizadespolimeriza
en el en el extremoextremo ((--) del ) del microtubulomicrotubulo; GTP; GTP--tubulinatubulina se se uneune al al extremoextremo (+) (+) CuandoCuando el el microtubulomicrotubulo se se
cierracierra en un en un extremoextremo (p.e. (p.e. husohuso mitoticomitotico) ) esteeste procesoprocesosolo solo tienetiene lugarlugar en en unouno de de loslosextremosextremos provocandoprovocando un un rrpidopido desmoronamientodesmoronamiento de la de la estructuraestructura o o elongacionelongacion( ( inestabilidadinestabilidad dindinmicamica))TaxolTaxol inhibeinhibe la la dindinmicamica
microtubularmicrotubular, , inhibeinhibe la la divisidivisinn celularcelular y produce y produce muertemuerte celularcelular porporapoptosisapoptosis
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Taxol: estructura
El Taxol es el taxano diterpeniode tetraciclico ms conocido de una familia de ms de 200 miembros la mayora de los cuales tiene un esqueleto de [9.3.1.0] pentadeceno
El anillo A adopta en el taxol una conformacin bote; el B est en conformacin silla-bote y C en conformacion sobre distorsionado debido a la tensin que introduce el anillo D de oxetano
El taxol es una molcula quiral y posee 10 centros estereognicos lo que implica que el nmero de ismeros posibles es 210
M. C. Wani, H. L. Taylor, Monroe E. Wall, Philip Coggon, Andrew T. McPhail, Plant Antitumor Alkaloids. The isolation and Structure of Taxol a novel antileukemic and antitumor Agent from Taxus brevifoliaJ. Am. Chem. Soc., 1971, 93 (9), pp 23252327
N O
O
OHH
O
O
MeO
Me
OO
OH
O OO
Me
O
Ph
Ph
Ph
HOH1 2
4
87
91012
13*
** *
* *
**
**
*A B
C
D
LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS
23/11/2010 JuanJos Vaquero 42
Taxol: qumica
N O
O
OHH
O
O
MeO
Me
OO
OH
O OOMe
O
Ph
Ph
Ph
HOH1 2
4
87
91012
13*
** *
* *
**
**
*
OH en 2mucho ms reactivo que OH en 7frente a acetilacin
OH en 7 se puedeoxidar selectivamente
N O
O
OHH
O
OAc
MeOAc
OO
OHOO
Ph
Ph
Ph
HOH1 2 4
87
91012
13
No citotxico
N
O
OHH
Ph
Ph
OH
OH
O
MeO
Ac
OOH
O OAc
HOH
Bz
1 2
4
87
91012
13
+
BH4NaCH2Cl2
No se reduce elcarbonilo en C9
Baccatina IIIN O
O
OHH
O
OAc
MeOAc
OO
OHOO
Ph
Ph
Ph
HOH OH1 2 4
87
91012
13
Reactivode MeerweinEt3O+BF4-
No citotxico
LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS
23/11/2010 JuanJos Vaquero 43
Taxol: qumica
N O
O
OHH
O
O
MeO
Me
OO
OH
O OOMe
O
Ph
Ph
Ph
HOH1 2
4
87
91012
13*
** *
* *
**
**
*
El doble enlace C11-C12es poco reactivo (no se hidrogena, no forma epoxidocon MCPBA)
Ms activo que taxolfrente a tubulina
Menos citotoxico en B16
Barton
Se puede desoxigenarselectivamente en C7
Similar citotoxicidadal Taxol en HTC116
Reactivode Bartono SmI2
Actividad similar a Taxol
Se puede desacetilarselectivamente en C10
N O
O
OHH
O
O
Me OOH
O OAc
Ph
Ph
HOH
Bz
O
1 2
4
87
91012
13*
*
RO
O
Me OOH
O OAc
HOH
Bz
1 2
4
87
91012
13
OAc
RO
O
Me O
O OAc
HOH
Bz
1 2
4
87
91012
13
LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS
23/11/2010 JuanJos Vaquero 44
Taxol: qumica
N O
O
OHH
O
O
MeO
Me
OO
OH
O OOMe
O
Ph
Ph
Ph
HOH1 2
4
87
91012
13*
** *
* *
**
**
*
El 4-desacetoxitaxoles mucho menos activoque taxol
Carbonato en C4 ms activo que taxolEl benzoato en C2
o grupo similar es necesario
InactivoNo citotoxico
Menos activo y citotxico que Taxol
No se puede desoxigenarselectivamente en C1. El derivadodesoxigenado se puede preparar a partir de Baccatina VI
O
O OMe
O
OH
OAc
RO
Me O
O HOH
Bz
1 2
4
87
91012
13
OAc
O
OH
OAc
RO
Me O
O HBz
1 2
4
87
91012
13
OH
OAc
O
OH
OAc
RO
Me O
H1 2
4
87
91012
13
LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS
23/11/2010 JuanJos Vaquero 45
Taxol: qumica
N O
O
OHH
O
O
MeO
Me
OO
OH
O OOMe
O
Ph
Ph
Ph
HOH1 2
4
87
91012
13*
** *
* *
**
**
*
El 4-desacetoxitaxoles mucho menos activoque taxol
Carbonato en C4 ms activo que taxol
La cadena lateral del taxolse ha preparado por varias rutas.Se han obtenido varios anlogosModificando la cadena lateral con resultados diversos
Menos activo y citotxico que Taxol
No se puede desoxigenarselectivamente en C1. El derivadodesoxigenado se puede preparar a partir de Baccatina VI
O
O OMe
O
OH
OAc
RO
Me O
O HOH
Bz
1 2
4
87
91012
13
OAc
O
OH
OAc
RO
Me O
O HBz
1 2
4
87
91012
13
OBz
OH
OAc
O
OP
OAc
OH
Me O
H1 2
4
87
91012
13
N
OO
OSiR3Ph
Ph1.n-BuLi2.HF/Py
N OBoc
Ph CO2H
1.DCC/DMAP2.HCO2H
LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS
23/11/2010 JuanJos Vaquero 46
Taxol: Sntesis total
N O
O
OHH
O
O
MeO
Me
OO
OH
O OO
Me
O
Ph
Ph
Ph
HOH1 2
4
87
91012
13*
** *
* *
**
**
*
Se han descrito 6 sntesis totales desde 1994 hasta la fechaComo la Baccatina III se puede convertir en Taxol unindole la cadena lateral la Baccatina ha sido un objetivo sinttico de intersLa primera sntesis total se publica en 1994 por Holton y al ao siguiente se publica la de Nicolau. La ltima aparece en 2000
OH
O
MeO
Ac
OOH
O OAc
HOH
Bz
1 2
4
87
91012
13
Baccatina III
LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS
OO
AcO
O
OH
NH
O
OHAcO
OH
O
Ph
Ph
BzOH
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Holton (1994)Nicolau (1995) Danishesky (1996)
Wender (1997) Mukaiyama (1999)Kuwayima (2000)
Taxol: hemisntesis
N O
O
OHH
O
O
MeO
Me
OO
OH
O OO
Me
O
Ph
Ph
Ph
HOH1 2
4
87
91012
13*
** *
* *
**
**
*
LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS
MERCADO FARMACEUTICOMERCADO FARMACEUTICO10 10 BLOCKBUSTERSBLOCKBUSTERS
(2008)(2008)
FARMACO COMPAIA INDICACION VENTAS 2007-8
(1000M$)
% CREC.
1 Atorvastatina Pfizer Hipercolesterolemia 13,8 -2,1 2 Clopidogrel Bristol-Myers
Squibb Arterioesclerosis 8,3 33,4
3 Esomeprazol AstraZeneca Ulcera gastrica 7,7 7,5 4 Fluticasona&
Salmeterol GlaxoSmithKline Asma 7,5 7,4
5 Etanercept Amgen Artritis reumatoide 5,6 11,9 6 Quetiapina AstraZeneca Esquizofrenia 5,1 17,9 7 Olanzapina Ely Lilly & Co Esquizofrenia 5,1 -1,2 8 Risperidona Johnson&Johnson Esquizofrenia 5,0 0,8
9 Infliximab Centocor Enfermedad de Crohn, artritis reumatoide
4,7 15,7
10 Montelukast Merck&Co. Asma, alergia 4,6 8,7 TOP 10 67,4 8,3
S. Ainsworth, Chem. & Eng. News, 1 Dec. 2008, pag 15 (cedida Prof. Julio Alvarez-Builla)
LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS
LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS
LOS MEDICAMENTOS SON CAROS.. PERO CADA DLAR GASTADO EN MEDICAMENTOS AHORRA SEIS DOLARES EN COSTES HOSPITALARIOS
FARMACOS INNOVADORES SOLO AL ALCANCE DE LAS GRANDES MULTINACIONALES
EMPRESAS PEQUEAS CONCENTRADAS EN GENERICOS
FARMACOS INNOVADORES REQUIEREN DESARROLLOS MUY CAROS Y ARRIESGADOS (TENDENCIA DECRECIENTE EN EL MERCADO)
MEDICINA CELULAR vs MEDICINA MOLECULAR ?