MAESTRÍA EN OSTEOLOGÍA Y METABOLISMO MAESTRÍA EN OSTEOLOGÍA Y METABOLISMO MINERALMINERAL
USALUSAL
TERAPIA HORMONALTERAPIA HORMONAL
Griselda Griselda NiedlichNiedlich
TRHTRH
Menopausia: evento fisiológico del ciclo sexual femenino
Número de folículos residuales < 1000
Se extiende desde > 1año de FUM hasta los 65 años
Normalmente la disminución de la concentración de estrógenos comienza 1 Normalmente la disminución de la concentración de estrógenos comienza 1 año antes de la menopausia
[FSH] > 40 UI/l
[LH] > 30 UI/L laboratorio
[ E2 ] <20pg/ml
Cronología de cambios fisiológicosCronología de cambios fisiológicos
TRHTRHTH es un tratamiento específico a corto plazo y farmacología preventiva de largo plazo
TH es una oportunidad para la asistencia sanitaria preventiva
En la actualidad se usan dosis bajas en TH por corto plazoEn la actualidad se usan dosis bajas en TH por corto plazo
Objetivo: mejorar la calidad de vida
OMS: categorización de riesgos (1998)OMS: categorización de riesgos (1998)≤ 10⁄10000⁄año: raro≤ 10⁄10000⁄año: raro≤1⁄10000⁄ año: muy raro≤1⁄10000⁄ año: muy raro
EstrógenosEstrógenos-- vías de administraciónvías de administración
� Vía oral : ECE(0,3-0,625-1,25mg/día)
valerato de estradiol(1-2 mg/día)
estradiol micronizado (1-2mg/día)
estriol (0,5mg/día)
� Vía transdérmica: 17 β E2 (14- 25-50-100µg) en parches
� Vía percutánea: 17β E2 (0,5g gel/día libera 0,5 mg E)
� Vía vaginal : 0,625mg /g de crema ECE
0,5mg óvulo y 1mg/g crema estriol
0,01g cáps y 100g crema se incluye 1 g de promestriene
Diferencias entre las vías oral y Diferencias entre las vías oral y transdérmicatransdérmicaVía oral Vía transdérmica
Pasaje hepático Menor pasaje hepático
Aumento renina Disminución renina
Aumento TG DisminuciónTG
Aumento HDL Sin cambios HDL
Disminución LDL Disminución LDLDisminución LDL Disminución LDL
Aumento(+++) Estradiol hepático Aumento (+) estradiol hepático
Estradiol/ estrona < 1 Estradiol/ estrona > 1
Menor costo Mayor costo
Estrógenos acciones Estrógenos acciones
� Síntomas vasomotores
� Síntomas psíquicos
� Epitelio urogenital
� Enfermedad cardiovascularEnfermedad cardiovascular
� Disfunción sexual
� Piel
� SNC
� Prevención osteoporosis
Atrofia urogenitalAtrofia urogenital
� Sequedad vaginal
� Dispareunia
� Ardor y prurito vaginal
� VulvovaginitisVulvovaginitis
� Disuria
� Infecciones urinarias
� Incontinencia de orina
� Aumento de frecuencia miccional
Asintomáticas
50%50%32%
Alteraciones urinarias en menopausiaAlteraciones urinarias en menopausia
AsintomáticasIUIOE
18%
Iosif C. Bekassy Z. Ac. Obs Gyn. Scand 1984; 63: 257
Acción estrógenos localesAcción estrógenos locales
� Aumento del trofismo vaginal
� Disminución PH vaginal
� Aumento del contenido de colágeno
� Aumento de vascularización de las fibras musculares periuretrales
� Disminución de la adherencia de gérmenes a la mucosa
� Útiles en infecciones urinarias (recurrencia, tratamiento y prevención)
Prevención OP Prevención OP
A partir de los 40 años con la disminución de inhibina se produce el aumento de la resorción ósea/ formación ósea.
Menopausia hasta 5° año: hay pérdida del 5% anual de hueso trabecular
1% anual de hueso cortical
Osteoporosis relacionada con : PICO DE MASA ÓSEA
VELOCIDAD DE PÉRDIDA DE MASA ÓSEA VELOCIDAD DE PÉRDIDA DE MASA ÓSEA
se asocia con : TIEMPO DE MENOPAUSIA (condiciona riesgo de fractura)
FACTOR DE RIESGO: la disminución de estrógenos con aumento resorción
La reducción de masa ósea se detiene rápidamente con la administración de Estrógenos.
TRHTRH
En menopausia por deprivación estrogénica :
� hay defecto de producción de factores de crecimiento que deprimen la actividad osteoblástica
� Predomina la actividad de IL-1β y algunas citoquinas (TGFα) aumentando Predomina la actividad de IL-1β y algunas citoquinas (TGFα) aumentando la actividad osteoclástica
� IL-6 sobrerregula la formación de osteoclastos
Mecanismo de acción estrógenosMecanismo de acción estrógenos
Acción directa: (+) formación ósea a través de los receptores en los osteoblastos
Acción indirecta:
� facilitan la incorporación de TGF β en la matriz ósea y contribuyen al reclutamiento y activación de los osteoblastos
� inhiben el desarrollo de los osteoclastos (bloquean la osteoclastogénesis y la activación del osteoclasto maduro y aumenta su apoptosis )
� estimula la producción de Óxido Nítrico mejorando el ambiente endotelial y el � estimula la producción de Óxido Nítrico mejorando el ambiente endotelial y el recambio óseo tiende a normalizarse
Acción renal: aumenta la resorción tubular de calcio y magnesio
Acción intestinal: aumentan la absorción de calcio
aumentan 1,25 dihidroxivitamina D
progestágenosprogestágenosSon indispensables para la protección endometrial (10 a 14 días/ciclo).[RR] cáncer endometrio : 2,3 - 9,5 con más de 10 años de uso E sin oposición ( NAMS, 2012)
Se clasifican en: � NATURALES progesterona
� SINTÉTICOS derivados de progesterona SINTÉTICOS derivados de progesterona
derivados de testosterona
derivados de 17 α- espironolactona
SIU con LNG aprobado para anticoncepción , menorragia idiopática y prevención de la hiperplasia endometrial con tamoxifeno. (libera 20mg/día por 5 años y luego 11mg/día) �
Progestágenos Progestágenos
Progestágenos efectos adversosProgestágenos efectos adversos
los progestágenos son los que con mayor frecuencia producen efectos adversos durante la TH:
� APARATO GENITOURINARIO
� EFECTOS METABÓLICOS
� NEUROPSÍQUICOS
� PIEL
� GASTROINTESTINALES
� OTROS aumento de peso, edema, mastalgia
THTH-- Indicaciones Indicaciones
� Falla ovárica precoz
� Menopausia quirúrgica
� Amenorrea 1° y 2°
� Síntomas metabólicos� Síntomas metabólicos
� Síntomas psicológicos
� Síntomas vegetativos
Evaluación previa THEvaluación previa TH
� Edad y tiempo de menopausia
� Examen clínico, TA
� Estudios complementarios
� Riesgo cardiovascular Riesgo cardiovascular
� Antecedentes personales y/o familiares de cáncer de mama
� Riesgo osteoporosis.
Evaluación previa THEvaluación previa TH
ayuda a las pacientes a decidir sobre la hormonoterapiaevalúa la respuesta a l tratamiento en pacientes fumadoras y con trastornos alimentariosevalúa la masa ósea en pacientes tratadas con GC, hormonatiroidea, anticonvulsivantes o heparina.
Se recomienda farmacoterapia preventiva especialmente en presencia de
DMO
Se recomienda farmacoterapia preventiva especialmente en presencia de� 1 o más factores de riesgo de osteoporosis� Pérdida de masa ósea progresiva confirmada
La protección contra fracturas requiere tratamiento de por vida e inicio precoz
[E2 ] para protección de la pérdida ósea es 40-60 pg/ml
Esquemas terapéuticosEsquemas terapéuticosEsquema continuo.
Esquema combinado cíclico.
Esquema combinado secuencial.
E
P(12-14) P P
E (21-25)P(10-14)
EP
E
Esquema combinado estacional.
Esquema combinado continuo.
P(12-14) P P
EPc/3m
EP
TH esquemas de tratamientoTH esquemas de tratamiento
� Esquema continuo I. Histerectomía
II. AHT por endometriosis
III. AHT por cáncer de endometrioIII. AHT por cáncer de endometrio
IV. Antecedente de endometriosis P
V. Hipertrigliceridemia
VI. Alto riesgo óseo (nor- derivados)
TH esquemas de tratamientoTH esquemas de tratamiento� Esquema combinado cíclico se usa en perimenopausia, restablece
los ciclos
� Esquema combinado secuencial más fisiológico pero asociado a sangrado irregular
� Esquema combinado estacional para pacientes con intolerancia a los progestágenos o sangrados intensos por disrupción
� Esquema combinado continuo para pacientes con 1 o 2 años de amenorrea
TH esquema de tratamientoTH esquema de tratamiento
Terapia estrogénica en BD.
Esquema de baja dosis
Oral Dosis Transdérmica Dosis Percutánea dosis
ECE 0.3 mg/d
17B-E2 25 µg/d 17B-E2 0.75 µg/d
Estrógenos esterificados
0.3 mg/d
E2 micronizado
0.5 – 1 mg/d
Indicaciones TH(Indicaciones TH(BdBd))� Mujeres posmenopáusicas con eventos adversos a la TH convencional
� Mujeres postmenopáusicas con antecedentes de miomas, endometriosis, enfermedad fibroquística de la mama y otras enfermedades crónicas que requieran bajas dosis hormonales
� Mujeres < 59 años con menos de 10 años de posmenopausia y síntomas � Mujeres < 59 años con menos de 10 años de posmenopausia y síntomas climatéricos leves que deseen iniciar TH y permanecer en amenorrea.
� Mujeres posmenopáusicas con factores de riesgo para osteoporosis.
� Para reducir dosis en una usuaria de TH convencional.
TH (TH (BdBd))
Las BD presentan beneficios similares a las dosis mayores.
� normaliza el recambio óseo, ( evidencia de efecto antirresortivo y mantenimiento de masa ósea; no de prevención de fracturas)
� menor riesgo de tromboembolismo.(evidencia insuficiente)
� menor riesgo de hiperplasia endometrial
� mayor aceptación (beneficios a largo plazo)
ULTRA BAJA DOSIS indicada para prevención de OP
Aumento de riesgo de patología endometrial al 8° ano de uso
TH enfermedad cardiovascularTH enfermedad cardiovascularWHI : ET/EPT no reduce enfermedad coronaria
grupo 50-59 años ET: reducción de IAM y muerte por enfermedad
coronaria.
Prevención 1°: KEEPS (kronos early estrogen prevention study)Prevención 1°: KEEPS (kronos early estrogen prevention study)
Prevención 2°: TH no tiene indicación.
TH no tiene indicación a cualquier edad sólo para protección coronaria.
Contraindicaciones THContraindicaciones TH
absolutas absolutas Relativas.lativas-Enfermedad tromboembólica activa
-Cáncer de mama, sospechoso o confirmado, útero o tumor estrógeno –
dependiente
-Melanoma, porfiria, otoesclerosis
- Hiperplasia endometrial previa, migraña, hipertensión arterial grave
dependiente
-Enfermedad hepática activa
-Insuficiencia hepática crónica grave
-Hemorragia genital anormal de causa desconocida
-Enfermedad renal grave (paciente que realiza diálisis)
- Litiasis biliar, terreno varicoso intenso, diabetes mellitas
-Miomas uterinos, hipertrigliceridemia (en este caso agregar progesterona, aún en
histerectomizadas).
seguimientoseguimiento
� 1° mes de tratamiento
� 6° mes de tratamiento
� 12° mes de tratamiento
Temor al cáncer de mama
Causas de abandono
THAumento de peso
Sangrado uterino anormal
Duración de la THDuración de la THEl comienzo de la TH debe coincidir con la aparición de los síntomas.
la pérdida ósea rápida se inicia tras el cese del tratamiento.
Corto plazo: 3 a 5 años
La prolongación de TH es aceptable para : (NAMS 2010) La prolongación de TH es aceptable para : (NAMS 2010)
� Mujeres en quienes los beneficios superen los riesgos.
� Mujeres con síntomas climatéricos y riesgo de osteoporosis.
� Mujeres con riesgo aumentado de osteoporosis que no toleran otros tratamientos.
Situaciones especiales en THSituaciones especiales en TH
� HTA puede agravarse ,pero esquemas con DRSP pueden evaluarse
� Diabetes tipo 2 previo perfil lipídico, vías no orales con P4 micronizada , MDP o noretisterona transdérmica
� Dislipemias vía oral por disminución de colesterol total y aumento HDL, � Dislipemias vía oral por disminución de colesterol total y aumento HDL, transdérmica en caso de hipertrigliceridemia
� Miomas uterinos, para pacientes asintomáticas en Bd
� Endometriosis, esquema combinado continuo en Bd
Situaciones especialesSituaciones especiales
� Artritis reumatoidea, elimina los efectos indeseables de los corticoides sobre el hueso
� Cáncer de ovario, algunos trabajos demostraron efecto protector.NAMS,2012
� Cuello uterino, no hay contraindicación
� Cáncer de endometrio, pueden considerarse progestágenos solos para el alivio de los síntomas. NAMS 2012
� Cáncer de colon, los estrógenos disminuyen R en forma proporcional a la duración del tratamiento (NAMS 2012)
Cáncer de mama y THCáncer de mama y TH
� El riesgo se ha documentado con el uso prolongado(más de 5 años) de E y P y se incrementa por cada año de tratamiento.
� E tienen efecto proliferativo en el epitelio mamario normal y neoplásico
� Se debate si la TH inicia el crecimiento de nuevos cánceres de mama o si es efecto sobre tumores preexistentes NAMS 2012.sobre tumores preexistentes NAMS 2012.
� TH provoca cambios en la mamografía.
� Los gestágenos poseen un efecto dual .
� Los tumores mamarios en mujeres con TH son menos agresivos, más diferenciados y de menor estadio NAMS 2010
TH no TH no estrogénicaestrogénica
Es un esteroide sintético cuya actividad es considerada STEAR (regulador tisular selectivo de la actividad estrogénica).
Metabolitos:
� 3 α y 3β- OH- tibolona: se une a RE
TIBOLONA
� Δ4 - tibolona: se una a RP y RA
USO HABITUAL: mujeres mayores de 50 años y con 1 año o más de amenorrea
DOSIS : 2,50 mg/día
1,25 mg/día (Bd)
Acción tejido específica
TH no TH no estrogénicaestrogénica-- TIBOLONATIBOLONA
INDICACIONES:
� síntomas vasomotores moderados o severos, mejoría de la energía y bienestar general y sexual ( + RE,↑ β endorfinas, + RA)
� atrofia urogenital (+RE)
� prevención de pérdida de masa ósea y tratamiento de OP (+RE). � prevención de pérdida de masa ósea y tratamiento de OP (+RE).
Tiene efecto antirresortivo, previene OP y aumenta densidad mineral ósea (efecto formador) en mujeres con OP.
↑ masa ósea
↓ fracturas vertebrales y no vertebrales
↓ riesgo de cáncer de mama invasor y colon
↑ riesgo ACV
↔ riesgo enfermedad coronaria y TVP
LIFT
TH no TH no estrogénicaestrogénica
� SERMPoseen una estructura química con afinidad para unirse a los RE , donde simulan la actividad de los estrógenos en ciertos tejidos e inhiben su acción en otros.
Según su acción pueden ser agonistas puros, mixtos y antagonistas puros.
RALOXIFENO con actividad estrogénica manifiesta en la regeneración del hueso y RALOXIFENO con actividad estrogénica manifiesta en la regeneración del hueso y el metabolismo de los lípidos, lipoproteínas y fibrinógeno pero antagonista en endometrio y mama.
BAZEDOXIFENO aprobado en UE para la prevención y tratamiento de OP posmenopáusica. Por su efecto inhibidor sobre endometrio se puede asociar con ECE. Esa combinación mejora la densidad mineral ósea y los síntomas vasomotores sin estímulo sobre endometrio y mama.
Posición sobre THPosición sobre THEn 2012 la NAMS declaró su posicionamiento en la que avala el uso de TH para:
� Reducción de síntomas vasomotores
� Dispareunia
� Prevención de osteoporosis
Recomienda usar TH por el menor tiempo posible evaluando periódicamente riesgos y beneficios.
No recomienda el uso de TH para la prevención primaria o secundaria de enfermedades cardiovasculares, deterioro cognitivo o demencias, cáncer de colon.
Posición sobre THPosición sobre TH
En junio 2012 se realizó un posicionamiento entre 15 sociedades diferentes sobre TH
� La decisión de indicar TH debe individualizarse
� Alivio de síntomas carenciales moderados y severos en mujeres < 59 años o con menos de 10 años de menopausia
� La vía vaginal es el tratamiento de elección para la sequedad vaginal o dispareunia
� Debe agregarse progestágeno en pacientes con útero intacto
� La TH está asociada con aumento del riesgo de ACV y tromboembolismovenoso (poco frecuente en mujeres de 50 a 59 años)
� El uso de terapia combinada por 5 años y posiblemente menos se asocia a aumento del riesgo de cáncer de mama.
Posición latinoamericanaPosición latinoamericana
� TH para alivio de síntomas vasomotores, sangrados anormales y manifestaciones urogenitales.
� Incentivar cambios en estilo de vida
� Uso de progestágenos para protección endometrial
� Uso de dosis mínimas
� Uso por el menor tiempo necesario
� No se recomienda sólo para la prevención o tratamiento de OP, pero como beneficio adicional, previene la pérdida de masa ósea temprana.
TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL
Muchas gracias