El fracaso en los actuales tratamientos antifúngicos se debe a la aparición de resistencias, sutoxicidad, las interacciones medicamentosas y la biodisponibilidad insuficiente (1).En las últimas décadas se han desarrollado nuevos fármacos y nuevas formulaciones deantifúngicos, más eficaces y menos tóxicas (2).Las infecciones fúngicas invasivas se asocian a elevadas tasas de morbilidad y mortalidad. Laprofilaxis antifúngica es clave en la prevención de candidiasis invasiva y aspergilosis invasiva (2).
INTRODUCCIÓN
Mejoras Farmacotécnicas en formulaciones de antifúngicos
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Yaiza Cuerva Gárgoles. Grado en FarmaciaFacultad de Farmacia. Universidad Complutense de Madrid.
Trabajo de fin de Grado. Madrid. Febrero 2017.
MATERIAL Y MÉTODOS
Búsqueda bibliográfica en PubMed, Science Direct y Google académico; palabras claves: amphotericin
B, liposomal amphotericin B, azol antifungal o echinocandins.
Consulta en las páginas webs de diferentes organismos oficiales: EMA y AEMPS(3).
El tratamiento de las IFI es complicado, yaque se trata de terapias costosas queemplean fármacos AF con problemas detoxicidad e interacciones. Los nuevosavances farmacotécnicos han permitido eldesarrollo de nuevos compuestos con mayorespectro de acción, efectividad y menortoxicidad, pudiendo establecer terapiascoste-efectivas y mejorar las tasas desupervivencia. Además, el paso de forma iva oral, permite un adecuado tratamientopost-hospitalario reduciendo las estanciashospitalarias
OBJETIVOS
Describir las opciones terapéuticas para el tratamiento deinfecciones fúngicas.Conocer los recursos tecnológicos empleados en formulacionesde antifúngicos y las mejoras en su eficacia y toxicidad.
Aspergillus (40-90%)
Candida (20-44%)
ITZ
1950 1960 1970
AMBFlucitosina
KTZ
1980 1990
FCZ
2000
Formulaciones lipídicas de AMB
VCZ
Caspofungina
2010 2020
PSZ
MicafunginaAnidulafungina
ICZ
Fig 1. Evolución histórica de los antifúngicos
RECURSOS FARMACOTÉCNICOS PARA MEJORAR LA SOLUBILIDAD ACUOSA
RECURSO DESCRIPCIÓN FÁRMACO
Surfactantes
Fácil y económico.
Desarrollo de genéricos.
↑Toxicidad en aniónicos.
Aniónicos Desoxicolato sódico: Dispersión molecular. AMB Anfotericina B (Fungizona®)(6)
Lauril sulfato sódico: Mejora la 𝑉𝑉 don Fluconazol (FCZ)(7)
No iónicos Polisorbato 80: Mejora la 𝑉𝑉 de disolución. Posaconazol (PSZ)(7)
Fosfolípidos y complejos
fosfolipídicos
Retención del fármaco
↓Fármaco libre ↓Toxicidad.
Dosificación intermitente.
Elevado coste.
No existen genéricos.
Complejos
fosfolipídicos
1-α-dimiristoil fosfatililcolina 1-α-dimiristoil
fosfatidilglicerol, (sales Na y NH4).
Anfotericina B(6) (Abelcet®)
Sulfato sódico de colesterilo y trometamol. Anfotericina B(6) (Amphocil®)
Liposomas Fosfatidilcolina + fosfatidil glicerol + colesterol. Anfotericina B(6) (Ambisome®)
Ciclodextrinas (CD)
Protegen Fco hidrofóbico.
Desarrollo de genéricos.
Ajuste de dosis en IR.
Elevado coste.
Almidones modificados enzimáticamente formados por unidades de glucopiranosa.
Hidroxipropil-β-CD Revocado en 2016. Itraconazol, Voriconazol (VCZ)(7)
Hidroxipropil-γ-CD Sustituye Hidroxipropil-β-CD Itraconazol (ITZ)(7)
Sulfobutil-éter-β-CD Voriconazol, Posaconazol(PSZ)(7)
(Noxafil®)
Estado amorfo en “pellets”
↑ Se, 𝑉𝑉 disolución y BD.
Más económico que CD.
Proceso complejo
Precipitación a su estado amorfo sobre esferas de azúcar
inerte o “pellets” mediante esferización o “pelletización”
Itraconazol(7)
Profármacos
Hidrosoluble
iv/oral intercambiables
Sal de triazonio unida al fármaco (sulfato de Isavuconazol)Isavuconazol (IVZ) (8)
(Cresemba®)
CONCLUSIÓN
AZOLESCompuestos
sintéticos
EQUINOCANDINASsemisíntesisA.nidulans,
ColeophomaempetriGlarea lozoyensis
POLIENOSAnfotericina B síntesis naturalStreptomyces
nodosusFig 4. Estructura química de IsavuconazonioFig 2. Río Orinoco en Venezuela
Fig 3. Cultivo Streptomyces spp.Fig 5. Glarea lozoyensis
Figura 7. β-ciclodextrina
Figura 6. Estructura de las formulaciones de AMB
1. Cuenca Estrella M. Antifúngicos en el tratamiento de las infecciones sistémicas: importancia del mecanismo de acción, espectro de actividad y resistencias. Rev Esp Quimioterap. 2010;23(4):169-176. 2. Pemán, J., Salavert M. Epidemiología y prevención de las infecciones nosocomiales causadas por especies de hongos filamentosos y levaduras. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013;31(5):328-341.3. CIMA: Centro de Información online de Medicamentos de la AEMPS. [Internet]. España: AEMPS [citado 03 Ene 2017]. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/cima/fichasTecnicas.do?metodo=buscar4. J. Allevato, M. A., Negroni R. y Galimberti R. Antifúngicos. Ayer, hoy y mañana. Act Terap Dermatol. 2007;30:8. 5. Ramasamy T., Khandasamy U. Hinabindhu R., Kona K. Nanocochleate - A New Drug Delivery System, Fabad. J Pharm Sci. 2009;34(2):91-101. 6. J. Hamill R. Amphotericin B Formulations: A Comparative Review of Efficacy and Toxicity. Drugs. 2013; 73(9): 919-934. 7. Azanza J. R., García-Quetglas E., Sádaba B. Farmacología de los azoles. Rev Iberoam Micol. 2007;24(3):223-227. 8. Murrell D., Bossaer J. B., Carico R., Harirforoosh S., Cluck D. Isavuconazonium sulfate: a triazole prodrug for invasive fungal infections. Int J Pharm Pract. 2016.
BIBLIOGRAFÍA
FÁRMACOS EN DESARROLLO
1. Mycrograb®: Efungumab. Ac monoclonal contra Hps90fúngica(4).
2. Congéneres de AMB: SPK-843 soluble, menos tóxica.3. Icofungipen: Derivado sintético de cispentacina por vía oral(4).4. Aminocandina: Hidrosoluble5. Triazoles: TAK-456 (candidato a profármaco), Syn-2869 (menos
tóxico) o R126638 (altamente selectivo).6. AMB cocleatos: Formulación oral de Anfotericina B. Más
estables que los liposomas permiten la liberación lenta delfármaco y son estables durante largos periodos de tiempo(5).