Linfocitos TLinfocitos T
Dr. José Antonio Ortega MartellDr. José Antonio Ortega Martell
Escuela de MedicinaEscuela de Medicina
UAEHUAEH
RESPUESTA INMUNOLÓGICARESPUESTA INMUNOLÓGICA
ANTÍGENO
RESPUESTA CELULAR DEPENDIENTE DE LINFOCITOS T
LINFOCITOS T CD4+ (COOPERADORES, Th)
LINFOCITOS T CD8+ (CITOTOXICOS, Tc) T
RESPUESTA HUMORAL
DEPENDIENTE DE LINFOCITOS BANTICUERPOS: IgM
IgGIgA
IgE
B
Órganos linfoidesÓrganos linfoides
Primarios: Primarios: Timo Timo
Médula ósea Médula ósea Secundarios: Secundarios:
Bazo Bazo
Ganglios Ganglios
MALT MALT (tejido linfoide asociado a mucosas)(tejido linfoide asociado a mucosas)
B
T TT
T
T
T
TT
T
T
T
T
T
T
T
TT
T
TT
T
TTTT
TT
T
B
B
B
B
BBB B
B
B
B
N
N
N
N
N
N
NNNN
NNN
N
N
NNN
N
NN
N
TIMO
MO
PERIFERIA
N
N
SACO VITELINO
HÍGADO FETAL
LINFOCITOS: ORIGENLINFOCITOS: ORIGEN
TCR
CD4
TCR
TDN
TDP
TCD8
+
TCD4
+
TR1CD4
+ CD25+
CD8
TCR
CD4
DESARROLLO EN TIMOTIMO
H
GENERACIÓN DE LA
DIVERSIDAD
IL-7
CD3
CD3 CD4CD8
CD3
CD3
CD3
LINFOCITOS: SELECCIÓNLINFOCITOS: SELECCIÓN
GENERACIÒN DEL
REPERTORIO
T CD8+
T CD8+
SELECCIÓN
NEGATIVA SELECCIÓN
POSITIVA
SELECCIÒN
POSITIVA
DN
T CD4+
B B
B
B
B
B
BB
SELECCIÒN
NEGATIVA
ANERGIA
TIMOMÉDULA
ÓSEA
DN
DP
DP DP
DP
T CD8+
T CD4+
T CD4+
GENERACIÒN DEL
REPERTORIO
TOLERANCIA PERIFÉRICA
TRTCR
CD4CD25
NK
CD8
TCD8
TCR NKT
TCR
ANTÍGENOINACCESIBILIDAD
Th
TCR
T
CD4/CD8
CÉLULAS AUTORREACTIVAS
B
EstadísticasEstadísticas
En el adulto : En el adulto :
10 billones de células10 billones de células
2% del peso corporal total2% del peso corporal total
20% del total de leucocitos20% del total de leucocitos
CaracterísticasCaracterísticas
Tamaño = 6 – 10 micrasTamaño = 6 – 10 micras
2 Tipos de Linfocitos :2 Tipos de Linfocitos :
Linfocitos pequeños = No hay gránulos, Linfocitos pequeños = No hay gránulos,
poco citoplasma, núcleo redondopoco citoplasma, núcleo redondo
Linfocitos granulares grandes = LGL, Linfocitos granulares grandes = LGL,
gran cantidad de gránulos, mayor cantidad gran cantidad de gránulos, mayor cantidad
de citoplasma, núcleo lobuladode citoplasma, núcleo lobulado
Morfología de LinfocitosMorfología de Linfocitos
Th = 95% linfocitos pequeños, 5% LGLTh = 95% linfocitos pequeños, 5% LGL
Tc = 50% LGLTc = 50% LGL
B = no pequeños ni LGL. Citoplasma B = no pequeños ni LGL. Citoplasma
abundante con monoribosomas y retículo abundante con monoribosomas y retículo
endoplásmicoendoplásmico
NK = Morfología LGL con mayor cantidad NK = Morfología LGL con mayor cantidad
de gránulos en citoplasmade gránulos en citoplasma
CD8
TCR
RESPUESTA CELULAR RESPUESTA HUMORAL
TCR
CD4
CD3
TCD4+
CD3
TCD8+
65-75%
5-10%
66%
33%
MEDIO INTERNO
TCR
CD3
TCD8
TCR
CD3
TCD8+TEJIDOS: 25-60%
SANGRE: 1-5%
SUPERFICIES EPITELIALES
NKCD8+
KIR
NCR
BCRsIgD
CD19
sIgM
B2
3-5%
Marcadores de Linfocitos TMarcadores de Linfocitos T
CD1 = Timocitos (no T maduros), CPACD1 = Timocitos (no T maduros), CPA
CD3 = T, NKTCD3 = T, NKT
CD4 = Th, CPA, Treg, NKTCD4 = Th, CPA, Treg, NKT
CD8 = Tc y NKCD8 = Tc y NK
Marcadores de ActivaciónMarcadores de Activación
CD25 = receptor IL-2 (activación)CD25 = receptor IL-2 (activación)
HLA clase II = activaciónHLA clase II = activación
CD28 = CoactivaciónCD28 = Coactivación
CTLA-4 = InhibiciónCTLA-4 = Inhibición
CD45 RA = VirgenCD45 RA = Virgen
CD45 RO = MemoriaCD45 RO = Memoria
CL O N
A
ANTÌGENO
OTROSESTÍMULOS
RECEPTOR DE
ANTÍGENO
CÉLULA DE MEMORIADE VIDA
PROLONGADA
CÉLULAEFECTORA
DE VIDA LIMITADA
LINFOCITO T-
LINFOCITO B
Patrones de ThPatrones de Th
Th1 = IL-2, IFN-Th1 = IL-2, IFN-
Th2 = IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13, CD30Th2 = IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13, CD30
Th3 = TGF-Th3 = TGF-IL-10 (Treg)IL-10 (Treg)
Equilibrio TH1 / Th2Equilibrio TH1 / Th2
Célula T RegulatoriaCélula T Regulatoria
IL – 10 IL – 10
TGF – TGF –
IFN – IFN –
Fenómeno de AnergiaFenómeno de Anergia
TregTreg
Groux H. Microb Infect 2001; 3 : 883-9Groux H. Microb Infect 2001; 3 : 883-9
Célula NKTCélula NKT
IL – 4 IL – 4
IL – 5 IL – 5
IL – 13 IL – 13
Favorece AlergiaFavorece Alergia
NKTNKT
Umetsu, D. AAAAI Annual Meeting. March 2005. San AntonioUmetsu, D. AAAAI Annual Meeting. March 2005. San Antonio
Equilibrio Treg / NKTEquilibrio Treg / NKT
Receptor y Marcadores compartidosReceptor y Marcadores compartidos
TCR = marcador exclusivo de T TCR = marcador exclusivo de T
(asociado siempre a CD3)(asociado siempre a CD3)
Marcadores compartidos :Marcadores compartidos :
CD2 = T y eritrocitoCD2 = T y eritrocito
CD5 = T y BCD5 = T y B
CD7 = T y NKCD7 = T y NK
TCR alfa / betaTCR alfa / beta
alfa / beta = 95% de Linfocitos T. alfa / beta = 95% de Linfocitos T.
Cadena alfa es ligeramente más grande Cadena alfa es ligeramente más grande
por que tiene CHO. por que tiene CHO.
Cadenas unidas por puentes disulfuro. Cadenas unidas por puentes disulfuro.
Tienen dominios globulares (2 cada una) Tienen dominios globulares (2 cada una)
y regiones constantes (Cy regiones constantes (C y C y C) y ) y
variables (Vvariables (V y V y V))
TCR alfa / betaTCR alfa / beta
Reconocen al péptido antigénico en el Reconocen al péptido antigénico en el sitio de unión entre las porciones variables sitio de unión entre las porciones variables (alfa y beta). (alfa y beta).
Polimorfismo de regiones variables. Polimorfismo de regiones variables.
Capacidad de generarse 3 x 10 Capacidad de generarse 3 x 10 2020 posibilidades de TCR. posibilidades de TCR.
Linfocitos T con TCR Linfocitos T con TCR pueden ser tanto pueden ser tanto CD4 como CD8CD4 como CD8
TCR gamma / deltaTCR gamma / delta
gamma / delta = 5% Linfocitos T. gamma / delta = 5% Linfocitos T.
Son doble negativos cuando están en Son doble negativos cuando están en
circulación pero al pasar a tejidos circulación pero al pasar a tejidos
(mucosas) expresan CD8. (mucosas) expresan CD8.
Papel en el reconocimiento de Ag Papel en el reconocimiento de Ag
bacterianos y proteínas de choque térmico bacterianos y proteínas de choque térmico
(no restringidos por MHC, presentados (no restringidos por MHC, presentados
con otras moléculas como CD1) con otras moléculas como CD1)
CD8
TCR
RESPUESTA CELULAR RESPUESTA HUMORAL
TCR
CD4
CD3
TCD4+
CD3
TCD8+
65-75%
5-10%
66%
33%
MEDIO INTERNO
TCR
CD3
TCD8
TCR
CD3
TCD8+TEJIDOS: 25-60%
SANGRE: 1-5%
SUPERFICIES EPITELIALES
NKCD8+
KIR
NCR
BCRsIgD
CD19
sIgM
B2
3-5%
TCR / CD3TCR / CD3
TCR está asociado a CD3TCR está asociado a CD3
TCR está formado por 2 (TCR está formado por 2 ())
CD3 está formado por varias cadenas : CD3 está formado por varias cadenas :
Cadenas Cadenas tienen porción intracitoplasmática tienen porción intracitoplasmática
asociada a Proteína ZAP 70 asociada a Proteína ZAP 70
TCR / CD3
TCR TCR
CD3
EPÍTOPOPÉPTIDO (9)
CD4CD8
ThTc
CPA CPA
ACTIVACION DE CÉLULAS TACTIVACION DE CÉLULAS T
SEÑALES DEACTIVACIÓN
SEÑALES DEACTIVACIÓN
EPÍTOPOPÉPTIDO (15)
CD3
MHCCLASE I MHC
CLASE II
Activación de linfocitos TActivación de linfocitos T
TCR activa a CD3 TCR activa a CD3
CD3 activa a Proteína ZAP 70 CD3 activa a Proteína ZAP 70
ZAP 70 activa a Fosfolipasa C (PLC)ZAP 70 activa a Fosfolipasa C (PLC)
PLC forma 2dos. Mensajeros a partir de PLC forma 2dos. Mensajeros a partir de
la membrana celular:la membrana celular:
Inositol trifosfato (IP3) Inositol trifosfato (IP3)
Diacil glicerol (DAG). Diacil glicerol (DAG).
Activación de linfocitos TActivación de linfocitos T
IP3 estimula salida de Ca ++ intracelular IP3 estimula salida de Ca ++ intracelular
DAG activa protein cinasa C y esta a su DAG activa protein cinasa C y esta a su
vez a otras cinasas para activar Factores vez a otras cinasas para activar Factores
de Transcripción en el Núcleo (NFde Transcripción en el Núcleo (NFB)B)
Los factores nucleares desregulan genes y Los factores nucleares desregulan genes y
se producen citocinas (IL-2, etc...) y se producen citocinas (IL-2, etc...) y
moléculas de co-activacion (CD40 lig, etc...)moléculas de co-activacion (CD40 lig, etc...)
Activación de linfocitos TActivación de linfocitos T
Si solo hay TCR + Ag = AnergiaSi solo hay TCR + Ag = Anergia
Se requiere : (TCR + Ag) + (CD28 + B7) Se requiere : (TCR + Ag) + (CD28 + B7)
B7 puede ser : B7.1 (CD80) o B7.2 (CD86)B7 puede ser : B7.1 (CD80) o B7.2 (CD86)
B7.1 convence a Th0 a ser Th1B7.1 convence a Th0 a ser Th1
B7.2 convence a Th0 a ser Th2B7.2 convence a Th0 a ser Th2
Inhibición de linfocitos TInhibición de linfocitos T
Al unirse CD28 a B7 se activa linfocito T y Al unirse CD28 a B7 se activa linfocito T y
se produce al mismo tiempo molécula se produce al mismo tiempo molécula
reguladora CTLA-4reguladora CTLA-4
CTLA-4 es más afín por B7, desplaza a CTLA-4 es más afín por B7, desplaza a
CD28 y manda señal para “apagar” al CD28 y manda señal para “apagar” al
linfocito (inicia apoptosis)linfocito (inicia apoptosis)
CL O N
A
IL-4
Th2 IL-4
IL-5
IL-10
IL-13
IL-12
IL-18
ANTÍGENO
CPA
IL-2
ThCD4+
II PEPT CD4 TCR
CD45RA
TMCD45RO
Th1
IL-2
IFN-TNF-
IL-10 TGF-
CL O N
A
Foxp3
Th2 Th1
IL-6
¿?
CPA
IL-2
ThCD4+
II PEPT CD4 TCR
ANTIGENO
CD25+
TRCD4+
CÉLULAS TR “INDUCIDAS”
Células NKCélulas NK
Células NKCélulas NK
Morfología LGLMorfología LGL
Marcadores : CD16 + , CD56 +, CD3 –Marcadores : CD16 + , CD56 +, CD3 –
CD16 = FcCD16 = FcRIII (Reconoce Fc de IgG)RIII (Reconoce Fc de IgG)
Utiliza IgG para dirigir ataque (ADCC)Utiliza IgG para dirigir ataque (ADCC)
Células LAKCélulas LAK
NK + IL-2 = células LAK NK + IL-2 = células LAK
Asesinas activadas por citocinasAsesinas activadas por citocinas
Mayor cantidad de gránulos Mayor cantidad de gránulos
Útiles en respuesta hacia virus y tumoresÚtiles en respuesta hacia virus y tumores
NK y respuesta hacia tumoresNK y respuesta hacia tumores
Células CitotóxicasCélulas Citotóxicas
Células NKCélulas NK
Células LAKCélulas LAK
Linfocitos TcLinfocitos Tc
Tienen TCR / CD3Tienen TCR / CD3
Células NK, LAK y TcCélulas NK, LAK y Tc
Mecanismos de Muerte:Mecanismos de Muerte:
Liberan Perforinas Liberan Perforinas
(similar a C9 forma “poros” en las membranas)(similar a C9 forma “poros” en las membranas)
Granzimas entran por los poros Granzimas entran por los poros
(inducen apoptosis)(inducen apoptosis)
Unión Fas ligando con Fas en la membrana Unión Fas ligando con Fas en la membrana
de la célula blanco de la célula blanco (inducción de apoptosis)(inducción de apoptosis)
PERFORINAS
GRANZIMAS
CELULA BLANCO
CELULA CITOTOXICA
Fas(CD95)
FasL(CD95L)
A P O P T O S I S
GRANULO
CITOTOXICIDAD CELULARCITOTOXICIDAD CELULAR
FcRIIIB IgG Ag
KAR KIR
L (CLASE-I)
TCR EPITOPO
CLASE I
CD8
NK
NK
TCD8+ RECONOCIMIENTO