Monitorización terapéutica y cociente
inhibitorio de los fármacos ARV: ¿Son aplicables a
nuestra realidad? E. Ribera. Hospital Univ. Vall d’Hebron. Barcelona.
L. López Cortés. Hosp. U. Virgen del Rocío. Sevilla.
V. Soriano. Hospital Carlos III. Madrid.
J. L. Casado. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.
J. Mallolas. Hospital Clinic Universitari. Barcelona.
Indice
1. Concepto de monitorización terapéutica
2. Características necesarias para que la monitorización del fármaco pueda ser útil
3. Características que dificultan la monitorización terapéutica de los ARV
4. Resultados de ensayos clínicos aleatorizados
5. Selección de pacientes para la monitorización
6. Cociente inhibitorio
7. Comentarios finales y conclusiones
1. Concepto de monitorización terapéutica
Es una estrategia mediante la cual la dosis de un fármaco se modifica en
función de su concentración plasmática, para mantenerla dentro de unos límites terapéuticos previamente definidos, con objeto de mejorar la eficacia terapéutica
y/o evitar la toxicidad.
2. Características necesarias para que la monitorización del fármaco pueda ser útil
A. Posibilidad de determinar conc. plasmáticas
B. Amplia variabilidad interindividual
C. Escasa variabilidad intraindividual
D. Buena correlación entre conc. plasmática, eficacia terapéutica y toxicidad
E. Estrecho margen terapéutico
Posibilidad analítica
Técnicas de HPLC para determinar con precisión las conc plasmáticas de todos lod IPs y NNs
Se requiere un cromatógrafo y personal cualificado
Implementado en algunos centros. Ampliable
Programa internacional de control de calidad
Costo Cmin IP o NN en lab externo: 20-30 €
Grandes dificultades con los ANs (espectrometría de masas para metabolito intracelular)
Amplia variabilidad interindividual
Gran variabilidad con todos los IPs y NNs
AUC, la Cmax o la Cmin varían hasta > 10 veces entre pacientes que reciben la misma dosis
Con ritonavir aumentan las concentraciones de los IPs, pero se mantiene amplia variabilidad
Causas de la gran variabilidad:
• Diferencias actividad CYP450, Glicoproteina-P
• Interacciones, peso, edad, sexo, hepatopatía
Escasa variabilidad intraindividual
Pocos estudios de variabilidad intraindividual
Cocientes de variación del 30 – 45 % (conc. de IPs y NNs en un paciente relativamente constante)
La estabilidad PK se altera si se modifican las circunstancias (adherencia, diarrea, malabsorción, interacciones...)
Buena correlación entre conc. plasmática y eficacia y/o toxicidad
ANs:
no hay correlación clara entre conc plasmática y respuesta terapéutica.
son profármacos que deben activarse en el interior de la célula. Kinasas limitantes.
la monitorización de las conc plasmáticas no es útil.
Utilidad de la conc intracelular de AN-P-P-P (dificultades técnicas)
Buena correlación entre conc. plasmática y eficacia y/o toxicidad
(2)
IPs y NNs : no requieren metabolización intracelular para ser activos.
Múltiples estudios muestran la asociación entre los niveles plasmáticos del IP y la respuesta terapéutica (+ en pacientes naïve) y también con la toxicidad (IDV, RTV, NFV, APV)
Existen datos que relacionan la conc plasmática de NNs con su eficacia y su toxicidad.
Estrecho margen terapéutico
En fármacos con amplio margen terapéutico es fácil administrar una dosis fija y conseguir unas concentraciones efectivas y no tóxicas.
La mayoría de los IPs tienen un margen terapéutico relativamente pequeño.
Cmin media IPs no potenciados: poco superior a la conc efectiva (30-40% inferior).
IPs potenciados: conc más elevadas, pero pueden ser insuficientes para virus resistentes, o tóxicas.
NNs: Mayor margen, pero pueden haber conc bajas o tóxicas. Importante descubrir conc infraterapéuticas por baja barrera genética.
3. Características que dificultan la monitorización
terapéutica de los ARV
A. Confusión entre adherencia y concentración plasmática
B. Dificultades para establecer la concentración eficaz
Confusión entre adherencia y concentración plasmática
Concentración adecuada = Buena adherencia
t1/2 corta o conc bajas (IPs) : uno o pocos días de cumplimiento implican conc adecuadas.
t1/2 larga o conc elevadas (EFV, LPV) : con pocos días no se alcanzan conc adecuadas.
Concentración baja = Mala adherencia
Adherencia
Problemas PK: interacciones, malabsorción, ...
Dificultades para establecer la concentración eficaz
Aunque dispongamos de abundante literatura que demuestra la relación entre la conc del
fármaco y la respuesta, el rango terapéutico de los IPs y de los NNs en distintas situaciones no
está claramente definido
1. ¿Qué parámetro PK predice mejor la eficacia o la toxicidad de los IPs y de los NNs?
2. ¿Con qué valor de referencia lo comparamos?
¿Qué parámetro PK predice mejor la eficacia o la toxicidad de los IPs y de los
NNs?AUC, Cmax o Cmin son parámetros muy
correlacionados entre sí, pero que nos dan una información PK diferente.
Indica exposición total al fármaco
Se ha relacionado con eficacia y toxicidad
Determinación compleja (múltiples extracciones de sangre a lo largo del intervalo)
AUC
¿Qué parámetro PK predice mejor la eficacia o la toxicidad de los IPs y de los
NNs? (2)
Indica la máxima exposición al fármaco
Se ha relacionado ppal con toxicidad, pero también con eficacia
Tmax variable: varias extracciones de sangre las primeras horas para detectarla
Cmax
¿Qué parámetro PK predice mejor la eficacia o la toxicidad de los IPs y de los
NNs? (3)
Indica la conc plasmática mas baja del fármaco
Ventaja teórica: si es adecuada el virus estará inhibido todo el intervalo de dosificación
Vetaja práctica: una sola extracción de sangre antes de la siguiente toma
Parámetro más estudiado y que mejor se ha relacionado con la eficacia virológica. También se ha relacionado con la toxicidad
Parámetro más útil para monitorizar IPs
Cmin
¿Qué parámetro PK predice mejor la eficacia o la toxicidad de los IPs y de los
NNs? (4)
1. Algunos IPs: la conc baja notablemente tras la ingesta de la siguiente dosis hasta que la absorción intestinal revierte esta tendencia:
Conc predosis o valle (Cvalle, Ctrough) > Conc mínima (Cmin)
Confusión en la literatura: Cmin = Cvalle
Mayoría de fármacos: Cmin y Cvalle similares
Tenerlo en cuenta en algunas circunstancias
Inconvenientes de la Cmin
Time, h
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Dru
g c
on
ce
ntr
atio
n, m
cg
/ml
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
Ribera et al. AAC (en prensa)
Lopinavir
Saquinavir
Lopinavir/ritonavir 400/100 + saquinavir 1000 BID
¿Qué parámetro PK predice mejor la eficacia o la toxicidad de los IPs y de los
NNs? (5)
2. Ritmo circadiano de algunos IPs (NFV, SQV):
Cmin nocturna mas baja que la matutina
No suelen haber grandes diferencias
Importancia que la Cmin no esté muy próxima a la conc eficaz
Inconvenientes de la Cmin
¿Qué parámetro PK predice mejor la eficacia o la toxicidad de los IPs y de los
NNs? (6)
3. No observación directa de la administración de la dosis previa (a dif de AUC o Cmax):
Difícil precisar que la extracción se realiza a la hora prevista (8, 12 o 24 h) (paciente se adelanta o se retrasa en la toma, llega tarde, carga asitencial del extractor...)
Error en tiempo de extracción puede dar muestras no representativas para IPs
Con NNs el error es menos importante
Inconvenientes de la Cmin
¿Qué parámetro PK predice mejor la eficacia o la toxicidad de los IPs y de los
NNs? (7)
Se han generado curvas conc-tiempo con los percentiles 10, 25, 50, 75 y 90 de las conc de los IPs y de los NNs
Permiten extrapolar una conc obtenida a cualquier tiempo con parámetros poblacionales
t1/2 corta: pequeños errores en tiempo extracción pueden suponer grandes errores de interpretación
NNs: error menos importnate
Conc extemporanea
Ejemplo de curva conc-tiempo simulada
Acosta et al. CID 2003
Acosta et al. CID 2002
¿Cúal es la concentración efectiva del fármaco?
Concentración efectiva clínica
Las conc propuestas en algunos estudios (Tabla) no están suficientemente validadas en la práctica clínica
Concentración inhibitoria in vitro: CI50 / CI90 / CI95
¿Cúal es la concentración efectiva del fármaco?
(2)
0
25
50
75
100
IC90IC50
Logaritmo de la Concentración del Fármaco
Po
rcen
taje
de
inh
ibic
ión
Corrección por unión a proteínas plamáticas:
Puede realizarse de distintas manera con resultados muy diferentes
Estimación GSK
LPV/r
IDV/R
TV
IDV/R
TV
APV/RTV
NFV/RTV
SQV/RTV
NFVRTV
NFV APV
SQV
IDV
60
40
20
IPs IPs (con RTV)
0
LPV/r
8
12
14
16
APV/RTV 600/100
0
2
4
6
10
SQV/RTV400/400
LPV/RTV400/100
APV 1200
1,7
24,228,6
68,5
6,7
0
10
20
30
40
50
60
70
80
SQV RTV400/400
IDV RTV400/400
IDV RTV800/100
IDV RTV800/200
APV RTV1200/200
Regimen
54
4,30,5 0,3
0
10
20
30
40
50
60
SQV/r LPV/r IDV/r APV/r400/400 400/100 800/100 1200/200
Estimación Abbott
Estimación MSD Estimación Roche
¿Cúal es la concentración efectiva del fármaco? Problemas adicionales
La proporción de fármaco fijado a proteínas puede variar en algunas circunstancias (α1GP es un reactante de fase aguda). Observado con IDV y con LPV con significado clínico desconocido
Presencia de metabolitos activos que contribuyen a la eficacia del fármaco
Solo conocido con NFV: metabolito M8
• es tan efectivo como NFV y menos fijado a proteínas
• se desconoce su papel en la eficacia global
• RTV potencia poco a NFV pero aumenta mucho M8/NFV
(3)
¿Cúal es la concentración efectiva del fármaco?
La concentración necesaria del medicamento debe interpretarse en función del contexto individual del paciente:
Pacientes con TAR o con virus con mutaciones pueden requerir conc mas elevadas
Importancia del resto de medicamentos (más o menos potentes, sinergia)
(4)
4. Resultados de ensayos clínicos
Inicio de TAR
Fletcher CV, et al. AIDS 2002.
Burger D, et al. Estudio ATHENA. AIDS 2003.
Fracaso terapéutico
Clevenbergh P, et al. Estudio PharmaAdapt. AIDS 2002 y HIV ClinTrials 2003.
Bossi P, et al. Estudio GENOPHAR. IX AIDS Conf, Barcelona 2003.
Fletcher CV, et al. AIDS 2002Naïve inician AZT+3TC+IDV n=40
Modificación dosis IDV: 81%
Fletcher CV, et al. AIDS 2002AZT+3TC+IDV n=40 Modificación de los 3 fármacos
Burger D, et al. AIDS 2003
Naïve que inician NFV (92) o IDV (55)
Aleatorizado: TDM o control
Burger D, et al. AIDS 2003
78%
55%
CV < 500 c/mL
TDM
Control
Global Nelfinavir
Indinavir
Clevenbergh Ph, et al. AIDS 2002
183 pacientes con fracaso virológico que inician TAR de rescate con IPs según genotipo
Se aleatoriza a TDM o control
Conc terapéutica de referencia: CI50c virus sensible
Cambio de dosis sem 8 (23%) (Cmin sem 4)
Sem 12 TDM control
CV, dism logs - 1,7 - 2,0
CV < 200 c/mL 45 % 51 %
Fc buena evol: CV basal, mutaciones, potenciación RTV
Estudio GENOPHAR
134 pacientes con fracaso virológico que inician TAR de rescate según genotipo
Se aleatoriza a TDM o control
No están claros criterios para cambiar dosis
Cambio de dosis sem 8 (20%)
No diferencia significativas la sem 12.
Problemas metodológicos similares al estudio PharmaAdapt
Selección de pacientes para monitorización
Interacciones farmacocinéticas
Efectos adversos
TAR una vez al día (IPs)
Fracaso virológico
Hepatopatía crónica
Covariables peso, sexo
Embarazo
Niños
Cociente Inhibitorio
Exposición al fármaco (AUC, Cmax o Cmin)
Resistencia del virus (IC50 / IC90 / IC95 corregidos o no)
Cocientes Inhibitorios
CI =Cmin
CI50 corregida Fenotipo real
Cociente Inhibitorio
CIv =Cmin
CI50 ref x Fv Fenotipo virtual
Cociente Inhibitoriov
irtual
CIn =CI pacienteCociente
Inhibitorio normalizado CI referencia
Cmin/ Fv (paciente)
Cmin/ Fv (referencia)=
CIg =Cmin
Nº mutaciones resist Genotipo
Cociente Inhibitoriogenotípico
Cociente Inhibitorio
En los estudios realizados (25) se ha observado que cualquiera de los CI comentados se relacionan mucho mejor que la Cmin aislada con la respuesta terapéutica a los diferentes IPs en los pacientes con fracaso virológico previo
Sin duda, el CI puede ser muy útil en este contexto, sin embargo, la gran variedad de formas de calcularlo y los requerimientos de algunas de ellas hacen necesaria una estandarización consensuada antes de poder aplicarlo a la práctica clínica habitual
Monitorización terapéutica Comentarios finales y conclusiones
I. La individualización de la dosificación de los medicamentos en función de las concentraciones plasmáticas es una estrategia terapéutica que suscita un creciente interés para mejorar la eficacia del TAR y disminuir su toxicidad.
II. El objetivo inmediato es detectar y corregir problemas PK. Intervención no sólo para aumentar o disminuir la dosis de un fármaco, sino que debe incidir sobre el problema PK subyacente (ej. cambiar otro fármaco que interacciona, educar al paciente en problemas concretos, adherencia, etc). No es una estrategia para tratar la conc del fármaco sino para tratar al paciente.
Comentarios finales y conclusiones
III. Los IPs y los NNs satisfacen los criterios mínimos necesarios para ser candidatos a la monitorización terapéutica. Los ANs no los satisfacen y actualmente no pueden considerarse candidatos
IV. Existen notables limitaciones para un amplio uso de la monitorización como estrategia terapéutica, entre las que estacan las confusiones con la adherencia y, sobre todo, la falta de una clara validación clínica de las concentraciones terapéuticas
V. La monitorización terapéutica será particularmente útil cuando el riego de presentar concentraciones subterapéuticas o tóxicas es muy elevado (interacciones, malabsorción, efectos adversos, fracaso virológico, niños, embarazo…)
Comentarios finales y conclusiones
VI. Pocos estudios aleatorizados. La monitorización mejora la eficacia del TAR naïve.
VII. El concepto de cociente inhibitorio integra datos de PK y de resistencia. Permite evaluar cual es la conc apropiada para un virus con susceptibilidad disminuida. El CI puede ser útil para la monitorización terapéutica; sin embargo, es necesaria una estandarización metodológica y una validación antes de poder aplicarlo a la práctica clínica habitual.
Comentarios finales y conclusiones
IX. La potenciación de los IPs con ritonavir aumenta notablemente su concentración plasmática; sin embargo, esto no invalida la utilidad de la monitorización, dado que persiste una elevada variabilidad PK y los virus con disminución de la susceptibilidad pueden requerir concentraciones mas elevadas.
X. Es importante que cualquier programa de monitorización se acompañe de medidas para monitorizar y mejorar la adherencia, facilitando de esta manera la interpretación de las concentraciones de los fármacos y una respuesta terapéutica adecuada.
Comentarios finales y conclusiones
XI. En definitiva, existe un fundamento para pensar que la monitorización terapéutica puede ser una herramienta útil para optimizar el TAR en determinadas circunstancias. Antes de recomendar su amplia aplicación como método de rutina en la práctica clínica habitual es preciso estandarizar los parámetros que deben utilizarse y realizar estudios adecuados para perfilar el papel de la monitorización en diferentes situaciones clínicas. Probablemente también es necesario desarrollar programas educativos tanto para médicos y personal sanitario, como para pacientes, para que la información derivada de la monitorización sea utilizada adecuadamente.