“Manejo de la trombosis en
pacientes con NMP Ph (-)”
Dr V. Vicente
Servicio de Hematología y Oncología Médica
Hospital Universitario Morales Meseguer
Murcia www.hematoncologia.com
¿ Cual es la relevancia de la
trombosis en NMPc Ph (-) ?
Datos epidemiológicos
Avance en el conocimiento de mecanismos de
trombosis
Terapia Personalizada o
de Precisión
Sugerencias de la Guía ELN 2018
“Manejo de la trombosis en pacientes con NMP Ph (-)”
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Expectativa de vida en NMP Ph (-)
Trombocitemia Esencial Normal Policitemia Vera 27 años (mediana) Mielofibrosis Primaria 14 años (mediana) A. Tefferi et al, Blood 2014:124:2507-2513
Estrategia Terapéutica
Establecer el riesgo más ajustado de la enfermedad para evitar toxicidad innecesaria J. Spivak, NEJM 2017;376:2168-2181
“Hay una tendencia en la práctica médica, no limitado a los hematólogos, de tratar cualquier condición de la forma más vigorosa posible. En hematología lo manifestamos intentando cambiar un “número¨ anormal – ya sea hematocrito, leucocitos, plaquetas –a valores normales, lo necesite o no el paciente “ W. Damesheck, Blood 1968;32:488-491
Manifestaciones Clínicas por alteraciones del Sistema hemostático en NMPc BCR/abl (-)
* Síndrome paradógico Trombosis vs Hemorragia ?
* Trombosis arterial predomina sobre la Venosa
Trombosis arterial
- Cerebrovascular - Coronaria - Periférica
Trombosis Venosa
-Extremidades inferiores -Embolismo pulmonar -Vasos mesentéricos
Trombosis arterial
- Cerebrovascular - Coronaria
- Grandes Vasos - Microcirculación (eritromelalgia)
-Trombosis Venosa
- No localización específica
Policitemia Vera Trombocitemia Esencial
Incidencia y Valoración de Eventos vasculares ( Arteriales y Venosos)
Difícil de establecer (Mezcla de diferentes factores)
* Estudios retrospectivos * No diferencias entre eventos vasculares mayores y de microcirculación
(eritromelalgia), accidentes cerebrovasculares transitorios, trombosis venosas superficiales, etc
+
* Diferente forma de cuantificar los episodios vasculares. En la mayoría de estudios no se expresan los episodios como % / año
* Diferente estrategia citorreductora * Valoración de trombosis previas con o sin tratamiento antiplaquetario
Trombosis en PV y TE
Policitemia Vera Trombocitemia Esencial 2,5 - 5% 1,9 – 3 %
- Tasa acumulada de eventos trombóticos - (% pacientes por año)
Prevalencia en el tiempo del diagnóstico
34 – 39% 10 – 29%
Aparición de trombosis en el seguimiento 8 – 19% 8 – 31%
Reikvam H. & Tiu R.V. Leukemia 2012;26:563-571 www.hematoncologia.com
Periodo del estudio: 1987-2009 Pacientes diagnosticados de NMP Ph (-): 9.429 - PV: 3.001 - TE: 3.462 - MFP: 1.488 - NMP-Inclasificables: 1.478 Población control: 35.820 Objetivo: Comparación de trombosis en NMP vs. Población control
M. Hultcrantz et al, Ann Intern Med 2018;168:317-325
Eventos registrados - Trombosis venosa: 1.106 - Trombosis arterial: 2.078
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Hazard ratio de Trombosis arterial y venosa en pacientes con NMP Ph(-) versus población control
10% de pacientes tuvieron
trombosis en los 30 días antes o
después del digto
M. Hultcrantz et al, Ann Intern Med 2018;168:317-325
Algunos datos observados: * Trombosis arterial fue más frecuente que la venosa
* El 10% de los pacientes sufrieron un evento trombótico en los 30 días antes o después del diagnóstico
* La mayor edad y el sexo masculino aumenta el riesgo acumulado de evento tromboembólico entre pacientes con NMP Ph (-)
* PERO, hay que tener en consideración que el riesgo de trombosis en pacientes con NMPc Ph (-) comparado a población control es INDEPENDIENTE de SEXO y EDAD. En el estudio de Hultcrantz el al, el riesgo fué mayor en los sujetos jóvenes.
M. Hultcrantz et al, Ann Intern Med 2018;168:317-325
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TRIADA DE VIRCHOW
Componente plasmático
Pared Vascular
Flujo Sanguíneo
Endotelio-Plaqueta -Endotelio -Plaquetas
- Leucocitos
Masa eritrocitaria
(Cambio reológico)
* Factores protrombóticos
* Factores hemorrágicos
Patogénesis alteración del sistema hemostático en
NMPc BRC/abl (-)
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Factores de Riesgo
cardiovascular
INFLAMACIÓN
Daño endotelial
e interacción celular
Netosis
“ Hipercoagulabilidad”
Factores Reológicos
- Hiperviscosidad -
Mutaciones “Drivers”
+
Somáticas
Factores implicados en riesgo trombótico
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NMPc PH (-)
2018
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Hematocrito y Trombosis
Spivak et al., N engl J Med 2004;350.99-101
Eventos vasculares y Hematocrito - Pacientes con Policitemia Vera -
Marchioli R et al, NEJM
2013;1:22-33
EDITORIAL
Spivac JL NEJM 2013;1:76-78
“….in my opinion, neither drug should be
routinely recommended for thrombosis
prevention in patientes with PV. In the genomic era, lowly hematocrit
still has a role”.
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Activación plaquetaria y formación de complejos Leucocitos/Monocitos-Plaquetas
Arellano-Rodrigo E et al, Haematologica 2006;91:169
En TE hay un aumento de plaquetas activadas
circulantes y un aumento de complejos neutrófilos/monocitos
con plaquetas
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La trombosis previa condiciona mayor
expresión de Factor Tisular en monocitos.
La presencia de JAK2V617F
incrementa la activación plaquetaria
Arellano-Rodrigo E et al, Haematologica 2006;91:169
Expresión de Factor Tisular en monocitos tras activación con LPS
b) Activación plaquetaria en pacientes con y sin JAK2V617F
Escala IPSET de predicción de supervivencia en Trombocitemia Esencial
Edad > 60 años (2 puntos)
Trombosis previa ( 1 punto)
Leucocitos > 11x109/L (1 punto)
Bajo Riesgo: 0 puntos Mediana de supervivencia no alcanzada
Riesgo Intermedio: 1-2 puntos
Mediana de supervivencia 24,5 años
Alto Riesgo: 3-4 puntos Mediana de supervivencia 13,8 años
Leucocitosis como Factor de Riesgo de supervivencia
Escala IPSET de predicción de supervivencia en Policitemia Vera
Edad > 67 años (5 puntos)
Edad 57-66 años (2 puntos)
Trombosis previa ( 1 punto)
Leucocitos > 15x109/L (1 punto)
Bajo Riego: 0 puntos Mediana de supervivencia 28 años
Riego Intermedio: 1-2 puntos
Mediana de supervivencia 19 años
Alto Riesgo: > 3 puntos
Mediana de supervivencia 11 años
Los receptores Toll-like regulan la inmunidad innata y reconocen ligandos asociados al daño
tisular e inflamación La expresión de varios TLRs está
incrementada en lesiones ateroscleróticas
Producción de citocinas y reacción inflamatoria
Reclutamiento de leucocitos Respuesta inmune crónica
TLR activan la vía NFkb tras activación secuencial previa de IRAK1 y TRAF6
RECEPTORES JAK y TOLL-LIKE (TLRs) JAK1: receptores de diversas IL y citocinas proinflamatorias, IFN, G-CSF JAK2: receptores EPO, TPO, GM-CSF y otros JAK3: receptores de diversas IL en relación con los linfocitos Tyk2: respuesta inmune
Bases moleculares para la Generación de Trampas extracelulares de neutrófilos (NET)
Zawrotniak M & Rapala M. ABP, 2013:60:277
ACTIVACIÓN ADHESIÓN/DESCONDENSACIÓN CROMATINA NET
Trampas extracelulares de neutrófilos (NET)
& Trombosis
Bernd Engelmann & Steffen Massberg
Nature Reviews Immunology, 2013
Componentes de NET
Papel en trombosis
ADN Superficie cargada negativamente capaz de activar el factor XII, y de incorporar Inhibidor de la vía del factor Tisular (TFPI) y serín proteasas al
trombo
Histonas Activación Plaquetaria Impide activación de anticoagulantes naturales
Elastasa Proteólisis del TFPI y antitrombina “Desnudar” las capas de proteoglicanos de la arteria media expuesta al
factor von Willebrand (FvW)
Catepsina G Proteólisis de TFPI/Activación plaquetaria
Factor Tisular Activación plaquetaria. Generación de Trombina por la vía extrínseca de la coagulación
Ashish N Rao, Nayef M Kazzaz, Jason S Knight World Journal of Cardiology, 2015
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Factores de riesgo CV promueven mielopoyesis y contribuye a la
aterotrombosis
LDL + hiperglicemia + obesidad
Monocitos y neutrófilos
Hipercolesterolemia
favorece la «movilización» de HSC +
Interaccion leucocito-plaqueta +
NETs
Aterogénesis
Van der Valk et al., Eur Heart J. 2017 Feb 7;38(6):425-432
Actividad hematopoyética en pacientes con ECV
CONCLUSIÓN
Los hallazgos encontrados
sustentan la idea de que
pacientes con aterosclerosis
y por tanto con un sistema
inflamatorio activado pueden
ocasionar una activación del
sistema hematopoyético.
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Jaiswal et al., N Engl J
Med 2017;377:111-21
La presencia de hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP) – mutaciones en
DNMT3A, TET2, ASXL1 y JAK 2- conlleva el doble de riesgo de enfermedad cardiovascular en
humanos y aceleró la presencia de aterosclerosis en ratones.
Asociación de ECV e IAM precoz en portadores de CHIP
Vía JAK/STAT y ATEROGÉNESIS
Gharavi et al., J Biol Chem. 2007;282(43):31460-8.
Ratones KO para STAT3 endotelial tienen menos lesiones ateroscleróticas
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Mutaciones “Drivers” +
Somáticas
Inflamación
Daño endotelial
e interacción celular
Netosis
“ Hipercoagulabilidad”
Factores de Riesgo
Cardiovascular
Factores Reológicos
- Hiperviscosidad -
Posibles dianas para modular riesgo trombótico en NMP Ph (-)
Medicina
Personalizada
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FACTOR DE RIESGO HAZARD RATIO SCORE
Edad > 60 años y 1,5 1
Factores de riesgo cardiovascular (FRC)
1,56 1
Trombosis previa 1,93 2
JAK2V617F 2,04 2
Criterios IPSET para evaluar riesgo de Trombosis en Trombocitemia Esencial
Bajo riesgo: 0-1; Riesgo Intermedio: 2; Alto riesgo >3
RECOMENDACIONES
Alto Riesgo: Citorreducción (HU o rIFNa) + ASA (100mg/d)
No se recomienda citorreducción en riesgo bajo e intermedio sin FRC
En estos casos con edad >60 a, FRC no controlados o JAK2V617F ASA (100m/d)
Recomendaciones terapéuticas en Policitemia Vera
• Mantener hematocrito (flebotomía) < 45 junto con ASA (100mg/d)
• Citorreducción (HU) en pacientes de Alto Riesgo (> 60 años o antecedentes de trombosis)
• Citorreducción cuando hay pobre tolerancia a la flebotomía.
• Citorreducción cuando hay esplenomegalia progresiva, plaquetas > 1.500x109/L o Leucocitos > 15x109/L
• Con respuesta inadecuada o intolerancia a la HU, rINFa o Ruxolitinib • LOS FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR DEBEN SER
PREVENIDOS DE FORMA INTENSA
Terapia antiagregante en NMPc BCR/abl (-): Observaciones
* El estudio de la función plaquetaria NO AYUDA (No control biológico de antiagregación)
* Aspirina no es un fármaco inocuo. Atención hemorragias gastrointestinal y metrorragias
* En Policitemia Vera, aspirina a dosis de 100mg/d disminuye el punto final combinado de eventos vasculares y muerte cardiovascular. Ningún estudio ha demostrado su utilidad en prevención de Trombosis Venosa
- Landolfi et al, NEJM 2004:350:114-124
* La evidencia del uso de aspirina en TE proviene en gran medida de la extrapolación de los datos conseguidos en Policitemia Vera
* En pacientes de bajo riesgo con TE la aspirina no disminuye al incidencia de eventos tromboembólicos
- Alvarez-Larrán et al, Blood 2010;116:1205
NMPc Ph (-) y Trombosis esplácnica
• Síndrome de Budd-Chiari……………………. En el 40% de los casos se asocia a NMPc Ph (-)
• Trombosis Portal extrahepática…………….. En el 30% de los casos se asocia a NMPc Ph (-)
• Trombosis Mesentérica
En pacientes con NMPc (Ph (-) y trombosis esplácnica en el 87% el JAK2V617F es positivo En pacientes sin criterios de NMPc Ph (-) con trombosis esplácnica el 26% el JAK2V617F es positivo
V. De Stefano et al, Thromb Haemost 2016;115:240-249
Tratamiento de la Trombosis Venosa en NMPc BRC/abl (-)
* La TVP y el EP se deben tratar con el protocolo habitual de anticoagulación
* La combinación de aspirina y anti-VitK puede plantearse valorando obligadamente las características y situación del paciente (riesgo hemorrágico)
* Sobre la duración del tratamiento no hay datos sólidos basados en amplios estudios, se puede recomendar: - En TVP y EP de 3 a 6 meses pero Valoración individual obligada. (Tener presente la persistencia de factores de riesgo, factores desencadenantes, etc) * ¿Aumento de Recurrencia? Todavía pocos datos para conclusiones sólidas * Trombosis en territorio esplácnico, terapia indefinida
* ¿Es mejor en estos casos la HBPM que las anti-Vit K?
- No hay datos. Se extrapola del estudio CLOT de Cáncer, pero: - Pacientes diferentes. No caquexia. No nauseas ni vómitos, etc * La experiencia con ACODs es anecdótica www.hematoncologia.com
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pacientes con NMP Ph (-)”
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