Geneacutetica Meacutedica News Volumen 2 Nuacutemero 17 10 Febrero 2015
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 1
revistageneticamedicacom
bull Geneacutetica de sistemas en epilepsia
bull ARNs y proteiacutenas quimeacutericas
bull Senescencia envejecimiento y cromatina
bull Firma epigeneacutetica para el caacutencer de mama triple negativo
bull Entrevista a Federico Pallardoacute ldquoHacerse viejo es necesario no podemos permanecer eternamenterdquo
En este nuacutemero
Y mucho maacutes
ISSN 2386‐5113
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Universitat de Valegravencia
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Valencia
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Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe
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En este nuacutemero
Geneacutetica Meacutedica News
bull La mayoriacutea de los hermanos con autismo no comparten las mismas variantes
geneacuteticas de susceptibilidad | 5
bull La informacioacuten de un uacutenico paciente permite avanzar en el estudio del siacutendrome
X fraacutegil | 7
bull Hacia un tratamiento maacutes personalizado de la fenilcetonuria | 9
bull Nuevas claves geneacuteticas sobre el desarrollo del cerebro | 11
bull Geneacutetica de sistemas para el estudio de la epilepsia | 13
bull Diferencias genoacutemicas en el caacutencer de cabeza y cuello causado por el virus del
papiloma humano | 15
bull ARNs y proteiacutenas quimeacutericas una fuente de oportunidad cliacutenica y un interesante
problema cientiacutefico | 17
bull Senescencia envejecimiento y estructura de la cromatina | 19
bull Crece el nuacutemero de variantes geneacuteticas que influyen en la susceptibilidad a la
lepra | 23
bull Una firma epigeneacutetica para diferenciar formas agresivas del caacutencer de mama
triple negativo | 24
bull Influencia de la edad epigeneacutetica en el riesgo de mortalidad | 20
bull Un panel de expresioacuten geacutenica para evaluar la progresioacuten de la enfermedad de
Huntington | 21
bull Entrevista a Federico Pallardoacute ldquoHacerse viejo es necesario no podemos
permanecer eternamenterdquo | 26
bull Noticias Cortas | 30
2015 | Nuacutem 16 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 3
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En portada
DNMT enzima encargada de metilar el ADN sostiene la moleacutecula de ADN mientras se antildeade el grupo metilo
Imagen Dr Kate Patterson Garvan Institute of Medical Research Australia
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La mayoriacutea de los hermanos con autismo no comparten las mismas variantes geneacuteticas de susceptibilidad
El mayor estudio genoacutemico del autismo llevado hasta
la fecha acaba de revelar unos resultados inespera‐
dos que aumentan la complejidad del trastorno del
espectro autista al encontrar que muchos de los her‐
manos afectados tienen diferentes mutaciones en
genes implicados en autismo
En el proyecto financiado por la organizacioacuten Autism
Speaks y dirigido por Stephen Scherer los investiga‐
dores secuenciaron el genoma completo de 85 fami‐
lias formadas por dos progenitores y dos hijos afecta‐
dos por un trastorno del espectro autista y buscaron
cambios geneacuteticos previamente asociados al autismo
u otros desoacuterdenes del desarrollo En estas familias
al tener dos hijos afectados se asumiacutea inicialmente
que eacutestos habriacutean heredado de los padres las mismas
variantes de predisposicioacuten al autismo Sin embargo
lo que se obtuvo es que la mayor parte de los herma‐
nos eran portadores de diferentes variantes geneacuteti‐
cas asociadas al autismo
Incluso llevando a cabo un filtrado maacutes restrictivo en
el que identificaron las familias con mutaciones cliacuteni‐
cas maacutes relevantes para descartar la posibilidad de
que las variantes que se habiacutean buscado no fueran lo
suficientemente representativas del trastorno uacutenica‐
mente una pequentildea parte compartiacutea la misma va‐
riante geneacutetica principalmente heredada de los pa‐
dres y no de novo o producida de forma espontaacutenea
Los resultados obtenidos evidencian una vez maacutes la
gran heterogeneidad geneacutetica existente en el tras‐
torno del espectro autista y resaltan la importancia
de utilizar herramientas de anaacutelisis global para eva‐
luar las variantes de susceptibilidad
ldquoEsto significa que no deberiacuteamos mirar uacutenicamente
en genes que se sospecha confieren un riesgo al au‐
tismo como se hace tiacutepicamente en el diagnoacutestico
geneacuteticordquo indica Stephen Scherer ldquoSe necesita una
evaluacioacuten completa del genoma de cada individuo
para determinar como utilizar de la mejor forma el
Luz al final del tunel Fotografiacutea Ian D Keating (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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6 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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conocimiento de los factores geneacuteticos en el trata‐
miento del autismordquo Asiacute si en una familia se diag‐
nostica un caso de autismo tendriacutea sentido analizar a
hermanos u otros miembros de la familia de forma
global ya que es muy posible que no se compartan
las mismas variantes de susceptibilidad ldquoCreemos
que cada nintildeo con autismo es como un copo de nieve
ndash uacutenico respecto a los demaacutesrdquo antildeade Scherer La ob‐
tencioacuten de informacioacuten genoacutemica de pacientes es
ademaacutes el primer paso hacia la futura correlacioacuten
con datos de expresioacuten y epigeneacuteticos
En paralelo a la publicacioacuten del trabajo toda la infor‐
macioacuten genoacutemica obtenida ha subida al portal
MSSNG fruto de una colaboracioacuten entre Google y
Autism Speak cuyo objetivo es secuenciar el ADN de
10000 familias con autismo y generar la mayor base
de datos del trastorno del espectro autista con fines
de investigacioacuten
ldquoEs un diacutea histoacutericordquo ha manifestado Scherer
ldquoPuesto que marca la primera vez que las secuencias
del genoma completo de personas con autismo esta‐
raacuten disponibles para la investigacioacuten en la base de
datos abierta del MSSMGrdquo El investigador concluye
en que la iniciativa es un ejemplo del futuro en el que
la genoacutemica de acceso abierto llevaraacute a tratamientos
personalizados para muchos desoacuterdenes meacutedicos y
del desarrollo
Referencia Yuen RK et al Whole‐genome sequencing
of quartet families with autism spectrum disorder Nat
Med 2015 Jan 26 doi 101038nm3792
Fuente httpwwwautismspeaksorgabout‐us
press‐releaseslargest‐ever‐autism‐genome‐study‐
yields‐surprises‐included‐historic‐first‐up
En ocasiones un uacutenico paciente puede contribuir a
obtener nueva y valiosa informacioacuten sobre un gen o
la funcioacuten de la proteiacutena para la que eacuteste codifica Es
el caso de un reciente trabajo publicado en Proceedi‐
ngs of the Nacional Academy of Sciences en el que
gracias a una mutacioacuten identificada en el gen respon‐
sable del siacutendrome del X fraacutegil en un uacutenico paciente
se ha podido separar dos funciones independientes
de la proteiacutena que codifica en el cerebro y asociar
dichas funciones a rasgos especiacuteficos de la enferme‐
dad
El siacutendrome del X fraacutegil caracterizado por una serie
de problemas del desarrollo en los que destacan difi‐
cultades de aprendizaje y trastornos cognitivos estaacute
causado principalmente por la peacuterdida de la proteiacutena
FMRP (fragile X mental retardation protein) codifica‐
da por FMRI La principal funcioacuten de esta proteiacutena
asociada al siacutendrome del X fraacutegil es el control de la
siacutentesis proteica en la neurona postsinaacuteptica esto es
la ceacutelula nerviosa que recibe la sentildeal cuando dos neu‐
ronas se comunican Sin embargo esa uacutenica funcioacuten
no es suficiente para explicar todas las manifestacio‐
nes de la enfermedad en modelos animales y la aso‐
ciacioacuten entre las diferentes funciones de FMRP con
los fenotipos especiacuteficos que se presentan en los pa‐
cientes no estaacute clara
Como la mayor parte de los casos del siacutendrome del X
fraacutegil se deben a la falta de produccioacuten de proteiacutena
FMRP el estudio de su funcioacuten se lleva a cabo bajo la
base de queacute es lo que sucede cuando la proteiacutena no
La informacioacuten de un uacutenico paciente permite avanzar en el estudio del siacutendrome X fraacutegil
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Neuronas Imagen Wei‐Chung Allen Lee et al ndash Dynamic Remodeling of Dendritic Arbors in GABAergic Interneurons of Adult Visual Cortex PLoS Biology Vol 4 No
2 e29 doi101371journalpbio0040029 Figure 6f con modificaciones Licensed under CC BY 25 via Wikimedia Commons ndash httpcommonswikimediaorgwiki
FilePLoSBiol4e126Fig6fNeuronjpgmediaviewerFilePLoSBiol4e126Fig6fNeuronjpg
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8 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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estaacute En este caso en particular los investigadores
estaban interesados en identificar alguna mutacioacuten
en el gen FMR1 que alterara la proteiacutena FMRP o su
funcioacuten sin eliminarla por completo Para ello anali‐
zaron la secuencia del gen en maacutes de 900 pacientes
con retraso en el desarrollo y encontraron un pacien‐
te con una mutacioacuten que daba lugar a un cambio de
aminoaacutecido en la proteiacutena FMRP El paciente presen‐
taba un retraso del desarrollo generalizado discapa‐
cidad intelectual y convulsiones pero careciacutea de
otros rasgos propios de los pacientes con siacutendrome
del X fraacutegil
El anaacutelisis de los efectos de la mutacioacuten sobre la pro‐
teiacutena en cultivo celular de neuronas de ratoacuten reveloacute
que la presencia del cambio de aminoaacutecido no afec‐
taba a la funcioacuten postsinaacuteptica claacutesica de la proteiacutena
sino que lo que se encontraba alterado era su funcioacuten
presinaacuteptica en la ceacutelula que transmitiacutea la informa‐
cioacuten Ademaacutes la incorporacioacuten de la proteiacutena mutan‐
te en un modelo en mosca reveloacute que el cambio de
aminoaacutecido provocaba un aumento en el nuacutemero de
transmisores de las ceacutelulas nerviosas lo que apunta a
que las ceacutelulas enviaban demasiadas sentildeales Los
investigadores consideran que las funciones pre y
postsinaacutepticas de FMRP son independientes y que la
peacuterdida de la funcioacuten presinaacuteptica puede ser asociada
con ciertas caracteriacutesticas especiacuteficas del siacutendrome
del X fraacutegil Esta consideracioacuten plantea nuevas impli‐
caciones terapeuticas ya que para tratar todos los
siacutentomas habriacutea que dirigir los tratamientos tanto a
los receptores de la neurona postsinaacuteptica como a
los transmisores de la neurona presinaacuteptica
El trabajo representa un claro ejemplo de coacutemo gra‐
cias a un solo paciente uacutenico identificado hasta el
momento con una mutacioacuten que afecta a la funcioacuten
de FMRP se ha podido profundizar en las funciones
de una proteiacutena implicada en uno de las causas maacutes
frecuentes de discapacidad intelectual hereditaria en
nintildeos ldquoEste caso individual nos ha permitido separar
dos funciones independientes de la proteiacutena del X
fraacutegil en el cerebrordquo indica Vitaly A Klyachko uno
de los directores del trabajo ldquoAl encontrar esta mu‐
tacioacuten incluso en soacutelo un paciente y asociarla a un
conjunto de los rasgos hemos identificado una dife‐
rente funcioacuten del gen que probablemente estaacute alte‐
rada en todas las personas con X fraacutegilrdquo
Referencia Myrick LK et al Independent role for
presynaptic FMRP revealed by an FMR1 missense mu‐
tation associated with intellectual disability and seizu‐
res Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan 5 pii
201423094
Fuente httpsnewswustledunews
Pages27886aspx
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La fenilcetonuria es un trastorno metaboacutelico heredi‐
tario caracterizado por la deficiencia del enzima feni‐
lalanina hidroxilasa (PAH) necesaria para descompo‐
ner el aminoaacutecido esencial fenilalanina procedente
de la dieta En ausencia de PAH la fenilalanina y
otras sustancias relacionadas se acumulan en el cuer‐
po resultando especialmente perjudiciales para el
sistema nervioso central La manifestacioacuten de la en‐
fermedad se inicia a las pocas semanas del nacimien‐
to No obstante el tratamiento temprano basado en
una dieta estricta baja en fenilalanina reduce sus
efectos y permite obtener un desarrollo adecuado de
los nintildeos afectados Por esta razoacuten la deteccioacuten de la
fenilcetonuria se realiza a todos los recieacuten nacidos en
la conocida prueba del taloacuten
En la actualidad se han descrito maacutes de 600 mutacio‐
nes en el gen PAH responsables de causar fenilceto‐
nuria La manifestacioacuten cliacutenica de la enfermedad de‐
pende de la gravedad de la mutacioacuten en el gen esto
es de coacutemo afecta a la funcioacuten y a los niveles de la
enzima y coacutemo esto se traduce en una mayor o me‐
nor acumulacioacuten de los metabolitos toacutexicos en el or‐
ganismo Estas mutaciones afectan al procesado del
mensajero de ARN del gen dan lugar a proteiacutenas
truncadas provocan cambios de aminoaacutecido o afec‐
tan a la actividad de la enzima
Existen bases de datos que recogen las mutaciones
registradas en el gen PAH y los fenotipos asociados
de los pacientes que las presentan sin embargo has‐
ta el momento no habiacutea informacioacuten de coacutemo una
determinada mutacioacuten afecta a la actividad de la pro‐
teiacutena
Un estudio publicado en el Journal of Medical Gene‐
tics ha determinado la frecuencia de los diferentes
genotipos del gen PAH observados en pacientes con
fenilcetonuria de Europa y Oriente Medio y analizado
la actividad de la enzima PAH en funcioacuten de los mis‐
Hacia un tratamiento maacutes personalizado de la fenilcetonuria
Prueba del taloacuten en neonatos Imagen US Air Force photoStaff Sgt Eric T Sheler (USAF Photographic Archives)
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10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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mos con el objetivo de personalizar el tratamiento
de los pacientes con fenilcetonuria
A partir de informacioacuten bibliograacutefica obtenida de
maacutes de 3000 pacientes los investigadores elabora‐
ron un mapa geograacutefico en el que se representan los
genotipos maacutes frecuentes observados en cada paiacutes
El siguiente objetivo era para dichos genotipos esti‐
mar la actividad enzimaacutetica asociada y correlacionar
toda esa informacioacuten con datos cliacutenicos Dada la difi‐
cultad de analizar la actividad de PAH en el hiacutegado
oacutergano donde se produce esta enzima el equipo
desarrolloacute un modelo celular para cuantificar la fun‐
cioacuten de PAH asociada a los genotipos maacutes importan‐
tes teniendo en cuenta dos factores la concentra‐
cioacuten de fenilalanina y la concentracioacuten de factor BH4
Los niveles de fenilalanina representariacutean las condi‐
ciones metaboacutelicas y el factor BH4 el contexto far‐
macoloacutegico ya que algunos pacientes ademaacutes de ser
tratados mediante una dieta restrictiva son suscepti‐
bles (dependiendo de la mutacioacuten o mutaciones de
las que son portadores y de la actividad residual de la
enzima PAH) de recibir un suplemento con BH4 co‐
factor natural de la enzima PAH Por uacuteltimo los in‐
vestigadores correlacionaron la informacioacuten cliacutenica
con la obtenida a traveacutes de los genotipos y actividad
de la enzima PAH
Toda la informacioacuten obtenida en el trabajo se en‐
cuentra disponible en la herramienta informaacutetica
httppah‐activitylandscapesorg pudiendo ser utili‐
zada para guiar el tratamiento dieteacutetico y para esti‐
mar la posibilidad de complementarlo con tratamien‐
to farmacoloacutegico de forma individualizada a cada
paciente Existe una variabilidad elevada en la mani‐
festacioacuten de la fenilcetonuria de forma que conocer
de forma temprana la actividad de PAH y la posibili‐
dad de llevar a cabo tratamientos suplementarios
podriacutea facilitar el camino hacia un tratamiento maacutes
preciso para cada paciente Dada la facilidad de obte‐
ner los genotipos de los pacientes mediante un senci‐
llo anaacutelisis de ADN los resultados del estudio y la
herramienta proporcionada podriacutean ser de gran utili‐
dad en la praacutectica cliacutenica
Referencia Danecka MK et al Mapping the functio‐
nal landscape of frequent phenylalanine hydroxylase
(PAH) genotypes promotes personalised medicine in
phenylketonuria J Med Genet 2015 Jan 16 pii jmed‐
genet‐2014‐102621 doi 101136jmedgenet‐2014‐
102621
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Investigadores del consorcio ENIGMA (Enhancing
NeuroImaging Genetics through Meta‐Analysis) han
identificado cinco variantes geneacuteticas que influyen
en el tamantildeo de aacutereas cerebrales implicadas en fun‐
ciones baacutesicas como la memoria el movimiento el
aprendizaje y la motivacioacuten
El objetivo del estudio era investigar coacutemo afecta la
variabilidad geneacutetica comuacuten es decir las variantes
que se presentan en las poblaciones humanas con
relativa frecuencia en las estructuras cerebrales
Para ello los investigadores obtuvieron informacioacuten
del tamantildeo de algunas estructuras cerebrales con‐
cretas (siete regiones subcorticales ademaacutes del volu‐
men intracraneal) a partir de las imaacutegenes de reso‐
nancia magneacutetica de maacutes de 30000 personas y com‐
binaron los datos obtenidos con la informacioacuten geneacute‐
tica de los participantes Asiacute por medio de un estudio
de asociacioacuten del genoma completo obtuvieron cinco
variantes geneacuteticas especiacuteficas asociadas al tamantildeo
del putamen y del nuacutecleo caudado y evidencias de la
implicacioacuten de tres regiones cromosoacutemicas en el vo‐
lumen del hipocampo y el volumen intracraneal En‐
tre las variantes identificadas la maacutes significativa
consiste en un polimorfismo de un uacutenico nucleoacutetido
para el que uno de los alelos que aumenta la expre‐
sioacuten del gen KTN1 (kinectin 1) estaacute asociado a un ma‐
yor volumen del putamen aacuterea cerebral implicada en
el movimiento y refuerzo del aprendizaje y tambieacuten
implicada en la enfermedad de Parkinson
Los resultados del trabajo constituyen un paso hacia
adelante en estudio del desarrollo funcionamiento y
estructura del cerebro humano en condiciones nor‐
males algo necesario y baacutesico para llegar a entender
coacutemo estos procesos son alterados en los desoacuterdenes
del neurodesarrollo o neurodegenerativos como el
Nuevas claves geneacuteticas sobre el desarrollo del cerebro
Imagen Arthur Toga University of California Los Angeles EEUU
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Alzheacuteimer o la esquizofrenia ldquoNuestro equipo global
ha descubierto ocho genes que podriacutean erosionar o
activar el tejido nervioso de las personas de todo el
mundordquo Ha manifestado Paul Thompson cofunda‐
dor de ENIGMA ldquoCualquier cambio en esos genes
parece alterar la cuenta del banco mental o reserva
cerebral en un 2‐3 El descubrimiento guiaraacute la in‐
vestigacioacuten hacia tratamientos meacutedicos maacutes perso‐
nalizados para el Alzheacuteimer autismo depresioacuten y
otros desoacuterdenesrdquo
El estudio publicado en Nature se nutre del trabajo
de casi 300 investigadores procedentes de 193 insti‐
tutos mostrando una vez maacutes que la colaboracioacuten
entre grupos de investigacioacuten a traveacutes de consorcios
permite desarrollar proyectos de una envergadura no
asumible ni econoacutemica ni logiacutesticamente por grupos
individuales
ldquoDada la probabilidad de que miles de variantes es‐
teacuten implicadas los esfuerzos internacionales a gran
escala como el de este estudio son un paso importan‐
te en la resolucioacuten de la complejidad geneacutetica y bio‐
loacutegico asiacute como para el desarrollo de nuevos y mejo‐
res tratamientosrdquo indica Gary Donohoe profesor de
la Universidad Nacional de Irlanda y responsable de
la contribucioacuten irlandesa al proyecto
Referencia Hibar DP et al Common genetic variants
influence human subcortical brain structures Nature
2015 Jan 21 doi 101038nature14101
Fuentes
httpwwwsfiienews‐resourcespress‐releases
international‐imaging‐effort‐unlocks‐brain‐
secretshtml
httpspressroomusceduusc‐neuroscientists‐lead‐
global‐enigma‐consortium‐to‐crack‐brains‐genetic‐
code
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Geneacutetica de sistemas para el estudio de la epilepsia
La epilepsia afecta a alrededor de 50 millones de per‐
sonas en todo el mundo En la actualidad los trata‐
mientos existentes estaacuten dirigidos hacia los siacutentomas
concretos sin abordar los mecanismos bioloacutegicos
que los provocan Esto es debido en parte a que a
pesar de su elevada heredabilidad las aproximacio‐
nes geneacuteticas al estudio de la enfermedad basadas
en el estudio de genes individuales o en la buacutesqueda
de candidatos mediante estudios de asociacioacuten del
genoma completo no han resultado lo suficiente‐
mente potentes como para hacer frente a su comple‐
jidad y por el momento uacutenicamente unos pocos ge‐
nes principalmente codificantes para canales ioacuteni‐
cos han sido descritos como implicados en ella
Mediante la aplicacioacuten de la denominada ldquogeneacutetica
de sistemasrdquo un estudio del Imperial College London
ha identificado una red geneacutetica constituida por maacutes
de 400 genes implicada en procesos inflamatorios
asociados a la epilepsia asiacute como un gen SESN3 no
incluido en la red que actuacutea como regulador de dicha
red
ldquoLa geneacutetica de sistemas nos permite entender coacutemo
funcionan de forma conjunta muacuteltiples genes lo que
es maacutes efectivo que observar el efecto de un uacutenico
gen de forma aisladardquo indica Enrico Petretto uno de
los directores del trabajo ldquoNosotros no miramos un
uacutenico gen cada vez sino una red o equipo de genes y
las relaciones funcionales entre ellos en la enferme‐
Regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica Imagen Darryl Leja National Human Genome Research institute (wwwgenomegov)
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dadrdquo
El primer paso de los investigadores fue analizar la
expresioacuten geacutenica en muestras de cerebro extraiacutedas
de pacientes con epilepsia del loacutebulo temporal Obte‐
ner muestras de tejido fresco es una de las principa‐
les limitaciones en el estudio de enfermedades neu‐
roloacutegicas sin embargo en el caso de la epilepsia los
pacientes que no responden al tratamiento farmaco‐
loacutegico pueden someterse a cirugiacutea terapeacuteutica para
aliviar sus convulsiones en la que se extrae parte del
tejido cerebral Con esta accioacuten ademaacutes tienen la
posibilidad de proporcionar un material excepcional‐
mente valioso para la investigacioacuten en caso de ser
donado a este efecto
A continuacioacuten el equipo investigoacute si el transcripto‐
ma de las muestras de cerebro de los pacientes esta‐
ba organizado en redes de expresioacuten geacutenica esto es
si existiacutean conjuntos de genes que se expresaban de
forma conjunta y si estas redes podiacutean tener implica‐
ciones funcionales en la epilepsia En primer lugar
identificaron una red compuesta por maacutes de 400 ge‐
nes cuyas proteiacutenas resultantes tambieacuten interaccio‐
naban entre ellas Posteriormente la integracioacuten de
dicha informacioacuten con datos de estudios de asocia‐
cioacuten del genoma completo en epilepsia reveloacute un en‐
riquecimiento de genes implicados en la patologiacutea
reforzando el valor de los resultados Estos resulta‐
dos fueron confirmados en un modelo de ratoacuten que
ademaacutes permitioacute demostrar la conservacioacuten de los
mecanismos implicados en ambas especies
Por uacuteltimo los investigadores buscaron genes regu‐
ladores maestros que se encargaran de regular la ac‐
tividad de la red geacutenica implicada en epilepsia es
decir genes que coordinen la actividad del equipo
completo Asiacute identificaron al gen SESN3 que codifi‐
ca para la proteiacutena Sestrin 3 implicada en el control
de la respuesta intracelular a las especies reactivas
del oxiacutegeno como principal involucrado
Las perspectivas apuntan a que siacute se pudiera obtener
una terapia dirigida hacia SESN3 esto influiriacutea en la
red geacutenica implicada en la epilepsia al completo y
por tanto obtener un tratamiento dirigido a la enfer‐
medad maacutes efectivo Este es el objetivo actual del
equipo de investigadores que trabajan en entender
coacutemo SESN3 un gen no asociado previamente a la
epilepsia controla una red geacutenica implicada en dicha
enfermedad y coacutemo se puede modificar su accioacuten
para llegar a un tratamiento Ademaacutes dada la utili‐
dad de la aproximacioacuten de la geneacutetica de sistemas
como herramienta de estudio de enfermedades com‐
plejas Enrico Petretto ya ha manifestado su intencioacuten
de utilizarla en otros desoacuterdenes del cerebro hu‐
mano como el Alzheimer o trastornos del neurode‐
sarrollo
Referencia Johnson MR et al Systems genetics iden‐
tifies Sestrin 3 as a regulator of a proconvulsant gene
network in human epileptic hippocampus Nat Com‐
mun 2015 Jan 2366031 doi 101038ncomms7031
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Diferencias genoacutemicas en el caacutencer de cabeza y cuello causado por el virus del papiloma humano
Un nuevo estudio englobado en el proyecto TCGA (El
Atlas del Genoma del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes)
ha analizado la estructura genoacutemica del caacutencer de
cabeza y cuello revelando diferencias importantes
en los tumores de cabeza y cuello asociados a infec‐
ciones por el virus del papiloma humano y aquellos
relacionados con el tabaco
El caacutencer de cabeza y cuello del que se diagnostican
alrededor de 600000 nuevos casos cada antildeo afecta
a la boca garganta laringe cavidades nasales y
glaacutendulas salivares entre otros y tiene como princi‐
pales factores de riesgo el tabaco y el consumo de
alcohol (responsables de aproximadamente el 75
de los casos) y las infecciones por el virus del papilo‐
ma humano estas uacuteltimas implicadas particularmen‐
te en los caacutenceres de orofaringe que afectan a las
amiacutegdalas o base de la lengua
En el trabajo publicado en Nature los investigadores
analizaron muestras procedentes de 279 carcinomas
de ceacutelulas escamosas En ellas la presencia del virus
del papiloma humano se detectoacute en aproximada‐
mente un 65 de los tumores orofariacutengeos frente al
6 de los tumores no orofariacutengeos
La mayor parte de las muestras analizadas compar‐
tiacutean ciertas reorganizaciones y alteraciones genoacutemi‐
cas que afectaban a genes que codifican receptores
de factores de crecimiento como EGFR o FGFR y
moleacuteculas de sentildealizacioacuten implicados en rutas mole‐
culares encargadas de controlar el crecimiento y la
Imagen National Human Genome Research Institute National Institute of Health EEUU (httpwwwgenomegov)
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proliferacioacuten celular
Ademaacutes de los rasgos comunes tambieacuten se identifi‐
caron caracteriacutesticas especiacuteficas en cada tipo Asiacute los
investigadores encontraron que en los tumores aso‐
ciados al virus del papiloma humano prevalecen las
mutaciones en el gen PIK3CA la peacuterdida del gen
TRAF3 y la amplificacioacuten del gen regulador del ciclo
celular E2F1 Paralelamente mutaciones en los ge‐
nes supresores de tumores TP53 y CDKN2A en los
oncogenes CCND1 y MYC y en el microARN let‐7c
predominan en los tumores negativos para el virus
del papiloma humano analizados donde tambieacuten el
gen EGFR apareciacutea alterado con mayor frecuencia
Los resultados obtenidos tienen gran relevancia en el
desarrollo de tratamientos para los diferentes tipos y
subtipos de caacutencer de cabeza y cuello ya que las
aproximaciones pueden ser diferentes en funcioacuten de
los componentes moleculares que dirigen el proceso
patoloacutegico de la formacioacuten de cada tumor Ademaacutes
ampliacutean el conocimiento de las diversas formas en
las que los virus pueden impactar en la salud huma‐
na
En los uacuteltimos antildeos se ha observado un aumento en
el nuacutemero de diagnoacutesticos de caacutencer orofariacutengeo
asociado a infecciones por el virus del papiloma hu‐
mano A pesar del tratamiento una importante pro‐
porcioacuten de pacientes con este tipo de caacutencer mueren
lo que estaacute llevando a una concienciacioacuten global de la
importancia de identificar todos los factores implica‐
dos en su desarrollo con fines preventivos predicti‐
vos y terapeacuteuticos La aprobacioacuten por parte de la
FDA (Agencia de Alimentos y Medicamentos en
EEUU) de vacunas para el virus del papiloma hu‐
mano se presenta como una estrategia destinada a
la prevencioacuten Sin embargo el largo periodo entre la
infeccioacuten y la aparicioacuten de caacutencer hace que la vacu‐
nacioacuten no llegue ser efectiva en toda la poblacioacuten de
riesgo ya que una proporcioacuten puede haberse visto
expuesta al virus de forma previa a la aplicacioacuten de la
vacuna ldquoAunque muchos caacutenceres de cabeza y cue‐
llo se pueden prevenir cada vez son maacutes comunes en
todo el mundo y a menudo son difiacuteciles de tratar de
forma efectiva a largo plazordquo indica el director del
Centro Nacional del Caacutencer de EEUU Harold Var‐
mus ldquoEste tipo de anaacutelisis amplio proporciona nue‐
vas claves importantes para el futuro camino de las
investigaciones y tratamientosrdquo
Referencia Cancer Genome Atlas Network Com‐
prehensive genomic characterization of head and neck
squamous cell carcinomas Nature 2015 Jan 29517
(7536)576‐82 doi 101038nature14129
Fuente httpwwwgenomegov27560263
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ARNs y proteiacutenas quimeacutericas una fuente de oportuni‐dad cliacutenica y un interesante problema cientiacutefico
Milana Frenkel‐Morgenstern Alfonso Valencia
Programa de Biologiacutea Estructural y Biocomputacioacuten
Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas
(CNIO)
Los ARN quimeacutericos son diferentes de los productos
de ldquosplicing alternativordquo que se generan por la com‐
binacioacuten de exones de un mismo gen como tales son
una componente bien establecido del proceso de
transferencia de informacioacuten desde el genoma a las
proteiacutenas
Las quimeras por el contrario representan una reali‐
dad distinta puesto que incluyen exones de dos ge‐
nes diferentes y por tanto los ARN quimeacutericos tienen
capacidad para producir proteiacutenas que combinan
parte de las funciones de dos proteiacutenas distintas
El mecanismo maacutes obvio para la produccioacuten de qui‐
meras son los procesos de reorganizacioacuten cromosoacute‐
mica que ponen en contacto fiacutesico directo genes de
regiones distintas del genoma que en el caso de las
translocaciones pueden ser incluso de cromosomas
distintos Este tipo de re‐arreglos son caracteriacutesticos
de varia enfermedades y en particular de varios tipos
de caacutencer (Mitelman et al 2007) Quizaacutes el caso me‐
jor conocido es la formacioacuten del oncogeacuten BcrAbl co‐
mo resultado de una translocacioacuten caracteriacutestica de
la leucemia mieloide croacutenica
Otra posible ruta para la formacioacuten de quimeras es la
fusioacuten de fragmentos de dos ARN mensajeros distin‐
tos durante el proceso de splicing Un mecanismo
que se considera posible pero que no esta suficiente‐
mente caracterizado a nivel molecular (revisiones en
Gingeras 2009 Herai y Yamagishi 2010)
Las nuevas teacutecnicas de secuenciacioacuten de ARNs han
propiciado una explosioacuten en el nuacutemero de quimeras
conocidas pero tambieacuten generado una considerable
confusioacuten en cuanto a la fiabilidad de su identifica‐
cioacuten clasificacioacuten y caracterizacioacuten De hecho el ni‐
vel al que las quimeras se han verificado experimen‐
talmente es muy variable desde casos estudiados en
detalle en los que las quimeras se han identificado
en varios experimentos realizados en distintos siste‐
mas u organismos han sido confirmadas por experi‐
mentos de secuenciacioacuten de ARN o de proteoacutemica
expliacutecitamente disentildeados
Nuestro grupo ha desarrollado los sistemas bioinfor‐
maacuteticos para las buacutesquedas sistemaacuteticas de las qui‐
meras en repositorios genoacutemicos (resultados de se‐
cuenciacioacuten de ARN ARNseq y tambieacuten en otros ca‐
sos por secuenciacioacuten de ESTs) desarrollado algorit‐
mos para determinar la fiabilidad de las identificacio‐
nes y llevado a cabo varios experimentos de valida‐
cioacuten Todos estos resultados los hemos hecho abier‐
tamente puacuteblicos en un sistema que denominamos
ChiTaRS (httpchitarsbioinfocnioes) cuya prime‐
ra versioacuten se publicoacute en 2013 (Frenkel‐Morgenstern
et al 2013) y la nueva edicioacuten solo hace unos diacuteas
(Frenkel‐Morgenstern et al 2014) Esta uacuteltima ver‐
sioacuten incluye informacioacuten sobre aproximadamente
30000 quimeras en varias especies aunque la mayo‐
riacutea se han encontrado en humanos y ratoacuten junto a
todo un sistema que facilita el anaacutelisis de su organi‐
zacioacuten origen y posibles funciones
De todas las quimeras detectadas las maacutes novedo‐
sas son sin duda las codificadas por las dos hebras
complementarias del ADN de un mismo gen El me‐
canismo por el que se originan estas quimeras estaacute
aun por establecer Puesto que es difiacutecil pensar que
se puedan generar por translocaciones es posible
que sean la mejor evidencia de la existencia de un
mecanismo de fusioacuten de ARN lo que las hace muy
interesantes desde el punto de vista cientiacutefico
Toda esta nueva informacioacuten sobre quimeras apunta
a un enriquecimiento en dominios de asociacioacuten a
membrana y localizacioacuten intracelular (Frenkel‐
Morgenstern y Valencia 2012) mientras nuevos re‐
sultados sugieren que las quimeras pueden tener un
papel relevante interfiriendo en la organizacioacuten de
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las redes de interaccioacuten proteiacutena‐proteiacutena Ambos
resultados sugieren la implicacioacuten de las quimeras en
la desregulacioacuten de procesos de sentildealizacioacuten celular
caacutencer
Desde el punto de vista cliacutenico las quimeras tienen
un considerable intereacutes como posibles marcadores
de caacutencer puesto que pueden ser detectadas faacutecil‐
mente con procesos experimentales accesibles en la
cliacutenica De hecho existen patentes de varias quimeras
para su utilizacioacuten como marcadores (Maher et al
2009ab) Adicionalmente en algunos casos las qui‐
meras pueden resultar excelentes dianas para nuevos
faacutermacos al presentar nuevas combinaciones de do‐
minios como en el caso de los Inhibidores de BcrAbl
como el imatinib
Referencias
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human mouse and fruit fly chimeric transcripts and
RNA‐sequencing data Nucleic Acids Res 2013 Jan41
(Database issue)D142‐51 doi 101093nargks1041
Frenkel‐Morgenstern M et al ChiTaRS 21‐an impro‐
ved database of the chimeric transcripts and RNA‐seq
data with novel sense‐antisense chimeric RNA trans‐
cripts Nucleic Acids Res 2015 Jan 2843(Database
issue)D68‐75 doi 101093nargku1199
Frenkel‐Morgenstern M et al Chimeras taking shape
potential functions of proteins encoded by chimeric
RNA transcripts Genome Res 2012 Jul22(7)1231‐42
doi 101101gr13006211
Frenkel‐Morgenstern M y Valencia A Novel domain
combinations in proteins encoded by chimeric trans‐
cripts Bioinformatics 2012 Jun 1528(12)i67‐74 doi
101093bioinformaticsbts216
Gingeras TR Implications of chimaeric non‐co‐linear
transcripts Nature 2009 Sep 10461(7261)206‐11
doi 101038nature08452
Herai RH y Yamagishi ME Detection of human inter‐
chromosomal trans‐splicing in sequence databanks
Brief Bioinform 2010 Mar11(2)198‐209 doi
101093bibbbp041
Maher CA et al Transcriptome sequencing to detect
gene fusions in cancer Nature 2009 Mar 5458
(7234)97‐101 doi 101038nature07638
Maher CA et al Chimeric transcript discovery by pai‐
red‐end transcriptome sequencing Proc Natl Acad Sci
U S A 2009 Jul 28106(30)12353‐8 doi 101073
pnas0904720106
Mitelman F et al The impact of translocations and
gene fusions on cancer causation Nat Rev Cancer
2007 Apr7(4)233‐45 Epub 2007 Mar 15
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Senescencia envejecimiento y estructura de la cromatina
La senescencia celular es un proceso fisioloacutegico que
lleva a una serie de cambios en las ceacutelulas afectadas
con el objetivo de frenar su proliferacioacuten yo eliminar‐
las cuando ya no son necesarias La senescencia tie‐
ne un papel importante tanto durante el desarrollo
en el modelado de las estructuras y poblaciones celu‐
lares del organismo como en el envejecimiento del
organismo
Un estudio dirigido por The Babraham Institute en
Reino Unido ha analizado los cambios que se produ‐
cen en la estructura y organizacioacuten del material here‐
ditario al nivel de la cromatina durante la senescencia
celular y envejecimiento y obtenido que durante la
diferenciacioacuten celular se produce una peacuterdida local
de conectividad en la cromatina
Los resultados concilian la informacioacuten obtenida a
partir de ceacutelulas senescentes y de ceacutelulas obtenidas
de pacientes con el siacutendrome de Hutchinson‐Gilford
o progeria que muestran un envejecimiento acelera‐
do En el primer caso se habiacutean observado grandes
reorganizaciones de la cromatina formando en la
mayoriacutea de las ceacutelulas unas estructuras nucleares
denominadas condensaciones heterocromaacuteticas aso‐
ciadas a la senescencia (SAHF en sus siglas en ingleacutes)
Frente a esto en ceacutelulas de pacientes con progeria lo
que se observaba era un descenso en la heterocro‐
matina y una ausencia de SAHF por lo que pareciacutea
que la cromatina teniacutea papeles contradictorios en el
envejecimiento celular y la formacioacuten de SAHF
En el trabajo actual el equipo investigoacute los cambios
fiacutesicos de la cromatina y de la formacioacuten de los SAHF
en ceacutelulas senescentes ceacutelulas de pacientes y ceacutelulas
embrionarias Asiacute encontraron que tanto las ceacutelulas
que envejecen de forma normal (senescentes) como
patoloacutegica (de los pacientes) se produce una peacuterdida
de interacciones locales de la cromatina Ademaacutes los
investigadores indican que la formacioacuten de los SAHF
probablemente se lleva a cabo en dos etapas una
con cambios de conectividad local del genoma que
se observa en las ceacutelulas de los pacientes y otra en la
que las regiones afectadas forman cluacutesteres creando
los dominios SAHF
Por uacuteltimo el anaacutelisis de la estructura de la cromatina
en ceacutelulas madre embrionarias reveloacute una arquitectu‐
ra de la cromatina opuesta a la senescencia Con to‐
do esto los investigadores concluyen en la existencia
de un modelado continuo de la estructura y organiza‐
cioacuten de la cromatina en el nuacutecleo celular a lo largo de
la diferenciacioacuten celular Esto podriacutea tener implica‐
ciones importantes tanto en el desarrollo de terapias
rejuvenecedoras como en la buacutesqueda de tratamien‐
tos para las enfermedades que cursan con un enveje‐
cimiento prematuro
ldquoHay probablemente aspectos importantes del enve‐
jecimiento que estaacuten regulados o influenciados por
mecanismos epigeneacuteticos como la compactacioacuten de
la cromatinardquo comenta Wolf Reik director del traba‐
jo ldquoPor lo tanto es importante entender los cambios
dinaacutemicos de las marcas epigeneacuteticas durante el en‐
vejecimiento coacutemo se producen y queacute impacto tie‐
nen posteriormente en la funcioacuten celularrdquo
Referencia Chandra T et al Global Reorganization of
the Nuclear Landscape in Senescent Cells Cell Rep
2015 Jan 28 pii S2211‐1247(14)01122‐X doi
101016jcelrep201412055
Fuente httpwwwbabrahamacuknews201501
cellular_ageing
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Influencia de la edad epigeneacutetica en el riesgo de mortalidad
La metilacioacuten del ADN es una modificacioacuten epigeneacute‐
tica esto es un mecanismo capaz de influir de forma
reversible en la expresioacuten geacutenica sin alterar la se‐
cuencia del ADN consistente en la adicioacuten de un gru‐
po metilo al nucleoacutetido citosina La metilacioacuten del
genoma variacutea a lo largo de la vida y puede ser influida
por el estilo de vida los factores ambientales y la
propia variacioacuten geneacutetica del individuo La relacioacuten
entre determinados cambios en los niveles de metila‐
cioacuten del genoma y la edad ha sido recientemente de‐
mostrada en diversos trabajos en los que se han
desarrollado predictores de la edad a partir de infor‐
macioacuten de metilacioacuten del ADN y en los que se ha
sugerido que la diferencia entre la edad predicha me‐
diante la metilacioacuten (o edad bioloacutegica) y la edad cro‐
noloacutegica podriacutea ser considerada como un biomarca‐
dor para estimar el riesgo de enfermedades relacio‐
nadas con la edad o de mortalidad Sin embargo
hasta ahora ninguacuten estudio habiacutea evaluado esta hi‐
poacutetesis
Esta semana un trabajo liderado por la Universidad
de Edimburgo ha confirmado las predicciones al en‐
contrar que cuanto mayor es la diferencia entre la
edad estimada a partir de los niveles de metilacioacuten
del genoma y la edad cronoloacutegica aumenta el riesgo
de mortalidad
En el estudio se obtuvo la edad bioloacutegica (basada en
el grado de metilacioacuten del ADN obtenido de sangre)
de maacutes de 4500 personas de edad adulta o avanza‐
da procedentes de cuatro grupos de estudio o
cohortes diferentes de los que hizo un seguimiento
de hasta 14 antildeos Al comparar cuaacutento se alejaba el
valor de la edad bioloacutegica respecto a la edad cronoloacute‐
gica con el riesgo de mortalidad los investigadores
observaron que para aquellos en los que la diferencia
era mayor de 5 antildeos el riesgo aumentaba un 21
Tras ajustar los valores en funcioacuten de la educacioacuten
clase social hipertensioacuten diabetes enfermedades
cardiovasculares consumo de tabaco o variantes del
gen APOE el riesgo de mortalidad seguiacutea siendo maacutes
alto en un 16 en aquellos en los que edad bioloacutegi‐
ca y cronoloacutegica se diferenciaban en maacutes de 5 antildeos
Ademaacutes los investigadores estimaron la heredabili‐
dad o contribucioacuten geneacutetica a la variabilidad de un
rasgo y obtuvieron que un 40 de las diferencias en
la poblacioacuten para el valor que compara ambas eda‐
des bioloacutegica y cronoloacutegica es debido a la variacioacuten
geneacutetica
Los autores del trabajo concluyen que la estima del
envejecimiento acelerado es decir la desviacioacuten en‐
tre la edad bioloacutegica medida de la metilacioacuten del
ADN y la edad cronoloacutegica es un rasgo heredable con
el que se puede predecir la mortalidad independien‐
temente de otros factores como la salud general o el
estilo de vida ldquoEsta nueva investigacioacuten aumenta
nuestro conocimiento sobre la longevidad y el enve‐
jecimiento saludablerdquo indica Ian Deary investigador
principal del trabajo ldquoEs emocionante ya que ha
identificado un nuevo indicador de envejecimiento
que mejora la prediccioacuten de la esperanza de vida por
encima de la contribucioacuten de factores como el taba‐
co la diabetes y la enfermedad cardiovascularrdquo
Referencia Marioni RE et al DNA methylation age of
blood predicts all‐cause mortality in later life Genome
Biol 2015 Jan 3016(1)25
Fuente httpwwwedacuknews2015dnaclock‐
300115
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Un panel de expresioacuten geacutenica para evaluar la progresioacuten de la enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington es un desorden neuro‐
degenerativo de herencia autosoacutemica dominante
caracterizado por la presencia de movimientos invo‐
luntarios demencia y cambios en el comportamien‐
to Las principales marcas fisiopatoloacutegicas del Hun‐
tington se localizan en determinadas regiones del
cerebro lo que dificulta la evaluacioacuten cliacutenica del pro‐
greso de la enfermedad mediante biomarcadores
algo relevante para el manejo del paciente y la reali‐
zacioacuten de ensayos cliacutenicos Aunque se han realizado
algunos avances al respecto utilizando biomarcado‐
res de neuroimagen las medidas en estos muestran
mucha variabilidad y ademaacutes no resulta un meacutetodo
muy econoacutemico
Un estudio de la Universidad de Leiden en Holanda
plantea la utilizacioacuten de un panel de expresioacuten geacutenica
formado por cinco genes realizado a partir de sangre
perifeacuterica para monitorizar la progresioacuten y respuesta
al tratamiento en los pacientes de Huntington
Los autores del trabajo indican que un marcador de‐
beriacutea ser capaz de identificar cambios incluso antes
de la aparicioacuten de los siacutentomas cliacutenicos ser faacutecil de
obtener y responder de forma adecuada a las inter‐
venciones que modifican la enfermedad Dada la fa‐
cilidad de obtener muestras de sangre y el avance en
las tecnologiacuteas de anaacutelisis de expresioacuten geneacutetica los
investigadores decidieron evaluar si seriacutea posible uti‐
lizar como biomarcador cambios en la expresioacuten geacute‐
nica en muestras de sangre
Para ello utilizaron el meacutetodo denominado DeepSA‐
GE el cual crea etiquetas moleculares de cada trans‐
crito a partir de pequentildeos fragmentos de secuencia
Imagen John Crawford National Institute of Cancer National Institute of Health
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cerca de los extremos de todos los mensajeros de
ARN maduros Asiacute cada ARN mensajero es identifica‐
do por sus correspondientes etiquetas y pueden
cuantificarse en funcioacuten de su nuacutemero Asiacute estima‐
ron la expresioacuten geacutenica en tres tipos de muestras
controles portadores de la mutacioacuten causal de la en‐
fermedad de Huntington asiacutentomaacuteticos y portadores
con siacutentomas de la enfermedad Inicialmente identifi‐
caron 167 genes asociados a la puntuacioacuten cliacutenica
obtenida para la habilidad motora de los participan‐
tes entre los que se observoacute un enriquecimiento de
genes implicados en el sistema inmune y genes ya
relacionados con la enfermedad a traveacutes de modelos
animales
Tras validar una proporcioacuten de los genes maacutes signifi‐
cativos mediante un meacutetodo alternativo (PCR cuanti‐
tativa) tanto en la misma muestra como en otra in‐
dependiente los investigadores identificaron un gru‐
po de cinco genes como los maacutes robustos y significa‐
tivos por su relacioacuten con la puntuacioacuten cliacutenica para las
habilidades motoras PROK2 ZNF232 AQP9 CYST‐
M1 y ANXA3
Aunque los resultados proceden de muestras de san‐
gre y por lo tanto pueden ser independientes de los
cambios que tienen lugar en el cerebro los autores
sugieren que los cambios de expresioacuten en el panel de
cinco genes podriacutean ser utilizados como biomarcado‐
res para evaluar la progresioacuten del Huntington Tam‐
bieacuten comentan que el siguiente paso seraacute validar los
resultados en otras muestras y estudios longitudina‐
les con el objetivo de alcanzar la validacioacuten cliacutenica
Ademaacutes podriacutean utilizarse tambieacuten como marcado‐
res para evaluar la respuesta a diferentes estrategias
terapeacuteuticas
Por uacuteltimo un estudio maacutes profundo de la implica‐
cioacuten de los genes que conforman el panel cuya ex‐
presioacuten se ve modificada en la enfermedad podriacutea
abrir nuevas viacuteas de estudio de tratamientos para el
Huntington
Referencia Mastrokolias A et al Huntingtonrsquos disea‐
se biomarker progression profile identified by transcrip‐
tome sequencing in peripheral blood Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 28 doi 101038ejhg2014281
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Crece el nuacutemero de variantes geneacuteticas que influyen en la susceptibilidad a la lepra
La lepra o enfermedad de Hansen causada por la
infeccioacuten con Mycobacterium leprae es una enferme‐
dad que afecta inicialmente a los tejidos superficia‐
les especialmente la piel y nervios perifeacutericos para
despueacutes evolucionar en una neuropatiacutea perifeacuterica que
puede tener consecuencias a largo plazo La eficien‐
cia del sistema inmune del paciente repercute en coacute‐
mo se manifiesta la enfermedad asiacute como en su evo‐
lucioacuten Prueba de ello es que la mayor parte de las 11
regiones del genoma implicadas en la susceptibilidad
a la lepra incluyen genes relacionados con el sistema
inmune Estas 11 regiones identificadas mediante
estudios de asociacioacuten del genoma completo no son
suficientes para explicar todo el componente heredi‐
tario que se habiacutea estimado para la susceptibilidad a
la lepra por lo que todaviacutea se esperaba encontrar
maacutes variantes implicadas
Un reciente estudio internacional en el que intervie‐
nen instituciones de EEUU China y Singapur publi‐
cado en Nature Genetics acaba de identificar seis
nuevas variantes implicadas en la susceptibilidad a la
infeccioacuten por Mycobacterium leprae ademaacutes de reve‐
lar algunas claves sobre las enfermedades inflamato‐
rias
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de aso‐
ciacioacuten del genoma en el que se analizoacute el ADN de
maacutes de 8000 pacientes con lepra y 16000 controles
En eacutel ademaacutes de confirmar las regiones previamente
descritas encontraron seis nuevos loci que llevaron a
identificar los genes BATF3 CCD88D y CIITA‐SOCS1
como potenciales candidatos a tener un papel en la
vulnerabilidad a sufrir la lepra
Los investigadores evaluaron tambieacuten la implicacioacuten
que todas las regiones identificadas podiacutean tener en
otras enfermedades y encontraron su asociacioacuten con
enfermedades inflamatorias y autoinflamatorias asiacute
como con rasgos asociados Esto apunta a la existen‐
cia de mecanismos patoloacutegicos compartidos por una
enfermedad infecciosa como la lepra y las enferme‐
dades autoinflamatorias Los autores concluyen el
trabajo indicando que aunque a nivel intracelular la
sensacioacuten molecular de una infeccioacuten podriacutea tener
papeles patogeacutenicos similares en la lepra y enferme‐
dades autoinmunes las rutas implicadas en los as‐
pectos inmunes relacionados tienen papeles opues‐
tos lo que apoya la idea de que una respuesta inmu‐
ne e inflamatoria fuerte es ventajosa a la hora de de‐
fenderse contra la infeccioacuten pero al mismo tiempo
aumenta el riesgo a desarrollar una enfermedad au‐
toinmune y enfermedades inflamatorias Al igual que
en otros estudios de asociacioacuten del genoma comple‐
to el paso siguiente seraacute analizar detenidamente las
nuevas regiones identificadas para determinar cuaacuteles
son los genes implicados y coacutemo actuacutean asiacute como su
impacto en las enfermedades autoinmunes
Referencia Liu H et al Discovery of six new suscepti‐
bility loci and analysis of pleiotropic effects in leprosy
Nat Genet 2015 Feb 2 doi 101038ng3212
Fotomicrografiacutea de una muestra de tejido de piel de un paciente con lepra Se
muestra un nervio cutaacuteneo invadido por numerosas bacterias de Mycobacte‐
rium leprae Imagen Arthur E Kaye Centre for Disease Control EEUU
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24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Una firma epigeneacutetica para diferenciar formas agresivas del caacutencer de mama triple negativo
El caacutencer de mama triple negativo se caracteriza por
la ausencia de expresioacuten de los receptores para las
hormonas estroacutegeno y progesterona asiacute como de
receptores HER2 Este tipo de caacutencer que supone
alrededor de un quinto de los casos de caacutencer de ma‐
ma suele presentar un peor pronoacutestico por lo que
existe un especial intereacutes en poder clasificar a los pa‐
cientes triple negativo en aquellos con riesgo elevado
a no sobrevivir maacutes allaacute de cinco antildeos y aquellos con
menor riesgo
Un estudio dirigido por el Garvan Institute en Aus‐
tralia y publicado en Nature Communications ha ana‐
lizado el patroacuten genoacutemico de metilacioacuten en el caacutencer
de mama triple negativo e identificado una firma que
podriacutea contribuiraacute diferenciar las formas agresivas de
las maacutes leves
Diferentes trabajos previos ya habiacutean descrito cam‐
bios en la marca epigeneacutetica de la metilacioacuten en el
caacutencer de mama No obstante Susan Clark directora
del proyecto indica que eacuteste se trata del primer estu‐
dio que investiga el metiloma del caacutencer triple nega‐
tivo y su asociacioacuten con el progreso de la enferme‐
dad
Para ello los investigadores obtuvieron ADN a partir
DNMT enzima encargada de metilar el ADN sostiene la moleacutecula de ADN mientras se antildeade el grupo metilo Imagen Dr Kate Patterson Garvan Institute
of Medical Research Australia
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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de muestras cliacutenicas de pacientes y controles embe‐
bidas en parafina capturaron la porcioacuten metilada del
genoma y la secuenciaron Asiacute identificaron regiones
metiladas de forma especiacutefica (en mayor o en menor
grado que las correspondientes en controles) en las
muestras de caacutencer de mama triple negativo A con‐
tinuacioacuten evaluaron cuaacuteles de las regiones con meti‐
lacioacuten asociada al caacutencer de mama triple negativo
solapaban con genes o regiones reguladoras de la
expresioacuten geacutenica Para validar los resultados analiza‐
ron la expresioacuten de dichos genes a partir de datos
obtenidos en el proyecto TCGA (Atlas del Genoma
del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes) encontrando que
en una porcioacuten significativa de genes cuyas regiones
reguladoras estaban hipermetiladas en el caacutencer tri‐
ple negativo presentaban una disminucioacuten de la ex‐
presioacuten
Por uacuteltimo el equipo determinoacute que se podiacutea estrati‐
ficar a los pacientes con mejor y peor pronoacutestico en
funcioacuten de los perfiles observados las regiones que
presentaban una metilacioacuten diferente Esto es que el
patroacuten de metilacioacuten de una muestra podriacutea contri‐
buir a determinar el pronoacutestico de un paciente con
caacutencer triple negativo informacioacuten que podriacutea tener
gran relevancia en el manejo de la enfermedad de
forma maacutes individualizada
ldquoLa informacioacuten que tenemos en estos momentos
estaacute basada en la estadiacutestica y probabilidad y nos
vemos forzados a tratar a los pacientes con caacutencer
triple negativo como grupo aunque sabemos que no
son una poblacioacuten uniformerdquo indica Glenn Francis
patoacutelogo del grupo de investigadores ldquoAl estratificar
epigeneacuteticamente los tumores el estudio deberiacutea
permitirnos hacer un seguimiento de grupos de pa‐
cientes seleccionados a lo largo del tiempo y moni‐
torizar como responden al tratamientordquo Francis re‐
salta que desde un punto de vista praacutectico es uacutetil que
se obtengan resultados robustos a partir de muestras
embebidas en parafina ya que es el material utilizado
de forma rutinaria para el diagnoacutestico
Los resultados obtenidos en el estudio abren el ca‐
mino hacia investigaciones a gran escala que inclu‐
yan un mayor nuacutemero de muestras de pacientes Su‐
san Clark ha manifestado el entusiasmo del equipo al
obtener una prometedora herramienta de pronoacutestico
basada en modificaciones epigeneacuteticas e indica que
estaacuten deseando tener los resultados de la siguiente
fase de validacioacuten
Referencia Stirzaker C et al Methylome sequencing
in triple‐negative breast cancer reveals distinct methy‐
lation clusters with prognostic value Nat Commun
2015 Feb 265899 doi 101038ncomms6899
Fuente httpwwwgarvanorgaunews‐events
newsepigenetic‐signatures‐that‐differentiate‐triple‐
negative‐breast‐cancers
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Federico Pallardoacute ldquoHacerse viejo es necesario no podemos permanecer eternamenterdquo Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Federico Pallardoacute Calatayud (Valencia 1961) es de‐
cano de la Facultad de Medicina y Odontolo‐
giacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de
Valegravencia y pertenece al Centro de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER)
Sus investigaciones se centran en la implicacioacuten del
estreacutes oxidativo en la fisiopatologiacutea de las enferme‐
dades raras labor por la que logroacute en 2009 el Premio
Nacional de Investigacioacuten de la Fundacioacuten Salud
2000 Pallardoacute ha desarrollado parte de su trayecto‐
ria profesional en las universidades de Oxford y Har‐
vard y ha sido secretario de la Society for Free Radical
Research (SFRR)
Su ponencia cierra el curso de Postgrado en Geneacutetica
Meacutedica organizado por la Universitat de Valegravencia en
la sede de ADEIT
iquestCuaacutel es la relacioacuten entre el estreacutes oxidativo y las
enfermedades raras
Mi grupo de investigacioacuten ha trabajado tradicional‐
mente en fisiopatologiacutea del estreacutes oxidativo proce‐
sos tanto fisioloacutegicos como patoloacutegicos que cursan
con estreacutes oxidativo Ademaacutes mi maestro el profesor
Joseacute Vintildea Ribes trabajaba en el metabolismo del glu‐
tatioacuten el antioxidante maacutes importante en las ceacutelulas
de mamiacuteferos Por ello mis primeros proyectos estu‐
vieron relacionados con enfermedades raras que cur‐
saban con estreacutes oxidativo como puede ser la
anemia de Fanconi una patologiacutea muy grave cuyo
uacutenico tratamiento en la actualidad es el trasplante de
meacutedula oacutesea
Estas enfermedades presentan un estreacutes oxidativo
que acaba generando procesos neoplaacutesicos por alte‐
raciones en los mecanismos de reparacioacuten del ADN
bien porque las enzimas que median en el proceso de
reparacioacuten no funcionan bien o porque el nivel de
estreacutes oxidativo es tan elevado que dichas enzimas
no son capaces de reparar todas las alteraciones por
roturas simples o dobles de las cadenas de ADN
Ahora tambieacuten estamos muy interesados en los pro‐
cesos epigeneacuteticos y su relacioacuten con el estreacutes oxidati‐
vo Algunos metabolitos intervienen en los procesos
de estreacutes oxidativo pero otros tambieacuten intervienen
en procesos de metilacioacuten y acetilacioacuten de la croma‐
tina como es el caso de homocisteiacutena Y esto es un
subproceso que puede tener mucha importancia de
hecho ya se estaacuten poniendo en marcha los primeros
faacutermacos de regulacioacuten epigeneacutetica
iquestQueacute causa el estreacutes oxidativo
El estreacutes oxidativo es un proceso muy complicado
pero para explicarlo de forma breve podemos imagi‐
nar una balanza con dos platillos En uno de ellos te‐
nemos sustancias oxidantes fundamentalmente s
radicales libres especies quiacutemicas que pueden oxidar
cualquier cosa ADN proteiacutenas gluacutecidos o liacutepidos
El Dr Federico Pallardoacute Calatayud decano de la Facultad de Medicina y
Odon‐tologiacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de Valegravencia e
investigador en el Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de
Enfermedades Raras (CIBERER) Imagen Universitat de Valegravencia
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Estas sustancias pueden romper las membranas celu‐
lares y pueden alterar la accioacuten de las proteiacutenas Por
ejemplo las arrugas de la piel estaacuten mediadas por un
proceso de estreacutes oxidativo consecuencia de la ra‐
diacioacuten ultravioleta que genera radicales libres
En el otro platillo tenemos las sustancias antioxidan‐
tes que pueden ser tanto fisioloacutegicas (es decir pro‐
ducidas por nuestras propias ceacutelulas) como adquiri‐
das a traveacutes de nuestra dieta por ejemplo la vitamina
C o la E Cuando hay un desequilibrio en esa balanza
se produce lo que llamamos estreacutes oxidativo Eacuteste
puede originarse no solamente en procesos patoloacutegi‐
cos sino tambieacuten fisioloacutegicos como el ejercicio fiacutesico
o el envejecimiento
En este sentido iquestqueacute importancia tiene la regula‐
cioacuten del ciclo celular en el envejecimiento del ser
humano
Dentro del proceso de envejecimiento del organis‐
mo una parte muy importante es la renovacioacuten celu‐
lar Durante el envejecimiento se produce una modi‐
ficacioacuten en el mecanismo de formacioacuten de ceacutelulas lo
que provoca que haya maacutes destruccioacuten celular que
reposicioacuten de nuevas ceacutelulas Asiacute el ciclo celular se
ralentiza y los tejidos envejecen
Hay teoriacuteas que sentildealan que en realidad el envejeci‐
miento es un proceso de defensa que es bueno en
principio porque evita que las ceacutelulas proliferen de‐
masiado y se produzcan caacutenceres Si una ceacutelula no
envejece si no se muere cuando tiene que morirse y
escapa del sistema de regulacioacuten geneacutetica genera
procesos neoplaacutesicos De hecho al menos el 80 de
los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en guar‐
dianes del genoma como p53 o p16 encargados de
regular ese ciclo de celular
iquestPodemos decir que el envejecimiento es un proce‐
so inevitable que no debemos luchar contra eacutel
Por supuesto Hacerse viejo es necesario vegetativa‐
mente tenemos que morirnos no podemos perma‐
necer eternamente Lo que se pretende actualmente
es ldquodar vida a los antildeos y no antildeos a la vidardquo es decir
que los antildeos que vivamos podamos hacerlo en las
mejores condiciones
El envejecimiento es un proceso fisioloacutegico no una
enfermedad Hay un concepto nuevo muy interesan‐
te que es el de la fragilidad Por ejemplo encontra‐
mos a ancianos que con 75 antildeos no pueden levantar‐
se de la silla sin ayuda y a otros que con la misma
edad corren una maratoacuten Lo que se pretenden es
que todo el mundo llegue a esas edades de la mejor
manera posible que sean lo menos fraacutegiles y lo maacutes
autoacutenomos posible
El mercado estaacute inundado de productos antioxi‐
dantes que aseguran evitar ldquoel envejecimiento de
las ceacutelulasrdquo iquestqueacute hay de cierto o de falso en ellos
Se trata de una tendencia muy peligrosa En Estados
Unidos ya comenzoacute en los antildeos 70 habiacutea un bombar‐
deo continuo de publicidad sobre ese tipo de artiacutecu‐
los En Espantildea la moda ha comenzado maacutes tarde
porque aquiacute siempre hemos ido un poco atrasados en
esas cuestioneshellip
La realidad es que un cierto grado de estreacutes oxidativo
es bueno Por ejemplo estaacute demostrado que si a un
deportista profesional le das una cantidad alta de
antioxidantes durante su proceso de desarrollo mus‐
cular eacuteste se frena en una medida muy importante
Eso indica que los radicales libres y el estreacutes oxidativo
son hasta cierto punto beneficiosos Funcionan co‐
mo una sentildeal metaboacutelica necesaria para que la ceacutelula
vuelva a entrar en proliferacioacuten En la vida en gene‐
ral es necesario experimentar ciertas situaciones que
nos pongan a prueba y las ceacutelulas tambieacuten necesitan
ser sometidas a cierta presioacuten
Antes ha aludido al p53 iquestcoacutemo actuacutea este gen
Baacutesicamente pone en marcha procesos de reparacioacuten
del ADN Cuando la ceacutelula detecta que hay alteracio‐
ldquoEl estreacutes oxidativo es una sentildeal metaboacutelica para que la
ceacutelula vuelva a entrar en proliferacioacutenrdquo
ldquoEl 80 de los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en
guardianes del genoma encargados de regular el ciclo de
celularrdquo
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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nes en su genoma para el ciclo celular para que no se
produzcan nuevas divisiones Ademaacutes inicia proce‐
sos de apoptosis Es como si dijeacuteramos el botoacuten rojo
de autodestruccioacuten del cohete cuando se sale de la
oacuterbita para que no produzca maacutes dantildeos lo destruyo
Usted lideroacute un proyecto para luchar contra la sepsis
que fue premiado con 250000 euros por el consorcio
internacional Saving lives at birth La iniciativa con‐
sistiacutea en la elaboracioacuten y distribucioacuten en Uganda de
unas tiras reactivas que al ponerse en contacto con la
orina permitieran detectar la presencia de indicado‐
res de la enfermedad iquestEn queacute punto se encuentra el
proyecto
La parte que corresponde al desarrollo de anticuer‐
pos ya estaacute acabada y ha salido fenomenal Ahora
vamos a iniciar la fase de fabricar las tiras que van a
ser producidas por la empresa Bioarray de Alicante
Como el producto es para Uganda queriacuteamos que
fuera un sistema de deteccioacuten muy sencillo de utilizar
y sobre todo barato En este sentido el coste era
muy importante ya que estaacute pensado para que se
pueda vender en paiacuteses con pocos recursos
El siguiente paso es mandar los anticuerpos para que
los peguen en el sustrato en las tiras reactivas Pri‐
mero las probaremos en los pacientes que tenemos
en el Hospital Cliacutenico de Valencia y luego se empeza‐
raacuten a producir en serie para mandarlas a Uganda
Dado que los anticuerpos han funcionado tan bien
queremos hacer un ELISA (Ensayo por inmunoabsor‐
cioacuten ligado a enzimas) para poder llevar a cabo anaacuteli‐
sis maacutes detallados en hospitales Claro la tira te dice
que siacute o que no como mucho se puede utilizar una
pequentildea escala pero ya estaacute En cambio en un ELISA
tienes la posibilidad de dar maacutes informacioacuten con por
ejemplo curvas de concentracioacuten Si esto funcionase
bien podriacuteamos venderlo en Europa y Estados Uni‐
dos como un sistema de deteccioacuten precoz de la sep‐
sis
iquestCuaacutel es y cuaacutel debe ser el papel de la Universidad
en el mundo de la investigacioacuten
Creo que tiene y debe tener un papel fundamental
De hecho en el campo de la biomedicina que es en
el que yo trabajo pienso que el papel de las universi‐
dades puacuteblicas es imprescindible Por ejemplo creo
que es de gran utilidad el desarrollo de programas
conjuntos entre los centros educativos y los hospita‐
les
El proceso de transferencia de conocimiento desde la
Universidad tiene un potencial muy importante En
este sentido creo que las universidades puacuteblicas tie‐
nen la obligacioacuten de ser un referente en la investiga‐
cioacuten
Como decano de la Facultad de Medicina iquestqueacute
opina del reconocimiento de la especialidad de ge‐
neacutetica
Bueno ya era hora de que sucediera Por supuesto
estamos muy contentos y creo que era necesario La
geneacutetica meacutedica debe desarrollarse maacutes en las facul‐
tades de Medicina el nuevo plan de estudios ya va en
esa liacutenea y creo que es una muy buena noticia para la
medicina en general
iquestQueacute consejos les dariacutea a los joacutevenes que quieren
dedicarse al estudio de la geneacutetica cliacutenica
Les diriacutea que tienen por delante un futuro muy pro‐
metedor que se trata de un campo en expansioacuten
continua y que hay que tener una visioacuten amplia de lo
que es la geneacutetica por ejemplo considerar la epige‐
neacutetica
Ademaacutes es importante que sean conscientes de que
la geneacutetica meacutedica tiene mucho que decir en aacutereas
tan importante como la farmacologiacutea pues la medi‐
cina personalizada y la farmacogenoacutemica van a ex‐
plotar en los proacuteximos antildeos Definitivamente pienso
que la geneacutetica cliacutenica es un campo de futuro
iquestCree que el desarrollo de este campo se puede ver
lastrado por la crisis
Considero que las restricciones seraacuten fundamental‐
mente presupuestarias pero no podemos consentir
que haya hospitales de primera de segunda y de ter‐
cera como empieza a suceder No puede ser que en
algunos hospitales no se puedan realizar estudios
geneacuteticos y ya estaacute ocurriendo
ldquoLa geneacutetica cliacutenica es un campo de futurordquo
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Investigadores de la Universidad de Stanford desa‐
rrollan un procedimiento para extender los teloacute‐
meros cuya aplicacioacuten en cultivo celular aumenta
la proliferacioacuten celular
Ramunas J et al Transient delivery of modified
mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in
human cells FASEB J 2015 Jan 22 pii fj14‐259531
Un estudio de la Universidad de Boston indica que
algunos de los cambios en la metilacioacuten producidos
en el desarrollo del caacutencer son debidos a la elevada
efectividad de la enzima DNMT1
Samorodnitsky E et al Methylation by DNMT1 is mo‐
re Efficient in Chronic Lymphocytic Lymphoma Cells
than in Normal Cells J Proteomics Bioinform 2015
Jan
La combinacioacuten de la secuenciacioacuten masiva y la
estimulacioacuten y anaacutelisis in vitro de linfocitos especiacute‐
ficos permite descifrar el coacutedigo de los linfocitos y
obtener un cataacutelogo de la respuesta inmune a pa‐
toacutegenos y vacunas
Becattini S et al Functional heterogeneity of human
memory CD4+ T cell clones primed by pathogens or
vaccines Science 2015 Jan 23 6220 Vol 347 400‐
406 Doi 101126science1260668
Futuras terapias dirigidas hacia el aumento de la
actividad del gen Syngap1 durante el desarrollo
podriacutean mejorar los siacutentomas en enfermedades
psiquiaacutetricas asociadas a la peacuterdida de la funcioacuten
de dicho gen
Aceti M et al Syngap1 Haploinsufficiency Damages a
Postnatal Critical Period of Pyramidal Cell Structural
Maturation Linked to Cortical Circuit Assembly Biol
Psychiatry 2014 Aug 13 pii S0006‐3223(14)00593‐9
doi 101016jbiopsych201408001
Clinical Utility Gene Card para el Siacutendrome de Tor‐
tuosidad Arterial
Albuisson J et al Clinical utility gene card for Arterial
tortuosity syndrome Eur J Hum Genet 2015 Jan 21
doi 101038ejhg2014294
Clinical Utility Gene Card para la Fibrodisplasia Osi‐
ficante Progresiva
Bravenboer N et al Clinical Utility Gene Card for
Fibrodysplasia ossificans progressiva Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 21 doi 101038ejhg2014274
Un modelo animal permite el estudio de la angio‐
matosis cavernosa del cerebro malformacioacuten vas‐
cular rara que puede causar convulsiones epileacutepti‐
cas hemorragias o deacuteficit neuroloacutegico y la buacutesque‐
da de tratamientos potenciales
Zhou Z et al The Cerebral Cavernous Malformation
Pathway Controls Cardiac Development via Regula‐
tion of Endocardial MEKK3 Signaling and KLF Expres‐
sion Dev Cell 2015 Jan 2632(2)168‐80 doi 101016
jdevcel201412009
Un estudio revela uno de los mecanismos que lle‐
van a la alteracioacuten de la cicatrizacioacuten de heridas en
pacientes diabeacuteticos
Xu F et al Foxo1 inhibits diabetic mucosal wound
healing but enhances healing of normoglycemic
wounds Diabetes 2015 an64(1)243‐56 doi
102337db14‐0589
El perfil de expresioacuten de ceacutelulas de pacientes con
progeria revela un fuerte parecido con el de ceacutelulas
humanas procedentes de adultos aportando nue‐
vas evidencias de que la enfermedad recapitula el
proceso normal de envejecimiento
Noticias cortas
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Aliper AM et al Signaling pathway activation drift
during aging Hutchinson‐Gilford Progeria Syndrome
fibroblasts are comparable to normal middle‐age and
old‐age cells Aging (Albany NY) 2015 Jan 9
Desarrollada una teacutecnica para identificar ribonu‐
cleoacutetidos en el ADN genoacutemico
Koh KD et al Ribose‐seq global mapping of ribonu‐
cleotides embedded in genomic DNA Nat Methods
2015 Jan 26 doi 101038nmeth3259
Un estudio indica que las ceacutelulas cancerosas coope‐
ran entre siacute por la produccioacuten de factores de creci‐
miento esenciales para la progresioacuten tumoral lo
que dificulta el tratamiento y favorece la aparicioacuten
de resistencias
Archetti M et al Heterogeneity for IGF‐II production
maintained by public goods dynamics in neuroendocri‐
ne pancreatic cancer Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Jan 26 pii 201414653
Las personas con una variante del gen KLOTHO
asociada a una mayor longevidad presentan mayor
volumen en un aacuterea cerebral implicada en la plani‐
ficacioacuten y toma de decisiones seguacuten un estudio de
la Universidad de California San Francisco
Yokoyama JS et al Variation in longevity gene KLOT‐
HO is associated with greater cortical volumes Ann
Clin Transl Neurol 2015 Jan 26 Doi 101002
acn3161
Un 10 de los pacientes con leucemia de de pobla‐
ciones originarias este asiaacutetico presentan una va‐
riante en el gen NUDT15 asociada a una pobre tole‐
rancia a faacutermacos para la leucemia linfoblaacutestica
aguda
Yang JJ et al Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic
Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children
With Acute Lymphoblastic Leukemia J Clin Oncol
2015 Jan 26 pii JCO2014594671
Un modelo en ratoacuten para el caacutencer de ovario revela
nueva informacioacuten sobre dos genes responsables
de causarla enfermedad y un potencial tratamien‐
to ya en ensayos cliacutenicos para tratar otros tipos de
caacutencer
Chandler RL et al Coexistent ARID1A‐PIK3CA muta‐
tions promote ovarian clear‐cell tumorigenesis through
pro‐tumorigenic inflammatory cytokine signalling Nat
Commun 2015 Jan 2766118 doi 101038
ncomms7118
Distribucioacuten de los ARN no codificantes en el trans‐
criptoma humano
Iyer MK et al The landscape of long noncoding RNAs
in the human transcriptome Nat Genet 2015 Jan 19
doi 101038ng3192
Investigadores de la Universidad de Edimburgo
desarrollan un meacutetodo para detectar las moleacuteculas
de ADN que se van formando en la replicacioacuten ras‐
trear doacutende es maacutes probable que se produzcan
errores e identificar a la enzima responsable
Reijns MA et al Lagging‐strand replication shapes
the mutational landscape of the genome Nature 2015
Jan 26 doi 101038nature14183
Un estudio revela que los ancestros de la especie
humana ya presentaban variaciones geneacuteticas que
se asocian con enfermedades modernas plantean‐
do la cuestioacuten de porqueacute se han mantenido a lo
largo de los antildeos en el genoma
Lin YL et al The Evolution and Functional Impact of
Human Deletion Variants Shared with Archaic Homi‐
nin Genomes Mol Biol Evol 2015 Jan 2 pii msu405
Nuevo meacutetodo para identificar y predecir la evolu‐
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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cioacuten de tumores de Wilm basado en el anaacutelisis de la
micro‐variacioacuten geneacutetica esto es de las diferencias
geneacuteticas entre las ceacutelulas cancerosas de una re‐
gioacuten
Mengelbier LH et al Intratumoral genome diversity
parallels progression and predicts outcome in pediatric
cancer Nat Commun 2015 Jan 2766125 doi
101038ncomms7125
Un estudio calcula que maacutes de 2400 mujeres de
Reino Unido y maacutes de 12000 en EEUU se encuen‐
tran en riesgo de transmitir enfermedades mito‐
condriales a la descendencia y plantea los benefi‐
cios de la posible donacioacuten de mitocondrias en fer‐
tilizacioacuten in vitro para evitarlo
Gorman GS et al Mitochondrial Donation ‐ How
Many Women Could Benefit N Engl J Med 2015 Jan
28 101056NEJMc1500960
Identificadas dos variantes geneacuteticas que disminu‐
yen el riesgo a infectarse por VIH
Herrero R et al Association of complement receptor 2
polymorphisms with innate resistance to HIV‐1 infec‐
tion Genes Immun 2015 Jan 8 doi 101038
gene201471
Utilidad de la secuenciacioacuten masiva en el diagnoacutes‐
tico de los desoacuterdenes neuromusculares de desa‐
rrollo temprano
Chae JH et al Utility of next generation sequencing in
genetic diagnosis of early onset neuromuscular disor‐
ders J Med Genet 2015 Jan 29 pii jmedgenet‐2014‐
102819 doi 101136jmedgenet‐2014‐102819
Un estudio revela que la mayor parte de los cam‐
bios geneacuteticos producidos durante la evolucioacuten de
la gestacioacuten en mamiacuteferos fueron dirigidos por ele‐
mentos transponibles fragmentos de ADN que
cambian de posicioacuten en el genoma
Lynch VJ et al Ancient Transposable Elements Trans‐
formed the Uterine Regulatory Landscape and Trans‐
criptome during the Evolution of Mammalian Preg‐
nancy Cell Rep 2015 Jan 27 pii S2211‐1247(14)
01105‐X doi 101016jcelrep201412052
Un estudio de la Universidad de Washington mues‐
tra que aunque los microbiomas de las personas
presentan especies comunes existe una variabili‐
dad importante entre individuos ocasionada por la
presencia de diferentes cepas
Greenblum S et al Extensive Strain‐Level Copy‐
Number Variation across Human Gut Microbiome Spe‐
cies Cell 2015 Jan 28 pii S0092‐8674(15)00013‐6
doi 101016jcell201412038
Una mutacioacuten en el gen PARK2 gen asociado al
Parkinson familiar asociada al caacutencer de pulmoacuten
en una familia con ocho miembros afectados
Xiong D et al A Recurrent Mutation in PARK2 Is Asso‐
ciated with Familial Lung Cancer Am J Hum Genet
2015 Feb 5 96 (2) 301‐308 Doi 101016
jajhg201412016
Investigadores de Caltech desarrollan moleacuteculas
basadas en anticuerpos que funcionan mejor que
las defensas naturales del cuerpo en la unioacuten y
neutralizacioacuten del VIH in vitro
Galimidi RP et al Intra‐Spike Crosslinking Overco‐
mes Antibody Evasion by HIV‐1 Cell 2015 Jan 29160
(3)433‐46 doi 101016jcell201501016
Desoacuterdenes psiquiaacutetricos comunes como la esqui‐
zofrenia o la depresioacuten mayor comparten factores
geneacuteticos de riesgo implicados en la funcioacuten inmu‐
ne y la regulacioacuten del ADN
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
Network and Pathway Analysis Subgroup of the
Psychiatric Genomics Consortium International In‐
flammatory Bowel Disease Genetics Consortium
(IIBDGC) International Inflammatory Bowel Disease
Genetics Consortium IIBDGC Psychiatric genome‐
wide association study analyses implicate neuronal
immune and histone pathways Nat Neurosci 2015
Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922
Un estudio evaluacutea coacutemo reaccionan los estudian‐
tes a estudiar su propio genoma en un curso de
secuenciacioacuten de genomas completos
Sanderson SC et al How do students react to
analyzing their own genomes in a whole‐genome se‐
quencing course outcomes of a longitudinal cohort
study Genet Med 2015 Jan 29 doi 101038
gim2014203
Un estudio analiza los sitios del genoma de los lin‐
focitos T CD4 doacutende se integra el material geneacutetico
del VIH en infecciones latentes y activas con el ob‐
jetivo de determinar donde se encuentran los re‐
servorios del virus que pueden dar lugar a infeccioacuten
incluso antildeos despueacutes de la exposicioacuten al virus in‐
formacioacuten criacutetica para el desarrollo de tratamien‐
tos
Cohn LB et al HIV‐1 Integration Landscape during
Latent and Active Infection Cell 2015 Jan 29160
(3)420‐32 doi 101016jcell201501020
Un estudio revela que la actividad reducida del gen
de autofagia beclin1 estaacute relacionada con una ma‐
yor incidencia del caacutencer de mama triple negativo
y una peor prognosis de los pacientes con este tipo
de caacutencer
Tang H et al Decreased BECN1 mRNA Expression in
Human Breast Cancer is Associated With Estrogen Re‐
ceptor‐Negative Subtypes and Poor Prognosis EBio‐
Medicine 2015 Doi 101016jebiom201501008
La evaluacioacuten del coste‐efectividad para el rastreo
de biomarcadores predictivos en caacutencer de pulmoacuten
de ceacutelulas no pequentildeas muestra resultados positi‐
vos en EEUU
Romanus D et al Cost‐Effectiveness of Multiplexed
Predictive Biomarker Screening in Non‐Small Cell Lung
Cancer J Thorac Oncol 2015 Jan 14 101097
JTO0000000000000474
Un nuevo software permite acelerar el anaacutelisis de
los genomas humanas
Kelly BJ et al Churchill an ultra‐fast deterministic
highly scalable and balanced parallelization strategy
for the discovery of human genetic variation in clinical
and population‐scale genomics Genome Biol 2015
Jan 2016(1)6
Un estudio muestra un mecanismo de herencia por
el que los progenitores pueden transmitir genes
silenciados a la descendencia silenciamiento que
puede mantenerse durante muacuteltiples generacio‐
nes
Devanapally S et al Double‐stranded RNA made in C
elegans neurons can enter the germline and cause
transgenerational gene silencing Proc Natl Acad Sci U
S A 2015 Feb 2 pii 201423333
El director del Instituto Nacional de Saludo de
EEUU habla sobre la iniciativa del presidente Ba‐
rack Obama para potenciar la medicina de preci‐
sioacuten
Collins FS y Varmus H A New Initiative on Precision
Medicine N Engl J Med2015 Jan 30
Un estudio en mosca profundiza en las causas mo‐
leculares de la hipertrofia cardiaca
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13
Geneacutetica Meacutedica News
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Un estudio relaciona el estreacutes sobre el ADN mito‐
condrial con la respuesta inmune innata
West AP et al Mitochondrial DNA stress primes the
antiviral innate immune response Nature 2015 Feb 2
doi 101038nature14156
La interaccioacuten entre tres genes contribuye a que
las ceacutelulas tumorales en el glioblastoma multifor‐
me sean resistentes a la radiacioacuten terapeacuteutica
Kim SH et al EZH2 Protects Glioma Stem Cells from
Radiation‐Induced Cell Death in a MELKFOXM1‐
Dependent Manner Stem Cell Reports 2015 Jan 14
pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016
jstemcr201412006
Un estudio publicado en Human Molecular Gene‐
tics profundiza en las bases geneacuteticas de la cineto‐
sis o mareo asociado al movimiento
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126
scisignal2005719
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Sevilla descubren la implicacioacuten de la proteiacutena
CDK1 reguladora de la divisioacuten celular en la efec‐
tividad de la radioterapia en el caacutencer
Herrero‐Ruiz J et al βTrCP controls the lysosome‐
mediated degradation of CDK1 whose accumulation
correlates with tumor malignancy Oncotarget 2014
Sep 155(17)7563‐74
Identificada una nueva proteiacutena en la rata topo
ciega que contribuye a su resistencia frente al caacuten‐
cer
Tian X et al INK4 locus of the tumor‐resistant rodent
the naked mole rat expresses a functional p15p16
hybrid isoform Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan
27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112
La terapia geacutenica dirigida al cerebro administrada
con nanopartiacuteculas consigue alargar la vida en un
modelo de tumor cerebral en ratas
Mangraviti A et al Polymeric Nanoparticles for Non‐
Viral Gene Therapy Extend Brain Tumor Survival In
Vivo ACS Nano 2015 Feb 2
Un estudio en maacutes de 100000 mujeres revela dos
nuevas variantes geneacuteticas implicadas en el caacutencer
de mama ambas relacionadas con la actividad del
gen KLF4
Orr N et al Fine‐mapping identifies two additional
breast cancer susceptibility loci at 9q312 Hum Mol
Genet 2015 Feb 4 pii ddv035
Una nueva iniciativa impulsada por maacutes de 100
investigadores propone la utilizacioacuten de un siste‐
ma de ldquocoacutedigo de barrasrdquo para los anticuerpos
donde se tenga en cuenta la secuencia la concen‐
tracioacuten y solucioacuten en la que se encuentran con el
objetivo de estandarizar protocolos y favorecer la
reproducibilidad de los experimentos
Bradbury A Pluumlckthun A Reproducibility Standardize
antibodies used in research Nature 2015 Feb 2518
(7537)27‐9 doi 101038518027a
Clinical Utility Card para el desorden congeacutenito de
la glicosilacioacuten causado por la deficiencia en el gen
ALG1
Jaeken J et al Clinical utility gene card for ALG1 de‐
fective congenital disorder of glycosylation Eur J Hum
Genet 2015 Feb 4 doi101038ejhg20159
Un estudio del CNIO demuestra que los dos subti‐
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
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pos de leucemia linfociacutetica croacutenica mutado y no
mutado presentan distintos niveles de agresivi‐
dad y estaacuten directamente relacionados con la va‐
riabilidad geneacutetica entre individuos
Ecker S et al Higher gene expression variability in the
more aggressive subtype of chronic lymphocytic leu‐
kemia Genome Med 2015 Jan 287(1)8 doi
101186s13073‐014‐0125‐z
La correccioacuten de mutaciones mediante la teacutecnica
CRISPR tambieacuten eficaz en ceacutelulas humanas Un
estudio de la Universidad de John Hopkins mues‐
tra la edicioacuten genoacutemica con fines terapeacuteuticos en
ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas obtenidas
de pacientes
Smith C et al Efficient and Allele‐Specific Genome
Editing of Disease Loci in Human iPSCs Mol Ther
2014 Nov 24 doi 101038mt2014226
Un estudio muestra que la utilizacioacuten de algunos
compuestos quiacutemicos favorece la edicioacuten del geno‐
ma en el contexto de la teacutecnica CRISPR
Yu C et al Small Molecules Enhance CRISPR Genome
Editing in Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell 2015
doi 101016jstem201501003
Un trabajo de la Universidad de Vanderbilt
EEUU relaciona el siacutendrome de Angelman con
los ritmos circadianos abriendo una viacutea terapeuti‐
ca para tratar los desoacuterdenes del suentildeo en los pa‐
cientes con la enfermedad
Shi S et al Ube3a Imprinting Impairs Circadian Robust‐
ness in Angelman Syndrome ModelsCurrent Biology
2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047
Identificadas varias variantes geneacuteticas asociadas
a la artritis psoriaacutesica
Bowes J et al Dense genotyping of immune‐related
susceptibility loci reveals new insights into the genetics
of psoriatic arthritis Nat Commun 2015 Feb
566046 doi
Un estudio evaluacutea como la variacioacuten geneacutetica indi‐
vidual afecta a la respuesta al estreacutes producido en
el retiacuteculo endoplaacutesmico que ocurre cuando las
proteiacutenas se acumulan en el mismo
Chow CY et al The Genetic Architecture of the Geno‐
me‐Wide Transcriptional Response to ER Stress in the
Mouse PLoS Genet 2015 Feb 411(2)e1004924 doi
101371journalpgen1004924
Correccioacuten funcional en un modelo de ratoacuten para la
distrofia muscular mediante oligonucleoacutetidos anti‐
sentido
Goyenvalle A et al Functional correction in mouse
models of muscular dystrophy using exon‐skipping tri‐
cyclo‐DNA oligomers Nat Med 2015 Feb 2 doi
101038nm3765
Una mujer se recupera espontaacuteneamente del siacuten‐
drome de WHIM provocado por la incapacidad de
las ceacutelulas inmunes de acceder al flujo sanguiacuteneo y
que cursa con infecciones recurrentes debido a un
fenoacutemeno geneacutetico denominado cromotripsis en
una uacutenica ceacutelula
McDermott DH et al Chromothriptic Cure of WHIM
Syndrome Cell 2015 Feb 5 Doi 101016
jcell201501014
Anaacutelisis prenatal no invasivo para la deteccioacuten de
Distrofia Muscular de Duchenne mediante una
aproximacioacuten basada en haplotipos
Xu Y et al Haplotype‐based approach for noninvasive
prenatal tests of Duchenne muscular dystrophy using
cell‐free fetal DNA in maternal plasma Genet Med
2015 Feb 5 doi 101038gim2014207
Geneacutetica Meacutedica News
Ruben Artero Allepuz
Universitat de Valegravencia
Mordf Joseacute Calasanz Abinzano
Universidad de Navarra
Aacutengel Carracedo
Universidad Santiago de Compostela
Juan Cruz Cigudosa
Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegi‐
cas
Carmen Espinoacutes Armero
CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)
Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)
Manel Esteller
Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bell‐
vitge (IDIBELL)
Universitat de Barcelona
Xavier Estivill
Centro de Regulacioacuten Genoacutemica Barcelona
Jaime Font de Mora
Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe
Javier Garciacutea Planells
Instituto de Medicina Genoacutemica
Joseacute Miguel Garciacutea Sagredo
Universidad de Alcalaacute
Roser Gonzaacutelez
Universitat de Barcelona
Juan de Dios Garciacutea Diacuteaz
Hospital Universitario Priacutencipe de Asturias
Universidad de Alcalaacute de Henares
Encarnacioacuten Guilleacuten Navarro
Hospital Cliacutenico Universitario Virgen de la
Arrixaca
UCAM‐Universidad Catoacutelica de Murcia
CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)‐
ISCIII
Adolfo Loacutepez de Munain Arregui
Hospital Universitario Donostia
Instituto Biodonostia
Joseacute Antonio Loacutepez Guerrero
Fundacioacuten del Instituto Valenciano de On‐
cologiacutea (IVO)
Carlos Loacutepez Otiacuten
Universidad de Oviedo
Joseacute Antonio Lorente Acosta
Centro Pfizer‐Universidad de Granada‐ Junta
de Andaluciacutea de Genoacutemica e Investigacioacuten
Oncoloacutegica (GENYO)
Ana Lluch
Hospital Cliacutenico de Valencia Hospital
Universitat de Valegravencia
Julio Ceacutesar Martiacuten Rodriacuteguez
Iviomics SL Instituto Universitario IVI Valen‐
cia
Francisco Martiacutenez Castellano
Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de
Valencia
Joseacute Mariacutea Millaacuten
Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe
CIBERER‐Biobank
CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)
Mordf Dolores Moltoacute
Universitat de Valegravencia
CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)
Lorenzo Montserrat Iglesias
Complejo Hospitalario Universitario A Coruntildea
Health in Code
M Carolina Ortube
The Jules Stein Eye Instituye
University of California Los Angeles (UCLA)
Federico Vicente Pallardoacute Calatayud
Universitat de Valegravencia
Manuel Peacuterez Alonso
Universitat de Valegravencia
Antonio Peacuterez Ayteacutes
Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de
Valencia
Luis Peacuterez Jurado
Universitat Pompeu Fabra Barcelona
Oacutescar Puig
Translational Clinical Research Center
Roche New York
Ramiro Quiroga de la Cruz
Hospital Universitario y Politeacutecnico La Fe de
Valencia
Feliciano Ramos
Universidad de Zaragoza
Joaquiacuten Rueda Puente
Universidad Miguel Hernaacutendez
Eduardo Vilar Saacutenchez
MD Anderson Cancer Center Houston
EEUU
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2 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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En este nuacutemero
Geneacutetica Meacutedica News
bull La mayoriacutea de los hermanos con autismo no comparten las mismas variantes
geneacuteticas de susceptibilidad | 5
bull La informacioacuten de un uacutenico paciente permite avanzar en el estudio del siacutendrome
X fraacutegil | 7
bull Hacia un tratamiento maacutes personalizado de la fenilcetonuria | 9
bull Nuevas claves geneacuteticas sobre el desarrollo del cerebro | 11
bull Geneacutetica de sistemas para el estudio de la epilepsia | 13
bull Diferencias genoacutemicas en el caacutencer de cabeza y cuello causado por el virus del
papiloma humano | 15
bull ARNs y proteiacutenas quimeacutericas una fuente de oportunidad cliacutenica y un interesante
problema cientiacutefico | 17
bull Senescencia envejecimiento y estructura de la cromatina | 19
bull Crece el nuacutemero de variantes geneacuteticas que influyen en la susceptibilidad a la
lepra | 23
bull Una firma epigeneacutetica para diferenciar formas agresivas del caacutencer de mama
triple negativo | 24
bull Influencia de la edad epigeneacutetica en el riesgo de mortalidad | 20
bull Un panel de expresioacuten geacutenica para evaluar la progresioacuten de la enfermedad de
Huntington | 21
bull Entrevista a Federico Pallardoacute ldquoHacerse viejo es necesario no podemos
permanecer eternamenterdquo | 26
bull Noticias Cortas | 30
2015 | Nuacutem 16 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 3
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En portada
DNMT enzima encargada de metilar el ADN sostiene la moleacutecula de ADN mientras se antildeade el grupo metilo
Imagen Dr Kate Patterson Garvan Institute of Medical Research Australia
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 5
revistageneticamedicacom
La mayoriacutea de los hermanos con autismo no comparten las mismas variantes geneacuteticas de susceptibilidad
El mayor estudio genoacutemico del autismo llevado hasta
la fecha acaba de revelar unos resultados inespera‐
dos que aumentan la complejidad del trastorno del
espectro autista al encontrar que muchos de los her‐
manos afectados tienen diferentes mutaciones en
genes implicados en autismo
En el proyecto financiado por la organizacioacuten Autism
Speaks y dirigido por Stephen Scherer los investiga‐
dores secuenciaron el genoma completo de 85 fami‐
lias formadas por dos progenitores y dos hijos afecta‐
dos por un trastorno del espectro autista y buscaron
cambios geneacuteticos previamente asociados al autismo
u otros desoacuterdenes del desarrollo En estas familias
al tener dos hijos afectados se asumiacutea inicialmente
que eacutestos habriacutean heredado de los padres las mismas
variantes de predisposicioacuten al autismo Sin embargo
lo que se obtuvo es que la mayor parte de los herma‐
nos eran portadores de diferentes variantes geneacuteti‐
cas asociadas al autismo
Incluso llevando a cabo un filtrado maacutes restrictivo en
el que identificaron las familias con mutaciones cliacuteni‐
cas maacutes relevantes para descartar la posibilidad de
que las variantes que se habiacutean buscado no fueran lo
suficientemente representativas del trastorno uacutenica‐
mente una pequentildea parte compartiacutea la misma va‐
riante geneacutetica principalmente heredada de los pa‐
dres y no de novo o producida de forma espontaacutenea
Los resultados obtenidos evidencian una vez maacutes la
gran heterogeneidad geneacutetica existente en el tras‐
torno del espectro autista y resaltan la importancia
de utilizar herramientas de anaacutelisis global para eva‐
luar las variantes de susceptibilidad
ldquoEsto significa que no deberiacuteamos mirar uacutenicamente
en genes que se sospecha confieren un riesgo al au‐
tismo como se hace tiacutepicamente en el diagnoacutestico
geneacuteticordquo indica Stephen Scherer ldquoSe necesita una
evaluacioacuten completa del genoma de cada individuo
para determinar como utilizar de la mejor forma el
Luz al final del tunel Fotografiacutea Ian D Keating (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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6 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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conocimiento de los factores geneacuteticos en el trata‐
miento del autismordquo Asiacute si en una familia se diag‐
nostica un caso de autismo tendriacutea sentido analizar a
hermanos u otros miembros de la familia de forma
global ya que es muy posible que no se compartan
las mismas variantes de susceptibilidad ldquoCreemos
que cada nintildeo con autismo es como un copo de nieve
ndash uacutenico respecto a los demaacutesrdquo antildeade Scherer La ob‐
tencioacuten de informacioacuten genoacutemica de pacientes es
ademaacutes el primer paso hacia la futura correlacioacuten
con datos de expresioacuten y epigeneacuteticos
En paralelo a la publicacioacuten del trabajo toda la infor‐
macioacuten genoacutemica obtenida ha subida al portal
MSSNG fruto de una colaboracioacuten entre Google y
Autism Speak cuyo objetivo es secuenciar el ADN de
10000 familias con autismo y generar la mayor base
de datos del trastorno del espectro autista con fines
de investigacioacuten
ldquoEs un diacutea histoacutericordquo ha manifestado Scherer
ldquoPuesto que marca la primera vez que las secuencias
del genoma completo de personas con autismo esta‐
raacuten disponibles para la investigacioacuten en la base de
datos abierta del MSSMGrdquo El investigador concluye
en que la iniciativa es un ejemplo del futuro en el que
la genoacutemica de acceso abierto llevaraacute a tratamientos
personalizados para muchos desoacuterdenes meacutedicos y
del desarrollo
Referencia Yuen RK et al Whole‐genome sequencing
of quartet families with autism spectrum disorder Nat
Med 2015 Jan 26 doi 101038nm3792
Fuente httpwwwautismspeaksorgabout‐us
press‐releaseslargest‐ever‐autism‐genome‐study‐
yields‐surprises‐included‐historic‐first‐up
En ocasiones un uacutenico paciente puede contribuir a
obtener nueva y valiosa informacioacuten sobre un gen o
la funcioacuten de la proteiacutena para la que eacuteste codifica Es
el caso de un reciente trabajo publicado en Proceedi‐
ngs of the Nacional Academy of Sciences en el que
gracias a una mutacioacuten identificada en el gen respon‐
sable del siacutendrome del X fraacutegil en un uacutenico paciente
se ha podido separar dos funciones independientes
de la proteiacutena que codifica en el cerebro y asociar
dichas funciones a rasgos especiacuteficos de la enferme‐
dad
El siacutendrome del X fraacutegil caracterizado por una serie
de problemas del desarrollo en los que destacan difi‐
cultades de aprendizaje y trastornos cognitivos estaacute
causado principalmente por la peacuterdida de la proteiacutena
FMRP (fragile X mental retardation protein) codifica‐
da por FMRI La principal funcioacuten de esta proteiacutena
asociada al siacutendrome del X fraacutegil es el control de la
siacutentesis proteica en la neurona postsinaacuteptica esto es
la ceacutelula nerviosa que recibe la sentildeal cuando dos neu‐
ronas se comunican Sin embargo esa uacutenica funcioacuten
no es suficiente para explicar todas las manifestacio‐
nes de la enfermedad en modelos animales y la aso‐
ciacioacuten entre las diferentes funciones de FMRP con
los fenotipos especiacuteficos que se presentan en los pa‐
cientes no estaacute clara
Como la mayor parte de los casos del siacutendrome del X
fraacutegil se deben a la falta de produccioacuten de proteiacutena
FMRP el estudio de su funcioacuten se lleva a cabo bajo la
base de queacute es lo que sucede cuando la proteiacutena no
La informacioacuten de un uacutenico paciente permite avanzar en el estudio del siacutendrome X fraacutegil
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 7
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Neuronas Imagen Wei‐Chung Allen Lee et al ndash Dynamic Remodeling of Dendritic Arbors in GABAergic Interneurons of Adult Visual Cortex PLoS Biology Vol 4 No
2 e29 doi101371journalpbio0040029 Figure 6f con modificaciones Licensed under CC BY 25 via Wikimedia Commons ndash httpcommonswikimediaorgwiki
FilePLoSBiol4e126Fig6fNeuronjpgmediaviewerFilePLoSBiol4e126Fig6fNeuronjpg
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8 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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estaacute En este caso en particular los investigadores
estaban interesados en identificar alguna mutacioacuten
en el gen FMR1 que alterara la proteiacutena FMRP o su
funcioacuten sin eliminarla por completo Para ello anali‐
zaron la secuencia del gen en maacutes de 900 pacientes
con retraso en el desarrollo y encontraron un pacien‐
te con una mutacioacuten que daba lugar a un cambio de
aminoaacutecido en la proteiacutena FMRP El paciente presen‐
taba un retraso del desarrollo generalizado discapa‐
cidad intelectual y convulsiones pero careciacutea de
otros rasgos propios de los pacientes con siacutendrome
del X fraacutegil
El anaacutelisis de los efectos de la mutacioacuten sobre la pro‐
teiacutena en cultivo celular de neuronas de ratoacuten reveloacute
que la presencia del cambio de aminoaacutecido no afec‐
taba a la funcioacuten postsinaacuteptica claacutesica de la proteiacutena
sino que lo que se encontraba alterado era su funcioacuten
presinaacuteptica en la ceacutelula que transmitiacutea la informa‐
cioacuten Ademaacutes la incorporacioacuten de la proteiacutena mutan‐
te en un modelo en mosca reveloacute que el cambio de
aminoaacutecido provocaba un aumento en el nuacutemero de
transmisores de las ceacutelulas nerviosas lo que apunta a
que las ceacutelulas enviaban demasiadas sentildeales Los
investigadores consideran que las funciones pre y
postsinaacutepticas de FMRP son independientes y que la
peacuterdida de la funcioacuten presinaacuteptica puede ser asociada
con ciertas caracteriacutesticas especiacuteficas del siacutendrome
del X fraacutegil Esta consideracioacuten plantea nuevas impli‐
caciones terapeuticas ya que para tratar todos los
siacutentomas habriacutea que dirigir los tratamientos tanto a
los receptores de la neurona postsinaacuteptica como a
los transmisores de la neurona presinaacuteptica
El trabajo representa un claro ejemplo de coacutemo gra‐
cias a un solo paciente uacutenico identificado hasta el
momento con una mutacioacuten que afecta a la funcioacuten
de FMRP se ha podido profundizar en las funciones
de una proteiacutena implicada en uno de las causas maacutes
frecuentes de discapacidad intelectual hereditaria en
nintildeos ldquoEste caso individual nos ha permitido separar
dos funciones independientes de la proteiacutena del X
fraacutegil en el cerebrordquo indica Vitaly A Klyachko uno
de los directores del trabajo ldquoAl encontrar esta mu‐
tacioacuten incluso en soacutelo un paciente y asociarla a un
conjunto de los rasgos hemos identificado una dife‐
rente funcioacuten del gen que probablemente estaacute alte‐
rada en todas las personas con X fraacutegilrdquo
Referencia Myrick LK et al Independent role for
presynaptic FMRP revealed by an FMR1 missense mu‐
tation associated with intellectual disability and seizu‐
res Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan 5 pii
201423094
Fuente httpsnewswustledunews
Pages27886aspx
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La fenilcetonuria es un trastorno metaboacutelico heredi‐
tario caracterizado por la deficiencia del enzima feni‐
lalanina hidroxilasa (PAH) necesaria para descompo‐
ner el aminoaacutecido esencial fenilalanina procedente
de la dieta En ausencia de PAH la fenilalanina y
otras sustancias relacionadas se acumulan en el cuer‐
po resultando especialmente perjudiciales para el
sistema nervioso central La manifestacioacuten de la en‐
fermedad se inicia a las pocas semanas del nacimien‐
to No obstante el tratamiento temprano basado en
una dieta estricta baja en fenilalanina reduce sus
efectos y permite obtener un desarrollo adecuado de
los nintildeos afectados Por esta razoacuten la deteccioacuten de la
fenilcetonuria se realiza a todos los recieacuten nacidos en
la conocida prueba del taloacuten
En la actualidad se han descrito maacutes de 600 mutacio‐
nes en el gen PAH responsables de causar fenilceto‐
nuria La manifestacioacuten cliacutenica de la enfermedad de‐
pende de la gravedad de la mutacioacuten en el gen esto
es de coacutemo afecta a la funcioacuten y a los niveles de la
enzima y coacutemo esto se traduce en una mayor o me‐
nor acumulacioacuten de los metabolitos toacutexicos en el or‐
ganismo Estas mutaciones afectan al procesado del
mensajero de ARN del gen dan lugar a proteiacutenas
truncadas provocan cambios de aminoaacutecido o afec‐
tan a la actividad de la enzima
Existen bases de datos que recogen las mutaciones
registradas en el gen PAH y los fenotipos asociados
de los pacientes que las presentan sin embargo has‐
ta el momento no habiacutea informacioacuten de coacutemo una
determinada mutacioacuten afecta a la actividad de la pro‐
teiacutena
Un estudio publicado en el Journal of Medical Gene‐
tics ha determinado la frecuencia de los diferentes
genotipos del gen PAH observados en pacientes con
fenilcetonuria de Europa y Oriente Medio y analizado
la actividad de la enzima PAH en funcioacuten de los mis‐
Hacia un tratamiento maacutes personalizado de la fenilcetonuria
Prueba del taloacuten en neonatos Imagen US Air Force photoStaff Sgt Eric T Sheler (USAF Photographic Archives)
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mos con el objetivo de personalizar el tratamiento
de los pacientes con fenilcetonuria
A partir de informacioacuten bibliograacutefica obtenida de
maacutes de 3000 pacientes los investigadores elabora‐
ron un mapa geograacutefico en el que se representan los
genotipos maacutes frecuentes observados en cada paiacutes
El siguiente objetivo era para dichos genotipos esti‐
mar la actividad enzimaacutetica asociada y correlacionar
toda esa informacioacuten con datos cliacutenicos Dada la difi‐
cultad de analizar la actividad de PAH en el hiacutegado
oacutergano donde se produce esta enzima el equipo
desarrolloacute un modelo celular para cuantificar la fun‐
cioacuten de PAH asociada a los genotipos maacutes importan‐
tes teniendo en cuenta dos factores la concentra‐
cioacuten de fenilalanina y la concentracioacuten de factor BH4
Los niveles de fenilalanina representariacutean las condi‐
ciones metaboacutelicas y el factor BH4 el contexto far‐
macoloacutegico ya que algunos pacientes ademaacutes de ser
tratados mediante una dieta restrictiva son suscepti‐
bles (dependiendo de la mutacioacuten o mutaciones de
las que son portadores y de la actividad residual de la
enzima PAH) de recibir un suplemento con BH4 co‐
factor natural de la enzima PAH Por uacuteltimo los in‐
vestigadores correlacionaron la informacioacuten cliacutenica
con la obtenida a traveacutes de los genotipos y actividad
de la enzima PAH
Toda la informacioacuten obtenida en el trabajo se en‐
cuentra disponible en la herramienta informaacutetica
httppah‐activitylandscapesorg pudiendo ser utili‐
zada para guiar el tratamiento dieteacutetico y para esti‐
mar la posibilidad de complementarlo con tratamien‐
to farmacoloacutegico de forma individualizada a cada
paciente Existe una variabilidad elevada en la mani‐
festacioacuten de la fenilcetonuria de forma que conocer
de forma temprana la actividad de PAH y la posibili‐
dad de llevar a cabo tratamientos suplementarios
podriacutea facilitar el camino hacia un tratamiento maacutes
preciso para cada paciente Dada la facilidad de obte‐
ner los genotipos de los pacientes mediante un senci‐
llo anaacutelisis de ADN los resultados del estudio y la
herramienta proporcionada podriacutean ser de gran utili‐
dad en la praacutectica cliacutenica
Referencia Danecka MK et al Mapping the functio‐
nal landscape of frequent phenylalanine hydroxylase
(PAH) genotypes promotes personalised medicine in
phenylketonuria J Med Genet 2015 Jan 16 pii jmed‐
genet‐2014‐102621 doi 101136jmedgenet‐2014‐
102621
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Investigadores del consorcio ENIGMA (Enhancing
NeuroImaging Genetics through Meta‐Analysis) han
identificado cinco variantes geneacuteticas que influyen
en el tamantildeo de aacutereas cerebrales implicadas en fun‐
ciones baacutesicas como la memoria el movimiento el
aprendizaje y la motivacioacuten
El objetivo del estudio era investigar coacutemo afecta la
variabilidad geneacutetica comuacuten es decir las variantes
que se presentan en las poblaciones humanas con
relativa frecuencia en las estructuras cerebrales
Para ello los investigadores obtuvieron informacioacuten
del tamantildeo de algunas estructuras cerebrales con‐
cretas (siete regiones subcorticales ademaacutes del volu‐
men intracraneal) a partir de las imaacutegenes de reso‐
nancia magneacutetica de maacutes de 30000 personas y com‐
binaron los datos obtenidos con la informacioacuten geneacute‐
tica de los participantes Asiacute por medio de un estudio
de asociacioacuten del genoma completo obtuvieron cinco
variantes geneacuteticas especiacuteficas asociadas al tamantildeo
del putamen y del nuacutecleo caudado y evidencias de la
implicacioacuten de tres regiones cromosoacutemicas en el vo‐
lumen del hipocampo y el volumen intracraneal En‐
tre las variantes identificadas la maacutes significativa
consiste en un polimorfismo de un uacutenico nucleoacutetido
para el que uno de los alelos que aumenta la expre‐
sioacuten del gen KTN1 (kinectin 1) estaacute asociado a un ma‐
yor volumen del putamen aacuterea cerebral implicada en
el movimiento y refuerzo del aprendizaje y tambieacuten
implicada en la enfermedad de Parkinson
Los resultados del trabajo constituyen un paso hacia
adelante en estudio del desarrollo funcionamiento y
estructura del cerebro humano en condiciones nor‐
males algo necesario y baacutesico para llegar a entender
coacutemo estos procesos son alterados en los desoacuterdenes
del neurodesarrollo o neurodegenerativos como el
Nuevas claves geneacuteticas sobre el desarrollo del cerebro
Imagen Arthur Toga University of California Los Angeles EEUU
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Alzheacuteimer o la esquizofrenia ldquoNuestro equipo global
ha descubierto ocho genes que podriacutean erosionar o
activar el tejido nervioso de las personas de todo el
mundordquo Ha manifestado Paul Thompson cofunda‐
dor de ENIGMA ldquoCualquier cambio en esos genes
parece alterar la cuenta del banco mental o reserva
cerebral en un 2‐3 El descubrimiento guiaraacute la in‐
vestigacioacuten hacia tratamientos meacutedicos maacutes perso‐
nalizados para el Alzheacuteimer autismo depresioacuten y
otros desoacuterdenesrdquo
El estudio publicado en Nature se nutre del trabajo
de casi 300 investigadores procedentes de 193 insti‐
tutos mostrando una vez maacutes que la colaboracioacuten
entre grupos de investigacioacuten a traveacutes de consorcios
permite desarrollar proyectos de una envergadura no
asumible ni econoacutemica ni logiacutesticamente por grupos
individuales
ldquoDada la probabilidad de que miles de variantes es‐
teacuten implicadas los esfuerzos internacionales a gran
escala como el de este estudio son un paso importan‐
te en la resolucioacuten de la complejidad geneacutetica y bio‐
loacutegico asiacute como para el desarrollo de nuevos y mejo‐
res tratamientosrdquo indica Gary Donohoe profesor de
la Universidad Nacional de Irlanda y responsable de
la contribucioacuten irlandesa al proyecto
Referencia Hibar DP et al Common genetic variants
influence human subcortical brain structures Nature
2015 Jan 21 doi 101038nature14101
Fuentes
httpwwwsfiienews‐resourcespress‐releases
international‐imaging‐effort‐unlocks‐brain‐
secretshtml
httpspressroomusceduusc‐neuroscientists‐lead‐
global‐enigma‐consortium‐to‐crack‐brains‐genetic‐
code
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Geneacutetica de sistemas para el estudio de la epilepsia
La epilepsia afecta a alrededor de 50 millones de per‐
sonas en todo el mundo En la actualidad los trata‐
mientos existentes estaacuten dirigidos hacia los siacutentomas
concretos sin abordar los mecanismos bioloacutegicos
que los provocan Esto es debido en parte a que a
pesar de su elevada heredabilidad las aproximacio‐
nes geneacuteticas al estudio de la enfermedad basadas
en el estudio de genes individuales o en la buacutesqueda
de candidatos mediante estudios de asociacioacuten del
genoma completo no han resultado lo suficiente‐
mente potentes como para hacer frente a su comple‐
jidad y por el momento uacutenicamente unos pocos ge‐
nes principalmente codificantes para canales ioacuteni‐
cos han sido descritos como implicados en ella
Mediante la aplicacioacuten de la denominada ldquogeneacutetica
de sistemasrdquo un estudio del Imperial College London
ha identificado una red geneacutetica constituida por maacutes
de 400 genes implicada en procesos inflamatorios
asociados a la epilepsia asiacute como un gen SESN3 no
incluido en la red que actuacutea como regulador de dicha
red
ldquoLa geneacutetica de sistemas nos permite entender coacutemo
funcionan de forma conjunta muacuteltiples genes lo que
es maacutes efectivo que observar el efecto de un uacutenico
gen de forma aisladardquo indica Enrico Petretto uno de
los directores del trabajo ldquoNosotros no miramos un
uacutenico gen cada vez sino una red o equipo de genes y
las relaciones funcionales entre ellos en la enferme‐
Regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica Imagen Darryl Leja National Human Genome Research institute (wwwgenomegov)
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dadrdquo
El primer paso de los investigadores fue analizar la
expresioacuten geacutenica en muestras de cerebro extraiacutedas
de pacientes con epilepsia del loacutebulo temporal Obte‐
ner muestras de tejido fresco es una de las principa‐
les limitaciones en el estudio de enfermedades neu‐
roloacutegicas sin embargo en el caso de la epilepsia los
pacientes que no responden al tratamiento farmaco‐
loacutegico pueden someterse a cirugiacutea terapeacuteutica para
aliviar sus convulsiones en la que se extrae parte del
tejido cerebral Con esta accioacuten ademaacutes tienen la
posibilidad de proporcionar un material excepcional‐
mente valioso para la investigacioacuten en caso de ser
donado a este efecto
A continuacioacuten el equipo investigoacute si el transcripto‐
ma de las muestras de cerebro de los pacientes esta‐
ba organizado en redes de expresioacuten geacutenica esto es
si existiacutean conjuntos de genes que se expresaban de
forma conjunta y si estas redes podiacutean tener implica‐
ciones funcionales en la epilepsia En primer lugar
identificaron una red compuesta por maacutes de 400 ge‐
nes cuyas proteiacutenas resultantes tambieacuten interaccio‐
naban entre ellas Posteriormente la integracioacuten de
dicha informacioacuten con datos de estudios de asocia‐
cioacuten del genoma completo en epilepsia reveloacute un en‐
riquecimiento de genes implicados en la patologiacutea
reforzando el valor de los resultados Estos resulta‐
dos fueron confirmados en un modelo de ratoacuten que
ademaacutes permitioacute demostrar la conservacioacuten de los
mecanismos implicados en ambas especies
Por uacuteltimo los investigadores buscaron genes regu‐
ladores maestros que se encargaran de regular la ac‐
tividad de la red geacutenica implicada en epilepsia es
decir genes que coordinen la actividad del equipo
completo Asiacute identificaron al gen SESN3 que codifi‐
ca para la proteiacutena Sestrin 3 implicada en el control
de la respuesta intracelular a las especies reactivas
del oxiacutegeno como principal involucrado
Las perspectivas apuntan a que siacute se pudiera obtener
una terapia dirigida hacia SESN3 esto influiriacutea en la
red geacutenica implicada en la epilepsia al completo y
por tanto obtener un tratamiento dirigido a la enfer‐
medad maacutes efectivo Este es el objetivo actual del
equipo de investigadores que trabajan en entender
coacutemo SESN3 un gen no asociado previamente a la
epilepsia controla una red geacutenica implicada en dicha
enfermedad y coacutemo se puede modificar su accioacuten
para llegar a un tratamiento Ademaacutes dada la utili‐
dad de la aproximacioacuten de la geneacutetica de sistemas
como herramienta de estudio de enfermedades com‐
plejas Enrico Petretto ya ha manifestado su intencioacuten
de utilizarla en otros desoacuterdenes del cerebro hu‐
mano como el Alzheimer o trastornos del neurode‐
sarrollo
Referencia Johnson MR et al Systems genetics iden‐
tifies Sestrin 3 as a regulator of a proconvulsant gene
network in human epileptic hippocampus Nat Com‐
mun 2015 Jan 2366031 doi 101038ncomms7031
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Diferencias genoacutemicas en el caacutencer de cabeza y cuello causado por el virus del papiloma humano
Un nuevo estudio englobado en el proyecto TCGA (El
Atlas del Genoma del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes)
ha analizado la estructura genoacutemica del caacutencer de
cabeza y cuello revelando diferencias importantes
en los tumores de cabeza y cuello asociados a infec‐
ciones por el virus del papiloma humano y aquellos
relacionados con el tabaco
El caacutencer de cabeza y cuello del que se diagnostican
alrededor de 600000 nuevos casos cada antildeo afecta
a la boca garganta laringe cavidades nasales y
glaacutendulas salivares entre otros y tiene como princi‐
pales factores de riesgo el tabaco y el consumo de
alcohol (responsables de aproximadamente el 75
de los casos) y las infecciones por el virus del papilo‐
ma humano estas uacuteltimas implicadas particularmen‐
te en los caacutenceres de orofaringe que afectan a las
amiacutegdalas o base de la lengua
En el trabajo publicado en Nature los investigadores
analizaron muestras procedentes de 279 carcinomas
de ceacutelulas escamosas En ellas la presencia del virus
del papiloma humano se detectoacute en aproximada‐
mente un 65 de los tumores orofariacutengeos frente al
6 de los tumores no orofariacutengeos
La mayor parte de las muestras analizadas compar‐
tiacutean ciertas reorganizaciones y alteraciones genoacutemi‐
cas que afectaban a genes que codifican receptores
de factores de crecimiento como EGFR o FGFR y
moleacuteculas de sentildealizacioacuten implicados en rutas mole‐
culares encargadas de controlar el crecimiento y la
Imagen National Human Genome Research Institute National Institute of Health EEUU (httpwwwgenomegov)
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proliferacioacuten celular
Ademaacutes de los rasgos comunes tambieacuten se identifi‐
caron caracteriacutesticas especiacuteficas en cada tipo Asiacute los
investigadores encontraron que en los tumores aso‐
ciados al virus del papiloma humano prevalecen las
mutaciones en el gen PIK3CA la peacuterdida del gen
TRAF3 y la amplificacioacuten del gen regulador del ciclo
celular E2F1 Paralelamente mutaciones en los ge‐
nes supresores de tumores TP53 y CDKN2A en los
oncogenes CCND1 y MYC y en el microARN let‐7c
predominan en los tumores negativos para el virus
del papiloma humano analizados donde tambieacuten el
gen EGFR apareciacutea alterado con mayor frecuencia
Los resultados obtenidos tienen gran relevancia en el
desarrollo de tratamientos para los diferentes tipos y
subtipos de caacutencer de cabeza y cuello ya que las
aproximaciones pueden ser diferentes en funcioacuten de
los componentes moleculares que dirigen el proceso
patoloacutegico de la formacioacuten de cada tumor Ademaacutes
ampliacutean el conocimiento de las diversas formas en
las que los virus pueden impactar en la salud huma‐
na
En los uacuteltimos antildeos se ha observado un aumento en
el nuacutemero de diagnoacutesticos de caacutencer orofariacutengeo
asociado a infecciones por el virus del papiloma hu‐
mano A pesar del tratamiento una importante pro‐
porcioacuten de pacientes con este tipo de caacutencer mueren
lo que estaacute llevando a una concienciacioacuten global de la
importancia de identificar todos los factores implica‐
dos en su desarrollo con fines preventivos predicti‐
vos y terapeacuteuticos La aprobacioacuten por parte de la
FDA (Agencia de Alimentos y Medicamentos en
EEUU) de vacunas para el virus del papiloma hu‐
mano se presenta como una estrategia destinada a
la prevencioacuten Sin embargo el largo periodo entre la
infeccioacuten y la aparicioacuten de caacutencer hace que la vacu‐
nacioacuten no llegue ser efectiva en toda la poblacioacuten de
riesgo ya que una proporcioacuten puede haberse visto
expuesta al virus de forma previa a la aplicacioacuten de la
vacuna ldquoAunque muchos caacutenceres de cabeza y cue‐
llo se pueden prevenir cada vez son maacutes comunes en
todo el mundo y a menudo son difiacuteciles de tratar de
forma efectiva a largo plazordquo indica el director del
Centro Nacional del Caacutencer de EEUU Harold Var‐
mus ldquoEste tipo de anaacutelisis amplio proporciona nue‐
vas claves importantes para el futuro camino de las
investigaciones y tratamientosrdquo
Referencia Cancer Genome Atlas Network Com‐
prehensive genomic characterization of head and neck
squamous cell carcinomas Nature 2015 Jan 29517
(7536)576‐82 doi 101038nature14129
Fuente httpwwwgenomegov27560263
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ARNs y proteiacutenas quimeacutericas una fuente de oportuni‐dad cliacutenica y un interesante problema cientiacutefico
Milana Frenkel‐Morgenstern Alfonso Valencia
Programa de Biologiacutea Estructural y Biocomputacioacuten
Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas
(CNIO)
Los ARN quimeacutericos son diferentes de los productos
de ldquosplicing alternativordquo que se generan por la com‐
binacioacuten de exones de un mismo gen como tales son
una componente bien establecido del proceso de
transferencia de informacioacuten desde el genoma a las
proteiacutenas
Las quimeras por el contrario representan una reali‐
dad distinta puesto que incluyen exones de dos ge‐
nes diferentes y por tanto los ARN quimeacutericos tienen
capacidad para producir proteiacutenas que combinan
parte de las funciones de dos proteiacutenas distintas
El mecanismo maacutes obvio para la produccioacuten de qui‐
meras son los procesos de reorganizacioacuten cromosoacute‐
mica que ponen en contacto fiacutesico directo genes de
regiones distintas del genoma que en el caso de las
translocaciones pueden ser incluso de cromosomas
distintos Este tipo de re‐arreglos son caracteriacutesticos
de varia enfermedades y en particular de varios tipos
de caacutencer (Mitelman et al 2007) Quizaacutes el caso me‐
jor conocido es la formacioacuten del oncogeacuten BcrAbl co‐
mo resultado de una translocacioacuten caracteriacutestica de
la leucemia mieloide croacutenica
Otra posible ruta para la formacioacuten de quimeras es la
fusioacuten de fragmentos de dos ARN mensajeros distin‐
tos durante el proceso de splicing Un mecanismo
que se considera posible pero que no esta suficiente‐
mente caracterizado a nivel molecular (revisiones en
Gingeras 2009 Herai y Yamagishi 2010)
Las nuevas teacutecnicas de secuenciacioacuten de ARNs han
propiciado una explosioacuten en el nuacutemero de quimeras
conocidas pero tambieacuten generado una considerable
confusioacuten en cuanto a la fiabilidad de su identifica‐
cioacuten clasificacioacuten y caracterizacioacuten De hecho el ni‐
vel al que las quimeras se han verificado experimen‐
talmente es muy variable desde casos estudiados en
detalle en los que las quimeras se han identificado
en varios experimentos realizados en distintos siste‐
mas u organismos han sido confirmadas por experi‐
mentos de secuenciacioacuten de ARN o de proteoacutemica
expliacutecitamente disentildeados
Nuestro grupo ha desarrollado los sistemas bioinfor‐
maacuteticos para las buacutesquedas sistemaacuteticas de las qui‐
meras en repositorios genoacutemicos (resultados de se‐
cuenciacioacuten de ARN ARNseq y tambieacuten en otros ca‐
sos por secuenciacioacuten de ESTs) desarrollado algorit‐
mos para determinar la fiabilidad de las identificacio‐
nes y llevado a cabo varios experimentos de valida‐
cioacuten Todos estos resultados los hemos hecho abier‐
tamente puacuteblicos en un sistema que denominamos
ChiTaRS (httpchitarsbioinfocnioes) cuya prime‐
ra versioacuten se publicoacute en 2013 (Frenkel‐Morgenstern
et al 2013) y la nueva edicioacuten solo hace unos diacuteas
(Frenkel‐Morgenstern et al 2014) Esta uacuteltima ver‐
sioacuten incluye informacioacuten sobre aproximadamente
30000 quimeras en varias especies aunque la mayo‐
riacutea se han encontrado en humanos y ratoacuten junto a
todo un sistema que facilita el anaacutelisis de su organi‐
zacioacuten origen y posibles funciones
De todas las quimeras detectadas las maacutes novedo‐
sas son sin duda las codificadas por las dos hebras
complementarias del ADN de un mismo gen El me‐
canismo por el que se originan estas quimeras estaacute
aun por establecer Puesto que es difiacutecil pensar que
se puedan generar por translocaciones es posible
que sean la mejor evidencia de la existencia de un
mecanismo de fusioacuten de ARN lo que las hace muy
interesantes desde el punto de vista cientiacutefico
Toda esta nueva informacioacuten sobre quimeras apunta
a un enriquecimiento en dominios de asociacioacuten a
membrana y localizacioacuten intracelular (Frenkel‐
Morgenstern y Valencia 2012) mientras nuevos re‐
sultados sugieren que las quimeras pueden tener un
papel relevante interfiriendo en la organizacioacuten de
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las redes de interaccioacuten proteiacutena‐proteiacutena Ambos
resultados sugieren la implicacioacuten de las quimeras en
la desregulacioacuten de procesos de sentildealizacioacuten celular
caacutencer
Desde el punto de vista cliacutenico las quimeras tienen
un considerable intereacutes como posibles marcadores
de caacutencer puesto que pueden ser detectadas faacutecil‐
mente con procesos experimentales accesibles en la
cliacutenica De hecho existen patentes de varias quimeras
para su utilizacioacuten como marcadores (Maher et al
2009ab) Adicionalmente en algunos casos las qui‐
meras pueden resultar excelentes dianas para nuevos
faacutermacos al presentar nuevas combinaciones de do‐
minios como en el caso de los Inhibidores de BcrAbl
como el imatinib
Referencias
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human mouse and fruit fly chimeric transcripts and
RNA‐sequencing data Nucleic Acids Res 2013 Jan41
(Database issue)D142‐51 doi 101093nargks1041
Frenkel‐Morgenstern M et al ChiTaRS 21‐an impro‐
ved database of the chimeric transcripts and RNA‐seq
data with novel sense‐antisense chimeric RNA trans‐
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issue)D68‐75 doi 101093nargku1199
Frenkel‐Morgenstern M et al Chimeras taking shape
potential functions of proteins encoded by chimeric
RNA transcripts Genome Res 2012 Jul22(7)1231‐42
doi 101101gr13006211
Frenkel‐Morgenstern M y Valencia A Novel domain
combinations in proteins encoded by chimeric trans‐
cripts Bioinformatics 2012 Jun 1528(12)i67‐74 doi
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Gingeras TR Implications of chimaeric non‐co‐linear
transcripts Nature 2009 Sep 10461(7261)206‐11
doi 101038nature08452
Herai RH y Yamagishi ME Detection of human inter‐
chromosomal trans‐splicing in sequence databanks
Brief Bioinform 2010 Mar11(2)198‐209 doi
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Maher CA et al Transcriptome sequencing to detect
gene fusions in cancer Nature 2009 Mar 5458
(7234)97‐101 doi 101038nature07638
Maher CA et al Chimeric transcript discovery by pai‐
red‐end transcriptome sequencing Proc Natl Acad Sci
U S A 2009 Jul 28106(30)12353‐8 doi 101073
pnas0904720106
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2007 Apr7(4)233‐45 Epub 2007 Mar 15
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Senescencia envejecimiento y estructura de la cromatina
La senescencia celular es un proceso fisioloacutegico que
lleva a una serie de cambios en las ceacutelulas afectadas
con el objetivo de frenar su proliferacioacuten yo eliminar‐
las cuando ya no son necesarias La senescencia tie‐
ne un papel importante tanto durante el desarrollo
en el modelado de las estructuras y poblaciones celu‐
lares del organismo como en el envejecimiento del
organismo
Un estudio dirigido por The Babraham Institute en
Reino Unido ha analizado los cambios que se produ‐
cen en la estructura y organizacioacuten del material here‐
ditario al nivel de la cromatina durante la senescencia
celular y envejecimiento y obtenido que durante la
diferenciacioacuten celular se produce una peacuterdida local
de conectividad en la cromatina
Los resultados concilian la informacioacuten obtenida a
partir de ceacutelulas senescentes y de ceacutelulas obtenidas
de pacientes con el siacutendrome de Hutchinson‐Gilford
o progeria que muestran un envejecimiento acelera‐
do En el primer caso se habiacutean observado grandes
reorganizaciones de la cromatina formando en la
mayoriacutea de las ceacutelulas unas estructuras nucleares
denominadas condensaciones heterocromaacuteticas aso‐
ciadas a la senescencia (SAHF en sus siglas en ingleacutes)
Frente a esto en ceacutelulas de pacientes con progeria lo
que se observaba era un descenso en la heterocro‐
matina y una ausencia de SAHF por lo que pareciacutea
que la cromatina teniacutea papeles contradictorios en el
envejecimiento celular y la formacioacuten de SAHF
En el trabajo actual el equipo investigoacute los cambios
fiacutesicos de la cromatina y de la formacioacuten de los SAHF
en ceacutelulas senescentes ceacutelulas de pacientes y ceacutelulas
embrionarias Asiacute encontraron que tanto las ceacutelulas
que envejecen de forma normal (senescentes) como
patoloacutegica (de los pacientes) se produce una peacuterdida
de interacciones locales de la cromatina Ademaacutes los
investigadores indican que la formacioacuten de los SAHF
probablemente se lleva a cabo en dos etapas una
con cambios de conectividad local del genoma que
se observa en las ceacutelulas de los pacientes y otra en la
que las regiones afectadas forman cluacutesteres creando
los dominios SAHF
Por uacuteltimo el anaacutelisis de la estructura de la cromatina
en ceacutelulas madre embrionarias reveloacute una arquitectu‐
ra de la cromatina opuesta a la senescencia Con to‐
do esto los investigadores concluyen en la existencia
de un modelado continuo de la estructura y organiza‐
cioacuten de la cromatina en el nuacutecleo celular a lo largo de
la diferenciacioacuten celular Esto podriacutea tener implica‐
ciones importantes tanto en el desarrollo de terapias
rejuvenecedoras como en la buacutesqueda de tratamien‐
tos para las enfermedades que cursan con un enveje‐
cimiento prematuro
ldquoHay probablemente aspectos importantes del enve‐
jecimiento que estaacuten regulados o influenciados por
mecanismos epigeneacuteticos como la compactacioacuten de
la cromatinardquo comenta Wolf Reik director del traba‐
jo ldquoPor lo tanto es importante entender los cambios
dinaacutemicos de las marcas epigeneacuteticas durante el en‐
vejecimiento coacutemo se producen y queacute impacto tie‐
nen posteriormente en la funcioacuten celularrdquo
Referencia Chandra T et al Global Reorganization of
the Nuclear Landscape in Senescent Cells Cell Rep
2015 Jan 28 pii S2211‐1247(14)01122‐X doi
101016jcelrep201412055
Fuente httpwwwbabrahamacuknews201501
cellular_ageing
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Influencia de la edad epigeneacutetica en el riesgo de mortalidad
La metilacioacuten del ADN es una modificacioacuten epigeneacute‐
tica esto es un mecanismo capaz de influir de forma
reversible en la expresioacuten geacutenica sin alterar la se‐
cuencia del ADN consistente en la adicioacuten de un gru‐
po metilo al nucleoacutetido citosina La metilacioacuten del
genoma variacutea a lo largo de la vida y puede ser influida
por el estilo de vida los factores ambientales y la
propia variacioacuten geneacutetica del individuo La relacioacuten
entre determinados cambios en los niveles de metila‐
cioacuten del genoma y la edad ha sido recientemente de‐
mostrada en diversos trabajos en los que se han
desarrollado predictores de la edad a partir de infor‐
macioacuten de metilacioacuten del ADN y en los que se ha
sugerido que la diferencia entre la edad predicha me‐
diante la metilacioacuten (o edad bioloacutegica) y la edad cro‐
noloacutegica podriacutea ser considerada como un biomarca‐
dor para estimar el riesgo de enfermedades relacio‐
nadas con la edad o de mortalidad Sin embargo
hasta ahora ninguacuten estudio habiacutea evaluado esta hi‐
poacutetesis
Esta semana un trabajo liderado por la Universidad
de Edimburgo ha confirmado las predicciones al en‐
contrar que cuanto mayor es la diferencia entre la
edad estimada a partir de los niveles de metilacioacuten
del genoma y la edad cronoloacutegica aumenta el riesgo
de mortalidad
En el estudio se obtuvo la edad bioloacutegica (basada en
el grado de metilacioacuten del ADN obtenido de sangre)
de maacutes de 4500 personas de edad adulta o avanza‐
da procedentes de cuatro grupos de estudio o
cohortes diferentes de los que hizo un seguimiento
de hasta 14 antildeos Al comparar cuaacutento se alejaba el
valor de la edad bioloacutegica respecto a la edad cronoloacute‐
gica con el riesgo de mortalidad los investigadores
observaron que para aquellos en los que la diferencia
era mayor de 5 antildeos el riesgo aumentaba un 21
Tras ajustar los valores en funcioacuten de la educacioacuten
clase social hipertensioacuten diabetes enfermedades
cardiovasculares consumo de tabaco o variantes del
gen APOE el riesgo de mortalidad seguiacutea siendo maacutes
alto en un 16 en aquellos en los que edad bioloacutegi‐
ca y cronoloacutegica se diferenciaban en maacutes de 5 antildeos
Ademaacutes los investigadores estimaron la heredabili‐
dad o contribucioacuten geneacutetica a la variabilidad de un
rasgo y obtuvieron que un 40 de las diferencias en
la poblacioacuten para el valor que compara ambas eda‐
des bioloacutegica y cronoloacutegica es debido a la variacioacuten
geneacutetica
Los autores del trabajo concluyen que la estima del
envejecimiento acelerado es decir la desviacioacuten en‐
tre la edad bioloacutegica medida de la metilacioacuten del
ADN y la edad cronoloacutegica es un rasgo heredable con
el que se puede predecir la mortalidad independien‐
temente de otros factores como la salud general o el
estilo de vida ldquoEsta nueva investigacioacuten aumenta
nuestro conocimiento sobre la longevidad y el enve‐
jecimiento saludablerdquo indica Ian Deary investigador
principal del trabajo ldquoEs emocionante ya que ha
identificado un nuevo indicador de envejecimiento
que mejora la prediccioacuten de la esperanza de vida por
encima de la contribucioacuten de factores como el taba‐
co la diabetes y la enfermedad cardiovascularrdquo
Referencia Marioni RE et al DNA methylation age of
blood predicts all‐cause mortality in later life Genome
Biol 2015 Jan 3016(1)25
Fuente httpwwwedacuknews2015dnaclock‐
300115
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Un panel de expresioacuten geacutenica para evaluar la progresioacuten de la enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington es un desorden neuro‐
degenerativo de herencia autosoacutemica dominante
caracterizado por la presencia de movimientos invo‐
luntarios demencia y cambios en el comportamien‐
to Las principales marcas fisiopatoloacutegicas del Hun‐
tington se localizan en determinadas regiones del
cerebro lo que dificulta la evaluacioacuten cliacutenica del pro‐
greso de la enfermedad mediante biomarcadores
algo relevante para el manejo del paciente y la reali‐
zacioacuten de ensayos cliacutenicos Aunque se han realizado
algunos avances al respecto utilizando biomarcado‐
res de neuroimagen las medidas en estos muestran
mucha variabilidad y ademaacutes no resulta un meacutetodo
muy econoacutemico
Un estudio de la Universidad de Leiden en Holanda
plantea la utilizacioacuten de un panel de expresioacuten geacutenica
formado por cinco genes realizado a partir de sangre
perifeacuterica para monitorizar la progresioacuten y respuesta
al tratamiento en los pacientes de Huntington
Los autores del trabajo indican que un marcador de‐
beriacutea ser capaz de identificar cambios incluso antes
de la aparicioacuten de los siacutentomas cliacutenicos ser faacutecil de
obtener y responder de forma adecuada a las inter‐
venciones que modifican la enfermedad Dada la fa‐
cilidad de obtener muestras de sangre y el avance en
las tecnologiacuteas de anaacutelisis de expresioacuten geneacutetica los
investigadores decidieron evaluar si seriacutea posible uti‐
lizar como biomarcador cambios en la expresioacuten geacute‐
nica en muestras de sangre
Para ello utilizaron el meacutetodo denominado DeepSA‐
GE el cual crea etiquetas moleculares de cada trans‐
crito a partir de pequentildeos fragmentos de secuencia
Imagen John Crawford National Institute of Cancer National Institute of Health
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cerca de los extremos de todos los mensajeros de
ARN maduros Asiacute cada ARN mensajero es identifica‐
do por sus correspondientes etiquetas y pueden
cuantificarse en funcioacuten de su nuacutemero Asiacute estima‐
ron la expresioacuten geacutenica en tres tipos de muestras
controles portadores de la mutacioacuten causal de la en‐
fermedad de Huntington asiacutentomaacuteticos y portadores
con siacutentomas de la enfermedad Inicialmente identifi‐
caron 167 genes asociados a la puntuacioacuten cliacutenica
obtenida para la habilidad motora de los participan‐
tes entre los que se observoacute un enriquecimiento de
genes implicados en el sistema inmune y genes ya
relacionados con la enfermedad a traveacutes de modelos
animales
Tras validar una proporcioacuten de los genes maacutes signifi‐
cativos mediante un meacutetodo alternativo (PCR cuanti‐
tativa) tanto en la misma muestra como en otra in‐
dependiente los investigadores identificaron un gru‐
po de cinco genes como los maacutes robustos y significa‐
tivos por su relacioacuten con la puntuacioacuten cliacutenica para las
habilidades motoras PROK2 ZNF232 AQP9 CYST‐
M1 y ANXA3
Aunque los resultados proceden de muestras de san‐
gre y por lo tanto pueden ser independientes de los
cambios que tienen lugar en el cerebro los autores
sugieren que los cambios de expresioacuten en el panel de
cinco genes podriacutean ser utilizados como biomarcado‐
res para evaluar la progresioacuten del Huntington Tam‐
bieacuten comentan que el siguiente paso seraacute validar los
resultados en otras muestras y estudios longitudina‐
les con el objetivo de alcanzar la validacioacuten cliacutenica
Ademaacutes podriacutean utilizarse tambieacuten como marcado‐
res para evaluar la respuesta a diferentes estrategias
terapeacuteuticas
Por uacuteltimo un estudio maacutes profundo de la implica‐
cioacuten de los genes que conforman el panel cuya ex‐
presioacuten se ve modificada en la enfermedad podriacutea
abrir nuevas viacuteas de estudio de tratamientos para el
Huntington
Referencia Mastrokolias A et al Huntingtonrsquos disea‐
se biomarker progression profile identified by transcrip‐
tome sequencing in peripheral blood Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 28 doi 101038ejhg2014281
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Crece el nuacutemero de variantes geneacuteticas que influyen en la susceptibilidad a la lepra
La lepra o enfermedad de Hansen causada por la
infeccioacuten con Mycobacterium leprae es una enferme‐
dad que afecta inicialmente a los tejidos superficia‐
les especialmente la piel y nervios perifeacutericos para
despueacutes evolucionar en una neuropatiacutea perifeacuterica que
puede tener consecuencias a largo plazo La eficien‐
cia del sistema inmune del paciente repercute en coacute‐
mo se manifiesta la enfermedad asiacute como en su evo‐
lucioacuten Prueba de ello es que la mayor parte de las 11
regiones del genoma implicadas en la susceptibilidad
a la lepra incluyen genes relacionados con el sistema
inmune Estas 11 regiones identificadas mediante
estudios de asociacioacuten del genoma completo no son
suficientes para explicar todo el componente heredi‐
tario que se habiacutea estimado para la susceptibilidad a
la lepra por lo que todaviacutea se esperaba encontrar
maacutes variantes implicadas
Un reciente estudio internacional en el que intervie‐
nen instituciones de EEUU China y Singapur publi‐
cado en Nature Genetics acaba de identificar seis
nuevas variantes implicadas en la susceptibilidad a la
infeccioacuten por Mycobacterium leprae ademaacutes de reve‐
lar algunas claves sobre las enfermedades inflamato‐
rias
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de aso‐
ciacioacuten del genoma en el que se analizoacute el ADN de
maacutes de 8000 pacientes con lepra y 16000 controles
En eacutel ademaacutes de confirmar las regiones previamente
descritas encontraron seis nuevos loci que llevaron a
identificar los genes BATF3 CCD88D y CIITA‐SOCS1
como potenciales candidatos a tener un papel en la
vulnerabilidad a sufrir la lepra
Los investigadores evaluaron tambieacuten la implicacioacuten
que todas las regiones identificadas podiacutean tener en
otras enfermedades y encontraron su asociacioacuten con
enfermedades inflamatorias y autoinflamatorias asiacute
como con rasgos asociados Esto apunta a la existen‐
cia de mecanismos patoloacutegicos compartidos por una
enfermedad infecciosa como la lepra y las enferme‐
dades autoinflamatorias Los autores concluyen el
trabajo indicando que aunque a nivel intracelular la
sensacioacuten molecular de una infeccioacuten podriacutea tener
papeles patogeacutenicos similares en la lepra y enferme‐
dades autoinmunes las rutas implicadas en los as‐
pectos inmunes relacionados tienen papeles opues‐
tos lo que apoya la idea de que una respuesta inmu‐
ne e inflamatoria fuerte es ventajosa a la hora de de‐
fenderse contra la infeccioacuten pero al mismo tiempo
aumenta el riesgo a desarrollar una enfermedad au‐
toinmune y enfermedades inflamatorias Al igual que
en otros estudios de asociacioacuten del genoma comple‐
to el paso siguiente seraacute analizar detenidamente las
nuevas regiones identificadas para determinar cuaacuteles
son los genes implicados y coacutemo actuacutean asiacute como su
impacto en las enfermedades autoinmunes
Referencia Liu H et al Discovery of six new suscepti‐
bility loci and analysis of pleiotropic effects in leprosy
Nat Genet 2015 Feb 2 doi 101038ng3212
Fotomicrografiacutea de una muestra de tejido de piel de un paciente con lepra Se
muestra un nervio cutaacuteneo invadido por numerosas bacterias de Mycobacte‐
rium leprae Imagen Arthur E Kaye Centre for Disease Control EEUU
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Una firma epigeneacutetica para diferenciar formas agresivas del caacutencer de mama triple negativo
El caacutencer de mama triple negativo se caracteriza por
la ausencia de expresioacuten de los receptores para las
hormonas estroacutegeno y progesterona asiacute como de
receptores HER2 Este tipo de caacutencer que supone
alrededor de un quinto de los casos de caacutencer de ma‐
ma suele presentar un peor pronoacutestico por lo que
existe un especial intereacutes en poder clasificar a los pa‐
cientes triple negativo en aquellos con riesgo elevado
a no sobrevivir maacutes allaacute de cinco antildeos y aquellos con
menor riesgo
Un estudio dirigido por el Garvan Institute en Aus‐
tralia y publicado en Nature Communications ha ana‐
lizado el patroacuten genoacutemico de metilacioacuten en el caacutencer
de mama triple negativo e identificado una firma que
podriacutea contribuiraacute diferenciar las formas agresivas de
las maacutes leves
Diferentes trabajos previos ya habiacutean descrito cam‐
bios en la marca epigeneacutetica de la metilacioacuten en el
caacutencer de mama No obstante Susan Clark directora
del proyecto indica que eacuteste se trata del primer estu‐
dio que investiga el metiloma del caacutencer triple nega‐
tivo y su asociacioacuten con el progreso de la enferme‐
dad
Para ello los investigadores obtuvieron ADN a partir
DNMT enzima encargada de metilar el ADN sostiene la moleacutecula de ADN mientras se antildeade el grupo metilo Imagen Dr Kate Patterson Garvan Institute
of Medical Research Australia
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de muestras cliacutenicas de pacientes y controles embe‐
bidas en parafina capturaron la porcioacuten metilada del
genoma y la secuenciaron Asiacute identificaron regiones
metiladas de forma especiacutefica (en mayor o en menor
grado que las correspondientes en controles) en las
muestras de caacutencer de mama triple negativo A con‐
tinuacioacuten evaluaron cuaacuteles de las regiones con meti‐
lacioacuten asociada al caacutencer de mama triple negativo
solapaban con genes o regiones reguladoras de la
expresioacuten geacutenica Para validar los resultados analiza‐
ron la expresioacuten de dichos genes a partir de datos
obtenidos en el proyecto TCGA (Atlas del Genoma
del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes) encontrando que
en una porcioacuten significativa de genes cuyas regiones
reguladoras estaban hipermetiladas en el caacutencer tri‐
ple negativo presentaban una disminucioacuten de la ex‐
presioacuten
Por uacuteltimo el equipo determinoacute que se podiacutea estrati‐
ficar a los pacientes con mejor y peor pronoacutestico en
funcioacuten de los perfiles observados las regiones que
presentaban una metilacioacuten diferente Esto es que el
patroacuten de metilacioacuten de una muestra podriacutea contri‐
buir a determinar el pronoacutestico de un paciente con
caacutencer triple negativo informacioacuten que podriacutea tener
gran relevancia en el manejo de la enfermedad de
forma maacutes individualizada
ldquoLa informacioacuten que tenemos en estos momentos
estaacute basada en la estadiacutestica y probabilidad y nos
vemos forzados a tratar a los pacientes con caacutencer
triple negativo como grupo aunque sabemos que no
son una poblacioacuten uniformerdquo indica Glenn Francis
patoacutelogo del grupo de investigadores ldquoAl estratificar
epigeneacuteticamente los tumores el estudio deberiacutea
permitirnos hacer un seguimiento de grupos de pa‐
cientes seleccionados a lo largo del tiempo y moni‐
torizar como responden al tratamientordquo Francis re‐
salta que desde un punto de vista praacutectico es uacutetil que
se obtengan resultados robustos a partir de muestras
embebidas en parafina ya que es el material utilizado
de forma rutinaria para el diagnoacutestico
Los resultados obtenidos en el estudio abren el ca‐
mino hacia investigaciones a gran escala que inclu‐
yan un mayor nuacutemero de muestras de pacientes Su‐
san Clark ha manifestado el entusiasmo del equipo al
obtener una prometedora herramienta de pronoacutestico
basada en modificaciones epigeneacuteticas e indica que
estaacuten deseando tener los resultados de la siguiente
fase de validacioacuten
Referencia Stirzaker C et al Methylome sequencing
in triple‐negative breast cancer reveals distinct methy‐
lation clusters with prognostic value Nat Commun
2015 Feb 265899 doi 101038ncomms6899
Fuente httpwwwgarvanorgaunews‐events
newsepigenetic‐signatures‐that‐differentiate‐triple‐
negative‐breast‐cancers
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Federico Pallardoacute ldquoHacerse viejo es necesario no podemos permanecer eternamenterdquo Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Federico Pallardoacute Calatayud (Valencia 1961) es de‐
cano de la Facultad de Medicina y Odontolo‐
giacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de
Valegravencia y pertenece al Centro de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER)
Sus investigaciones se centran en la implicacioacuten del
estreacutes oxidativo en la fisiopatologiacutea de las enferme‐
dades raras labor por la que logroacute en 2009 el Premio
Nacional de Investigacioacuten de la Fundacioacuten Salud
2000 Pallardoacute ha desarrollado parte de su trayecto‐
ria profesional en las universidades de Oxford y Har‐
vard y ha sido secretario de la Society for Free Radical
Research (SFRR)
Su ponencia cierra el curso de Postgrado en Geneacutetica
Meacutedica organizado por la Universitat de Valegravencia en
la sede de ADEIT
iquestCuaacutel es la relacioacuten entre el estreacutes oxidativo y las
enfermedades raras
Mi grupo de investigacioacuten ha trabajado tradicional‐
mente en fisiopatologiacutea del estreacutes oxidativo proce‐
sos tanto fisioloacutegicos como patoloacutegicos que cursan
con estreacutes oxidativo Ademaacutes mi maestro el profesor
Joseacute Vintildea Ribes trabajaba en el metabolismo del glu‐
tatioacuten el antioxidante maacutes importante en las ceacutelulas
de mamiacuteferos Por ello mis primeros proyectos estu‐
vieron relacionados con enfermedades raras que cur‐
saban con estreacutes oxidativo como puede ser la
anemia de Fanconi una patologiacutea muy grave cuyo
uacutenico tratamiento en la actualidad es el trasplante de
meacutedula oacutesea
Estas enfermedades presentan un estreacutes oxidativo
que acaba generando procesos neoplaacutesicos por alte‐
raciones en los mecanismos de reparacioacuten del ADN
bien porque las enzimas que median en el proceso de
reparacioacuten no funcionan bien o porque el nivel de
estreacutes oxidativo es tan elevado que dichas enzimas
no son capaces de reparar todas las alteraciones por
roturas simples o dobles de las cadenas de ADN
Ahora tambieacuten estamos muy interesados en los pro‐
cesos epigeneacuteticos y su relacioacuten con el estreacutes oxidati‐
vo Algunos metabolitos intervienen en los procesos
de estreacutes oxidativo pero otros tambieacuten intervienen
en procesos de metilacioacuten y acetilacioacuten de la croma‐
tina como es el caso de homocisteiacutena Y esto es un
subproceso que puede tener mucha importancia de
hecho ya se estaacuten poniendo en marcha los primeros
faacutermacos de regulacioacuten epigeneacutetica
iquestQueacute causa el estreacutes oxidativo
El estreacutes oxidativo es un proceso muy complicado
pero para explicarlo de forma breve podemos imagi‐
nar una balanza con dos platillos En uno de ellos te‐
nemos sustancias oxidantes fundamentalmente s
radicales libres especies quiacutemicas que pueden oxidar
cualquier cosa ADN proteiacutenas gluacutecidos o liacutepidos
El Dr Federico Pallardoacute Calatayud decano de la Facultad de Medicina y
Odon‐tologiacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de Valegravencia e
investigador en el Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de
Enfermedades Raras (CIBERER) Imagen Universitat de Valegravencia
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Estas sustancias pueden romper las membranas celu‐
lares y pueden alterar la accioacuten de las proteiacutenas Por
ejemplo las arrugas de la piel estaacuten mediadas por un
proceso de estreacutes oxidativo consecuencia de la ra‐
diacioacuten ultravioleta que genera radicales libres
En el otro platillo tenemos las sustancias antioxidan‐
tes que pueden ser tanto fisioloacutegicas (es decir pro‐
ducidas por nuestras propias ceacutelulas) como adquiri‐
das a traveacutes de nuestra dieta por ejemplo la vitamina
C o la E Cuando hay un desequilibrio en esa balanza
se produce lo que llamamos estreacutes oxidativo Eacuteste
puede originarse no solamente en procesos patoloacutegi‐
cos sino tambieacuten fisioloacutegicos como el ejercicio fiacutesico
o el envejecimiento
En este sentido iquestqueacute importancia tiene la regula‐
cioacuten del ciclo celular en el envejecimiento del ser
humano
Dentro del proceso de envejecimiento del organis‐
mo una parte muy importante es la renovacioacuten celu‐
lar Durante el envejecimiento se produce una modi‐
ficacioacuten en el mecanismo de formacioacuten de ceacutelulas lo
que provoca que haya maacutes destruccioacuten celular que
reposicioacuten de nuevas ceacutelulas Asiacute el ciclo celular se
ralentiza y los tejidos envejecen
Hay teoriacuteas que sentildealan que en realidad el envejeci‐
miento es un proceso de defensa que es bueno en
principio porque evita que las ceacutelulas proliferen de‐
masiado y se produzcan caacutenceres Si una ceacutelula no
envejece si no se muere cuando tiene que morirse y
escapa del sistema de regulacioacuten geneacutetica genera
procesos neoplaacutesicos De hecho al menos el 80 de
los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en guar‐
dianes del genoma como p53 o p16 encargados de
regular ese ciclo de celular
iquestPodemos decir que el envejecimiento es un proce‐
so inevitable que no debemos luchar contra eacutel
Por supuesto Hacerse viejo es necesario vegetativa‐
mente tenemos que morirnos no podemos perma‐
necer eternamente Lo que se pretende actualmente
es ldquodar vida a los antildeos y no antildeos a la vidardquo es decir
que los antildeos que vivamos podamos hacerlo en las
mejores condiciones
El envejecimiento es un proceso fisioloacutegico no una
enfermedad Hay un concepto nuevo muy interesan‐
te que es el de la fragilidad Por ejemplo encontra‐
mos a ancianos que con 75 antildeos no pueden levantar‐
se de la silla sin ayuda y a otros que con la misma
edad corren una maratoacuten Lo que se pretenden es
que todo el mundo llegue a esas edades de la mejor
manera posible que sean lo menos fraacutegiles y lo maacutes
autoacutenomos posible
El mercado estaacute inundado de productos antioxi‐
dantes que aseguran evitar ldquoel envejecimiento de
las ceacutelulasrdquo iquestqueacute hay de cierto o de falso en ellos
Se trata de una tendencia muy peligrosa En Estados
Unidos ya comenzoacute en los antildeos 70 habiacutea un bombar‐
deo continuo de publicidad sobre ese tipo de artiacutecu‐
los En Espantildea la moda ha comenzado maacutes tarde
porque aquiacute siempre hemos ido un poco atrasados en
esas cuestioneshellip
La realidad es que un cierto grado de estreacutes oxidativo
es bueno Por ejemplo estaacute demostrado que si a un
deportista profesional le das una cantidad alta de
antioxidantes durante su proceso de desarrollo mus‐
cular eacuteste se frena en una medida muy importante
Eso indica que los radicales libres y el estreacutes oxidativo
son hasta cierto punto beneficiosos Funcionan co‐
mo una sentildeal metaboacutelica necesaria para que la ceacutelula
vuelva a entrar en proliferacioacuten En la vida en gene‐
ral es necesario experimentar ciertas situaciones que
nos pongan a prueba y las ceacutelulas tambieacuten necesitan
ser sometidas a cierta presioacuten
Antes ha aludido al p53 iquestcoacutemo actuacutea este gen
Baacutesicamente pone en marcha procesos de reparacioacuten
del ADN Cuando la ceacutelula detecta que hay alteracio‐
ldquoEl estreacutes oxidativo es una sentildeal metaboacutelica para que la
ceacutelula vuelva a entrar en proliferacioacutenrdquo
ldquoEl 80 de los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en
guardianes del genoma encargados de regular el ciclo de
celularrdquo
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nes en su genoma para el ciclo celular para que no se
produzcan nuevas divisiones Ademaacutes inicia proce‐
sos de apoptosis Es como si dijeacuteramos el botoacuten rojo
de autodestruccioacuten del cohete cuando se sale de la
oacuterbita para que no produzca maacutes dantildeos lo destruyo
Usted lideroacute un proyecto para luchar contra la sepsis
que fue premiado con 250000 euros por el consorcio
internacional Saving lives at birth La iniciativa con‐
sistiacutea en la elaboracioacuten y distribucioacuten en Uganda de
unas tiras reactivas que al ponerse en contacto con la
orina permitieran detectar la presencia de indicado‐
res de la enfermedad iquestEn queacute punto se encuentra el
proyecto
La parte que corresponde al desarrollo de anticuer‐
pos ya estaacute acabada y ha salido fenomenal Ahora
vamos a iniciar la fase de fabricar las tiras que van a
ser producidas por la empresa Bioarray de Alicante
Como el producto es para Uganda queriacuteamos que
fuera un sistema de deteccioacuten muy sencillo de utilizar
y sobre todo barato En este sentido el coste era
muy importante ya que estaacute pensado para que se
pueda vender en paiacuteses con pocos recursos
El siguiente paso es mandar los anticuerpos para que
los peguen en el sustrato en las tiras reactivas Pri‐
mero las probaremos en los pacientes que tenemos
en el Hospital Cliacutenico de Valencia y luego se empeza‐
raacuten a producir en serie para mandarlas a Uganda
Dado que los anticuerpos han funcionado tan bien
queremos hacer un ELISA (Ensayo por inmunoabsor‐
cioacuten ligado a enzimas) para poder llevar a cabo anaacuteli‐
sis maacutes detallados en hospitales Claro la tira te dice
que siacute o que no como mucho se puede utilizar una
pequentildea escala pero ya estaacute En cambio en un ELISA
tienes la posibilidad de dar maacutes informacioacuten con por
ejemplo curvas de concentracioacuten Si esto funcionase
bien podriacuteamos venderlo en Europa y Estados Uni‐
dos como un sistema de deteccioacuten precoz de la sep‐
sis
iquestCuaacutel es y cuaacutel debe ser el papel de la Universidad
en el mundo de la investigacioacuten
Creo que tiene y debe tener un papel fundamental
De hecho en el campo de la biomedicina que es en
el que yo trabajo pienso que el papel de las universi‐
dades puacuteblicas es imprescindible Por ejemplo creo
que es de gran utilidad el desarrollo de programas
conjuntos entre los centros educativos y los hospita‐
les
El proceso de transferencia de conocimiento desde la
Universidad tiene un potencial muy importante En
este sentido creo que las universidades puacuteblicas tie‐
nen la obligacioacuten de ser un referente en la investiga‐
cioacuten
Como decano de la Facultad de Medicina iquestqueacute
opina del reconocimiento de la especialidad de ge‐
neacutetica
Bueno ya era hora de que sucediera Por supuesto
estamos muy contentos y creo que era necesario La
geneacutetica meacutedica debe desarrollarse maacutes en las facul‐
tades de Medicina el nuevo plan de estudios ya va en
esa liacutenea y creo que es una muy buena noticia para la
medicina en general
iquestQueacute consejos les dariacutea a los joacutevenes que quieren
dedicarse al estudio de la geneacutetica cliacutenica
Les diriacutea que tienen por delante un futuro muy pro‐
metedor que se trata de un campo en expansioacuten
continua y que hay que tener una visioacuten amplia de lo
que es la geneacutetica por ejemplo considerar la epige‐
neacutetica
Ademaacutes es importante que sean conscientes de que
la geneacutetica meacutedica tiene mucho que decir en aacutereas
tan importante como la farmacologiacutea pues la medi‐
cina personalizada y la farmacogenoacutemica van a ex‐
plotar en los proacuteximos antildeos Definitivamente pienso
que la geneacutetica cliacutenica es un campo de futuro
iquestCree que el desarrollo de este campo se puede ver
lastrado por la crisis
Considero que las restricciones seraacuten fundamental‐
mente presupuestarias pero no podemos consentir
que haya hospitales de primera de segunda y de ter‐
cera como empieza a suceder No puede ser que en
algunos hospitales no se puedan realizar estudios
geneacuteticos y ya estaacute ocurriendo
ldquoLa geneacutetica cliacutenica es un campo de futurordquo
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Investigadores de la Universidad de Stanford desa‐
rrollan un procedimiento para extender los teloacute‐
meros cuya aplicacioacuten en cultivo celular aumenta
la proliferacioacuten celular
Ramunas J et al Transient delivery of modified
mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in
human cells FASEB J 2015 Jan 22 pii fj14‐259531
Un estudio de la Universidad de Boston indica que
algunos de los cambios en la metilacioacuten producidos
en el desarrollo del caacutencer son debidos a la elevada
efectividad de la enzima DNMT1
Samorodnitsky E et al Methylation by DNMT1 is mo‐
re Efficient in Chronic Lymphocytic Lymphoma Cells
than in Normal Cells J Proteomics Bioinform 2015
Jan
La combinacioacuten de la secuenciacioacuten masiva y la
estimulacioacuten y anaacutelisis in vitro de linfocitos especiacute‐
ficos permite descifrar el coacutedigo de los linfocitos y
obtener un cataacutelogo de la respuesta inmune a pa‐
toacutegenos y vacunas
Becattini S et al Functional heterogeneity of human
memory CD4+ T cell clones primed by pathogens or
vaccines Science 2015 Jan 23 6220 Vol 347 400‐
406 Doi 101126science1260668
Futuras terapias dirigidas hacia el aumento de la
actividad del gen Syngap1 durante el desarrollo
podriacutean mejorar los siacutentomas en enfermedades
psiquiaacutetricas asociadas a la peacuterdida de la funcioacuten
de dicho gen
Aceti M et al Syngap1 Haploinsufficiency Damages a
Postnatal Critical Period of Pyramidal Cell Structural
Maturation Linked to Cortical Circuit Assembly Biol
Psychiatry 2014 Aug 13 pii S0006‐3223(14)00593‐9
doi 101016jbiopsych201408001
Clinical Utility Gene Card para el Siacutendrome de Tor‐
tuosidad Arterial
Albuisson J et al Clinical utility gene card for Arterial
tortuosity syndrome Eur J Hum Genet 2015 Jan 21
doi 101038ejhg2014294
Clinical Utility Gene Card para la Fibrodisplasia Osi‐
ficante Progresiva
Bravenboer N et al Clinical Utility Gene Card for
Fibrodysplasia ossificans progressiva Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 21 doi 101038ejhg2014274
Un modelo animal permite el estudio de la angio‐
matosis cavernosa del cerebro malformacioacuten vas‐
cular rara que puede causar convulsiones epileacutepti‐
cas hemorragias o deacuteficit neuroloacutegico y la buacutesque‐
da de tratamientos potenciales
Zhou Z et al The Cerebral Cavernous Malformation
Pathway Controls Cardiac Development via Regula‐
tion of Endocardial MEKK3 Signaling and KLF Expres‐
sion Dev Cell 2015 Jan 2632(2)168‐80 doi 101016
jdevcel201412009
Un estudio revela uno de los mecanismos que lle‐
van a la alteracioacuten de la cicatrizacioacuten de heridas en
pacientes diabeacuteticos
Xu F et al Foxo1 inhibits diabetic mucosal wound
healing but enhances healing of normoglycemic
wounds Diabetes 2015 an64(1)243‐56 doi
102337db14‐0589
El perfil de expresioacuten de ceacutelulas de pacientes con
progeria revela un fuerte parecido con el de ceacutelulas
humanas procedentes de adultos aportando nue‐
vas evidencias de que la enfermedad recapitula el
proceso normal de envejecimiento
Noticias cortas
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Aliper AM et al Signaling pathway activation drift
during aging Hutchinson‐Gilford Progeria Syndrome
fibroblasts are comparable to normal middle‐age and
old‐age cells Aging (Albany NY) 2015 Jan 9
Desarrollada una teacutecnica para identificar ribonu‐
cleoacutetidos en el ADN genoacutemico
Koh KD et al Ribose‐seq global mapping of ribonu‐
cleotides embedded in genomic DNA Nat Methods
2015 Jan 26 doi 101038nmeth3259
Un estudio indica que las ceacutelulas cancerosas coope‐
ran entre siacute por la produccioacuten de factores de creci‐
miento esenciales para la progresioacuten tumoral lo
que dificulta el tratamiento y favorece la aparicioacuten
de resistencias
Archetti M et al Heterogeneity for IGF‐II production
maintained by public goods dynamics in neuroendocri‐
ne pancreatic cancer Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Jan 26 pii 201414653
Las personas con una variante del gen KLOTHO
asociada a una mayor longevidad presentan mayor
volumen en un aacuterea cerebral implicada en la plani‐
ficacioacuten y toma de decisiones seguacuten un estudio de
la Universidad de California San Francisco
Yokoyama JS et al Variation in longevity gene KLOT‐
HO is associated with greater cortical volumes Ann
Clin Transl Neurol 2015 Jan 26 Doi 101002
acn3161
Un 10 de los pacientes con leucemia de de pobla‐
ciones originarias este asiaacutetico presentan una va‐
riante en el gen NUDT15 asociada a una pobre tole‐
rancia a faacutermacos para la leucemia linfoblaacutestica
aguda
Yang JJ et al Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic
Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children
With Acute Lymphoblastic Leukemia J Clin Oncol
2015 Jan 26 pii JCO2014594671
Un modelo en ratoacuten para el caacutencer de ovario revela
nueva informacioacuten sobre dos genes responsables
de causarla enfermedad y un potencial tratamien‐
to ya en ensayos cliacutenicos para tratar otros tipos de
caacutencer
Chandler RL et al Coexistent ARID1A‐PIK3CA muta‐
tions promote ovarian clear‐cell tumorigenesis through
pro‐tumorigenic inflammatory cytokine signalling Nat
Commun 2015 Jan 2766118 doi 101038
ncomms7118
Distribucioacuten de los ARN no codificantes en el trans‐
criptoma humano
Iyer MK et al The landscape of long noncoding RNAs
in the human transcriptome Nat Genet 2015 Jan 19
doi 101038ng3192
Investigadores de la Universidad de Edimburgo
desarrollan un meacutetodo para detectar las moleacuteculas
de ADN que se van formando en la replicacioacuten ras‐
trear doacutende es maacutes probable que se produzcan
errores e identificar a la enzima responsable
Reijns MA et al Lagging‐strand replication shapes
the mutational landscape of the genome Nature 2015
Jan 26 doi 101038nature14183
Un estudio revela que los ancestros de la especie
humana ya presentaban variaciones geneacuteticas que
se asocian con enfermedades modernas plantean‐
do la cuestioacuten de porqueacute se han mantenido a lo
largo de los antildeos en el genoma
Lin YL et al The Evolution and Functional Impact of
Human Deletion Variants Shared with Archaic Homi‐
nin Genomes Mol Biol Evol 2015 Jan 2 pii msu405
Nuevo meacutetodo para identificar y predecir la evolu‐
Geneacutetica Meacutedica News
Geneacutetica Meacutedica News
32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
revistageneticamedicacom
cioacuten de tumores de Wilm basado en el anaacutelisis de la
micro‐variacioacuten geneacutetica esto es de las diferencias
geneacuteticas entre las ceacutelulas cancerosas de una re‐
gioacuten
Mengelbier LH et al Intratumoral genome diversity
parallels progression and predicts outcome in pediatric
cancer Nat Commun 2015 Jan 2766125 doi
101038ncomms7125
Un estudio calcula que maacutes de 2400 mujeres de
Reino Unido y maacutes de 12000 en EEUU se encuen‐
tran en riesgo de transmitir enfermedades mito‐
condriales a la descendencia y plantea los benefi‐
cios de la posible donacioacuten de mitocondrias en fer‐
tilizacioacuten in vitro para evitarlo
Gorman GS et al Mitochondrial Donation ‐ How
Many Women Could Benefit N Engl J Med 2015 Jan
28 101056NEJMc1500960
Identificadas dos variantes geneacuteticas que disminu‐
yen el riesgo a infectarse por VIH
Herrero R et al Association of complement receptor 2
polymorphisms with innate resistance to HIV‐1 infec‐
tion Genes Immun 2015 Jan 8 doi 101038
gene201471
Utilidad de la secuenciacioacuten masiva en el diagnoacutes‐
tico de los desoacuterdenes neuromusculares de desa‐
rrollo temprano
Chae JH et al Utility of next generation sequencing in
genetic diagnosis of early onset neuromuscular disor‐
ders J Med Genet 2015 Jan 29 pii jmedgenet‐2014‐
102819 doi 101136jmedgenet‐2014‐102819
Un estudio revela que la mayor parte de los cam‐
bios geneacuteticos producidos durante la evolucioacuten de
la gestacioacuten en mamiacuteferos fueron dirigidos por ele‐
mentos transponibles fragmentos de ADN que
cambian de posicioacuten en el genoma
Lynch VJ et al Ancient Transposable Elements Trans‐
formed the Uterine Regulatory Landscape and Trans‐
criptome during the Evolution of Mammalian Preg‐
nancy Cell Rep 2015 Jan 27 pii S2211‐1247(14)
01105‐X doi 101016jcelrep201412052
Un estudio de la Universidad de Washington mues‐
tra que aunque los microbiomas de las personas
presentan especies comunes existe una variabili‐
dad importante entre individuos ocasionada por la
presencia de diferentes cepas
Greenblum S et al Extensive Strain‐Level Copy‐
Number Variation across Human Gut Microbiome Spe‐
cies Cell 2015 Jan 28 pii S0092‐8674(15)00013‐6
doi 101016jcell201412038
Una mutacioacuten en el gen PARK2 gen asociado al
Parkinson familiar asociada al caacutencer de pulmoacuten
en una familia con ocho miembros afectados
Xiong D et al A Recurrent Mutation in PARK2 Is Asso‐
ciated with Familial Lung Cancer Am J Hum Genet
2015 Feb 5 96 (2) 301‐308 Doi 101016
jajhg201412016
Investigadores de Caltech desarrollan moleacuteculas
basadas en anticuerpos que funcionan mejor que
las defensas naturales del cuerpo en la unioacuten y
neutralizacioacuten del VIH in vitro
Galimidi RP et al Intra‐Spike Crosslinking Overco‐
mes Antibody Evasion by HIV‐1 Cell 2015 Jan 29160
(3)433‐46 doi 101016jcell201501016
Desoacuterdenes psiquiaacutetricos comunes como la esqui‐
zofrenia o la depresioacuten mayor comparten factores
geneacuteticos de riesgo implicados en la funcioacuten inmu‐
ne y la regulacioacuten del ADN
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
Network and Pathway Analysis Subgroup of the
Psychiatric Genomics Consortium International In‐
flammatory Bowel Disease Genetics Consortium
(IIBDGC) International Inflammatory Bowel Disease
Genetics Consortium IIBDGC Psychiatric genome‐
wide association study analyses implicate neuronal
immune and histone pathways Nat Neurosci 2015
Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922
Un estudio evaluacutea coacutemo reaccionan los estudian‐
tes a estudiar su propio genoma en un curso de
secuenciacioacuten de genomas completos
Sanderson SC et al How do students react to
analyzing their own genomes in a whole‐genome se‐
quencing course outcomes of a longitudinal cohort
study Genet Med 2015 Jan 29 doi 101038
gim2014203
Un estudio analiza los sitios del genoma de los lin‐
focitos T CD4 doacutende se integra el material geneacutetico
del VIH en infecciones latentes y activas con el ob‐
jetivo de determinar donde se encuentran los re‐
servorios del virus que pueden dar lugar a infeccioacuten
incluso antildeos despueacutes de la exposicioacuten al virus in‐
formacioacuten criacutetica para el desarrollo de tratamien‐
tos
Cohn LB et al HIV‐1 Integration Landscape during
Latent and Active Infection Cell 2015 Jan 29160
(3)420‐32 doi 101016jcell201501020
Un estudio revela que la actividad reducida del gen
de autofagia beclin1 estaacute relacionada con una ma‐
yor incidencia del caacutencer de mama triple negativo
y una peor prognosis de los pacientes con este tipo
de caacutencer
Tang H et al Decreased BECN1 mRNA Expression in
Human Breast Cancer is Associated With Estrogen Re‐
ceptor‐Negative Subtypes and Poor Prognosis EBio‐
Medicine 2015 Doi 101016jebiom201501008
La evaluacioacuten del coste‐efectividad para el rastreo
de biomarcadores predictivos en caacutencer de pulmoacuten
de ceacutelulas no pequentildeas muestra resultados positi‐
vos en EEUU
Romanus D et al Cost‐Effectiveness of Multiplexed
Predictive Biomarker Screening in Non‐Small Cell Lung
Cancer J Thorac Oncol 2015 Jan 14 101097
JTO0000000000000474
Un nuevo software permite acelerar el anaacutelisis de
los genomas humanas
Kelly BJ et al Churchill an ultra‐fast deterministic
highly scalable and balanced parallelization strategy
for the discovery of human genetic variation in clinical
and population‐scale genomics Genome Biol 2015
Jan 2016(1)6
Un estudio muestra un mecanismo de herencia por
el que los progenitores pueden transmitir genes
silenciados a la descendencia silenciamiento que
puede mantenerse durante muacuteltiples generacio‐
nes
Devanapally S et al Double‐stranded RNA made in C
elegans neurons can enter the germline and cause
transgenerational gene silencing Proc Natl Acad Sci U
S A 2015 Feb 2 pii 201423333
El director del Instituto Nacional de Saludo de
EEUU habla sobre la iniciativa del presidente Ba‐
rack Obama para potenciar la medicina de preci‐
sioacuten
Collins FS y Varmus H A New Initiative on Precision
Medicine N Engl J Med2015 Jan 30
Un estudio en mosca profundiza en las causas mo‐
leculares de la hipertrofia cardiaca
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13
Geneacutetica Meacutedica News
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
revistageneticamedicacom
Un estudio relaciona el estreacutes sobre el ADN mito‐
condrial con la respuesta inmune innata
West AP et al Mitochondrial DNA stress primes the
antiviral innate immune response Nature 2015 Feb 2
doi 101038nature14156
La interaccioacuten entre tres genes contribuye a que
las ceacutelulas tumorales en el glioblastoma multifor‐
me sean resistentes a la radiacioacuten terapeacuteutica
Kim SH et al EZH2 Protects Glioma Stem Cells from
Radiation‐Induced Cell Death in a MELKFOXM1‐
Dependent Manner Stem Cell Reports 2015 Jan 14
pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016
jstemcr201412006
Un estudio publicado en Human Molecular Gene‐
tics profundiza en las bases geneacuteticas de la cineto‐
sis o mareo asociado al movimiento
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126
scisignal2005719
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Sevilla descubren la implicacioacuten de la proteiacutena
CDK1 reguladora de la divisioacuten celular en la efec‐
tividad de la radioterapia en el caacutencer
Herrero‐Ruiz J et al βTrCP controls the lysosome‐
mediated degradation of CDK1 whose accumulation
correlates with tumor malignancy Oncotarget 2014
Sep 155(17)7563‐74
Identificada una nueva proteiacutena en la rata topo
ciega que contribuye a su resistencia frente al caacuten‐
cer
Tian X et al INK4 locus of the tumor‐resistant rodent
the naked mole rat expresses a functional p15p16
hybrid isoform Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan
27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112
La terapia geacutenica dirigida al cerebro administrada
con nanopartiacuteculas consigue alargar la vida en un
modelo de tumor cerebral en ratas
Mangraviti A et al Polymeric Nanoparticles for Non‐
Viral Gene Therapy Extend Brain Tumor Survival In
Vivo ACS Nano 2015 Feb 2
Un estudio en maacutes de 100000 mujeres revela dos
nuevas variantes geneacuteticas implicadas en el caacutencer
de mama ambas relacionadas con la actividad del
gen KLF4
Orr N et al Fine‐mapping identifies two additional
breast cancer susceptibility loci at 9q312 Hum Mol
Genet 2015 Feb 4 pii ddv035
Una nueva iniciativa impulsada por maacutes de 100
investigadores propone la utilizacioacuten de un siste‐
ma de ldquocoacutedigo de barrasrdquo para los anticuerpos
donde se tenga en cuenta la secuencia la concen‐
tracioacuten y solucioacuten en la que se encuentran con el
objetivo de estandarizar protocolos y favorecer la
reproducibilidad de los experimentos
Bradbury A Pluumlckthun A Reproducibility Standardize
antibodies used in research Nature 2015 Feb 2518
(7537)27‐9 doi 101038518027a
Clinical Utility Card para el desorden congeacutenito de
la glicosilacioacuten causado por la deficiencia en el gen
ALG1
Jaeken J et al Clinical utility gene card for ALG1 de‐
fective congenital disorder of glycosylation Eur J Hum
Genet 2015 Feb 4 doi101038ejhg20159
Un estudio del CNIO demuestra que los dos subti‐
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
pos de leucemia linfociacutetica croacutenica mutado y no
mutado presentan distintos niveles de agresivi‐
dad y estaacuten directamente relacionados con la va‐
riabilidad geneacutetica entre individuos
Ecker S et al Higher gene expression variability in the
more aggressive subtype of chronic lymphocytic leu‐
kemia Genome Med 2015 Jan 287(1)8 doi
101186s13073‐014‐0125‐z
La correccioacuten de mutaciones mediante la teacutecnica
CRISPR tambieacuten eficaz en ceacutelulas humanas Un
estudio de la Universidad de John Hopkins mues‐
tra la edicioacuten genoacutemica con fines terapeacuteuticos en
ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas obtenidas
de pacientes
Smith C et al Efficient and Allele‐Specific Genome
Editing of Disease Loci in Human iPSCs Mol Ther
2014 Nov 24 doi 101038mt2014226
Un estudio muestra que la utilizacioacuten de algunos
compuestos quiacutemicos favorece la edicioacuten del geno‐
ma en el contexto de la teacutecnica CRISPR
Yu C et al Small Molecules Enhance CRISPR Genome
Editing in Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell 2015
doi 101016jstem201501003
Un trabajo de la Universidad de Vanderbilt
EEUU relaciona el siacutendrome de Angelman con
los ritmos circadianos abriendo una viacutea terapeuti‐
ca para tratar los desoacuterdenes del suentildeo en los pa‐
cientes con la enfermedad
Shi S et al Ube3a Imprinting Impairs Circadian Robust‐
ness in Angelman Syndrome ModelsCurrent Biology
2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047
Identificadas varias variantes geneacuteticas asociadas
a la artritis psoriaacutesica
Bowes J et al Dense genotyping of immune‐related
susceptibility loci reveals new insights into the genetics
of psoriatic arthritis Nat Commun 2015 Feb
566046 doi
Un estudio evaluacutea como la variacioacuten geneacutetica indi‐
vidual afecta a la respuesta al estreacutes producido en
el retiacuteculo endoplaacutesmico que ocurre cuando las
proteiacutenas se acumulan en el mismo
Chow CY et al The Genetic Architecture of the Geno‐
me‐Wide Transcriptional Response to ER Stress in the
Mouse PLoS Genet 2015 Feb 411(2)e1004924 doi
101371journalpgen1004924
Correccioacuten funcional en un modelo de ratoacuten para la
distrofia muscular mediante oligonucleoacutetidos anti‐
sentido
Goyenvalle A et al Functional correction in mouse
models of muscular dystrophy using exon‐skipping tri‐
cyclo‐DNA oligomers Nat Med 2015 Feb 2 doi
101038nm3765
Una mujer se recupera espontaacuteneamente del siacuten‐
drome de WHIM provocado por la incapacidad de
las ceacutelulas inmunes de acceder al flujo sanguiacuteneo y
que cursa con infecciones recurrentes debido a un
fenoacutemeno geneacutetico denominado cromotripsis en
una uacutenica ceacutelula
McDermott DH et al Chromothriptic Cure of WHIM
Syndrome Cell 2015 Feb 5 Doi 101016
jcell201501014
Anaacutelisis prenatal no invasivo para la deteccioacuten de
Distrofia Muscular de Duchenne mediante una
aproximacioacuten basada en haplotipos
Xu Y et al Haplotype‐based approach for noninvasive
prenatal tests of Duchenne muscular dystrophy using
cell‐free fetal DNA in maternal plasma Genet Med
2015 Feb 5 doi 101038gim2014207
Geneacutetica Meacutedica News
En este nuacutemero
Geneacutetica Meacutedica News
bull La mayoriacutea de los hermanos con autismo no comparten las mismas variantes
geneacuteticas de susceptibilidad | 5
bull La informacioacuten de un uacutenico paciente permite avanzar en el estudio del siacutendrome
X fraacutegil | 7
bull Hacia un tratamiento maacutes personalizado de la fenilcetonuria | 9
bull Nuevas claves geneacuteticas sobre el desarrollo del cerebro | 11
bull Geneacutetica de sistemas para el estudio de la epilepsia | 13
bull Diferencias genoacutemicas en el caacutencer de cabeza y cuello causado por el virus del
papiloma humano | 15
bull ARNs y proteiacutenas quimeacutericas una fuente de oportunidad cliacutenica y un interesante
problema cientiacutefico | 17
bull Senescencia envejecimiento y estructura de la cromatina | 19
bull Crece el nuacutemero de variantes geneacuteticas que influyen en la susceptibilidad a la
lepra | 23
bull Una firma epigeneacutetica para diferenciar formas agresivas del caacutencer de mama
triple negativo | 24
bull Influencia de la edad epigeneacutetica en el riesgo de mortalidad | 20
bull Un panel de expresioacuten geacutenica para evaluar la progresioacuten de la enfermedad de
Huntington | 21
bull Entrevista a Federico Pallardoacute ldquoHacerse viejo es necesario no podemos
permanecer eternamenterdquo | 26
bull Noticias Cortas | 30
2015 | Nuacutem 16 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 3
revistageneticamedicacom
En portada
DNMT enzima encargada de metilar el ADN sostiene la moleacutecula de ADN mientras se antildeade el grupo metilo
Imagen Dr Kate Patterson Garvan Institute of Medical Research Australia
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4 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Instrucciones para autores
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 5
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La mayoriacutea de los hermanos con autismo no comparten las mismas variantes geneacuteticas de susceptibilidad
El mayor estudio genoacutemico del autismo llevado hasta
la fecha acaba de revelar unos resultados inespera‐
dos que aumentan la complejidad del trastorno del
espectro autista al encontrar que muchos de los her‐
manos afectados tienen diferentes mutaciones en
genes implicados en autismo
En el proyecto financiado por la organizacioacuten Autism
Speaks y dirigido por Stephen Scherer los investiga‐
dores secuenciaron el genoma completo de 85 fami‐
lias formadas por dos progenitores y dos hijos afecta‐
dos por un trastorno del espectro autista y buscaron
cambios geneacuteticos previamente asociados al autismo
u otros desoacuterdenes del desarrollo En estas familias
al tener dos hijos afectados se asumiacutea inicialmente
que eacutestos habriacutean heredado de los padres las mismas
variantes de predisposicioacuten al autismo Sin embargo
lo que se obtuvo es que la mayor parte de los herma‐
nos eran portadores de diferentes variantes geneacuteti‐
cas asociadas al autismo
Incluso llevando a cabo un filtrado maacutes restrictivo en
el que identificaron las familias con mutaciones cliacuteni‐
cas maacutes relevantes para descartar la posibilidad de
que las variantes que se habiacutean buscado no fueran lo
suficientemente representativas del trastorno uacutenica‐
mente una pequentildea parte compartiacutea la misma va‐
riante geneacutetica principalmente heredada de los pa‐
dres y no de novo o producida de forma espontaacutenea
Los resultados obtenidos evidencian una vez maacutes la
gran heterogeneidad geneacutetica existente en el tras‐
torno del espectro autista y resaltan la importancia
de utilizar herramientas de anaacutelisis global para eva‐
luar las variantes de susceptibilidad
ldquoEsto significa que no deberiacuteamos mirar uacutenicamente
en genes que se sospecha confieren un riesgo al au‐
tismo como se hace tiacutepicamente en el diagnoacutestico
geneacuteticordquo indica Stephen Scherer ldquoSe necesita una
evaluacioacuten completa del genoma de cada individuo
para determinar como utilizar de la mejor forma el
Luz al final del tunel Fotografiacutea Ian D Keating (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
Geneacutetica Meacutedica News
6 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
revistageneticamedicacom
conocimiento de los factores geneacuteticos en el trata‐
miento del autismordquo Asiacute si en una familia se diag‐
nostica un caso de autismo tendriacutea sentido analizar a
hermanos u otros miembros de la familia de forma
global ya que es muy posible que no se compartan
las mismas variantes de susceptibilidad ldquoCreemos
que cada nintildeo con autismo es como un copo de nieve
ndash uacutenico respecto a los demaacutesrdquo antildeade Scherer La ob‐
tencioacuten de informacioacuten genoacutemica de pacientes es
ademaacutes el primer paso hacia la futura correlacioacuten
con datos de expresioacuten y epigeneacuteticos
En paralelo a la publicacioacuten del trabajo toda la infor‐
macioacuten genoacutemica obtenida ha subida al portal
MSSNG fruto de una colaboracioacuten entre Google y
Autism Speak cuyo objetivo es secuenciar el ADN de
10000 familias con autismo y generar la mayor base
de datos del trastorno del espectro autista con fines
de investigacioacuten
ldquoEs un diacutea histoacutericordquo ha manifestado Scherer
ldquoPuesto que marca la primera vez que las secuencias
del genoma completo de personas con autismo esta‐
raacuten disponibles para la investigacioacuten en la base de
datos abierta del MSSMGrdquo El investigador concluye
en que la iniciativa es un ejemplo del futuro en el que
la genoacutemica de acceso abierto llevaraacute a tratamientos
personalizados para muchos desoacuterdenes meacutedicos y
del desarrollo
Referencia Yuen RK et al Whole‐genome sequencing
of quartet families with autism spectrum disorder Nat
Med 2015 Jan 26 doi 101038nm3792
Fuente httpwwwautismspeaksorgabout‐us
press‐releaseslargest‐ever‐autism‐genome‐study‐
yields‐surprises‐included‐historic‐first‐up
En ocasiones un uacutenico paciente puede contribuir a
obtener nueva y valiosa informacioacuten sobre un gen o
la funcioacuten de la proteiacutena para la que eacuteste codifica Es
el caso de un reciente trabajo publicado en Proceedi‐
ngs of the Nacional Academy of Sciences en el que
gracias a una mutacioacuten identificada en el gen respon‐
sable del siacutendrome del X fraacutegil en un uacutenico paciente
se ha podido separar dos funciones independientes
de la proteiacutena que codifica en el cerebro y asociar
dichas funciones a rasgos especiacuteficos de la enferme‐
dad
El siacutendrome del X fraacutegil caracterizado por una serie
de problemas del desarrollo en los que destacan difi‐
cultades de aprendizaje y trastornos cognitivos estaacute
causado principalmente por la peacuterdida de la proteiacutena
FMRP (fragile X mental retardation protein) codifica‐
da por FMRI La principal funcioacuten de esta proteiacutena
asociada al siacutendrome del X fraacutegil es el control de la
siacutentesis proteica en la neurona postsinaacuteptica esto es
la ceacutelula nerviosa que recibe la sentildeal cuando dos neu‐
ronas se comunican Sin embargo esa uacutenica funcioacuten
no es suficiente para explicar todas las manifestacio‐
nes de la enfermedad en modelos animales y la aso‐
ciacioacuten entre las diferentes funciones de FMRP con
los fenotipos especiacuteficos que se presentan en los pa‐
cientes no estaacute clara
Como la mayor parte de los casos del siacutendrome del X
fraacutegil se deben a la falta de produccioacuten de proteiacutena
FMRP el estudio de su funcioacuten se lleva a cabo bajo la
base de queacute es lo que sucede cuando la proteiacutena no
La informacioacuten de un uacutenico paciente permite avanzar en el estudio del siacutendrome X fraacutegil
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Neuronas Imagen Wei‐Chung Allen Lee et al ndash Dynamic Remodeling of Dendritic Arbors in GABAergic Interneurons of Adult Visual Cortex PLoS Biology Vol 4 No
2 e29 doi101371journalpbio0040029 Figure 6f con modificaciones Licensed under CC BY 25 via Wikimedia Commons ndash httpcommonswikimediaorgwiki
FilePLoSBiol4e126Fig6fNeuronjpgmediaviewerFilePLoSBiol4e126Fig6fNeuronjpg
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estaacute En este caso en particular los investigadores
estaban interesados en identificar alguna mutacioacuten
en el gen FMR1 que alterara la proteiacutena FMRP o su
funcioacuten sin eliminarla por completo Para ello anali‐
zaron la secuencia del gen en maacutes de 900 pacientes
con retraso en el desarrollo y encontraron un pacien‐
te con una mutacioacuten que daba lugar a un cambio de
aminoaacutecido en la proteiacutena FMRP El paciente presen‐
taba un retraso del desarrollo generalizado discapa‐
cidad intelectual y convulsiones pero careciacutea de
otros rasgos propios de los pacientes con siacutendrome
del X fraacutegil
El anaacutelisis de los efectos de la mutacioacuten sobre la pro‐
teiacutena en cultivo celular de neuronas de ratoacuten reveloacute
que la presencia del cambio de aminoaacutecido no afec‐
taba a la funcioacuten postsinaacuteptica claacutesica de la proteiacutena
sino que lo que se encontraba alterado era su funcioacuten
presinaacuteptica en la ceacutelula que transmitiacutea la informa‐
cioacuten Ademaacutes la incorporacioacuten de la proteiacutena mutan‐
te en un modelo en mosca reveloacute que el cambio de
aminoaacutecido provocaba un aumento en el nuacutemero de
transmisores de las ceacutelulas nerviosas lo que apunta a
que las ceacutelulas enviaban demasiadas sentildeales Los
investigadores consideran que las funciones pre y
postsinaacutepticas de FMRP son independientes y que la
peacuterdida de la funcioacuten presinaacuteptica puede ser asociada
con ciertas caracteriacutesticas especiacuteficas del siacutendrome
del X fraacutegil Esta consideracioacuten plantea nuevas impli‐
caciones terapeuticas ya que para tratar todos los
siacutentomas habriacutea que dirigir los tratamientos tanto a
los receptores de la neurona postsinaacuteptica como a
los transmisores de la neurona presinaacuteptica
El trabajo representa un claro ejemplo de coacutemo gra‐
cias a un solo paciente uacutenico identificado hasta el
momento con una mutacioacuten que afecta a la funcioacuten
de FMRP se ha podido profundizar en las funciones
de una proteiacutena implicada en uno de las causas maacutes
frecuentes de discapacidad intelectual hereditaria en
nintildeos ldquoEste caso individual nos ha permitido separar
dos funciones independientes de la proteiacutena del X
fraacutegil en el cerebrordquo indica Vitaly A Klyachko uno
de los directores del trabajo ldquoAl encontrar esta mu‐
tacioacuten incluso en soacutelo un paciente y asociarla a un
conjunto de los rasgos hemos identificado una dife‐
rente funcioacuten del gen que probablemente estaacute alte‐
rada en todas las personas con X fraacutegilrdquo
Referencia Myrick LK et al Independent role for
presynaptic FMRP revealed by an FMR1 missense mu‐
tation associated with intellectual disability and seizu‐
res Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan 5 pii
201423094
Fuente httpsnewswustledunews
Pages27886aspx
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La fenilcetonuria es un trastorno metaboacutelico heredi‐
tario caracterizado por la deficiencia del enzima feni‐
lalanina hidroxilasa (PAH) necesaria para descompo‐
ner el aminoaacutecido esencial fenilalanina procedente
de la dieta En ausencia de PAH la fenilalanina y
otras sustancias relacionadas se acumulan en el cuer‐
po resultando especialmente perjudiciales para el
sistema nervioso central La manifestacioacuten de la en‐
fermedad se inicia a las pocas semanas del nacimien‐
to No obstante el tratamiento temprano basado en
una dieta estricta baja en fenilalanina reduce sus
efectos y permite obtener un desarrollo adecuado de
los nintildeos afectados Por esta razoacuten la deteccioacuten de la
fenilcetonuria se realiza a todos los recieacuten nacidos en
la conocida prueba del taloacuten
En la actualidad se han descrito maacutes de 600 mutacio‐
nes en el gen PAH responsables de causar fenilceto‐
nuria La manifestacioacuten cliacutenica de la enfermedad de‐
pende de la gravedad de la mutacioacuten en el gen esto
es de coacutemo afecta a la funcioacuten y a los niveles de la
enzima y coacutemo esto se traduce en una mayor o me‐
nor acumulacioacuten de los metabolitos toacutexicos en el or‐
ganismo Estas mutaciones afectan al procesado del
mensajero de ARN del gen dan lugar a proteiacutenas
truncadas provocan cambios de aminoaacutecido o afec‐
tan a la actividad de la enzima
Existen bases de datos que recogen las mutaciones
registradas en el gen PAH y los fenotipos asociados
de los pacientes que las presentan sin embargo has‐
ta el momento no habiacutea informacioacuten de coacutemo una
determinada mutacioacuten afecta a la actividad de la pro‐
teiacutena
Un estudio publicado en el Journal of Medical Gene‐
tics ha determinado la frecuencia de los diferentes
genotipos del gen PAH observados en pacientes con
fenilcetonuria de Europa y Oriente Medio y analizado
la actividad de la enzima PAH en funcioacuten de los mis‐
Hacia un tratamiento maacutes personalizado de la fenilcetonuria
Prueba del taloacuten en neonatos Imagen US Air Force photoStaff Sgt Eric T Sheler (USAF Photographic Archives)
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mos con el objetivo de personalizar el tratamiento
de los pacientes con fenilcetonuria
A partir de informacioacuten bibliograacutefica obtenida de
maacutes de 3000 pacientes los investigadores elabora‐
ron un mapa geograacutefico en el que se representan los
genotipos maacutes frecuentes observados en cada paiacutes
El siguiente objetivo era para dichos genotipos esti‐
mar la actividad enzimaacutetica asociada y correlacionar
toda esa informacioacuten con datos cliacutenicos Dada la difi‐
cultad de analizar la actividad de PAH en el hiacutegado
oacutergano donde se produce esta enzima el equipo
desarrolloacute un modelo celular para cuantificar la fun‐
cioacuten de PAH asociada a los genotipos maacutes importan‐
tes teniendo en cuenta dos factores la concentra‐
cioacuten de fenilalanina y la concentracioacuten de factor BH4
Los niveles de fenilalanina representariacutean las condi‐
ciones metaboacutelicas y el factor BH4 el contexto far‐
macoloacutegico ya que algunos pacientes ademaacutes de ser
tratados mediante una dieta restrictiva son suscepti‐
bles (dependiendo de la mutacioacuten o mutaciones de
las que son portadores y de la actividad residual de la
enzima PAH) de recibir un suplemento con BH4 co‐
factor natural de la enzima PAH Por uacuteltimo los in‐
vestigadores correlacionaron la informacioacuten cliacutenica
con la obtenida a traveacutes de los genotipos y actividad
de la enzima PAH
Toda la informacioacuten obtenida en el trabajo se en‐
cuentra disponible en la herramienta informaacutetica
httppah‐activitylandscapesorg pudiendo ser utili‐
zada para guiar el tratamiento dieteacutetico y para esti‐
mar la posibilidad de complementarlo con tratamien‐
to farmacoloacutegico de forma individualizada a cada
paciente Existe una variabilidad elevada en la mani‐
festacioacuten de la fenilcetonuria de forma que conocer
de forma temprana la actividad de PAH y la posibili‐
dad de llevar a cabo tratamientos suplementarios
podriacutea facilitar el camino hacia un tratamiento maacutes
preciso para cada paciente Dada la facilidad de obte‐
ner los genotipos de los pacientes mediante un senci‐
llo anaacutelisis de ADN los resultados del estudio y la
herramienta proporcionada podriacutean ser de gran utili‐
dad en la praacutectica cliacutenica
Referencia Danecka MK et al Mapping the functio‐
nal landscape of frequent phenylalanine hydroxylase
(PAH) genotypes promotes personalised medicine in
phenylketonuria J Med Genet 2015 Jan 16 pii jmed‐
genet‐2014‐102621 doi 101136jmedgenet‐2014‐
102621
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Investigadores del consorcio ENIGMA (Enhancing
NeuroImaging Genetics through Meta‐Analysis) han
identificado cinco variantes geneacuteticas que influyen
en el tamantildeo de aacutereas cerebrales implicadas en fun‐
ciones baacutesicas como la memoria el movimiento el
aprendizaje y la motivacioacuten
El objetivo del estudio era investigar coacutemo afecta la
variabilidad geneacutetica comuacuten es decir las variantes
que se presentan en las poblaciones humanas con
relativa frecuencia en las estructuras cerebrales
Para ello los investigadores obtuvieron informacioacuten
del tamantildeo de algunas estructuras cerebrales con‐
cretas (siete regiones subcorticales ademaacutes del volu‐
men intracraneal) a partir de las imaacutegenes de reso‐
nancia magneacutetica de maacutes de 30000 personas y com‐
binaron los datos obtenidos con la informacioacuten geneacute‐
tica de los participantes Asiacute por medio de un estudio
de asociacioacuten del genoma completo obtuvieron cinco
variantes geneacuteticas especiacuteficas asociadas al tamantildeo
del putamen y del nuacutecleo caudado y evidencias de la
implicacioacuten de tres regiones cromosoacutemicas en el vo‐
lumen del hipocampo y el volumen intracraneal En‐
tre las variantes identificadas la maacutes significativa
consiste en un polimorfismo de un uacutenico nucleoacutetido
para el que uno de los alelos que aumenta la expre‐
sioacuten del gen KTN1 (kinectin 1) estaacute asociado a un ma‐
yor volumen del putamen aacuterea cerebral implicada en
el movimiento y refuerzo del aprendizaje y tambieacuten
implicada en la enfermedad de Parkinson
Los resultados del trabajo constituyen un paso hacia
adelante en estudio del desarrollo funcionamiento y
estructura del cerebro humano en condiciones nor‐
males algo necesario y baacutesico para llegar a entender
coacutemo estos procesos son alterados en los desoacuterdenes
del neurodesarrollo o neurodegenerativos como el
Nuevas claves geneacuteticas sobre el desarrollo del cerebro
Imagen Arthur Toga University of California Los Angeles EEUU
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Alzheacuteimer o la esquizofrenia ldquoNuestro equipo global
ha descubierto ocho genes que podriacutean erosionar o
activar el tejido nervioso de las personas de todo el
mundordquo Ha manifestado Paul Thompson cofunda‐
dor de ENIGMA ldquoCualquier cambio en esos genes
parece alterar la cuenta del banco mental o reserva
cerebral en un 2‐3 El descubrimiento guiaraacute la in‐
vestigacioacuten hacia tratamientos meacutedicos maacutes perso‐
nalizados para el Alzheacuteimer autismo depresioacuten y
otros desoacuterdenesrdquo
El estudio publicado en Nature se nutre del trabajo
de casi 300 investigadores procedentes de 193 insti‐
tutos mostrando una vez maacutes que la colaboracioacuten
entre grupos de investigacioacuten a traveacutes de consorcios
permite desarrollar proyectos de una envergadura no
asumible ni econoacutemica ni logiacutesticamente por grupos
individuales
ldquoDada la probabilidad de que miles de variantes es‐
teacuten implicadas los esfuerzos internacionales a gran
escala como el de este estudio son un paso importan‐
te en la resolucioacuten de la complejidad geneacutetica y bio‐
loacutegico asiacute como para el desarrollo de nuevos y mejo‐
res tratamientosrdquo indica Gary Donohoe profesor de
la Universidad Nacional de Irlanda y responsable de
la contribucioacuten irlandesa al proyecto
Referencia Hibar DP et al Common genetic variants
influence human subcortical brain structures Nature
2015 Jan 21 doi 101038nature14101
Fuentes
httpwwwsfiienews‐resourcespress‐releases
international‐imaging‐effort‐unlocks‐brain‐
secretshtml
httpspressroomusceduusc‐neuroscientists‐lead‐
global‐enigma‐consortium‐to‐crack‐brains‐genetic‐
code
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
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Geneacutetica de sistemas para el estudio de la epilepsia
La epilepsia afecta a alrededor de 50 millones de per‐
sonas en todo el mundo En la actualidad los trata‐
mientos existentes estaacuten dirigidos hacia los siacutentomas
concretos sin abordar los mecanismos bioloacutegicos
que los provocan Esto es debido en parte a que a
pesar de su elevada heredabilidad las aproximacio‐
nes geneacuteticas al estudio de la enfermedad basadas
en el estudio de genes individuales o en la buacutesqueda
de candidatos mediante estudios de asociacioacuten del
genoma completo no han resultado lo suficiente‐
mente potentes como para hacer frente a su comple‐
jidad y por el momento uacutenicamente unos pocos ge‐
nes principalmente codificantes para canales ioacuteni‐
cos han sido descritos como implicados en ella
Mediante la aplicacioacuten de la denominada ldquogeneacutetica
de sistemasrdquo un estudio del Imperial College London
ha identificado una red geneacutetica constituida por maacutes
de 400 genes implicada en procesos inflamatorios
asociados a la epilepsia asiacute como un gen SESN3 no
incluido en la red que actuacutea como regulador de dicha
red
ldquoLa geneacutetica de sistemas nos permite entender coacutemo
funcionan de forma conjunta muacuteltiples genes lo que
es maacutes efectivo que observar el efecto de un uacutenico
gen de forma aisladardquo indica Enrico Petretto uno de
los directores del trabajo ldquoNosotros no miramos un
uacutenico gen cada vez sino una red o equipo de genes y
las relaciones funcionales entre ellos en la enferme‐
Regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica Imagen Darryl Leja National Human Genome Research institute (wwwgenomegov)
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dadrdquo
El primer paso de los investigadores fue analizar la
expresioacuten geacutenica en muestras de cerebro extraiacutedas
de pacientes con epilepsia del loacutebulo temporal Obte‐
ner muestras de tejido fresco es una de las principa‐
les limitaciones en el estudio de enfermedades neu‐
roloacutegicas sin embargo en el caso de la epilepsia los
pacientes que no responden al tratamiento farmaco‐
loacutegico pueden someterse a cirugiacutea terapeacuteutica para
aliviar sus convulsiones en la que se extrae parte del
tejido cerebral Con esta accioacuten ademaacutes tienen la
posibilidad de proporcionar un material excepcional‐
mente valioso para la investigacioacuten en caso de ser
donado a este efecto
A continuacioacuten el equipo investigoacute si el transcripto‐
ma de las muestras de cerebro de los pacientes esta‐
ba organizado en redes de expresioacuten geacutenica esto es
si existiacutean conjuntos de genes que se expresaban de
forma conjunta y si estas redes podiacutean tener implica‐
ciones funcionales en la epilepsia En primer lugar
identificaron una red compuesta por maacutes de 400 ge‐
nes cuyas proteiacutenas resultantes tambieacuten interaccio‐
naban entre ellas Posteriormente la integracioacuten de
dicha informacioacuten con datos de estudios de asocia‐
cioacuten del genoma completo en epilepsia reveloacute un en‐
riquecimiento de genes implicados en la patologiacutea
reforzando el valor de los resultados Estos resulta‐
dos fueron confirmados en un modelo de ratoacuten que
ademaacutes permitioacute demostrar la conservacioacuten de los
mecanismos implicados en ambas especies
Por uacuteltimo los investigadores buscaron genes regu‐
ladores maestros que se encargaran de regular la ac‐
tividad de la red geacutenica implicada en epilepsia es
decir genes que coordinen la actividad del equipo
completo Asiacute identificaron al gen SESN3 que codifi‐
ca para la proteiacutena Sestrin 3 implicada en el control
de la respuesta intracelular a las especies reactivas
del oxiacutegeno como principal involucrado
Las perspectivas apuntan a que siacute se pudiera obtener
una terapia dirigida hacia SESN3 esto influiriacutea en la
red geacutenica implicada en la epilepsia al completo y
por tanto obtener un tratamiento dirigido a la enfer‐
medad maacutes efectivo Este es el objetivo actual del
equipo de investigadores que trabajan en entender
coacutemo SESN3 un gen no asociado previamente a la
epilepsia controla una red geacutenica implicada en dicha
enfermedad y coacutemo se puede modificar su accioacuten
para llegar a un tratamiento Ademaacutes dada la utili‐
dad de la aproximacioacuten de la geneacutetica de sistemas
como herramienta de estudio de enfermedades com‐
plejas Enrico Petretto ya ha manifestado su intencioacuten
de utilizarla en otros desoacuterdenes del cerebro hu‐
mano como el Alzheimer o trastornos del neurode‐
sarrollo
Referencia Johnson MR et al Systems genetics iden‐
tifies Sestrin 3 as a regulator of a proconvulsant gene
network in human epileptic hippocampus Nat Com‐
mun 2015 Jan 2366031 doi 101038ncomms7031
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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Diferencias genoacutemicas en el caacutencer de cabeza y cuello causado por el virus del papiloma humano
Un nuevo estudio englobado en el proyecto TCGA (El
Atlas del Genoma del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes)
ha analizado la estructura genoacutemica del caacutencer de
cabeza y cuello revelando diferencias importantes
en los tumores de cabeza y cuello asociados a infec‐
ciones por el virus del papiloma humano y aquellos
relacionados con el tabaco
El caacutencer de cabeza y cuello del que se diagnostican
alrededor de 600000 nuevos casos cada antildeo afecta
a la boca garganta laringe cavidades nasales y
glaacutendulas salivares entre otros y tiene como princi‐
pales factores de riesgo el tabaco y el consumo de
alcohol (responsables de aproximadamente el 75
de los casos) y las infecciones por el virus del papilo‐
ma humano estas uacuteltimas implicadas particularmen‐
te en los caacutenceres de orofaringe que afectan a las
amiacutegdalas o base de la lengua
En el trabajo publicado en Nature los investigadores
analizaron muestras procedentes de 279 carcinomas
de ceacutelulas escamosas En ellas la presencia del virus
del papiloma humano se detectoacute en aproximada‐
mente un 65 de los tumores orofariacutengeos frente al
6 de los tumores no orofariacutengeos
La mayor parte de las muestras analizadas compar‐
tiacutean ciertas reorganizaciones y alteraciones genoacutemi‐
cas que afectaban a genes que codifican receptores
de factores de crecimiento como EGFR o FGFR y
moleacuteculas de sentildealizacioacuten implicados en rutas mole‐
culares encargadas de controlar el crecimiento y la
Imagen National Human Genome Research Institute National Institute of Health EEUU (httpwwwgenomegov)
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proliferacioacuten celular
Ademaacutes de los rasgos comunes tambieacuten se identifi‐
caron caracteriacutesticas especiacuteficas en cada tipo Asiacute los
investigadores encontraron que en los tumores aso‐
ciados al virus del papiloma humano prevalecen las
mutaciones en el gen PIK3CA la peacuterdida del gen
TRAF3 y la amplificacioacuten del gen regulador del ciclo
celular E2F1 Paralelamente mutaciones en los ge‐
nes supresores de tumores TP53 y CDKN2A en los
oncogenes CCND1 y MYC y en el microARN let‐7c
predominan en los tumores negativos para el virus
del papiloma humano analizados donde tambieacuten el
gen EGFR apareciacutea alterado con mayor frecuencia
Los resultados obtenidos tienen gran relevancia en el
desarrollo de tratamientos para los diferentes tipos y
subtipos de caacutencer de cabeza y cuello ya que las
aproximaciones pueden ser diferentes en funcioacuten de
los componentes moleculares que dirigen el proceso
patoloacutegico de la formacioacuten de cada tumor Ademaacutes
ampliacutean el conocimiento de las diversas formas en
las que los virus pueden impactar en la salud huma‐
na
En los uacuteltimos antildeos se ha observado un aumento en
el nuacutemero de diagnoacutesticos de caacutencer orofariacutengeo
asociado a infecciones por el virus del papiloma hu‐
mano A pesar del tratamiento una importante pro‐
porcioacuten de pacientes con este tipo de caacutencer mueren
lo que estaacute llevando a una concienciacioacuten global de la
importancia de identificar todos los factores implica‐
dos en su desarrollo con fines preventivos predicti‐
vos y terapeacuteuticos La aprobacioacuten por parte de la
FDA (Agencia de Alimentos y Medicamentos en
EEUU) de vacunas para el virus del papiloma hu‐
mano se presenta como una estrategia destinada a
la prevencioacuten Sin embargo el largo periodo entre la
infeccioacuten y la aparicioacuten de caacutencer hace que la vacu‐
nacioacuten no llegue ser efectiva en toda la poblacioacuten de
riesgo ya que una proporcioacuten puede haberse visto
expuesta al virus de forma previa a la aplicacioacuten de la
vacuna ldquoAunque muchos caacutenceres de cabeza y cue‐
llo se pueden prevenir cada vez son maacutes comunes en
todo el mundo y a menudo son difiacuteciles de tratar de
forma efectiva a largo plazordquo indica el director del
Centro Nacional del Caacutencer de EEUU Harold Var‐
mus ldquoEste tipo de anaacutelisis amplio proporciona nue‐
vas claves importantes para el futuro camino de las
investigaciones y tratamientosrdquo
Referencia Cancer Genome Atlas Network Com‐
prehensive genomic characterization of head and neck
squamous cell carcinomas Nature 2015 Jan 29517
(7536)576‐82 doi 101038nature14129
Fuente httpwwwgenomegov27560263
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ARNs y proteiacutenas quimeacutericas una fuente de oportuni‐dad cliacutenica y un interesante problema cientiacutefico
Milana Frenkel‐Morgenstern Alfonso Valencia
Programa de Biologiacutea Estructural y Biocomputacioacuten
Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas
(CNIO)
Los ARN quimeacutericos son diferentes de los productos
de ldquosplicing alternativordquo que se generan por la com‐
binacioacuten de exones de un mismo gen como tales son
una componente bien establecido del proceso de
transferencia de informacioacuten desde el genoma a las
proteiacutenas
Las quimeras por el contrario representan una reali‐
dad distinta puesto que incluyen exones de dos ge‐
nes diferentes y por tanto los ARN quimeacutericos tienen
capacidad para producir proteiacutenas que combinan
parte de las funciones de dos proteiacutenas distintas
El mecanismo maacutes obvio para la produccioacuten de qui‐
meras son los procesos de reorganizacioacuten cromosoacute‐
mica que ponen en contacto fiacutesico directo genes de
regiones distintas del genoma que en el caso de las
translocaciones pueden ser incluso de cromosomas
distintos Este tipo de re‐arreglos son caracteriacutesticos
de varia enfermedades y en particular de varios tipos
de caacutencer (Mitelman et al 2007) Quizaacutes el caso me‐
jor conocido es la formacioacuten del oncogeacuten BcrAbl co‐
mo resultado de una translocacioacuten caracteriacutestica de
la leucemia mieloide croacutenica
Otra posible ruta para la formacioacuten de quimeras es la
fusioacuten de fragmentos de dos ARN mensajeros distin‐
tos durante el proceso de splicing Un mecanismo
que se considera posible pero que no esta suficiente‐
mente caracterizado a nivel molecular (revisiones en
Gingeras 2009 Herai y Yamagishi 2010)
Las nuevas teacutecnicas de secuenciacioacuten de ARNs han
propiciado una explosioacuten en el nuacutemero de quimeras
conocidas pero tambieacuten generado una considerable
confusioacuten en cuanto a la fiabilidad de su identifica‐
cioacuten clasificacioacuten y caracterizacioacuten De hecho el ni‐
vel al que las quimeras se han verificado experimen‐
talmente es muy variable desde casos estudiados en
detalle en los que las quimeras se han identificado
en varios experimentos realizados en distintos siste‐
mas u organismos han sido confirmadas por experi‐
mentos de secuenciacioacuten de ARN o de proteoacutemica
expliacutecitamente disentildeados
Nuestro grupo ha desarrollado los sistemas bioinfor‐
maacuteticos para las buacutesquedas sistemaacuteticas de las qui‐
meras en repositorios genoacutemicos (resultados de se‐
cuenciacioacuten de ARN ARNseq y tambieacuten en otros ca‐
sos por secuenciacioacuten de ESTs) desarrollado algorit‐
mos para determinar la fiabilidad de las identificacio‐
nes y llevado a cabo varios experimentos de valida‐
cioacuten Todos estos resultados los hemos hecho abier‐
tamente puacuteblicos en un sistema que denominamos
ChiTaRS (httpchitarsbioinfocnioes) cuya prime‐
ra versioacuten se publicoacute en 2013 (Frenkel‐Morgenstern
et al 2013) y la nueva edicioacuten solo hace unos diacuteas
(Frenkel‐Morgenstern et al 2014) Esta uacuteltima ver‐
sioacuten incluye informacioacuten sobre aproximadamente
30000 quimeras en varias especies aunque la mayo‐
riacutea se han encontrado en humanos y ratoacuten junto a
todo un sistema que facilita el anaacutelisis de su organi‐
zacioacuten origen y posibles funciones
De todas las quimeras detectadas las maacutes novedo‐
sas son sin duda las codificadas por las dos hebras
complementarias del ADN de un mismo gen El me‐
canismo por el que se originan estas quimeras estaacute
aun por establecer Puesto que es difiacutecil pensar que
se puedan generar por translocaciones es posible
que sean la mejor evidencia de la existencia de un
mecanismo de fusioacuten de ARN lo que las hace muy
interesantes desde el punto de vista cientiacutefico
Toda esta nueva informacioacuten sobre quimeras apunta
a un enriquecimiento en dominios de asociacioacuten a
membrana y localizacioacuten intracelular (Frenkel‐
Morgenstern y Valencia 2012) mientras nuevos re‐
sultados sugieren que las quimeras pueden tener un
papel relevante interfiriendo en la organizacioacuten de
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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las redes de interaccioacuten proteiacutena‐proteiacutena Ambos
resultados sugieren la implicacioacuten de las quimeras en
la desregulacioacuten de procesos de sentildealizacioacuten celular
caacutencer
Desde el punto de vista cliacutenico las quimeras tienen
un considerable intereacutes como posibles marcadores
de caacutencer puesto que pueden ser detectadas faacutecil‐
mente con procesos experimentales accesibles en la
cliacutenica De hecho existen patentes de varias quimeras
para su utilizacioacuten como marcadores (Maher et al
2009ab) Adicionalmente en algunos casos las qui‐
meras pueden resultar excelentes dianas para nuevos
faacutermacos al presentar nuevas combinaciones de do‐
minios como en el caso de los Inhibidores de BcrAbl
como el imatinib
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Senescencia envejecimiento y estructura de la cromatina
La senescencia celular es un proceso fisioloacutegico que
lleva a una serie de cambios en las ceacutelulas afectadas
con el objetivo de frenar su proliferacioacuten yo eliminar‐
las cuando ya no son necesarias La senescencia tie‐
ne un papel importante tanto durante el desarrollo
en el modelado de las estructuras y poblaciones celu‐
lares del organismo como en el envejecimiento del
organismo
Un estudio dirigido por The Babraham Institute en
Reino Unido ha analizado los cambios que se produ‐
cen en la estructura y organizacioacuten del material here‐
ditario al nivel de la cromatina durante la senescencia
celular y envejecimiento y obtenido que durante la
diferenciacioacuten celular se produce una peacuterdida local
de conectividad en la cromatina
Los resultados concilian la informacioacuten obtenida a
partir de ceacutelulas senescentes y de ceacutelulas obtenidas
de pacientes con el siacutendrome de Hutchinson‐Gilford
o progeria que muestran un envejecimiento acelera‐
do En el primer caso se habiacutean observado grandes
reorganizaciones de la cromatina formando en la
mayoriacutea de las ceacutelulas unas estructuras nucleares
denominadas condensaciones heterocromaacuteticas aso‐
ciadas a la senescencia (SAHF en sus siglas en ingleacutes)
Frente a esto en ceacutelulas de pacientes con progeria lo
que se observaba era un descenso en la heterocro‐
matina y una ausencia de SAHF por lo que pareciacutea
que la cromatina teniacutea papeles contradictorios en el
envejecimiento celular y la formacioacuten de SAHF
En el trabajo actual el equipo investigoacute los cambios
fiacutesicos de la cromatina y de la formacioacuten de los SAHF
en ceacutelulas senescentes ceacutelulas de pacientes y ceacutelulas
embrionarias Asiacute encontraron que tanto las ceacutelulas
que envejecen de forma normal (senescentes) como
patoloacutegica (de los pacientes) se produce una peacuterdida
de interacciones locales de la cromatina Ademaacutes los
investigadores indican que la formacioacuten de los SAHF
probablemente se lleva a cabo en dos etapas una
con cambios de conectividad local del genoma que
se observa en las ceacutelulas de los pacientes y otra en la
que las regiones afectadas forman cluacutesteres creando
los dominios SAHF
Por uacuteltimo el anaacutelisis de la estructura de la cromatina
en ceacutelulas madre embrionarias reveloacute una arquitectu‐
ra de la cromatina opuesta a la senescencia Con to‐
do esto los investigadores concluyen en la existencia
de un modelado continuo de la estructura y organiza‐
cioacuten de la cromatina en el nuacutecleo celular a lo largo de
la diferenciacioacuten celular Esto podriacutea tener implica‐
ciones importantes tanto en el desarrollo de terapias
rejuvenecedoras como en la buacutesqueda de tratamien‐
tos para las enfermedades que cursan con un enveje‐
cimiento prematuro
ldquoHay probablemente aspectos importantes del enve‐
jecimiento que estaacuten regulados o influenciados por
mecanismos epigeneacuteticos como la compactacioacuten de
la cromatinardquo comenta Wolf Reik director del traba‐
jo ldquoPor lo tanto es importante entender los cambios
dinaacutemicos de las marcas epigeneacuteticas durante el en‐
vejecimiento coacutemo se producen y queacute impacto tie‐
nen posteriormente en la funcioacuten celularrdquo
Referencia Chandra T et al Global Reorganization of
the Nuclear Landscape in Senescent Cells Cell Rep
2015 Jan 28 pii S2211‐1247(14)01122‐X doi
101016jcelrep201412055
Fuente httpwwwbabrahamacuknews201501
cellular_ageing
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Influencia de la edad epigeneacutetica en el riesgo de mortalidad
La metilacioacuten del ADN es una modificacioacuten epigeneacute‐
tica esto es un mecanismo capaz de influir de forma
reversible en la expresioacuten geacutenica sin alterar la se‐
cuencia del ADN consistente en la adicioacuten de un gru‐
po metilo al nucleoacutetido citosina La metilacioacuten del
genoma variacutea a lo largo de la vida y puede ser influida
por el estilo de vida los factores ambientales y la
propia variacioacuten geneacutetica del individuo La relacioacuten
entre determinados cambios en los niveles de metila‐
cioacuten del genoma y la edad ha sido recientemente de‐
mostrada en diversos trabajos en los que se han
desarrollado predictores de la edad a partir de infor‐
macioacuten de metilacioacuten del ADN y en los que se ha
sugerido que la diferencia entre la edad predicha me‐
diante la metilacioacuten (o edad bioloacutegica) y la edad cro‐
noloacutegica podriacutea ser considerada como un biomarca‐
dor para estimar el riesgo de enfermedades relacio‐
nadas con la edad o de mortalidad Sin embargo
hasta ahora ninguacuten estudio habiacutea evaluado esta hi‐
poacutetesis
Esta semana un trabajo liderado por la Universidad
de Edimburgo ha confirmado las predicciones al en‐
contrar que cuanto mayor es la diferencia entre la
edad estimada a partir de los niveles de metilacioacuten
del genoma y la edad cronoloacutegica aumenta el riesgo
de mortalidad
En el estudio se obtuvo la edad bioloacutegica (basada en
el grado de metilacioacuten del ADN obtenido de sangre)
de maacutes de 4500 personas de edad adulta o avanza‐
da procedentes de cuatro grupos de estudio o
cohortes diferentes de los que hizo un seguimiento
de hasta 14 antildeos Al comparar cuaacutento se alejaba el
valor de la edad bioloacutegica respecto a la edad cronoloacute‐
gica con el riesgo de mortalidad los investigadores
observaron que para aquellos en los que la diferencia
era mayor de 5 antildeos el riesgo aumentaba un 21
Tras ajustar los valores en funcioacuten de la educacioacuten
clase social hipertensioacuten diabetes enfermedades
cardiovasculares consumo de tabaco o variantes del
gen APOE el riesgo de mortalidad seguiacutea siendo maacutes
alto en un 16 en aquellos en los que edad bioloacutegi‐
ca y cronoloacutegica se diferenciaban en maacutes de 5 antildeos
Ademaacutes los investigadores estimaron la heredabili‐
dad o contribucioacuten geneacutetica a la variabilidad de un
rasgo y obtuvieron que un 40 de las diferencias en
la poblacioacuten para el valor que compara ambas eda‐
des bioloacutegica y cronoloacutegica es debido a la variacioacuten
geneacutetica
Los autores del trabajo concluyen que la estima del
envejecimiento acelerado es decir la desviacioacuten en‐
tre la edad bioloacutegica medida de la metilacioacuten del
ADN y la edad cronoloacutegica es un rasgo heredable con
el que se puede predecir la mortalidad independien‐
temente de otros factores como la salud general o el
estilo de vida ldquoEsta nueva investigacioacuten aumenta
nuestro conocimiento sobre la longevidad y el enve‐
jecimiento saludablerdquo indica Ian Deary investigador
principal del trabajo ldquoEs emocionante ya que ha
identificado un nuevo indicador de envejecimiento
que mejora la prediccioacuten de la esperanza de vida por
encima de la contribucioacuten de factores como el taba‐
co la diabetes y la enfermedad cardiovascularrdquo
Referencia Marioni RE et al DNA methylation age of
blood predicts all‐cause mortality in later life Genome
Biol 2015 Jan 3016(1)25
Fuente httpwwwedacuknews2015dnaclock‐
300115
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Un panel de expresioacuten geacutenica para evaluar la progresioacuten de la enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington es un desorden neuro‐
degenerativo de herencia autosoacutemica dominante
caracterizado por la presencia de movimientos invo‐
luntarios demencia y cambios en el comportamien‐
to Las principales marcas fisiopatoloacutegicas del Hun‐
tington se localizan en determinadas regiones del
cerebro lo que dificulta la evaluacioacuten cliacutenica del pro‐
greso de la enfermedad mediante biomarcadores
algo relevante para el manejo del paciente y la reali‐
zacioacuten de ensayos cliacutenicos Aunque se han realizado
algunos avances al respecto utilizando biomarcado‐
res de neuroimagen las medidas en estos muestran
mucha variabilidad y ademaacutes no resulta un meacutetodo
muy econoacutemico
Un estudio de la Universidad de Leiden en Holanda
plantea la utilizacioacuten de un panel de expresioacuten geacutenica
formado por cinco genes realizado a partir de sangre
perifeacuterica para monitorizar la progresioacuten y respuesta
al tratamiento en los pacientes de Huntington
Los autores del trabajo indican que un marcador de‐
beriacutea ser capaz de identificar cambios incluso antes
de la aparicioacuten de los siacutentomas cliacutenicos ser faacutecil de
obtener y responder de forma adecuada a las inter‐
venciones que modifican la enfermedad Dada la fa‐
cilidad de obtener muestras de sangre y el avance en
las tecnologiacuteas de anaacutelisis de expresioacuten geneacutetica los
investigadores decidieron evaluar si seriacutea posible uti‐
lizar como biomarcador cambios en la expresioacuten geacute‐
nica en muestras de sangre
Para ello utilizaron el meacutetodo denominado DeepSA‐
GE el cual crea etiquetas moleculares de cada trans‐
crito a partir de pequentildeos fragmentos de secuencia
Imagen John Crawford National Institute of Cancer National Institute of Health
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cerca de los extremos de todos los mensajeros de
ARN maduros Asiacute cada ARN mensajero es identifica‐
do por sus correspondientes etiquetas y pueden
cuantificarse en funcioacuten de su nuacutemero Asiacute estima‐
ron la expresioacuten geacutenica en tres tipos de muestras
controles portadores de la mutacioacuten causal de la en‐
fermedad de Huntington asiacutentomaacuteticos y portadores
con siacutentomas de la enfermedad Inicialmente identifi‐
caron 167 genes asociados a la puntuacioacuten cliacutenica
obtenida para la habilidad motora de los participan‐
tes entre los que se observoacute un enriquecimiento de
genes implicados en el sistema inmune y genes ya
relacionados con la enfermedad a traveacutes de modelos
animales
Tras validar una proporcioacuten de los genes maacutes signifi‐
cativos mediante un meacutetodo alternativo (PCR cuanti‐
tativa) tanto en la misma muestra como en otra in‐
dependiente los investigadores identificaron un gru‐
po de cinco genes como los maacutes robustos y significa‐
tivos por su relacioacuten con la puntuacioacuten cliacutenica para las
habilidades motoras PROK2 ZNF232 AQP9 CYST‐
M1 y ANXA3
Aunque los resultados proceden de muestras de san‐
gre y por lo tanto pueden ser independientes de los
cambios que tienen lugar en el cerebro los autores
sugieren que los cambios de expresioacuten en el panel de
cinco genes podriacutean ser utilizados como biomarcado‐
res para evaluar la progresioacuten del Huntington Tam‐
bieacuten comentan que el siguiente paso seraacute validar los
resultados en otras muestras y estudios longitudina‐
les con el objetivo de alcanzar la validacioacuten cliacutenica
Ademaacutes podriacutean utilizarse tambieacuten como marcado‐
res para evaluar la respuesta a diferentes estrategias
terapeacuteuticas
Por uacuteltimo un estudio maacutes profundo de la implica‐
cioacuten de los genes que conforman el panel cuya ex‐
presioacuten se ve modificada en la enfermedad podriacutea
abrir nuevas viacuteas de estudio de tratamientos para el
Huntington
Referencia Mastrokolias A et al Huntingtonrsquos disea‐
se biomarker progression profile identified by transcrip‐
tome sequencing in peripheral blood Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 28 doi 101038ejhg2014281
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Crece el nuacutemero de variantes geneacuteticas que influyen en la susceptibilidad a la lepra
La lepra o enfermedad de Hansen causada por la
infeccioacuten con Mycobacterium leprae es una enferme‐
dad que afecta inicialmente a los tejidos superficia‐
les especialmente la piel y nervios perifeacutericos para
despueacutes evolucionar en una neuropatiacutea perifeacuterica que
puede tener consecuencias a largo plazo La eficien‐
cia del sistema inmune del paciente repercute en coacute‐
mo se manifiesta la enfermedad asiacute como en su evo‐
lucioacuten Prueba de ello es que la mayor parte de las 11
regiones del genoma implicadas en la susceptibilidad
a la lepra incluyen genes relacionados con el sistema
inmune Estas 11 regiones identificadas mediante
estudios de asociacioacuten del genoma completo no son
suficientes para explicar todo el componente heredi‐
tario que se habiacutea estimado para la susceptibilidad a
la lepra por lo que todaviacutea se esperaba encontrar
maacutes variantes implicadas
Un reciente estudio internacional en el que intervie‐
nen instituciones de EEUU China y Singapur publi‐
cado en Nature Genetics acaba de identificar seis
nuevas variantes implicadas en la susceptibilidad a la
infeccioacuten por Mycobacterium leprae ademaacutes de reve‐
lar algunas claves sobre las enfermedades inflamato‐
rias
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de aso‐
ciacioacuten del genoma en el que se analizoacute el ADN de
maacutes de 8000 pacientes con lepra y 16000 controles
En eacutel ademaacutes de confirmar las regiones previamente
descritas encontraron seis nuevos loci que llevaron a
identificar los genes BATF3 CCD88D y CIITA‐SOCS1
como potenciales candidatos a tener un papel en la
vulnerabilidad a sufrir la lepra
Los investigadores evaluaron tambieacuten la implicacioacuten
que todas las regiones identificadas podiacutean tener en
otras enfermedades y encontraron su asociacioacuten con
enfermedades inflamatorias y autoinflamatorias asiacute
como con rasgos asociados Esto apunta a la existen‐
cia de mecanismos patoloacutegicos compartidos por una
enfermedad infecciosa como la lepra y las enferme‐
dades autoinflamatorias Los autores concluyen el
trabajo indicando que aunque a nivel intracelular la
sensacioacuten molecular de una infeccioacuten podriacutea tener
papeles patogeacutenicos similares en la lepra y enferme‐
dades autoinmunes las rutas implicadas en los as‐
pectos inmunes relacionados tienen papeles opues‐
tos lo que apoya la idea de que una respuesta inmu‐
ne e inflamatoria fuerte es ventajosa a la hora de de‐
fenderse contra la infeccioacuten pero al mismo tiempo
aumenta el riesgo a desarrollar una enfermedad au‐
toinmune y enfermedades inflamatorias Al igual que
en otros estudios de asociacioacuten del genoma comple‐
to el paso siguiente seraacute analizar detenidamente las
nuevas regiones identificadas para determinar cuaacuteles
son los genes implicados y coacutemo actuacutean asiacute como su
impacto en las enfermedades autoinmunes
Referencia Liu H et al Discovery of six new suscepti‐
bility loci and analysis of pleiotropic effects in leprosy
Nat Genet 2015 Feb 2 doi 101038ng3212
Fotomicrografiacutea de una muestra de tejido de piel de un paciente con lepra Se
muestra un nervio cutaacuteneo invadido por numerosas bacterias de Mycobacte‐
rium leprae Imagen Arthur E Kaye Centre for Disease Control EEUU
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Una firma epigeneacutetica para diferenciar formas agresivas del caacutencer de mama triple negativo
El caacutencer de mama triple negativo se caracteriza por
la ausencia de expresioacuten de los receptores para las
hormonas estroacutegeno y progesterona asiacute como de
receptores HER2 Este tipo de caacutencer que supone
alrededor de un quinto de los casos de caacutencer de ma‐
ma suele presentar un peor pronoacutestico por lo que
existe un especial intereacutes en poder clasificar a los pa‐
cientes triple negativo en aquellos con riesgo elevado
a no sobrevivir maacutes allaacute de cinco antildeos y aquellos con
menor riesgo
Un estudio dirigido por el Garvan Institute en Aus‐
tralia y publicado en Nature Communications ha ana‐
lizado el patroacuten genoacutemico de metilacioacuten en el caacutencer
de mama triple negativo e identificado una firma que
podriacutea contribuiraacute diferenciar las formas agresivas de
las maacutes leves
Diferentes trabajos previos ya habiacutean descrito cam‐
bios en la marca epigeneacutetica de la metilacioacuten en el
caacutencer de mama No obstante Susan Clark directora
del proyecto indica que eacuteste se trata del primer estu‐
dio que investiga el metiloma del caacutencer triple nega‐
tivo y su asociacioacuten con el progreso de la enferme‐
dad
Para ello los investigadores obtuvieron ADN a partir
DNMT enzima encargada de metilar el ADN sostiene la moleacutecula de ADN mientras se antildeade el grupo metilo Imagen Dr Kate Patterson Garvan Institute
of Medical Research Australia
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de muestras cliacutenicas de pacientes y controles embe‐
bidas en parafina capturaron la porcioacuten metilada del
genoma y la secuenciaron Asiacute identificaron regiones
metiladas de forma especiacutefica (en mayor o en menor
grado que las correspondientes en controles) en las
muestras de caacutencer de mama triple negativo A con‐
tinuacioacuten evaluaron cuaacuteles de las regiones con meti‐
lacioacuten asociada al caacutencer de mama triple negativo
solapaban con genes o regiones reguladoras de la
expresioacuten geacutenica Para validar los resultados analiza‐
ron la expresioacuten de dichos genes a partir de datos
obtenidos en el proyecto TCGA (Atlas del Genoma
del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes) encontrando que
en una porcioacuten significativa de genes cuyas regiones
reguladoras estaban hipermetiladas en el caacutencer tri‐
ple negativo presentaban una disminucioacuten de la ex‐
presioacuten
Por uacuteltimo el equipo determinoacute que se podiacutea estrati‐
ficar a los pacientes con mejor y peor pronoacutestico en
funcioacuten de los perfiles observados las regiones que
presentaban una metilacioacuten diferente Esto es que el
patroacuten de metilacioacuten de una muestra podriacutea contri‐
buir a determinar el pronoacutestico de un paciente con
caacutencer triple negativo informacioacuten que podriacutea tener
gran relevancia en el manejo de la enfermedad de
forma maacutes individualizada
ldquoLa informacioacuten que tenemos en estos momentos
estaacute basada en la estadiacutestica y probabilidad y nos
vemos forzados a tratar a los pacientes con caacutencer
triple negativo como grupo aunque sabemos que no
son una poblacioacuten uniformerdquo indica Glenn Francis
patoacutelogo del grupo de investigadores ldquoAl estratificar
epigeneacuteticamente los tumores el estudio deberiacutea
permitirnos hacer un seguimiento de grupos de pa‐
cientes seleccionados a lo largo del tiempo y moni‐
torizar como responden al tratamientordquo Francis re‐
salta que desde un punto de vista praacutectico es uacutetil que
se obtengan resultados robustos a partir de muestras
embebidas en parafina ya que es el material utilizado
de forma rutinaria para el diagnoacutestico
Los resultados obtenidos en el estudio abren el ca‐
mino hacia investigaciones a gran escala que inclu‐
yan un mayor nuacutemero de muestras de pacientes Su‐
san Clark ha manifestado el entusiasmo del equipo al
obtener una prometedora herramienta de pronoacutestico
basada en modificaciones epigeneacuteticas e indica que
estaacuten deseando tener los resultados de la siguiente
fase de validacioacuten
Referencia Stirzaker C et al Methylome sequencing
in triple‐negative breast cancer reveals distinct methy‐
lation clusters with prognostic value Nat Commun
2015 Feb 265899 doi 101038ncomms6899
Fuente httpwwwgarvanorgaunews‐events
newsepigenetic‐signatures‐that‐differentiate‐triple‐
negative‐breast‐cancers
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Federico Pallardoacute ldquoHacerse viejo es necesario no podemos permanecer eternamenterdquo Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Federico Pallardoacute Calatayud (Valencia 1961) es de‐
cano de la Facultad de Medicina y Odontolo‐
giacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de
Valegravencia y pertenece al Centro de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER)
Sus investigaciones se centran en la implicacioacuten del
estreacutes oxidativo en la fisiopatologiacutea de las enferme‐
dades raras labor por la que logroacute en 2009 el Premio
Nacional de Investigacioacuten de la Fundacioacuten Salud
2000 Pallardoacute ha desarrollado parte de su trayecto‐
ria profesional en las universidades de Oxford y Har‐
vard y ha sido secretario de la Society for Free Radical
Research (SFRR)
Su ponencia cierra el curso de Postgrado en Geneacutetica
Meacutedica organizado por la Universitat de Valegravencia en
la sede de ADEIT
iquestCuaacutel es la relacioacuten entre el estreacutes oxidativo y las
enfermedades raras
Mi grupo de investigacioacuten ha trabajado tradicional‐
mente en fisiopatologiacutea del estreacutes oxidativo proce‐
sos tanto fisioloacutegicos como patoloacutegicos que cursan
con estreacutes oxidativo Ademaacutes mi maestro el profesor
Joseacute Vintildea Ribes trabajaba en el metabolismo del glu‐
tatioacuten el antioxidante maacutes importante en las ceacutelulas
de mamiacuteferos Por ello mis primeros proyectos estu‐
vieron relacionados con enfermedades raras que cur‐
saban con estreacutes oxidativo como puede ser la
anemia de Fanconi una patologiacutea muy grave cuyo
uacutenico tratamiento en la actualidad es el trasplante de
meacutedula oacutesea
Estas enfermedades presentan un estreacutes oxidativo
que acaba generando procesos neoplaacutesicos por alte‐
raciones en los mecanismos de reparacioacuten del ADN
bien porque las enzimas que median en el proceso de
reparacioacuten no funcionan bien o porque el nivel de
estreacutes oxidativo es tan elevado que dichas enzimas
no son capaces de reparar todas las alteraciones por
roturas simples o dobles de las cadenas de ADN
Ahora tambieacuten estamos muy interesados en los pro‐
cesos epigeneacuteticos y su relacioacuten con el estreacutes oxidati‐
vo Algunos metabolitos intervienen en los procesos
de estreacutes oxidativo pero otros tambieacuten intervienen
en procesos de metilacioacuten y acetilacioacuten de la croma‐
tina como es el caso de homocisteiacutena Y esto es un
subproceso que puede tener mucha importancia de
hecho ya se estaacuten poniendo en marcha los primeros
faacutermacos de regulacioacuten epigeneacutetica
iquestQueacute causa el estreacutes oxidativo
El estreacutes oxidativo es un proceso muy complicado
pero para explicarlo de forma breve podemos imagi‐
nar una balanza con dos platillos En uno de ellos te‐
nemos sustancias oxidantes fundamentalmente s
radicales libres especies quiacutemicas que pueden oxidar
cualquier cosa ADN proteiacutenas gluacutecidos o liacutepidos
El Dr Federico Pallardoacute Calatayud decano de la Facultad de Medicina y
Odon‐tologiacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de Valegravencia e
investigador en el Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de
Enfermedades Raras (CIBERER) Imagen Universitat de Valegravencia
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Estas sustancias pueden romper las membranas celu‐
lares y pueden alterar la accioacuten de las proteiacutenas Por
ejemplo las arrugas de la piel estaacuten mediadas por un
proceso de estreacutes oxidativo consecuencia de la ra‐
diacioacuten ultravioleta que genera radicales libres
En el otro platillo tenemos las sustancias antioxidan‐
tes que pueden ser tanto fisioloacutegicas (es decir pro‐
ducidas por nuestras propias ceacutelulas) como adquiri‐
das a traveacutes de nuestra dieta por ejemplo la vitamina
C o la E Cuando hay un desequilibrio en esa balanza
se produce lo que llamamos estreacutes oxidativo Eacuteste
puede originarse no solamente en procesos patoloacutegi‐
cos sino tambieacuten fisioloacutegicos como el ejercicio fiacutesico
o el envejecimiento
En este sentido iquestqueacute importancia tiene la regula‐
cioacuten del ciclo celular en el envejecimiento del ser
humano
Dentro del proceso de envejecimiento del organis‐
mo una parte muy importante es la renovacioacuten celu‐
lar Durante el envejecimiento se produce una modi‐
ficacioacuten en el mecanismo de formacioacuten de ceacutelulas lo
que provoca que haya maacutes destruccioacuten celular que
reposicioacuten de nuevas ceacutelulas Asiacute el ciclo celular se
ralentiza y los tejidos envejecen
Hay teoriacuteas que sentildealan que en realidad el envejeci‐
miento es un proceso de defensa que es bueno en
principio porque evita que las ceacutelulas proliferen de‐
masiado y se produzcan caacutenceres Si una ceacutelula no
envejece si no se muere cuando tiene que morirse y
escapa del sistema de regulacioacuten geneacutetica genera
procesos neoplaacutesicos De hecho al menos el 80 de
los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en guar‐
dianes del genoma como p53 o p16 encargados de
regular ese ciclo de celular
iquestPodemos decir que el envejecimiento es un proce‐
so inevitable que no debemos luchar contra eacutel
Por supuesto Hacerse viejo es necesario vegetativa‐
mente tenemos que morirnos no podemos perma‐
necer eternamente Lo que se pretende actualmente
es ldquodar vida a los antildeos y no antildeos a la vidardquo es decir
que los antildeos que vivamos podamos hacerlo en las
mejores condiciones
El envejecimiento es un proceso fisioloacutegico no una
enfermedad Hay un concepto nuevo muy interesan‐
te que es el de la fragilidad Por ejemplo encontra‐
mos a ancianos que con 75 antildeos no pueden levantar‐
se de la silla sin ayuda y a otros que con la misma
edad corren una maratoacuten Lo que se pretenden es
que todo el mundo llegue a esas edades de la mejor
manera posible que sean lo menos fraacutegiles y lo maacutes
autoacutenomos posible
El mercado estaacute inundado de productos antioxi‐
dantes que aseguran evitar ldquoel envejecimiento de
las ceacutelulasrdquo iquestqueacute hay de cierto o de falso en ellos
Se trata de una tendencia muy peligrosa En Estados
Unidos ya comenzoacute en los antildeos 70 habiacutea un bombar‐
deo continuo de publicidad sobre ese tipo de artiacutecu‐
los En Espantildea la moda ha comenzado maacutes tarde
porque aquiacute siempre hemos ido un poco atrasados en
esas cuestioneshellip
La realidad es que un cierto grado de estreacutes oxidativo
es bueno Por ejemplo estaacute demostrado que si a un
deportista profesional le das una cantidad alta de
antioxidantes durante su proceso de desarrollo mus‐
cular eacuteste se frena en una medida muy importante
Eso indica que los radicales libres y el estreacutes oxidativo
son hasta cierto punto beneficiosos Funcionan co‐
mo una sentildeal metaboacutelica necesaria para que la ceacutelula
vuelva a entrar en proliferacioacuten En la vida en gene‐
ral es necesario experimentar ciertas situaciones que
nos pongan a prueba y las ceacutelulas tambieacuten necesitan
ser sometidas a cierta presioacuten
Antes ha aludido al p53 iquestcoacutemo actuacutea este gen
Baacutesicamente pone en marcha procesos de reparacioacuten
del ADN Cuando la ceacutelula detecta que hay alteracio‐
ldquoEl estreacutes oxidativo es una sentildeal metaboacutelica para que la
ceacutelula vuelva a entrar en proliferacioacutenrdquo
ldquoEl 80 de los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en
guardianes del genoma encargados de regular el ciclo de
celularrdquo
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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nes en su genoma para el ciclo celular para que no se
produzcan nuevas divisiones Ademaacutes inicia proce‐
sos de apoptosis Es como si dijeacuteramos el botoacuten rojo
de autodestruccioacuten del cohete cuando se sale de la
oacuterbita para que no produzca maacutes dantildeos lo destruyo
Usted lideroacute un proyecto para luchar contra la sepsis
que fue premiado con 250000 euros por el consorcio
internacional Saving lives at birth La iniciativa con‐
sistiacutea en la elaboracioacuten y distribucioacuten en Uganda de
unas tiras reactivas que al ponerse en contacto con la
orina permitieran detectar la presencia de indicado‐
res de la enfermedad iquestEn queacute punto se encuentra el
proyecto
La parte que corresponde al desarrollo de anticuer‐
pos ya estaacute acabada y ha salido fenomenal Ahora
vamos a iniciar la fase de fabricar las tiras que van a
ser producidas por la empresa Bioarray de Alicante
Como el producto es para Uganda queriacuteamos que
fuera un sistema de deteccioacuten muy sencillo de utilizar
y sobre todo barato En este sentido el coste era
muy importante ya que estaacute pensado para que se
pueda vender en paiacuteses con pocos recursos
El siguiente paso es mandar los anticuerpos para que
los peguen en el sustrato en las tiras reactivas Pri‐
mero las probaremos en los pacientes que tenemos
en el Hospital Cliacutenico de Valencia y luego se empeza‐
raacuten a producir en serie para mandarlas a Uganda
Dado que los anticuerpos han funcionado tan bien
queremos hacer un ELISA (Ensayo por inmunoabsor‐
cioacuten ligado a enzimas) para poder llevar a cabo anaacuteli‐
sis maacutes detallados en hospitales Claro la tira te dice
que siacute o que no como mucho se puede utilizar una
pequentildea escala pero ya estaacute En cambio en un ELISA
tienes la posibilidad de dar maacutes informacioacuten con por
ejemplo curvas de concentracioacuten Si esto funcionase
bien podriacuteamos venderlo en Europa y Estados Uni‐
dos como un sistema de deteccioacuten precoz de la sep‐
sis
iquestCuaacutel es y cuaacutel debe ser el papel de la Universidad
en el mundo de la investigacioacuten
Creo que tiene y debe tener un papel fundamental
De hecho en el campo de la biomedicina que es en
el que yo trabajo pienso que el papel de las universi‐
dades puacuteblicas es imprescindible Por ejemplo creo
que es de gran utilidad el desarrollo de programas
conjuntos entre los centros educativos y los hospita‐
les
El proceso de transferencia de conocimiento desde la
Universidad tiene un potencial muy importante En
este sentido creo que las universidades puacuteblicas tie‐
nen la obligacioacuten de ser un referente en la investiga‐
cioacuten
Como decano de la Facultad de Medicina iquestqueacute
opina del reconocimiento de la especialidad de ge‐
neacutetica
Bueno ya era hora de que sucediera Por supuesto
estamos muy contentos y creo que era necesario La
geneacutetica meacutedica debe desarrollarse maacutes en las facul‐
tades de Medicina el nuevo plan de estudios ya va en
esa liacutenea y creo que es una muy buena noticia para la
medicina en general
iquestQueacute consejos les dariacutea a los joacutevenes que quieren
dedicarse al estudio de la geneacutetica cliacutenica
Les diriacutea que tienen por delante un futuro muy pro‐
metedor que se trata de un campo en expansioacuten
continua y que hay que tener una visioacuten amplia de lo
que es la geneacutetica por ejemplo considerar la epige‐
neacutetica
Ademaacutes es importante que sean conscientes de que
la geneacutetica meacutedica tiene mucho que decir en aacutereas
tan importante como la farmacologiacutea pues la medi‐
cina personalizada y la farmacogenoacutemica van a ex‐
plotar en los proacuteximos antildeos Definitivamente pienso
que la geneacutetica cliacutenica es un campo de futuro
iquestCree que el desarrollo de este campo se puede ver
lastrado por la crisis
Considero que las restricciones seraacuten fundamental‐
mente presupuestarias pero no podemos consentir
que haya hospitales de primera de segunda y de ter‐
cera como empieza a suceder No puede ser que en
algunos hospitales no se puedan realizar estudios
geneacuteticos y ya estaacute ocurriendo
ldquoLa geneacutetica cliacutenica es un campo de futurordquo
2015 | Nuacutem 16 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Investigadores de la Universidad de Stanford desa‐
rrollan un procedimiento para extender los teloacute‐
meros cuya aplicacioacuten en cultivo celular aumenta
la proliferacioacuten celular
Ramunas J et al Transient delivery of modified
mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in
human cells FASEB J 2015 Jan 22 pii fj14‐259531
Un estudio de la Universidad de Boston indica que
algunos de los cambios en la metilacioacuten producidos
en el desarrollo del caacutencer son debidos a la elevada
efectividad de la enzima DNMT1
Samorodnitsky E et al Methylation by DNMT1 is mo‐
re Efficient in Chronic Lymphocytic Lymphoma Cells
than in Normal Cells J Proteomics Bioinform 2015
Jan
La combinacioacuten de la secuenciacioacuten masiva y la
estimulacioacuten y anaacutelisis in vitro de linfocitos especiacute‐
ficos permite descifrar el coacutedigo de los linfocitos y
obtener un cataacutelogo de la respuesta inmune a pa‐
toacutegenos y vacunas
Becattini S et al Functional heterogeneity of human
memory CD4+ T cell clones primed by pathogens or
vaccines Science 2015 Jan 23 6220 Vol 347 400‐
406 Doi 101126science1260668
Futuras terapias dirigidas hacia el aumento de la
actividad del gen Syngap1 durante el desarrollo
podriacutean mejorar los siacutentomas en enfermedades
psiquiaacutetricas asociadas a la peacuterdida de la funcioacuten
de dicho gen
Aceti M et al Syngap1 Haploinsufficiency Damages a
Postnatal Critical Period of Pyramidal Cell Structural
Maturation Linked to Cortical Circuit Assembly Biol
Psychiatry 2014 Aug 13 pii S0006‐3223(14)00593‐9
doi 101016jbiopsych201408001
Clinical Utility Gene Card para el Siacutendrome de Tor‐
tuosidad Arterial
Albuisson J et al Clinical utility gene card for Arterial
tortuosity syndrome Eur J Hum Genet 2015 Jan 21
doi 101038ejhg2014294
Clinical Utility Gene Card para la Fibrodisplasia Osi‐
ficante Progresiva
Bravenboer N et al Clinical Utility Gene Card for
Fibrodysplasia ossificans progressiva Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 21 doi 101038ejhg2014274
Un modelo animal permite el estudio de la angio‐
matosis cavernosa del cerebro malformacioacuten vas‐
cular rara que puede causar convulsiones epileacutepti‐
cas hemorragias o deacuteficit neuroloacutegico y la buacutesque‐
da de tratamientos potenciales
Zhou Z et al The Cerebral Cavernous Malformation
Pathway Controls Cardiac Development via Regula‐
tion of Endocardial MEKK3 Signaling and KLF Expres‐
sion Dev Cell 2015 Jan 2632(2)168‐80 doi 101016
jdevcel201412009
Un estudio revela uno de los mecanismos que lle‐
van a la alteracioacuten de la cicatrizacioacuten de heridas en
pacientes diabeacuteticos
Xu F et al Foxo1 inhibits diabetic mucosal wound
healing but enhances healing of normoglycemic
wounds Diabetes 2015 an64(1)243‐56 doi
102337db14‐0589
El perfil de expresioacuten de ceacutelulas de pacientes con
progeria revela un fuerte parecido con el de ceacutelulas
humanas procedentes de adultos aportando nue‐
vas evidencias de que la enfermedad recapitula el
proceso normal de envejecimiento
Noticias cortas
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Aliper AM et al Signaling pathway activation drift
during aging Hutchinson‐Gilford Progeria Syndrome
fibroblasts are comparable to normal middle‐age and
old‐age cells Aging (Albany NY) 2015 Jan 9
Desarrollada una teacutecnica para identificar ribonu‐
cleoacutetidos en el ADN genoacutemico
Koh KD et al Ribose‐seq global mapping of ribonu‐
cleotides embedded in genomic DNA Nat Methods
2015 Jan 26 doi 101038nmeth3259
Un estudio indica que las ceacutelulas cancerosas coope‐
ran entre siacute por la produccioacuten de factores de creci‐
miento esenciales para la progresioacuten tumoral lo
que dificulta el tratamiento y favorece la aparicioacuten
de resistencias
Archetti M et al Heterogeneity for IGF‐II production
maintained by public goods dynamics in neuroendocri‐
ne pancreatic cancer Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Jan 26 pii 201414653
Las personas con una variante del gen KLOTHO
asociada a una mayor longevidad presentan mayor
volumen en un aacuterea cerebral implicada en la plani‐
ficacioacuten y toma de decisiones seguacuten un estudio de
la Universidad de California San Francisco
Yokoyama JS et al Variation in longevity gene KLOT‐
HO is associated with greater cortical volumes Ann
Clin Transl Neurol 2015 Jan 26 Doi 101002
acn3161
Un 10 de los pacientes con leucemia de de pobla‐
ciones originarias este asiaacutetico presentan una va‐
riante en el gen NUDT15 asociada a una pobre tole‐
rancia a faacutermacos para la leucemia linfoblaacutestica
aguda
Yang JJ et al Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic
Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children
With Acute Lymphoblastic Leukemia J Clin Oncol
2015 Jan 26 pii JCO2014594671
Un modelo en ratoacuten para el caacutencer de ovario revela
nueva informacioacuten sobre dos genes responsables
de causarla enfermedad y un potencial tratamien‐
to ya en ensayos cliacutenicos para tratar otros tipos de
caacutencer
Chandler RL et al Coexistent ARID1A‐PIK3CA muta‐
tions promote ovarian clear‐cell tumorigenesis through
pro‐tumorigenic inflammatory cytokine signalling Nat
Commun 2015 Jan 2766118 doi 101038
ncomms7118
Distribucioacuten de los ARN no codificantes en el trans‐
criptoma humano
Iyer MK et al The landscape of long noncoding RNAs
in the human transcriptome Nat Genet 2015 Jan 19
doi 101038ng3192
Investigadores de la Universidad de Edimburgo
desarrollan un meacutetodo para detectar las moleacuteculas
de ADN que se van formando en la replicacioacuten ras‐
trear doacutende es maacutes probable que se produzcan
errores e identificar a la enzima responsable
Reijns MA et al Lagging‐strand replication shapes
the mutational landscape of the genome Nature 2015
Jan 26 doi 101038nature14183
Un estudio revela que los ancestros de la especie
humana ya presentaban variaciones geneacuteticas que
se asocian con enfermedades modernas plantean‐
do la cuestioacuten de porqueacute se han mantenido a lo
largo de los antildeos en el genoma
Lin YL et al The Evolution and Functional Impact of
Human Deletion Variants Shared with Archaic Homi‐
nin Genomes Mol Biol Evol 2015 Jan 2 pii msu405
Nuevo meacutetodo para identificar y predecir la evolu‐
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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cioacuten de tumores de Wilm basado en el anaacutelisis de la
micro‐variacioacuten geneacutetica esto es de las diferencias
geneacuteticas entre las ceacutelulas cancerosas de una re‐
gioacuten
Mengelbier LH et al Intratumoral genome diversity
parallels progression and predicts outcome in pediatric
cancer Nat Commun 2015 Jan 2766125 doi
101038ncomms7125
Un estudio calcula que maacutes de 2400 mujeres de
Reino Unido y maacutes de 12000 en EEUU se encuen‐
tran en riesgo de transmitir enfermedades mito‐
condriales a la descendencia y plantea los benefi‐
cios de la posible donacioacuten de mitocondrias en fer‐
tilizacioacuten in vitro para evitarlo
Gorman GS et al Mitochondrial Donation ‐ How
Many Women Could Benefit N Engl J Med 2015 Jan
28 101056NEJMc1500960
Identificadas dos variantes geneacuteticas que disminu‐
yen el riesgo a infectarse por VIH
Herrero R et al Association of complement receptor 2
polymorphisms with innate resistance to HIV‐1 infec‐
tion Genes Immun 2015 Jan 8 doi 101038
gene201471
Utilidad de la secuenciacioacuten masiva en el diagnoacutes‐
tico de los desoacuterdenes neuromusculares de desa‐
rrollo temprano
Chae JH et al Utility of next generation sequencing in
genetic diagnosis of early onset neuromuscular disor‐
ders J Med Genet 2015 Jan 29 pii jmedgenet‐2014‐
102819 doi 101136jmedgenet‐2014‐102819
Un estudio revela que la mayor parte de los cam‐
bios geneacuteticos producidos durante la evolucioacuten de
la gestacioacuten en mamiacuteferos fueron dirigidos por ele‐
mentos transponibles fragmentos de ADN que
cambian de posicioacuten en el genoma
Lynch VJ et al Ancient Transposable Elements Trans‐
formed the Uterine Regulatory Landscape and Trans‐
criptome during the Evolution of Mammalian Preg‐
nancy Cell Rep 2015 Jan 27 pii S2211‐1247(14)
01105‐X doi 101016jcelrep201412052
Un estudio de la Universidad de Washington mues‐
tra que aunque los microbiomas de las personas
presentan especies comunes existe una variabili‐
dad importante entre individuos ocasionada por la
presencia de diferentes cepas
Greenblum S et al Extensive Strain‐Level Copy‐
Number Variation across Human Gut Microbiome Spe‐
cies Cell 2015 Jan 28 pii S0092‐8674(15)00013‐6
doi 101016jcell201412038
Una mutacioacuten en el gen PARK2 gen asociado al
Parkinson familiar asociada al caacutencer de pulmoacuten
en una familia con ocho miembros afectados
Xiong D et al A Recurrent Mutation in PARK2 Is Asso‐
ciated with Familial Lung Cancer Am J Hum Genet
2015 Feb 5 96 (2) 301‐308 Doi 101016
jajhg201412016
Investigadores de Caltech desarrollan moleacuteculas
basadas en anticuerpos que funcionan mejor que
las defensas naturales del cuerpo en la unioacuten y
neutralizacioacuten del VIH in vitro
Galimidi RP et al Intra‐Spike Crosslinking Overco‐
mes Antibody Evasion by HIV‐1 Cell 2015 Jan 29160
(3)433‐46 doi 101016jcell201501016
Desoacuterdenes psiquiaacutetricos comunes como la esqui‐
zofrenia o la depresioacuten mayor comparten factores
geneacuteticos de riesgo implicados en la funcioacuten inmu‐
ne y la regulacioacuten del ADN
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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Network and Pathway Analysis Subgroup of the
Psychiatric Genomics Consortium International In‐
flammatory Bowel Disease Genetics Consortium
(IIBDGC) International Inflammatory Bowel Disease
Genetics Consortium IIBDGC Psychiatric genome‐
wide association study analyses implicate neuronal
immune and histone pathways Nat Neurosci 2015
Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922
Un estudio evaluacutea coacutemo reaccionan los estudian‐
tes a estudiar su propio genoma en un curso de
secuenciacioacuten de genomas completos
Sanderson SC et al How do students react to
analyzing their own genomes in a whole‐genome se‐
quencing course outcomes of a longitudinal cohort
study Genet Med 2015 Jan 29 doi 101038
gim2014203
Un estudio analiza los sitios del genoma de los lin‐
focitos T CD4 doacutende se integra el material geneacutetico
del VIH en infecciones latentes y activas con el ob‐
jetivo de determinar donde se encuentran los re‐
servorios del virus que pueden dar lugar a infeccioacuten
incluso antildeos despueacutes de la exposicioacuten al virus in‐
formacioacuten criacutetica para el desarrollo de tratamien‐
tos
Cohn LB et al HIV‐1 Integration Landscape during
Latent and Active Infection Cell 2015 Jan 29160
(3)420‐32 doi 101016jcell201501020
Un estudio revela que la actividad reducida del gen
de autofagia beclin1 estaacute relacionada con una ma‐
yor incidencia del caacutencer de mama triple negativo
y una peor prognosis de los pacientes con este tipo
de caacutencer
Tang H et al Decreased BECN1 mRNA Expression in
Human Breast Cancer is Associated With Estrogen Re‐
ceptor‐Negative Subtypes and Poor Prognosis EBio‐
Medicine 2015 Doi 101016jebiom201501008
La evaluacioacuten del coste‐efectividad para el rastreo
de biomarcadores predictivos en caacutencer de pulmoacuten
de ceacutelulas no pequentildeas muestra resultados positi‐
vos en EEUU
Romanus D et al Cost‐Effectiveness of Multiplexed
Predictive Biomarker Screening in Non‐Small Cell Lung
Cancer J Thorac Oncol 2015 Jan 14 101097
JTO0000000000000474
Un nuevo software permite acelerar el anaacutelisis de
los genomas humanas
Kelly BJ et al Churchill an ultra‐fast deterministic
highly scalable and balanced parallelization strategy
for the discovery of human genetic variation in clinical
and population‐scale genomics Genome Biol 2015
Jan 2016(1)6
Un estudio muestra un mecanismo de herencia por
el que los progenitores pueden transmitir genes
silenciados a la descendencia silenciamiento que
puede mantenerse durante muacuteltiples generacio‐
nes
Devanapally S et al Double‐stranded RNA made in C
elegans neurons can enter the germline and cause
transgenerational gene silencing Proc Natl Acad Sci U
S A 2015 Feb 2 pii 201423333
El director del Instituto Nacional de Saludo de
EEUU habla sobre la iniciativa del presidente Ba‐
rack Obama para potenciar la medicina de preci‐
sioacuten
Collins FS y Varmus H A New Initiative on Precision
Medicine N Engl J Med2015 Jan 30
Un estudio en mosca profundiza en las causas mo‐
leculares de la hipertrofia cardiaca
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13
Geneacutetica Meacutedica News
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
revistageneticamedicacom
Un estudio relaciona el estreacutes sobre el ADN mito‐
condrial con la respuesta inmune innata
West AP et al Mitochondrial DNA stress primes the
antiviral innate immune response Nature 2015 Feb 2
doi 101038nature14156
La interaccioacuten entre tres genes contribuye a que
las ceacutelulas tumorales en el glioblastoma multifor‐
me sean resistentes a la radiacioacuten terapeacuteutica
Kim SH et al EZH2 Protects Glioma Stem Cells from
Radiation‐Induced Cell Death in a MELKFOXM1‐
Dependent Manner Stem Cell Reports 2015 Jan 14
pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016
jstemcr201412006
Un estudio publicado en Human Molecular Gene‐
tics profundiza en las bases geneacuteticas de la cineto‐
sis o mareo asociado al movimiento
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126
scisignal2005719
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Sevilla descubren la implicacioacuten de la proteiacutena
CDK1 reguladora de la divisioacuten celular en la efec‐
tividad de la radioterapia en el caacutencer
Herrero‐Ruiz J et al βTrCP controls the lysosome‐
mediated degradation of CDK1 whose accumulation
correlates with tumor malignancy Oncotarget 2014
Sep 155(17)7563‐74
Identificada una nueva proteiacutena en la rata topo
ciega que contribuye a su resistencia frente al caacuten‐
cer
Tian X et al INK4 locus of the tumor‐resistant rodent
the naked mole rat expresses a functional p15p16
hybrid isoform Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan
27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112
La terapia geacutenica dirigida al cerebro administrada
con nanopartiacuteculas consigue alargar la vida en un
modelo de tumor cerebral en ratas
Mangraviti A et al Polymeric Nanoparticles for Non‐
Viral Gene Therapy Extend Brain Tumor Survival In
Vivo ACS Nano 2015 Feb 2
Un estudio en maacutes de 100000 mujeres revela dos
nuevas variantes geneacuteticas implicadas en el caacutencer
de mama ambas relacionadas con la actividad del
gen KLF4
Orr N et al Fine‐mapping identifies two additional
breast cancer susceptibility loci at 9q312 Hum Mol
Genet 2015 Feb 4 pii ddv035
Una nueva iniciativa impulsada por maacutes de 100
investigadores propone la utilizacioacuten de un siste‐
ma de ldquocoacutedigo de barrasrdquo para los anticuerpos
donde se tenga en cuenta la secuencia la concen‐
tracioacuten y solucioacuten en la que se encuentran con el
objetivo de estandarizar protocolos y favorecer la
reproducibilidad de los experimentos
Bradbury A Pluumlckthun A Reproducibility Standardize
antibodies used in research Nature 2015 Feb 2518
(7537)27‐9 doi 101038518027a
Clinical Utility Card para el desorden congeacutenito de
la glicosilacioacuten causado por la deficiencia en el gen
ALG1
Jaeken J et al Clinical utility gene card for ALG1 de‐
fective congenital disorder of glycosylation Eur J Hum
Genet 2015 Feb 4 doi101038ejhg20159
Un estudio del CNIO demuestra que los dos subti‐
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
pos de leucemia linfociacutetica croacutenica mutado y no
mutado presentan distintos niveles de agresivi‐
dad y estaacuten directamente relacionados con la va‐
riabilidad geneacutetica entre individuos
Ecker S et al Higher gene expression variability in the
more aggressive subtype of chronic lymphocytic leu‐
kemia Genome Med 2015 Jan 287(1)8 doi
101186s13073‐014‐0125‐z
La correccioacuten de mutaciones mediante la teacutecnica
CRISPR tambieacuten eficaz en ceacutelulas humanas Un
estudio de la Universidad de John Hopkins mues‐
tra la edicioacuten genoacutemica con fines terapeacuteuticos en
ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas obtenidas
de pacientes
Smith C et al Efficient and Allele‐Specific Genome
Editing of Disease Loci in Human iPSCs Mol Ther
2014 Nov 24 doi 101038mt2014226
Un estudio muestra que la utilizacioacuten de algunos
compuestos quiacutemicos favorece la edicioacuten del geno‐
ma en el contexto de la teacutecnica CRISPR
Yu C et al Small Molecules Enhance CRISPR Genome
Editing in Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell 2015
doi 101016jstem201501003
Un trabajo de la Universidad de Vanderbilt
EEUU relaciona el siacutendrome de Angelman con
los ritmos circadianos abriendo una viacutea terapeuti‐
ca para tratar los desoacuterdenes del suentildeo en los pa‐
cientes con la enfermedad
Shi S et al Ube3a Imprinting Impairs Circadian Robust‐
ness in Angelman Syndrome ModelsCurrent Biology
2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047
Identificadas varias variantes geneacuteticas asociadas
a la artritis psoriaacutesica
Bowes J et al Dense genotyping of immune‐related
susceptibility loci reveals new insights into the genetics
of psoriatic arthritis Nat Commun 2015 Feb
566046 doi
Un estudio evaluacutea como la variacioacuten geneacutetica indi‐
vidual afecta a la respuesta al estreacutes producido en
el retiacuteculo endoplaacutesmico que ocurre cuando las
proteiacutenas se acumulan en el mismo
Chow CY et al The Genetic Architecture of the Geno‐
me‐Wide Transcriptional Response to ER Stress in the
Mouse PLoS Genet 2015 Feb 411(2)e1004924 doi
101371journalpgen1004924
Correccioacuten funcional en un modelo de ratoacuten para la
distrofia muscular mediante oligonucleoacutetidos anti‐
sentido
Goyenvalle A et al Functional correction in mouse
models of muscular dystrophy using exon‐skipping tri‐
cyclo‐DNA oligomers Nat Med 2015 Feb 2 doi
101038nm3765
Una mujer se recupera espontaacuteneamente del siacuten‐
drome de WHIM provocado por la incapacidad de
las ceacutelulas inmunes de acceder al flujo sanguiacuteneo y
que cursa con infecciones recurrentes debido a un
fenoacutemeno geneacutetico denominado cromotripsis en
una uacutenica ceacutelula
McDermott DH et al Chromothriptic Cure of WHIM
Syndrome Cell 2015 Feb 5 Doi 101016
jcell201501014
Anaacutelisis prenatal no invasivo para la deteccioacuten de
Distrofia Muscular de Duchenne mediante una
aproximacioacuten basada en haplotipos
Xu Y et al Haplotype‐based approach for noninvasive
prenatal tests of Duchenne muscular dystrophy using
cell‐free fetal DNA in maternal plasma Genet Med
2015 Feb 5 doi 101038gim2014207
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La mayoriacutea de los hermanos con autismo no comparten las mismas variantes geneacuteticas de susceptibilidad
El mayor estudio genoacutemico del autismo llevado hasta
la fecha acaba de revelar unos resultados inespera‐
dos que aumentan la complejidad del trastorno del
espectro autista al encontrar que muchos de los her‐
manos afectados tienen diferentes mutaciones en
genes implicados en autismo
En el proyecto financiado por la organizacioacuten Autism
Speaks y dirigido por Stephen Scherer los investiga‐
dores secuenciaron el genoma completo de 85 fami‐
lias formadas por dos progenitores y dos hijos afecta‐
dos por un trastorno del espectro autista y buscaron
cambios geneacuteticos previamente asociados al autismo
u otros desoacuterdenes del desarrollo En estas familias
al tener dos hijos afectados se asumiacutea inicialmente
que eacutestos habriacutean heredado de los padres las mismas
variantes de predisposicioacuten al autismo Sin embargo
lo que se obtuvo es que la mayor parte de los herma‐
nos eran portadores de diferentes variantes geneacuteti‐
cas asociadas al autismo
Incluso llevando a cabo un filtrado maacutes restrictivo en
el que identificaron las familias con mutaciones cliacuteni‐
cas maacutes relevantes para descartar la posibilidad de
que las variantes que se habiacutean buscado no fueran lo
suficientemente representativas del trastorno uacutenica‐
mente una pequentildea parte compartiacutea la misma va‐
riante geneacutetica principalmente heredada de los pa‐
dres y no de novo o producida de forma espontaacutenea
Los resultados obtenidos evidencian una vez maacutes la
gran heterogeneidad geneacutetica existente en el tras‐
torno del espectro autista y resaltan la importancia
de utilizar herramientas de anaacutelisis global para eva‐
luar las variantes de susceptibilidad
ldquoEsto significa que no deberiacuteamos mirar uacutenicamente
en genes que se sospecha confieren un riesgo al au‐
tismo como se hace tiacutepicamente en el diagnoacutestico
geneacuteticordquo indica Stephen Scherer ldquoSe necesita una
evaluacioacuten completa del genoma de cada individuo
para determinar como utilizar de la mejor forma el
Luz al final del tunel Fotografiacutea Ian D Keating (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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conocimiento de los factores geneacuteticos en el trata‐
miento del autismordquo Asiacute si en una familia se diag‐
nostica un caso de autismo tendriacutea sentido analizar a
hermanos u otros miembros de la familia de forma
global ya que es muy posible que no se compartan
las mismas variantes de susceptibilidad ldquoCreemos
que cada nintildeo con autismo es como un copo de nieve
ndash uacutenico respecto a los demaacutesrdquo antildeade Scherer La ob‐
tencioacuten de informacioacuten genoacutemica de pacientes es
ademaacutes el primer paso hacia la futura correlacioacuten
con datos de expresioacuten y epigeneacuteticos
En paralelo a la publicacioacuten del trabajo toda la infor‐
macioacuten genoacutemica obtenida ha subida al portal
MSSNG fruto de una colaboracioacuten entre Google y
Autism Speak cuyo objetivo es secuenciar el ADN de
10000 familias con autismo y generar la mayor base
de datos del trastorno del espectro autista con fines
de investigacioacuten
ldquoEs un diacutea histoacutericordquo ha manifestado Scherer
ldquoPuesto que marca la primera vez que las secuencias
del genoma completo de personas con autismo esta‐
raacuten disponibles para la investigacioacuten en la base de
datos abierta del MSSMGrdquo El investigador concluye
en que la iniciativa es un ejemplo del futuro en el que
la genoacutemica de acceso abierto llevaraacute a tratamientos
personalizados para muchos desoacuterdenes meacutedicos y
del desarrollo
Referencia Yuen RK et al Whole‐genome sequencing
of quartet families with autism spectrum disorder Nat
Med 2015 Jan 26 doi 101038nm3792
Fuente httpwwwautismspeaksorgabout‐us
press‐releaseslargest‐ever‐autism‐genome‐study‐
yields‐surprises‐included‐historic‐first‐up
En ocasiones un uacutenico paciente puede contribuir a
obtener nueva y valiosa informacioacuten sobre un gen o
la funcioacuten de la proteiacutena para la que eacuteste codifica Es
el caso de un reciente trabajo publicado en Proceedi‐
ngs of the Nacional Academy of Sciences en el que
gracias a una mutacioacuten identificada en el gen respon‐
sable del siacutendrome del X fraacutegil en un uacutenico paciente
se ha podido separar dos funciones independientes
de la proteiacutena que codifica en el cerebro y asociar
dichas funciones a rasgos especiacuteficos de la enferme‐
dad
El siacutendrome del X fraacutegil caracterizado por una serie
de problemas del desarrollo en los que destacan difi‐
cultades de aprendizaje y trastornos cognitivos estaacute
causado principalmente por la peacuterdida de la proteiacutena
FMRP (fragile X mental retardation protein) codifica‐
da por FMRI La principal funcioacuten de esta proteiacutena
asociada al siacutendrome del X fraacutegil es el control de la
siacutentesis proteica en la neurona postsinaacuteptica esto es
la ceacutelula nerviosa que recibe la sentildeal cuando dos neu‐
ronas se comunican Sin embargo esa uacutenica funcioacuten
no es suficiente para explicar todas las manifestacio‐
nes de la enfermedad en modelos animales y la aso‐
ciacioacuten entre las diferentes funciones de FMRP con
los fenotipos especiacuteficos que se presentan en los pa‐
cientes no estaacute clara
Como la mayor parte de los casos del siacutendrome del X
fraacutegil se deben a la falta de produccioacuten de proteiacutena
FMRP el estudio de su funcioacuten se lleva a cabo bajo la
base de queacute es lo que sucede cuando la proteiacutena no
La informacioacuten de un uacutenico paciente permite avanzar en el estudio del siacutendrome X fraacutegil
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Neuronas Imagen Wei‐Chung Allen Lee et al ndash Dynamic Remodeling of Dendritic Arbors in GABAergic Interneurons of Adult Visual Cortex PLoS Biology Vol 4 No
2 e29 doi101371journalpbio0040029 Figure 6f con modificaciones Licensed under CC BY 25 via Wikimedia Commons ndash httpcommonswikimediaorgwiki
FilePLoSBiol4e126Fig6fNeuronjpgmediaviewerFilePLoSBiol4e126Fig6fNeuronjpg
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estaacute En este caso en particular los investigadores
estaban interesados en identificar alguna mutacioacuten
en el gen FMR1 que alterara la proteiacutena FMRP o su
funcioacuten sin eliminarla por completo Para ello anali‐
zaron la secuencia del gen en maacutes de 900 pacientes
con retraso en el desarrollo y encontraron un pacien‐
te con una mutacioacuten que daba lugar a un cambio de
aminoaacutecido en la proteiacutena FMRP El paciente presen‐
taba un retraso del desarrollo generalizado discapa‐
cidad intelectual y convulsiones pero careciacutea de
otros rasgos propios de los pacientes con siacutendrome
del X fraacutegil
El anaacutelisis de los efectos de la mutacioacuten sobre la pro‐
teiacutena en cultivo celular de neuronas de ratoacuten reveloacute
que la presencia del cambio de aminoaacutecido no afec‐
taba a la funcioacuten postsinaacuteptica claacutesica de la proteiacutena
sino que lo que se encontraba alterado era su funcioacuten
presinaacuteptica en la ceacutelula que transmitiacutea la informa‐
cioacuten Ademaacutes la incorporacioacuten de la proteiacutena mutan‐
te en un modelo en mosca reveloacute que el cambio de
aminoaacutecido provocaba un aumento en el nuacutemero de
transmisores de las ceacutelulas nerviosas lo que apunta a
que las ceacutelulas enviaban demasiadas sentildeales Los
investigadores consideran que las funciones pre y
postsinaacutepticas de FMRP son independientes y que la
peacuterdida de la funcioacuten presinaacuteptica puede ser asociada
con ciertas caracteriacutesticas especiacuteficas del siacutendrome
del X fraacutegil Esta consideracioacuten plantea nuevas impli‐
caciones terapeuticas ya que para tratar todos los
siacutentomas habriacutea que dirigir los tratamientos tanto a
los receptores de la neurona postsinaacuteptica como a
los transmisores de la neurona presinaacuteptica
El trabajo representa un claro ejemplo de coacutemo gra‐
cias a un solo paciente uacutenico identificado hasta el
momento con una mutacioacuten que afecta a la funcioacuten
de FMRP se ha podido profundizar en las funciones
de una proteiacutena implicada en uno de las causas maacutes
frecuentes de discapacidad intelectual hereditaria en
nintildeos ldquoEste caso individual nos ha permitido separar
dos funciones independientes de la proteiacutena del X
fraacutegil en el cerebrordquo indica Vitaly A Klyachko uno
de los directores del trabajo ldquoAl encontrar esta mu‐
tacioacuten incluso en soacutelo un paciente y asociarla a un
conjunto de los rasgos hemos identificado una dife‐
rente funcioacuten del gen que probablemente estaacute alte‐
rada en todas las personas con X fraacutegilrdquo
Referencia Myrick LK et al Independent role for
presynaptic FMRP revealed by an FMR1 missense mu‐
tation associated with intellectual disability and seizu‐
res Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan 5 pii
201423094
Fuente httpsnewswustledunews
Pages27886aspx
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La fenilcetonuria es un trastorno metaboacutelico heredi‐
tario caracterizado por la deficiencia del enzima feni‐
lalanina hidroxilasa (PAH) necesaria para descompo‐
ner el aminoaacutecido esencial fenilalanina procedente
de la dieta En ausencia de PAH la fenilalanina y
otras sustancias relacionadas se acumulan en el cuer‐
po resultando especialmente perjudiciales para el
sistema nervioso central La manifestacioacuten de la en‐
fermedad se inicia a las pocas semanas del nacimien‐
to No obstante el tratamiento temprano basado en
una dieta estricta baja en fenilalanina reduce sus
efectos y permite obtener un desarrollo adecuado de
los nintildeos afectados Por esta razoacuten la deteccioacuten de la
fenilcetonuria se realiza a todos los recieacuten nacidos en
la conocida prueba del taloacuten
En la actualidad se han descrito maacutes de 600 mutacio‐
nes en el gen PAH responsables de causar fenilceto‐
nuria La manifestacioacuten cliacutenica de la enfermedad de‐
pende de la gravedad de la mutacioacuten en el gen esto
es de coacutemo afecta a la funcioacuten y a los niveles de la
enzima y coacutemo esto se traduce en una mayor o me‐
nor acumulacioacuten de los metabolitos toacutexicos en el or‐
ganismo Estas mutaciones afectan al procesado del
mensajero de ARN del gen dan lugar a proteiacutenas
truncadas provocan cambios de aminoaacutecido o afec‐
tan a la actividad de la enzima
Existen bases de datos que recogen las mutaciones
registradas en el gen PAH y los fenotipos asociados
de los pacientes que las presentan sin embargo has‐
ta el momento no habiacutea informacioacuten de coacutemo una
determinada mutacioacuten afecta a la actividad de la pro‐
teiacutena
Un estudio publicado en el Journal of Medical Gene‐
tics ha determinado la frecuencia de los diferentes
genotipos del gen PAH observados en pacientes con
fenilcetonuria de Europa y Oriente Medio y analizado
la actividad de la enzima PAH en funcioacuten de los mis‐
Hacia un tratamiento maacutes personalizado de la fenilcetonuria
Prueba del taloacuten en neonatos Imagen US Air Force photoStaff Sgt Eric T Sheler (USAF Photographic Archives)
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mos con el objetivo de personalizar el tratamiento
de los pacientes con fenilcetonuria
A partir de informacioacuten bibliograacutefica obtenida de
maacutes de 3000 pacientes los investigadores elabora‐
ron un mapa geograacutefico en el que se representan los
genotipos maacutes frecuentes observados en cada paiacutes
El siguiente objetivo era para dichos genotipos esti‐
mar la actividad enzimaacutetica asociada y correlacionar
toda esa informacioacuten con datos cliacutenicos Dada la difi‐
cultad de analizar la actividad de PAH en el hiacutegado
oacutergano donde se produce esta enzima el equipo
desarrolloacute un modelo celular para cuantificar la fun‐
cioacuten de PAH asociada a los genotipos maacutes importan‐
tes teniendo en cuenta dos factores la concentra‐
cioacuten de fenilalanina y la concentracioacuten de factor BH4
Los niveles de fenilalanina representariacutean las condi‐
ciones metaboacutelicas y el factor BH4 el contexto far‐
macoloacutegico ya que algunos pacientes ademaacutes de ser
tratados mediante una dieta restrictiva son suscepti‐
bles (dependiendo de la mutacioacuten o mutaciones de
las que son portadores y de la actividad residual de la
enzima PAH) de recibir un suplemento con BH4 co‐
factor natural de la enzima PAH Por uacuteltimo los in‐
vestigadores correlacionaron la informacioacuten cliacutenica
con la obtenida a traveacutes de los genotipos y actividad
de la enzima PAH
Toda la informacioacuten obtenida en el trabajo se en‐
cuentra disponible en la herramienta informaacutetica
httppah‐activitylandscapesorg pudiendo ser utili‐
zada para guiar el tratamiento dieteacutetico y para esti‐
mar la posibilidad de complementarlo con tratamien‐
to farmacoloacutegico de forma individualizada a cada
paciente Existe una variabilidad elevada en la mani‐
festacioacuten de la fenilcetonuria de forma que conocer
de forma temprana la actividad de PAH y la posibili‐
dad de llevar a cabo tratamientos suplementarios
podriacutea facilitar el camino hacia un tratamiento maacutes
preciso para cada paciente Dada la facilidad de obte‐
ner los genotipos de los pacientes mediante un senci‐
llo anaacutelisis de ADN los resultados del estudio y la
herramienta proporcionada podriacutean ser de gran utili‐
dad en la praacutectica cliacutenica
Referencia Danecka MK et al Mapping the functio‐
nal landscape of frequent phenylalanine hydroxylase
(PAH) genotypes promotes personalised medicine in
phenylketonuria J Med Genet 2015 Jan 16 pii jmed‐
genet‐2014‐102621 doi 101136jmedgenet‐2014‐
102621
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Investigadores del consorcio ENIGMA (Enhancing
NeuroImaging Genetics through Meta‐Analysis) han
identificado cinco variantes geneacuteticas que influyen
en el tamantildeo de aacutereas cerebrales implicadas en fun‐
ciones baacutesicas como la memoria el movimiento el
aprendizaje y la motivacioacuten
El objetivo del estudio era investigar coacutemo afecta la
variabilidad geneacutetica comuacuten es decir las variantes
que se presentan en las poblaciones humanas con
relativa frecuencia en las estructuras cerebrales
Para ello los investigadores obtuvieron informacioacuten
del tamantildeo de algunas estructuras cerebrales con‐
cretas (siete regiones subcorticales ademaacutes del volu‐
men intracraneal) a partir de las imaacutegenes de reso‐
nancia magneacutetica de maacutes de 30000 personas y com‐
binaron los datos obtenidos con la informacioacuten geneacute‐
tica de los participantes Asiacute por medio de un estudio
de asociacioacuten del genoma completo obtuvieron cinco
variantes geneacuteticas especiacuteficas asociadas al tamantildeo
del putamen y del nuacutecleo caudado y evidencias de la
implicacioacuten de tres regiones cromosoacutemicas en el vo‐
lumen del hipocampo y el volumen intracraneal En‐
tre las variantes identificadas la maacutes significativa
consiste en un polimorfismo de un uacutenico nucleoacutetido
para el que uno de los alelos que aumenta la expre‐
sioacuten del gen KTN1 (kinectin 1) estaacute asociado a un ma‐
yor volumen del putamen aacuterea cerebral implicada en
el movimiento y refuerzo del aprendizaje y tambieacuten
implicada en la enfermedad de Parkinson
Los resultados del trabajo constituyen un paso hacia
adelante en estudio del desarrollo funcionamiento y
estructura del cerebro humano en condiciones nor‐
males algo necesario y baacutesico para llegar a entender
coacutemo estos procesos son alterados en los desoacuterdenes
del neurodesarrollo o neurodegenerativos como el
Nuevas claves geneacuteticas sobre el desarrollo del cerebro
Imagen Arthur Toga University of California Los Angeles EEUU
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Alzheacuteimer o la esquizofrenia ldquoNuestro equipo global
ha descubierto ocho genes que podriacutean erosionar o
activar el tejido nervioso de las personas de todo el
mundordquo Ha manifestado Paul Thompson cofunda‐
dor de ENIGMA ldquoCualquier cambio en esos genes
parece alterar la cuenta del banco mental o reserva
cerebral en un 2‐3 El descubrimiento guiaraacute la in‐
vestigacioacuten hacia tratamientos meacutedicos maacutes perso‐
nalizados para el Alzheacuteimer autismo depresioacuten y
otros desoacuterdenesrdquo
El estudio publicado en Nature se nutre del trabajo
de casi 300 investigadores procedentes de 193 insti‐
tutos mostrando una vez maacutes que la colaboracioacuten
entre grupos de investigacioacuten a traveacutes de consorcios
permite desarrollar proyectos de una envergadura no
asumible ni econoacutemica ni logiacutesticamente por grupos
individuales
ldquoDada la probabilidad de que miles de variantes es‐
teacuten implicadas los esfuerzos internacionales a gran
escala como el de este estudio son un paso importan‐
te en la resolucioacuten de la complejidad geneacutetica y bio‐
loacutegico asiacute como para el desarrollo de nuevos y mejo‐
res tratamientosrdquo indica Gary Donohoe profesor de
la Universidad Nacional de Irlanda y responsable de
la contribucioacuten irlandesa al proyecto
Referencia Hibar DP et al Common genetic variants
influence human subcortical brain structures Nature
2015 Jan 21 doi 101038nature14101
Fuentes
httpwwwsfiienews‐resourcespress‐releases
international‐imaging‐effort‐unlocks‐brain‐
secretshtml
httpspressroomusceduusc‐neuroscientists‐lead‐
global‐enigma‐consortium‐to‐crack‐brains‐genetic‐
code
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Geneacutetica de sistemas para el estudio de la epilepsia
La epilepsia afecta a alrededor de 50 millones de per‐
sonas en todo el mundo En la actualidad los trata‐
mientos existentes estaacuten dirigidos hacia los siacutentomas
concretos sin abordar los mecanismos bioloacutegicos
que los provocan Esto es debido en parte a que a
pesar de su elevada heredabilidad las aproximacio‐
nes geneacuteticas al estudio de la enfermedad basadas
en el estudio de genes individuales o en la buacutesqueda
de candidatos mediante estudios de asociacioacuten del
genoma completo no han resultado lo suficiente‐
mente potentes como para hacer frente a su comple‐
jidad y por el momento uacutenicamente unos pocos ge‐
nes principalmente codificantes para canales ioacuteni‐
cos han sido descritos como implicados en ella
Mediante la aplicacioacuten de la denominada ldquogeneacutetica
de sistemasrdquo un estudio del Imperial College London
ha identificado una red geneacutetica constituida por maacutes
de 400 genes implicada en procesos inflamatorios
asociados a la epilepsia asiacute como un gen SESN3 no
incluido en la red que actuacutea como regulador de dicha
red
ldquoLa geneacutetica de sistemas nos permite entender coacutemo
funcionan de forma conjunta muacuteltiples genes lo que
es maacutes efectivo que observar el efecto de un uacutenico
gen de forma aisladardquo indica Enrico Petretto uno de
los directores del trabajo ldquoNosotros no miramos un
uacutenico gen cada vez sino una red o equipo de genes y
las relaciones funcionales entre ellos en la enferme‐
Regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica Imagen Darryl Leja National Human Genome Research institute (wwwgenomegov)
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dadrdquo
El primer paso de los investigadores fue analizar la
expresioacuten geacutenica en muestras de cerebro extraiacutedas
de pacientes con epilepsia del loacutebulo temporal Obte‐
ner muestras de tejido fresco es una de las principa‐
les limitaciones en el estudio de enfermedades neu‐
roloacutegicas sin embargo en el caso de la epilepsia los
pacientes que no responden al tratamiento farmaco‐
loacutegico pueden someterse a cirugiacutea terapeacuteutica para
aliviar sus convulsiones en la que se extrae parte del
tejido cerebral Con esta accioacuten ademaacutes tienen la
posibilidad de proporcionar un material excepcional‐
mente valioso para la investigacioacuten en caso de ser
donado a este efecto
A continuacioacuten el equipo investigoacute si el transcripto‐
ma de las muestras de cerebro de los pacientes esta‐
ba organizado en redes de expresioacuten geacutenica esto es
si existiacutean conjuntos de genes que se expresaban de
forma conjunta y si estas redes podiacutean tener implica‐
ciones funcionales en la epilepsia En primer lugar
identificaron una red compuesta por maacutes de 400 ge‐
nes cuyas proteiacutenas resultantes tambieacuten interaccio‐
naban entre ellas Posteriormente la integracioacuten de
dicha informacioacuten con datos de estudios de asocia‐
cioacuten del genoma completo en epilepsia reveloacute un en‐
riquecimiento de genes implicados en la patologiacutea
reforzando el valor de los resultados Estos resulta‐
dos fueron confirmados en un modelo de ratoacuten que
ademaacutes permitioacute demostrar la conservacioacuten de los
mecanismos implicados en ambas especies
Por uacuteltimo los investigadores buscaron genes regu‐
ladores maestros que se encargaran de regular la ac‐
tividad de la red geacutenica implicada en epilepsia es
decir genes que coordinen la actividad del equipo
completo Asiacute identificaron al gen SESN3 que codifi‐
ca para la proteiacutena Sestrin 3 implicada en el control
de la respuesta intracelular a las especies reactivas
del oxiacutegeno como principal involucrado
Las perspectivas apuntan a que siacute se pudiera obtener
una terapia dirigida hacia SESN3 esto influiriacutea en la
red geacutenica implicada en la epilepsia al completo y
por tanto obtener un tratamiento dirigido a la enfer‐
medad maacutes efectivo Este es el objetivo actual del
equipo de investigadores que trabajan en entender
coacutemo SESN3 un gen no asociado previamente a la
epilepsia controla una red geacutenica implicada en dicha
enfermedad y coacutemo se puede modificar su accioacuten
para llegar a un tratamiento Ademaacutes dada la utili‐
dad de la aproximacioacuten de la geneacutetica de sistemas
como herramienta de estudio de enfermedades com‐
plejas Enrico Petretto ya ha manifestado su intencioacuten
de utilizarla en otros desoacuterdenes del cerebro hu‐
mano como el Alzheimer o trastornos del neurode‐
sarrollo
Referencia Johnson MR et al Systems genetics iden‐
tifies Sestrin 3 as a regulator of a proconvulsant gene
network in human epileptic hippocampus Nat Com‐
mun 2015 Jan 2366031 doi 101038ncomms7031
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Diferencias genoacutemicas en el caacutencer de cabeza y cuello causado por el virus del papiloma humano
Un nuevo estudio englobado en el proyecto TCGA (El
Atlas del Genoma del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes)
ha analizado la estructura genoacutemica del caacutencer de
cabeza y cuello revelando diferencias importantes
en los tumores de cabeza y cuello asociados a infec‐
ciones por el virus del papiloma humano y aquellos
relacionados con el tabaco
El caacutencer de cabeza y cuello del que se diagnostican
alrededor de 600000 nuevos casos cada antildeo afecta
a la boca garganta laringe cavidades nasales y
glaacutendulas salivares entre otros y tiene como princi‐
pales factores de riesgo el tabaco y el consumo de
alcohol (responsables de aproximadamente el 75
de los casos) y las infecciones por el virus del papilo‐
ma humano estas uacuteltimas implicadas particularmen‐
te en los caacutenceres de orofaringe que afectan a las
amiacutegdalas o base de la lengua
En el trabajo publicado en Nature los investigadores
analizaron muestras procedentes de 279 carcinomas
de ceacutelulas escamosas En ellas la presencia del virus
del papiloma humano se detectoacute en aproximada‐
mente un 65 de los tumores orofariacutengeos frente al
6 de los tumores no orofariacutengeos
La mayor parte de las muestras analizadas compar‐
tiacutean ciertas reorganizaciones y alteraciones genoacutemi‐
cas que afectaban a genes que codifican receptores
de factores de crecimiento como EGFR o FGFR y
moleacuteculas de sentildealizacioacuten implicados en rutas mole‐
culares encargadas de controlar el crecimiento y la
Imagen National Human Genome Research Institute National Institute of Health EEUU (httpwwwgenomegov)
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proliferacioacuten celular
Ademaacutes de los rasgos comunes tambieacuten se identifi‐
caron caracteriacutesticas especiacuteficas en cada tipo Asiacute los
investigadores encontraron que en los tumores aso‐
ciados al virus del papiloma humano prevalecen las
mutaciones en el gen PIK3CA la peacuterdida del gen
TRAF3 y la amplificacioacuten del gen regulador del ciclo
celular E2F1 Paralelamente mutaciones en los ge‐
nes supresores de tumores TP53 y CDKN2A en los
oncogenes CCND1 y MYC y en el microARN let‐7c
predominan en los tumores negativos para el virus
del papiloma humano analizados donde tambieacuten el
gen EGFR apareciacutea alterado con mayor frecuencia
Los resultados obtenidos tienen gran relevancia en el
desarrollo de tratamientos para los diferentes tipos y
subtipos de caacutencer de cabeza y cuello ya que las
aproximaciones pueden ser diferentes en funcioacuten de
los componentes moleculares que dirigen el proceso
patoloacutegico de la formacioacuten de cada tumor Ademaacutes
ampliacutean el conocimiento de las diversas formas en
las que los virus pueden impactar en la salud huma‐
na
En los uacuteltimos antildeos se ha observado un aumento en
el nuacutemero de diagnoacutesticos de caacutencer orofariacutengeo
asociado a infecciones por el virus del papiloma hu‐
mano A pesar del tratamiento una importante pro‐
porcioacuten de pacientes con este tipo de caacutencer mueren
lo que estaacute llevando a una concienciacioacuten global de la
importancia de identificar todos los factores implica‐
dos en su desarrollo con fines preventivos predicti‐
vos y terapeacuteuticos La aprobacioacuten por parte de la
FDA (Agencia de Alimentos y Medicamentos en
EEUU) de vacunas para el virus del papiloma hu‐
mano se presenta como una estrategia destinada a
la prevencioacuten Sin embargo el largo periodo entre la
infeccioacuten y la aparicioacuten de caacutencer hace que la vacu‐
nacioacuten no llegue ser efectiva en toda la poblacioacuten de
riesgo ya que una proporcioacuten puede haberse visto
expuesta al virus de forma previa a la aplicacioacuten de la
vacuna ldquoAunque muchos caacutenceres de cabeza y cue‐
llo se pueden prevenir cada vez son maacutes comunes en
todo el mundo y a menudo son difiacuteciles de tratar de
forma efectiva a largo plazordquo indica el director del
Centro Nacional del Caacutencer de EEUU Harold Var‐
mus ldquoEste tipo de anaacutelisis amplio proporciona nue‐
vas claves importantes para el futuro camino de las
investigaciones y tratamientosrdquo
Referencia Cancer Genome Atlas Network Com‐
prehensive genomic characterization of head and neck
squamous cell carcinomas Nature 2015 Jan 29517
(7536)576‐82 doi 101038nature14129
Fuente httpwwwgenomegov27560263
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ARNs y proteiacutenas quimeacutericas una fuente de oportuni‐dad cliacutenica y un interesante problema cientiacutefico
Milana Frenkel‐Morgenstern Alfonso Valencia
Programa de Biologiacutea Estructural y Biocomputacioacuten
Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas
(CNIO)
Los ARN quimeacutericos son diferentes de los productos
de ldquosplicing alternativordquo que se generan por la com‐
binacioacuten de exones de un mismo gen como tales son
una componente bien establecido del proceso de
transferencia de informacioacuten desde el genoma a las
proteiacutenas
Las quimeras por el contrario representan una reali‐
dad distinta puesto que incluyen exones de dos ge‐
nes diferentes y por tanto los ARN quimeacutericos tienen
capacidad para producir proteiacutenas que combinan
parte de las funciones de dos proteiacutenas distintas
El mecanismo maacutes obvio para la produccioacuten de qui‐
meras son los procesos de reorganizacioacuten cromosoacute‐
mica que ponen en contacto fiacutesico directo genes de
regiones distintas del genoma que en el caso de las
translocaciones pueden ser incluso de cromosomas
distintos Este tipo de re‐arreglos son caracteriacutesticos
de varia enfermedades y en particular de varios tipos
de caacutencer (Mitelman et al 2007) Quizaacutes el caso me‐
jor conocido es la formacioacuten del oncogeacuten BcrAbl co‐
mo resultado de una translocacioacuten caracteriacutestica de
la leucemia mieloide croacutenica
Otra posible ruta para la formacioacuten de quimeras es la
fusioacuten de fragmentos de dos ARN mensajeros distin‐
tos durante el proceso de splicing Un mecanismo
que se considera posible pero que no esta suficiente‐
mente caracterizado a nivel molecular (revisiones en
Gingeras 2009 Herai y Yamagishi 2010)
Las nuevas teacutecnicas de secuenciacioacuten de ARNs han
propiciado una explosioacuten en el nuacutemero de quimeras
conocidas pero tambieacuten generado una considerable
confusioacuten en cuanto a la fiabilidad de su identifica‐
cioacuten clasificacioacuten y caracterizacioacuten De hecho el ni‐
vel al que las quimeras se han verificado experimen‐
talmente es muy variable desde casos estudiados en
detalle en los que las quimeras se han identificado
en varios experimentos realizados en distintos siste‐
mas u organismos han sido confirmadas por experi‐
mentos de secuenciacioacuten de ARN o de proteoacutemica
expliacutecitamente disentildeados
Nuestro grupo ha desarrollado los sistemas bioinfor‐
maacuteticos para las buacutesquedas sistemaacuteticas de las qui‐
meras en repositorios genoacutemicos (resultados de se‐
cuenciacioacuten de ARN ARNseq y tambieacuten en otros ca‐
sos por secuenciacioacuten de ESTs) desarrollado algorit‐
mos para determinar la fiabilidad de las identificacio‐
nes y llevado a cabo varios experimentos de valida‐
cioacuten Todos estos resultados los hemos hecho abier‐
tamente puacuteblicos en un sistema que denominamos
ChiTaRS (httpchitarsbioinfocnioes) cuya prime‐
ra versioacuten se publicoacute en 2013 (Frenkel‐Morgenstern
et al 2013) y la nueva edicioacuten solo hace unos diacuteas
(Frenkel‐Morgenstern et al 2014) Esta uacuteltima ver‐
sioacuten incluye informacioacuten sobre aproximadamente
30000 quimeras en varias especies aunque la mayo‐
riacutea se han encontrado en humanos y ratoacuten junto a
todo un sistema que facilita el anaacutelisis de su organi‐
zacioacuten origen y posibles funciones
De todas las quimeras detectadas las maacutes novedo‐
sas son sin duda las codificadas por las dos hebras
complementarias del ADN de un mismo gen El me‐
canismo por el que se originan estas quimeras estaacute
aun por establecer Puesto que es difiacutecil pensar que
se puedan generar por translocaciones es posible
que sean la mejor evidencia de la existencia de un
mecanismo de fusioacuten de ARN lo que las hace muy
interesantes desde el punto de vista cientiacutefico
Toda esta nueva informacioacuten sobre quimeras apunta
a un enriquecimiento en dominios de asociacioacuten a
membrana y localizacioacuten intracelular (Frenkel‐
Morgenstern y Valencia 2012) mientras nuevos re‐
sultados sugieren que las quimeras pueden tener un
papel relevante interfiriendo en la organizacioacuten de
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las redes de interaccioacuten proteiacutena‐proteiacutena Ambos
resultados sugieren la implicacioacuten de las quimeras en
la desregulacioacuten de procesos de sentildealizacioacuten celular
caacutencer
Desde el punto de vista cliacutenico las quimeras tienen
un considerable intereacutes como posibles marcadores
de caacutencer puesto que pueden ser detectadas faacutecil‐
mente con procesos experimentales accesibles en la
cliacutenica De hecho existen patentes de varias quimeras
para su utilizacioacuten como marcadores (Maher et al
2009ab) Adicionalmente en algunos casos las qui‐
meras pueden resultar excelentes dianas para nuevos
faacutermacos al presentar nuevas combinaciones de do‐
minios como en el caso de los Inhibidores de BcrAbl
como el imatinib
Referencias
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issue)D68‐75 doi 101093nargku1199
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potential functions of proteins encoded by chimeric
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U S A 2009 Jul 28106(30)12353‐8 doi 101073
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Mitelman F et al The impact of translocations and
gene fusions on cancer causation Nat Rev Cancer
2007 Apr7(4)233‐45 Epub 2007 Mar 15
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Senescencia envejecimiento y estructura de la cromatina
La senescencia celular es un proceso fisioloacutegico que
lleva a una serie de cambios en las ceacutelulas afectadas
con el objetivo de frenar su proliferacioacuten yo eliminar‐
las cuando ya no son necesarias La senescencia tie‐
ne un papel importante tanto durante el desarrollo
en el modelado de las estructuras y poblaciones celu‐
lares del organismo como en el envejecimiento del
organismo
Un estudio dirigido por The Babraham Institute en
Reino Unido ha analizado los cambios que se produ‐
cen en la estructura y organizacioacuten del material here‐
ditario al nivel de la cromatina durante la senescencia
celular y envejecimiento y obtenido que durante la
diferenciacioacuten celular se produce una peacuterdida local
de conectividad en la cromatina
Los resultados concilian la informacioacuten obtenida a
partir de ceacutelulas senescentes y de ceacutelulas obtenidas
de pacientes con el siacutendrome de Hutchinson‐Gilford
o progeria que muestran un envejecimiento acelera‐
do En el primer caso se habiacutean observado grandes
reorganizaciones de la cromatina formando en la
mayoriacutea de las ceacutelulas unas estructuras nucleares
denominadas condensaciones heterocromaacuteticas aso‐
ciadas a la senescencia (SAHF en sus siglas en ingleacutes)
Frente a esto en ceacutelulas de pacientes con progeria lo
que se observaba era un descenso en la heterocro‐
matina y una ausencia de SAHF por lo que pareciacutea
que la cromatina teniacutea papeles contradictorios en el
envejecimiento celular y la formacioacuten de SAHF
En el trabajo actual el equipo investigoacute los cambios
fiacutesicos de la cromatina y de la formacioacuten de los SAHF
en ceacutelulas senescentes ceacutelulas de pacientes y ceacutelulas
embrionarias Asiacute encontraron que tanto las ceacutelulas
que envejecen de forma normal (senescentes) como
patoloacutegica (de los pacientes) se produce una peacuterdida
de interacciones locales de la cromatina Ademaacutes los
investigadores indican que la formacioacuten de los SAHF
probablemente se lleva a cabo en dos etapas una
con cambios de conectividad local del genoma que
se observa en las ceacutelulas de los pacientes y otra en la
que las regiones afectadas forman cluacutesteres creando
los dominios SAHF
Por uacuteltimo el anaacutelisis de la estructura de la cromatina
en ceacutelulas madre embrionarias reveloacute una arquitectu‐
ra de la cromatina opuesta a la senescencia Con to‐
do esto los investigadores concluyen en la existencia
de un modelado continuo de la estructura y organiza‐
cioacuten de la cromatina en el nuacutecleo celular a lo largo de
la diferenciacioacuten celular Esto podriacutea tener implica‐
ciones importantes tanto en el desarrollo de terapias
rejuvenecedoras como en la buacutesqueda de tratamien‐
tos para las enfermedades que cursan con un enveje‐
cimiento prematuro
ldquoHay probablemente aspectos importantes del enve‐
jecimiento que estaacuten regulados o influenciados por
mecanismos epigeneacuteticos como la compactacioacuten de
la cromatinardquo comenta Wolf Reik director del traba‐
jo ldquoPor lo tanto es importante entender los cambios
dinaacutemicos de las marcas epigeneacuteticas durante el en‐
vejecimiento coacutemo se producen y queacute impacto tie‐
nen posteriormente en la funcioacuten celularrdquo
Referencia Chandra T et al Global Reorganization of
the Nuclear Landscape in Senescent Cells Cell Rep
2015 Jan 28 pii S2211‐1247(14)01122‐X doi
101016jcelrep201412055
Fuente httpwwwbabrahamacuknews201501
cellular_ageing
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Influencia de la edad epigeneacutetica en el riesgo de mortalidad
La metilacioacuten del ADN es una modificacioacuten epigeneacute‐
tica esto es un mecanismo capaz de influir de forma
reversible en la expresioacuten geacutenica sin alterar la se‐
cuencia del ADN consistente en la adicioacuten de un gru‐
po metilo al nucleoacutetido citosina La metilacioacuten del
genoma variacutea a lo largo de la vida y puede ser influida
por el estilo de vida los factores ambientales y la
propia variacioacuten geneacutetica del individuo La relacioacuten
entre determinados cambios en los niveles de metila‐
cioacuten del genoma y la edad ha sido recientemente de‐
mostrada en diversos trabajos en los que se han
desarrollado predictores de la edad a partir de infor‐
macioacuten de metilacioacuten del ADN y en los que se ha
sugerido que la diferencia entre la edad predicha me‐
diante la metilacioacuten (o edad bioloacutegica) y la edad cro‐
noloacutegica podriacutea ser considerada como un biomarca‐
dor para estimar el riesgo de enfermedades relacio‐
nadas con la edad o de mortalidad Sin embargo
hasta ahora ninguacuten estudio habiacutea evaluado esta hi‐
poacutetesis
Esta semana un trabajo liderado por la Universidad
de Edimburgo ha confirmado las predicciones al en‐
contrar que cuanto mayor es la diferencia entre la
edad estimada a partir de los niveles de metilacioacuten
del genoma y la edad cronoloacutegica aumenta el riesgo
de mortalidad
En el estudio se obtuvo la edad bioloacutegica (basada en
el grado de metilacioacuten del ADN obtenido de sangre)
de maacutes de 4500 personas de edad adulta o avanza‐
da procedentes de cuatro grupos de estudio o
cohortes diferentes de los que hizo un seguimiento
de hasta 14 antildeos Al comparar cuaacutento se alejaba el
valor de la edad bioloacutegica respecto a la edad cronoloacute‐
gica con el riesgo de mortalidad los investigadores
observaron que para aquellos en los que la diferencia
era mayor de 5 antildeos el riesgo aumentaba un 21
Tras ajustar los valores en funcioacuten de la educacioacuten
clase social hipertensioacuten diabetes enfermedades
cardiovasculares consumo de tabaco o variantes del
gen APOE el riesgo de mortalidad seguiacutea siendo maacutes
alto en un 16 en aquellos en los que edad bioloacutegi‐
ca y cronoloacutegica se diferenciaban en maacutes de 5 antildeos
Ademaacutes los investigadores estimaron la heredabili‐
dad o contribucioacuten geneacutetica a la variabilidad de un
rasgo y obtuvieron que un 40 de las diferencias en
la poblacioacuten para el valor que compara ambas eda‐
des bioloacutegica y cronoloacutegica es debido a la variacioacuten
geneacutetica
Los autores del trabajo concluyen que la estima del
envejecimiento acelerado es decir la desviacioacuten en‐
tre la edad bioloacutegica medida de la metilacioacuten del
ADN y la edad cronoloacutegica es un rasgo heredable con
el que se puede predecir la mortalidad independien‐
temente de otros factores como la salud general o el
estilo de vida ldquoEsta nueva investigacioacuten aumenta
nuestro conocimiento sobre la longevidad y el enve‐
jecimiento saludablerdquo indica Ian Deary investigador
principal del trabajo ldquoEs emocionante ya que ha
identificado un nuevo indicador de envejecimiento
que mejora la prediccioacuten de la esperanza de vida por
encima de la contribucioacuten de factores como el taba‐
co la diabetes y la enfermedad cardiovascularrdquo
Referencia Marioni RE et al DNA methylation age of
blood predicts all‐cause mortality in later life Genome
Biol 2015 Jan 3016(1)25
Fuente httpwwwedacuknews2015dnaclock‐
300115
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Un panel de expresioacuten geacutenica para evaluar la progresioacuten de la enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington es un desorden neuro‐
degenerativo de herencia autosoacutemica dominante
caracterizado por la presencia de movimientos invo‐
luntarios demencia y cambios en el comportamien‐
to Las principales marcas fisiopatoloacutegicas del Hun‐
tington se localizan en determinadas regiones del
cerebro lo que dificulta la evaluacioacuten cliacutenica del pro‐
greso de la enfermedad mediante biomarcadores
algo relevante para el manejo del paciente y la reali‐
zacioacuten de ensayos cliacutenicos Aunque se han realizado
algunos avances al respecto utilizando biomarcado‐
res de neuroimagen las medidas en estos muestran
mucha variabilidad y ademaacutes no resulta un meacutetodo
muy econoacutemico
Un estudio de la Universidad de Leiden en Holanda
plantea la utilizacioacuten de un panel de expresioacuten geacutenica
formado por cinco genes realizado a partir de sangre
perifeacuterica para monitorizar la progresioacuten y respuesta
al tratamiento en los pacientes de Huntington
Los autores del trabajo indican que un marcador de‐
beriacutea ser capaz de identificar cambios incluso antes
de la aparicioacuten de los siacutentomas cliacutenicos ser faacutecil de
obtener y responder de forma adecuada a las inter‐
venciones que modifican la enfermedad Dada la fa‐
cilidad de obtener muestras de sangre y el avance en
las tecnologiacuteas de anaacutelisis de expresioacuten geneacutetica los
investigadores decidieron evaluar si seriacutea posible uti‐
lizar como biomarcador cambios en la expresioacuten geacute‐
nica en muestras de sangre
Para ello utilizaron el meacutetodo denominado DeepSA‐
GE el cual crea etiquetas moleculares de cada trans‐
crito a partir de pequentildeos fragmentos de secuencia
Imagen John Crawford National Institute of Cancer National Institute of Health
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cerca de los extremos de todos los mensajeros de
ARN maduros Asiacute cada ARN mensajero es identifica‐
do por sus correspondientes etiquetas y pueden
cuantificarse en funcioacuten de su nuacutemero Asiacute estima‐
ron la expresioacuten geacutenica en tres tipos de muestras
controles portadores de la mutacioacuten causal de la en‐
fermedad de Huntington asiacutentomaacuteticos y portadores
con siacutentomas de la enfermedad Inicialmente identifi‐
caron 167 genes asociados a la puntuacioacuten cliacutenica
obtenida para la habilidad motora de los participan‐
tes entre los que se observoacute un enriquecimiento de
genes implicados en el sistema inmune y genes ya
relacionados con la enfermedad a traveacutes de modelos
animales
Tras validar una proporcioacuten de los genes maacutes signifi‐
cativos mediante un meacutetodo alternativo (PCR cuanti‐
tativa) tanto en la misma muestra como en otra in‐
dependiente los investigadores identificaron un gru‐
po de cinco genes como los maacutes robustos y significa‐
tivos por su relacioacuten con la puntuacioacuten cliacutenica para las
habilidades motoras PROK2 ZNF232 AQP9 CYST‐
M1 y ANXA3
Aunque los resultados proceden de muestras de san‐
gre y por lo tanto pueden ser independientes de los
cambios que tienen lugar en el cerebro los autores
sugieren que los cambios de expresioacuten en el panel de
cinco genes podriacutean ser utilizados como biomarcado‐
res para evaluar la progresioacuten del Huntington Tam‐
bieacuten comentan que el siguiente paso seraacute validar los
resultados en otras muestras y estudios longitudina‐
les con el objetivo de alcanzar la validacioacuten cliacutenica
Ademaacutes podriacutean utilizarse tambieacuten como marcado‐
res para evaluar la respuesta a diferentes estrategias
terapeacuteuticas
Por uacuteltimo un estudio maacutes profundo de la implica‐
cioacuten de los genes que conforman el panel cuya ex‐
presioacuten se ve modificada en la enfermedad podriacutea
abrir nuevas viacuteas de estudio de tratamientos para el
Huntington
Referencia Mastrokolias A et al Huntingtonrsquos disea‐
se biomarker progression profile identified by transcrip‐
tome sequencing in peripheral blood Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 28 doi 101038ejhg2014281
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Crece el nuacutemero de variantes geneacuteticas que influyen en la susceptibilidad a la lepra
La lepra o enfermedad de Hansen causada por la
infeccioacuten con Mycobacterium leprae es una enferme‐
dad que afecta inicialmente a los tejidos superficia‐
les especialmente la piel y nervios perifeacutericos para
despueacutes evolucionar en una neuropatiacutea perifeacuterica que
puede tener consecuencias a largo plazo La eficien‐
cia del sistema inmune del paciente repercute en coacute‐
mo se manifiesta la enfermedad asiacute como en su evo‐
lucioacuten Prueba de ello es que la mayor parte de las 11
regiones del genoma implicadas en la susceptibilidad
a la lepra incluyen genes relacionados con el sistema
inmune Estas 11 regiones identificadas mediante
estudios de asociacioacuten del genoma completo no son
suficientes para explicar todo el componente heredi‐
tario que se habiacutea estimado para la susceptibilidad a
la lepra por lo que todaviacutea se esperaba encontrar
maacutes variantes implicadas
Un reciente estudio internacional en el que intervie‐
nen instituciones de EEUU China y Singapur publi‐
cado en Nature Genetics acaba de identificar seis
nuevas variantes implicadas en la susceptibilidad a la
infeccioacuten por Mycobacterium leprae ademaacutes de reve‐
lar algunas claves sobre las enfermedades inflamato‐
rias
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de aso‐
ciacioacuten del genoma en el que se analizoacute el ADN de
maacutes de 8000 pacientes con lepra y 16000 controles
En eacutel ademaacutes de confirmar las regiones previamente
descritas encontraron seis nuevos loci que llevaron a
identificar los genes BATF3 CCD88D y CIITA‐SOCS1
como potenciales candidatos a tener un papel en la
vulnerabilidad a sufrir la lepra
Los investigadores evaluaron tambieacuten la implicacioacuten
que todas las regiones identificadas podiacutean tener en
otras enfermedades y encontraron su asociacioacuten con
enfermedades inflamatorias y autoinflamatorias asiacute
como con rasgos asociados Esto apunta a la existen‐
cia de mecanismos patoloacutegicos compartidos por una
enfermedad infecciosa como la lepra y las enferme‐
dades autoinflamatorias Los autores concluyen el
trabajo indicando que aunque a nivel intracelular la
sensacioacuten molecular de una infeccioacuten podriacutea tener
papeles patogeacutenicos similares en la lepra y enferme‐
dades autoinmunes las rutas implicadas en los as‐
pectos inmunes relacionados tienen papeles opues‐
tos lo que apoya la idea de que una respuesta inmu‐
ne e inflamatoria fuerte es ventajosa a la hora de de‐
fenderse contra la infeccioacuten pero al mismo tiempo
aumenta el riesgo a desarrollar una enfermedad au‐
toinmune y enfermedades inflamatorias Al igual que
en otros estudios de asociacioacuten del genoma comple‐
to el paso siguiente seraacute analizar detenidamente las
nuevas regiones identificadas para determinar cuaacuteles
son los genes implicados y coacutemo actuacutean asiacute como su
impacto en las enfermedades autoinmunes
Referencia Liu H et al Discovery of six new suscepti‐
bility loci and analysis of pleiotropic effects in leprosy
Nat Genet 2015 Feb 2 doi 101038ng3212
Fotomicrografiacutea de una muestra de tejido de piel de un paciente con lepra Se
muestra un nervio cutaacuteneo invadido por numerosas bacterias de Mycobacte‐
rium leprae Imagen Arthur E Kaye Centre for Disease Control EEUU
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Una firma epigeneacutetica para diferenciar formas agresivas del caacutencer de mama triple negativo
El caacutencer de mama triple negativo se caracteriza por
la ausencia de expresioacuten de los receptores para las
hormonas estroacutegeno y progesterona asiacute como de
receptores HER2 Este tipo de caacutencer que supone
alrededor de un quinto de los casos de caacutencer de ma‐
ma suele presentar un peor pronoacutestico por lo que
existe un especial intereacutes en poder clasificar a los pa‐
cientes triple negativo en aquellos con riesgo elevado
a no sobrevivir maacutes allaacute de cinco antildeos y aquellos con
menor riesgo
Un estudio dirigido por el Garvan Institute en Aus‐
tralia y publicado en Nature Communications ha ana‐
lizado el patroacuten genoacutemico de metilacioacuten en el caacutencer
de mama triple negativo e identificado una firma que
podriacutea contribuiraacute diferenciar las formas agresivas de
las maacutes leves
Diferentes trabajos previos ya habiacutean descrito cam‐
bios en la marca epigeneacutetica de la metilacioacuten en el
caacutencer de mama No obstante Susan Clark directora
del proyecto indica que eacuteste se trata del primer estu‐
dio que investiga el metiloma del caacutencer triple nega‐
tivo y su asociacioacuten con el progreso de la enferme‐
dad
Para ello los investigadores obtuvieron ADN a partir
DNMT enzima encargada de metilar el ADN sostiene la moleacutecula de ADN mientras se antildeade el grupo metilo Imagen Dr Kate Patterson Garvan Institute
of Medical Research Australia
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de muestras cliacutenicas de pacientes y controles embe‐
bidas en parafina capturaron la porcioacuten metilada del
genoma y la secuenciaron Asiacute identificaron regiones
metiladas de forma especiacutefica (en mayor o en menor
grado que las correspondientes en controles) en las
muestras de caacutencer de mama triple negativo A con‐
tinuacioacuten evaluaron cuaacuteles de las regiones con meti‐
lacioacuten asociada al caacutencer de mama triple negativo
solapaban con genes o regiones reguladoras de la
expresioacuten geacutenica Para validar los resultados analiza‐
ron la expresioacuten de dichos genes a partir de datos
obtenidos en el proyecto TCGA (Atlas del Genoma
del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes) encontrando que
en una porcioacuten significativa de genes cuyas regiones
reguladoras estaban hipermetiladas en el caacutencer tri‐
ple negativo presentaban una disminucioacuten de la ex‐
presioacuten
Por uacuteltimo el equipo determinoacute que se podiacutea estrati‐
ficar a los pacientes con mejor y peor pronoacutestico en
funcioacuten de los perfiles observados las regiones que
presentaban una metilacioacuten diferente Esto es que el
patroacuten de metilacioacuten de una muestra podriacutea contri‐
buir a determinar el pronoacutestico de un paciente con
caacutencer triple negativo informacioacuten que podriacutea tener
gran relevancia en el manejo de la enfermedad de
forma maacutes individualizada
ldquoLa informacioacuten que tenemos en estos momentos
estaacute basada en la estadiacutestica y probabilidad y nos
vemos forzados a tratar a los pacientes con caacutencer
triple negativo como grupo aunque sabemos que no
son una poblacioacuten uniformerdquo indica Glenn Francis
patoacutelogo del grupo de investigadores ldquoAl estratificar
epigeneacuteticamente los tumores el estudio deberiacutea
permitirnos hacer un seguimiento de grupos de pa‐
cientes seleccionados a lo largo del tiempo y moni‐
torizar como responden al tratamientordquo Francis re‐
salta que desde un punto de vista praacutectico es uacutetil que
se obtengan resultados robustos a partir de muestras
embebidas en parafina ya que es el material utilizado
de forma rutinaria para el diagnoacutestico
Los resultados obtenidos en el estudio abren el ca‐
mino hacia investigaciones a gran escala que inclu‐
yan un mayor nuacutemero de muestras de pacientes Su‐
san Clark ha manifestado el entusiasmo del equipo al
obtener una prometedora herramienta de pronoacutestico
basada en modificaciones epigeneacuteticas e indica que
estaacuten deseando tener los resultados de la siguiente
fase de validacioacuten
Referencia Stirzaker C et al Methylome sequencing
in triple‐negative breast cancer reveals distinct methy‐
lation clusters with prognostic value Nat Commun
2015 Feb 265899 doi 101038ncomms6899
Fuente httpwwwgarvanorgaunews‐events
newsepigenetic‐signatures‐that‐differentiate‐triple‐
negative‐breast‐cancers
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Federico Pallardoacute ldquoHacerse viejo es necesario no podemos permanecer eternamenterdquo Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Federico Pallardoacute Calatayud (Valencia 1961) es de‐
cano de la Facultad de Medicina y Odontolo‐
giacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de
Valegravencia y pertenece al Centro de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER)
Sus investigaciones se centran en la implicacioacuten del
estreacutes oxidativo en la fisiopatologiacutea de las enferme‐
dades raras labor por la que logroacute en 2009 el Premio
Nacional de Investigacioacuten de la Fundacioacuten Salud
2000 Pallardoacute ha desarrollado parte de su trayecto‐
ria profesional en las universidades de Oxford y Har‐
vard y ha sido secretario de la Society for Free Radical
Research (SFRR)
Su ponencia cierra el curso de Postgrado en Geneacutetica
Meacutedica organizado por la Universitat de Valegravencia en
la sede de ADEIT
iquestCuaacutel es la relacioacuten entre el estreacutes oxidativo y las
enfermedades raras
Mi grupo de investigacioacuten ha trabajado tradicional‐
mente en fisiopatologiacutea del estreacutes oxidativo proce‐
sos tanto fisioloacutegicos como patoloacutegicos que cursan
con estreacutes oxidativo Ademaacutes mi maestro el profesor
Joseacute Vintildea Ribes trabajaba en el metabolismo del glu‐
tatioacuten el antioxidante maacutes importante en las ceacutelulas
de mamiacuteferos Por ello mis primeros proyectos estu‐
vieron relacionados con enfermedades raras que cur‐
saban con estreacutes oxidativo como puede ser la
anemia de Fanconi una patologiacutea muy grave cuyo
uacutenico tratamiento en la actualidad es el trasplante de
meacutedula oacutesea
Estas enfermedades presentan un estreacutes oxidativo
que acaba generando procesos neoplaacutesicos por alte‐
raciones en los mecanismos de reparacioacuten del ADN
bien porque las enzimas que median en el proceso de
reparacioacuten no funcionan bien o porque el nivel de
estreacutes oxidativo es tan elevado que dichas enzimas
no son capaces de reparar todas las alteraciones por
roturas simples o dobles de las cadenas de ADN
Ahora tambieacuten estamos muy interesados en los pro‐
cesos epigeneacuteticos y su relacioacuten con el estreacutes oxidati‐
vo Algunos metabolitos intervienen en los procesos
de estreacutes oxidativo pero otros tambieacuten intervienen
en procesos de metilacioacuten y acetilacioacuten de la croma‐
tina como es el caso de homocisteiacutena Y esto es un
subproceso que puede tener mucha importancia de
hecho ya se estaacuten poniendo en marcha los primeros
faacutermacos de regulacioacuten epigeneacutetica
iquestQueacute causa el estreacutes oxidativo
El estreacutes oxidativo es un proceso muy complicado
pero para explicarlo de forma breve podemos imagi‐
nar una balanza con dos platillos En uno de ellos te‐
nemos sustancias oxidantes fundamentalmente s
radicales libres especies quiacutemicas que pueden oxidar
cualquier cosa ADN proteiacutenas gluacutecidos o liacutepidos
El Dr Federico Pallardoacute Calatayud decano de la Facultad de Medicina y
Odon‐tologiacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de Valegravencia e
investigador en el Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de
Enfermedades Raras (CIBERER) Imagen Universitat de Valegravencia
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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Estas sustancias pueden romper las membranas celu‐
lares y pueden alterar la accioacuten de las proteiacutenas Por
ejemplo las arrugas de la piel estaacuten mediadas por un
proceso de estreacutes oxidativo consecuencia de la ra‐
diacioacuten ultravioleta que genera radicales libres
En el otro platillo tenemos las sustancias antioxidan‐
tes que pueden ser tanto fisioloacutegicas (es decir pro‐
ducidas por nuestras propias ceacutelulas) como adquiri‐
das a traveacutes de nuestra dieta por ejemplo la vitamina
C o la E Cuando hay un desequilibrio en esa balanza
se produce lo que llamamos estreacutes oxidativo Eacuteste
puede originarse no solamente en procesos patoloacutegi‐
cos sino tambieacuten fisioloacutegicos como el ejercicio fiacutesico
o el envejecimiento
En este sentido iquestqueacute importancia tiene la regula‐
cioacuten del ciclo celular en el envejecimiento del ser
humano
Dentro del proceso de envejecimiento del organis‐
mo una parte muy importante es la renovacioacuten celu‐
lar Durante el envejecimiento se produce una modi‐
ficacioacuten en el mecanismo de formacioacuten de ceacutelulas lo
que provoca que haya maacutes destruccioacuten celular que
reposicioacuten de nuevas ceacutelulas Asiacute el ciclo celular se
ralentiza y los tejidos envejecen
Hay teoriacuteas que sentildealan que en realidad el envejeci‐
miento es un proceso de defensa que es bueno en
principio porque evita que las ceacutelulas proliferen de‐
masiado y se produzcan caacutenceres Si una ceacutelula no
envejece si no se muere cuando tiene que morirse y
escapa del sistema de regulacioacuten geneacutetica genera
procesos neoplaacutesicos De hecho al menos el 80 de
los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en guar‐
dianes del genoma como p53 o p16 encargados de
regular ese ciclo de celular
iquestPodemos decir que el envejecimiento es un proce‐
so inevitable que no debemos luchar contra eacutel
Por supuesto Hacerse viejo es necesario vegetativa‐
mente tenemos que morirnos no podemos perma‐
necer eternamente Lo que se pretende actualmente
es ldquodar vida a los antildeos y no antildeos a la vidardquo es decir
que los antildeos que vivamos podamos hacerlo en las
mejores condiciones
El envejecimiento es un proceso fisioloacutegico no una
enfermedad Hay un concepto nuevo muy interesan‐
te que es el de la fragilidad Por ejemplo encontra‐
mos a ancianos que con 75 antildeos no pueden levantar‐
se de la silla sin ayuda y a otros que con la misma
edad corren una maratoacuten Lo que se pretenden es
que todo el mundo llegue a esas edades de la mejor
manera posible que sean lo menos fraacutegiles y lo maacutes
autoacutenomos posible
El mercado estaacute inundado de productos antioxi‐
dantes que aseguran evitar ldquoel envejecimiento de
las ceacutelulasrdquo iquestqueacute hay de cierto o de falso en ellos
Se trata de una tendencia muy peligrosa En Estados
Unidos ya comenzoacute en los antildeos 70 habiacutea un bombar‐
deo continuo de publicidad sobre ese tipo de artiacutecu‐
los En Espantildea la moda ha comenzado maacutes tarde
porque aquiacute siempre hemos ido un poco atrasados en
esas cuestioneshellip
La realidad es que un cierto grado de estreacutes oxidativo
es bueno Por ejemplo estaacute demostrado que si a un
deportista profesional le das una cantidad alta de
antioxidantes durante su proceso de desarrollo mus‐
cular eacuteste se frena en una medida muy importante
Eso indica que los radicales libres y el estreacutes oxidativo
son hasta cierto punto beneficiosos Funcionan co‐
mo una sentildeal metaboacutelica necesaria para que la ceacutelula
vuelva a entrar en proliferacioacuten En la vida en gene‐
ral es necesario experimentar ciertas situaciones que
nos pongan a prueba y las ceacutelulas tambieacuten necesitan
ser sometidas a cierta presioacuten
Antes ha aludido al p53 iquestcoacutemo actuacutea este gen
Baacutesicamente pone en marcha procesos de reparacioacuten
del ADN Cuando la ceacutelula detecta que hay alteracio‐
ldquoEl estreacutes oxidativo es una sentildeal metaboacutelica para que la
ceacutelula vuelva a entrar en proliferacioacutenrdquo
ldquoEl 80 de los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en
guardianes del genoma encargados de regular el ciclo de
celularrdquo
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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nes en su genoma para el ciclo celular para que no se
produzcan nuevas divisiones Ademaacutes inicia proce‐
sos de apoptosis Es como si dijeacuteramos el botoacuten rojo
de autodestruccioacuten del cohete cuando se sale de la
oacuterbita para que no produzca maacutes dantildeos lo destruyo
Usted lideroacute un proyecto para luchar contra la sepsis
que fue premiado con 250000 euros por el consorcio
internacional Saving lives at birth La iniciativa con‐
sistiacutea en la elaboracioacuten y distribucioacuten en Uganda de
unas tiras reactivas que al ponerse en contacto con la
orina permitieran detectar la presencia de indicado‐
res de la enfermedad iquestEn queacute punto se encuentra el
proyecto
La parte que corresponde al desarrollo de anticuer‐
pos ya estaacute acabada y ha salido fenomenal Ahora
vamos a iniciar la fase de fabricar las tiras que van a
ser producidas por la empresa Bioarray de Alicante
Como el producto es para Uganda queriacuteamos que
fuera un sistema de deteccioacuten muy sencillo de utilizar
y sobre todo barato En este sentido el coste era
muy importante ya que estaacute pensado para que se
pueda vender en paiacuteses con pocos recursos
El siguiente paso es mandar los anticuerpos para que
los peguen en el sustrato en las tiras reactivas Pri‐
mero las probaremos en los pacientes que tenemos
en el Hospital Cliacutenico de Valencia y luego se empeza‐
raacuten a producir en serie para mandarlas a Uganda
Dado que los anticuerpos han funcionado tan bien
queremos hacer un ELISA (Ensayo por inmunoabsor‐
cioacuten ligado a enzimas) para poder llevar a cabo anaacuteli‐
sis maacutes detallados en hospitales Claro la tira te dice
que siacute o que no como mucho se puede utilizar una
pequentildea escala pero ya estaacute En cambio en un ELISA
tienes la posibilidad de dar maacutes informacioacuten con por
ejemplo curvas de concentracioacuten Si esto funcionase
bien podriacuteamos venderlo en Europa y Estados Uni‐
dos como un sistema de deteccioacuten precoz de la sep‐
sis
iquestCuaacutel es y cuaacutel debe ser el papel de la Universidad
en el mundo de la investigacioacuten
Creo que tiene y debe tener un papel fundamental
De hecho en el campo de la biomedicina que es en
el que yo trabajo pienso que el papel de las universi‐
dades puacuteblicas es imprescindible Por ejemplo creo
que es de gran utilidad el desarrollo de programas
conjuntos entre los centros educativos y los hospita‐
les
El proceso de transferencia de conocimiento desde la
Universidad tiene un potencial muy importante En
este sentido creo que las universidades puacuteblicas tie‐
nen la obligacioacuten de ser un referente en la investiga‐
cioacuten
Como decano de la Facultad de Medicina iquestqueacute
opina del reconocimiento de la especialidad de ge‐
neacutetica
Bueno ya era hora de que sucediera Por supuesto
estamos muy contentos y creo que era necesario La
geneacutetica meacutedica debe desarrollarse maacutes en las facul‐
tades de Medicina el nuevo plan de estudios ya va en
esa liacutenea y creo que es una muy buena noticia para la
medicina en general
iquestQueacute consejos les dariacutea a los joacutevenes que quieren
dedicarse al estudio de la geneacutetica cliacutenica
Les diriacutea que tienen por delante un futuro muy pro‐
metedor que se trata de un campo en expansioacuten
continua y que hay que tener una visioacuten amplia de lo
que es la geneacutetica por ejemplo considerar la epige‐
neacutetica
Ademaacutes es importante que sean conscientes de que
la geneacutetica meacutedica tiene mucho que decir en aacutereas
tan importante como la farmacologiacutea pues la medi‐
cina personalizada y la farmacogenoacutemica van a ex‐
plotar en los proacuteximos antildeos Definitivamente pienso
que la geneacutetica cliacutenica es un campo de futuro
iquestCree que el desarrollo de este campo se puede ver
lastrado por la crisis
Considero que las restricciones seraacuten fundamental‐
mente presupuestarias pero no podemos consentir
que haya hospitales de primera de segunda y de ter‐
cera como empieza a suceder No puede ser que en
algunos hospitales no se puedan realizar estudios
geneacuteticos y ya estaacute ocurriendo
ldquoLa geneacutetica cliacutenica es un campo de futurordquo
2015 | Nuacutem 16 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Investigadores de la Universidad de Stanford desa‐
rrollan un procedimiento para extender los teloacute‐
meros cuya aplicacioacuten en cultivo celular aumenta
la proliferacioacuten celular
Ramunas J et al Transient delivery of modified
mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in
human cells FASEB J 2015 Jan 22 pii fj14‐259531
Un estudio de la Universidad de Boston indica que
algunos de los cambios en la metilacioacuten producidos
en el desarrollo del caacutencer son debidos a la elevada
efectividad de la enzima DNMT1
Samorodnitsky E et al Methylation by DNMT1 is mo‐
re Efficient in Chronic Lymphocytic Lymphoma Cells
than in Normal Cells J Proteomics Bioinform 2015
Jan
La combinacioacuten de la secuenciacioacuten masiva y la
estimulacioacuten y anaacutelisis in vitro de linfocitos especiacute‐
ficos permite descifrar el coacutedigo de los linfocitos y
obtener un cataacutelogo de la respuesta inmune a pa‐
toacutegenos y vacunas
Becattini S et al Functional heterogeneity of human
memory CD4+ T cell clones primed by pathogens or
vaccines Science 2015 Jan 23 6220 Vol 347 400‐
406 Doi 101126science1260668
Futuras terapias dirigidas hacia el aumento de la
actividad del gen Syngap1 durante el desarrollo
podriacutean mejorar los siacutentomas en enfermedades
psiquiaacutetricas asociadas a la peacuterdida de la funcioacuten
de dicho gen
Aceti M et al Syngap1 Haploinsufficiency Damages a
Postnatal Critical Period of Pyramidal Cell Structural
Maturation Linked to Cortical Circuit Assembly Biol
Psychiatry 2014 Aug 13 pii S0006‐3223(14)00593‐9
doi 101016jbiopsych201408001
Clinical Utility Gene Card para el Siacutendrome de Tor‐
tuosidad Arterial
Albuisson J et al Clinical utility gene card for Arterial
tortuosity syndrome Eur J Hum Genet 2015 Jan 21
doi 101038ejhg2014294
Clinical Utility Gene Card para la Fibrodisplasia Osi‐
ficante Progresiva
Bravenboer N et al Clinical Utility Gene Card for
Fibrodysplasia ossificans progressiva Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 21 doi 101038ejhg2014274
Un modelo animal permite el estudio de la angio‐
matosis cavernosa del cerebro malformacioacuten vas‐
cular rara que puede causar convulsiones epileacutepti‐
cas hemorragias o deacuteficit neuroloacutegico y la buacutesque‐
da de tratamientos potenciales
Zhou Z et al The Cerebral Cavernous Malformation
Pathway Controls Cardiac Development via Regula‐
tion of Endocardial MEKK3 Signaling and KLF Expres‐
sion Dev Cell 2015 Jan 2632(2)168‐80 doi 101016
jdevcel201412009
Un estudio revela uno de los mecanismos que lle‐
van a la alteracioacuten de la cicatrizacioacuten de heridas en
pacientes diabeacuteticos
Xu F et al Foxo1 inhibits diabetic mucosal wound
healing but enhances healing of normoglycemic
wounds Diabetes 2015 an64(1)243‐56 doi
102337db14‐0589
El perfil de expresioacuten de ceacutelulas de pacientes con
progeria revela un fuerte parecido con el de ceacutelulas
humanas procedentes de adultos aportando nue‐
vas evidencias de que la enfermedad recapitula el
proceso normal de envejecimiento
Noticias cortas
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Aliper AM et al Signaling pathway activation drift
during aging Hutchinson‐Gilford Progeria Syndrome
fibroblasts are comparable to normal middle‐age and
old‐age cells Aging (Albany NY) 2015 Jan 9
Desarrollada una teacutecnica para identificar ribonu‐
cleoacutetidos en el ADN genoacutemico
Koh KD et al Ribose‐seq global mapping of ribonu‐
cleotides embedded in genomic DNA Nat Methods
2015 Jan 26 doi 101038nmeth3259
Un estudio indica que las ceacutelulas cancerosas coope‐
ran entre siacute por la produccioacuten de factores de creci‐
miento esenciales para la progresioacuten tumoral lo
que dificulta el tratamiento y favorece la aparicioacuten
de resistencias
Archetti M et al Heterogeneity for IGF‐II production
maintained by public goods dynamics in neuroendocri‐
ne pancreatic cancer Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Jan 26 pii 201414653
Las personas con una variante del gen KLOTHO
asociada a una mayor longevidad presentan mayor
volumen en un aacuterea cerebral implicada en la plani‐
ficacioacuten y toma de decisiones seguacuten un estudio de
la Universidad de California San Francisco
Yokoyama JS et al Variation in longevity gene KLOT‐
HO is associated with greater cortical volumes Ann
Clin Transl Neurol 2015 Jan 26 Doi 101002
acn3161
Un 10 de los pacientes con leucemia de de pobla‐
ciones originarias este asiaacutetico presentan una va‐
riante en el gen NUDT15 asociada a una pobre tole‐
rancia a faacutermacos para la leucemia linfoblaacutestica
aguda
Yang JJ et al Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic
Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children
With Acute Lymphoblastic Leukemia J Clin Oncol
2015 Jan 26 pii JCO2014594671
Un modelo en ratoacuten para el caacutencer de ovario revela
nueva informacioacuten sobre dos genes responsables
de causarla enfermedad y un potencial tratamien‐
to ya en ensayos cliacutenicos para tratar otros tipos de
caacutencer
Chandler RL et al Coexistent ARID1A‐PIK3CA muta‐
tions promote ovarian clear‐cell tumorigenesis through
pro‐tumorigenic inflammatory cytokine signalling Nat
Commun 2015 Jan 2766118 doi 101038
ncomms7118
Distribucioacuten de los ARN no codificantes en el trans‐
criptoma humano
Iyer MK et al The landscape of long noncoding RNAs
in the human transcriptome Nat Genet 2015 Jan 19
doi 101038ng3192
Investigadores de la Universidad de Edimburgo
desarrollan un meacutetodo para detectar las moleacuteculas
de ADN que se van formando en la replicacioacuten ras‐
trear doacutende es maacutes probable que se produzcan
errores e identificar a la enzima responsable
Reijns MA et al Lagging‐strand replication shapes
the mutational landscape of the genome Nature 2015
Jan 26 doi 101038nature14183
Un estudio revela que los ancestros de la especie
humana ya presentaban variaciones geneacuteticas que
se asocian con enfermedades modernas plantean‐
do la cuestioacuten de porqueacute se han mantenido a lo
largo de los antildeos en el genoma
Lin YL et al The Evolution and Functional Impact of
Human Deletion Variants Shared with Archaic Homi‐
nin Genomes Mol Biol Evol 2015 Jan 2 pii msu405
Nuevo meacutetodo para identificar y predecir la evolu‐
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cioacuten de tumores de Wilm basado en el anaacutelisis de la
micro‐variacioacuten geneacutetica esto es de las diferencias
geneacuteticas entre las ceacutelulas cancerosas de una re‐
gioacuten
Mengelbier LH et al Intratumoral genome diversity
parallels progression and predicts outcome in pediatric
cancer Nat Commun 2015 Jan 2766125 doi
101038ncomms7125
Un estudio calcula que maacutes de 2400 mujeres de
Reino Unido y maacutes de 12000 en EEUU se encuen‐
tran en riesgo de transmitir enfermedades mito‐
condriales a la descendencia y plantea los benefi‐
cios de la posible donacioacuten de mitocondrias en fer‐
tilizacioacuten in vitro para evitarlo
Gorman GS et al Mitochondrial Donation ‐ How
Many Women Could Benefit N Engl J Med 2015 Jan
28 101056NEJMc1500960
Identificadas dos variantes geneacuteticas que disminu‐
yen el riesgo a infectarse por VIH
Herrero R et al Association of complement receptor 2
polymorphisms with innate resistance to HIV‐1 infec‐
tion Genes Immun 2015 Jan 8 doi 101038
gene201471
Utilidad de la secuenciacioacuten masiva en el diagnoacutes‐
tico de los desoacuterdenes neuromusculares de desa‐
rrollo temprano
Chae JH et al Utility of next generation sequencing in
genetic diagnosis of early onset neuromuscular disor‐
ders J Med Genet 2015 Jan 29 pii jmedgenet‐2014‐
102819 doi 101136jmedgenet‐2014‐102819
Un estudio revela que la mayor parte de los cam‐
bios geneacuteticos producidos durante la evolucioacuten de
la gestacioacuten en mamiacuteferos fueron dirigidos por ele‐
mentos transponibles fragmentos de ADN que
cambian de posicioacuten en el genoma
Lynch VJ et al Ancient Transposable Elements Trans‐
formed the Uterine Regulatory Landscape and Trans‐
criptome during the Evolution of Mammalian Preg‐
nancy Cell Rep 2015 Jan 27 pii S2211‐1247(14)
01105‐X doi 101016jcelrep201412052
Un estudio de la Universidad de Washington mues‐
tra que aunque los microbiomas de las personas
presentan especies comunes existe una variabili‐
dad importante entre individuos ocasionada por la
presencia de diferentes cepas
Greenblum S et al Extensive Strain‐Level Copy‐
Number Variation across Human Gut Microbiome Spe‐
cies Cell 2015 Jan 28 pii S0092‐8674(15)00013‐6
doi 101016jcell201412038
Una mutacioacuten en el gen PARK2 gen asociado al
Parkinson familiar asociada al caacutencer de pulmoacuten
en una familia con ocho miembros afectados
Xiong D et al A Recurrent Mutation in PARK2 Is Asso‐
ciated with Familial Lung Cancer Am J Hum Genet
2015 Feb 5 96 (2) 301‐308 Doi 101016
jajhg201412016
Investigadores de Caltech desarrollan moleacuteculas
basadas en anticuerpos que funcionan mejor que
las defensas naturales del cuerpo en la unioacuten y
neutralizacioacuten del VIH in vitro
Galimidi RP et al Intra‐Spike Crosslinking Overco‐
mes Antibody Evasion by HIV‐1 Cell 2015 Jan 29160
(3)433‐46 doi 101016jcell201501016
Desoacuterdenes psiquiaacutetricos comunes como la esqui‐
zofrenia o la depresioacuten mayor comparten factores
geneacuteticos de riesgo implicados en la funcioacuten inmu‐
ne y la regulacioacuten del ADN
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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Network and Pathway Analysis Subgroup of the
Psychiatric Genomics Consortium International In‐
flammatory Bowel Disease Genetics Consortium
(IIBDGC) International Inflammatory Bowel Disease
Genetics Consortium IIBDGC Psychiatric genome‐
wide association study analyses implicate neuronal
immune and histone pathways Nat Neurosci 2015
Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922
Un estudio evaluacutea coacutemo reaccionan los estudian‐
tes a estudiar su propio genoma en un curso de
secuenciacioacuten de genomas completos
Sanderson SC et al How do students react to
analyzing their own genomes in a whole‐genome se‐
quencing course outcomes of a longitudinal cohort
study Genet Med 2015 Jan 29 doi 101038
gim2014203
Un estudio analiza los sitios del genoma de los lin‐
focitos T CD4 doacutende se integra el material geneacutetico
del VIH en infecciones latentes y activas con el ob‐
jetivo de determinar donde se encuentran los re‐
servorios del virus que pueden dar lugar a infeccioacuten
incluso antildeos despueacutes de la exposicioacuten al virus in‐
formacioacuten criacutetica para el desarrollo de tratamien‐
tos
Cohn LB et al HIV‐1 Integration Landscape during
Latent and Active Infection Cell 2015 Jan 29160
(3)420‐32 doi 101016jcell201501020
Un estudio revela que la actividad reducida del gen
de autofagia beclin1 estaacute relacionada con una ma‐
yor incidencia del caacutencer de mama triple negativo
y una peor prognosis de los pacientes con este tipo
de caacutencer
Tang H et al Decreased BECN1 mRNA Expression in
Human Breast Cancer is Associated With Estrogen Re‐
ceptor‐Negative Subtypes and Poor Prognosis EBio‐
Medicine 2015 Doi 101016jebiom201501008
La evaluacioacuten del coste‐efectividad para el rastreo
de biomarcadores predictivos en caacutencer de pulmoacuten
de ceacutelulas no pequentildeas muestra resultados positi‐
vos en EEUU
Romanus D et al Cost‐Effectiveness of Multiplexed
Predictive Biomarker Screening in Non‐Small Cell Lung
Cancer J Thorac Oncol 2015 Jan 14 101097
JTO0000000000000474
Un nuevo software permite acelerar el anaacutelisis de
los genomas humanas
Kelly BJ et al Churchill an ultra‐fast deterministic
highly scalable and balanced parallelization strategy
for the discovery of human genetic variation in clinical
and population‐scale genomics Genome Biol 2015
Jan 2016(1)6
Un estudio muestra un mecanismo de herencia por
el que los progenitores pueden transmitir genes
silenciados a la descendencia silenciamiento que
puede mantenerse durante muacuteltiples generacio‐
nes
Devanapally S et al Double‐stranded RNA made in C
elegans neurons can enter the germline and cause
transgenerational gene silencing Proc Natl Acad Sci U
S A 2015 Feb 2 pii 201423333
El director del Instituto Nacional de Saludo de
EEUU habla sobre la iniciativa del presidente Ba‐
rack Obama para potenciar la medicina de preci‐
sioacuten
Collins FS y Varmus H A New Initiative on Precision
Medicine N Engl J Med2015 Jan 30
Un estudio en mosca profundiza en las causas mo‐
leculares de la hipertrofia cardiaca
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13
Geneacutetica Meacutedica News
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Un estudio relaciona el estreacutes sobre el ADN mito‐
condrial con la respuesta inmune innata
West AP et al Mitochondrial DNA stress primes the
antiviral innate immune response Nature 2015 Feb 2
doi 101038nature14156
La interaccioacuten entre tres genes contribuye a que
las ceacutelulas tumorales en el glioblastoma multifor‐
me sean resistentes a la radiacioacuten terapeacuteutica
Kim SH et al EZH2 Protects Glioma Stem Cells from
Radiation‐Induced Cell Death in a MELKFOXM1‐
Dependent Manner Stem Cell Reports 2015 Jan 14
pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016
jstemcr201412006
Un estudio publicado en Human Molecular Gene‐
tics profundiza en las bases geneacuteticas de la cineto‐
sis o mareo asociado al movimiento
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126
scisignal2005719
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Sevilla descubren la implicacioacuten de la proteiacutena
CDK1 reguladora de la divisioacuten celular en la efec‐
tividad de la radioterapia en el caacutencer
Herrero‐Ruiz J et al βTrCP controls the lysosome‐
mediated degradation of CDK1 whose accumulation
correlates with tumor malignancy Oncotarget 2014
Sep 155(17)7563‐74
Identificada una nueva proteiacutena en la rata topo
ciega que contribuye a su resistencia frente al caacuten‐
cer
Tian X et al INK4 locus of the tumor‐resistant rodent
the naked mole rat expresses a functional p15p16
hybrid isoform Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan
27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112
La terapia geacutenica dirigida al cerebro administrada
con nanopartiacuteculas consigue alargar la vida en un
modelo de tumor cerebral en ratas
Mangraviti A et al Polymeric Nanoparticles for Non‐
Viral Gene Therapy Extend Brain Tumor Survival In
Vivo ACS Nano 2015 Feb 2
Un estudio en maacutes de 100000 mujeres revela dos
nuevas variantes geneacuteticas implicadas en el caacutencer
de mama ambas relacionadas con la actividad del
gen KLF4
Orr N et al Fine‐mapping identifies two additional
breast cancer susceptibility loci at 9q312 Hum Mol
Genet 2015 Feb 4 pii ddv035
Una nueva iniciativa impulsada por maacutes de 100
investigadores propone la utilizacioacuten de un siste‐
ma de ldquocoacutedigo de barrasrdquo para los anticuerpos
donde se tenga en cuenta la secuencia la concen‐
tracioacuten y solucioacuten en la que se encuentran con el
objetivo de estandarizar protocolos y favorecer la
reproducibilidad de los experimentos
Bradbury A Pluumlckthun A Reproducibility Standardize
antibodies used in research Nature 2015 Feb 2518
(7537)27‐9 doi 101038518027a
Clinical Utility Card para el desorden congeacutenito de
la glicosilacioacuten causado por la deficiencia en el gen
ALG1
Jaeken J et al Clinical utility gene card for ALG1 de‐
fective congenital disorder of glycosylation Eur J Hum
Genet 2015 Feb 4 doi101038ejhg20159
Un estudio del CNIO demuestra que los dos subti‐
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
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pos de leucemia linfociacutetica croacutenica mutado y no
mutado presentan distintos niveles de agresivi‐
dad y estaacuten directamente relacionados con la va‐
riabilidad geneacutetica entre individuos
Ecker S et al Higher gene expression variability in the
more aggressive subtype of chronic lymphocytic leu‐
kemia Genome Med 2015 Jan 287(1)8 doi
101186s13073‐014‐0125‐z
La correccioacuten de mutaciones mediante la teacutecnica
CRISPR tambieacuten eficaz en ceacutelulas humanas Un
estudio de la Universidad de John Hopkins mues‐
tra la edicioacuten genoacutemica con fines terapeacuteuticos en
ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas obtenidas
de pacientes
Smith C et al Efficient and Allele‐Specific Genome
Editing of Disease Loci in Human iPSCs Mol Ther
2014 Nov 24 doi 101038mt2014226
Un estudio muestra que la utilizacioacuten de algunos
compuestos quiacutemicos favorece la edicioacuten del geno‐
ma en el contexto de la teacutecnica CRISPR
Yu C et al Small Molecules Enhance CRISPR Genome
Editing in Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell 2015
doi 101016jstem201501003
Un trabajo de la Universidad de Vanderbilt
EEUU relaciona el siacutendrome de Angelman con
los ritmos circadianos abriendo una viacutea terapeuti‐
ca para tratar los desoacuterdenes del suentildeo en los pa‐
cientes con la enfermedad
Shi S et al Ube3a Imprinting Impairs Circadian Robust‐
ness in Angelman Syndrome ModelsCurrent Biology
2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047
Identificadas varias variantes geneacuteticas asociadas
a la artritis psoriaacutesica
Bowes J et al Dense genotyping of immune‐related
susceptibility loci reveals new insights into the genetics
of psoriatic arthritis Nat Commun 2015 Feb
566046 doi
Un estudio evaluacutea como la variacioacuten geneacutetica indi‐
vidual afecta a la respuesta al estreacutes producido en
el retiacuteculo endoplaacutesmico que ocurre cuando las
proteiacutenas se acumulan en el mismo
Chow CY et al The Genetic Architecture of the Geno‐
me‐Wide Transcriptional Response to ER Stress in the
Mouse PLoS Genet 2015 Feb 411(2)e1004924 doi
101371journalpgen1004924
Correccioacuten funcional en un modelo de ratoacuten para la
distrofia muscular mediante oligonucleoacutetidos anti‐
sentido
Goyenvalle A et al Functional correction in mouse
models of muscular dystrophy using exon‐skipping tri‐
cyclo‐DNA oligomers Nat Med 2015 Feb 2 doi
101038nm3765
Una mujer se recupera espontaacuteneamente del siacuten‐
drome de WHIM provocado por la incapacidad de
las ceacutelulas inmunes de acceder al flujo sanguiacuteneo y
que cursa con infecciones recurrentes debido a un
fenoacutemeno geneacutetico denominado cromotripsis en
una uacutenica ceacutelula
McDermott DH et al Chromothriptic Cure of WHIM
Syndrome Cell 2015 Feb 5 Doi 101016
jcell201501014
Anaacutelisis prenatal no invasivo para la deteccioacuten de
Distrofia Muscular de Duchenne mediante una
aproximacioacuten basada en haplotipos
Xu Y et al Haplotype‐based approach for noninvasive
prenatal tests of Duchenne muscular dystrophy using
cell‐free fetal DNA in maternal plasma Genet Med
2015 Feb 5 doi 101038gim2014207
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 5
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La mayoriacutea de los hermanos con autismo no comparten las mismas variantes geneacuteticas de susceptibilidad
El mayor estudio genoacutemico del autismo llevado hasta
la fecha acaba de revelar unos resultados inespera‐
dos que aumentan la complejidad del trastorno del
espectro autista al encontrar que muchos de los her‐
manos afectados tienen diferentes mutaciones en
genes implicados en autismo
En el proyecto financiado por la organizacioacuten Autism
Speaks y dirigido por Stephen Scherer los investiga‐
dores secuenciaron el genoma completo de 85 fami‐
lias formadas por dos progenitores y dos hijos afecta‐
dos por un trastorno del espectro autista y buscaron
cambios geneacuteticos previamente asociados al autismo
u otros desoacuterdenes del desarrollo En estas familias
al tener dos hijos afectados se asumiacutea inicialmente
que eacutestos habriacutean heredado de los padres las mismas
variantes de predisposicioacuten al autismo Sin embargo
lo que se obtuvo es que la mayor parte de los herma‐
nos eran portadores de diferentes variantes geneacuteti‐
cas asociadas al autismo
Incluso llevando a cabo un filtrado maacutes restrictivo en
el que identificaron las familias con mutaciones cliacuteni‐
cas maacutes relevantes para descartar la posibilidad de
que las variantes que se habiacutean buscado no fueran lo
suficientemente representativas del trastorno uacutenica‐
mente una pequentildea parte compartiacutea la misma va‐
riante geneacutetica principalmente heredada de los pa‐
dres y no de novo o producida de forma espontaacutenea
Los resultados obtenidos evidencian una vez maacutes la
gran heterogeneidad geneacutetica existente en el tras‐
torno del espectro autista y resaltan la importancia
de utilizar herramientas de anaacutelisis global para eva‐
luar las variantes de susceptibilidad
ldquoEsto significa que no deberiacuteamos mirar uacutenicamente
en genes que se sospecha confieren un riesgo al au‐
tismo como se hace tiacutepicamente en el diagnoacutestico
geneacuteticordquo indica Stephen Scherer ldquoSe necesita una
evaluacioacuten completa del genoma de cada individuo
para determinar como utilizar de la mejor forma el
Luz al final del tunel Fotografiacutea Ian D Keating (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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conocimiento de los factores geneacuteticos en el trata‐
miento del autismordquo Asiacute si en una familia se diag‐
nostica un caso de autismo tendriacutea sentido analizar a
hermanos u otros miembros de la familia de forma
global ya que es muy posible que no se compartan
las mismas variantes de susceptibilidad ldquoCreemos
que cada nintildeo con autismo es como un copo de nieve
ndash uacutenico respecto a los demaacutesrdquo antildeade Scherer La ob‐
tencioacuten de informacioacuten genoacutemica de pacientes es
ademaacutes el primer paso hacia la futura correlacioacuten
con datos de expresioacuten y epigeneacuteticos
En paralelo a la publicacioacuten del trabajo toda la infor‐
macioacuten genoacutemica obtenida ha subida al portal
MSSNG fruto de una colaboracioacuten entre Google y
Autism Speak cuyo objetivo es secuenciar el ADN de
10000 familias con autismo y generar la mayor base
de datos del trastorno del espectro autista con fines
de investigacioacuten
ldquoEs un diacutea histoacutericordquo ha manifestado Scherer
ldquoPuesto que marca la primera vez que las secuencias
del genoma completo de personas con autismo esta‐
raacuten disponibles para la investigacioacuten en la base de
datos abierta del MSSMGrdquo El investigador concluye
en que la iniciativa es un ejemplo del futuro en el que
la genoacutemica de acceso abierto llevaraacute a tratamientos
personalizados para muchos desoacuterdenes meacutedicos y
del desarrollo
Referencia Yuen RK et al Whole‐genome sequencing
of quartet families with autism spectrum disorder Nat
Med 2015 Jan 26 doi 101038nm3792
Fuente httpwwwautismspeaksorgabout‐us
press‐releaseslargest‐ever‐autism‐genome‐study‐
yields‐surprises‐included‐historic‐first‐up
En ocasiones un uacutenico paciente puede contribuir a
obtener nueva y valiosa informacioacuten sobre un gen o
la funcioacuten de la proteiacutena para la que eacuteste codifica Es
el caso de un reciente trabajo publicado en Proceedi‐
ngs of the Nacional Academy of Sciences en el que
gracias a una mutacioacuten identificada en el gen respon‐
sable del siacutendrome del X fraacutegil en un uacutenico paciente
se ha podido separar dos funciones independientes
de la proteiacutena que codifica en el cerebro y asociar
dichas funciones a rasgos especiacuteficos de la enferme‐
dad
El siacutendrome del X fraacutegil caracterizado por una serie
de problemas del desarrollo en los que destacan difi‐
cultades de aprendizaje y trastornos cognitivos estaacute
causado principalmente por la peacuterdida de la proteiacutena
FMRP (fragile X mental retardation protein) codifica‐
da por FMRI La principal funcioacuten de esta proteiacutena
asociada al siacutendrome del X fraacutegil es el control de la
siacutentesis proteica en la neurona postsinaacuteptica esto es
la ceacutelula nerviosa que recibe la sentildeal cuando dos neu‐
ronas se comunican Sin embargo esa uacutenica funcioacuten
no es suficiente para explicar todas las manifestacio‐
nes de la enfermedad en modelos animales y la aso‐
ciacioacuten entre las diferentes funciones de FMRP con
los fenotipos especiacuteficos que se presentan en los pa‐
cientes no estaacute clara
Como la mayor parte de los casos del siacutendrome del X
fraacutegil se deben a la falta de produccioacuten de proteiacutena
FMRP el estudio de su funcioacuten se lleva a cabo bajo la
base de queacute es lo que sucede cuando la proteiacutena no
La informacioacuten de un uacutenico paciente permite avanzar en el estudio del siacutendrome X fraacutegil
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Neuronas Imagen Wei‐Chung Allen Lee et al ndash Dynamic Remodeling of Dendritic Arbors in GABAergic Interneurons of Adult Visual Cortex PLoS Biology Vol 4 No
2 e29 doi101371journalpbio0040029 Figure 6f con modificaciones Licensed under CC BY 25 via Wikimedia Commons ndash httpcommonswikimediaorgwiki
FilePLoSBiol4e126Fig6fNeuronjpgmediaviewerFilePLoSBiol4e126Fig6fNeuronjpg
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8 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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estaacute En este caso en particular los investigadores
estaban interesados en identificar alguna mutacioacuten
en el gen FMR1 que alterara la proteiacutena FMRP o su
funcioacuten sin eliminarla por completo Para ello anali‐
zaron la secuencia del gen en maacutes de 900 pacientes
con retraso en el desarrollo y encontraron un pacien‐
te con una mutacioacuten que daba lugar a un cambio de
aminoaacutecido en la proteiacutena FMRP El paciente presen‐
taba un retraso del desarrollo generalizado discapa‐
cidad intelectual y convulsiones pero careciacutea de
otros rasgos propios de los pacientes con siacutendrome
del X fraacutegil
El anaacutelisis de los efectos de la mutacioacuten sobre la pro‐
teiacutena en cultivo celular de neuronas de ratoacuten reveloacute
que la presencia del cambio de aminoaacutecido no afec‐
taba a la funcioacuten postsinaacuteptica claacutesica de la proteiacutena
sino que lo que se encontraba alterado era su funcioacuten
presinaacuteptica en la ceacutelula que transmitiacutea la informa‐
cioacuten Ademaacutes la incorporacioacuten de la proteiacutena mutan‐
te en un modelo en mosca reveloacute que el cambio de
aminoaacutecido provocaba un aumento en el nuacutemero de
transmisores de las ceacutelulas nerviosas lo que apunta a
que las ceacutelulas enviaban demasiadas sentildeales Los
investigadores consideran que las funciones pre y
postsinaacutepticas de FMRP son independientes y que la
peacuterdida de la funcioacuten presinaacuteptica puede ser asociada
con ciertas caracteriacutesticas especiacuteficas del siacutendrome
del X fraacutegil Esta consideracioacuten plantea nuevas impli‐
caciones terapeuticas ya que para tratar todos los
siacutentomas habriacutea que dirigir los tratamientos tanto a
los receptores de la neurona postsinaacuteptica como a
los transmisores de la neurona presinaacuteptica
El trabajo representa un claro ejemplo de coacutemo gra‐
cias a un solo paciente uacutenico identificado hasta el
momento con una mutacioacuten que afecta a la funcioacuten
de FMRP se ha podido profundizar en las funciones
de una proteiacutena implicada en uno de las causas maacutes
frecuentes de discapacidad intelectual hereditaria en
nintildeos ldquoEste caso individual nos ha permitido separar
dos funciones independientes de la proteiacutena del X
fraacutegil en el cerebrordquo indica Vitaly A Klyachko uno
de los directores del trabajo ldquoAl encontrar esta mu‐
tacioacuten incluso en soacutelo un paciente y asociarla a un
conjunto de los rasgos hemos identificado una dife‐
rente funcioacuten del gen que probablemente estaacute alte‐
rada en todas las personas con X fraacutegilrdquo
Referencia Myrick LK et al Independent role for
presynaptic FMRP revealed by an FMR1 missense mu‐
tation associated with intellectual disability and seizu‐
res Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan 5 pii
201423094
Fuente httpsnewswustledunews
Pages27886aspx
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 9
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La fenilcetonuria es un trastorno metaboacutelico heredi‐
tario caracterizado por la deficiencia del enzima feni‐
lalanina hidroxilasa (PAH) necesaria para descompo‐
ner el aminoaacutecido esencial fenilalanina procedente
de la dieta En ausencia de PAH la fenilalanina y
otras sustancias relacionadas se acumulan en el cuer‐
po resultando especialmente perjudiciales para el
sistema nervioso central La manifestacioacuten de la en‐
fermedad se inicia a las pocas semanas del nacimien‐
to No obstante el tratamiento temprano basado en
una dieta estricta baja en fenilalanina reduce sus
efectos y permite obtener un desarrollo adecuado de
los nintildeos afectados Por esta razoacuten la deteccioacuten de la
fenilcetonuria se realiza a todos los recieacuten nacidos en
la conocida prueba del taloacuten
En la actualidad se han descrito maacutes de 600 mutacio‐
nes en el gen PAH responsables de causar fenilceto‐
nuria La manifestacioacuten cliacutenica de la enfermedad de‐
pende de la gravedad de la mutacioacuten en el gen esto
es de coacutemo afecta a la funcioacuten y a los niveles de la
enzima y coacutemo esto se traduce en una mayor o me‐
nor acumulacioacuten de los metabolitos toacutexicos en el or‐
ganismo Estas mutaciones afectan al procesado del
mensajero de ARN del gen dan lugar a proteiacutenas
truncadas provocan cambios de aminoaacutecido o afec‐
tan a la actividad de la enzima
Existen bases de datos que recogen las mutaciones
registradas en el gen PAH y los fenotipos asociados
de los pacientes que las presentan sin embargo has‐
ta el momento no habiacutea informacioacuten de coacutemo una
determinada mutacioacuten afecta a la actividad de la pro‐
teiacutena
Un estudio publicado en el Journal of Medical Gene‐
tics ha determinado la frecuencia de los diferentes
genotipos del gen PAH observados en pacientes con
fenilcetonuria de Europa y Oriente Medio y analizado
la actividad de la enzima PAH en funcioacuten de los mis‐
Hacia un tratamiento maacutes personalizado de la fenilcetonuria
Prueba del taloacuten en neonatos Imagen US Air Force photoStaff Sgt Eric T Sheler (USAF Photographic Archives)
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mos con el objetivo de personalizar el tratamiento
de los pacientes con fenilcetonuria
A partir de informacioacuten bibliograacutefica obtenida de
maacutes de 3000 pacientes los investigadores elabora‐
ron un mapa geograacutefico en el que se representan los
genotipos maacutes frecuentes observados en cada paiacutes
El siguiente objetivo era para dichos genotipos esti‐
mar la actividad enzimaacutetica asociada y correlacionar
toda esa informacioacuten con datos cliacutenicos Dada la difi‐
cultad de analizar la actividad de PAH en el hiacutegado
oacutergano donde se produce esta enzima el equipo
desarrolloacute un modelo celular para cuantificar la fun‐
cioacuten de PAH asociada a los genotipos maacutes importan‐
tes teniendo en cuenta dos factores la concentra‐
cioacuten de fenilalanina y la concentracioacuten de factor BH4
Los niveles de fenilalanina representariacutean las condi‐
ciones metaboacutelicas y el factor BH4 el contexto far‐
macoloacutegico ya que algunos pacientes ademaacutes de ser
tratados mediante una dieta restrictiva son suscepti‐
bles (dependiendo de la mutacioacuten o mutaciones de
las que son portadores y de la actividad residual de la
enzima PAH) de recibir un suplemento con BH4 co‐
factor natural de la enzima PAH Por uacuteltimo los in‐
vestigadores correlacionaron la informacioacuten cliacutenica
con la obtenida a traveacutes de los genotipos y actividad
de la enzima PAH
Toda la informacioacuten obtenida en el trabajo se en‐
cuentra disponible en la herramienta informaacutetica
httppah‐activitylandscapesorg pudiendo ser utili‐
zada para guiar el tratamiento dieteacutetico y para esti‐
mar la posibilidad de complementarlo con tratamien‐
to farmacoloacutegico de forma individualizada a cada
paciente Existe una variabilidad elevada en la mani‐
festacioacuten de la fenilcetonuria de forma que conocer
de forma temprana la actividad de PAH y la posibili‐
dad de llevar a cabo tratamientos suplementarios
podriacutea facilitar el camino hacia un tratamiento maacutes
preciso para cada paciente Dada la facilidad de obte‐
ner los genotipos de los pacientes mediante un senci‐
llo anaacutelisis de ADN los resultados del estudio y la
herramienta proporcionada podriacutean ser de gran utili‐
dad en la praacutectica cliacutenica
Referencia Danecka MK et al Mapping the functio‐
nal landscape of frequent phenylalanine hydroxylase
(PAH) genotypes promotes personalised medicine in
phenylketonuria J Med Genet 2015 Jan 16 pii jmed‐
genet‐2014‐102621 doi 101136jmedgenet‐2014‐
102621
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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Investigadores del consorcio ENIGMA (Enhancing
NeuroImaging Genetics through Meta‐Analysis) han
identificado cinco variantes geneacuteticas que influyen
en el tamantildeo de aacutereas cerebrales implicadas en fun‐
ciones baacutesicas como la memoria el movimiento el
aprendizaje y la motivacioacuten
El objetivo del estudio era investigar coacutemo afecta la
variabilidad geneacutetica comuacuten es decir las variantes
que se presentan en las poblaciones humanas con
relativa frecuencia en las estructuras cerebrales
Para ello los investigadores obtuvieron informacioacuten
del tamantildeo de algunas estructuras cerebrales con‐
cretas (siete regiones subcorticales ademaacutes del volu‐
men intracraneal) a partir de las imaacutegenes de reso‐
nancia magneacutetica de maacutes de 30000 personas y com‐
binaron los datos obtenidos con la informacioacuten geneacute‐
tica de los participantes Asiacute por medio de un estudio
de asociacioacuten del genoma completo obtuvieron cinco
variantes geneacuteticas especiacuteficas asociadas al tamantildeo
del putamen y del nuacutecleo caudado y evidencias de la
implicacioacuten de tres regiones cromosoacutemicas en el vo‐
lumen del hipocampo y el volumen intracraneal En‐
tre las variantes identificadas la maacutes significativa
consiste en un polimorfismo de un uacutenico nucleoacutetido
para el que uno de los alelos que aumenta la expre‐
sioacuten del gen KTN1 (kinectin 1) estaacute asociado a un ma‐
yor volumen del putamen aacuterea cerebral implicada en
el movimiento y refuerzo del aprendizaje y tambieacuten
implicada en la enfermedad de Parkinson
Los resultados del trabajo constituyen un paso hacia
adelante en estudio del desarrollo funcionamiento y
estructura del cerebro humano en condiciones nor‐
males algo necesario y baacutesico para llegar a entender
coacutemo estos procesos son alterados en los desoacuterdenes
del neurodesarrollo o neurodegenerativos como el
Nuevas claves geneacuteticas sobre el desarrollo del cerebro
Imagen Arthur Toga University of California Los Angeles EEUU
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12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Alzheacuteimer o la esquizofrenia ldquoNuestro equipo global
ha descubierto ocho genes que podriacutean erosionar o
activar el tejido nervioso de las personas de todo el
mundordquo Ha manifestado Paul Thompson cofunda‐
dor de ENIGMA ldquoCualquier cambio en esos genes
parece alterar la cuenta del banco mental o reserva
cerebral en un 2‐3 El descubrimiento guiaraacute la in‐
vestigacioacuten hacia tratamientos meacutedicos maacutes perso‐
nalizados para el Alzheacuteimer autismo depresioacuten y
otros desoacuterdenesrdquo
El estudio publicado en Nature se nutre del trabajo
de casi 300 investigadores procedentes de 193 insti‐
tutos mostrando una vez maacutes que la colaboracioacuten
entre grupos de investigacioacuten a traveacutes de consorcios
permite desarrollar proyectos de una envergadura no
asumible ni econoacutemica ni logiacutesticamente por grupos
individuales
ldquoDada la probabilidad de que miles de variantes es‐
teacuten implicadas los esfuerzos internacionales a gran
escala como el de este estudio son un paso importan‐
te en la resolucioacuten de la complejidad geneacutetica y bio‐
loacutegico asiacute como para el desarrollo de nuevos y mejo‐
res tratamientosrdquo indica Gary Donohoe profesor de
la Universidad Nacional de Irlanda y responsable de
la contribucioacuten irlandesa al proyecto
Referencia Hibar DP et al Common genetic variants
influence human subcortical brain structures Nature
2015 Jan 21 doi 101038nature14101
Fuentes
httpwwwsfiienews‐resourcespress‐releases
international‐imaging‐effort‐unlocks‐brain‐
secretshtml
httpspressroomusceduusc‐neuroscientists‐lead‐
global‐enigma‐consortium‐to‐crack‐brains‐genetic‐
code
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Geneacutetica de sistemas para el estudio de la epilepsia
La epilepsia afecta a alrededor de 50 millones de per‐
sonas en todo el mundo En la actualidad los trata‐
mientos existentes estaacuten dirigidos hacia los siacutentomas
concretos sin abordar los mecanismos bioloacutegicos
que los provocan Esto es debido en parte a que a
pesar de su elevada heredabilidad las aproximacio‐
nes geneacuteticas al estudio de la enfermedad basadas
en el estudio de genes individuales o en la buacutesqueda
de candidatos mediante estudios de asociacioacuten del
genoma completo no han resultado lo suficiente‐
mente potentes como para hacer frente a su comple‐
jidad y por el momento uacutenicamente unos pocos ge‐
nes principalmente codificantes para canales ioacuteni‐
cos han sido descritos como implicados en ella
Mediante la aplicacioacuten de la denominada ldquogeneacutetica
de sistemasrdquo un estudio del Imperial College London
ha identificado una red geneacutetica constituida por maacutes
de 400 genes implicada en procesos inflamatorios
asociados a la epilepsia asiacute como un gen SESN3 no
incluido en la red que actuacutea como regulador de dicha
red
ldquoLa geneacutetica de sistemas nos permite entender coacutemo
funcionan de forma conjunta muacuteltiples genes lo que
es maacutes efectivo que observar el efecto de un uacutenico
gen de forma aisladardquo indica Enrico Petretto uno de
los directores del trabajo ldquoNosotros no miramos un
uacutenico gen cada vez sino una red o equipo de genes y
las relaciones funcionales entre ellos en la enferme‐
Regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica Imagen Darryl Leja National Human Genome Research institute (wwwgenomegov)
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dadrdquo
El primer paso de los investigadores fue analizar la
expresioacuten geacutenica en muestras de cerebro extraiacutedas
de pacientes con epilepsia del loacutebulo temporal Obte‐
ner muestras de tejido fresco es una de las principa‐
les limitaciones en el estudio de enfermedades neu‐
roloacutegicas sin embargo en el caso de la epilepsia los
pacientes que no responden al tratamiento farmaco‐
loacutegico pueden someterse a cirugiacutea terapeacuteutica para
aliviar sus convulsiones en la que se extrae parte del
tejido cerebral Con esta accioacuten ademaacutes tienen la
posibilidad de proporcionar un material excepcional‐
mente valioso para la investigacioacuten en caso de ser
donado a este efecto
A continuacioacuten el equipo investigoacute si el transcripto‐
ma de las muestras de cerebro de los pacientes esta‐
ba organizado en redes de expresioacuten geacutenica esto es
si existiacutean conjuntos de genes que se expresaban de
forma conjunta y si estas redes podiacutean tener implica‐
ciones funcionales en la epilepsia En primer lugar
identificaron una red compuesta por maacutes de 400 ge‐
nes cuyas proteiacutenas resultantes tambieacuten interaccio‐
naban entre ellas Posteriormente la integracioacuten de
dicha informacioacuten con datos de estudios de asocia‐
cioacuten del genoma completo en epilepsia reveloacute un en‐
riquecimiento de genes implicados en la patologiacutea
reforzando el valor de los resultados Estos resulta‐
dos fueron confirmados en un modelo de ratoacuten que
ademaacutes permitioacute demostrar la conservacioacuten de los
mecanismos implicados en ambas especies
Por uacuteltimo los investigadores buscaron genes regu‐
ladores maestros que se encargaran de regular la ac‐
tividad de la red geacutenica implicada en epilepsia es
decir genes que coordinen la actividad del equipo
completo Asiacute identificaron al gen SESN3 que codifi‐
ca para la proteiacutena Sestrin 3 implicada en el control
de la respuesta intracelular a las especies reactivas
del oxiacutegeno como principal involucrado
Las perspectivas apuntan a que siacute se pudiera obtener
una terapia dirigida hacia SESN3 esto influiriacutea en la
red geacutenica implicada en la epilepsia al completo y
por tanto obtener un tratamiento dirigido a la enfer‐
medad maacutes efectivo Este es el objetivo actual del
equipo de investigadores que trabajan en entender
coacutemo SESN3 un gen no asociado previamente a la
epilepsia controla una red geacutenica implicada en dicha
enfermedad y coacutemo se puede modificar su accioacuten
para llegar a un tratamiento Ademaacutes dada la utili‐
dad de la aproximacioacuten de la geneacutetica de sistemas
como herramienta de estudio de enfermedades com‐
plejas Enrico Petretto ya ha manifestado su intencioacuten
de utilizarla en otros desoacuterdenes del cerebro hu‐
mano como el Alzheimer o trastornos del neurode‐
sarrollo
Referencia Johnson MR et al Systems genetics iden‐
tifies Sestrin 3 as a regulator of a proconvulsant gene
network in human epileptic hippocampus Nat Com‐
mun 2015 Jan 2366031 doi 101038ncomms7031
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Diferencias genoacutemicas en el caacutencer de cabeza y cuello causado por el virus del papiloma humano
Un nuevo estudio englobado en el proyecto TCGA (El
Atlas del Genoma del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes)
ha analizado la estructura genoacutemica del caacutencer de
cabeza y cuello revelando diferencias importantes
en los tumores de cabeza y cuello asociados a infec‐
ciones por el virus del papiloma humano y aquellos
relacionados con el tabaco
El caacutencer de cabeza y cuello del que se diagnostican
alrededor de 600000 nuevos casos cada antildeo afecta
a la boca garganta laringe cavidades nasales y
glaacutendulas salivares entre otros y tiene como princi‐
pales factores de riesgo el tabaco y el consumo de
alcohol (responsables de aproximadamente el 75
de los casos) y las infecciones por el virus del papilo‐
ma humano estas uacuteltimas implicadas particularmen‐
te en los caacutenceres de orofaringe que afectan a las
amiacutegdalas o base de la lengua
En el trabajo publicado en Nature los investigadores
analizaron muestras procedentes de 279 carcinomas
de ceacutelulas escamosas En ellas la presencia del virus
del papiloma humano se detectoacute en aproximada‐
mente un 65 de los tumores orofariacutengeos frente al
6 de los tumores no orofariacutengeos
La mayor parte de las muestras analizadas compar‐
tiacutean ciertas reorganizaciones y alteraciones genoacutemi‐
cas que afectaban a genes que codifican receptores
de factores de crecimiento como EGFR o FGFR y
moleacuteculas de sentildealizacioacuten implicados en rutas mole‐
culares encargadas de controlar el crecimiento y la
Imagen National Human Genome Research Institute National Institute of Health EEUU (httpwwwgenomegov)
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proliferacioacuten celular
Ademaacutes de los rasgos comunes tambieacuten se identifi‐
caron caracteriacutesticas especiacuteficas en cada tipo Asiacute los
investigadores encontraron que en los tumores aso‐
ciados al virus del papiloma humano prevalecen las
mutaciones en el gen PIK3CA la peacuterdida del gen
TRAF3 y la amplificacioacuten del gen regulador del ciclo
celular E2F1 Paralelamente mutaciones en los ge‐
nes supresores de tumores TP53 y CDKN2A en los
oncogenes CCND1 y MYC y en el microARN let‐7c
predominan en los tumores negativos para el virus
del papiloma humano analizados donde tambieacuten el
gen EGFR apareciacutea alterado con mayor frecuencia
Los resultados obtenidos tienen gran relevancia en el
desarrollo de tratamientos para los diferentes tipos y
subtipos de caacutencer de cabeza y cuello ya que las
aproximaciones pueden ser diferentes en funcioacuten de
los componentes moleculares que dirigen el proceso
patoloacutegico de la formacioacuten de cada tumor Ademaacutes
ampliacutean el conocimiento de las diversas formas en
las que los virus pueden impactar en la salud huma‐
na
En los uacuteltimos antildeos se ha observado un aumento en
el nuacutemero de diagnoacutesticos de caacutencer orofariacutengeo
asociado a infecciones por el virus del papiloma hu‐
mano A pesar del tratamiento una importante pro‐
porcioacuten de pacientes con este tipo de caacutencer mueren
lo que estaacute llevando a una concienciacioacuten global de la
importancia de identificar todos los factores implica‐
dos en su desarrollo con fines preventivos predicti‐
vos y terapeacuteuticos La aprobacioacuten por parte de la
FDA (Agencia de Alimentos y Medicamentos en
EEUU) de vacunas para el virus del papiloma hu‐
mano se presenta como una estrategia destinada a
la prevencioacuten Sin embargo el largo periodo entre la
infeccioacuten y la aparicioacuten de caacutencer hace que la vacu‐
nacioacuten no llegue ser efectiva en toda la poblacioacuten de
riesgo ya que una proporcioacuten puede haberse visto
expuesta al virus de forma previa a la aplicacioacuten de la
vacuna ldquoAunque muchos caacutenceres de cabeza y cue‐
llo se pueden prevenir cada vez son maacutes comunes en
todo el mundo y a menudo son difiacuteciles de tratar de
forma efectiva a largo plazordquo indica el director del
Centro Nacional del Caacutencer de EEUU Harold Var‐
mus ldquoEste tipo de anaacutelisis amplio proporciona nue‐
vas claves importantes para el futuro camino de las
investigaciones y tratamientosrdquo
Referencia Cancer Genome Atlas Network Com‐
prehensive genomic characterization of head and neck
squamous cell carcinomas Nature 2015 Jan 29517
(7536)576‐82 doi 101038nature14129
Fuente httpwwwgenomegov27560263
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ARNs y proteiacutenas quimeacutericas una fuente de oportuni‐dad cliacutenica y un interesante problema cientiacutefico
Milana Frenkel‐Morgenstern Alfonso Valencia
Programa de Biologiacutea Estructural y Biocomputacioacuten
Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas
(CNIO)
Los ARN quimeacutericos son diferentes de los productos
de ldquosplicing alternativordquo que se generan por la com‐
binacioacuten de exones de un mismo gen como tales son
una componente bien establecido del proceso de
transferencia de informacioacuten desde el genoma a las
proteiacutenas
Las quimeras por el contrario representan una reali‐
dad distinta puesto que incluyen exones de dos ge‐
nes diferentes y por tanto los ARN quimeacutericos tienen
capacidad para producir proteiacutenas que combinan
parte de las funciones de dos proteiacutenas distintas
El mecanismo maacutes obvio para la produccioacuten de qui‐
meras son los procesos de reorganizacioacuten cromosoacute‐
mica que ponen en contacto fiacutesico directo genes de
regiones distintas del genoma que en el caso de las
translocaciones pueden ser incluso de cromosomas
distintos Este tipo de re‐arreglos son caracteriacutesticos
de varia enfermedades y en particular de varios tipos
de caacutencer (Mitelman et al 2007) Quizaacutes el caso me‐
jor conocido es la formacioacuten del oncogeacuten BcrAbl co‐
mo resultado de una translocacioacuten caracteriacutestica de
la leucemia mieloide croacutenica
Otra posible ruta para la formacioacuten de quimeras es la
fusioacuten de fragmentos de dos ARN mensajeros distin‐
tos durante el proceso de splicing Un mecanismo
que se considera posible pero que no esta suficiente‐
mente caracterizado a nivel molecular (revisiones en
Gingeras 2009 Herai y Yamagishi 2010)
Las nuevas teacutecnicas de secuenciacioacuten de ARNs han
propiciado una explosioacuten en el nuacutemero de quimeras
conocidas pero tambieacuten generado una considerable
confusioacuten en cuanto a la fiabilidad de su identifica‐
cioacuten clasificacioacuten y caracterizacioacuten De hecho el ni‐
vel al que las quimeras se han verificado experimen‐
talmente es muy variable desde casos estudiados en
detalle en los que las quimeras se han identificado
en varios experimentos realizados en distintos siste‐
mas u organismos han sido confirmadas por experi‐
mentos de secuenciacioacuten de ARN o de proteoacutemica
expliacutecitamente disentildeados
Nuestro grupo ha desarrollado los sistemas bioinfor‐
maacuteticos para las buacutesquedas sistemaacuteticas de las qui‐
meras en repositorios genoacutemicos (resultados de se‐
cuenciacioacuten de ARN ARNseq y tambieacuten en otros ca‐
sos por secuenciacioacuten de ESTs) desarrollado algorit‐
mos para determinar la fiabilidad de las identificacio‐
nes y llevado a cabo varios experimentos de valida‐
cioacuten Todos estos resultados los hemos hecho abier‐
tamente puacuteblicos en un sistema que denominamos
ChiTaRS (httpchitarsbioinfocnioes) cuya prime‐
ra versioacuten se publicoacute en 2013 (Frenkel‐Morgenstern
et al 2013) y la nueva edicioacuten solo hace unos diacuteas
(Frenkel‐Morgenstern et al 2014) Esta uacuteltima ver‐
sioacuten incluye informacioacuten sobre aproximadamente
30000 quimeras en varias especies aunque la mayo‐
riacutea se han encontrado en humanos y ratoacuten junto a
todo un sistema que facilita el anaacutelisis de su organi‐
zacioacuten origen y posibles funciones
De todas las quimeras detectadas las maacutes novedo‐
sas son sin duda las codificadas por las dos hebras
complementarias del ADN de un mismo gen El me‐
canismo por el que se originan estas quimeras estaacute
aun por establecer Puesto que es difiacutecil pensar que
se puedan generar por translocaciones es posible
que sean la mejor evidencia de la existencia de un
mecanismo de fusioacuten de ARN lo que las hace muy
interesantes desde el punto de vista cientiacutefico
Toda esta nueva informacioacuten sobre quimeras apunta
a un enriquecimiento en dominios de asociacioacuten a
membrana y localizacioacuten intracelular (Frenkel‐
Morgenstern y Valencia 2012) mientras nuevos re‐
sultados sugieren que las quimeras pueden tener un
papel relevante interfiriendo en la organizacioacuten de
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las redes de interaccioacuten proteiacutena‐proteiacutena Ambos
resultados sugieren la implicacioacuten de las quimeras en
la desregulacioacuten de procesos de sentildealizacioacuten celular
caacutencer
Desde el punto de vista cliacutenico las quimeras tienen
un considerable intereacutes como posibles marcadores
de caacutencer puesto que pueden ser detectadas faacutecil‐
mente con procesos experimentales accesibles en la
cliacutenica De hecho existen patentes de varias quimeras
para su utilizacioacuten como marcadores (Maher et al
2009ab) Adicionalmente en algunos casos las qui‐
meras pueden resultar excelentes dianas para nuevos
faacutermacos al presentar nuevas combinaciones de do‐
minios como en el caso de los Inhibidores de BcrAbl
como el imatinib
Referencias
Frenkel‐Morgenstern M et al ChiTaRS a database of
human mouse and fruit fly chimeric transcripts and
RNA‐sequencing data Nucleic Acids Res 2013 Jan41
(Database issue)D142‐51 doi 101093nargks1041
Frenkel‐Morgenstern M et al ChiTaRS 21‐an impro‐
ved database of the chimeric transcripts and RNA‐seq
data with novel sense‐antisense chimeric RNA trans‐
cripts Nucleic Acids Res 2015 Jan 2843(Database
issue)D68‐75 doi 101093nargku1199
Frenkel‐Morgenstern M et al Chimeras taking shape
potential functions of proteins encoded by chimeric
RNA transcripts Genome Res 2012 Jul22(7)1231‐42
doi 101101gr13006211
Frenkel‐Morgenstern M y Valencia A Novel domain
combinations in proteins encoded by chimeric trans‐
cripts Bioinformatics 2012 Jun 1528(12)i67‐74 doi
101093bioinformaticsbts216
Gingeras TR Implications of chimaeric non‐co‐linear
transcripts Nature 2009 Sep 10461(7261)206‐11
doi 101038nature08452
Herai RH y Yamagishi ME Detection of human inter‐
chromosomal trans‐splicing in sequence databanks
Brief Bioinform 2010 Mar11(2)198‐209 doi
101093bibbbp041
Maher CA et al Transcriptome sequencing to detect
gene fusions in cancer Nature 2009 Mar 5458
(7234)97‐101 doi 101038nature07638
Maher CA et al Chimeric transcript discovery by pai‐
red‐end transcriptome sequencing Proc Natl Acad Sci
U S A 2009 Jul 28106(30)12353‐8 doi 101073
pnas0904720106
Mitelman F et al The impact of translocations and
gene fusions on cancer causation Nat Rev Cancer
2007 Apr7(4)233‐45 Epub 2007 Mar 15
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Senescencia envejecimiento y estructura de la cromatina
La senescencia celular es un proceso fisioloacutegico que
lleva a una serie de cambios en las ceacutelulas afectadas
con el objetivo de frenar su proliferacioacuten yo eliminar‐
las cuando ya no son necesarias La senescencia tie‐
ne un papel importante tanto durante el desarrollo
en el modelado de las estructuras y poblaciones celu‐
lares del organismo como en el envejecimiento del
organismo
Un estudio dirigido por The Babraham Institute en
Reino Unido ha analizado los cambios que se produ‐
cen en la estructura y organizacioacuten del material here‐
ditario al nivel de la cromatina durante la senescencia
celular y envejecimiento y obtenido que durante la
diferenciacioacuten celular se produce una peacuterdida local
de conectividad en la cromatina
Los resultados concilian la informacioacuten obtenida a
partir de ceacutelulas senescentes y de ceacutelulas obtenidas
de pacientes con el siacutendrome de Hutchinson‐Gilford
o progeria que muestran un envejecimiento acelera‐
do En el primer caso se habiacutean observado grandes
reorganizaciones de la cromatina formando en la
mayoriacutea de las ceacutelulas unas estructuras nucleares
denominadas condensaciones heterocromaacuteticas aso‐
ciadas a la senescencia (SAHF en sus siglas en ingleacutes)
Frente a esto en ceacutelulas de pacientes con progeria lo
que se observaba era un descenso en la heterocro‐
matina y una ausencia de SAHF por lo que pareciacutea
que la cromatina teniacutea papeles contradictorios en el
envejecimiento celular y la formacioacuten de SAHF
En el trabajo actual el equipo investigoacute los cambios
fiacutesicos de la cromatina y de la formacioacuten de los SAHF
en ceacutelulas senescentes ceacutelulas de pacientes y ceacutelulas
embrionarias Asiacute encontraron que tanto las ceacutelulas
que envejecen de forma normal (senescentes) como
patoloacutegica (de los pacientes) se produce una peacuterdida
de interacciones locales de la cromatina Ademaacutes los
investigadores indican que la formacioacuten de los SAHF
probablemente se lleva a cabo en dos etapas una
con cambios de conectividad local del genoma que
se observa en las ceacutelulas de los pacientes y otra en la
que las regiones afectadas forman cluacutesteres creando
los dominios SAHF
Por uacuteltimo el anaacutelisis de la estructura de la cromatina
en ceacutelulas madre embrionarias reveloacute una arquitectu‐
ra de la cromatina opuesta a la senescencia Con to‐
do esto los investigadores concluyen en la existencia
de un modelado continuo de la estructura y organiza‐
cioacuten de la cromatina en el nuacutecleo celular a lo largo de
la diferenciacioacuten celular Esto podriacutea tener implica‐
ciones importantes tanto en el desarrollo de terapias
rejuvenecedoras como en la buacutesqueda de tratamien‐
tos para las enfermedades que cursan con un enveje‐
cimiento prematuro
ldquoHay probablemente aspectos importantes del enve‐
jecimiento que estaacuten regulados o influenciados por
mecanismos epigeneacuteticos como la compactacioacuten de
la cromatinardquo comenta Wolf Reik director del traba‐
jo ldquoPor lo tanto es importante entender los cambios
dinaacutemicos de las marcas epigeneacuteticas durante el en‐
vejecimiento coacutemo se producen y queacute impacto tie‐
nen posteriormente en la funcioacuten celularrdquo
Referencia Chandra T et al Global Reorganization of
the Nuclear Landscape in Senescent Cells Cell Rep
2015 Jan 28 pii S2211‐1247(14)01122‐X doi
101016jcelrep201412055
Fuente httpwwwbabrahamacuknews201501
cellular_ageing
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Influencia de la edad epigeneacutetica en el riesgo de mortalidad
La metilacioacuten del ADN es una modificacioacuten epigeneacute‐
tica esto es un mecanismo capaz de influir de forma
reversible en la expresioacuten geacutenica sin alterar la se‐
cuencia del ADN consistente en la adicioacuten de un gru‐
po metilo al nucleoacutetido citosina La metilacioacuten del
genoma variacutea a lo largo de la vida y puede ser influida
por el estilo de vida los factores ambientales y la
propia variacioacuten geneacutetica del individuo La relacioacuten
entre determinados cambios en los niveles de metila‐
cioacuten del genoma y la edad ha sido recientemente de‐
mostrada en diversos trabajos en los que se han
desarrollado predictores de la edad a partir de infor‐
macioacuten de metilacioacuten del ADN y en los que se ha
sugerido que la diferencia entre la edad predicha me‐
diante la metilacioacuten (o edad bioloacutegica) y la edad cro‐
noloacutegica podriacutea ser considerada como un biomarca‐
dor para estimar el riesgo de enfermedades relacio‐
nadas con la edad o de mortalidad Sin embargo
hasta ahora ninguacuten estudio habiacutea evaluado esta hi‐
poacutetesis
Esta semana un trabajo liderado por la Universidad
de Edimburgo ha confirmado las predicciones al en‐
contrar que cuanto mayor es la diferencia entre la
edad estimada a partir de los niveles de metilacioacuten
del genoma y la edad cronoloacutegica aumenta el riesgo
de mortalidad
En el estudio se obtuvo la edad bioloacutegica (basada en
el grado de metilacioacuten del ADN obtenido de sangre)
de maacutes de 4500 personas de edad adulta o avanza‐
da procedentes de cuatro grupos de estudio o
cohortes diferentes de los que hizo un seguimiento
de hasta 14 antildeos Al comparar cuaacutento se alejaba el
valor de la edad bioloacutegica respecto a la edad cronoloacute‐
gica con el riesgo de mortalidad los investigadores
observaron que para aquellos en los que la diferencia
era mayor de 5 antildeos el riesgo aumentaba un 21
Tras ajustar los valores en funcioacuten de la educacioacuten
clase social hipertensioacuten diabetes enfermedades
cardiovasculares consumo de tabaco o variantes del
gen APOE el riesgo de mortalidad seguiacutea siendo maacutes
alto en un 16 en aquellos en los que edad bioloacutegi‐
ca y cronoloacutegica se diferenciaban en maacutes de 5 antildeos
Ademaacutes los investigadores estimaron la heredabili‐
dad o contribucioacuten geneacutetica a la variabilidad de un
rasgo y obtuvieron que un 40 de las diferencias en
la poblacioacuten para el valor que compara ambas eda‐
des bioloacutegica y cronoloacutegica es debido a la variacioacuten
geneacutetica
Los autores del trabajo concluyen que la estima del
envejecimiento acelerado es decir la desviacioacuten en‐
tre la edad bioloacutegica medida de la metilacioacuten del
ADN y la edad cronoloacutegica es un rasgo heredable con
el que se puede predecir la mortalidad independien‐
temente de otros factores como la salud general o el
estilo de vida ldquoEsta nueva investigacioacuten aumenta
nuestro conocimiento sobre la longevidad y el enve‐
jecimiento saludablerdquo indica Ian Deary investigador
principal del trabajo ldquoEs emocionante ya que ha
identificado un nuevo indicador de envejecimiento
que mejora la prediccioacuten de la esperanza de vida por
encima de la contribucioacuten de factores como el taba‐
co la diabetes y la enfermedad cardiovascularrdquo
Referencia Marioni RE et al DNA methylation age of
blood predicts all‐cause mortality in later life Genome
Biol 2015 Jan 3016(1)25
Fuente httpwwwedacuknews2015dnaclock‐
300115
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Un panel de expresioacuten geacutenica para evaluar la progresioacuten de la enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington es un desorden neuro‐
degenerativo de herencia autosoacutemica dominante
caracterizado por la presencia de movimientos invo‐
luntarios demencia y cambios en el comportamien‐
to Las principales marcas fisiopatoloacutegicas del Hun‐
tington se localizan en determinadas regiones del
cerebro lo que dificulta la evaluacioacuten cliacutenica del pro‐
greso de la enfermedad mediante biomarcadores
algo relevante para el manejo del paciente y la reali‐
zacioacuten de ensayos cliacutenicos Aunque se han realizado
algunos avances al respecto utilizando biomarcado‐
res de neuroimagen las medidas en estos muestran
mucha variabilidad y ademaacutes no resulta un meacutetodo
muy econoacutemico
Un estudio de la Universidad de Leiden en Holanda
plantea la utilizacioacuten de un panel de expresioacuten geacutenica
formado por cinco genes realizado a partir de sangre
perifeacuterica para monitorizar la progresioacuten y respuesta
al tratamiento en los pacientes de Huntington
Los autores del trabajo indican que un marcador de‐
beriacutea ser capaz de identificar cambios incluso antes
de la aparicioacuten de los siacutentomas cliacutenicos ser faacutecil de
obtener y responder de forma adecuada a las inter‐
venciones que modifican la enfermedad Dada la fa‐
cilidad de obtener muestras de sangre y el avance en
las tecnologiacuteas de anaacutelisis de expresioacuten geneacutetica los
investigadores decidieron evaluar si seriacutea posible uti‐
lizar como biomarcador cambios en la expresioacuten geacute‐
nica en muestras de sangre
Para ello utilizaron el meacutetodo denominado DeepSA‐
GE el cual crea etiquetas moleculares de cada trans‐
crito a partir de pequentildeos fragmentos de secuencia
Imagen John Crawford National Institute of Cancer National Institute of Health
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cerca de los extremos de todos los mensajeros de
ARN maduros Asiacute cada ARN mensajero es identifica‐
do por sus correspondientes etiquetas y pueden
cuantificarse en funcioacuten de su nuacutemero Asiacute estima‐
ron la expresioacuten geacutenica en tres tipos de muestras
controles portadores de la mutacioacuten causal de la en‐
fermedad de Huntington asiacutentomaacuteticos y portadores
con siacutentomas de la enfermedad Inicialmente identifi‐
caron 167 genes asociados a la puntuacioacuten cliacutenica
obtenida para la habilidad motora de los participan‐
tes entre los que se observoacute un enriquecimiento de
genes implicados en el sistema inmune y genes ya
relacionados con la enfermedad a traveacutes de modelos
animales
Tras validar una proporcioacuten de los genes maacutes signifi‐
cativos mediante un meacutetodo alternativo (PCR cuanti‐
tativa) tanto en la misma muestra como en otra in‐
dependiente los investigadores identificaron un gru‐
po de cinco genes como los maacutes robustos y significa‐
tivos por su relacioacuten con la puntuacioacuten cliacutenica para las
habilidades motoras PROK2 ZNF232 AQP9 CYST‐
M1 y ANXA3
Aunque los resultados proceden de muestras de san‐
gre y por lo tanto pueden ser independientes de los
cambios que tienen lugar en el cerebro los autores
sugieren que los cambios de expresioacuten en el panel de
cinco genes podriacutean ser utilizados como biomarcado‐
res para evaluar la progresioacuten del Huntington Tam‐
bieacuten comentan que el siguiente paso seraacute validar los
resultados en otras muestras y estudios longitudina‐
les con el objetivo de alcanzar la validacioacuten cliacutenica
Ademaacutes podriacutean utilizarse tambieacuten como marcado‐
res para evaluar la respuesta a diferentes estrategias
terapeacuteuticas
Por uacuteltimo un estudio maacutes profundo de la implica‐
cioacuten de los genes que conforman el panel cuya ex‐
presioacuten se ve modificada en la enfermedad podriacutea
abrir nuevas viacuteas de estudio de tratamientos para el
Huntington
Referencia Mastrokolias A et al Huntingtonrsquos disea‐
se biomarker progression profile identified by transcrip‐
tome sequencing in peripheral blood Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 28 doi 101038ejhg2014281
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Crece el nuacutemero de variantes geneacuteticas que influyen en la susceptibilidad a la lepra
La lepra o enfermedad de Hansen causada por la
infeccioacuten con Mycobacterium leprae es una enferme‐
dad que afecta inicialmente a los tejidos superficia‐
les especialmente la piel y nervios perifeacutericos para
despueacutes evolucionar en una neuropatiacutea perifeacuterica que
puede tener consecuencias a largo plazo La eficien‐
cia del sistema inmune del paciente repercute en coacute‐
mo se manifiesta la enfermedad asiacute como en su evo‐
lucioacuten Prueba de ello es que la mayor parte de las 11
regiones del genoma implicadas en la susceptibilidad
a la lepra incluyen genes relacionados con el sistema
inmune Estas 11 regiones identificadas mediante
estudios de asociacioacuten del genoma completo no son
suficientes para explicar todo el componente heredi‐
tario que se habiacutea estimado para la susceptibilidad a
la lepra por lo que todaviacutea se esperaba encontrar
maacutes variantes implicadas
Un reciente estudio internacional en el que intervie‐
nen instituciones de EEUU China y Singapur publi‐
cado en Nature Genetics acaba de identificar seis
nuevas variantes implicadas en la susceptibilidad a la
infeccioacuten por Mycobacterium leprae ademaacutes de reve‐
lar algunas claves sobre las enfermedades inflamato‐
rias
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de aso‐
ciacioacuten del genoma en el que se analizoacute el ADN de
maacutes de 8000 pacientes con lepra y 16000 controles
En eacutel ademaacutes de confirmar las regiones previamente
descritas encontraron seis nuevos loci que llevaron a
identificar los genes BATF3 CCD88D y CIITA‐SOCS1
como potenciales candidatos a tener un papel en la
vulnerabilidad a sufrir la lepra
Los investigadores evaluaron tambieacuten la implicacioacuten
que todas las regiones identificadas podiacutean tener en
otras enfermedades y encontraron su asociacioacuten con
enfermedades inflamatorias y autoinflamatorias asiacute
como con rasgos asociados Esto apunta a la existen‐
cia de mecanismos patoloacutegicos compartidos por una
enfermedad infecciosa como la lepra y las enferme‐
dades autoinflamatorias Los autores concluyen el
trabajo indicando que aunque a nivel intracelular la
sensacioacuten molecular de una infeccioacuten podriacutea tener
papeles patogeacutenicos similares en la lepra y enferme‐
dades autoinmunes las rutas implicadas en los as‐
pectos inmunes relacionados tienen papeles opues‐
tos lo que apoya la idea de que una respuesta inmu‐
ne e inflamatoria fuerte es ventajosa a la hora de de‐
fenderse contra la infeccioacuten pero al mismo tiempo
aumenta el riesgo a desarrollar una enfermedad au‐
toinmune y enfermedades inflamatorias Al igual que
en otros estudios de asociacioacuten del genoma comple‐
to el paso siguiente seraacute analizar detenidamente las
nuevas regiones identificadas para determinar cuaacuteles
son los genes implicados y coacutemo actuacutean asiacute como su
impacto en las enfermedades autoinmunes
Referencia Liu H et al Discovery of six new suscepti‐
bility loci and analysis of pleiotropic effects in leprosy
Nat Genet 2015 Feb 2 doi 101038ng3212
Fotomicrografiacutea de una muestra de tejido de piel de un paciente con lepra Se
muestra un nervio cutaacuteneo invadido por numerosas bacterias de Mycobacte‐
rium leprae Imagen Arthur E Kaye Centre for Disease Control EEUU
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Una firma epigeneacutetica para diferenciar formas agresivas del caacutencer de mama triple negativo
El caacutencer de mama triple negativo se caracteriza por
la ausencia de expresioacuten de los receptores para las
hormonas estroacutegeno y progesterona asiacute como de
receptores HER2 Este tipo de caacutencer que supone
alrededor de un quinto de los casos de caacutencer de ma‐
ma suele presentar un peor pronoacutestico por lo que
existe un especial intereacutes en poder clasificar a los pa‐
cientes triple negativo en aquellos con riesgo elevado
a no sobrevivir maacutes allaacute de cinco antildeos y aquellos con
menor riesgo
Un estudio dirigido por el Garvan Institute en Aus‐
tralia y publicado en Nature Communications ha ana‐
lizado el patroacuten genoacutemico de metilacioacuten en el caacutencer
de mama triple negativo e identificado una firma que
podriacutea contribuiraacute diferenciar las formas agresivas de
las maacutes leves
Diferentes trabajos previos ya habiacutean descrito cam‐
bios en la marca epigeneacutetica de la metilacioacuten en el
caacutencer de mama No obstante Susan Clark directora
del proyecto indica que eacuteste se trata del primer estu‐
dio que investiga el metiloma del caacutencer triple nega‐
tivo y su asociacioacuten con el progreso de la enferme‐
dad
Para ello los investigadores obtuvieron ADN a partir
DNMT enzima encargada de metilar el ADN sostiene la moleacutecula de ADN mientras se antildeade el grupo metilo Imagen Dr Kate Patterson Garvan Institute
of Medical Research Australia
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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de muestras cliacutenicas de pacientes y controles embe‐
bidas en parafina capturaron la porcioacuten metilada del
genoma y la secuenciaron Asiacute identificaron regiones
metiladas de forma especiacutefica (en mayor o en menor
grado que las correspondientes en controles) en las
muestras de caacutencer de mama triple negativo A con‐
tinuacioacuten evaluaron cuaacuteles de las regiones con meti‐
lacioacuten asociada al caacutencer de mama triple negativo
solapaban con genes o regiones reguladoras de la
expresioacuten geacutenica Para validar los resultados analiza‐
ron la expresioacuten de dichos genes a partir de datos
obtenidos en el proyecto TCGA (Atlas del Genoma
del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes) encontrando que
en una porcioacuten significativa de genes cuyas regiones
reguladoras estaban hipermetiladas en el caacutencer tri‐
ple negativo presentaban una disminucioacuten de la ex‐
presioacuten
Por uacuteltimo el equipo determinoacute que se podiacutea estrati‐
ficar a los pacientes con mejor y peor pronoacutestico en
funcioacuten de los perfiles observados las regiones que
presentaban una metilacioacuten diferente Esto es que el
patroacuten de metilacioacuten de una muestra podriacutea contri‐
buir a determinar el pronoacutestico de un paciente con
caacutencer triple negativo informacioacuten que podriacutea tener
gran relevancia en el manejo de la enfermedad de
forma maacutes individualizada
ldquoLa informacioacuten que tenemos en estos momentos
estaacute basada en la estadiacutestica y probabilidad y nos
vemos forzados a tratar a los pacientes con caacutencer
triple negativo como grupo aunque sabemos que no
son una poblacioacuten uniformerdquo indica Glenn Francis
patoacutelogo del grupo de investigadores ldquoAl estratificar
epigeneacuteticamente los tumores el estudio deberiacutea
permitirnos hacer un seguimiento de grupos de pa‐
cientes seleccionados a lo largo del tiempo y moni‐
torizar como responden al tratamientordquo Francis re‐
salta que desde un punto de vista praacutectico es uacutetil que
se obtengan resultados robustos a partir de muestras
embebidas en parafina ya que es el material utilizado
de forma rutinaria para el diagnoacutestico
Los resultados obtenidos en el estudio abren el ca‐
mino hacia investigaciones a gran escala que inclu‐
yan un mayor nuacutemero de muestras de pacientes Su‐
san Clark ha manifestado el entusiasmo del equipo al
obtener una prometedora herramienta de pronoacutestico
basada en modificaciones epigeneacuteticas e indica que
estaacuten deseando tener los resultados de la siguiente
fase de validacioacuten
Referencia Stirzaker C et al Methylome sequencing
in triple‐negative breast cancer reveals distinct methy‐
lation clusters with prognostic value Nat Commun
2015 Feb 265899 doi 101038ncomms6899
Fuente httpwwwgarvanorgaunews‐events
newsepigenetic‐signatures‐that‐differentiate‐triple‐
negative‐breast‐cancers
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Federico Pallardoacute ldquoHacerse viejo es necesario no podemos permanecer eternamenterdquo Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Federico Pallardoacute Calatayud (Valencia 1961) es de‐
cano de la Facultad de Medicina y Odontolo‐
giacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de
Valegravencia y pertenece al Centro de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER)
Sus investigaciones se centran en la implicacioacuten del
estreacutes oxidativo en la fisiopatologiacutea de las enferme‐
dades raras labor por la que logroacute en 2009 el Premio
Nacional de Investigacioacuten de la Fundacioacuten Salud
2000 Pallardoacute ha desarrollado parte de su trayecto‐
ria profesional en las universidades de Oxford y Har‐
vard y ha sido secretario de la Society for Free Radical
Research (SFRR)
Su ponencia cierra el curso de Postgrado en Geneacutetica
Meacutedica organizado por la Universitat de Valegravencia en
la sede de ADEIT
iquestCuaacutel es la relacioacuten entre el estreacutes oxidativo y las
enfermedades raras
Mi grupo de investigacioacuten ha trabajado tradicional‐
mente en fisiopatologiacutea del estreacutes oxidativo proce‐
sos tanto fisioloacutegicos como patoloacutegicos que cursan
con estreacutes oxidativo Ademaacutes mi maestro el profesor
Joseacute Vintildea Ribes trabajaba en el metabolismo del glu‐
tatioacuten el antioxidante maacutes importante en las ceacutelulas
de mamiacuteferos Por ello mis primeros proyectos estu‐
vieron relacionados con enfermedades raras que cur‐
saban con estreacutes oxidativo como puede ser la
anemia de Fanconi una patologiacutea muy grave cuyo
uacutenico tratamiento en la actualidad es el trasplante de
meacutedula oacutesea
Estas enfermedades presentan un estreacutes oxidativo
que acaba generando procesos neoplaacutesicos por alte‐
raciones en los mecanismos de reparacioacuten del ADN
bien porque las enzimas que median en el proceso de
reparacioacuten no funcionan bien o porque el nivel de
estreacutes oxidativo es tan elevado que dichas enzimas
no son capaces de reparar todas las alteraciones por
roturas simples o dobles de las cadenas de ADN
Ahora tambieacuten estamos muy interesados en los pro‐
cesos epigeneacuteticos y su relacioacuten con el estreacutes oxidati‐
vo Algunos metabolitos intervienen en los procesos
de estreacutes oxidativo pero otros tambieacuten intervienen
en procesos de metilacioacuten y acetilacioacuten de la croma‐
tina como es el caso de homocisteiacutena Y esto es un
subproceso que puede tener mucha importancia de
hecho ya se estaacuten poniendo en marcha los primeros
faacutermacos de regulacioacuten epigeneacutetica
iquestQueacute causa el estreacutes oxidativo
El estreacutes oxidativo es un proceso muy complicado
pero para explicarlo de forma breve podemos imagi‐
nar una balanza con dos platillos En uno de ellos te‐
nemos sustancias oxidantes fundamentalmente s
radicales libres especies quiacutemicas que pueden oxidar
cualquier cosa ADN proteiacutenas gluacutecidos o liacutepidos
El Dr Federico Pallardoacute Calatayud decano de la Facultad de Medicina y
Odon‐tologiacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de Valegravencia e
investigador en el Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de
Enfermedades Raras (CIBERER) Imagen Universitat de Valegravencia
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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Estas sustancias pueden romper las membranas celu‐
lares y pueden alterar la accioacuten de las proteiacutenas Por
ejemplo las arrugas de la piel estaacuten mediadas por un
proceso de estreacutes oxidativo consecuencia de la ra‐
diacioacuten ultravioleta que genera radicales libres
En el otro platillo tenemos las sustancias antioxidan‐
tes que pueden ser tanto fisioloacutegicas (es decir pro‐
ducidas por nuestras propias ceacutelulas) como adquiri‐
das a traveacutes de nuestra dieta por ejemplo la vitamina
C o la E Cuando hay un desequilibrio en esa balanza
se produce lo que llamamos estreacutes oxidativo Eacuteste
puede originarse no solamente en procesos patoloacutegi‐
cos sino tambieacuten fisioloacutegicos como el ejercicio fiacutesico
o el envejecimiento
En este sentido iquestqueacute importancia tiene la regula‐
cioacuten del ciclo celular en el envejecimiento del ser
humano
Dentro del proceso de envejecimiento del organis‐
mo una parte muy importante es la renovacioacuten celu‐
lar Durante el envejecimiento se produce una modi‐
ficacioacuten en el mecanismo de formacioacuten de ceacutelulas lo
que provoca que haya maacutes destruccioacuten celular que
reposicioacuten de nuevas ceacutelulas Asiacute el ciclo celular se
ralentiza y los tejidos envejecen
Hay teoriacuteas que sentildealan que en realidad el envejeci‐
miento es un proceso de defensa que es bueno en
principio porque evita que las ceacutelulas proliferen de‐
masiado y se produzcan caacutenceres Si una ceacutelula no
envejece si no se muere cuando tiene que morirse y
escapa del sistema de regulacioacuten geneacutetica genera
procesos neoplaacutesicos De hecho al menos el 80 de
los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en guar‐
dianes del genoma como p53 o p16 encargados de
regular ese ciclo de celular
iquestPodemos decir que el envejecimiento es un proce‐
so inevitable que no debemos luchar contra eacutel
Por supuesto Hacerse viejo es necesario vegetativa‐
mente tenemos que morirnos no podemos perma‐
necer eternamente Lo que se pretende actualmente
es ldquodar vida a los antildeos y no antildeos a la vidardquo es decir
que los antildeos que vivamos podamos hacerlo en las
mejores condiciones
El envejecimiento es un proceso fisioloacutegico no una
enfermedad Hay un concepto nuevo muy interesan‐
te que es el de la fragilidad Por ejemplo encontra‐
mos a ancianos que con 75 antildeos no pueden levantar‐
se de la silla sin ayuda y a otros que con la misma
edad corren una maratoacuten Lo que se pretenden es
que todo el mundo llegue a esas edades de la mejor
manera posible que sean lo menos fraacutegiles y lo maacutes
autoacutenomos posible
El mercado estaacute inundado de productos antioxi‐
dantes que aseguran evitar ldquoel envejecimiento de
las ceacutelulasrdquo iquestqueacute hay de cierto o de falso en ellos
Se trata de una tendencia muy peligrosa En Estados
Unidos ya comenzoacute en los antildeos 70 habiacutea un bombar‐
deo continuo de publicidad sobre ese tipo de artiacutecu‐
los En Espantildea la moda ha comenzado maacutes tarde
porque aquiacute siempre hemos ido un poco atrasados en
esas cuestioneshellip
La realidad es que un cierto grado de estreacutes oxidativo
es bueno Por ejemplo estaacute demostrado que si a un
deportista profesional le das una cantidad alta de
antioxidantes durante su proceso de desarrollo mus‐
cular eacuteste se frena en una medida muy importante
Eso indica que los radicales libres y el estreacutes oxidativo
son hasta cierto punto beneficiosos Funcionan co‐
mo una sentildeal metaboacutelica necesaria para que la ceacutelula
vuelva a entrar en proliferacioacuten En la vida en gene‐
ral es necesario experimentar ciertas situaciones que
nos pongan a prueba y las ceacutelulas tambieacuten necesitan
ser sometidas a cierta presioacuten
Antes ha aludido al p53 iquestcoacutemo actuacutea este gen
Baacutesicamente pone en marcha procesos de reparacioacuten
del ADN Cuando la ceacutelula detecta que hay alteracio‐
ldquoEl estreacutes oxidativo es una sentildeal metaboacutelica para que la
ceacutelula vuelva a entrar en proliferacioacutenrdquo
ldquoEl 80 de los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en
guardianes del genoma encargados de regular el ciclo de
celularrdquo
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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nes en su genoma para el ciclo celular para que no se
produzcan nuevas divisiones Ademaacutes inicia proce‐
sos de apoptosis Es como si dijeacuteramos el botoacuten rojo
de autodestruccioacuten del cohete cuando se sale de la
oacuterbita para que no produzca maacutes dantildeos lo destruyo
Usted lideroacute un proyecto para luchar contra la sepsis
que fue premiado con 250000 euros por el consorcio
internacional Saving lives at birth La iniciativa con‐
sistiacutea en la elaboracioacuten y distribucioacuten en Uganda de
unas tiras reactivas que al ponerse en contacto con la
orina permitieran detectar la presencia de indicado‐
res de la enfermedad iquestEn queacute punto se encuentra el
proyecto
La parte que corresponde al desarrollo de anticuer‐
pos ya estaacute acabada y ha salido fenomenal Ahora
vamos a iniciar la fase de fabricar las tiras que van a
ser producidas por la empresa Bioarray de Alicante
Como el producto es para Uganda queriacuteamos que
fuera un sistema de deteccioacuten muy sencillo de utilizar
y sobre todo barato En este sentido el coste era
muy importante ya que estaacute pensado para que se
pueda vender en paiacuteses con pocos recursos
El siguiente paso es mandar los anticuerpos para que
los peguen en el sustrato en las tiras reactivas Pri‐
mero las probaremos en los pacientes que tenemos
en el Hospital Cliacutenico de Valencia y luego se empeza‐
raacuten a producir en serie para mandarlas a Uganda
Dado que los anticuerpos han funcionado tan bien
queremos hacer un ELISA (Ensayo por inmunoabsor‐
cioacuten ligado a enzimas) para poder llevar a cabo anaacuteli‐
sis maacutes detallados en hospitales Claro la tira te dice
que siacute o que no como mucho se puede utilizar una
pequentildea escala pero ya estaacute En cambio en un ELISA
tienes la posibilidad de dar maacutes informacioacuten con por
ejemplo curvas de concentracioacuten Si esto funcionase
bien podriacuteamos venderlo en Europa y Estados Uni‐
dos como un sistema de deteccioacuten precoz de la sep‐
sis
iquestCuaacutel es y cuaacutel debe ser el papel de la Universidad
en el mundo de la investigacioacuten
Creo que tiene y debe tener un papel fundamental
De hecho en el campo de la biomedicina que es en
el que yo trabajo pienso que el papel de las universi‐
dades puacuteblicas es imprescindible Por ejemplo creo
que es de gran utilidad el desarrollo de programas
conjuntos entre los centros educativos y los hospita‐
les
El proceso de transferencia de conocimiento desde la
Universidad tiene un potencial muy importante En
este sentido creo que las universidades puacuteblicas tie‐
nen la obligacioacuten de ser un referente en la investiga‐
cioacuten
Como decano de la Facultad de Medicina iquestqueacute
opina del reconocimiento de la especialidad de ge‐
neacutetica
Bueno ya era hora de que sucediera Por supuesto
estamos muy contentos y creo que era necesario La
geneacutetica meacutedica debe desarrollarse maacutes en las facul‐
tades de Medicina el nuevo plan de estudios ya va en
esa liacutenea y creo que es una muy buena noticia para la
medicina en general
iquestQueacute consejos les dariacutea a los joacutevenes que quieren
dedicarse al estudio de la geneacutetica cliacutenica
Les diriacutea que tienen por delante un futuro muy pro‐
metedor que se trata de un campo en expansioacuten
continua y que hay que tener una visioacuten amplia de lo
que es la geneacutetica por ejemplo considerar la epige‐
neacutetica
Ademaacutes es importante que sean conscientes de que
la geneacutetica meacutedica tiene mucho que decir en aacutereas
tan importante como la farmacologiacutea pues la medi‐
cina personalizada y la farmacogenoacutemica van a ex‐
plotar en los proacuteximos antildeos Definitivamente pienso
que la geneacutetica cliacutenica es un campo de futuro
iquestCree que el desarrollo de este campo se puede ver
lastrado por la crisis
Considero que las restricciones seraacuten fundamental‐
mente presupuestarias pero no podemos consentir
que haya hospitales de primera de segunda y de ter‐
cera como empieza a suceder No puede ser que en
algunos hospitales no se puedan realizar estudios
geneacuteticos y ya estaacute ocurriendo
ldquoLa geneacutetica cliacutenica es un campo de futurordquo
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Investigadores de la Universidad de Stanford desa‐
rrollan un procedimiento para extender los teloacute‐
meros cuya aplicacioacuten en cultivo celular aumenta
la proliferacioacuten celular
Ramunas J et al Transient delivery of modified
mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in
human cells FASEB J 2015 Jan 22 pii fj14‐259531
Un estudio de la Universidad de Boston indica que
algunos de los cambios en la metilacioacuten producidos
en el desarrollo del caacutencer son debidos a la elevada
efectividad de la enzima DNMT1
Samorodnitsky E et al Methylation by DNMT1 is mo‐
re Efficient in Chronic Lymphocytic Lymphoma Cells
than in Normal Cells J Proteomics Bioinform 2015
Jan
La combinacioacuten de la secuenciacioacuten masiva y la
estimulacioacuten y anaacutelisis in vitro de linfocitos especiacute‐
ficos permite descifrar el coacutedigo de los linfocitos y
obtener un cataacutelogo de la respuesta inmune a pa‐
toacutegenos y vacunas
Becattini S et al Functional heterogeneity of human
memory CD4+ T cell clones primed by pathogens or
vaccines Science 2015 Jan 23 6220 Vol 347 400‐
406 Doi 101126science1260668
Futuras terapias dirigidas hacia el aumento de la
actividad del gen Syngap1 durante el desarrollo
podriacutean mejorar los siacutentomas en enfermedades
psiquiaacutetricas asociadas a la peacuterdida de la funcioacuten
de dicho gen
Aceti M et al Syngap1 Haploinsufficiency Damages a
Postnatal Critical Period of Pyramidal Cell Structural
Maturation Linked to Cortical Circuit Assembly Biol
Psychiatry 2014 Aug 13 pii S0006‐3223(14)00593‐9
doi 101016jbiopsych201408001
Clinical Utility Gene Card para el Siacutendrome de Tor‐
tuosidad Arterial
Albuisson J et al Clinical utility gene card for Arterial
tortuosity syndrome Eur J Hum Genet 2015 Jan 21
doi 101038ejhg2014294
Clinical Utility Gene Card para la Fibrodisplasia Osi‐
ficante Progresiva
Bravenboer N et al Clinical Utility Gene Card for
Fibrodysplasia ossificans progressiva Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 21 doi 101038ejhg2014274
Un modelo animal permite el estudio de la angio‐
matosis cavernosa del cerebro malformacioacuten vas‐
cular rara que puede causar convulsiones epileacutepti‐
cas hemorragias o deacuteficit neuroloacutegico y la buacutesque‐
da de tratamientos potenciales
Zhou Z et al The Cerebral Cavernous Malformation
Pathway Controls Cardiac Development via Regula‐
tion of Endocardial MEKK3 Signaling and KLF Expres‐
sion Dev Cell 2015 Jan 2632(2)168‐80 doi 101016
jdevcel201412009
Un estudio revela uno de los mecanismos que lle‐
van a la alteracioacuten de la cicatrizacioacuten de heridas en
pacientes diabeacuteticos
Xu F et al Foxo1 inhibits diabetic mucosal wound
healing but enhances healing of normoglycemic
wounds Diabetes 2015 an64(1)243‐56 doi
102337db14‐0589
El perfil de expresioacuten de ceacutelulas de pacientes con
progeria revela un fuerte parecido con el de ceacutelulas
humanas procedentes de adultos aportando nue‐
vas evidencias de que la enfermedad recapitula el
proceso normal de envejecimiento
Noticias cortas
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Aliper AM et al Signaling pathway activation drift
during aging Hutchinson‐Gilford Progeria Syndrome
fibroblasts are comparable to normal middle‐age and
old‐age cells Aging (Albany NY) 2015 Jan 9
Desarrollada una teacutecnica para identificar ribonu‐
cleoacutetidos en el ADN genoacutemico
Koh KD et al Ribose‐seq global mapping of ribonu‐
cleotides embedded in genomic DNA Nat Methods
2015 Jan 26 doi 101038nmeth3259
Un estudio indica que las ceacutelulas cancerosas coope‐
ran entre siacute por la produccioacuten de factores de creci‐
miento esenciales para la progresioacuten tumoral lo
que dificulta el tratamiento y favorece la aparicioacuten
de resistencias
Archetti M et al Heterogeneity for IGF‐II production
maintained by public goods dynamics in neuroendocri‐
ne pancreatic cancer Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Jan 26 pii 201414653
Las personas con una variante del gen KLOTHO
asociada a una mayor longevidad presentan mayor
volumen en un aacuterea cerebral implicada en la plani‐
ficacioacuten y toma de decisiones seguacuten un estudio de
la Universidad de California San Francisco
Yokoyama JS et al Variation in longevity gene KLOT‐
HO is associated with greater cortical volumes Ann
Clin Transl Neurol 2015 Jan 26 Doi 101002
acn3161
Un 10 de los pacientes con leucemia de de pobla‐
ciones originarias este asiaacutetico presentan una va‐
riante en el gen NUDT15 asociada a una pobre tole‐
rancia a faacutermacos para la leucemia linfoblaacutestica
aguda
Yang JJ et al Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic
Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children
With Acute Lymphoblastic Leukemia J Clin Oncol
2015 Jan 26 pii JCO2014594671
Un modelo en ratoacuten para el caacutencer de ovario revela
nueva informacioacuten sobre dos genes responsables
de causarla enfermedad y un potencial tratamien‐
to ya en ensayos cliacutenicos para tratar otros tipos de
caacutencer
Chandler RL et al Coexistent ARID1A‐PIK3CA muta‐
tions promote ovarian clear‐cell tumorigenesis through
pro‐tumorigenic inflammatory cytokine signalling Nat
Commun 2015 Jan 2766118 doi 101038
ncomms7118
Distribucioacuten de los ARN no codificantes en el trans‐
criptoma humano
Iyer MK et al The landscape of long noncoding RNAs
in the human transcriptome Nat Genet 2015 Jan 19
doi 101038ng3192
Investigadores de la Universidad de Edimburgo
desarrollan un meacutetodo para detectar las moleacuteculas
de ADN que se van formando en la replicacioacuten ras‐
trear doacutende es maacutes probable que se produzcan
errores e identificar a la enzima responsable
Reijns MA et al Lagging‐strand replication shapes
the mutational landscape of the genome Nature 2015
Jan 26 doi 101038nature14183
Un estudio revela que los ancestros de la especie
humana ya presentaban variaciones geneacuteticas que
se asocian con enfermedades modernas plantean‐
do la cuestioacuten de porqueacute se han mantenido a lo
largo de los antildeos en el genoma
Lin YL et al The Evolution and Functional Impact of
Human Deletion Variants Shared with Archaic Homi‐
nin Genomes Mol Biol Evol 2015 Jan 2 pii msu405
Nuevo meacutetodo para identificar y predecir la evolu‐
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cioacuten de tumores de Wilm basado en el anaacutelisis de la
micro‐variacioacuten geneacutetica esto es de las diferencias
geneacuteticas entre las ceacutelulas cancerosas de una re‐
gioacuten
Mengelbier LH et al Intratumoral genome diversity
parallels progression and predicts outcome in pediatric
cancer Nat Commun 2015 Jan 2766125 doi
101038ncomms7125
Un estudio calcula que maacutes de 2400 mujeres de
Reino Unido y maacutes de 12000 en EEUU se encuen‐
tran en riesgo de transmitir enfermedades mito‐
condriales a la descendencia y plantea los benefi‐
cios de la posible donacioacuten de mitocondrias en fer‐
tilizacioacuten in vitro para evitarlo
Gorman GS et al Mitochondrial Donation ‐ How
Many Women Could Benefit N Engl J Med 2015 Jan
28 101056NEJMc1500960
Identificadas dos variantes geneacuteticas que disminu‐
yen el riesgo a infectarse por VIH
Herrero R et al Association of complement receptor 2
polymorphisms with innate resistance to HIV‐1 infec‐
tion Genes Immun 2015 Jan 8 doi 101038
gene201471
Utilidad de la secuenciacioacuten masiva en el diagnoacutes‐
tico de los desoacuterdenes neuromusculares de desa‐
rrollo temprano
Chae JH et al Utility of next generation sequencing in
genetic diagnosis of early onset neuromuscular disor‐
ders J Med Genet 2015 Jan 29 pii jmedgenet‐2014‐
102819 doi 101136jmedgenet‐2014‐102819
Un estudio revela que la mayor parte de los cam‐
bios geneacuteticos producidos durante la evolucioacuten de
la gestacioacuten en mamiacuteferos fueron dirigidos por ele‐
mentos transponibles fragmentos de ADN que
cambian de posicioacuten en el genoma
Lynch VJ et al Ancient Transposable Elements Trans‐
formed the Uterine Regulatory Landscape and Trans‐
criptome during the Evolution of Mammalian Preg‐
nancy Cell Rep 2015 Jan 27 pii S2211‐1247(14)
01105‐X doi 101016jcelrep201412052
Un estudio de la Universidad de Washington mues‐
tra que aunque los microbiomas de las personas
presentan especies comunes existe una variabili‐
dad importante entre individuos ocasionada por la
presencia de diferentes cepas
Greenblum S et al Extensive Strain‐Level Copy‐
Number Variation across Human Gut Microbiome Spe‐
cies Cell 2015 Jan 28 pii S0092‐8674(15)00013‐6
doi 101016jcell201412038
Una mutacioacuten en el gen PARK2 gen asociado al
Parkinson familiar asociada al caacutencer de pulmoacuten
en una familia con ocho miembros afectados
Xiong D et al A Recurrent Mutation in PARK2 Is Asso‐
ciated with Familial Lung Cancer Am J Hum Genet
2015 Feb 5 96 (2) 301‐308 Doi 101016
jajhg201412016
Investigadores de Caltech desarrollan moleacuteculas
basadas en anticuerpos que funcionan mejor que
las defensas naturales del cuerpo en la unioacuten y
neutralizacioacuten del VIH in vitro
Galimidi RP et al Intra‐Spike Crosslinking Overco‐
mes Antibody Evasion by HIV‐1 Cell 2015 Jan 29160
(3)433‐46 doi 101016jcell201501016
Desoacuterdenes psiquiaacutetricos comunes como la esqui‐
zofrenia o la depresioacuten mayor comparten factores
geneacuteticos de riesgo implicados en la funcioacuten inmu‐
ne y la regulacioacuten del ADN
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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Network and Pathway Analysis Subgroup of the
Psychiatric Genomics Consortium International In‐
flammatory Bowel Disease Genetics Consortium
(IIBDGC) International Inflammatory Bowel Disease
Genetics Consortium IIBDGC Psychiatric genome‐
wide association study analyses implicate neuronal
immune and histone pathways Nat Neurosci 2015
Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922
Un estudio evaluacutea coacutemo reaccionan los estudian‐
tes a estudiar su propio genoma en un curso de
secuenciacioacuten de genomas completos
Sanderson SC et al How do students react to
analyzing their own genomes in a whole‐genome se‐
quencing course outcomes of a longitudinal cohort
study Genet Med 2015 Jan 29 doi 101038
gim2014203
Un estudio analiza los sitios del genoma de los lin‐
focitos T CD4 doacutende se integra el material geneacutetico
del VIH en infecciones latentes y activas con el ob‐
jetivo de determinar donde se encuentran los re‐
servorios del virus que pueden dar lugar a infeccioacuten
incluso antildeos despueacutes de la exposicioacuten al virus in‐
formacioacuten criacutetica para el desarrollo de tratamien‐
tos
Cohn LB et al HIV‐1 Integration Landscape during
Latent and Active Infection Cell 2015 Jan 29160
(3)420‐32 doi 101016jcell201501020
Un estudio revela que la actividad reducida del gen
de autofagia beclin1 estaacute relacionada con una ma‐
yor incidencia del caacutencer de mama triple negativo
y una peor prognosis de los pacientes con este tipo
de caacutencer
Tang H et al Decreased BECN1 mRNA Expression in
Human Breast Cancer is Associated With Estrogen Re‐
ceptor‐Negative Subtypes and Poor Prognosis EBio‐
Medicine 2015 Doi 101016jebiom201501008
La evaluacioacuten del coste‐efectividad para el rastreo
de biomarcadores predictivos en caacutencer de pulmoacuten
de ceacutelulas no pequentildeas muestra resultados positi‐
vos en EEUU
Romanus D et al Cost‐Effectiveness of Multiplexed
Predictive Biomarker Screening in Non‐Small Cell Lung
Cancer J Thorac Oncol 2015 Jan 14 101097
JTO0000000000000474
Un nuevo software permite acelerar el anaacutelisis de
los genomas humanas
Kelly BJ et al Churchill an ultra‐fast deterministic
highly scalable and balanced parallelization strategy
for the discovery of human genetic variation in clinical
and population‐scale genomics Genome Biol 2015
Jan 2016(1)6
Un estudio muestra un mecanismo de herencia por
el que los progenitores pueden transmitir genes
silenciados a la descendencia silenciamiento que
puede mantenerse durante muacuteltiples generacio‐
nes
Devanapally S et al Double‐stranded RNA made in C
elegans neurons can enter the germline and cause
transgenerational gene silencing Proc Natl Acad Sci U
S A 2015 Feb 2 pii 201423333
El director del Instituto Nacional de Saludo de
EEUU habla sobre la iniciativa del presidente Ba‐
rack Obama para potenciar la medicina de preci‐
sioacuten
Collins FS y Varmus H A New Initiative on Precision
Medicine N Engl J Med2015 Jan 30
Un estudio en mosca profundiza en las causas mo‐
leculares de la hipertrofia cardiaca
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Un estudio relaciona el estreacutes sobre el ADN mito‐
condrial con la respuesta inmune innata
West AP et al Mitochondrial DNA stress primes the
antiviral innate immune response Nature 2015 Feb 2
doi 101038nature14156
La interaccioacuten entre tres genes contribuye a que
las ceacutelulas tumorales en el glioblastoma multifor‐
me sean resistentes a la radiacioacuten terapeacuteutica
Kim SH et al EZH2 Protects Glioma Stem Cells from
Radiation‐Induced Cell Death in a MELKFOXM1‐
Dependent Manner Stem Cell Reports 2015 Jan 14
pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016
jstemcr201412006
Un estudio publicado en Human Molecular Gene‐
tics profundiza en las bases geneacuteticas de la cineto‐
sis o mareo asociado al movimiento
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126
scisignal2005719
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Sevilla descubren la implicacioacuten de la proteiacutena
CDK1 reguladora de la divisioacuten celular en la efec‐
tividad de la radioterapia en el caacutencer
Herrero‐Ruiz J et al βTrCP controls the lysosome‐
mediated degradation of CDK1 whose accumulation
correlates with tumor malignancy Oncotarget 2014
Sep 155(17)7563‐74
Identificada una nueva proteiacutena en la rata topo
ciega que contribuye a su resistencia frente al caacuten‐
cer
Tian X et al INK4 locus of the tumor‐resistant rodent
the naked mole rat expresses a functional p15p16
hybrid isoform Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan
27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112
La terapia geacutenica dirigida al cerebro administrada
con nanopartiacuteculas consigue alargar la vida en un
modelo de tumor cerebral en ratas
Mangraviti A et al Polymeric Nanoparticles for Non‐
Viral Gene Therapy Extend Brain Tumor Survival In
Vivo ACS Nano 2015 Feb 2
Un estudio en maacutes de 100000 mujeres revela dos
nuevas variantes geneacuteticas implicadas en el caacutencer
de mama ambas relacionadas con la actividad del
gen KLF4
Orr N et al Fine‐mapping identifies two additional
breast cancer susceptibility loci at 9q312 Hum Mol
Genet 2015 Feb 4 pii ddv035
Una nueva iniciativa impulsada por maacutes de 100
investigadores propone la utilizacioacuten de un siste‐
ma de ldquocoacutedigo de barrasrdquo para los anticuerpos
donde se tenga en cuenta la secuencia la concen‐
tracioacuten y solucioacuten en la que se encuentran con el
objetivo de estandarizar protocolos y favorecer la
reproducibilidad de los experimentos
Bradbury A Pluumlckthun A Reproducibility Standardize
antibodies used in research Nature 2015 Feb 2518
(7537)27‐9 doi 101038518027a
Clinical Utility Card para el desorden congeacutenito de
la glicosilacioacuten causado por la deficiencia en el gen
ALG1
Jaeken J et al Clinical utility gene card for ALG1 de‐
fective congenital disorder of glycosylation Eur J Hum
Genet 2015 Feb 4 doi101038ejhg20159
Un estudio del CNIO demuestra que los dos subti‐
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
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pos de leucemia linfociacutetica croacutenica mutado y no
mutado presentan distintos niveles de agresivi‐
dad y estaacuten directamente relacionados con la va‐
riabilidad geneacutetica entre individuos
Ecker S et al Higher gene expression variability in the
more aggressive subtype of chronic lymphocytic leu‐
kemia Genome Med 2015 Jan 287(1)8 doi
101186s13073‐014‐0125‐z
La correccioacuten de mutaciones mediante la teacutecnica
CRISPR tambieacuten eficaz en ceacutelulas humanas Un
estudio de la Universidad de John Hopkins mues‐
tra la edicioacuten genoacutemica con fines terapeacuteuticos en
ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas obtenidas
de pacientes
Smith C et al Efficient and Allele‐Specific Genome
Editing of Disease Loci in Human iPSCs Mol Ther
2014 Nov 24 doi 101038mt2014226
Un estudio muestra que la utilizacioacuten de algunos
compuestos quiacutemicos favorece la edicioacuten del geno‐
ma en el contexto de la teacutecnica CRISPR
Yu C et al Small Molecules Enhance CRISPR Genome
Editing in Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell 2015
doi 101016jstem201501003
Un trabajo de la Universidad de Vanderbilt
EEUU relaciona el siacutendrome de Angelman con
los ritmos circadianos abriendo una viacutea terapeuti‐
ca para tratar los desoacuterdenes del suentildeo en los pa‐
cientes con la enfermedad
Shi S et al Ube3a Imprinting Impairs Circadian Robust‐
ness in Angelman Syndrome ModelsCurrent Biology
2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047
Identificadas varias variantes geneacuteticas asociadas
a la artritis psoriaacutesica
Bowes J et al Dense genotyping of immune‐related
susceptibility loci reveals new insights into the genetics
of psoriatic arthritis Nat Commun 2015 Feb
566046 doi
Un estudio evaluacutea como la variacioacuten geneacutetica indi‐
vidual afecta a la respuesta al estreacutes producido en
el retiacuteculo endoplaacutesmico que ocurre cuando las
proteiacutenas se acumulan en el mismo
Chow CY et al The Genetic Architecture of the Geno‐
me‐Wide Transcriptional Response to ER Stress in the
Mouse PLoS Genet 2015 Feb 411(2)e1004924 doi
101371journalpgen1004924
Correccioacuten funcional en un modelo de ratoacuten para la
distrofia muscular mediante oligonucleoacutetidos anti‐
sentido
Goyenvalle A et al Functional correction in mouse
models of muscular dystrophy using exon‐skipping tri‐
cyclo‐DNA oligomers Nat Med 2015 Feb 2 doi
101038nm3765
Una mujer se recupera espontaacuteneamente del siacuten‐
drome de WHIM provocado por la incapacidad de
las ceacutelulas inmunes de acceder al flujo sanguiacuteneo y
que cursa con infecciones recurrentes debido a un
fenoacutemeno geneacutetico denominado cromotripsis en
una uacutenica ceacutelula
McDermott DH et al Chromothriptic Cure of WHIM
Syndrome Cell 2015 Feb 5 Doi 101016
jcell201501014
Anaacutelisis prenatal no invasivo para la deteccioacuten de
Distrofia Muscular de Duchenne mediante una
aproximacioacuten basada en haplotipos
Xu Y et al Haplotype‐based approach for noninvasive
prenatal tests of Duchenne muscular dystrophy using
cell‐free fetal DNA in maternal plasma Genet Med
2015 Feb 5 doi 101038gim2014207
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conocimiento de los factores geneacuteticos en el trata‐
miento del autismordquo Asiacute si en una familia se diag‐
nostica un caso de autismo tendriacutea sentido analizar a
hermanos u otros miembros de la familia de forma
global ya que es muy posible que no se compartan
las mismas variantes de susceptibilidad ldquoCreemos
que cada nintildeo con autismo es como un copo de nieve
ndash uacutenico respecto a los demaacutesrdquo antildeade Scherer La ob‐
tencioacuten de informacioacuten genoacutemica de pacientes es
ademaacutes el primer paso hacia la futura correlacioacuten
con datos de expresioacuten y epigeneacuteticos
En paralelo a la publicacioacuten del trabajo toda la infor‐
macioacuten genoacutemica obtenida ha subida al portal
MSSNG fruto de una colaboracioacuten entre Google y
Autism Speak cuyo objetivo es secuenciar el ADN de
10000 familias con autismo y generar la mayor base
de datos del trastorno del espectro autista con fines
de investigacioacuten
ldquoEs un diacutea histoacutericordquo ha manifestado Scherer
ldquoPuesto que marca la primera vez que las secuencias
del genoma completo de personas con autismo esta‐
raacuten disponibles para la investigacioacuten en la base de
datos abierta del MSSMGrdquo El investigador concluye
en que la iniciativa es un ejemplo del futuro en el que
la genoacutemica de acceso abierto llevaraacute a tratamientos
personalizados para muchos desoacuterdenes meacutedicos y
del desarrollo
Referencia Yuen RK et al Whole‐genome sequencing
of quartet families with autism spectrum disorder Nat
Med 2015 Jan 26 doi 101038nm3792
Fuente httpwwwautismspeaksorgabout‐us
press‐releaseslargest‐ever‐autism‐genome‐study‐
yields‐surprises‐included‐historic‐first‐up
En ocasiones un uacutenico paciente puede contribuir a
obtener nueva y valiosa informacioacuten sobre un gen o
la funcioacuten de la proteiacutena para la que eacuteste codifica Es
el caso de un reciente trabajo publicado en Proceedi‐
ngs of the Nacional Academy of Sciences en el que
gracias a una mutacioacuten identificada en el gen respon‐
sable del siacutendrome del X fraacutegil en un uacutenico paciente
se ha podido separar dos funciones independientes
de la proteiacutena que codifica en el cerebro y asociar
dichas funciones a rasgos especiacuteficos de la enferme‐
dad
El siacutendrome del X fraacutegil caracterizado por una serie
de problemas del desarrollo en los que destacan difi‐
cultades de aprendizaje y trastornos cognitivos estaacute
causado principalmente por la peacuterdida de la proteiacutena
FMRP (fragile X mental retardation protein) codifica‐
da por FMRI La principal funcioacuten de esta proteiacutena
asociada al siacutendrome del X fraacutegil es el control de la
siacutentesis proteica en la neurona postsinaacuteptica esto es
la ceacutelula nerviosa que recibe la sentildeal cuando dos neu‐
ronas se comunican Sin embargo esa uacutenica funcioacuten
no es suficiente para explicar todas las manifestacio‐
nes de la enfermedad en modelos animales y la aso‐
ciacioacuten entre las diferentes funciones de FMRP con
los fenotipos especiacuteficos que se presentan en los pa‐
cientes no estaacute clara
Como la mayor parte de los casos del siacutendrome del X
fraacutegil se deben a la falta de produccioacuten de proteiacutena
FMRP el estudio de su funcioacuten se lleva a cabo bajo la
base de queacute es lo que sucede cuando la proteiacutena no
La informacioacuten de un uacutenico paciente permite avanzar en el estudio del siacutendrome X fraacutegil
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Neuronas Imagen Wei‐Chung Allen Lee et al ndash Dynamic Remodeling of Dendritic Arbors in GABAergic Interneurons of Adult Visual Cortex PLoS Biology Vol 4 No
2 e29 doi101371journalpbio0040029 Figure 6f con modificaciones Licensed under CC BY 25 via Wikimedia Commons ndash httpcommonswikimediaorgwiki
FilePLoSBiol4e126Fig6fNeuronjpgmediaviewerFilePLoSBiol4e126Fig6fNeuronjpg
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8 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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estaacute En este caso en particular los investigadores
estaban interesados en identificar alguna mutacioacuten
en el gen FMR1 que alterara la proteiacutena FMRP o su
funcioacuten sin eliminarla por completo Para ello anali‐
zaron la secuencia del gen en maacutes de 900 pacientes
con retraso en el desarrollo y encontraron un pacien‐
te con una mutacioacuten que daba lugar a un cambio de
aminoaacutecido en la proteiacutena FMRP El paciente presen‐
taba un retraso del desarrollo generalizado discapa‐
cidad intelectual y convulsiones pero careciacutea de
otros rasgos propios de los pacientes con siacutendrome
del X fraacutegil
El anaacutelisis de los efectos de la mutacioacuten sobre la pro‐
teiacutena en cultivo celular de neuronas de ratoacuten reveloacute
que la presencia del cambio de aminoaacutecido no afec‐
taba a la funcioacuten postsinaacuteptica claacutesica de la proteiacutena
sino que lo que se encontraba alterado era su funcioacuten
presinaacuteptica en la ceacutelula que transmitiacutea la informa‐
cioacuten Ademaacutes la incorporacioacuten de la proteiacutena mutan‐
te en un modelo en mosca reveloacute que el cambio de
aminoaacutecido provocaba un aumento en el nuacutemero de
transmisores de las ceacutelulas nerviosas lo que apunta a
que las ceacutelulas enviaban demasiadas sentildeales Los
investigadores consideran que las funciones pre y
postsinaacutepticas de FMRP son independientes y que la
peacuterdida de la funcioacuten presinaacuteptica puede ser asociada
con ciertas caracteriacutesticas especiacuteficas del siacutendrome
del X fraacutegil Esta consideracioacuten plantea nuevas impli‐
caciones terapeuticas ya que para tratar todos los
siacutentomas habriacutea que dirigir los tratamientos tanto a
los receptores de la neurona postsinaacuteptica como a
los transmisores de la neurona presinaacuteptica
El trabajo representa un claro ejemplo de coacutemo gra‐
cias a un solo paciente uacutenico identificado hasta el
momento con una mutacioacuten que afecta a la funcioacuten
de FMRP se ha podido profundizar en las funciones
de una proteiacutena implicada en uno de las causas maacutes
frecuentes de discapacidad intelectual hereditaria en
nintildeos ldquoEste caso individual nos ha permitido separar
dos funciones independientes de la proteiacutena del X
fraacutegil en el cerebrordquo indica Vitaly A Klyachko uno
de los directores del trabajo ldquoAl encontrar esta mu‐
tacioacuten incluso en soacutelo un paciente y asociarla a un
conjunto de los rasgos hemos identificado una dife‐
rente funcioacuten del gen que probablemente estaacute alte‐
rada en todas las personas con X fraacutegilrdquo
Referencia Myrick LK et al Independent role for
presynaptic FMRP revealed by an FMR1 missense mu‐
tation associated with intellectual disability and seizu‐
res Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan 5 pii
201423094
Fuente httpsnewswustledunews
Pages27886aspx
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La fenilcetonuria es un trastorno metaboacutelico heredi‐
tario caracterizado por la deficiencia del enzima feni‐
lalanina hidroxilasa (PAH) necesaria para descompo‐
ner el aminoaacutecido esencial fenilalanina procedente
de la dieta En ausencia de PAH la fenilalanina y
otras sustancias relacionadas se acumulan en el cuer‐
po resultando especialmente perjudiciales para el
sistema nervioso central La manifestacioacuten de la en‐
fermedad se inicia a las pocas semanas del nacimien‐
to No obstante el tratamiento temprano basado en
una dieta estricta baja en fenilalanina reduce sus
efectos y permite obtener un desarrollo adecuado de
los nintildeos afectados Por esta razoacuten la deteccioacuten de la
fenilcetonuria se realiza a todos los recieacuten nacidos en
la conocida prueba del taloacuten
En la actualidad se han descrito maacutes de 600 mutacio‐
nes en el gen PAH responsables de causar fenilceto‐
nuria La manifestacioacuten cliacutenica de la enfermedad de‐
pende de la gravedad de la mutacioacuten en el gen esto
es de coacutemo afecta a la funcioacuten y a los niveles de la
enzima y coacutemo esto se traduce en una mayor o me‐
nor acumulacioacuten de los metabolitos toacutexicos en el or‐
ganismo Estas mutaciones afectan al procesado del
mensajero de ARN del gen dan lugar a proteiacutenas
truncadas provocan cambios de aminoaacutecido o afec‐
tan a la actividad de la enzima
Existen bases de datos que recogen las mutaciones
registradas en el gen PAH y los fenotipos asociados
de los pacientes que las presentan sin embargo has‐
ta el momento no habiacutea informacioacuten de coacutemo una
determinada mutacioacuten afecta a la actividad de la pro‐
teiacutena
Un estudio publicado en el Journal of Medical Gene‐
tics ha determinado la frecuencia de los diferentes
genotipos del gen PAH observados en pacientes con
fenilcetonuria de Europa y Oriente Medio y analizado
la actividad de la enzima PAH en funcioacuten de los mis‐
Hacia un tratamiento maacutes personalizado de la fenilcetonuria
Prueba del taloacuten en neonatos Imagen US Air Force photoStaff Sgt Eric T Sheler (USAF Photographic Archives)
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10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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mos con el objetivo de personalizar el tratamiento
de los pacientes con fenilcetonuria
A partir de informacioacuten bibliograacutefica obtenida de
maacutes de 3000 pacientes los investigadores elabora‐
ron un mapa geograacutefico en el que se representan los
genotipos maacutes frecuentes observados en cada paiacutes
El siguiente objetivo era para dichos genotipos esti‐
mar la actividad enzimaacutetica asociada y correlacionar
toda esa informacioacuten con datos cliacutenicos Dada la difi‐
cultad de analizar la actividad de PAH en el hiacutegado
oacutergano donde se produce esta enzima el equipo
desarrolloacute un modelo celular para cuantificar la fun‐
cioacuten de PAH asociada a los genotipos maacutes importan‐
tes teniendo en cuenta dos factores la concentra‐
cioacuten de fenilalanina y la concentracioacuten de factor BH4
Los niveles de fenilalanina representariacutean las condi‐
ciones metaboacutelicas y el factor BH4 el contexto far‐
macoloacutegico ya que algunos pacientes ademaacutes de ser
tratados mediante una dieta restrictiva son suscepti‐
bles (dependiendo de la mutacioacuten o mutaciones de
las que son portadores y de la actividad residual de la
enzima PAH) de recibir un suplemento con BH4 co‐
factor natural de la enzima PAH Por uacuteltimo los in‐
vestigadores correlacionaron la informacioacuten cliacutenica
con la obtenida a traveacutes de los genotipos y actividad
de la enzima PAH
Toda la informacioacuten obtenida en el trabajo se en‐
cuentra disponible en la herramienta informaacutetica
httppah‐activitylandscapesorg pudiendo ser utili‐
zada para guiar el tratamiento dieteacutetico y para esti‐
mar la posibilidad de complementarlo con tratamien‐
to farmacoloacutegico de forma individualizada a cada
paciente Existe una variabilidad elevada en la mani‐
festacioacuten de la fenilcetonuria de forma que conocer
de forma temprana la actividad de PAH y la posibili‐
dad de llevar a cabo tratamientos suplementarios
podriacutea facilitar el camino hacia un tratamiento maacutes
preciso para cada paciente Dada la facilidad de obte‐
ner los genotipos de los pacientes mediante un senci‐
llo anaacutelisis de ADN los resultados del estudio y la
herramienta proporcionada podriacutean ser de gran utili‐
dad en la praacutectica cliacutenica
Referencia Danecka MK et al Mapping the functio‐
nal landscape of frequent phenylalanine hydroxylase
(PAH) genotypes promotes personalised medicine in
phenylketonuria J Med Genet 2015 Jan 16 pii jmed‐
genet‐2014‐102621 doi 101136jmedgenet‐2014‐
102621
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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Investigadores del consorcio ENIGMA (Enhancing
NeuroImaging Genetics through Meta‐Analysis) han
identificado cinco variantes geneacuteticas que influyen
en el tamantildeo de aacutereas cerebrales implicadas en fun‐
ciones baacutesicas como la memoria el movimiento el
aprendizaje y la motivacioacuten
El objetivo del estudio era investigar coacutemo afecta la
variabilidad geneacutetica comuacuten es decir las variantes
que se presentan en las poblaciones humanas con
relativa frecuencia en las estructuras cerebrales
Para ello los investigadores obtuvieron informacioacuten
del tamantildeo de algunas estructuras cerebrales con‐
cretas (siete regiones subcorticales ademaacutes del volu‐
men intracraneal) a partir de las imaacutegenes de reso‐
nancia magneacutetica de maacutes de 30000 personas y com‐
binaron los datos obtenidos con la informacioacuten geneacute‐
tica de los participantes Asiacute por medio de un estudio
de asociacioacuten del genoma completo obtuvieron cinco
variantes geneacuteticas especiacuteficas asociadas al tamantildeo
del putamen y del nuacutecleo caudado y evidencias de la
implicacioacuten de tres regiones cromosoacutemicas en el vo‐
lumen del hipocampo y el volumen intracraneal En‐
tre las variantes identificadas la maacutes significativa
consiste en un polimorfismo de un uacutenico nucleoacutetido
para el que uno de los alelos que aumenta la expre‐
sioacuten del gen KTN1 (kinectin 1) estaacute asociado a un ma‐
yor volumen del putamen aacuterea cerebral implicada en
el movimiento y refuerzo del aprendizaje y tambieacuten
implicada en la enfermedad de Parkinson
Los resultados del trabajo constituyen un paso hacia
adelante en estudio del desarrollo funcionamiento y
estructura del cerebro humano en condiciones nor‐
males algo necesario y baacutesico para llegar a entender
coacutemo estos procesos son alterados en los desoacuterdenes
del neurodesarrollo o neurodegenerativos como el
Nuevas claves geneacuteticas sobre el desarrollo del cerebro
Imagen Arthur Toga University of California Los Angeles EEUU
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12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Alzheacuteimer o la esquizofrenia ldquoNuestro equipo global
ha descubierto ocho genes que podriacutean erosionar o
activar el tejido nervioso de las personas de todo el
mundordquo Ha manifestado Paul Thompson cofunda‐
dor de ENIGMA ldquoCualquier cambio en esos genes
parece alterar la cuenta del banco mental o reserva
cerebral en un 2‐3 El descubrimiento guiaraacute la in‐
vestigacioacuten hacia tratamientos meacutedicos maacutes perso‐
nalizados para el Alzheacuteimer autismo depresioacuten y
otros desoacuterdenesrdquo
El estudio publicado en Nature se nutre del trabajo
de casi 300 investigadores procedentes de 193 insti‐
tutos mostrando una vez maacutes que la colaboracioacuten
entre grupos de investigacioacuten a traveacutes de consorcios
permite desarrollar proyectos de una envergadura no
asumible ni econoacutemica ni logiacutesticamente por grupos
individuales
ldquoDada la probabilidad de que miles de variantes es‐
teacuten implicadas los esfuerzos internacionales a gran
escala como el de este estudio son un paso importan‐
te en la resolucioacuten de la complejidad geneacutetica y bio‐
loacutegico asiacute como para el desarrollo de nuevos y mejo‐
res tratamientosrdquo indica Gary Donohoe profesor de
la Universidad Nacional de Irlanda y responsable de
la contribucioacuten irlandesa al proyecto
Referencia Hibar DP et al Common genetic variants
influence human subcortical brain structures Nature
2015 Jan 21 doi 101038nature14101
Fuentes
httpwwwsfiienews‐resourcespress‐releases
international‐imaging‐effort‐unlocks‐brain‐
secretshtml
httpspressroomusceduusc‐neuroscientists‐lead‐
global‐enigma‐consortium‐to‐crack‐brains‐genetic‐
code
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
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Geneacutetica de sistemas para el estudio de la epilepsia
La epilepsia afecta a alrededor de 50 millones de per‐
sonas en todo el mundo En la actualidad los trata‐
mientos existentes estaacuten dirigidos hacia los siacutentomas
concretos sin abordar los mecanismos bioloacutegicos
que los provocan Esto es debido en parte a que a
pesar de su elevada heredabilidad las aproximacio‐
nes geneacuteticas al estudio de la enfermedad basadas
en el estudio de genes individuales o en la buacutesqueda
de candidatos mediante estudios de asociacioacuten del
genoma completo no han resultado lo suficiente‐
mente potentes como para hacer frente a su comple‐
jidad y por el momento uacutenicamente unos pocos ge‐
nes principalmente codificantes para canales ioacuteni‐
cos han sido descritos como implicados en ella
Mediante la aplicacioacuten de la denominada ldquogeneacutetica
de sistemasrdquo un estudio del Imperial College London
ha identificado una red geneacutetica constituida por maacutes
de 400 genes implicada en procesos inflamatorios
asociados a la epilepsia asiacute como un gen SESN3 no
incluido en la red que actuacutea como regulador de dicha
red
ldquoLa geneacutetica de sistemas nos permite entender coacutemo
funcionan de forma conjunta muacuteltiples genes lo que
es maacutes efectivo que observar el efecto de un uacutenico
gen de forma aisladardquo indica Enrico Petretto uno de
los directores del trabajo ldquoNosotros no miramos un
uacutenico gen cada vez sino una red o equipo de genes y
las relaciones funcionales entre ellos en la enferme‐
Regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica Imagen Darryl Leja National Human Genome Research institute (wwwgenomegov)
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dadrdquo
El primer paso de los investigadores fue analizar la
expresioacuten geacutenica en muestras de cerebro extraiacutedas
de pacientes con epilepsia del loacutebulo temporal Obte‐
ner muestras de tejido fresco es una de las principa‐
les limitaciones en el estudio de enfermedades neu‐
roloacutegicas sin embargo en el caso de la epilepsia los
pacientes que no responden al tratamiento farmaco‐
loacutegico pueden someterse a cirugiacutea terapeacuteutica para
aliviar sus convulsiones en la que se extrae parte del
tejido cerebral Con esta accioacuten ademaacutes tienen la
posibilidad de proporcionar un material excepcional‐
mente valioso para la investigacioacuten en caso de ser
donado a este efecto
A continuacioacuten el equipo investigoacute si el transcripto‐
ma de las muestras de cerebro de los pacientes esta‐
ba organizado en redes de expresioacuten geacutenica esto es
si existiacutean conjuntos de genes que se expresaban de
forma conjunta y si estas redes podiacutean tener implica‐
ciones funcionales en la epilepsia En primer lugar
identificaron una red compuesta por maacutes de 400 ge‐
nes cuyas proteiacutenas resultantes tambieacuten interaccio‐
naban entre ellas Posteriormente la integracioacuten de
dicha informacioacuten con datos de estudios de asocia‐
cioacuten del genoma completo en epilepsia reveloacute un en‐
riquecimiento de genes implicados en la patologiacutea
reforzando el valor de los resultados Estos resulta‐
dos fueron confirmados en un modelo de ratoacuten que
ademaacutes permitioacute demostrar la conservacioacuten de los
mecanismos implicados en ambas especies
Por uacuteltimo los investigadores buscaron genes regu‐
ladores maestros que se encargaran de regular la ac‐
tividad de la red geacutenica implicada en epilepsia es
decir genes que coordinen la actividad del equipo
completo Asiacute identificaron al gen SESN3 que codifi‐
ca para la proteiacutena Sestrin 3 implicada en el control
de la respuesta intracelular a las especies reactivas
del oxiacutegeno como principal involucrado
Las perspectivas apuntan a que siacute se pudiera obtener
una terapia dirigida hacia SESN3 esto influiriacutea en la
red geacutenica implicada en la epilepsia al completo y
por tanto obtener un tratamiento dirigido a la enfer‐
medad maacutes efectivo Este es el objetivo actual del
equipo de investigadores que trabajan en entender
coacutemo SESN3 un gen no asociado previamente a la
epilepsia controla una red geacutenica implicada en dicha
enfermedad y coacutemo se puede modificar su accioacuten
para llegar a un tratamiento Ademaacutes dada la utili‐
dad de la aproximacioacuten de la geneacutetica de sistemas
como herramienta de estudio de enfermedades com‐
plejas Enrico Petretto ya ha manifestado su intencioacuten
de utilizarla en otros desoacuterdenes del cerebro hu‐
mano como el Alzheimer o trastornos del neurode‐
sarrollo
Referencia Johnson MR et al Systems genetics iden‐
tifies Sestrin 3 as a regulator of a proconvulsant gene
network in human epileptic hippocampus Nat Com‐
mun 2015 Jan 2366031 doi 101038ncomms7031
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Diferencias genoacutemicas en el caacutencer de cabeza y cuello causado por el virus del papiloma humano
Un nuevo estudio englobado en el proyecto TCGA (El
Atlas del Genoma del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes)
ha analizado la estructura genoacutemica del caacutencer de
cabeza y cuello revelando diferencias importantes
en los tumores de cabeza y cuello asociados a infec‐
ciones por el virus del papiloma humano y aquellos
relacionados con el tabaco
El caacutencer de cabeza y cuello del que se diagnostican
alrededor de 600000 nuevos casos cada antildeo afecta
a la boca garganta laringe cavidades nasales y
glaacutendulas salivares entre otros y tiene como princi‐
pales factores de riesgo el tabaco y el consumo de
alcohol (responsables de aproximadamente el 75
de los casos) y las infecciones por el virus del papilo‐
ma humano estas uacuteltimas implicadas particularmen‐
te en los caacutenceres de orofaringe que afectan a las
amiacutegdalas o base de la lengua
En el trabajo publicado en Nature los investigadores
analizaron muestras procedentes de 279 carcinomas
de ceacutelulas escamosas En ellas la presencia del virus
del papiloma humano se detectoacute en aproximada‐
mente un 65 de los tumores orofariacutengeos frente al
6 de los tumores no orofariacutengeos
La mayor parte de las muestras analizadas compar‐
tiacutean ciertas reorganizaciones y alteraciones genoacutemi‐
cas que afectaban a genes que codifican receptores
de factores de crecimiento como EGFR o FGFR y
moleacuteculas de sentildealizacioacuten implicados en rutas mole‐
culares encargadas de controlar el crecimiento y la
Imagen National Human Genome Research Institute National Institute of Health EEUU (httpwwwgenomegov)
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proliferacioacuten celular
Ademaacutes de los rasgos comunes tambieacuten se identifi‐
caron caracteriacutesticas especiacuteficas en cada tipo Asiacute los
investigadores encontraron que en los tumores aso‐
ciados al virus del papiloma humano prevalecen las
mutaciones en el gen PIK3CA la peacuterdida del gen
TRAF3 y la amplificacioacuten del gen regulador del ciclo
celular E2F1 Paralelamente mutaciones en los ge‐
nes supresores de tumores TP53 y CDKN2A en los
oncogenes CCND1 y MYC y en el microARN let‐7c
predominan en los tumores negativos para el virus
del papiloma humano analizados donde tambieacuten el
gen EGFR apareciacutea alterado con mayor frecuencia
Los resultados obtenidos tienen gran relevancia en el
desarrollo de tratamientos para los diferentes tipos y
subtipos de caacutencer de cabeza y cuello ya que las
aproximaciones pueden ser diferentes en funcioacuten de
los componentes moleculares que dirigen el proceso
patoloacutegico de la formacioacuten de cada tumor Ademaacutes
ampliacutean el conocimiento de las diversas formas en
las que los virus pueden impactar en la salud huma‐
na
En los uacuteltimos antildeos se ha observado un aumento en
el nuacutemero de diagnoacutesticos de caacutencer orofariacutengeo
asociado a infecciones por el virus del papiloma hu‐
mano A pesar del tratamiento una importante pro‐
porcioacuten de pacientes con este tipo de caacutencer mueren
lo que estaacute llevando a una concienciacioacuten global de la
importancia de identificar todos los factores implica‐
dos en su desarrollo con fines preventivos predicti‐
vos y terapeacuteuticos La aprobacioacuten por parte de la
FDA (Agencia de Alimentos y Medicamentos en
EEUU) de vacunas para el virus del papiloma hu‐
mano se presenta como una estrategia destinada a
la prevencioacuten Sin embargo el largo periodo entre la
infeccioacuten y la aparicioacuten de caacutencer hace que la vacu‐
nacioacuten no llegue ser efectiva en toda la poblacioacuten de
riesgo ya que una proporcioacuten puede haberse visto
expuesta al virus de forma previa a la aplicacioacuten de la
vacuna ldquoAunque muchos caacutenceres de cabeza y cue‐
llo se pueden prevenir cada vez son maacutes comunes en
todo el mundo y a menudo son difiacuteciles de tratar de
forma efectiva a largo plazordquo indica el director del
Centro Nacional del Caacutencer de EEUU Harold Var‐
mus ldquoEste tipo de anaacutelisis amplio proporciona nue‐
vas claves importantes para el futuro camino de las
investigaciones y tratamientosrdquo
Referencia Cancer Genome Atlas Network Com‐
prehensive genomic characterization of head and neck
squamous cell carcinomas Nature 2015 Jan 29517
(7536)576‐82 doi 101038nature14129
Fuente httpwwwgenomegov27560263
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ARNs y proteiacutenas quimeacutericas una fuente de oportuni‐dad cliacutenica y un interesante problema cientiacutefico
Milana Frenkel‐Morgenstern Alfonso Valencia
Programa de Biologiacutea Estructural y Biocomputacioacuten
Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas
(CNIO)
Los ARN quimeacutericos son diferentes de los productos
de ldquosplicing alternativordquo que se generan por la com‐
binacioacuten de exones de un mismo gen como tales son
una componente bien establecido del proceso de
transferencia de informacioacuten desde el genoma a las
proteiacutenas
Las quimeras por el contrario representan una reali‐
dad distinta puesto que incluyen exones de dos ge‐
nes diferentes y por tanto los ARN quimeacutericos tienen
capacidad para producir proteiacutenas que combinan
parte de las funciones de dos proteiacutenas distintas
El mecanismo maacutes obvio para la produccioacuten de qui‐
meras son los procesos de reorganizacioacuten cromosoacute‐
mica que ponen en contacto fiacutesico directo genes de
regiones distintas del genoma que en el caso de las
translocaciones pueden ser incluso de cromosomas
distintos Este tipo de re‐arreglos son caracteriacutesticos
de varia enfermedades y en particular de varios tipos
de caacutencer (Mitelman et al 2007) Quizaacutes el caso me‐
jor conocido es la formacioacuten del oncogeacuten BcrAbl co‐
mo resultado de una translocacioacuten caracteriacutestica de
la leucemia mieloide croacutenica
Otra posible ruta para la formacioacuten de quimeras es la
fusioacuten de fragmentos de dos ARN mensajeros distin‐
tos durante el proceso de splicing Un mecanismo
que se considera posible pero que no esta suficiente‐
mente caracterizado a nivel molecular (revisiones en
Gingeras 2009 Herai y Yamagishi 2010)
Las nuevas teacutecnicas de secuenciacioacuten de ARNs han
propiciado una explosioacuten en el nuacutemero de quimeras
conocidas pero tambieacuten generado una considerable
confusioacuten en cuanto a la fiabilidad de su identifica‐
cioacuten clasificacioacuten y caracterizacioacuten De hecho el ni‐
vel al que las quimeras se han verificado experimen‐
talmente es muy variable desde casos estudiados en
detalle en los que las quimeras se han identificado
en varios experimentos realizados en distintos siste‐
mas u organismos han sido confirmadas por experi‐
mentos de secuenciacioacuten de ARN o de proteoacutemica
expliacutecitamente disentildeados
Nuestro grupo ha desarrollado los sistemas bioinfor‐
maacuteticos para las buacutesquedas sistemaacuteticas de las qui‐
meras en repositorios genoacutemicos (resultados de se‐
cuenciacioacuten de ARN ARNseq y tambieacuten en otros ca‐
sos por secuenciacioacuten de ESTs) desarrollado algorit‐
mos para determinar la fiabilidad de las identificacio‐
nes y llevado a cabo varios experimentos de valida‐
cioacuten Todos estos resultados los hemos hecho abier‐
tamente puacuteblicos en un sistema que denominamos
ChiTaRS (httpchitarsbioinfocnioes) cuya prime‐
ra versioacuten se publicoacute en 2013 (Frenkel‐Morgenstern
et al 2013) y la nueva edicioacuten solo hace unos diacuteas
(Frenkel‐Morgenstern et al 2014) Esta uacuteltima ver‐
sioacuten incluye informacioacuten sobre aproximadamente
30000 quimeras en varias especies aunque la mayo‐
riacutea se han encontrado en humanos y ratoacuten junto a
todo un sistema que facilita el anaacutelisis de su organi‐
zacioacuten origen y posibles funciones
De todas las quimeras detectadas las maacutes novedo‐
sas son sin duda las codificadas por las dos hebras
complementarias del ADN de un mismo gen El me‐
canismo por el que se originan estas quimeras estaacute
aun por establecer Puesto que es difiacutecil pensar que
se puedan generar por translocaciones es posible
que sean la mejor evidencia de la existencia de un
mecanismo de fusioacuten de ARN lo que las hace muy
interesantes desde el punto de vista cientiacutefico
Toda esta nueva informacioacuten sobre quimeras apunta
a un enriquecimiento en dominios de asociacioacuten a
membrana y localizacioacuten intracelular (Frenkel‐
Morgenstern y Valencia 2012) mientras nuevos re‐
sultados sugieren que las quimeras pueden tener un
papel relevante interfiriendo en la organizacioacuten de
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las redes de interaccioacuten proteiacutena‐proteiacutena Ambos
resultados sugieren la implicacioacuten de las quimeras en
la desregulacioacuten de procesos de sentildealizacioacuten celular
caacutencer
Desde el punto de vista cliacutenico las quimeras tienen
un considerable intereacutes como posibles marcadores
de caacutencer puesto que pueden ser detectadas faacutecil‐
mente con procesos experimentales accesibles en la
cliacutenica De hecho existen patentes de varias quimeras
para su utilizacioacuten como marcadores (Maher et al
2009ab) Adicionalmente en algunos casos las qui‐
meras pueden resultar excelentes dianas para nuevos
faacutermacos al presentar nuevas combinaciones de do‐
minios como en el caso de los Inhibidores de BcrAbl
como el imatinib
Referencias
Frenkel‐Morgenstern M et al ChiTaRS a database of
human mouse and fruit fly chimeric transcripts and
RNA‐sequencing data Nucleic Acids Res 2013 Jan41
(Database issue)D142‐51 doi 101093nargks1041
Frenkel‐Morgenstern M et al ChiTaRS 21‐an impro‐
ved database of the chimeric transcripts and RNA‐seq
data with novel sense‐antisense chimeric RNA trans‐
cripts Nucleic Acids Res 2015 Jan 2843(Database
issue)D68‐75 doi 101093nargku1199
Frenkel‐Morgenstern M et al Chimeras taking shape
potential functions of proteins encoded by chimeric
RNA transcripts Genome Res 2012 Jul22(7)1231‐42
doi 101101gr13006211
Frenkel‐Morgenstern M y Valencia A Novel domain
combinations in proteins encoded by chimeric trans‐
cripts Bioinformatics 2012 Jun 1528(12)i67‐74 doi
101093bioinformaticsbts216
Gingeras TR Implications of chimaeric non‐co‐linear
transcripts Nature 2009 Sep 10461(7261)206‐11
doi 101038nature08452
Herai RH y Yamagishi ME Detection of human inter‐
chromosomal trans‐splicing in sequence databanks
Brief Bioinform 2010 Mar11(2)198‐209 doi
101093bibbbp041
Maher CA et al Transcriptome sequencing to detect
gene fusions in cancer Nature 2009 Mar 5458
(7234)97‐101 doi 101038nature07638
Maher CA et al Chimeric transcript discovery by pai‐
red‐end transcriptome sequencing Proc Natl Acad Sci
U S A 2009 Jul 28106(30)12353‐8 doi 101073
pnas0904720106
Mitelman F et al The impact of translocations and
gene fusions on cancer causation Nat Rev Cancer
2007 Apr7(4)233‐45 Epub 2007 Mar 15
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Senescencia envejecimiento y estructura de la cromatina
La senescencia celular es un proceso fisioloacutegico que
lleva a una serie de cambios en las ceacutelulas afectadas
con el objetivo de frenar su proliferacioacuten yo eliminar‐
las cuando ya no son necesarias La senescencia tie‐
ne un papel importante tanto durante el desarrollo
en el modelado de las estructuras y poblaciones celu‐
lares del organismo como en el envejecimiento del
organismo
Un estudio dirigido por The Babraham Institute en
Reino Unido ha analizado los cambios que se produ‐
cen en la estructura y organizacioacuten del material here‐
ditario al nivel de la cromatina durante la senescencia
celular y envejecimiento y obtenido que durante la
diferenciacioacuten celular se produce una peacuterdida local
de conectividad en la cromatina
Los resultados concilian la informacioacuten obtenida a
partir de ceacutelulas senescentes y de ceacutelulas obtenidas
de pacientes con el siacutendrome de Hutchinson‐Gilford
o progeria que muestran un envejecimiento acelera‐
do En el primer caso se habiacutean observado grandes
reorganizaciones de la cromatina formando en la
mayoriacutea de las ceacutelulas unas estructuras nucleares
denominadas condensaciones heterocromaacuteticas aso‐
ciadas a la senescencia (SAHF en sus siglas en ingleacutes)
Frente a esto en ceacutelulas de pacientes con progeria lo
que se observaba era un descenso en la heterocro‐
matina y una ausencia de SAHF por lo que pareciacutea
que la cromatina teniacutea papeles contradictorios en el
envejecimiento celular y la formacioacuten de SAHF
En el trabajo actual el equipo investigoacute los cambios
fiacutesicos de la cromatina y de la formacioacuten de los SAHF
en ceacutelulas senescentes ceacutelulas de pacientes y ceacutelulas
embrionarias Asiacute encontraron que tanto las ceacutelulas
que envejecen de forma normal (senescentes) como
patoloacutegica (de los pacientes) se produce una peacuterdida
de interacciones locales de la cromatina Ademaacutes los
investigadores indican que la formacioacuten de los SAHF
probablemente se lleva a cabo en dos etapas una
con cambios de conectividad local del genoma que
se observa en las ceacutelulas de los pacientes y otra en la
que las regiones afectadas forman cluacutesteres creando
los dominios SAHF
Por uacuteltimo el anaacutelisis de la estructura de la cromatina
en ceacutelulas madre embrionarias reveloacute una arquitectu‐
ra de la cromatina opuesta a la senescencia Con to‐
do esto los investigadores concluyen en la existencia
de un modelado continuo de la estructura y organiza‐
cioacuten de la cromatina en el nuacutecleo celular a lo largo de
la diferenciacioacuten celular Esto podriacutea tener implica‐
ciones importantes tanto en el desarrollo de terapias
rejuvenecedoras como en la buacutesqueda de tratamien‐
tos para las enfermedades que cursan con un enveje‐
cimiento prematuro
ldquoHay probablemente aspectos importantes del enve‐
jecimiento que estaacuten regulados o influenciados por
mecanismos epigeneacuteticos como la compactacioacuten de
la cromatinardquo comenta Wolf Reik director del traba‐
jo ldquoPor lo tanto es importante entender los cambios
dinaacutemicos de las marcas epigeneacuteticas durante el en‐
vejecimiento coacutemo se producen y queacute impacto tie‐
nen posteriormente en la funcioacuten celularrdquo
Referencia Chandra T et al Global Reorganization of
the Nuclear Landscape in Senescent Cells Cell Rep
2015 Jan 28 pii S2211‐1247(14)01122‐X doi
101016jcelrep201412055
Fuente httpwwwbabrahamacuknews201501
cellular_ageing
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Influencia de la edad epigeneacutetica en el riesgo de mortalidad
La metilacioacuten del ADN es una modificacioacuten epigeneacute‐
tica esto es un mecanismo capaz de influir de forma
reversible en la expresioacuten geacutenica sin alterar la se‐
cuencia del ADN consistente en la adicioacuten de un gru‐
po metilo al nucleoacutetido citosina La metilacioacuten del
genoma variacutea a lo largo de la vida y puede ser influida
por el estilo de vida los factores ambientales y la
propia variacioacuten geneacutetica del individuo La relacioacuten
entre determinados cambios en los niveles de metila‐
cioacuten del genoma y la edad ha sido recientemente de‐
mostrada en diversos trabajos en los que se han
desarrollado predictores de la edad a partir de infor‐
macioacuten de metilacioacuten del ADN y en los que se ha
sugerido que la diferencia entre la edad predicha me‐
diante la metilacioacuten (o edad bioloacutegica) y la edad cro‐
noloacutegica podriacutea ser considerada como un biomarca‐
dor para estimar el riesgo de enfermedades relacio‐
nadas con la edad o de mortalidad Sin embargo
hasta ahora ninguacuten estudio habiacutea evaluado esta hi‐
poacutetesis
Esta semana un trabajo liderado por la Universidad
de Edimburgo ha confirmado las predicciones al en‐
contrar que cuanto mayor es la diferencia entre la
edad estimada a partir de los niveles de metilacioacuten
del genoma y la edad cronoloacutegica aumenta el riesgo
de mortalidad
En el estudio se obtuvo la edad bioloacutegica (basada en
el grado de metilacioacuten del ADN obtenido de sangre)
de maacutes de 4500 personas de edad adulta o avanza‐
da procedentes de cuatro grupos de estudio o
cohortes diferentes de los que hizo un seguimiento
de hasta 14 antildeos Al comparar cuaacutento se alejaba el
valor de la edad bioloacutegica respecto a la edad cronoloacute‐
gica con el riesgo de mortalidad los investigadores
observaron que para aquellos en los que la diferencia
era mayor de 5 antildeos el riesgo aumentaba un 21
Tras ajustar los valores en funcioacuten de la educacioacuten
clase social hipertensioacuten diabetes enfermedades
cardiovasculares consumo de tabaco o variantes del
gen APOE el riesgo de mortalidad seguiacutea siendo maacutes
alto en un 16 en aquellos en los que edad bioloacutegi‐
ca y cronoloacutegica se diferenciaban en maacutes de 5 antildeos
Ademaacutes los investigadores estimaron la heredabili‐
dad o contribucioacuten geneacutetica a la variabilidad de un
rasgo y obtuvieron que un 40 de las diferencias en
la poblacioacuten para el valor que compara ambas eda‐
des bioloacutegica y cronoloacutegica es debido a la variacioacuten
geneacutetica
Los autores del trabajo concluyen que la estima del
envejecimiento acelerado es decir la desviacioacuten en‐
tre la edad bioloacutegica medida de la metilacioacuten del
ADN y la edad cronoloacutegica es un rasgo heredable con
el que se puede predecir la mortalidad independien‐
temente de otros factores como la salud general o el
estilo de vida ldquoEsta nueva investigacioacuten aumenta
nuestro conocimiento sobre la longevidad y el enve‐
jecimiento saludablerdquo indica Ian Deary investigador
principal del trabajo ldquoEs emocionante ya que ha
identificado un nuevo indicador de envejecimiento
que mejora la prediccioacuten de la esperanza de vida por
encima de la contribucioacuten de factores como el taba‐
co la diabetes y la enfermedad cardiovascularrdquo
Referencia Marioni RE et al DNA methylation age of
blood predicts all‐cause mortality in later life Genome
Biol 2015 Jan 3016(1)25
Fuente httpwwwedacuknews2015dnaclock‐
300115
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Un panel de expresioacuten geacutenica para evaluar la progresioacuten de la enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington es un desorden neuro‐
degenerativo de herencia autosoacutemica dominante
caracterizado por la presencia de movimientos invo‐
luntarios demencia y cambios en el comportamien‐
to Las principales marcas fisiopatoloacutegicas del Hun‐
tington se localizan en determinadas regiones del
cerebro lo que dificulta la evaluacioacuten cliacutenica del pro‐
greso de la enfermedad mediante biomarcadores
algo relevante para el manejo del paciente y la reali‐
zacioacuten de ensayos cliacutenicos Aunque se han realizado
algunos avances al respecto utilizando biomarcado‐
res de neuroimagen las medidas en estos muestran
mucha variabilidad y ademaacutes no resulta un meacutetodo
muy econoacutemico
Un estudio de la Universidad de Leiden en Holanda
plantea la utilizacioacuten de un panel de expresioacuten geacutenica
formado por cinco genes realizado a partir de sangre
perifeacuterica para monitorizar la progresioacuten y respuesta
al tratamiento en los pacientes de Huntington
Los autores del trabajo indican que un marcador de‐
beriacutea ser capaz de identificar cambios incluso antes
de la aparicioacuten de los siacutentomas cliacutenicos ser faacutecil de
obtener y responder de forma adecuada a las inter‐
venciones que modifican la enfermedad Dada la fa‐
cilidad de obtener muestras de sangre y el avance en
las tecnologiacuteas de anaacutelisis de expresioacuten geneacutetica los
investigadores decidieron evaluar si seriacutea posible uti‐
lizar como biomarcador cambios en la expresioacuten geacute‐
nica en muestras de sangre
Para ello utilizaron el meacutetodo denominado DeepSA‐
GE el cual crea etiquetas moleculares de cada trans‐
crito a partir de pequentildeos fragmentos de secuencia
Imagen John Crawford National Institute of Cancer National Institute of Health
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cerca de los extremos de todos los mensajeros de
ARN maduros Asiacute cada ARN mensajero es identifica‐
do por sus correspondientes etiquetas y pueden
cuantificarse en funcioacuten de su nuacutemero Asiacute estima‐
ron la expresioacuten geacutenica en tres tipos de muestras
controles portadores de la mutacioacuten causal de la en‐
fermedad de Huntington asiacutentomaacuteticos y portadores
con siacutentomas de la enfermedad Inicialmente identifi‐
caron 167 genes asociados a la puntuacioacuten cliacutenica
obtenida para la habilidad motora de los participan‐
tes entre los que se observoacute un enriquecimiento de
genes implicados en el sistema inmune y genes ya
relacionados con la enfermedad a traveacutes de modelos
animales
Tras validar una proporcioacuten de los genes maacutes signifi‐
cativos mediante un meacutetodo alternativo (PCR cuanti‐
tativa) tanto en la misma muestra como en otra in‐
dependiente los investigadores identificaron un gru‐
po de cinco genes como los maacutes robustos y significa‐
tivos por su relacioacuten con la puntuacioacuten cliacutenica para las
habilidades motoras PROK2 ZNF232 AQP9 CYST‐
M1 y ANXA3
Aunque los resultados proceden de muestras de san‐
gre y por lo tanto pueden ser independientes de los
cambios que tienen lugar en el cerebro los autores
sugieren que los cambios de expresioacuten en el panel de
cinco genes podriacutean ser utilizados como biomarcado‐
res para evaluar la progresioacuten del Huntington Tam‐
bieacuten comentan que el siguiente paso seraacute validar los
resultados en otras muestras y estudios longitudina‐
les con el objetivo de alcanzar la validacioacuten cliacutenica
Ademaacutes podriacutean utilizarse tambieacuten como marcado‐
res para evaluar la respuesta a diferentes estrategias
terapeacuteuticas
Por uacuteltimo un estudio maacutes profundo de la implica‐
cioacuten de los genes que conforman el panel cuya ex‐
presioacuten se ve modificada en la enfermedad podriacutea
abrir nuevas viacuteas de estudio de tratamientos para el
Huntington
Referencia Mastrokolias A et al Huntingtonrsquos disea‐
se biomarker progression profile identified by transcrip‐
tome sequencing in peripheral blood Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 28 doi 101038ejhg2014281
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Crece el nuacutemero de variantes geneacuteticas que influyen en la susceptibilidad a la lepra
La lepra o enfermedad de Hansen causada por la
infeccioacuten con Mycobacterium leprae es una enferme‐
dad que afecta inicialmente a los tejidos superficia‐
les especialmente la piel y nervios perifeacutericos para
despueacutes evolucionar en una neuropatiacutea perifeacuterica que
puede tener consecuencias a largo plazo La eficien‐
cia del sistema inmune del paciente repercute en coacute‐
mo se manifiesta la enfermedad asiacute como en su evo‐
lucioacuten Prueba de ello es que la mayor parte de las 11
regiones del genoma implicadas en la susceptibilidad
a la lepra incluyen genes relacionados con el sistema
inmune Estas 11 regiones identificadas mediante
estudios de asociacioacuten del genoma completo no son
suficientes para explicar todo el componente heredi‐
tario que se habiacutea estimado para la susceptibilidad a
la lepra por lo que todaviacutea se esperaba encontrar
maacutes variantes implicadas
Un reciente estudio internacional en el que intervie‐
nen instituciones de EEUU China y Singapur publi‐
cado en Nature Genetics acaba de identificar seis
nuevas variantes implicadas en la susceptibilidad a la
infeccioacuten por Mycobacterium leprae ademaacutes de reve‐
lar algunas claves sobre las enfermedades inflamato‐
rias
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de aso‐
ciacioacuten del genoma en el que se analizoacute el ADN de
maacutes de 8000 pacientes con lepra y 16000 controles
En eacutel ademaacutes de confirmar las regiones previamente
descritas encontraron seis nuevos loci que llevaron a
identificar los genes BATF3 CCD88D y CIITA‐SOCS1
como potenciales candidatos a tener un papel en la
vulnerabilidad a sufrir la lepra
Los investigadores evaluaron tambieacuten la implicacioacuten
que todas las regiones identificadas podiacutean tener en
otras enfermedades y encontraron su asociacioacuten con
enfermedades inflamatorias y autoinflamatorias asiacute
como con rasgos asociados Esto apunta a la existen‐
cia de mecanismos patoloacutegicos compartidos por una
enfermedad infecciosa como la lepra y las enferme‐
dades autoinflamatorias Los autores concluyen el
trabajo indicando que aunque a nivel intracelular la
sensacioacuten molecular de una infeccioacuten podriacutea tener
papeles patogeacutenicos similares en la lepra y enferme‐
dades autoinmunes las rutas implicadas en los as‐
pectos inmunes relacionados tienen papeles opues‐
tos lo que apoya la idea de que una respuesta inmu‐
ne e inflamatoria fuerte es ventajosa a la hora de de‐
fenderse contra la infeccioacuten pero al mismo tiempo
aumenta el riesgo a desarrollar una enfermedad au‐
toinmune y enfermedades inflamatorias Al igual que
en otros estudios de asociacioacuten del genoma comple‐
to el paso siguiente seraacute analizar detenidamente las
nuevas regiones identificadas para determinar cuaacuteles
son los genes implicados y coacutemo actuacutean asiacute como su
impacto en las enfermedades autoinmunes
Referencia Liu H et al Discovery of six new suscepti‐
bility loci and analysis of pleiotropic effects in leprosy
Nat Genet 2015 Feb 2 doi 101038ng3212
Fotomicrografiacutea de una muestra de tejido de piel de un paciente con lepra Se
muestra un nervio cutaacuteneo invadido por numerosas bacterias de Mycobacte‐
rium leprae Imagen Arthur E Kaye Centre for Disease Control EEUU
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Una firma epigeneacutetica para diferenciar formas agresivas del caacutencer de mama triple negativo
El caacutencer de mama triple negativo se caracteriza por
la ausencia de expresioacuten de los receptores para las
hormonas estroacutegeno y progesterona asiacute como de
receptores HER2 Este tipo de caacutencer que supone
alrededor de un quinto de los casos de caacutencer de ma‐
ma suele presentar un peor pronoacutestico por lo que
existe un especial intereacutes en poder clasificar a los pa‐
cientes triple negativo en aquellos con riesgo elevado
a no sobrevivir maacutes allaacute de cinco antildeos y aquellos con
menor riesgo
Un estudio dirigido por el Garvan Institute en Aus‐
tralia y publicado en Nature Communications ha ana‐
lizado el patroacuten genoacutemico de metilacioacuten en el caacutencer
de mama triple negativo e identificado una firma que
podriacutea contribuiraacute diferenciar las formas agresivas de
las maacutes leves
Diferentes trabajos previos ya habiacutean descrito cam‐
bios en la marca epigeneacutetica de la metilacioacuten en el
caacutencer de mama No obstante Susan Clark directora
del proyecto indica que eacuteste se trata del primer estu‐
dio que investiga el metiloma del caacutencer triple nega‐
tivo y su asociacioacuten con el progreso de la enferme‐
dad
Para ello los investigadores obtuvieron ADN a partir
DNMT enzima encargada de metilar el ADN sostiene la moleacutecula de ADN mientras se antildeade el grupo metilo Imagen Dr Kate Patterson Garvan Institute
of Medical Research Australia
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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de muestras cliacutenicas de pacientes y controles embe‐
bidas en parafina capturaron la porcioacuten metilada del
genoma y la secuenciaron Asiacute identificaron regiones
metiladas de forma especiacutefica (en mayor o en menor
grado que las correspondientes en controles) en las
muestras de caacutencer de mama triple negativo A con‐
tinuacioacuten evaluaron cuaacuteles de las regiones con meti‐
lacioacuten asociada al caacutencer de mama triple negativo
solapaban con genes o regiones reguladoras de la
expresioacuten geacutenica Para validar los resultados analiza‐
ron la expresioacuten de dichos genes a partir de datos
obtenidos en el proyecto TCGA (Atlas del Genoma
del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes) encontrando que
en una porcioacuten significativa de genes cuyas regiones
reguladoras estaban hipermetiladas en el caacutencer tri‐
ple negativo presentaban una disminucioacuten de la ex‐
presioacuten
Por uacuteltimo el equipo determinoacute que se podiacutea estrati‐
ficar a los pacientes con mejor y peor pronoacutestico en
funcioacuten de los perfiles observados las regiones que
presentaban una metilacioacuten diferente Esto es que el
patroacuten de metilacioacuten de una muestra podriacutea contri‐
buir a determinar el pronoacutestico de un paciente con
caacutencer triple negativo informacioacuten que podriacutea tener
gran relevancia en el manejo de la enfermedad de
forma maacutes individualizada
ldquoLa informacioacuten que tenemos en estos momentos
estaacute basada en la estadiacutestica y probabilidad y nos
vemos forzados a tratar a los pacientes con caacutencer
triple negativo como grupo aunque sabemos que no
son una poblacioacuten uniformerdquo indica Glenn Francis
patoacutelogo del grupo de investigadores ldquoAl estratificar
epigeneacuteticamente los tumores el estudio deberiacutea
permitirnos hacer un seguimiento de grupos de pa‐
cientes seleccionados a lo largo del tiempo y moni‐
torizar como responden al tratamientordquo Francis re‐
salta que desde un punto de vista praacutectico es uacutetil que
se obtengan resultados robustos a partir de muestras
embebidas en parafina ya que es el material utilizado
de forma rutinaria para el diagnoacutestico
Los resultados obtenidos en el estudio abren el ca‐
mino hacia investigaciones a gran escala que inclu‐
yan un mayor nuacutemero de muestras de pacientes Su‐
san Clark ha manifestado el entusiasmo del equipo al
obtener una prometedora herramienta de pronoacutestico
basada en modificaciones epigeneacuteticas e indica que
estaacuten deseando tener los resultados de la siguiente
fase de validacioacuten
Referencia Stirzaker C et al Methylome sequencing
in triple‐negative breast cancer reveals distinct methy‐
lation clusters with prognostic value Nat Commun
2015 Feb 265899 doi 101038ncomms6899
Fuente httpwwwgarvanorgaunews‐events
newsepigenetic‐signatures‐that‐differentiate‐triple‐
negative‐breast‐cancers
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Federico Pallardoacute ldquoHacerse viejo es necesario no podemos permanecer eternamenterdquo Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Federico Pallardoacute Calatayud (Valencia 1961) es de‐
cano de la Facultad de Medicina y Odontolo‐
giacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de
Valegravencia y pertenece al Centro de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER)
Sus investigaciones se centran en la implicacioacuten del
estreacutes oxidativo en la fisiopatologiacutea de las enferme‐
dades raras labor por la que logroacute en 2009 el Premio
Nacional de Investigacioacuten de la Fundacioacuten Salud
2000 Pallardoacute ha desarrollado parte de su trayecto‐
ria profesional en las universidades de Oxford y Har‐
vard y ha sido secretario de la Society for Free Radical
Research (SFRR)
Su ponencia cierra el curso de Postgrado en Geneacutetica
Meacutedica organizado por la Universitat de Valegravencia en
la sede de ADEIT
iquestCuaacutel es la relacioacuten entre el estreacutes oxidativo y las
enfermedades raras
Mi grupo de investigacioacuten ha trabajado tradicional‐
mente en fisiopatologiacutea del estreacutes oxidativo proce‐
sos tanto fisioloacutegicos como patoloacutegicos que cursan
con estreacutes oxidativo Ademaacutes mi maestro el profesor
Joseacute Vintildea Ribes trabajaba en el metabolismo del glu‐
tatioacuten el antioxidante maacutes importante en las ceacutelulas
de mamiacuteferos Por ello mis primeros proyectos estu‐
vieron relacionados con enfermedades raras que cur‐
saban con estreacutes oxidativo como puede ser la
anemia de Fanconi una patologiacutea muy grave cuyo
uacutenico tratamiento en la actualidad es el trasplante de
meacutedula oacutesea
Estas enfermedades presentan un estreacutes oxidativo
que acaba generando procesos neoplaacutesicos por alte‐
raciones en los mecanismos de reparacioacuten del ADN
bien porque las enzimas que median en el proceso de
reparacioacuten no funcionan bien o porque el nivel de
estreacutes oxidativo es tan elevado que dichas enzimas
no son capaces de reparar todas las alteraciones por
roturas simples o dobles de las cadenas de ADN
Ahora tambieacuten estamos muy interesados en los pro‐
cesos epigeneacuteticos y su relacioacuten con el estreacutes oxidati‐
vo Algunos metabolitos intervienen en los procesos
de estreacutes oxidativo pero otros tambieacuten intervienen
en procesos de metilacioacuten y acetilacioacuten de la croma‐
tina como es el caso de homocisteiacutena Y esto es un
subproceso que puede tener mucha importancia de
hecho ya se estaacuten poniendo en marcha los primeros
faacutermacos de regulacioacuten epigeneacutetica
iquestQueacute causa el estreacutes oxidativo
El estreacutes oxidativo es un proceso muy complicado
pero para explicarlo de forma breve podemos imagi‐
nar una balanza con dos platillos En uno de ellos te‐
nemos sustancias oxidantes fundamentalmente s
radicales libres especies quiacutemicas que pueden oxidar
cualquier cosa ADN proteiacutenas gluacutecidos o liacutepidos
El Dr Federico Pallardoacute Calatayud decano de la Facultad de Medicina y
Odon‐tologiacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de Valegravencia e
investigador en el Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de
Enfermedades Raras (CIBERER) Imagen Universitat de Valegravencia
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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Estas sustancias pueden romper las membranas celu‐
lares y pueden alterar la accioacuten de las proteiacutenas Por
ejemplo las arrugas de la piel estaacuten mediadas por un
proceso de estreacutes oxidativo consecuencia de la ra‐
diacioacuten ultravioleta que genera radicales libres
En el otro platillo tenemos las sustancias antioxidan‐
tes que pueden ser tanto fisioloacutegicas (es decir pro‐
ducidas por nuestras propias ceacutelulas) como adquiri‐
das a traveacutes de nuestra dieta por ejemplo la vitamina
C o la E Cuando hay un desequilibrio en esa balanza
se produce lo que llamamos estreacutes oxidativo Eacuteste
puede originarse no solamente en procesos patoloacutegi‐
cos sino tambieacuten fisioloacutegicos como el ejercicio fiacutesico
o el envejecimiento
En este sentido iquestqueacute importancia tiene la regula‐
cioacuten del ciclo celular en el envejecimiento del ser
humano
Dentro del proceso de envejecimiento del organis‐
mo una parte muy importante es la renovacioacuten celu‐
lar Durante el envejecimiento se produce una modi‐
ficacioacuten en el mecanismo de formacioacuten de ceacutelulas lo
que provoca que haya maacutes destruccioacuten celular que
reposicioacuten de nuevas ceacutelulas Asiacute el ciclo celular se
ralentiza y los tejidos envejecen
Hay teoriacuteas que sentildealan que en realidad el envejeci‐
miento es un proceso de defensa que es bueno en
principio porque evita que las ceacutelulas proliferen de‐
masiado y se produzcan caacutenceres Si una ceacutelula no
envejece si no se muere cuando tiene que morirse y
escapa del sistema de regulacioacuten geneacutetica genera
procesos neoplaacutesicos De hecho al menos el 80 de
los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en guar‐
dianes del genoma como p53 o p16 encargados de
regular ese ciclo de celular
iquestPodemos decir que el envejecimiento es un proce‐
so inevitable que no debemos luchar contra eacutel
Por supuesto Hacerse viejo es necesario vegetativa‐
mente tenemos que morirnos no podemos perma‐
necer eternamente Lo que se pretende actualmente
es ldquodar vida a los antildeos y no antildeos a la vidardquo es decir
que los antildeos que vivamos podamos hacerlo en las
mejores condiciones
El envejecimiento es un proceso fisioloacutegico no una
enfermedad Hay un concepto nuevo muy interesan‐
te que es el de la fragilidad Por ejemplo encontra‐
mos a ancianos que con 75 antildeos no pueden levantar‐
se de la silla sin ayuda y a otros que con la misma
edad corren una maratoacuten Lo que se pretenden es
que todo el mundo llegue a esas edades de la mejor
manera posible que sean lo menos fraacutegiles y lo maacutes
autoacutenomos posible
El mercado estaacute inundado de productos antioxi‐
dantes que aseguran evitar ldquoel envejecimiento de
las ceacutelulasrdquo iquestqueacute hay de cierto o de falso en ellos
Se trata de una tendencia muy peligrosa En Estados
Unidos ya comenzoacute en los antildeos 70 habiacutea un bombar‐
deo continuo de publicidad sobre ese tipo de artiacutecu‐
los En Espantildea la moda ha comenzado maacutes tarde
porque aquiacute siempre hemos ido un poco atrasados en
esas cuestioneshellip
La realidad es que un cierto grado de estreacutes oxidativo
es bueno Por ejemplo estaacute demostrado que si a un
deportista profesional le das una cantidad alta de
antioxidantes durante su proceso de desarrollo mus‐
cular eacuteste se frena en una medida muy importante
Eso indica que los radicales libres y el estreacutes oxidativo
son hasta cierto punto beneficiosos Funcionan co‐
mo una sentildeal metaboacutelica necesaria para que la ceacutelula
vuelva a entrar en proliferacioacuten En la vida en gene‐
ral es necesario experimentar ciertas situaciones que
nos pongan a prueba y las ceacutelulas tambieacuten necesitan
ser sometidas a cierta presioacuten
Antes ha aludido al p53 iquestcoacutemo actuacutea este gen
Baacutesicamente pone en marcha procesos de reparacioacuten
del ADN Cuando la ceacutelula detecta que hay alteracio‐
ldquoEl estreacutes oxidativo es una sentildeal metaboacutelica para que la
ceacutelula vuelva a entrar en proliferacioacutenrdquo
ldquoEl 80 de los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en
guardianes del genoma encargados de regular el ciclo de
celularrdquo
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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nes en su genoma para el ciclo celular para que no se
produzcan nuevas divisiones Ademaacutes inicia proce‐
sos de apoptosis Es como si dijeacuteramos el botoacuten rojo
de autodestruccioacuten del cohete cuando se sale de la
oacuterbita para que no produzca maacutes dantildeos lo destruyo
Usted lideroacute un proyecto para luchar contra la sepsis
que fue premiado con 250000 euros por el consorcio
internacional Saving lives at birth La iniciativa con‐
sistiacutea en la elaboracioacuten y distribucioacuten en Uganda de
unas tiras reactivas que al ponerse en contacto con la
orina permitieran detectar la presencia de indicado‐
res de la enfermedad iquestEn queacute punto se encuentra el
proyecto
La parte que corresponde al desarrollo de anticuer‐
pos ya estaacute acabada y ha salido fenomenal Ahora
vamos a iniciar la fase de fabricar las tiras que van a
ser producidas por la empresa Bioarray de Alicante
Como el producto es para Uganda queriacuteamos que
fuera un sistema de deteccioacuten muy sencillo de utilizar
y sobre todo barato En este sentido el coste era
muy importante ya que estaacute pensado para que se
pueda vender en paiacuteses con pocos recursos
El siguiente paso es mandar los anticuerpos para que
los peguen en el sustrato en las tiras reactivas Pri‐
mero las probaremos en los pacientes que tenemos
en el Hospital Cliacutenico de Valencia y luego se empeza‐
raacuten a producir en serie para mandarlas a Uganda
Dado que los anticuerpos han funcionado tan bien
queremos hacer un ELISA (Ensayo por inmunoabsor‐
cioacuten ligado a enzimas) para poder llevar a cabo anaacuteli‐
sis maacutes detallados en hospitales Claro la tira te dice
que siacute o que no como mucho se puede utilizar una
pequentildea escala pero ya estaacute En cambio en un ELISA
tienes la posibilidad de dar maacutes informacioacuten con por
ejemplo curvas de concentracioacuten Si esto funcionase
bien podriacuteamos venderlo en Europa y Estados Uni‐
dos como un sistema de deteccioacuten precoz de la sep‐
sis
iquestCuaacutel es y cuaacutel debe ser el papel de la Universidad
en el mundo de la investigacioacuten
Creo que tiene y debe tener un papel fundamental
De hecho en el campo de la biomedicina que es en
el que yo trabajo pienso que el papel de las universi‐
dades puacuteblicas es imprescindible Por ejemplo creo
que es de gran utilidad el desarrollo de programas
conjuntos entre los centros educativos y los hospita‐
les
El proceso de transferencia de conocimiento desde la
Universidad tiene un potencial muy importante En
este sentido creo que las universidades puacuteblicas tie‐
nen la obligacioacuten de ser un referente en la investiga‐
cioacuten
Como decano de la Facultad de Medicina iquestqueacute
opina del reconocimiento de la especialidad de ge‐
neacutetica
Bueno ya era hora de que sucediera Por supuesto
estamos muy contentos y creo que era necesario La
geneacutetica meacutedica debe desarrollarse maacutes en las facul‐
tades de Medicina el nuevo plan de estudios ya va en
esa liacutenea y creo que es una muy buena noticia para la
medicina en general
iquestQueacute consejos les dariacutea a los joacutevenes que quieren
dedicarse al estudio de la geneacutetica cliacutenica
Les diriacutea que tienen por delante un futuro muy pro‐
metedor que se trata de un campo en expansioacuten
continua y que hay que tener una visioacuten amplia de lo
que es la geneacutetica por ejemplo considerar la epige‐
neacutetica
Ademaacutes es importante que sean conscientes de que
la geneacutetica meacutedica tiene mucho que decir en aacutereas
tan importante como la farmacologiacutea pues la medi‐
cina personalizada y la farmacogenoacutemica van a ex‐
plotar en los proacuteximos antildeos Definitivamente pienso
que la geneacutetica cliacutenica es un campo de futuro
iquestCree que el desarrollo de este campo se puede ver
lastrado por la crisis
Considero que las restricciones seraacuten fundamental‐
mente presupuestarias pero no podemos consentir
que haya hospitales de primera de segunda y de ter‐
cera como empieza a suceder No puede ser que en
algunos hospitales no se puedan realizar estudios
geneacuteticos y ya estaacute ocurriendo
ldquoLa geneacutetica cliacutenica es un campo de futurordquo
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Investigadores de la Universidad de Stanford desa‐
rrollan un procedimiento para extender los teloacute‐
meros cuya aplicacioacuten en cultivo celular aumenta
la proliferacioacuten celular
Ramunas J et al Transient delivery of modified
mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in
human cells FASEB J 2015 Jan 22 pii fj14‐259531
Un estudio de la Universidad de Boston indica que
algunos de los cambios en la metilacioacuten producidos
en el desarrollo del caacutencer son debidos a la elevada
efectividad de la enzima DNMT1
Samorodnitsky E et al Methylation by DNMT1 is mo‐
re Efficient in Chronic Lymphocytic Lymphoma Cells
than in Normal Cells J Proteomics Bioinform 2015
Jan
La combinacioacuten de la secuenciacioacuten masiva y la
estimulacioacuten y anaacutelisis in vitro de linfocitos especiacute‐
ficos permite descifrar el coacutedigo de los linfocitos y
obtener un cataacutelogo de la respuesta inmune a pa‐
toacutegenos y vacunas
Becattini S et al Functional heterogeneity of human
memory CD4+ T cell clones primed by pathogens or
vaccines Science 2015 Jan 23 6220 Vol 347 400‐
406 Doi 101126science1260668
Futuras terapias dirigidas hacia el aumento de la
actividad del gen Syngap1 durante el desarrollo
podriacutean mejorar los siacutentomas en enfermedades
psiquiaacutetricas asociadas a la peacuterdida de la funcioacuten
de dicho gen
Aceti M et al Syngap1 Haploinsufficiency Damages a
Postnatal Critical Period of Pyramidal Cell Structural
Maturation Linked to Cortical Circuit Assembly Biol
Psychiatry 2014 Aug 13 pii S0006‐3223(14)00593‐9
doi 101016jbiopsych201408001
Clinical Utility Gene Card para el Siacutendrome de Tor‐
tuosidad Arterial
Albuisson J et al Clinical utility gene card for Arterial
tortuosity syndrome Eur J Hum Genet 2015 Jan 21
doi 101038ejhg2014294
Clinical Utility Gene Card para la Fibrodisplasia Osi‐
ficante Progresiva
Bravenboer N et al Clinical Utility Gene Card for
Fibrodysplasia ossificans progressiva Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 21 doi 101038ejhg2014274
Un modelo animal permite el estudio de la angio‐
matosis cavernosa del cerebro malformacioacuten vas‐
cular rara que puede causar convulsiones epileacutepti‐
cas hemorragias o deacuteficit neuroloacutegico y la buacutesque‐
da de tratamientos potenciales
Zhou Z et al The Cerebral Cavernous Malformation
Pathway Controls Cardiac Development via Regula‐
tion of Endocardial MEKK3 Signaling and KLF Expres‐
sion Dev Cell 2015 Jan 2632(2)168‐80 doi 101016
jdevcel201412009
Un estudio revela uno de los mecanismos que lle‐
van a la alteracioacuten de la cicatrizacioacuten de heridas en
pacientes diabeacuteticos
Xu F et al Foxo1 inhibits diabetic mucosal wound
healing but enhances healing of normoglycemic
wounds Diabetes 2015 an64(1)243‐56 doi
102337db14‐0589
El perfil de expresioacuten de ceacutelulas de pacientes con
progeria revela un fuerte parecido con el de ceacutelulas
humanas procedentes de adultos aportando nue‐
vas evidencias de que la enfermedad recapitula el
proceso normal de envejecimiento
Noticias cortas
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Aliper AM et al Signaling pathway activation drift
during aging Hutchinson‐Gilford Progeria Syndrome
fibroblasts are comparable to normal middle‐age and
old‐age cells Aging (Albany NY) 2015 Jan 9
Desarrollada una teacutecnica para identificar ribonu‐
cleoacutetidos en el ADN genoacutemico
Koh KD et al Ribose‐seq global mapping of ribonu‐
cleotides embedded in genomic DNA Nat Methods
2015 Jan 26 doi 101038nmeth3259
Un estudio indica que las ceacutelulas cancerosas coope‐
ran entre siacute por la produccioacuten de factores de creci‐
miento esenciales para la progresioacuten tumoral lo
que dificulta el tratamiento y favorece la aparicioacuten
de resistencias
Archetti M et al Heterogeneity for IGF‐II production
maintained by public goods dynamics in neuroendocri‐
ne pancreatic cancer Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Jan 26 pii 201414653
Las personas con una variante del gen KLOTHO
asociada a una mayor longevidad presentan mayor
volumen en un aacuterea cerebral implicada en la plani‐
ficacioacuten y toma de decisiones seguacuten un estudio de
la Universidad de California San Francisco
Yokoyama JS et al Variation in longevity gene KLOT‐
HO is associated with greater cortical volumes Ann
Clin Transl Neurol 2015 Jan 26 Doi 101002
acn3161
Un 10 de los pacientes con leucemia de de pobla‐
ciones originarias este asiaacutetico presentan una va‐
riante en el gen NUDT15 asociada a una pobre tole‐
rancia a faacutermacos para la leucemia linfoblaacutestica
aguda
Yang JJ et al Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic
Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children
With Acute Lymphoblastic Leukemia J Clin Oncol
2015 Jan 26 pii JCO2014594671
Un modelo en ratoacuten para el caacutencer de ovario revela
nueva informacioacuten sobre dos genes responsables
de causarla enfermedad y un potencial tratamien‐
to ya en ensayos cliacutenicos para tratar otros tipos de
caacutencer
Chandler RL et al Coexistent ARID1A‐PIK3CA muta‐
tions promote ovarian clear‐cell tumorigenesis through
pro‐tumorigenic inflammatory cytokine signalling Nat
Commun 2015 Jan 2766118 doi 101038
ncomms7118
Distribucioacuten de los ARN no codificantes en el trans‐
criptoma humano
Iyer MK et al The landscape of long noncoding RNAs
in the human transcriptome Nat Genet 2015 Jan 19
doi 101038ng3192
Investigadores de la Universidad de Edimburgo
desarrollan un meacutetodo para detectar las moleacuteculas
de ADN que se van formando en la replicacioacuten ras‐
trear doacutende es maacutes probable que se produzcan
errores e identificar a la enzima responsable
Reijns MA et al Lagging‐strand replication shapes
the mutational landscape of the genome Nature 2015
Jan 26 doi 101038nature14183
Un estudio revela que los ancestros de la especie
humana ya presentaban variaciones geneacuteticas que
se asocian con enfermedades modernas plantean‐
do la cuestioacuten de porqueacute se han mantenido a lo
largo de los antildeos en el genoma
Lin YL et al The Evolution and Functional Impact of
Human Deletion Variants Shared with Archaic Homi‐
nin Genomes Mol Biol Evol 2015 Jan 2 pii msu405
Nuevo meacutetodo para identificar y predecir la evolu‐
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cioacuten de tumores de Wilm basado en el anaacutelisis de la
micro‐variacioacuten geneacutetica esto es de las diferencias
geneacuteticas entre las ceacutelulas cancerosas de una re‐
gioacuten
Mengelbier LH et al Intratumoral genome diversity
parallels progression and predicts outcome in pediatric
cancer Nat Commun 2015 Jan 2766125 doi
101038ncomms7125
Un estudio calcula que maacutes de 2400 mujeres de
Reino Unido y maacutes de 12000 en EEUU se encuen‐
tran en riesgo de transmitir enfermedades mito‐
condriales a la descendencia y plantea los benefi‐
cios de la posible donacioacuten de mitocondrias en fer‐
tilizacioacuten in vitro para evitarlo
Gorman GS et al Mitochondrial Donation ‐ How
Many Women Could Benefit N Engl J Med 2015 Jan
28 101056NEJMc1500960
Identificadas dos variantes geneacuteticas que disminu‐
yen el riesgo a infectarse por VIH
Herrero R et al Association of complement receptor 2
polymorphisms with innate resistance to HIV‐1 infec‐
tion Genes Immun 2015 Jan 8 doi 101038
gene201471
Utilidad de la secuenciacioacuten masiva en el diagnoacutes‐
tico de los desoacuterdenes neuromusculares de desa‐
rrollo temprano
Chae JH et al Utility of next generation sequencing in
genetic diagnosis of early onset neuromuscular disor‐
ders J Med Genet 2015 Jan 29 pii jmedgenet‐2014‐
102819 doi 101136jmedgenet‐2014‐102819
Un estudio revela que la mayor parte de los cam‐
bios geneacuteticos producidos durante la evolucioacuten de
la gestacioacuten en mamiacuteferos fueron dirigidos por ele‐
mentos transponibles fragmentos de ADN que
cambian de posicioacuten en el genoma
Lynch VJ et al Ancient Transposable Elements Trans‐
formed the Uterine Regulatory Landscape and Trans‐
criptome during the Evolution of Mammalian Preg‐
nancy Cell Rep 2015 Jan 27 pii S2211‐1247(14)
01105‐X doi 101016jcelrep201412052
Un estudio de la Universidad de Washington mues‐
tra que aunque los microbiomas de las personas
presentan especies comunes existe una variabili‐
dad importante entre individuos ocasionada por la
presencia de diferentes cepas
Greenblum S et al Extensive Strain‐Level Copy‐
Number Variation across Human Gut Microbiome Spe‐
cies Cell 2015 Jan 28 pii S0092‐8674(15)00013‐6
doi 101016jcell201412038
Una mutacioacuten en el gen PARK2 gen asociado al
Parkinson familiar asociada al caacutencer de pulmoacuten
en una familia con ocho miembros afectados
Xiong D et al A Recurrent Mutation in PARK2 Is Asso‐
ciated with Familial Lung Cancer Am J Hum Genet
2015 Feb 5 96 (2) 301‐308 Doi 101016
jajhg201412016
Investigadores de Caltech desarrollan moleacuteculas
basadas en anticuerpos que funcionan mejor que
las defensas naturales del cuerpo en la unioacuten y
neutralizacioacuten del VIH in vitro
Galimidi RP et al Intra‐Spike Crosslinking Overco‐
mes Antibody Evasion by HIV‐1 Cell 2015 Jan 29160
(3)433‐46 doi 101016jcell201501016
Desoacuterdenes psiquiaacutetricos comunes como la esqui‐
zofrenia o la depresioacuten mayor comparten factores
geneacuteticos de riesgo implicados en la funcioacuten inmu‐
ne y la regulacioacuten del ADN
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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Network and Pathway Analysis Subgroup of the
Psychiatric Genomics Consortium International In‐
flammatory Bowel Disease Genetics Consortium
(IIBDGC) International Inflammatory Bowel Disease
Genetics Consortium IIBDGC Psychiatric genome‐
wide association study analyses implicate neuronal
immune and histone pathways Nat Neurosci 2015
Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922
Un estudio evaluacutea coacutemo reaccionan los estudian‐
tes a estudiar su propio genoma en un curso de
secuenciacioacuten de genomas completos
Sanderson SC et al How do students react to
analyzing their own genomes in a whole‐genome se‐
quencing course outcomes of a longitudinal cohort
study Genet Med 2015 Jan 29 doi 101038
gim2014203
Un estudio analiza los sitios del genoma de los lin‐
focitos T CD4 doacutende se integra el material geneacutetico
del VIH en infecciones latentes y activas con el ob‐
jetivo de determinar donde se encuentran los re‐
servorios del virus que pueden dar lugar a infeccioacuten
incluso antildeos despueacutes de la exposicioacuten al virus in‐
formacioacuten criacutetica para el desarrollo de tratamien‐
tos
Cohn LB et al HIV‐1 Integration Landscape during
Latent and Active Infection Cell 2015 Jan 29160
(3)420‐32 doi 101016jcell201501020
Un estudio revela que la actividad reducida del gen
de autofagia beclin1 estaacute relacionada con una ma‐
yor incidencia del caacutencer de mama triple negativo
y una peor prognosis de los pacientes con este tipo
de caacutencer
Tang H et al Decreased BECN1 mRNA Expression in
Human Breast Cancer is Associated With Estrogen Re‐
ceptor‐Negative Subtypes and Poor Prognosis EBio‐
Medicine 2015 Doi 101016jebiom201501008
La evaluacioacuten del coste‐efectividad para el rastreo
de biomarcadores predictivos en caacutencer de pulmoacuten
de ceacutelulas no pequentildeas muestra resultados positi‐
vos en EEUU
Romanus D et al Cost‐Effectiveness of Multiplexed
Predictive Biomarker Screening in Non‐Small Cell Lung
Cancer J Thorac Oncol 2015 Jan 14 101097
JTO0000000000000474
Un nuevo software permite acelerar el anaacutelisis de
los genomas humanas
Kelly BJ et al Churchill an ultra‐fast deterministic
highly scalable and balanced parallelization strategy
for the discovery of human genetic variation in clinical
and population‐scale genomics Genome Biol 2015
Jan 2016(1)6
Un estudio muestra un mecanismo de herencia por
el que los progenitores pueden transmitir genes
silenciados a la descendencia silenciamiento que
puede mantenerse durante muacuteltiples generacio‐
nes
Devanapally S et al Double‐stranded RNA made in C
elegans neurons can enter the germline and cause
transgenerational gene silencing Proc Natl Acad Sci U
S A 2015 Feb 2 pii 201423333
El director del Instituto Nacional de Saludo de
EEUU habla sobre la iniciativa del presidente Ba‐
rack Obama para potenciar la medicina de preci‐
sioacuten
Collins FS y Varmus H A New Initiative on Precision
Medicine N Engl J Med2015 Jan 30
Un estudio en mosca profundiza en las causas mo‐
leculares de la hipertrofia cardiaca
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Un estudio relaciona el estreacutes sobre el ADN mito‐
condrial con la respuesta inmune innata
West AP et al Mitochondrial DNA stress primes the
antiviral innate immune response Nature 2015 Feb 2
doi 101038nature14156
La interaccioacuten entre tres genes contribuye a que
las ceacutelulas tumorales en el glioblastoma multifor‐
me sean resistentes a la radiacioacuten terapeacuteutica
Kim SH et al EZH2 Protects Glioma Stem Cells from
Radiation‐Induced Cell Death in a MELKFOXM1‐
Dependent Manner Stem Cell Reports 2015 Jan 14
pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016
jstemcr201412006
Un estudio publicado en Human Molecular Gene‐
tics profundiza en las bases geneacuteticas de la cineto‐
sis o mareo asociado al movimiento
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126
scisignal2005719
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Sevilla descubren la implicacioacuten de la proteiacutena
CDK1 reguladora de la divisioacuten celular en la efec‐
tividad de la radioterapia en el caacutencer
Herrero‐Ruiz J et al βTrCP controls the lysosome‐
mediated degradation of CDK1 whose accumulation
correlates with tumor malignancy Oncotarget 2014
Sep 155(17)7563‐74
Identificada una nueva proteiacutena en la rata topo
ciega que contribuye a su resistencia frente al caacuten‐
cer
Tian X et al INK4 locus of the tumor‐resistant rodent
the naked mole rat expresses a functional p15p16
hybrid isoform Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan
27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112
La terapia geacutenica dirigida al cerebro administrada
con nanopartiacuteculas consigue alargar la vida en un
modelo de tumor cerebral en ratas
Mangraviti A et al Polymeric Nanoparticles for Non‐
Viral Gene Therapy Extend Brain Tumor Survival In
Vivo ACS Nano 2015 Feb 2
Un estudio en maacutes de 100000 mujeres revela dos
nuevas variantes geneacuteticas implicadas en el caacutencer
de mama ambas relacionadas con la actividad del
gen KLF4
Orr N et al Fine‐mapping identifies two additional
breast cancer susceptibility loci at 9q312 Hum Mol
Genet 2015 Feb 4 pii ddv035
Una nueva iniciativa impulsada por maacutes de 100
investigadores propone la utilizacioacuten de un siste‐
ma de ldquocoacutedigo de barrasrdquo para los anticuerpos
donde se tenga en cuenta la secuencia la concen‐
tracioacuten y solucioacuten en la que se encuentran con el
objetivo de estandarizar protocolos y favorecer la
reproducibilidad de los experimentos
Bradbury A Pluumlckthun A Reproducibility Standardize
antibodies used in research Nature 2015 Feb 2518
(7537)27‐9 doi 101038518027a
Clinical Utility Card para el desorden congeacutenito de
la glicosilacioacuten causado por la deficiencia en el gen
ALG1
Jaeken J et al Clinical utility gene card for ALG1 de‐
fective congenital disorder of glycosylation Eur J Hum
Genet 2015 Feb 4 doi101038ejhg20159
Un estudio del CNIO demuestra que los dos subti‐
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
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pos de leucemia linfociacutetica croacutenica mutado y no
mutado presentan distintos niveles de agresivi‐
dad y estaacuten directamente relacionados con la va‐
riabilidad geneacutetica entre individuos
Ecker S et al Higher gene expression variability in the
more aggressive subtype of chronic lymphocytic leu‐
kemia Genome Med 2015 Jan 287(1)8 doi
101186s13073‐014‐0125‐z
La correccioacuten de mutaciones mediante la teacutecnica
CRISPR tambieacuten eficaz en ceacutelulas humanas Un
estudio de la Universidad de John Hopkins mues‐
tra la edicioacuten genoacutemica con fines terapeacuteuticos en
ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas obtenidas
de pacientes
Smith C et al Efficient and Allele‐Specific Genome
Editing of Disease Loci in Human iPSCs Mol Ther
2014 Nov 24 doi 101038mt2014226
Un estudio muestra que la utilizacioacuten de algunos
compuestos quiacutemicos favorece la edicioacuten del geno‐
ma en el contexto de la teacutecnica CRISPR
Yu C et al Small Molecules Enhance CRISPR Genome
Editing in Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell 2015
doi 101016jstem201501003
Un trabajo de la Universidad de Vanderbilt
EEUU relaciona el siacutendrome de Angelman con
los ritmos circadianos abriendo una viacutea terapeuti‐
ca para tratar los desoacuterdenes del suentildeo en los pa‐
cientes con la enfermedad
Shi S et al Ube3a Imprinting Impairs Circadian Robust‐
ness in Angelman Syndrome ModelsCurrent Biology
2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047
Identificadas varias variantes geneacuteticas asociadas
a la artritis psoriaacutesica
Bowes J et al Dense genotyping of immune‐related
susceptibility loci reveals new insights into the genetics
of psoriatic arthritis Nat Commun 2015 Feb
566046 doi
Un estudio evaluacutea como la variacioacuten geneacutetica indi‐
vidual afecta a la respuesta al estreacutes producido en
el retiacuteculo endoplaacutesmico que ocurre cuando las
proteiacutenas se acumulan en el mismo
Chow CY et al The Genetic Architecture of the Geno‐
me‐Wide Transcriptional Response to ER Stress in the
Mouse PLoS Genet 2015 Feb 411(2)e1004924 doi
101371journalpgen1004924
Correccioacuten funcional en un modelo de ratoacuten para la
distrofia muscular mediante oligonucleoacutetidos anti‐
sentido
Goyenvalle A et al Functional correction in mouse
models of muscular dystrophy using exon‐skipping tri‐
cyclo‐DNA oligomers Nat Med 2015 Feb 2 doi
101038nm3765
Una mujer se recupera espontaacuteneamente del siacuten‐
drome de WHIM provocado por la incapacidad de
las ceacutelulas inmunes de acceder al flujo sanguiacuteneo y
que cursa con infecciones recurrentes debido a un
fenoacutemeno geneacutetico denominado cromotripsis en
una uacutenica ceacutelula
McDermott DH et al Chromothriptic Cure of WHIM
Syndrome Cell 2015 Feb 5 Doi 101016
jcell201501014
Anaacutelisis prenatal no invasivo para la deteccioacuten de
Distrofia Muscular de Duchenne mediante una
aproximacioacuten basada en haplotipos
Xu Y et al Haplotype‐based approach for noninvasive
prenatal tests of Duchenne muscular dystrophy using
cell‐free fetal DNA in maternal plasma Genet Med
2015 Feb 5 doi 101038gim2014207
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En ocasiones un uacutenico paciente puede contribuir a
obtener nueva y valiosa informacioacuten sobre un gen o
la funcioacuten de la proteiacutena para la que eacuteste codifica Es
el caso de un reciente trabajo publicado en Proceedi‐
ngs of the Nacional Academy of Sciences en el que
gracias a una mutacioacuten identificada en el gen respon‐
sable del siacutendrome del X fraacutegil en un uacutenico paciente
se ha podido separar dos funciones independientes
de la proteiacutena que codifica en el cerebro y asociar
dichas funciones a rasgos especiacuteficos de la enferme‐
dad
El siacutendrome del X fraacutegil caracterizado por una serie
de problemas del desarrollo en los que destacan difi‐
cultades de aprendizaje y trastornos cognitivos estaacute
causado principalmente por la peacuterdida de la proteiacutena
FMRP (fragile X mental retardation protein) codifica‐
da por FMRI La principal funcioacuten de esta proteiacutena
asociada al siacutendrome del X fraacutegil es el control de la
siacutentesis proteica en la neurona postsinaacuteptica esto es
la ceacutelula nerviosa que recibe la sentildeal cuando dos neu‐
ronas se comunican Sin embargo esa uacutenica funcioacuten
no es suficiente para explicar todas las manifestacio‐
nes de la enfermedad en modelos animales y la aso‐
ciacioacuten entre las diferentes funciones de FMRP con
los fenotipos especiacuteficos que se presentan en los pa‐
cientes no estaacute clara
Como la mayor parte de los casos del siacutendrome del X
fraacutegil se deben a la falta de produccioacuten de proteiacutena
FMRP el estudio de su funcioacuten se lleva a cabo bajo la
base de queacute es lo que sucede cuando la proteiacutena no
La informacioacuten de un uacutenico paciente permite avanzar en el estudio del siacutendrome X fraacutegil
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Neuronas Imagen Wei‐Chung Allen Lee et al ndash Dynamic Remodeling of Dendritic Arbors in GABAergic Interneurons of Adult Visual Cortex PLoS Biology Vol 4 No
2 e29 doi101371journalpbio0040029 Figure 6f con modificaciones Licensed under CC BY 25 via Wikimedia Commons ndash httpcommonswikimediaorgwiki
FilePLoSBiol4e126Fig6fNeuronjpgmediaviewerFilePLoSBiol4e126Fig6fNeuronjpg
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8 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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estaacute En este caso en particular los investigadores
estaban interesados en identificar alguna mutacioacuten
en el gen FMR1 que alterara la proteiacutena FMRP o su
funcioacuten sin eliminarla por completo Para ello anali‐
zaron la secuencia del gen en maacutes de 900 pacientes
con retraso en el desarrollo y encontraron un pacien‐
te con una mutacioacuten que daba lugar a un cambio de
aminoaacutecido en la proteiacutena FMRP El paciente presen‐
taba un retraso del desarrollo generalizado discapa‐
cidad intelectual y convulsiones pero careciacutea de
otros rasgos propios de los pacientes con siacutendrome
del X fraacutegil
El anaacutelisis de los efectos de la mutacioacuten sobre la pro‐
teiacutena en cultivo celular de neuronas de ratoacuten reveloacute
que la presencia del cambio de aminoaacutecido no afec‐
taba a la funcioacuten postsinaacuteptica claacutesica de la proteiacutena
sino que lo que se encontraba alterado era su funcioacuten
presinaacuteptica en la ceacutelula que transmitiacutea la informa‐
cioacuten Ademaacutes la incorporacioacuten de la proteiacutena mutan‐
te en un modelo en mosca reveloacute que el cambio de
aminoaacutecido provocaba un aumento en el nuacutemero de
transmisores de las ceacutelulas nerviosas lo que apunta a
que las ceacutelulas enviaban demasiadas sentildeales Los
investigadores consideran que las funciones pre y
postsinaacutepticas de FMRP son independientes y que la
peacuterdida de la funcioacuten presinaacuteptica puede ser asociada
con ciertas caracteriacutesticas especiacuteficas del siacutendrome
del X fraacutegil Esta consideracioacuten plantea nuevas impli‐
caciones terapeuticas ya que para tratar todos los
siacutentomas habriacutea que dirigir los tratamientos tanto a
los receptores de la neurona postsinaacuteptica como a
los transmisores de la neurona presinaacuteptica
El trabajo representa un claro ejemplo de coacutemo gra‐
cias a un solo paciente uacutenico identificado hasta el
momento con una mutacioacuten que afecta a la funcioacuten
de FMRP se ha podido profundizar en las funciones
de una proteiacutena implicada en uno de las causas maacutes
frecuentes de discapacidad intelectual hereditaria en
nintildeos ldquoEste caso individual nos ha permitido separar
dos funciones independientes de la proteiacutena del X
fraacutegil en el cerebrordquo indica Vitaly A Klyachko uno
de los directores del trabajo ldquoAl encontrar esta mu‐
tacioacuten incluso en soacutelo un paciente y asociarla a un
conjunto de los rasgos hemos identificado una dife‐
rente funcioacuten del gen que probablemente estaacute alte‐
rada en todas las personas con X fraacutegilrdquo
Referencia Myrick LK et al Independent role for
presynaptic FMRP revealed by an FMR1 missense mu‐
tation associated with intellectual disability and seizu‐
res Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan 5 pii
201423094
Fuente httpsnewswustledunews
Pages27886aspx
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 9
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La fenilcetonuria es un trastorno metaboacutelico heredi‐
tario caracterizado por la deficiencia del enzima feni‐
lalanina hidroxilasa (PAH) necesaria para descompo‐
ner el aminoaacutecido esencial fenilalanina procedente
de la dieta En ausencia de PAH la fenilalanina y
otras sustancias relacionadas se acumulan en el cuer‐
po resultando especialmente perjudiciales para el
sistema nervioso central La manifestacioacuten de la en‐
fermedad se inicia a las pocas semanas del nacimien‐
to No obstante el tratamiento temprano basado en
una dieta estricta baja en fenilalanina reduce sus
efectos y permite obtener un desarrollo adecuado de
los nintildeos afectados Por esta razoacuten la deteccioacuten de la
fenilcetonuria se realiza a todos los recieacuten nacidos en
la conocida prueba del taloacuten
En la actualidad se han descrito maacutes de 600 mutacio‐
nes en el gen PAH responsables de causar fenilceto‐
nuria La manifestacioacuten cliacutenica de la enfermedad de‐
pende de la gravedad de la mutacioacuten en el gen esto
es de coacutemo afecta a la funcioacuten y a los niveles de la
enzima y coacutemo esto se traduce en una mayor o me‐
nor acumulacioacuten de los metabolitos toacutexicos en el or‐
ganismo Estas mutaciones afectan al procesado del
mensajero de ARN del gen dan lugar a proteiacutenas
truncadas provocan cambios de aminoaacutecido o afec‐
tan a la actividad de la enzima
Existen bases de datos que recogen las mutaciones
registradas en el gen PAH y los fenotipos asociados
de los pacientes que las presentan sin embargo has‐
ta el momento no habiacutea informacioacuten de coacutemo una
determinada mutacioacuten afecta a la actividad de la pro‐
teiacutena
Un estudio publicado en el Journal of Medical Gene‐
tics ha determinado la frecuencia de los diferentes
genotipos del gen PAH observados en pacientes con
fenilcetonuria de Europa y Oriente Medio y analizado
la actividad de la enzima PAH en funcioacuten de los mis‐
Hacia un tratamiento maacutes personalizado de la fenilcetonuria
Prueba del taloacuten en neonatos Imagen US Air Force photoStaff Sgt Eric T Sheler (USAF Photographic Archives)
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10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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mos con el objetivo de personalizar el tratamiento
de los pacientes con fenilcetonuria
A partir de informacioacuten bibliograacutefica obtenida de
maacutes de 3000 pacientes los investigadores elabora‐
ron un mapa geograacutefico en el que se representan los
genotipos maacutes frecuentes observados en cada paiacutes
El siguiente objetivo era para dichos genotipos esti‐
mar la actividad enzimaacutetica asociada y correlacionar
toda esa informacioacuten con datos cliacutenicos Dada la difi‐
cultad de analizar la actividad de PAH en el hiacutegado
oacutergano donde se produce esta enzima el equipo
desarrolloacute un modelo celular para cuantificar la fun‐
cioacuten de PAH asociada a los genotipos maacutes importan‐
tes teniendo en cuenta dos factores la concentra‐
cioacuten de fenilalanina y la concentracioacuten de factor BH4
Los niveles de fenilalanina representariacutean las condi‐
ciones metaboacutelicas y el factor BH4 el contexto far‐
macoloacutegico ya que algunos pacientes ademaacutes de ser
tratados mediante una dieta restrictiva son suscepti‐
bles (dependiendo de la mutacioacuten o mutaciones de
las que son portadores y de la actividad residual de la
enzima PAH) de recibir un suplemento con BH4 co‐
factor natural de la enzima PAH Por uacuteltimo los in‐
vestigadores correlacionaron la informacioacuten cliacutenica
con la obtenida a traveacutes de los genotipos y actividad
de la enzima PAH
Toda la informacioacuten obtenida en el trabajo se en‐
cuentra disponible en la herramienta informaacutetica
httppah‐activitylandscapesorg pudiendo ser utili‐
zada para guiar el tratamiento dieteacutetico y para esti‐
mar la posibilidad de complementarlo con tratamien‐
to farmacoloacutegico de forma individualizada a cada
paciente Existe una variabilidad elevada en la mani‐
festacioacuten de la fenilcetonuria de forma que conocer
de forma temprana la actividad de PAH y la posibili‐
dad de llevar a cabo tratamientos suplementarios
podriacutea facilitar el camino hacia un tratamiento maacutes
preciso para cada paciente Dada la facilidad de obte‐
ner los genotipos de los pacientes mediante un senci‐
llo anaacutelisis de ADN los resultados del estudio y la
herramienta proporcionada podriacutean ser de gran utili‐
dad en la praacutectica cliacutenica
Referencia Danecka MK et al Mapping the functio‐
nal landscape of frequent phenylalanine hydroxylase
(PAH) genotypes promotes personalised medicine in
phenylketonuria J Med Genet 2015 Jan 16 pii jmed‐
genet‐2014‐102621 doi 101136jmedgenet‐2014‐
102621
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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Investigadores del consorcio ENIGMA (Enhancing
NeuroImaging Genetics through Meta‐Analysis) han
identificado cinco variantes geneacuteticas que influyen
en el tamantildeo de aacutereas cerebrales implicadas en fun‐
ciones baacutesicas como la memoria el movimiento el
aprendizaje y la motivacioacuten
El objetivo del estudio era investigar coacutemo afecta la
variabilidad geneacutetica comuacuten es decir las variantes
que se presentan en las poblaciones humanas con
relativa frecuencia en las estructuras cerebrales
Para ello los investigadores obtuvieron informacioacuten
del tamantildeo de algunas estructuras cerebrales con‐
cretas (siete regiones subcorticales ademaacutes del volu‐
men intracraneal) a partir de las imaacutegenes de reso‐
nancia magneacutetica de maacutes de 30000 personas y com‐
binaron los datos obtenidos con la informacioacuten geneacute‐
tica de los participantes Asiacute por medio de un estudio
de asociacioacuten del genoma completo obtuvieron cinco
variantes geneacuteticas especiacuteficas asociadas al tamantildeo
del putamen y del nuacutecleo caudado y evidencias de la
implicacioacuten de tres regiones cromosoacutemicas en el vo‐
lumen del hipocampo y el volumen intracraneal En‐
tre las variantes identificadas la maacutes significativa
consiste en un polimorfismo de un uacutenico nucleoacutetido
para el que uno de los alelos que aumenta la expre‐
sioacuten del gen KTN1 (kinectin 1) estaacute asociado a un ma‐
yor volumen del putamen aacuterea cerebral implicada en
el movimiento y refuerzo del aprendizaje y tambieacuten
implicada en la enfermedad de Parkinson
Los resultados del trabajo constituyen un paso hacia
adelante en estudio del desarrollo funcionamiento y
estructura del cerebro humano en condiciones nor‐
males algo necesario y baacutesico para llegar a entender
coacutemo estos procesos son alterados en los desoacuterdenes
del neurodesarrollo o neurodegenerativos como el
Nuevas claves geneacuteticas sobre el desarrollo del cerebro
Imagen Arthur Toga University of California Los Angeles EEUU
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12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Alzheacuteimer o la esquizofrenia ldquoNuestro equipo global
ha descubierto ocho genes que podriacutean erosionar o
activar el tejido nervioso de las personas de todo el
mundordquo Ha manifestado Paul Thompson cofunda‐
dor de ENIGMA ldquoCualquier cambio en esos genes
parece alterar la cuenta del banco mental o reserva
cerebral en un 2‐3 El descubrimiento guiaraacute la in‐
vestigacioacuten hacia tratamientos meacutedicos maacutes perso‐
nalizados para el Alzheacuteimer autismo depresioacuten y
otros desoacuterdenesrdquo
El estudio publicado en Nature se nutre del trabajo
de casi 300 investigadores procedentes de 193 insti‐
tutos mostrando una vez maacutes que la colaboracioacuten
entre grupos de investigacioacuten a traveacutes de consorcios
permite desarrollar proyectos de una envergadura no
asumible ni econoacutemica ni logiacutesticamente por grupos
individuales
ldquoDada la probabilidad de que miles de variantes es‐
teacuten implicadas los esfuerzos internacionales a gran
escala como el de este estudio son un paso importan‐
te en la resolucioacuten de la complejidad geneacutetica y bio‐
loacutegico asiacute como para el desarrollo de nuevos y mejo‐
res tratamientosrdquo indica Gary Donohoe profesor de
la Universidad Nacional de Irlanda y responsable de
la contribucioacuten irlandesa al proyecto
Referencia Hibar DP et al Common genetic variants
influence human subcortical brain structures Nature
2015 Jan 21 doi 101038nature14101
Fuentes
httpwwwsfiienews‐resourcespress‐releases
international‐imaging‐effort‐unlocks‐brain‐
secretshtml
httpspressroomusceduusc‐neuroscientists‐lead‐
global‐enigma‐consortium‐to‐crack‐brains‐genetic‐
code
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
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Geneacutetica de sistemas para el estudio de la epilepsia
La epilepsia afecta a alrededor de 50 millones de per‐
sonas en todo el mundo En la actualidad los trata‐
mientos existentes estaacuten dirigidos hacia los siacutentomas
concretos sin abordar los mecanismos bioloacutegicos
que los provocan Esto es debido en parte a que a
pesar de su elevada heredabilidad las aproximacio‐
nes geneacuteticas al estudio de la enfermedad basadas
en el estudio de genes individuales o en la buacutesqueda
de candidatos mediante estudios de asociacioacuten del
genoma completo no han resultado lo suficiente‐
mente potentes como para hacer frente a su comple‐
jidad y por el momento uacutenicamente unos pocos ge‐
nes principalmente codificantes para canales ioacuteni‐
cos han sido descritos como implicados en ella
Mediante la aplicacioacuten de la denominada ldquogeneacutetica
de sistemasrdquo un estudio del Imperial College London
ha identificado una red geneacutetica constituida por maacutes
de 400 genes implicada en procesos inflamatorios
asociados a la epilepsia asiacute como un gen SESN3 no
incluido en la red que actuacutea como regulador de dicha
red
ldquoLa geneacutetica de sistemas nos permite entender coacutemo
funcionan de forma conjunta muacuteltiples genes lo que
es maacutes efectivo que observar el efecto de un uacutenico
gen de forma aisladardquo indica Enrico Petretto uno de
los directores del trabajo ldquoNosotros no miramos un
uacutenico gen cada vez sino una red o equipo de genes y
las relaciones funcionales entre ellos en la enferme‐
Regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica Imagen Darryl Leja National Human Genome Research institute (wwwgenomegov)
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14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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dadrdquo
El primer paso de los investigadores fue analizar la
expresioacuten geacutenica en muestras de cerebro extraiacutedas
de pacientes con epilepsia del loacutebulo temporal Obte‐
ner muestras de tejido fresco es una de las principa‐
les limitaciones en el estudio de enfermedades neu‐
roloacutegicas sin embargo en el caso de la epilepsia los
pacientes que no responden al tratamiento farmaco‐
loacutegico pueden someterse a cirugiacutea terapeacuteutica para
aliviar sus convulsiones en la que se extrae parte del
tejido cerebral Con esta accioacuten ademaacutes tienen la
posibilidad de proporcionar un material excepcional‐
mente valioso para la investigacioacuten en caso de ser
donado a este efecto
A continuacioacuten el equipo investigoacute si el transcripto‐
ma de las muestras de cerebro de los pacientes esta‐
ba organizado en redes de expresioacuten geacutenica esto es
si existiacutean conjuntos de genes que se expresaban de
forma conjunta y si estas redes podiacutean tener implica‐
ciones funcionales en la epilepsia En primer lugar
identificaron una red compuesta por maacutes de 400 ge‐
nes cuyas proteiacutenas resultantes tambieacuten interaccio‐
naban entre ellas Posteriormente la integracioacuten de
dicha informacioacuten con datos de estudios de asocia‐
cioacuten del genoma completo en epilepsia reveloacute un en‐
riquecimiento de genes implicados en la patologiacutea
reforzando el valor de los resultados Estos resulta‐
dos fueron confirmados en un modelo de ratoacuten que
ademaacutes permitioacute demostrar la conservacioacuten de los
mecanismos implicados en ambas especies
Por uacuteltimo los investigadores buscaron genes regu‐
ladores maestros que se encargaran de regular la ac‐
tividad de la red geacutenica implicada en epilepsia es
decir genes que coordinen la actividad del equipo
completo Asiacute identificaron al gen SESN3 que codifi‐
ca para la proteiacutena Sestrin 3 implicada en el control
de la respuesta intracelular a las especies reactivas
del oxiacutegeno como principal involucrado
Las perspectivas apuntan a que siacute se pudiera obtener
una terapia dirigida hacia SESN3 esto influiriacutea en la
red geacutenica implicada en la epilepsia al completo y
por tanto obtener un tratamiento dirigido a la enfer‐
medad maacutes efectivo Este es el objetivo actual del
equipo de investigadores que trabajan en entender
coacutemo SESN3 un gen no asociado previamente a la
epilepsia controla una red geacutenica implicada en dicha
enfermedad y coacutemo se puede modificar su accioacuten
para llegar a un tratamiento Ademaacutes dada la utili‐
dad de la aproximacioacuten de la geneacutetica de sistemas
como herramienta de estudio de enfermedades com‐
plejas Enrico Petretto ya ha manifestado su intencioacuten
de utilizarla en otros desoacuterdenes del cerebro hu‐
mano como el Alzheimer o trastornos del neurode‐
sarrollo
Referencia Johnson MR et al Systems genetics iden‐
tifies Sestrin 3 as a regulator of a proconvulsant gene
network in human epileptic hippocampus Nat Com‐
mun 2015 Jan 2366031 doi 101038ncomms7031
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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Diferencias genoacutemicas en el caacutencer de cabeza y cuello causado por el virus del papiloma humano
Un nuevo estudio englobado en el proyecto TCGA (El
Atlas del Genoma del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes)
ha analizado la estructura genoacutemica del caacutencer de
cabeza y cuello revelando diferencias importantes
en los tumores de cabeza y cuello asociados a infec‐
ciones por el virus del papiloma humano y aquellos
relacionados con el tabaco
El caacutencer de cabeza y cuello del que se diagnostican
alrededor de 600000 nuevos casos cada antildeo afecta
a la boca garganta laringe cavidades nasales y
glaacutendulas salivares entre otros y tiene como princi‐
pales factores de riesgo el tabaco y el consumo de
alcohol (responsables de aproximadamente el 75
de los casos) y las infecciones por el virus del papilo‐
ma humano estas uacuteltimas implicadas particularmen‐
te en los caacutenceres de orofaringe que afectan a las
amiacutegdalas o base de la lengua
En el trabajo publicado en Nature los investigadores
analizaron muestras procedentes de 279 carcinomas
de ceacutelulas escamosas En ellas la presencia del virus
del papiloma humano se detectoacute en aproximada‐
mente un 65 de los tumores orofariacutengeos frente al
6 de los tumores no orofariacutengeos
La mayor parte de las muestras analizadas compar‐
tiacutean ciertas reorganizaciones y alteraciones genoacutemi‐
cas que afectaban a genes que codifican receptores
de factores de crecimiento como EGFR o FGFR y
moleacuteculas de sentildealizacioacuten implicados en rutas mole‐
culares encargadas de controlar el crecimiento y la
Imagen National Human Genome Research Institute National Institute of Health EEUU (httpwwwgenomegov)
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16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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proliferacioacuten celular
Ademaacutes de los rasgos comunes tambieacuten se identifi‐
caron caracteriacutesticas especiacuteficas en cada tipo Asiacute los
investigadores encontraron que en los tumores aso‐
ciados al virus del papiloma humano prevalecen las
mutaciones en el gen PIK3CA la peacuterdida del gen
TRAF3 y la amplificacioacuten del gen regulador del ciclo
celular E2F1 Paralelamente mutaciones en los ge‐
nes supresores de tumores TP53 y CDKN2A en los
oncogenes CCND1 y MYC y en el microARN let‐7c
predominan en los tumores negativos para el virus
del papiloma humano analizados donde tambieacuten el
gen EGFR apareciacutea alterado con mayor frecuencia
Los resultados obtenidos tienen gran relevancia en el
desarrollo de tratamientos para los diferentes tipos y
subtipos de caacutencer de cabeza y cuello ya que las
aproximaciones pueden ser diferentes en funcioacuten de
los componentes moleculares que dirigen el proceso
patoloacutegico de la formacioacuten de cada tumor Ademaacutes
ampliacutean el conocimiento de las diversas formas en
las que los virus pueden impactar en la salud huma‐
na
En los uacuteltimos antildeos se ha observado un aumento en
el nuacutemero de diagnoacutesticos de caacutencer orofariacutengeo
asociado a infecciones por el virus del papiloma hu‐
mano A pesar del tratamiento una importante pro‐
porcioacuten de pacientes con este tipo de caacutencer mueren
lo que estaacute llevando a una concienciacioacuten global de la
importancia de identificar todos los factores implica‐
dos en su desarrollo con fines preventivos predicti‐
vos y terapeacuteuticos La aprobacioacuten por parte de la
FDA (Agencia de Alimentos y Medicamentos en
EEUU) de vacunas para el virus del papiloma hu‐
mano se presenta como una estrategia destinada a
la prevencioacuten Sin embargo el largo periodo entre la
infeccioacuten y la aparicioacuten de caacutencer hace que la vacu‐
nacioacuten no llegue ser efectiva en toda la poblacioacuten de
riesgo ya que una proporcioacuten puede haberse visto
expuesta al virus de forma previa a la aplicacioacuten de la
vacuna ldquoAunque muchos caacutenceres de cabeza y cue‐
llo se pueden prevenir cada vez son maacutes comunes en
todo el mundo y a menudo son difiacuteciles de tratar de
forma efectiva a largo plazordquo indica el director del
Centro Nacional del Caacutencer de EEUU Harold Var‐
mus ldquoEste tipo de anaacutelisis amplio proporciona nue‐
vas claves importantes para el futuro camino de las
investigaciones y tratamientosrdquo
Referencia Cancer Genome Atlas Network Com‐
prehensive genomic characterization of head and neck
squamous cell carcinomas Nature 2015 Jan 29517
(7536)576‐82 doi 101038nature14129
Fuente httpwwwgenomegov27560263
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ARNs y proteiacutenas quimeacutericas una fuente de oportuni‐dad cliacutenica y un interesante problema cientiacutefico
Milana Frenkel‐Morgenstern Alfonso Valencia
Programa de Biologiacutea Estructural y Biocomputacioacuten
Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas
(CNIO)
Los ARN quimeacutericos son diferentes de los productos
de ldquosplicing alternativordquo que se generan por la com‐
binacioacuten de exones de un mismo gen como tales son
una componente bien establecido del proceso de
transferencia de informacioacuten desde el genoma a las
proteiacutenas
Las quimeras por el contrario representan una reali‐
dad distinta puesto que incluyen exones de dos ge‐
nes diferentes y por tanto los ARN quimeacutericos tienen
capacidad para producir proteiacutenas que combinan
parte de las funciones de dos proteiacutenas distintas
El mecanismo maacutes obvio para la produccioacuten de qui‐
meras son los procesos de reorganizacioacuten cromosoacute‐
mica que ponen en contacto fiacutesico directo genes de
regiones distintas del genoma que en el caso de las
translocaciones pueden ser incluso de cromosomas
distintos Este tipo de re‐arreglos son caracteriacutesticos
de varia enfermedades y en particular de varios tipos
de caacutencer (Mitelman et al 2007) Quizaacutes el caso me‐
jor conocido es la formacioacuten del oncogeacuten BcrAbl co‐
mo resultado de una translocacioacuten caracteriacutestica de
la leucemia mieloide croacutenica
Otra posible ruta para la formacioacuten de quimeras es la
fusioacuten de fragmentos de dos ARN mensajeros distin‐
tos durante el proceso de splicing Un mecanismo
que se considera posible pero que no esta suficiente‐
mente caracterizado a nivel molecular (revisiones en
Gingeras 2009 Herai y Yamagishi 2010)
Las nuevas teacutecnicas de secuenciacioacuten de ARNs han
propiciado una explosioacuten en el nuacutemero de quimeras
conocidas pero tambieacuten generado una considerable
confusioacuten en cuanto a la fiabilidad de su identifica‐
cioacuten clasificacioacuten y caracterizacioacuten De hecho el ni‐
vel al que las quimeras se han verificado experimen‐
talmente es muy variable desde casos estudiados en
detalle en los que las quimeras se han identificado
en varios experimentos realizados en distintos siste‐
mas u organismos han sido confirmadas por experi‐
mentos de secuenciacioacuten de ARN o de proteoacutemica
expliacutecitamente disentildeados
Nuestro grupo ha desarrollado los sistemas bioinfor‐
maacuteticos para las buacutesquedas sistemaacuteticas de las qui‐
meras en repositorios genoacutemicos (resultados de se‐
cuenciacioacuten de ARN ARNseq y tambieacuten en otros ca‐
sos por secuenciacioacuten de ESTs) desarrollado algorit‐
mos para determinar la fiabilidad de las identificacio‐
nes y llevado a cabo varios experimentos de valida‐
cioacuten Todos estos resultados los hemos hecho abier‐
tamente puacuteblicos en un sistema que denominamos
ChiTaRS (httpchitarsbioinfocnioes) cuya prime‐
ra versioacuten se publicoacute en 2013 (Frenkel‐Morgenstern
et al 2013) y la nueva edicioacuten solo hace unos diacuteas
(Frenkel‐Morgenstern et al 2014) Esta uacuteltima ver‐
sioacuten incluye informacioacuten sobre aproximadamente
30000 quimeras en varias especies aunque la mayo‐
riacutea se han encontrado en humanos y ratoacuten junto a
todo un sistema que facilita el anaacutelisis de su organi‐
zacioacuten origen y posibles funciones
De todas las quimeras detectadas las maacutes novedo‐
sas son sin duda las codificadas por las dos hebras
complementarias del ADN de un mismo gen El me‐
canismo por el que se originan estas quimeras estaacute
aun por establecer Puesto que es difiacutecil pensar que
se puedan generar por translocaciones es posible
que sean la mejor evidencia de la existencia de un
mecanismo de fusioacuten de ARN lo que las hace muy
interesantes desde el punto de vista cientiacutefico
Toda esta nueva informacioacuten sobre quimeras apunta
a un enriquecimiento en dominios de asociacioacuten a
membrana y localizacioacuten intracelular (Frenkel‐
Morgenstern y Valencia 2012) mientras nuevos re‐
sultados sugieren que las quimeras pueden tener un
papel relevante interfiriendo en la organizacioacuten de
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las redes de interaccioacuten proteiacutena‐proteiacutena Ambos
resultados sugieren la implicacioacuten de las quimeras en
la desregulacioacuten de procesos de sentildealizacioacuten celular
caacutencer
Desde el punto de vista cliacutenico las quimeras tienen
un considerable intereacutes como posibles marcadores
de caacutencer puesto que pueden ser detectadas faacutecil‐
mente con procesos experimentales accesibles en la
cliacutenica De hecho existen patentes de varias quimeras
para su utilizacioacuten como marcadores (Maher et al
2009ab) Adicionalmente en algunos casos las qui‐
meras pueden resultar excelentes dianas para nuevos
faacutermacos al presentar nuevas combinaciones de do‐
minios como en el caso de los Inhibidores de BcrAbl
como el imatinib
Referencias
Frenkel‐Morgenstern M et al ChiTaRS a database of
human mouse and fruit fly chimeric transcripts and
RNA‐sequencing data Nucleic Acids Res 2013 Jan41
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Frenkel‐Morgenstern M et al ChiTaRS 21‐an impro‐
ved database of the chimeric transcripts and RNA‐seq
data with novel sense‐antisense chimeric RNA trans‐
cripts Nucleic Acids Res 2015 Jan 2843(Database
issue)D68‐75 doi 101093nargku1199
Frenkel‐Morgenstern M et al Chimeras taking shape
potential functions of proteins encoded by chimeric
RNA transcripts Genome Res 2012 Jul22(7)1231‐42
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combinations in proteins encoded by chimeric trans‐
cripts Bioinformatics 2012 Jun 1528(12)i67‐74 doi
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Gingeras TR Implications of chimaeric non‐co‐linear
transcripts Nature 2009 Sep 10461(7261)206‐11
doi 101038nature08452
Herai RH y Yamagishi ME Detection of human inter‐
chromosomal trans‐splicing in sequence databanks
Brief Bioinform 2010 Mar11(2)198‐209 doi
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Maher CA et al Transcriptome sequencing to detect
gene fusions in cancer Nature 2009 Mar 5458
(7234)97‐101 doi 101038nature07638
Maher CA et al Chimeric transcript discovery by pai‐
red‐end transcriptome sequencing Proc Natl Acad Sci
U S A 2009 Jul 28106(30)12353‐8 doi 101073
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Mitelman F et al The impact of translocations and
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2007 Apr7(4)233‐45 Epub 2007 Mar 15
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Senescencia envejecimiento y estructura de la cromatina
La senescencia celular es un proceso fisioloacutegico que
lleva a una serie de cambios en las ceacutelulas afectadas
con el objetivo de frenar su proliferacioacuten yo eliminar‐
las cuando ya no son necesarias La senescencia tie‐
ne un papel importante tanto durante el desarrollo
en el modelado de las estructuras y poblaciones celu‐
lares del organismo como en el envejecimiento del
organismo
Un estudio dirigido por The Babraham Institute en
Reino Unido ha analizado los cambios que se produ‐
cen en la estructura y organizacioacuten del material here‐
ditario al nivel de la cromatina durante la senescencia
celular y envejecimiento y obtenido que durante la
diferenciacioacuten celular se produce una peacuterdida local
de conectividad en la cromatina
Los resultados concilian la informacioacuten obtenida a
partir de ceacutelulas senescentes y de ceacutelulas obtenidas
de pacientes con el siacutendrome de Hutchinson‐Gilford
o progeria que muestran un envejecimiento acelera‐
do En el primer caso se habiacutean observado grandes
reorganizaciones de la cromatina formando en la
mayoriacutea de las ceacutelulas unas estructuras nucleares
denominadas condensaciones heterocromaacuteticas aso‐
ciadas a la senescencia (SAHF en sus siglas en ingleacutes)
Frente a esto en ceacutelulas de pacientes con progeria lo
que se observaba era un descenso en la heterocro‐
matina y una ausencia de SAHF por lo que pareciacutea
que la cromatina teniacutea papeles contradictorios en el
envejecimiento celular y la formacioacuten de SAHF
En el trabajo actual el equipo investigoacute los cambios
fiacutesicos de la cromatina y de la formacioacuten de los SAHF
en ceacutelulas senescentes ceacutelulas de pacientes y ceacutelulas
embrionarias Asiacute encontraron que tanto las ceacutelulas
que envejecen de forma normal (senescentes) como
patoloacutegica (de los pacientes) se produce una peacuterdida
de interacciones locales de la cromatina Ademaacutes los
investigadores indican que la formacioacuten de los SAHF
probablemente se lleva a cabo en dos etapas una
con cambios de conectividad local del genoma que
se observa en las ceacutelulas de los pacientes y otra en la
que las regiones afectadas forman cluacutesteres creando
los dominios SAHF
Por uacuteltimo el anaacutelisis de la estructura de la cromatina
en ceacutelulas madre embrionarias reveloacute una arquitectu‐
ra de la cromatina opuesta a la senescencia Con to‐
do esto los investigadores concluyen en la existencia
de un modelado continuo de la estructura y organiza‐
cioacuten de la cromatina en el nuacutecleo celular a lo largo de
la diferenciacioacuten celular Esto podriacutea tener implica‐
ciones importantes tanto en el desarrollo de terapias
rejuvenecedoras como en la buacutesqueda de tratamien‐
tos para las enfermedades que cursan con un enveje‐
cimiento prematuro
ldquoHay probablemente aspectos importantes del enve‐
jecimiento que estaacuten regulados o influenciados por
mecanismos epigeneacuteticos como la compactacioacuten de
la cromatinardquo comenta Wolf Reik director del traba‐
jo ldquoPor lo tanto es importante entender los cambios
dinaacutemicos de las marcas epigeneacuteticas durante el en‐
vejecimiento coacutemo se producen y queacute impacto tie‐
nen posteriormente en la funcioacuten celularrdquo
Referencia Chandra T et al Global Reorganization of
the Nuclear Landscape in Senescent Cells Cell Rep
2015 Jan 28 pii S2211‐1247(14)01122‐X doi
101016jcelrep201412055
Fuente httpwwwbabrahamacuknews201501
cellular_ageing
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Influencia de la edad epigeneacutetica en el riesgo de mortalidad
La metilacioacuten del ADN es una modificacioacuten epigeneacute‐
tica esto es un mecanismo capaz de influir de forma
reversible en la expresioacuten geacutenica sin alterar la se‐
cuencia del ADN consistente en la adicioacuten de un gru‐
po metilo al nucleoacutetido citosina La metilacioacuten del
genoma variacutea a lo largo de la vida y puede ser influida
por el estilo de vida los factores ambientales y la
propia variacioacuten geneacutetica del individuo La relacioacuten
entre determinados cambios en los niveles de metila‐
cioacuten del genoma y la edad ha sido recientemente de‐
mostrada en diversos trabajos en los que se han
desarrollado predictores de la edad a partir de infor‐
macioacuten de metilacioacuten del ADN y en los que se ha
sugerido que la diferencia entre la edad predicha me‐
diante la metilacioacuten (o edad bioloacutegica) y la edad cro‐
noloacutegica podriacutea ser considerada como un biomarca‐
dor para estimar el riesgo de enfermedades relacio‐
nadas con la edad o de mortalidad Sin embargo
hasta ahora ninguacuten estudio habiacutea evaluado esta hi‐
poacutetesis
Esta semana un trabajo liderado por la Universidad
de Edimburgo ha confirmado las predicciones al en‐
contrar que cuanto mayor es la diferencia entre la
edad estimada a partir de los niveles de metilacioacuten
del genoma y la edad cronoloacutegica aumenta el riesgo
de mortalidad
En el estudio se obtuvo la edad bioloacutegica (basada en
el grado de metilacioacuten del ADN obtenido de sangre)
de maacutes de 4500 personas de edad adulta o avanza‐
da procedentes de cuatro grupos de estudio o
cohortes diferentes de los que hizo un seguimiento
de hasta 14 antildeos Al comparar cuaacutento se alejaba el
valor de la edad bioloacutegica respecto a la edad cronoloacute‐
gica con el riesgo de mortalidad los investigadores
observaron que para aquellos en los que la diferencia
era mayor de 5 antildeos el riesgo aumentaba un 21
Tras ajustar los valores en funcioacuten de la educacioacuten
clase social hipertensioacuten diabetes enfermedades
cardiovasculares consumo de tabaco o variantes del
gen APOE el riesgo de mortalidad seguiacutea siendo maacutes
alto en un 16 en aquellos en los que edad bioloacutegi‐
ca y cronoloacutegica se diferenciaban en maacutes de 5 antildeos
Ademaacutes los investigadores estimaron la heredabili‐
dad o contribucioacuten geneacutetica a la variabilidad de un
rasgo y obtuvieron que un 40 de las diferencias en
la poblacioacuten para el valor que compara ambas eda‐
des bioloacutegica y cronoloacutegica es debido a la variacioacuten
geneacutetica
Los autores del trabajo concluyen que la estima del
envejecimiento acelerado es decir la desviacioacuten en‐
tre la edad bioloacutegica medida de la metilacioacuten del
ADN y la edad cronoloacutegica es un rasgo heredable con
el que se puede predecir la mortalidad independien‐
temente de otros factores como la salud general o el
estilo de vida ldquoEsta nueva investigacioacuten aumenta
nuestro conocimiento sobre la longevidad y el enve‐
jecimiento saludablerdquo indica Ian Deary investigador
principal del trabajo ldquoEs emocionante ya que ha
identificado un nuevo indicador de envejecimiento
que mejora la prediccioacuten de la esperanza de vida por
encima de la contribucioacuten de factores como el taba‐
co la diabetes y la enfermedad cardiovascularrdquo
Referencia Marioni RE et al DNA methylation age of
blood predicts all‐cause mortality in later life Genome
Biol 2015 Jan 3016(1)25
Fuente httpwwwedacuknews2015dnaclock‐
300115
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Un panel de expresioacuten geacutenica para evaluar la progresioacuten de la enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington es un desorden neuro‐
degenerativo de herencia autosoacutemica dominante
caracterizado por la presencia de movimientos invo‐
luntarios demencia y cambios en el comportamien‐
to Las principales marcas fisiopatoloacutegicas del Hun‐
tington se localizan en determinadas regiones del
cerebro lo que dificulta la evaluacioacuten cliacutenica del pro‐
greso de la enfermedad mediante biomarcadores
algo relevante para el manejo del paciente y la reali‐
zacioacuten de ensayos cliacutenicos Aunque se han realizado
algunos avances al respecto utilizando biomarcado‐
res de neuroimagen las medidas en estos muestran
mucha variabilidad y ademaacutes no resulta un meacutetodo
muy econoacutemico
Un estudio de la Universidad de Leiden en Holanda
plantea la utilizacioacuten de un panel de expresioacuten geacutenica
formado por cinco genes realizado a partir de sangre
perifeacuterica para monitorizar la progresioacuten y respuesta
al tratamiento en los pacientes de Huntington
Los autores del trabajo indican que un marcador de‐
beriacutea ser capaz de identificar cambios incluso antes
de la aparicioacuten de los siacutentomas cliacutenicos ser faacutecil de
obtener y responder de forma adecuada a las inter‐
venciones que modifican la enfermedad Dada la fa‐
cilidad de obtener muestras de sangre y el avance en
las tecnologiacuteas de anaacutelisis de expresioacuten geneacutetica los
investigadores decidieron evaluar si seriacutea posible uti‐
lizar como biomarcador cambios en la expresioacuten geacute‐
nica en muestras de sangre
Para ello utilizaron el meacutetodo denominado DeepSA‐
GE el cual crea etiquetas moleculares de cada trans‐
crito a partir de pequentildeos fragmentos de secuencia
Imagen John Crawford National Institute of Cancer National Institute of Health
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cerca de los extremos de todos los mensajeros de
ARN maduros Asiacute cada ARN mensajero es identifica‐
do por sus correspondientes etiquetas y pueden
cuantificarse en funcioacuten de su nuacutemero Asiacute estima‐
ron la expresioacuten geacutenica en tres tipos de muestras
controles portadores de la mutacioacuten causal de la en‐
fermedad de Huntington asiacutentomaacuteticos y portadores
con siacutentomas de la enfermedad Inicialmente identifi‐
caron 167 genes asociados a la puntuacioacuten cliacutenica
obtenida para la habilidad motora de los participan‐
tes entre los que se observoacute un enriquecimiento de
genes implicados en el sistema inmune y genes ya
relacionados con la enfermedad a traveacutes de modelos
animales
Tras validar una proporcioacuten de los genes maacutes signifi‐
cativos mediante un meacutetodo alternativo (PCR cuanti‐
tativa) tanto en la misma muestra como en otra in‐
dependiente los investigadores identificaron un gru‐
po de cinco genes como los maacutes robustos y significa‐
tivos por su relacioacuten con la puntuacioacuten cliacutenica para las
habilidades motoras PROK2 ZNF232 AQP9 CYST‐
M1 y ANXA3
Aunque los resultados proceden de muestras de san‐
gre y por lo tanto pueden ser independientes de los
cambios que tienen lugar en el cerebro los autores
sugieren que los cambios de expresioacuten en el panel de
cinco genes podriacutean ser utilizados como biomarcado‐
res para evaluar la progresioacuten del Huntington Tam‐
bieacuten comentan que el siguiente paso seraacute validar los
resultados en otras muestras y estudios longitudina‐
les con el objetivo de alcanzar la validacioacuten cliacutenica
Ademaacutes podriacutean utilizarse tambieacuten como marcado‐
res para evaluar la respuesta a diferentes estrategias
terapeacuteuticas
Por uacuteltimo un estudio maacutes profundo de la implica‐
cioacuten de los genes que conforman el panel cuya ex‐
presioacuten se ve modificada en la enfermedad podriacutea
abrir nuevas viacuteas de estudio de tratamientos para el
Huntington
Referencia Mastrokolias A et al Huntingtonrsquos disea‐
se biomarker progression profile identified by transcrip‐
tome sequencing in peripheral blood Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 28 doi 101038ejhg2014281
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Crece el nuacutemero de variantes geneacuteticas que influyen en la susceptibilidad a la lepra
La lepra o enfermedad de Hansen causada por la
infeccioacuten con Mycobacterium leprae es una enferme‐
dad que afecta inicialmente a los tejidos superficia‐
les especialmente la piel y nervios perifeacutericos para
despueacutes evolucionar en una neuropatiacutea perifeacuterica que
puede tener consecuencias a largo plazo La eficien‐
cia del sistema inmune del paciente repercute en coacute‐
mo se manifiesta la enfermedad asiacute como en su evo‐
lucioacuten Prueba de ello es que la mayor parte de las 11
regiones del genoma implicadas en la susceptibilidad
a la lepra incluyen genes relacionados con el sistema
inmune Estas 11 regiones identificadas mediante
estudios de asociacioacuten del genoma completo no son
suficientes para explicar todo el componente heredi‐
tario que se habiacutea estimado para la susceptibilidad a
la lepra por lo que todaviacutea se esperaba encontrar
maacutes variantes implicadas
Un reciente estudio internacional en el que intervie‐
nen instituciones de EEUU China y Singapur publi‐
cado en Nature Genetics acaba de identificar seis
nuevas variantes implicadas en la susceptibilidad a la
infeccioacuten por Mycobacterium leprae ademaacutes de reve‐
lar algunas claves sobre las enfermedades inflamato‐
rias
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de aso‐
ciacioacuten del genoma en el que se analizoacute el ADN de
maacutes de 8000 pacientes con lepra y 16000 controles
En eacutel ademaacutes de confirmar las regiones previamente
descritas encontraron seis nuevos loci que llevaron a
identificar los genes BATF3 CCD88D y CIITA‐SOCS1
como potenciales candidatos a tener un papel en la
vulnerabilidad a sufrir la lepra
Los investigadores evaluaron tambieacuten la implicacioacuten
que todas las regiones identificadas podiacutean tener en
otras enfermedades y encontraron su asociacioacuten con
enfermedades inflamatorias y autoinflamatorias asiacute
como con rasgos asociados Esto apunta a la existen‐
cia de mecanismos patoloacutegicos compartidos por una
enfermedad infecciosa como la lepra y las enferme‐
dades autoinflamatorias Los autores concluyen el
trabajo indicando que aunque a nivel intracelular la
sensacioacuten molecular de una infeccioacuten podriacutea tener
papeles patogeacutenicos similares en la lepra y enferme‐
dades autoinmunes las rutas implicadas en los as‐
pectos inmunes relacionados tienen papeles opues‐
tos lo que apoya la idea de que una respuesta inmu‐
ne e inflamatoria fuerte es ventajosa a la hora de de‐
fenderse contra la infeccioacuten pero al mismo tiempo
aumenta el riesgo a desarrollar una enfermedad au‐
toinmune y enfermedades inflamatorias Al igual que
en otros estudios de asociacioacuten del genoma comple‐
to el paso siguiente seraacute analizar detenidamente las
nuevas regiones identificadas para determinar cuaacuteles
son los genes implicados y coacutemo actuacutean asiacute como su
impacto en las enfermedades autoinmunes
Referencia Liu H et al Discovery of six new suscepti‐
bility loci and analysis of pleiotropic effects in leprosy
Nat Genet 2015 Feb 2 doi 101038ng3212
Fotomicrografiacutea de una muestra de tejido de piel de un paciente con lepra Se
muestra un nervio cutaacuteneo invadido por numerosas bacterias de Mycobacte‐
rium leprae Imagen Arthur E Kaye Centre for Disease Control EEUU
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Una firma epigeneacutetica para diferenciar formas agresivas del caacutencer de mama triple negativo
El caacutencer de mama triple negativo se caracteriza por
la ausencia de expresioacuten de los receptores para las
hormonas estroacutegeno y progesterona asiacute como de
receptores HER2 Este tipo de caacutencer que supone
alrededor de un quinto de los casos de caacutencer de ma‐
ma suele presentar un peor pronoacutestico por lo que
existe un especial intereacutes en poder clasificar a los pa‐
cientes triple negativo en aquellos con riesgo elevado
a no sobrevivir maacutes allaacute de cinco antildeos y aquellos con
menor riesgo
Un estudio dirigido por el Garvan Institute en Aus‐
tralia y publicado en Nature Communications ha ana‐
lizado el patroacuten genoacutemico de metilacioacuten en el caacutencer
de mama triple negativo e identificado una firma que
podriacutea contribuiraacute diferenciar las formas agresivas de
las maacutes leves
Diferentes trabajos previos ya habiacutean descrito cam‐
bios en la marca epigeneacutetica de la metilacioacuten en el
caacutencer de mama No obstante Susan Clark directora
del proyecto indica que eacuteste se trata del primer estu‐
dio que investiga el metiloma del caacutencer triple nega‐
tivo y su asociacioacuten con el progreso de la enferme‐
dad
Para ello los investigadores obtuvieron ADN a partir
DNMT enzima encargada de metilar el ADN sostiene la moleacutecula de ADN mientras se antildeade el grupo metilo Imagen Dr Kate Patterson Garvan Institute
of Medical Research Australia
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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de muestras cliacutenicas de pacientes y controles embe‐
bidas en parafina capturaron la porcioacuten metilada del
genoma y la secuenciaron Asiacute identificaron regiones
metiladas de forma especiacutefica (en mayor o en menor
grado que las correspondientes en controles) en las
muestras de caacutencer de mama triple negativo A con‐
tinuacioacuten evaluaron cuaacuteles de las regiones con meti‐
lacioacuten asociada al caacutencer de mama triple negativo
solapaban con genes o regiones reguladoras de la
expresioacuten geacutenica Para validar los resultados analiza‐
ron la expresioacuten de dichos genes a partir de datos
obtenidos en el proyecto TCGA (Atlas del Genoma
del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes) encontrando que
en una porcioacuten significativa de genes cuyas regiones
reguladoras estaban hipermetiladas en el caacutencer tri‐
ple negativo presentaban una disminucioacuten de la ex‐
presioacuten
Por uacuteltimo el equipo determinoacute que se podiacutea estrati‐
ficar a los pacientes con mejor y peor pronoacutestico en
funcioacuten de los perfiles observados las regiones que
presentaban una metilacioacuten diferente Esto es que el
patroacuten de metilacioacuten de una muestra podriacutea contri‐
buir a determinar el pronoacutestico de un paciente con
caacutencer triple negativo informacioacuten que podriacutea tener
gran relevancia en el manejo de la enfermedad de
forma maacutes individualizada
ldquoLa informacioacuten que tenemos en estos momentos
estaacute basada en la estadiacutestica y probabilidad y nos
vemos forzados a tratar a los pacientes con caacutencer
triple negativo como grupo aunque sabemos que no
son una poblacioacuten uniformerdquo indica Glenn Francis
patoacutelogo del grupo de investigadores ldquoAl estratificar
epigeneacuteticamente los tumores el estudio deberiacutea
permitirnos hacer un seguimiento de grupos de pa‐
cientes seleccionados a lo largo del tiempo y moni‐
torizar como responden al tratamientordquo Francis re‐
salta que desde un punto de vista praacutectico es uacutetil que
se obtengan resultados robustos a partir de muestras
embebidas en parafina ya que es el material utilizado
de forma rutinaria para el diagnoacutestico
Los resultados obtenidos en el estudio abren el ca‐
mino hacia investigaciones a gran escala que inclu‐
yan un mayor nuacutemero de muestras de pacientes Su‐
san Clark ha manifestado el entusiasmo del equipo al
obtener una prometedora herramienta de pronoacutestico
basada en modificaciones epigeneacuteticas e indica que
estaacuten deseando tener los resultados de la siguiente
fase de validacioacuten
Referencia Stirzaker C et al Methylome sequencing
in triple‐negative breast cancer reveals distinct methy‐
lation clusters with prognostic value Nat Commun
2015 Feb 265899 doi 101038ncomms6899
Fuente httpwwwgarvanorgaunews‐events
newsepigenetic‐signatures‐that‐differentiate‐triple‐
negative‐breast‐cancers
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Federico Pallardoacute ldquoHacerse viejo es necesario no podemos permanecer eternamenterdquo Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Federico Pallardoacute Calatayud (Valencia 1961) es de‐
cano de la Facultad de Medicina y Odontolo‐
giacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de
Valegravencia y pertenece al Centro de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER)
Sus investigaciones se centran en la implicacioacuten del
estreacutes oxidativo en la fisiopatologiacutea de las enferme‐
dades raras labor por la que logroacute en 2009 el Premio
Nacional de Investigacioacuten de la Fundacioacuten Salud
2000 Pallardoacute ha desarrollado parte de su trayecto‐
ria profesional en las universidades de Oxford y Har‐
vard y ha sido secretario de la Society for Free Radical
Research (SFRR)
Su ponencia cierra el curso de Postgrado en Geneacutetica
Meacutedica organizado por la Universitat de Valegravencia en
la sede de ADEIT
iquestCuaacutel es la relacioacuten entre el estreacutes oxidativo y las
enfermedades raras
Mi grupo de investigacioacuten ha trabajado tradicional‐
mente en fisiopatologiacutea del estreacutes oxidativo proce‐
sos tanto fisioloacutegicos como patoloacutegicos que cursan
con estreacutes oxidativo Ademaacutes mi maestro el profesor
Joseacute Vintildea Ribes trabajaba en el metabolismo del glu‐
tatioacuten el antioxidante maacutes importante en las ceacutelulas
de mamiacuteferos Por ello mis primeros proyectos estu‐
vieron relacionados con enfermedades raras que cur‐
saban con estreacutes oxidativo como puede ser la
anemia de Fanconi una patologiacutea muy grave cuyo
uacutenico tratamiento en la actualidad es el trasplante de
meacutedula oacutesea
Estas enfermedades presentan un estreacutes oxidativo
que acaba generando procesos neoplaacutesicos por alte‐
raciones en los mecanismos de reparacioacuten del ADN
bien porque las enzimas que median en el proceso de
reparacioacuten no funcionan bien o porque el nivel de
estreacutes oxidativo es tan elevado que dichas enzimas
no son capaces de reparar todas las alteraciones por
roturas simples o dobles de las cadenas de ADN
Ahora tambieacuten estamos muy interesados en los pro‐
cesos epigeneacuteticos y su relacioacuten con el estreacutes oxidati‐
vo Algunos metabolitos intervienen en los procesos
de estreacutes oxidativo pero otros tambieacuten intervienen
en procesos de metilacioacuten y acetilacioacuten de la croma‐
tina como es el caso de homocisteiacutena Y esto es un
subproceso que puede tener mucha importancia de
hecho ya se estaacuten poniendo en marcha los primeros
faacutermacos de regulacioacuten epigeneacutetica
iquestQueacute causa el estreacutes oxidativo
El estreacutes oxidativo es un proceso muy complicado
pero para explicarlo de forma breve podemos imagi‐
nar una balanza con dos platillos En uno de ellos te‐
nemos sustancias oxidantes fundamentalmente s
radicales libres especies quiacutemicas que pueden oxidar
cualquier cosa ADN proteiacutenas gluacutecidos o liacutepidos
El Dr Federico Pallardoacute Calatayud decano de la Facultad de Medicina y
Odon‐tologiacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de Valegravencia e
investigador en el Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de
Enfermedades Raras (CIBERER) Imagen Universitat de Valegravencia
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Estas sustancias pueden romper las membranas celu‐
lares y pueden alterar la accioacuten de las proteiacutenas Por
ejemplo las arrugas de la piel estaacuten mediadas por un
proceso de estreacutes oxidativo consecuencia de la ra‐
diacioacuten ultravioleta que genera radicales libres
En el otro platillo tenemos las sustancias antioxidan‐
tes que pueden ser tanto fisioloacutegicas (es decir pro‐
ducidas por nuestras propias ceacutelulas) como adquiri‐
das a traveacutes de nuestra dieta por ejemplo la vitamina
C o la E Cuando hay un desequilibrio en esa balanza
se produce lo que llamamos estreacutes oxidativo Eacuteste
puede originarse no solamente en procesos patoloacutegi‐
cos sino tambieacuten fisioloacutegicos como el ejercicio fiacutesico
o el envejecimiento
En este sentido iquestqueacute importancia tiene la regula‐
cioacuten del ciclo celular en el envejecimiento del ser
humano
Dentro del proceso de envejecimiento del organis‐
mo una parte muy importante es la renovacioacuten celu‐
lar Durante el envejecimiento se produce una modi‐
ficacioacuten en el mecanismo de formacioacuten de ceacutelulas lo
que provoca que haya maacutes destruccioacuten celular que
reposicioacuten de nuevas ceacutelulas Asiacute el ciclo celular se
ralentiza y los tejidos envejecen
Hay teoriacuteas que sentildealan que en realidad el envejeci‐
miento es un proceso de defensa que es bueno en
principio porque evita que las ceacutelulas proliferen de‐
masiado y se produzcan caacutenceres Si una ceacutelula no
envejece si no se muere cuando tiene que morirse y
escapa del sistema de regulacioacuten geneacutetica genera
procesos neoplaacutesicos De hecho al menos el 80 de
los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en guar‐
dianes del genoma como p53 o p16 encargados de
regular ese ciclo de celular
iquestPodemos decir que el envejecimiento es un proce‐
so inevitable que no debemos luchar contra eacutel
Por supuesto Hacerse viejo es necesario vegetativa‐
mente tenemos que morirnos no podemos perma‐
necer eternamente Lo que se pretende actualmente
es ldquodar vida a los antildeos y no antildeos a la vidardquo es decir
que los antildeos que vivamos podamos hacerlo en las
mejores condiciones
El envejecimiento es un proceso fisioloacutegico no una
enfermedad Hay un concepto nuevo muy interesan‐
te que es el de la fragilidad Por ejemplo encontra‐
mos a ancianos que con 75 antildeos no pueden levantar‐
se de la silla sin ayuda y a otros que con la misma
edad corren una maratoacuten Lo que se pretenden es
que todo el mundo llegue a esas edades de la mejor
manera posible que sean lo menos fraacutegiles y lo maacutes
autoacutenomos posible
El mercado estaacute inundado de productos antioxi‐
dantes que aseguran evitar ldquoel envejecimiento de
las ceacutelulasrdquo iquestqueacute hay de cierto o de falso en ellos
Se trata de una tendencia muy peligrosa En Estados
Unidos ya comenzoacute en los antildeos 70 habiacutea un bombar‐
deo continuo de publicidad sobre ese tipo de artiacutecu‐
los En Espantildea la moda ha comenzado maacutes tarde
porque aquiacute siempre hemos ido un poco atrasados en
esas cuestioneshellip
La realidad es que un cierto grado de estreacutes oxidativo
es bueno Por ejemplo estaacute demostrado que si a un
deportista profesional le das una cantidad alta de
antioxidantes durante su proceso de desarrollo mus‐
cular eacuteste se frena en una medida muy importante
Eso indica que los radicales libres y el estreacutes oxidativo
son hasta cierto punto beneficiosos Funcionan co‐
mo una sentildeal metaboacutelica necesaria para que la ceacutelula
vuelva a entrar en proliferacioacuten En la vida en gene‐
ral es necesario experimentar ciertas situaciones que
nos pongan a prueba y las ceacutelulas tambieacuten necesitan
ser sometidas a cierta presioacuten
Antes ha aludido al p53 iquestcoacutemo actuacutea este gen
Baacutesicamente pone en marcha procesos de reparacioacuten
del ADN Cuando la ceacutelula detecta que hay alteracio‐
ldquoEl estreacutes oxidativo es una sentildeal metaboacutelica para que la
ceacutelula vuelva a entrar en proliferacioacutenrdquo
ldquoEl 80 de los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en
guardianes del genoma encargados de regular el ciclo de
celularrdquo
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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nes en su genoma para el ciclo celular para que no se
produzcan nuevas divisiones Ademaacutes inicia proce‐
sos de apoptosis Es como si dijeacuteramos el botoacuten rojo
de autodestruccioacuten del cohete cuando se sale de la
oacuterbita para que no produzca maacutes dantildeos lo destruyo
Usted lideroacute un proyecto para luchar contra la sepsis
que fue premiado con 250000 euros por el consorcio
internacional Saving lives at birth La iniciativa con‐
sistiacutea en la elaboracioacuten y distribucioacuten en Uganda de
unas tiras reactivas que al ponerse en contacto con la
orina permitieran detectar la presencia de indicado‐
res de la enfermedad iquestEn queacute punto se encuentra el
proyecto
La parte que corresponde al desarrollo de anticuer‐
pos ya estaacute acabada y ha salido fenomenal Ahora
vamos a iniciar la fase de fabricar las tiras que van a
ser producidas por la empresa Bioarray de Alicante
Como el producto es para Uganda queriacuteamos que
fuera un sistema de deteccioacuten muy sencillo de utilizar
y sobre todo barato En este sentido el coste era
muy importante ya que estaacute pensado para que se
pueda vender en paiacuteses con pocos recursos
El siguiente paso es mandar los anticuerpos para que
los peguen en el sustrato en las tiras reactivas Pri‐
mero las probaremos en los pacientes que tenemos
en el Hospital Cliacutenico de Valencia y luego se empeza‐
raacuten a producir en serie para mandarlas a Uganda
Dado que los anticuerpos han funcionado tan bien
queremos hacer un ELISA (Ensayo por inmunoabsor‐
cioacuten ligado a enzimas) para poder llevar a cabo anaacuteli‐
sis maacutes detallados en hospitales Claro la tira te dice
que siacute o que no como mucho se puede utilizar una
pequentildea escala pero ya estaacute En cambio en un ELISA
tienes la posibilidad de dar maacutes informacioacuten con por
ejemplo curvas de concentracioacuten Si esto funcionase
bien podriacuteamos venderlo en Europa y Estados Uni‐
dos como un sistema de deteccioacuten precoz de la sep‐
sis
iquestCuaacutel es y cuaacutel debe ser el papel de la Universidad
en el mundo de la investigacioacuten
Creo que tiene y debe tener un papel fundamental
De hecho en el campo de la biomedicina que es en
el que yo trabajo pienso que el papel de las universi‐
dades puacuteblicas es imprescindible Por ejemplo creo
que es de gran utilidad el desarrollo de programas
conjuntos entre los centros educativos y los hospita‐
les
El proceso de transferencia de conocimiento desde la
Universidad tiene un potencial muy importante En
este sentido creo que las universidades puacuteblicas tie‐
nen la obligacioacuten de ser un referente en la investiga‐
cioacuten
Como decano de la Facultad de Medicina iquestqueacute
opina del reconocimiento de la especialidad de ge‐
neacutetica
Bueno ya era hora de que sucediera Por supuesto
estamos muy contentos y creo que era necesario La
geneacutetica meacutedica debe desarrollarse maacutes en las facul‐
tades de Medicina el nuevo plan de estudios ya va en
esa liacutenea y creo que es una muy buena noticia para la
medicina en general
iquestQueacute consejos les dariacutea a los joacutevenes que quieren
dedicarse al estudio de la geneacutetica cliacutenica
Les diriacutea que tienen por delante un futuro muy pro‐
metedor que se trata de un campo en expansioacuten
continua y que hay que tener una visioacuten amplia de lo
que es la geneacutetica por ejemplo considerar la epige‐
neacutetica
Ademaacutes es importante que sean conscientes de que
la geneacutetica meacutedica tiene mucho que decir en aacutereas
tan importante como la farmacologiacutea pues la medi‐
cina personalizada y la farmacogenoacutemica van a ex‐
plotar en los proacuteximos antildeos Definitivamente pienso
que la geneacutetica cliacutenica es un campo de futuro
iquestCree que el desarrollo de este campo se puede ver
lastrado por la crisis
Considero que las restricciones seraacuten fundamental‐
mente presupuestarias pero no podemos consentir
que haya hospitales de primera de segunda y de ter‐
cera como empieza a suceder No puede ser que en
algunos hospitales no se puedan realizar estudios
geneacuteticos y ya estaacute ocurriendo
ldquoLa geneacutetica cliacutenica es un campo de futurordquo
2015 | Nuacutem 16 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Investigadores de la Universidad de Stanford desa‐
rrollan un procedimiento para extender los teloacute‐
meros cuya aplicacioacuten en cultivo celular aumenta
la proliferacioacuten celular
Ramunas J et al Transient delivery of modified
mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in
human cells FASEB J 2015 Jan 22 pii fj14‐259531
Un estudio de la Universidad de Boston indica que
algunos de los cambios en la metilacioacuten producidos
en el desarrollo del caacutencer son debidos a la elevada
efectividad de la enzima DNMT1
Samorodnitsky E et al Methylation by DNMT1 is mo‐
re Efficient in Chronic Lymphocytic Lymphoma Cells
than in Normal Cells J Proteomics Bioinform 2015
Jan
La combinacioacuten de la secuenciacioacuten masiva y la
estimulacioacuten y anaacutelisis in vitro de linfocitos especiacute‐
ficos permite descifrar el coacutedigo de los linfocitos y
obtener un cataacutelogo de la respuesta inmune a pa‐
toacutegenos y vacunas
Becattini S et al Functional heterogeneity of human
memory CD4+ T cell clones primed by pathogens or
vaccines Science 2015 Jan 23 6220 Vol 347 400‐
406 Doi 101126science1260668
Futuras terapias dirigidas hacia el aumento de la
actividad del gen Syngap1 durante el desarrollo
podriacutean mejorar los siacutentomas en enfermedades
psiquiaacutetricas asociadas a la peacuterdida de la funcioacuten
de dicho gen
Aceti M et al Syngap1 Haploinsufficiency Damages a
Postnatal Critical Period of Pyramidal Cell Structural
Maturation Linked to Cortical Circuit Assembly Biol
Psychiatry 2014 Aug 13 pii S0006‐3223(14)00593‐9
doi 101016jbiopsych201408001
Clinical Utility Gene Card para el Siacutendrome de Tor‐
tuosidad Arterial
Albuisson J et al Clinical utility gene card for Arterial
tortuosity syndrome Eur J Hum Genet 2015 Jan 21
doi 101038ejhg2014294
Clinical Utility Gene Card para la Fibrodisplasia Osi‐
ficante Progresiva
Bravenboer N et al Clinical Utility Gene Card for
Fibrodysplasia ossificans progressiva Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 21 doi 101038ejhg2014274
Un modelo animal permite el estudio de la angio‐
matosis cavernosa del cerebro malformacioacuten vas‐
cular rara que puede causar convulsiones epileacutepti‐
cas hemorragias o deacuteficit neuroloacutegico y la buacutesque‐
da de tratamientos potenciales
Zhou Z et al The Cerebral Cavernous Malformation
Pathway Controls Cardiac Development via Regula‐
tion of Endocardial MEKK3 Signaling and KLF Expres‐
sion Dev Cell 2015 Jan 2632(2)168‐80 doi 101016
jdevcel201412009
Un estudio revela uno de los mecanismos que lle‐
van a la alteracioacuten de la cicatrizacioacuten de heridas en
pacientes diabeacuteticos
Xu F et al Foxo1 inhibits diabetic mucosal wound
healing but enhances healing of normoglycemic
wounds Diabetes 2015 an64(1)243‐56 doi
102337db14‐0589
El perfil de expresioacuten de ceacutelulas de pacientes con
progeria revela un fuerte parecido con el de ceacutelulas
humanas procedentes de adultos aportando nue‐
vas evidencias de que la enfermedad recapitula el
proceso normal de envejecimiento
Noticias cortas
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Aliper AM et al Signaling pathway activation drift
during aging Hutchinson‐Gilford Progeria Syndrome
fibroblasts are comparable to normal middle‐age and
old‐age cells Aging (Albany NY) 2015 Jan 9
Desarrollada una teacutecnica para identificar ribonu‐
cleoacutetidos en el ADN genoacutemico
Koh KD et al Ribose‐seq global mapping of ribonu‐
cleotides embedded in genomic DNA Nat Methods
2015 Jan 26 doi 101038nmeth3259
Un estudio indica que las ceacutelulas cancerosas coope‐
ran entre siacute por la produccioacuten de factores de creci‐
miento esenciales para la progresioacuten tumoral lo
que dificulta el tratamiento y favorece la aparicioacuten
de resistencias
Archetti M et al Heterogeneity for IGF‐II production
maintained by public goods dynamics in neuroendocri‐
ne pancreatic cancer Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Jan 26 pii 201414653
Las personas con una variante del gen KLOTHO
asociada a una mayor longevidad presentan mayor
volumen en un aacuterea cerebral implicada en la plani‐
ficacioacuten y toma de decisiones seguacuten un estudio de
la Universidad de California San Francisco
Yokoyama JS et al Variation in longevity gene KLOT‐
HO is associated with greater cortical volumes Ann
Clin Transl Neurol 2015 Jan 26 Doi 101002
acn3161
Un 10 de los pacientes con leucemia de de pobla‐
ciones originarias este asiaacutetico presentan una va‐
riante en el gen NUDT15 asociada a una pobre tole‐
rancia a faacutermacos para la leucemia linfoblaacutestica
aguda
Yang JJ et al Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic
Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children
With Acute Lymphoblastic Leukemia J Clin Oncol
2015 Jan 26 pii JCO2014594671
Un modelo en ratoacuten para el caacutencer de ovario revela
nueva informacioacuten sobre dos genes responsables
de causarla enfermedad y un potencial tratamien‐
to ya en ensayos cliacutenicos para tratar otros tipos de
caacutencer
Chandler RL et al Coexistent ARID1A‐PIK3CA muta‐
tions promote ovarian clear‐cell tumorigenesis through
pro‐tumorigenic inflammatory cytokine signalling Nat
Commun 2015 Jan 2766118 doi 101038
ncomms7118
Distribucioacuten de los ARN no codificantes en el trans‐
criptoma humano
Iyer MK et al The landscape of long noncoding RNAs
in the human transcriptome Nat Genet 2015 Jan 19
doi 101038ng3192
Investigadores de la Universidad de Edimburgo
desarrollan un meacutetodo para detectar las moleacuteculas
de ADN que se van formando en la replicacioacuten ras‐
trear doacutende es maacutes probable que se produzcan
errores e identificar a la enzima responsable
Reijns MA et al Lagging‐strand replication shapes
the mutational landscape of the genome Nature 2015
Jan 26 doi 101038nature14183
Un estudio revela que los ancestros de la especie
humana ya presentaban variaciones geneacuteticas que
se asocian con enfermedades modernas plantean‐
do la cuestioacuten de porqueacute se han mantenido a lo
largo de los antildeos en el genoma
Lin YL et al The Evolution and Functional Impact of
Human Deletion Variants Shared with Archaic Homi‐
nin Genomes Mol Biol Evol 2015 Jan 2 pii msu405
Nuevo meacutetodo para identificar y predecir la evolu‐
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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cioacuten de tumores de Wilm basado en el anaacutelisis de la
micro‐variacioacuten geneacutetica esto es de las diferencias
geneacuteticas entre las ceacutelulas cancerosas de una re‐
gioacuten
Mengelbier LH et al Intratumoral genome diversity
parallels progression and predicts outcome in pediatric
cancer Nat Commun 2015 Jan 2766125 doi
101038ncomms7125
Un estudio calcula que maacutes de 2400 mujeres de
Reino Unido y maacutes de 12000 en EEUU se encuen‐
tran en riesgo de transmitir enfermedades mito‐
condriales a la descendencia y plantea los benefi‐
cios de la posible donacioacuten de mitocondrias en fer‐
tilizacioacuten in vitro para evitarlo
Gorman GS et al Mitochondrial Donation ‐ How
Many Women Could Benefit N Engl J Med 2015 Jan
28 101056NEJMc1500960
Identificadas dos variantes geneacuteticas que disminu‐
yen el riesgo a infectarse por VIH
Herrero R et al Association of complement receptor 2
polymorphisms with innate resistance to HIV‐1 infec‐
tion Genes Immun 2015 Jan 8 doi 101038
gene201471
Utilidad de la secuenciacioacuten masiva en el diagnoacutes‐
tico de los desoacuterdenes neuromusculares de desa‐
rrollo temprano
Chae JH et al Utility of next generation sequencing in
genetic diagnosis of early onset neuromuscular disor‐
ders J Med Genet 2015 Jan 29 pii jmedgenet‐2014‐
102819 doi 101136jmedgenet‐2014‐102819
Un estudio revela que la mayor parte de los cam‐
bios geneacuteticos producidos durante la evolucioacuten de
la gestacioacuten en mamiacuteferos fueron dirigidos por ele‐
mentos transponibles fragmentos de ADN que
cambian de posicioacuten en el genoma
Lynch VJ et al Ancient Transposable Elements Trans‐
formed the Uterine Regulatory Landscape and Trans‐
criptome during the Evolution of Mammalian Preg‐
nancy Cell Rep 2015 Jan 27 pii S2211‐1247(14)
01105‐X doi 101016jcelrep201412052
Un estudio de la Universidad de Washington mues‐
tra que aunque los microbiomas de las personas
presentan especies comunes existe una variabili‐
dad importante entre individuos ocasionada por la
presencia de diferentes cepas
Greenblum S et al Extensive Strain‐Level Copy‐
Number Variation across Human Gut Microbiome Spe‐
cies Cell 2015 Jan 28 pii S0092‐8674(15)00013‐6
doi 101016jcell201412038
Una mutacioacuten en el gen PARK2 gen asociado al
Parkinson familiar asociada al caacutencer de pulmoacuten
en una familia con ocho miembros afectados
Xiong D et al A Recurrent Mutation in PARK2 Is Asso‐
ciated with Familial Lung Cancer Am J Hum Genet
2015 Feb 5 96 (2) 301‐308 Doi 101016
jajhg201412016
Investigadores de Caltech desarrollan moleacuteculas
basadas en anticuerpos que funcionan mejor que
las defensas naturales del cuerpo en la unioacuten y
neutralizacioacuten del VIH in vitro
Galimidi RP et al Intra‐Spike Crosslinking Overco‐
mes Antibody Evasion by HIV‐1 Cell 2015 Jan 29160
(3)433‐46 doi 101016jcell201501016
Desoacuterdenes psiquiaacutetricos comunes como la esqui‐
zofrenia o la depresioacuten mayor comparten factores
geneacuteticos de riesgo implicados en la funcioacuten inmu‐
ne y la regulacioacuten del ADN
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
Network and Pathway Analysis Subgroup of the
Psychiatric Genomics Consortium International In‐
flammatory Bowel Disease Genetics Consortium
(IIBDGC) International Inflammatory Bowel Disease
Genetics Consortium IIBDGC Psychiatric genome‐
wide association study analyses implicate neuronal
immune and histone pathways Nat Neurosci 2015
Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922
Un estudio evaluacutea coacutemo reaccionan los estudian‐
tes a estudiar su propio genoma en un curso de
secuenciacioacuten de genomas completos
Sanderson SC et al How do students react to
analyzing their own genomes in a whole‐genome se‐
quencing course outcomes of a longitudinal cohort
study Genet Med 2015 Jan 29 doi 101038
gim2014203
Un estudio analiza los sitios del genoma de los lin‐
focitos T CD4 doacutende se integra el material geneacutetico
del VIH en infecciones latentes y activas con el ob‐
jetivo de determinar donde se encuentran los re‐
servorios del virus que pueden dar lugar a infeccioacuten
incluso antildeos despueacutes de la exposicioacuten al virus in‐
formacioacuten criacutetica para el desarrollo de tratamien‐
tos
Cohn LB et al HIV‐1 Integration Landscape during
Latent and Active Infection Cell 2015 Jan 29160
(3)420‐32 doi 101016jcell201501020
Un estudio revela que la actividad reducida del gen
de autofagia beclin1 estaacute relacionada con una ma‐
yor incidencia del caacutencer de mama triple negativo
y una peor prognosis de los pacientes con este tipo
de caacutencer
Tang H et al Decreased BECN1 mRNA Expression in
Human Breast Cancer is Associated With Estrogen Re‐
ceptor‐Negative Subtypes and Poor Prognosis EBio‐
Medicine 2015 Doi 101016jebiom201501008
La evaluacioacuten del coste‐efectividad para el rastreo
de biomarcadores predictivos en caacutencer de pulmoacuten
de ceacutelulas no pequentildeas muestra resultados positi‐
vos en EEUU
Romanus D et al Cost‐Effectiveness of Multiplexed
Predictive Biomarker Screening in Non‐Small Cell Lung
Cancer J Thorac Oncol 2015 Jan 14 101097
JTO0000000000000474
Un nuevo software permite acelerar el anaacutelisis de
los genomas humanas
Kelly BJ et al Churchill an ultra‐fast deterministic
highly scalable and balanced parallelization strategy
for the discovery of human genetic variation in clinical
and population‐scale genomics Genome Biol 2015
Jan 2016(1)6
Un estudio muestra un mecanismo de herencia por
el que los progenitores pueden transmitir genes
silenciados a la descendencia silenciamiento que
puede mantenerse durante muacuteltiples generacio‐
nes
Devanapally S et al Double‐stranded RNA made in C
elegans neurons can enter the germline and cause
transgenerational gene silencing Proc Natl Acad Sci U
S A 2015 Feb 2 pii 201423333
El director del Instituto Nacional de Saludo de
EEUU habla sobre la iniciativa del presidente Ba‐
rack Obama para potenciar la medicina de preci‐
sioacuten
Collins FS y Varmus H A New Initiative on Precision
Medicine N Engl J Med2015 Jan 30
Un estudio en mosca profundiza en las causas mo‐
leculares de la hipertrofia cardiaca
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13
Geneacutetica Meacutedica News
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
revistageneticamedicacom
Un estudio relaciona el estreacutes sobre el ADN mito‐
condrial con la respuesta inmune innata
West AP et al Mitochondrial DNA stress primes the
antiviral innate immune response Nature 2015 Feb 2
doi 101038nature14156
La interaccioacuten entre tres genes contribuye a que
las ceacutelulas tumorales en el glioblastoma multifor‐
me sean resistentes a la radiacioacuten terapeacuteutica
Kim SH et al EZH2 Protects Glioma Stem Cells from
Radiation‐Induced Cell Death in a MELKFOXM1‐
Dependent Manner Stem Cell Reports 2015 Jan 14
pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016
jstemcr201412006
Un estudio publicado en Human Molecular Gene‐
tics profundiza en las bases geneacuteticas de la cineto‐
sis o mareo asociado al movimiento
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126
scisignal2005719
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Sevilla descubren la implicacioacuten de la proteiacutena
CDK1 reguladora de la divisioacuten celular en la efec‐
tividad de la radioterapia en el caacutencer
Herrero‐Ruiz J et al βTrCP controls the lysosome‐
mediated degradation of CDK1 whose accumulation
correlates with tumor malignancy Oncotarget 2014
Sep 155(17)7563‐74
Identificada una nueva proteiacutena en la rata topo
ciega que contribuye a su resistencia frente al caacuten‐
cer
Tian X et al INK4 locus of the tumor‐resistant rodent
the naked mole rat expresses a functional p15p16
hybrid isoform Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan
27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112
La terapia geacutenica dirigida al cerebro administrada
con nanopartiacuteculas consigue alargar la vida en un
modelo de tumor cerebral en ratas
Mangraviti A et al Polymeric Nanoparticles for Non‐
Viral Gene Therapy Extend Brain Tumor Survival In
Vivo ACS Nano 2015 Feb 2
Un estudio en maacutes de 100000 mujeres revela dos
nuevas variantes geneacuteticas implicadas en el caacutencer
de mama ambas relacionadas con la actividad del
gen KLF4
Orr N et al Fine‐mapping identifies two additional
breast cancer susceptibility loci at 9q312 Hum Mol
Genet 2015 Feb 4 pii ddv035
Una nueva iniciativa impulsada por maacutes de 100
investigadores propone la utilizacioacuten de un siste‐
ma de ldquocoacutedigo de barrasrdquo para los anticuerpos
donde se tenga en cuenta la secuencia la concen‐
tracioacuten y solucioacuten en la que se encuentran con el
objetivo de estandarizar protocolos y favorecer la
reproducibilidad de los experimentos
Bradbury A Pluumlckthun A Reproducibility Standardize
antibodies used in research Nature 2015 Feb 2518
(7537)27‐9 doi 101038518027a
Clinical Utility Card para el desorden congeacutenito de
la glicosilacioacuten causado por la deficiencia en el gen
ALG1
Jaeken J et al Clinical utility gene card for ALG1 de‐
fective congenital disorder of glycosylation Eur J Hum
Genet 2015 Feb 4 doi101038ejhg20159
Un estudio del CNIO demuestra que los dos subti‐
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
pos de leucemia linfociacutetica croacutenica mutado y no
mutado presentan distintos niveles de agresivi‐
dad y estaacuten directamente relacionados con la va‐
riabilidad geneacutetica entre individuos
Ecker S et al Higher gene expression variability in the
more aggressive subtype of chronic lymphocytic leu‐
kemia Genome Med 2015 Jan 287(1)8 doi
101186s13073‐014‐0125‐z
La correccioacuten de mutaciones mediante la teacutecnica
CRISPR tambieacuten eficaz en ceacutelulas humanas Un
estudio de la Universidad de John Hopkins mues‐
tra la edicioacuten genoacutemica con fines terapeacuteuticos en
ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas obtenidas
de pacientes
Smith C et al Efficient and Allele‐Specific Genome
Editing of Disease Loci in Human iPSCs Mol Ther
2014 Nov 24 doi 101038mt2014226
Un estudio muestra que la utilizacioacuten de algunos
compuestos quiacutemicos favorece la edicioacuten del geno‐
ma en el contexto de la teacutecnica CRISPR
Yu C et al Small Molecules Enhance CRISPR Genome
Editing in Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell 2015
doi 101016jstem201501003
Un trabajo de la Universidad de Vanderbilt
EEUU relaciona el siacutendrome de Angelman con
los ritmos circadianos abriendo una viacutea terapeuti‐
ca para tratar los desoacuterdenes del suentildeo en los pa‐
cientes con la enfermedad
Shi S et al Ube3a Imprinting Impairs Circadian Robust‐
ness in Angelman Syndrome ModelsCurrent Biology
2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047
Identificadas varias variantes geneacuteticas asociadas
a la artritis psoriaacutesica
Bowes J et al Dense genotyping of immune‐related
susceptibility loci reveals new insights into the genetics
of psoriatic arthritis Nat Commun 2015 Feb
566046 doi
Un estudio evaluacutea como la variacioacuten geneacutetica indi‐
vidual afecta a la respuesta al estreacutes producido en
el retiacuteculo endoplaacutesmico que ocurre cuando las
proteiacutenas se acumulan en el mismo
Chow CY et al The Genetic Architecture of the Geno‐
me‐Wide Transcriptional Response to ER Stress in the
Mouse PLoS Genet 2015 Feb 411(2)e1004924 doi
101371journalpgen1004924
Correccioacuten funcional en un modelo de ratoacuten para la
distrofia muscular mediante oligonucleoacutetidos anti‐
sentido
Goyenvalle A et al Functional correction in mouse
models of muscular dystrophy using exon‐skipping tri‐
cyclo‐DNA oligomers Nat Med 2015 Feb 2 doi
101038nm3765
Una mujer se recupera espontaacuteneamente del siacuten‐
drome de WHIM provocado por la incapacidad de
las ceacutelulas inmunes de acceder al flujo sanguiacuteneo y
que cursa con infecciones recurrentes debido a un
fenoacutemeno geneacutetico denominado cromotripsis en
una uacutenica ceacutelula
McDermott DH et al Chromothriptic Cure of WHIM
Syndrome Cell 2015 Feb 5 Doi 101016
jcell201501014
Anaacutelisis prenatal no invasivo para la deteccioacuten de
Distrofia Muscular de Duchenne mediante una
aproximacioacuten basada en haplotipos
Xu Y et al Haplotype‐based approach for noninvasive
prenatal tests of Duchenne muscular dystrophy using
cell‐free fetal DNA in maternal plasma Genet Med
2015 Feb 5 doi 101038gim2014207
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estaacute En este caso en particular los investigadores
estaban interesados en identificar alguna mutacioacuten
en el gen FMR1 que alterara la proteiacutena FMRP o su
funcioacuten sin eliminarla por completo Para ello anali‐
zaron la secuencia del gen en maacutes de 900 pacientes
con retraso en el desarrollo y encontraron un pacien‐
te con una mutacioacuten que daba lugar a un cambio de
aminoaacutecido en la proteiacutena FMRP El paciente presen‐
taba un retraso del desarrollo generalizado discapa‐
cidad intelectual y convulsiones pero careciacutea de
otros rasgos propios de los pacientes con siacutendrome
del X fraacutegil
El anaacutelisis de los efectos de la mutacioacuten sobre la pro‐
teiacutena en cultivo celular de neuronas de ratoacuten reveloacute
que la presencia del cambio de aminoaacutecido no afec‐
taba a la funcioacuten postsinaacuteptica claacutesica de la proteiacutena
sino que lo que se encontraba alterado era su funcioacuten
presinaacuteptica en la ceacutelula que transmitiacutea la informa‐
cioacuten Ademaacutes la incorporacioacuten de la proteiacutena mutan‐
te en un modelo en mosca reveloacute que el cambio de
aminoaacutecido provocaba un aumento en el nuacutemero de
transmisores de las ceacutelulas nerviosas lo que apunta a
que las ceacutelulas enviaban demasiadas sentildeales Los
investigadores consideran que las funciones pre y
postsinaacutepticas de FMRP son independientes y que la
peacuterdida de la funcioacuten presinaacuteptica puede ser asociada
con ciertas caracteriacutesticas especiacuteficas del siacutendrome
del X fraacutegil Esta consideracioacuten plantea nuevas impli‐
caciones terapeuticas ya que para tratar todos los
siacutentomas habriacutea que dirigir los tratamientos tanto a
los receptores de la neurona postsinaacuteptica como a
los transmisores de la neurona presinaacuteptica
El trabajo representa un claro ejemplo de coacutemo gra‐
cias a un solo paciente uacutenico identificado hasta el
momento con una mutacioacuten que afecta a la funcioacuten
de FMRP se ha podido profundizar en las funciones
de una proteiacutena implicada en uno de las causas maacutes
frecuentes de discapacidad intelectual hereditaria en
nintildeos ldquoEste caso individual nos ha permitido separar
dos funciones independientes de la proteiacutena del X
fraacutegil en el cerebrordquo indica Vitaly A Klyachko uno
de los directores del trabajo ldquoAl encontrar esta mu‐
tacioacuten incluso en soacutelo un paciente y asociarla a un
conjunto de los rasgos hemos identificado una dife‐
rente funcioacuten del gen que probablemente estaacute alte‐
rada en todas las personas con X fraacutegilrdquo
Referencia Myrick LK et al Independent role for
presynaptic FMRP revealed by an FMR1 missense mu‐
tation associated with intellectual disability and seizu‐
res Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan 5 pii
201423094
Fuente httpsnewswustledunews
Pages27886aspx
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La fenilcetonuria es un trastorno metaboacutelico heredi‐
tario caracterizado por la deficiencia del enzima feni‐
lalanina hidroxilasa (PAH) necesaria para descompo‐
ner el aminoaacutecido esencial fenilalanina procedente
de la dieta En ausencia de PAH la fenilalanina y
otras sustancias relacionadas se acumulan en el cuer‐
po resultando especialmente perjudiciales para el
sistema nervioso central La manifestacioacuten de la en‐
fermedad se inicia a las pocas semanas del nacimien‐
to No obstante el tratamiento temprano basado en
una dieta estricta baja en fenilalanina reduce sus
efectos y permite obtener un desarrollo adecuado de
los nintildeos afectados Por esta razoacuten la deteccioacuten de la
fenilcetonuria se realiza a todos los recieacuten nacidos en
la conocida prueba del taloacuten
En la actualidad se han descrito maacutes de 600 mutacio‐
nes en el gen PAH responsables de causar fenilceto‐
nuria La manifestacioacuten cliacutenica de la enfermedad de‐
pende de la gravedad de la mutacioacuten en el gen esto
es de coacutemo afecta a la funcioacuten y a los niveles de la
enzima y coacutemo esto se traduce en una mayor o me‐
nor acumulacioacuten de los metabolitos toacutexicos en el or‐
ganismo Estas mutaciones afectan al procesado del
mensajero de ARN del gen dan lugar a proteiacutenas
truncadas provocan cambios de aminoaacutecido o afec‐
tan a la actividad de la enzima
Existen bases de datos que recogen las mutaciones
registradas en el gen PAH y los fenotipos asociados
de los pacientes que las presentan sin embargo has‐
ta el momento no habiacutea informacioacuten de coacutemo una
determinada mutacioacuten afecta a la actividad de la pro‐
teiacutena
Un estudio publicado en el Journal of Medical Gene‐
tics ha determinado la frecuencia de los diferentes
genotipos del gen PAH observados en pacientes con
fenilcetonuria de Europa y Oriente Medio y analizado
la actividad de la enzima PAH en funcioacuten de los mis‐
Hacia un tratamiento maacutes personalizado de la fenilcetonuria
Prueba del taloacuten en neonatos Imagen US Air Force photoStaff Sgt Eric T Sheler (USAF Photographic Archives)
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mos con el objetivo de personalizar el tratamiento
de los pacientes con fenilcetonuria
A partir de informacioacuten bibliograacutefica obtenida de
maacutes de 3000 pacientes los investigadores elabora‐
ron un mapa geograacutefico en el que se representan los
genotipos maacutes frecuentes observados en cada paiacutes
El siguiente objetivo era para dichos genotipos esti‐
mar la actividad enzimaacutetica asociada y correlacionar
toda esa informacioacuten con datos cliacutenicos Dada la difi‐
cultad de analizar la actividad de PAH en el hiacutegado
oacutergano donde se produce esta enzima el equipo
desarrolloacute un modelo celular para cuantificar la fun‐
cioacuten de PAH asociada a los genotipos maacutes importan‐
tes teniendo en cuenta dos factores la concentra‐
cioacuten de fenilalanina y la concentracioacuten de factor BH4
Los niveles de fenilalanina representariacutean las condi‐
ciones metaboacutelicas y el factor BH4 el contexto far‐
macoloacutegico ya que algunos pacientes ademaacutes de ser
tratados mediante una dieta restrictiva son suscepti‐
bles (dependiendo de la mutacioacuten o mutaciones de
las que son portadores y de la actividad residual de la
enzima PAH) de recibir un suplemento con BH4 co‐
factor natural de la enzima PAH Por uacuteltimo los in‐
vestigadores correlacionaron la informacioacuten cliacutenica
con la obtenida a traveacutes de los genotipos y actividad
de la enzima PAH
Toda la informacioacuten obtenida en el trabajo se en‐
cuentra disponible en la herramienta informaacutetica
httppah‐activitylandscapesorg pudiendo ser utili‐
zada para guiar el tratamiento dieteacutetico y para esti‐
mar la posibilidad de complementarlo con tratamien‐
to farmacoloacutegico de forma individualizada a cada
paciente Existe una variabilidad elevada en la mani‐
festacioacuten de la fenilcetonuria de forma que conocer
de forma temprana la actividad de PAH y la posibili‐
dad de llevar a cabo tratamientos suplementarios
podriacutea facilitar el camino hacia un tratamiento maacutes
preciso para cada paciente Dada la facilidad de obte‐
ner los genotipos de los pacientes mediante un senci‐
llo anaacutelisis de ADN los resultados del estudio y la
herramienta proporcionada podriacutean ser de gran utili‐
dad en la praacutectica cliacutenica
Referencia Danecka MK et al Mapping the functio‐
nal landscape of frequent phenylalanine hydroxylase
(PAH) genotypes promotes personalised medicine in
phenylketonuria J Med Genet 2015 Jan 16 pii jmed‐
genet‐2014‐102621 doi 101136jmedgenet‐2014‐
102621
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Investigadores del consorcio ENIGMA (Enhancing
NeuroImaging Genetics through Meta‐Analysis) han
identificado cinco variantes geneacuteticas que influyen
en el tamantildeo de aacutereas cerebrales implicadas en fun‐
ciones baacutesicas como la memoria el movimiento el
aprendizaje y la motivacioacuten
El objetivo del estudio era investigar coacutemo afecta la
variabilidad geneacutetica comuacuten es decir las variantes
que se presentan en las poblaciones humanas con
relativa frecuencia en las estructuras cerebrales
Para ello los investigadores obtuvieron informacioacuten
del tamantildeo de algunas estructuras cerebrales con‐
cretas (siete regiones subcorticales ademaacutes del volu‐
men intracraneal) a partir de las imaacutegenes de reso‐
nancia magneacutetica de maacutes de 30000 personas y com‐
binaron los datos obtenidos con la informacioacuten geneacute‐
tica de los participantes Asiacute por medio de un estudio
de asociacioacuten del genoma completo obtuvieron cinco
variantes geneacuteticas especiacuteficas asociadas al tamantildeo
del putamen y del nuacutecleo caudado y evidencias de la
implicacioacuten de tres regiones cromosoacutemicas en el vo‐
lumen del hipocampo y el volumen intracraneal En‐
tre las variantes identificadas la maacutes significativa
consiste en un polimorfismo de un uacutenico nucleoacutetido
para el que uno de los alelos que aumenta la expre‐
sioacuten del gen KTN1 (kinectin 1) estaacute asociado a un ma‐
yor volumen del putamen aacuterea cerebral implicada en
el movimiento y refuerzo del aprendizaje y tambieacuten
implicada en la enfermedad de Parkinson
Los resultados del trabajo constituyen un paso hacia
adelante en estudio del desarrollo funcionamiento y
estructura del cerebro humano en condiciones nor‐
males algo necesario y baacutesico para llegar a entender
coacutemo estos procesos son alterados en los desoacuterdenes
del neurodesarrollo o neurodegenerativos como el
Nuevas claves geneacuteticas sobre el desarrollo del cerebro
Imagen Arthur Toga University of California Los Angeles EEUU
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Alzheacuteimer o la esquizofrenia ldquoNuestro equipo global
ha descubierto ocho genes que podriacutean erosionar o
activar el tejido nervioso de las personas de todo el
mundordquo Ha manifestado Paul Thompson cofunda‐
dor de ENIGMA ldquoCualquier cambio en esos genes
parece alterar la cuenta del banco mental o reserva
cerebral en un 2‐3 El descubrimiento guiaraacute la in‐
vestigacioacuten hacia tratamientos meacutedicos maacutes perso‐
nalizados para el Alzheacuteimer autismo depresioacuten y
otros desoacuterdenesrdquo
El estudio publicado en Nature se nutre del trabajo
de casi 300 investigadores procedentes de 193 insti‐
tutos mostrando una vez maacutes que la colaboracioacuten
entre grupos de investigacioacuten a traveacutes de consorcios
permite desarrollar proyectos de una envergadura no
asumible ni econoacutemica ni logiacutesticamente por grupos
individuales
ldquoDada la probabilidad de que miles de variantes es‐
teacuten implicadas los esfuerzos internacionales a gran
escala como el de este estudio son un paso importan‐
te en la resolucioacuten de la complejidad geneacutetica y bio‐
loacutegico asiacute como para el desarrollo de nuevos y mejo‐
res tratamientosrdquo indica Gary Donohoe profesor de
la Universidad Nacional de Irlanda y responsable de
la contribucioacuten irlandesa al proyecto
Referencia Hibar DP et al Common genetic variants
influence human subcortical brain structures Nature
2015 Jan 21 doi 101038nature14101
Fuentes
httpwwwsfiienews‐resourcespress‐releases
international‐imaging‐effort‐unlocks‐brain‐
secretshtml
httpspressroomusceduusc‐neuroscientists‐lead‐
global‐enigma‐consortium‐to‐crack‐brains‐genetic‐
code
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Geneacutetica de sistemas para el estudio de la epilepsia
La epilepsia afecta a alrededor de 50 millones de per‐
sonas en todo el mundo En la actualidad los trata‐
mientos existentes estaacuten dirigidos hacia los siacutentomas
concretos sin abordar los mecanismos bioloacutegicos
que los provocan Esto es debido en parte a que a
pesar de su elevada heredabilidad las aproximacio‐
nes geneacuteticas al estudio de la enfermedad basadas
en el estudio de genes individuales o en la buacutesqueda
de candidatos mediante estudios de asociacioacuten del
genoma completo no han resultado lo suficiente‐
mente potentes como para hacer frente a su comple‐
jidad y por el momento uacutenicamente unos pocos ge‐
nes principalmente codificantes para canales ioacuteni‐
cos han sido descritos como implicados en ella
Mediante la aplicacioacuten de la denominada ldquogeneacutetica
de sistemasrdquo un estudio del Imperial College London
ha identificado una red geneacutetica constituida por maacutes
de 400 genes implicada en procesos inflamatorios
asociados a la epilepsia asiacute como un gen SESN3 no
incluido en la red que actuacutea como regulador de dicha
red
ldquoLa geneacutetica de sistemas nos permite entender coacutemo
funcionan de forma conjunta muacuteltiples genes lo que
es maacutes efectivo que observar el efecto de un uacutenico
gen de forma aisladardquo indica Enrico Petretto uno de
los directores del trabajo ldquoNosotros no miramos un
uacutenico gen cada vez sino una red o equipo de genes y
las relaciones funcionales entre ellos en la enferme‐
Regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica Imagen Darryl Leja National Human Genome Research institute (wwwgenomegov)
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dadrdquo
El primer paso de los investigadores fue analizar la
expresioacuten geacutenica en muestras de cerebro extraiacutedas
de pacientes con epilepsia del loacutebulo temporal Obte‐
ner muestras de tejido fresco es una de las principa‐
les limitaciones en el estudio de enfermedades neu‐
roloacutegicas sin embargo en el caso de la epilepsia los
pacientes que no responden al tratamiento farmaco‐
loacutegico pueden someterse a cirugiacutea terapeacuteutica para
aliviar sus convulsiones en la que se extrae parte del
tejido cerebral Con esta accioacuten ademaacutes tienen la
posibilidad de proporcionar un material excepcional‐
mente valioso para la investigacioacuten en caso de ser
donado a este efecto
A continuacioacuten el equipo investigoacute si el transcripto‐
ma de las muestras de cerebro de los pacientes esta‐
ba organizado en redes de expresioacuten geacutenica esto es
si existiacutean conjuntos de genes que se expresaban de
forma conjunta y si estas redes podiacutean tener implica‐
ciones funcionales en la epilepsia En primer lugar
identificaron una red compuesta por maacutes de 400 ge‐
nes cuyas proteiacutenas resultantes tambieacuten interaccio‐
naban entre ellas Posteriormente la integracioacuten de
dicha informacioacuten con datos de estudios de asocia‐
cioacuten del genoma completo en epilepsia reveloacute un en‐
riquecimiento de genes implicados en la patologiacutea
reforzando el valor de los resultados Estos resulta‐
dos fueron confirmados en un modelo de ratoacuten que
ademaacutes permitioacute demostrar la conservacioacuten de los
mecanismos implicados en ambas especies
Por uacuteltimo los investigadores buscaron genes regu‐
ladores maestros que se encargaran de regular la ac‐
tividad de la red geacutenica implicada en epilepsia es
decir genes que coordinen la actividad del equipo
completo Asiacute identificaron al gen SESN3 que codifi‐
ca para la proteiacutena Sestrin 3 implicada en el control
de la respuesta intracelular a las especies reactivas
del oxiacutegeno como principal involucrado
Las perspectivas apuntan a que siacute se pudiera obtener
una terapia dirigida hacia SESN3 esto influiriacutea en la
red geacutenica implicada en la epilepsia al completo y
por tanto obtener un tratamiento dirigido a la enfer‐
medad maacutes efectivo Este es el objetivo actual del
equipo de investigadores que trabajan en entender
coacutemo SESN3 un gen no asociado previamente a la
epilepsia controla una red geacutenica implicada en dicha
enfermedad y coacutemo se puede modificar su accioacuten
para llegar a un tratamiento Ademaacutes dada la utili‐
dad de la aproximacioacuten de la geneacutetica de sistemas
como herramienta de estudio de enfermedades com‐
plejas Enrico Petretto ya ha manifestado su intencioacuten
de utilizarla en otros desoacuterdenes del cerebro hu‐
mano como el Alzheimer o trastornos del neurode‐
sarrollo
Referencia Johnson MR et al Systems genetics iden‐
tifies Sestrin 3 as a regulator of a proconvulsant gene
network in human epileptic hippocampus Nat Com‐
mun 2015 Jan 2366031 doi 101038ncomms7031
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Diferencias genoacutemicas en el caacutencer de cabeza y cuello causado por el virus del papiloma humano
Un nuevo estudio englobado en el proyecto TCGA (El
Atlas del Genoma del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes)
ha analizado la estructura genoacutemica del caacutencer de
cabeza y cuello revelando diferencias importantes
en los tumores de cabeza y cuello asociados a infec‐
ciones por el virus del papiloma humano y aquellos
relacionados con el tabaco
El caacutencer de cabeza y cuello del que se diagnostican
alrededor de 600000 nuevos casos cada antildeo afecta
a la boca garganta laringe cavidades nasales y
glaacutendulas salivares entre otros y tiene como princi‐
pales factores de riesgo el tabaco y el consumo de
alcohol (responsables de aproximadamente el 75
de los casos) y las infecciones por el virus del papilo‐
ma humano estas uacuteltimas implicadas particularmen‐
te en los caacutenceres de orofaringe que afectan a las
amiacutegdalas o base de la lengua
En el trabajo publicado en Nature los investigadores
analizaron muestras procedentes de 279 carcinomas
de ceacutelulas escamosas En ellas la presencia del virus
del papiloma humano se detectoacute en aproximada‐
mente un 65 de los tumores orofariacutengeos frente al
6 de los tumores no orofariacutengeos
La mayor parte de las muestras analizadas compar‐
tiacutean ciertas reorganizaciones y alteraciones genoacutemi‐
cas que afectaban a genes que codifican receptores
de factores de crecimiento como EGFR o FGFR y
moleacuteculas de sentildealizacioacuten implicados en rutas mole‐
culares encargadas de controlar el crecimiento y la
Imagen National Human Genome Research Institute National Institute of Health EEUU (httpwwwgenomegov)
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proliferacioacuten celular
Ademaacutes de los rasgos comunes tambieacuten se identifi‐
caron caracteriacutesticas especiacuteficas en cada tipo Asiacute los
investigadores encontraron que en los tumores aso‐
ciados al virus del papiloma humano prevalecen las
mutaciones en el gen PIK3CA la peacuterdida del gen
TRAF3 y la amplificacioacuten del gen regulador del ciclo
celular E2F1 Paralelamente mutaciones en los ge‐
nes supresores de tumores TP53 y CDKN2A en los
oncogenes CCND1 y MYC y en el microARN let‐7c
predominan en los tumores negativos para el virus
del papiloma humano analizados donde tambieacuten el
gen EGFR apareciacutea alterado con mayor frecuencia
Los resultados obtenidos tienen gran relevancia en el
desarrollo de tratamientos para los diferentes tipos y
subtipos de caacutencer de cabeza y cuello ya que las
aproximaciones pueden ser diferentes en funcioacuten de
los componentes moleculares que dirigen el proceso
patoloacutegico de la formacioacuten de cada tumor Ademaacutes
ampliacutean el conocimiento de las diversas formas en
las que los virus pueden impactar en la salud huma‐
na
En los uacuteltimos antildeos se ha observado un aumento en
el nuacutemero de diagnoacutesticos de caacutencer orofariacutengeo
asociado a infecciones por el virus del papiloma hu‐
mano A pesar del tratamiento una importante pro‐
porcioacuten de pacientes con este tipo de caacutencer mueren
lo que estaacute llevando a una concienciacioacuten global de la
importancia de identificar todos los factores implica‐
dos en su desarrollo con fines preventivos predicti‐
vos y terapeacuteuticos La aprobacioacuten por parte de la
FDA (Agencia de Alimentos y Medicamentos en
EEUU) de vacunas para el virus del papiloma hu‐
mano se presenta como una estrategia destinada a
la prevencioacuten Sin embargo el largo periodo entre la
infeccioacuten y la aparicioacuten de caacutencer hace que la vacu‐
nacioacuten no llegue ser efectiva en toda la poblacioacuten de
riesgo ya que una proporcioacuten puede haberse visto
expuesta al virus de forma previa a la aplicacioacuten de la
vacuna ldquoAunque muchos caacutenceres de cabeza y cue‐
llo se pueden prevenir cada vez son maacutes comunes en
todo el mundo y a menudo son difiacuteciles de tratar de
forma efectiva a largo plazordquo indica el director del
Centro Nacional del Caacutencer de EEUU Harold Var‐
mus ldquoEste tipo de anaacutelisis amplio proporciona nue‐
vas claves importantes para el futuro camino de las
investigaciones y tratamientosrdquo
Referencia Cancer Genome Atlas Network Com‐
prehensive genomic characterization of head and neck
squamous cell carcinomas Nature 2015 Jan 29517
(7536)576‐82 doi 101038nature14129
Fuente httpwwwgenomegov27560263
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ARNs y proteiacutenas quimeacutericas una fuente de oportuni‐dad cliacutenica y un interesante problema cientiacutefico
Milana Frenkel‐Morgenstern Alfonso Valencia
Programa de Biologiacutea Estructural y Biocomputacioacuten
Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas
(CNIO)
Los ARN quimeacutericos son diferentes de los productos
de ldquosplicing alternativordquo que se generan por la com‐
binacioacuten de exones de un mismo gen como tales son
una componente bien establecido del proceso de
transferencia de informacioacuten desde el genoma a las
proteiacutenas
Las quimeras por el contrario representan una reali‐
dad distinta puesto que incluyen exones de dos ge‐
nes diferentes y por tanto los ARN quimeacutericos tienen
capacidad para producir proteiacutenas que combinan
parte de las funciones de dos proteiacutenas distintas
El mecanismo maacutes obvio para la produccioacuten de qui‐
meras son los procesos de reorganizacioacuten cromosoacute‐
mica que ponen en contacto fiacutesico directo genes de
regiones distintas del genoma que en el caso de las
translocaciones pueden ser incluso de cromosomas
distintos Este tipo de re‐arreglos son caracteriacutesticos
de varia enfermedades y en particular de varios tipos
de caacutencer (Mitelman et al 2007) Quizaacutes el caso me‐
jor conocido es la formacioacuten del oncogeacuten BcrAbl co‐
mo resultado de una translocacioacuten caracteriacutestica de
la leucemia mieloide croacutenica
Otra posible ruta para la formacioacuten de quimeras es la
fusioacuten de fragmentos de dos ARN mensajeros distin‐
tos durante el proceso de splicing Un mecanismo
que se considera posible pero que no esta suficiente‐
mente caracterizado a nivel molecular (revisiones en
Gingeras 2009 Herai y Yamagishi 2010)
Las nuevas teacutecnicas de secuenciacioacuten de ARNs han
propiciado una explosioacuten en el nuacutemero de quimeras
conocidas pero tambieacuten generado una considerable
confusioacuten en cuanto a la fiabilidad de su identifica‐
cioacuten clasificacioacuten y caracterizacioacuten De hecho el ni‐
vel al que las quimeras se han verificado experimen‐
talmente es muy variable desde casos estudiados en
detalle en los que las quimeras se han identificado
en varios experimentos realizados en distintos siste‐
mas u organismos han sido confirmadas por experi‐
mentos de secuenciacioacuten de ARN o de proteoacutemica
expliacutecitamente disentildeados
Nuestro grupo ha desarrollado los sistemas bioinfor‐
maacuteticos para las buacutesquedas sistemaacuteticas de las qui‐
meras en repositorios genoacutemicos (resultados de se‐
cuenciacioacuten de ARN ARNseq y tambieacuten en otros ca‐
sos por secuenciacioacuten de ESTs) desarrollado algorit‐
mos para determinar la fiabilidad de las identificacio‐
nes y llevado a cabo varios experimentos de valida‐
cioacuten Todos estos resultados los hemos hecho abier‐
tamente puacuteblicos en un sistema que denominamos
ChiTaRS (httpchitarsbioinfocnioes) cuya prime‐
ra versioacuten se publicoacute en 2013 (Frenkel‐Morgenstern
et al 2013) y la nueva edicioacuten solo hace unos diacuteas
(Frenkel‐Morgenstern et al 2014) Esta uacuteltima ver‐
sioacuten incluye informacioacuten sobre aproximadamente
30000 quimeras en varias especies aunque la mayo‐
riacutea se han encontrado en humanos y ratoacuten junto a
todo un sistema que facilita el anaacutelisis de su organi‐
zacioacuten origen y posibles funciones
De todas las quimeras detectadas las maacutes novedo‐
sas son sin duda las codificadas por las dos hebras
complementarias del ADN de un mismo gen El me‐
canismo por el que se originan estas quimeras estaacute
aun por establecer Puesto que es difiacutecil pensar que
se puedan generar por translocaciones es posible
que sean la mejor evidencia de la existencia de un
mecanismo de fusioacuten de ARN lo que las hace muy
interesantes desde el punto de vista cientiacutefico
Toda esta nueva informacioacuten sobre quimeras apunta
a un enriquecimiento en dominios de asociacioacuten a
membrana y localizacioacuten intracelular (Frenkel‐
Morgenstern y Valencia 2012) mientras nuevos re‐
sultados sugieren que las quimeras pueden tener un
papel relevante interfiriendo en la organizacioacuten de
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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las redes de interaccioacuten proteiacutena‐proteiacutena Ambos
resultados sugieren la implicacioacuten de las quimeras en
la desregulacioacuten de procesos de sentildealizacioacuten celular
caacutencer
Desde el punto de vista cliacutenico las quimeras tienen
un considerable intereacutes como posibles marcadores
de caacutencer puesto que pueden ser detectadas faacutecil‐
mente con procesos experimentales accesibles en la
cliacutenica De hecho existen patentes de varias quimeras
para su utilizacioacuten como marcadores (Maher et al
2009ab) Adicionalmente en algunos casos las qui‐
meras pueden resultar excelentes dianas para nuevos
faacutermacos al presentar nuevas combinaciones de do‐
minios como en el caso de los Inhibidores de BcrAbl
como el imatinib
Referencias
Frenkel‐Morgenstern M et al ChiTaRS a database of
human mouse and fruit fly chimeric transcripts and
RNA‐sequencing data Nucleic Acids Res 2013 Jan41
(Database issue)D142‐51 doi 101093nargks1041
Frenkel‐Morgenstern M et al ChiTaRS 21‐an impro‐
ved database of the chimeric transcripts and RNA‐seq
data with novel sense‐antisense chimeric RNA trans‐
cripts Nucleic Acids Res 2015 Jan 2843(Database
issue)D68‐75 doi 101093nargku1199
Frenkel‐Morgenstern M et al Chimeras taking shape
potential functions of proteins encoded by chimeric
RNA transcripts Genome Res 2012 Jul22(7)1231‐42
doi 101101gr13006211
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combinations in proteins encoded by chimeric trans‐
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Gingeras TR Implications of chimaeric non‐co‐linear
transcripts Nature 2009 Sep 10461(7261)206‐11
doi 101038nature08452
Herai RH y Yamagishi ME Detection of human inter‐
chromosomal trans‐splicing in sequence databanks
Brief Bioinform 2010 Mar11(2)198‐209 doi
101093bibbbp041
Maher CA et al Transcriptome sequencing to detect
gene fusions in cancer Nature 2009 Mar 5458
(7234)97‐101 doi 101038nature07638
Maher CA et al Chimeric transcript discovery by pai‐
red‐end transcriptome sequencing Proc Natl Acad Sci
U S A 2009 Jul 28106(30)12353‐8 doi 101073
pnas0904720106
Mitelman F et al The impact of translocations and
gene fusions on cancer causation Nat Rev Cancer
2007 Apr7(4)233‐45 Epub 2007 Mar 15
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Senescencia envejecimiento y estructura de la cromatina
La senescencia celular es un proceso fisioloacutegico que
lleva a una serie de cambios en las ceacutelulas afectadas
con el objetivo de frenar su proliferacioacuten yo eliminar‐
las cuando ya no son necesarias La senescencia tie‐
ne un papel importante tanto durante el desarrollo
en el modelado de las estructuras y poblaciones celu‐
lares del organismo como en el envejecimiento del
organismo
Un estudio dirigido por The Babraham Institute en
Reino Unido ha analizado los cambios que se produ‐
cen en la estructura y organizacioacuten del material here‐
ditario al nivel de la cromatina durante la senescencia
celular y envejecimiento y obtenido que durante la
diferenciacioacuten celular se produce una peacuterdida local
de conectividad en la cromatina
Los resultados concilian la informacioacuten obtenida a
partir de ceacutelulas senescentes y de ceacutelulas obtenidas
de pacientes con el siacutendrome de Hutchinson‐Gilford
o progeria que muestran un envejecimiento acelera‐
do En el primer caso se habiacutean observado grandes
reorganizaciones de la cromatina formando en la
mayoriacutea de las ceacutelulas unas estructuras nucleares
denominadas condensaciones heterocromaacuteticas aso‐
ciadas a la senescencia (SAHF en sus siglas en ingleacutes)
Frente a esto en ceacutelulas de pacientes con progeria lo
que se observaba era un descenso en la heterocro‐
matina y una ausencia de SAHF por lo que pareciacutea
que la cromatina teniacutea papeles contradictorios en el
envejecimiento celular y la formacioacuten de SAHF
En el trabajo actual el equipo investigoacute los cambios
fiacutesicos de la cromatina y de la formacioacuten de los SAHF
en ceacutelulas senescentes ceacutelulas de pacientes y ceacutelulas
embrionarias Asiacute encontraron que tanto las ceacutelulas
que envejecen de forma normal (senescentes) como
patoloacutegica (de los pacientes) se produce una peacuterdida
de interacciones locales de la cromatina Ademaacutes los
investigadores indican que la formacioacuten de los SAHF
probablemente se lleva a cabo en dos etapas una
con cambios de conectividad local del genoma que
se observa en las ceacutelulas de los pacientes y otra en la
que las regiones afectadas forman cluacutesteres creando
los dominios SAHF
Por uacuteltimo el anaacutelisis de la estructura de la cromatina
en ceacutelulas madre embrionarias reveloacute una arquitectu‐
ra de la cromatina opuesta a la senescencia Con to‐
do esto los investigadores concluyen en la existencia
de un modelado continuo de la estructura y organiza‐
cioacuten de la cromatina en el nuacutecleo celular a lo largo de
la diferenciacioacuten celular Esto podriacutea tener implica‐
ciones importantes tanto en el desarrollo de terapias
rejuvenecedoras como en la buacutesqueda de tratamien‐
tos para las enfermedades que cursan con un enveje‐
cimiento prematuro
ldquoHay probablemente aspectos importantes del enve‐
jecimiento que estaacuten regulados o influenciados por
mecanismos epigeneacuteticos como la compactacioacuten de
la cromatinardquo comenta Wolf Reik director del traba‐
jo ldquoPor lo tanto es importante entender los cambios
dinaacutemicos de las marcas epigeneacuteticas durante el en‐
vejecimiento coacutemo se producen y queacute impacto tie‐
nen posteriormente en la funcioacuten celularrdquo
Referencia Chandra T et al Global Reorganization of
the Nuclear Landscape in Senescent Cells Cell Rep
2015 Jan 28 pii S2211‐1247(14)01122‐X doi
101016jcelrep201412055
Fuente httpwwwbabrahamacuknews201501
cellular_ageing
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Influencia de la edad epigeneacutetica en el riesgo de mortalidad
La metilacioacuten del ADN es una modificacioacuten epigeneacute‐
tica esto es un mecanismo capaz de influir de forma
reversible en la expresioacuten geacutenica sin alterar la se‐
cuencia del ADN consistente en la adicioacuten de un gru‐
po metilo al nucleoacutetido citosina La metilacioacuten del
genoma variacutea a lo largo de la vida y puede ser influida
por el estilo de vida los factores ambientales y la
propia variacioacuten geneacutetica del individuo La relacioacuten
entre determinados cambios en los niveles de metila‐
cioacuten del genoma y la edad ha sido recientemente de‐
mostrada en diversos trabajos en los que se han
desarrollado predictores de la edad a partir de infor‐
macioacuten de metilacioacuten del ADN y en los que se ha
sugerido que la diferencia entre la edad predicha me‐
diante la metilacioacuten (o edad bioloacutegica) y la edad cro‐
noloacutegica podriacutea ser considerada como un biomarca‐
dor para estimar el riesgo de enfermedades relacio‐
nadas con la edad o de mortalidad Sin embargo
hasta ahora ninguacuten estudio habiacutea evaluado esta hi‐
poacutetesis
Esta semana un trabajo liderado por la Universidad
de Edimburgo ha confirmado las predicciones al en‐
contrar que cuanto mayor es la diferencia entre la
edad estimada a partir de los niveles de metilacioacuten
del genoma y la edad cronoloacutegica aumenta el riesgo
de mortalidad
En el estudio se obtuvo la edad bioloacutegica (basada en
el grado de metilacioacuten del ADN obtenido de sangre)
de maacutes de 4500 personas de edad adulta o avanza‐
da procedentes de cuatro grupos de estudio o
cohortes diferentes de los que hizo un seguimiento
de hasta 14 antildeos Al comparar cuaacutento se alejaba el
valor de la edad bioloacutegica respecto a la edad cronoloacute‐
gica con el riesgo de mortalidad los investigadores
observaron que para aquellos en los que la diferencia
era mayor de 5 antildeos el riesgo aumentaba un 21
Tras ajustar los valores en funcioacuten de la educacioacuten
clase social hipertensioacuten diabetes enfermedades
cardiovasculares consumo de tabaco o variantes del
gen APOE el riesgo de mortalidad seguiacutea siendo maacutes
alto en un 16 en aquellos en los que edad bioloacutegi‐
ca y cronoloacutegica se diferenciaban en maacutes de 5 antildeos
Ademaacutes los investigadores estimaron la heredabili‐
dad o contribucioacuten geneacutetica a la variabilidad de un
rasgo y obtuvieron que un 40 de las diferencias en
la poblacioacuten para el valor que compara ambas eda‐
des bioloacutegica y cronoloacutegica es debido a la variacioacuten
geneacutetica
Los autores del trabajo concluyen que la estima del
envejecimiento acelerado es decir la desviacioacuten en‐
tre la edad bioloacutegica medida de la metilacioacuten del
ADN y la edad cronoloacutegica es un rasgo heredable con
el que se puede predecir la mortalidad independien‐
temente de otros factores como la salud general o el
estilo de vida ldquoEsta nueva investigacioacuten aumenta
nuestro conocimiento sobre la longevidad y el enve‐
jecimiento saludablerdquo indica Ian Deary investigador
principal del trabajo ldquoEs emocionante ya que ha
identificado un nuevo indicador de envejecimiento
que mejora la prediccioacuten de la esperanza de vida por
encima de la contribucioacuten de factores como el taba‐
co la diabetes y la enfermedad cardiovascularrdquo
Referencia Marioni RE et al DNA methylation age of
blood predicts all‐cause mortality in later life Genome
Biol 2015 Jan 3016(1)25
Fuente httpwwwedacuknews2015dnaclock‐
300115
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Un panel de expresioacuten geacutenica para evaluar la progresioacuten de la enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington es un desorden neuro‐
degenerativo de herencia autosoacutemica dominante
caracterizado por la presencia de movimientos invo‐
luntarios demencia y cambios en el comportamien‐
to Las principales marcas fisiopatoloacutegicas del Hun‐
tington se localizan en determinadas regiones del
cerebro lo que dificulta la evaluacioacuten cliacutenica del pro‐
greso de la enfermedad mediante biomarcadores
algo relevante para el manejo del paciente y la reali‐
zacioacuten de ensayos cliacutenicos Aunque se han realizado
algunos avances al respecto utilizando biomarcado‐
res de neuroimagen las medidas en estos muestran
mucha variabilidad y ademaacutes no resulta un meacutetodo
muy econoacutemico
Un estudio de la Universidad de Leiden en Holanda
plantea la utilizacioacuten de un panel de expresioacuten geacutenica
formado por cinco genes realizado a partir de sangre
perifeacuterica para monitorizar la progresioacuten y respuesta
al tratamiento en los pacientes de Huntington
Los autores del trabajo indican que un marcador de‐
beriacutea ser capaz de identificar cambios incluso antes
de la aparicioacuten de los siacutentomas cliacutenicos ser faacutecil de
obtener y responder de forma adecuada a las inter‐
venciones que modifican la enfermedad Dada la fa‐
cilidad de obtener muestras de sangre y el avance en
las tecnologiacuteas de anaacutelisis de expresioacuten geneacutetica los
investigadores decidieron evaluar si seriacutea posible uti‐
lizar como biomarcador cambios en la expresioacuten geacute‐
nica en muestras de sangre
Para ello utilizaron el meacutetodo denominado DeepSA‐
GE el cual crea etiquetas moleculares de cada trans‐
crito a partir de pequentildeos fragmentos de secuencia
Imagen John Crawford National Institute of Cancer National Institute of Health
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cerca de los extremos de todos los mensajeros de
ARN maduros Asiacute cada ARN mensajero es identifica‐
do por sus correspondientes etiquetas y pueden
cuantificarse en funcioacuten de su nuacutemero Asiacute estima‐
ron la expresioacuten geacutenica en tres tipos de muestras
controles portadores de la mutacioacuten causal de la en‐
fermedad de Huntington asiacutentomaacuteticos y portadores
con siacutentomas de la enfermedad Inicialmente identifi‐
caron 167 genes asociados a la puntuacioacuten cliacutenica
obtenida para la habilidad motora de los participan‐
tes entre los que se observoacute un enriquecimiento de
genes implicados en el sistema inmune y genes ya
relacionados con la enfermedad a traveacutes de modelos
animales
Tras validar una proporcioacuten de los genes maacutes signifi‐
cativos mediante un meacutetodo alternativo (PCR cuanti‐
tativa) tanto en la misma muestra como en otra in‐
dependiente los investigadores identificaron un gru‐
po de cinco genes como los maacutes robustos y significa‐
tivos por su relacioacuten con la puntuacioacuten cliacutenica para las
habilidades motoras PROK2 ZNF232 AQP9 CYST‐
M1 y ANXA3
Aunque los resultados proceden de muestras de san‐
gre y por lo tanto pueden ser independientes de los
cambios que tienen lugar en el cerebro los autores
sugieren que los cambios de expresioacuten en el panel de
cinco genes podriacutean ser utilizados como biomarcado‐
res para evaluar la progresioacuten del Huntington Tam‐
bieacuten comentan que el siguiente paso seraacute validar los
resultados en otras muestras y estudios longitudina‐
les con el objetivo de alcanzar la validacioacuten cliacutenica
Ademaacutes podriacutean utilizarse tambieacuten como marcado‐
res para evaluar la respuesta a diferentes estrategias
terapeacuteuticas
Por uacuteltimo un estudio maacutes profundo de la implica‐
cioacuten de los genes que conforman el panel cuya ex‐
presioacuten se ve modificada en la enfermedad podriacutea
abrir nuevas viacuteas de estudio de tratamientos para el
Huntington
Referencia Mastrokolias A et al Huntingtonrsquos disea‐
se biomarker progression profile identified by transcrip‐
tome sequencing in peripheral blood Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 28 doi 101038ejhg2014281
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Crece el nuacutemero de variantes geneacuteticas que influyen en la susceptibilidad a la lepra
La lepra o enfermedad de Hansen causada por la
infeccioacuten con Mycobacterium leprae es una enferme‐
dad que afecta inicialmente a los tejidos superficia‐
les especialmente la piel y nervios perifeacutericos para
despueacutes evolucionar en una neuropatiacutea perifeacuterica que
puede tener consecuencias a largo plazo La eficien‐
cia del sistema inmune del paciente repercute en coacute‐
mo se manifiesta la enfermedad asiacute como en su evo‐
lucioacuten Prueba de ello es que la mayor parte de las 11
regiones del genoma implicadas en la susceptibilidad
a la lepra incluyen genes relacionados con el sistema
inmune Estas 11 regiones identificadas mediante
estudios de asociacioacuten del genoma completo no son
suficientes para explicar todo el componente heredi‐
tario que se habiacutea estimado para la susceptibilidad a
la lepra por lo que todaviacutea se esperaba encontrar
maacutes variantes implicadas
Un reciente estudio internacional en el que intervie‐
nen instituciones de EEUU China y Singapur publi‐
cado en Nature Genetics acaba de identificar seis
nuevas variantes implicadas en la susceptibilidad a la
infeccioacuten por Mycobacterium leprae ademaacutes de reve‐
lar algunas claves sobre las enfermedades inflamato‐
rias
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de aso‐
ciacioacuten del genoma en el que se analizoacute el ADN de
maacutes de 8000 pacientes con lepra y 16000 controles
En eacutel ademaacutes de confirmar las regiones previamente
descritas encontraron seis nuevos loci que llevaron a
identificar los genes BATF3 CCD88D y CIITA‐SOCS1
como potenciales candidatos a tener un papel en la
vulnerabilidad a sufrir la lepra
Los investigadores evaluaron tambieacuten la implicacioacuten
que todas las regiones identificadas podiacutean tener en
otras enfermedades y encontraron su asociacioacuten con
enfermedades inflamatorias y autoinflamatorias asiacute
como con rasgos asociados Esto apunta a la existen‐
cia de mecanismos patoloacutegicos compartidos por una
enfermedad infecciosa como la lepra y las enferme‐
dades autoinflamatorias Los autores concluyen el
trabajo indicando que aunque a nivel intracelular la
sensacioacuten molecular de una infeccioacuten podriacutea tener
papeles patogeacutenicos similares en la lepra y enferme‐
dades autoinmunes las rutas implicadas en los as‐
pectos inmunes relacionados tienen papeles opues‐
tos lo que apoya la idea de que una respuesta inmu‐
ne e inflamatoria fuerte es ventajosa a la hora de de‐
fenderse contra la infeccioacuten pero al mismo tiempo
aumenta el riesgo a desarrollar una enfermedad au‐
toinmune y enfermedades inflamatorias Al igual que
en otros estudios de asociacioacuten del genoma comple‐
to el paso siguiente seraacute analizar detenidamente las
nuevas regiones identificadas para determinar cuaacuteles
son los genes implicados y coacutemo actuacutean asiacute como su
impacto en las enfermedades autoinmunes
Referencia Liu H et al Discovery of six new suscepti‐
bility loci and analysis of pleiotropic effects in leprosy
Nat Genet 2015 Feb 2 doi 101038ng3212
Fotomicrografiacutea de una muestra de tejido de piel de un paciente con lepra Se
muestra un nervio cutaacuteneo invadido por numerosas bacterias de Mycobacte‐
rium leprae Imagen Arthur E Kaye Centre for Disease Control EEUU
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Una firma epigeneacutetica para diferenciar formas agresivas del caacutencer de mama triple negativo
El caacutencer de mama triple negativo se caracteriza por
la ausencia de expresioacuten de los receptores para las
hormonas estroacutegeno y progesterona asiacute como de
receptores HER2 Este tipo de caacutencer que supone
alrededor de un quinto de los casos de caacutencer de ma‐
ma suele presentar un peor pronoacutestico por lo que
existe un especial intereacutes en poder clasificar a los pa‐
cientes triple negativo en aquellos con riesgo elevado
a no sobrevivir maacutes allaacute de cinco antildeos y aquellos con
menor riesgo
Un estudio dirigido por el Garvan Institute en Aus‐
tralia y publicado en Nature Communications ha ana‐
lizado el patroacuten genoacutemico de metilacioacuten en el caacutencer
de mama triple negativo e identificado una firma que
podriacutea contribuiraacute diferenciar las formas agresivas de
las maacutes leves
Diferentes trabajos previos ya habiacutean descrito cam‐
bios en la marca epigeneacutetica de la metilacioacuten en el
caacutencer de mama No obstante Susan Clark directora
del proyecto indica que eacuteste se trata del primer estu‐
dio que investiga el metiloma del caacutencer triple nega‐
tivo y su asociacioacuten con el progreso de la enferme‐
dad
Para ello los investigadores obtuvieron ADN a partir
DNMT enzima encargada de metilar el ADN sostiene la moleacutecula de ADN mientras se antildeade el grupo metilo Imagen Dr Kate Patterson Garvan Institute
of Medical Research Australia
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de muestras cliacutenicas de pacientes y controles embe‐
bidas en parafina capturaron la porcioacuten metilada del
genoma y la secuenciaron Asiacute identificaron regiones
metiladas de forma especiacutefica (en mayor o en menor
grado que las correspondientes en controles) en las
muestras de caacutencer de mama triple negativo A con‐
tinuacioacuten evaluaron cuaacuteles de las regiones con meti‐
lacioacuten asociada al caacutencer de mama triple negativo
solapaban con genes o regiones reguladoras de la
expresioacuten geacutenica Para validar los resultados analiza‐
ron la expresioacuten de dichos genes a partir de datos
obtenidos en el proyecto TCGA (Atlas del Genoma
del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes) encontrando que
en una porcioacuten significativa de genes cuyas regiones
reguladoras estaban hipermetiladas en el caacutencer tri‐
ple negativo presentaban una disminucioacuten de la ex‐
presioacuten
Por uacuteltimo el equipo determinoacute que se podiacutea estrati‐
ficar a los pacientes con mejor y peor pronoacutestico en
funcioacuten de los perfiles observados las regiones que
presentaban una metilacioacuten diferente Esto es que el
patroacuten de metilacioacuten de una muestra podriacutea contri‐
buir a determinar el pronoacutestico de un paciente con
caacutencer triple negativo informacioacuten que podriacutea tener
gran relevancia en el manejo de la enfermedad de
forma maacutes individualizada
ldquoLa informacioacuten que tenemos en estos momentos
estaacute basada en la estadiacutestica y probabilidad y nos
vemos forzados a tratar a los pacientes con caacutencer
triple negativo como grupo aunque sabemos que no
son una poblacioacuten uniformerdquo indica Glenn Francis
patoacutelogo del grupo de investigadores ldquoAl estratificar
epigeneacuteticamente los tumores el estudio deberiacutea
permitirnos hacer un seguimiento de grupos de pa‐
cientes seleccionados a lo largo del tiempo y moni‐
torizar como responden al tratamientordquo Francis re‐
salta que desde un punto de vista praacutectico es uacutetil que
se obtengan resultados robustos a partir de muestras
embebidas en parafina ya que es el material utilizado
de forma rutinaria para el diagnoacutestico
Los resultados obtenidos en el estudio abren el ca‐
mino hacia investigaciones a gran escala que inclu‐
yan un mayor nuacutemero de muestras de pacientes Su‐
san Clark ha manifestado el entusiasmo del equipo al
obtener una prometedora herramienta de pronoacutestico
basada en modificaciones epigeneacuteticas e indica que
estaacuten deseando tener los resultados de la siguiente
fase de validacioacuten
Referencia Stirzaker C et al Methylome sequencing
in triple‐negative breast cancer reveals distinct methy‐
lation clusters with prognostic value Nat Commun
2015 Feb 265899 doi 101038ncomms6899
Fuente httpwwwgarvanorgaunews‐events
newsepigenetic‐signatures‐that‐differentiate‐triple‐
negative‐breast‐cancers
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Federico Pallardoacute ldquoHacerse viejo es necesario no podemos permanecer eternamenterdquo Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Federico Pallardoacute Calatayud (Valencia 1961) es de‐
cano de la Facultad de Medicina y Odontolo‐
giacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de
Valegravencia y pertenece al Centro de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER)
Sus investigaciones se centran en la implicacioacuten del
estreacutes oxidativo en la fisiopatologiacutea de las enferme‐
dades raras labor por la que logroacute en 2009 el Premio
Nacional de Investigacioacuten de la Fundacioacuten Salud
2000 Pallardoacute ha desarrollado parte de su trayecto‐
ria profesional en las universidades de Oxford y Har‐
vard y ha sido secretario de la Society for Free Radical
Research (SFRR)
Su ponencia cierra el curso de Postgrado en Geneacutetica
Meacutedica organizado por la Universitat de Valegravencia en
la sede de ADEIT
iquestCuaacutel es la relacioacuten entre el estreacutes oxidativo y las
enfermedades raras
Mi grupo de investigacioacuten ha trabajado tradicional‐
mente en fisiopatologiacutea del estreacutes oxidativo proce‐
sos tanto fisioloacutegicos como patoloacutegicos que cursan
con estreacutes oxidativo Ademaacutes mi maestro el profesor
Joseacute Vintildea Ribes trabajaba en el metabolismo del glu‐
tatioacuten el antioxidante maacutes importante en las ceacutelulas
de mamiacuteferos Por ello mis primeros proyectos estu‐
vieron relacionados con enfermedades raras que cur‐
saban con estreacutes oxidativo como puede ser la
anemia de Fanconi una patologiacutea muy grave cuyo
uacutenico tratamiento en la actualidad es el trasplante de
meacutedula oacutesea
Estas enfermedades presentan un estreacutes oxidativo
que acaba generando procesos neoplaacutesicos por alte‐
raciones en los mecanismos de reparacioacuten del ADN
bien porque las enzimas que median en el proceso de
reparacioacuten no funcionan bien o porque el nivel de
estreacutes oxidativo es tan elevado que dichas enzimas
no son capaces de reparar todas las alteraciones por
roturas simples o dobles de las cadenas de ADN
Ahora tambieacuten estamos muy interesados en los pro‐
cesos epigeneacuteticos y su relacioacuten con el estreacutes oxidati‐
vo Algunos metabolitos intervienen en los procesos
de estreacutes oxidativo pero otros tambieacuten intervienen
en procesos de metilacioacuten y acetilacioacuten de la croma‐
tina como es el caso de homocisteiacutena Y esto es un
subproceso que puede tener mucha importancia de
hecho ya se estaacuten poniendo en marcha los primeros
faacutermacos de regulacioacuten epigeneacutetica
iquestQueacute causa el estreacutes oxidativo
El estreacutes oxidativo es un proceso muy complicado
pero para explicarlo de forma breve podemos imagi‐
nar una balanza con dos platillos En uno de ellos te‐
nemos sustancias oxidantes fundamentalmente s
radicales libres especies quiacutemicas que pueden oxidar
cualquier cosa ADN proteiacutenas gluacutecidos o liacutepidos
El Dr Federico Pallardoacute Calatayud decano de la Facultad de Medicina y
Odon‐tologiacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de Valegravencia e
investigador en el Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de
Enfermedades Raras (CIBERER) Imagen Universitat de Valegravencia
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Estas sustancias pueden romper las membranas celu‐
lares y pueden alterar la accioacuten de las proteiacutenas Por
ejemplo las arrugas de la piel estaacuten mediadas por un
proceso de estreacutes oxidativo consecuencia de la ra‐
diacioacuten ultravioleta que genera radicales libres
En el otro platillo tenemos las sustancias antioxidan‐
tes que pueden ser tanto fisioloacutegicas (es decir pro‐
ducidas por nuestras propias ceacutelulas) como adquiri‐
das a traveacutes de nuestra dieta por ejemplo la vitamina
C o la E Cuando hay un desequilibrio en esa balanza
se produce lo que llamamos estreacutes oxidativo Eacuteste
puede originarse no solamente en procesos patoloacutegi‐
cos sino tambieacuten fisioloacutegicos como el ejercicio fiacutesico
o el envejecimiento
En este sentido iquestqueacute importancia tiene la regula‐
cioacuten del ciclo celular en el envejecimiento del ser
humano
Dentro del proceso de envejecimiento del organis‐
mo una parte muy importante es la renovacioacuten celu‐
lar Durante el envejecimiento se produce una modi‐
ficacioacuten en el mecanismo de formacioacuten de ceacutelulas lo
que provoca que haya maacutes destruccioacuten celular que
reposicioacuten de nuevas ceacutelulas Asiacute el ciclo celular se
ralentiza y los tejidos envejecen
Hay teoriacuteas que sentildealan que en realidad el envejeci‐
miento es un proceso de defensa que es bueno en
principio porque evita que las ceacutelulas proliferen de‐
masiado y se produzcan caacutenceres Si una ceacutelula no
envejece si no se muere cuando tiene que morirse y
escapa del sistema de regulacioacuten geneacutetica genera
procesos neoplaacutesicos De hecho al menos el 80 de
los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en guar‐
dianes del genoma como p53 o p16 encargados de
regular ese ciclo de celular
iquestPodemos decir que el envejecimiento es un proce‐
so inevitable que no debemos luchar contra eacutel
Por supuesto Hacerse viejo es necesario vegetativa‐
mente tenemos que morirnos no podemos perma‐
necer eternamente Lo que se pretende actualmente
es ldquodar vida a los antildeos y no antildeos a la vidardquo es decir
que los antildeos que vivamos podamos hacerlo en las
mejores condiciones
El envejecimiento es un proceso fisioloacutegico no una
enfermedad Hay un concepto nuevo muy interesan‐
te que es el de la fragilidad Por ejemplo encontra‐
mos a ancianos que con 75 antildeos no pueden levantar‐
se de la silla sin ayuda y a otros que con la misma
edad corren una maratoacuten Lo que se pretenden es
que todo el mundo llegue a esas edades de la mejor
manera posible que sean lo menos fraacutegiles y lo maacutes
autoacutenomos posible
El mercado estaacute inundado de productos antioxi‐
dantes que aseguran evitar ldquoel envejecimiento de
las ceacutelulasrdquo iquestqueacute hay de cierto o de falso en ellos
Se trata de una tendencia muy peligrosa En Estados
Unidos ya comenzoacute en los antildeos 70 habiacutea un bombar‐
deo continuo de publicidad sobre ese tipo de artiacutecu‐
los En Espantildea la moda ha comenzado maacutes tarde
porque aquiacute siempre hemos ido un poco atrasados en
esas cuestioneshellip
La realidad es que un cierto grado de estreacutes oxidativo
es bueno Por ejemplo estaacute demostrado que si a un
deportista profesional le das una cantidad alta de
antioxidantes durante su proceso de desarrollo mus‐
cular eacuteste se frena en una medida muy importante
Eso indica que los radicales libres y el estreacutes oxidativo
son hasta cierto punto beneficiosos Funcionan co‐
mo una sentildeal metaboacutelica necesaria para que la ceacutelula
vuelva a entrar en proliferacioacuten En la vida en gene‐
ral es necesario experimentar ciertas situaciones que
nos pongan a prueba y las ceacutelulas tambieacuten necesitan
ser sometidas a cierta presioacuten
Antes ha aludido al p53 iquestcoacutemo actuacutea este gen
Baacutesicamente pone en marcha procesos de reparacioacuten
del ADN Cuando la ceacutelula detecta que hay alteracio‐
ldquoEl estreacutes oxidativo es una sentildeal metaboacutelica para que la
ceacutelula vuelva a entrar en proliferacioacutenrdquo
ldquoEl 80 de los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en
guardianes del genoma encargados de regular el ciclo de
celularrdquo
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nes en su genoma para el ciclo celular para que no se
produzcan nuevas divisiones Ademaacutes inicia proce‐
sos de apoptosis Es como si dijeacuteramos el botoacuten rojo
de autodestruccioacuten del cohete cuando se sale de la
oacuterbita para que no produzca maacutes dantildeos lo destruyo
Usted lideroacute un proyecto para luchar contra la sepsis
que fue premiado con 250000 euros por el consorcio
internacional Saving lives at birth La iniciativa con‐
sistiacutea en la elaboracioacuten y distribucioacuten en Uganda de
unas tiras reactivas que al ponerse en contacto con la
orina permitieran detectar la presencia de indicado‐
res de la enfermedad iquestEn queacute punto se encuentra el
proyecto
La parte que corresponde al desarrollo de anticuer‐
pos ya estaacute acabada y ha salido fenomenal Ahora
vamos a iniciar la fase de fabricar las tiras que van a
ser producidas por la empresa Bioarray de Alicante
Como el producto es para Uganda queriacuteamos que
fuera un sistema de deteccioacuten muy sencillo de utilizar
y sobre todo barato En este sentido el coste era
muy importante ya que estaacute pensado para que se
pueda vender en paiacuteses con pocos recursos
El siguiente paso es mandar los anticuerpos para que
los peguen en el sustrato en las tiras reactivas Pri‐
mero las probaremos en los pacientes que tenemos
en el Hospital Cliacutenico de Valencia y luego se empeza‐
raacuten a producir en serie para mandarlas a Uganda
Dado que los anticuerpos han funcionado tan bien
queremos hacer un ELISA (Ensayo por inmunoabsor‐
cioacuten ligado a enzimas) para poder llevar a cabo anaacuteli‐
sis maacutes detallados en hospitales Claro la tira te dice
que siacute o que no como mucho se puede utilizar una
pequentildea escala pero ya estaacute En cambio en un ELISA
tienes la posibilidad de dar maacutes informacioacuten con por
ejemplo curvas de concentracioacuten Si esto funcionase
bien podriacuteamos venderlo en Europa y Estados Uni‐
dos como un sistema de deteccioacuten precoz de la sep‐
sis
iquestCuaacutel es y cuaacutel debe ser el papel de la Universidad
en el mundo de la investigacioacuten
Creo que tiene y debe tener un papel fundamental
De hecho en el campo de la biomedicina que es en
el que yo trabajo pienso que el papel de las universi‐
dades puacuteblicas es imprescindible Por ejemplo creo
que es de gran utilidad el desarrollo de programas
conjuntos entre los centros educativos y los hospita‐
les
El proceso de transferencia de conocimiento desde la
Universidad tiene un potencial muy importante En
este sentido creo que las universidades puacuteblicas tie‐
nen la obligacioacuten de ser un referente en la investiga‐
cioacuten
Como decano de la Facultad de Medicina iquestqueacute
opina del reconocimiento de la especialidad de ge‐
neacutetica
Bueno ya era hora de que sucediera Por supuesto
estamos muy contentos y creo que era necesario La
geneacutetica meacutedica debe desarrollarse maacutes en las facul‐
tades de Medicina el nuevo plan de estudios ya va en
esa liacutenea y creo que es una muy buena noticia para la
medicina en general
iquestQueacute consejos les dariacutea a los joacutevenes que quieren
dedicarse al estudio de la geneacutetica cliacutenica
Les diriacutea que tienen por delante un futuro muy pro‐
metedor que se trata de un campo en expansioacuten
continua y que hay que tener una visioacuten amplia de lo
que es la geneacutetica por ejemplo considerar la epige‐
neacutetica
Ademaacutes es importante que sean conscientes de que
la geneacutetica meacutedica tiene mucho que decir en aacutereas
tan importante como la farmacologiacutea pues la medi‐
cina personalizada y la farmacogenoacutemica van a ex‐
plotar en los proacuteximos antildeos Definitivamente pienso
que la geneacutetica cliacutenica es un campo de futuro
iquestCree que el desarrollo de este campo se puede ver
lastrado por la crisis
Considero que las restricciones seraacuten fundamental‐
mente presupuestarias pero no podemos consentir
que haya hospitales de primera de segunda y de ter‐
cera como empieza a suceder No puede ser que en
algunos hospitales no se puedan realizar estudios
geneacuteticos y ya estaacute ocurriendo
ldquoLa geneacutetica cliacutenica es un campo de futurordquo
2015 | Nuacutem 16 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Investigadores de la Universidad de Stanford desa‐
rrollan un procedimiento para extender los teloacute‐
meros cuya aplicacioacuten en cultivo celular aumenta
la proliferacioacuten celular
Ramunas J et al Transient delivery of modified
mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in
human cells FASEB J 2015 Jan 22 pii fj14‐259531
Un estudio de la Universidad de Boston indica que
algunos de los cambios en la metilacioacuten producidos
en el desarrollo del caacutencer son debidos a la elevada
efectividad de la enzima DNMT1
Samorodnitsky E et al Methylation by DNMT1 is mo‐
re Efficient in Chronic Lymphocytic Lymphoma Cells
than in Normal Cells J Proteomics Bioinform 2015
Jan
La combinacioacuten de la secuenciacioacuten masiva y la
estimulacioacuten y anaacutelisis in vitro de linfocitos especiacute‐
ficos permite descifrar el coacutedigo de los linfocitos y
obtener un cataacutelogo de la respuesta inmune a pa‐
toacutegenos y vacunas
Becattini S et al Functional heterogeneity of human
memory CD4+ T cell clones primed by pathogens or
vaccines Science 2015 Jan 23 6220 Vol 347 400‐
406 Doi 101126science1260668
Futuras terapias dirigidas hacia el aumento de la
actividad del gen Syngap1 durante el desarrollo
podriacutean mejorar los siacutentomas en enfermedades
psiquiaacutetricas asociadas a la peacuterdida de la funcioacuten
de dicho gen
Aceti M et al Syngap1 Haploinsufficiency Damages a
Postnatal Critical Period of Pyramidal Cell Structural
Maturation Linked to Cortical Circuit Assembly Biol
Psychiatry 2014 Aug 13 pii S0006‐3223(14)00593‐9
doi 101016jbiopsych201408001
Clinical Utility Gene Card para el Siacutendrome de Tor‐
tuosidad Arterial
Albuisson J et al Clinical utility gene card for Arterial
tortuosity syndrome Eur J Hum Genet 2015 Jan 21
doi 101038ejhg2014294
Clinical Utility Gene Card para la Fibrodisplasia Osi‐
ficante Progresiva
Bravenboer N et al Clinical Utility Gene Card for
Fibrodysplasia ossificans progressiva Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 21 doi 101038ejhg2014274
Un modelo animal permite el estudio de la angio‐
matosis cavernosa del cerebro malformacioacuten vas‐
cular rara que puede causar convulsiones epileacutepti‐
cas hemorragias o deacuteficit neuroloacutegico y la buacutesque‐
da de tratamientos potenciales
Zhou Z et al The Cerebral Cavernous Malformation
Pathway Controls Cardiac Development via Regula‐
tion of Endocardial MEKK3 Signaling and KLF Expres‐
sion Dev Cell 2015 Jan 2632(2)168‐80 doi 101016
jdevcel201412009
Un estudio revela uno de los mecanismos que lle‐
van a la alteracioacuten de la cicatrizacioacuten de heridas en
pacientes diabeacuteticos
Xu F et al Foxo1 inhibits diabetic mucosal wound
healing but enhances healing of normoglycemic
wounds Diabetes 2015 an64(1)243‐56 doi
102337db14‐0589
El perfil de expresioacuten de ceacutelulas de pacientes con
progeria revela un fuerte parecido con el de ceacutelulas
humanas procedentes de adultos aportando nue‐
vas evidencias de que la enfermedad recapitula el
proceso normal de envejecimiento
Noticias cortas
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Aliper AM et al Signaling pathway activation drift
during aging Hutchinson‐Gilford Progeria Syndrome
fibroblasts are comparable to normal middle‐age and
old‐age cells Aging (Albany NY) 2015 Jan 9
Desarrollada una teacutecnica para identificar ribonu‐
cleoacutetidos en el ADN genoacutemico
Koh KD et al Ribose‐seq global mapping of ribonu‐
cleotides embedded in genomic DNA Nat Methods
2015 Jan 26 doi 101038nmeth3259
Un estudio indica que las ceacutelulas cancerosas coope‐
ran entre siacute por la produccioacuten de factores de creci‐
miento esenciales para la progresioacuten tumoral lo
que dificulta el tratamiento y favorece la aparicioacuten
de resistencias
Archetti M et al Heterogeneity for IGF‐II production
maintained by public goods dynamics in neuroendocri‐
ne pancreatic cancer Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Jan 26 pii 201414653
Las personas con una variante del gen KLOTHO
asociada a una mayor longevidad presentan mayor
volumen en un aacuterea cerebral implicada en la plani‐
ficacioacuten y toma de decisiones seguacuten un estudio de
la Universidad de California San Francisco
Yokoyama JS et al Variation in longevity gene KLOT‐
HO is associated with greater cortical volumes Ann
Clin Transl Neurol 2015 Jan 26 Doi 101002
acn3161
Un 10 de los pacientes con leucemia de de pobla‐
ciones originarias este asiaacutetico presentan una va‐
riante en el gen NUDT15 asociada a una pobre tole‐
rancia a faacutermacos para la leucemia linfoblaacutestica
aguda
Yang JJ et al Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic
Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children
With Acute Lymphoblastic Leukemia J Clin Oncol
2015 Jan 26 pii JCO2014594671
Un modelo en ratoacuten para el caacutencer de ovario revela
nueva informacioacuten sobre dos genes responsables
de causarla enfermedad y un potencial tratamien‐
to ya en ensayos cliacutenicos para tratar otros tipos de
caacutencer
Chandler RL et al Coexistent ARID1A‐PIK3CA muta‐
tions promote ovarian clear‐cell tumorigenesis through
pro‐tumorigenic inflammatory cytokine signalling Nat
Commun 2015 Jan 2766118 doi 101038
ncomms7118
Distribucioacuten de los ARN no codificantes en el trans‐
criptoma humano
Iyer MK et al The landscape of long noncoding RNAs
in the human transcriptome Nat Genet 2015 Jan 19
doi 101038ng3192
Investigadores de la Universidad de Edimburgo
desarrollan un meacutetodo para detectar las moleacuteculas
de ADN que se van formando en la replicacioacuten ras‐
trear doacutende es maacutes probable que se produzcan
errores e identificar a la enzima responsable
Reijns MA et al Lagging‐strand replication shapes
the mutational landscape of the genome Nature 2015
Jan 26 doi 101038nature14183
Un estudio revela que los ancestros de la especie
humana ya presentaban variaciones geneacuteticas que
se asocian con enfermedades modernas plantean‐
do la cuestioacuten de porqueacute se han mantenido a lo
largo de los antildeos en el genoma
Lin YL et al The Evolution and Functional Impact of
Human Deletion Variants Shared with Archaic Homi‐
nin Genomes Mol Biol Evol 2015 Jan 2 pii msu405
Nuevo meacutetodo para identificar y predecir la evolu‐
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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cioacuten de tumores de Wilm basado en el anaacutelisis de la
micro‐variacioacuten geneacutetica esto es de las diferencias
geneacuteticas entre las ceacutelulas cancerosas de una re‐
gioacuten
Mengelbier LH et al Intratumoral genome diversity
parallels progression and predicts outcome in pediatric
cancer Nat Commun 2015 Jan 2766125 doi
101038ncomms7125
Un estudio calcula que maacutes de 2400 mujeres de
Reino Unido y maacutes de 12000 en EEUU se encuen‐
tran en riesgo de transmitir enfermedades mito‐
condriales a la descendencia y plantea los benefi‐
cios de la posible donacioacuten de mitocondrias en fer‐
tilizacioacuten in vitro para evitarlo
Gorman GS et al Mitochondrial Donation ‐ How
Many Women Could Benefit N Engl J Med 2015 Jan
28 101056NEJMc1500960
Identificadas dos variantes geneacuteticas que disminu‐
yen el riesgo a infectarse por VIH
Herrero R et al Association of complement receptor 2
polymorphisms with innate resistance to HIV‐1 infec‐
tion Genes Immun 2015 Jan 8 doi 101038
gene201471
Utilidad de la secuenciacioacuten masiva en el diagnoacutes‐
tico de los desoacuterdenes neuromusculares de desa‐
rrollo temprano
Chae JH et al Utility of next generation sequencing in
genetic diagnosis of early onset neuromuscular disor‐
ders J Med Genet 2015 Jan 29 pii jmedgenet‐2014‐
102819 doi 101136jmedgenet‐2014‐102819
Un estudio revela que la mayor parte de los cam‐
bios geneacuteticos producidos durante la evolucioacuten de
la gestacioacuten en mamiacuteferos fueron dirigidos por ele‐
mentos transponibles fragmentos de ADN que
cambian de posicioacuten en el genoma
Lynch VJ et al Ancient Transposable Elements Trans‐
formed the Uterine Regulatory Landscape and Trans‐
criptome during the Evolution of Mammalian Preg‐
nancy Cell Rep 2015 Jan 27 pii S2211‐1247(14)
01105‐X doi 101016jcelrep201412052
Un estudio de la Universidad de Washington mues‐
tra que aunque los microbiomas de las personas
presentan especies comunes existe una variabili‐
dad importante entre individuos ocasionada por la
presencia de diferentes cepas
Greenblum S et al Extensive Strain‐Level Copy‐
Number Variation across Human Gut Microbiome Spe‐
cies Cell 2015 Jan 28 pii S0092‐8674(15)00013‐6
doi 101016jcell201412038
Una mutacioacuten en el gen PARK2 gen asociado al
Parkinson familiar asociada al caacutencer de pulmoacuten
en una familia con ocho miembros afectados
Xiong D et al A Recurrent Mutation in PARK2 Is Asso‐
ciated with Familial Lung Cancer Am J Hum Genet
2015 Feb 5 96 (2) 301‐308 Doi 101016
jajhg201412016
Investigadores de Caltech desarrollan moleacuteculas
basadas en anticuerpos que funcionan mejor que
las defensas naturales del cuerpo en la unioacuten y
neutralizacioacuten del VIH in vitro
Galimidi RP et al Intra‐Spike Crosslinking Overco‐
mes Antibody Evasion by HIV‐1 Cell 2015 Jan 29160
(3)433‐46 doi 101016jcell201501016
Desoacuterdenes psiquiaacutetricos comunes como la esqui‐
zofrenia o la depresioacuten mayor comparten factores
geneacuteticos de riesgo implicados en la funcioacuten inmu‐
ne y la regulacioacuten del ADN
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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Network and Pathway Analysis Subgroup of the
Psychiatric Genomics Consortium International In‐
flammatory Bowel Disease Genetics Consortium
(IIBDGC) International Inflammatory Bowel Disease
Genetics Consortium IIBDGC Psychiatric genome‐
wide association study analyses implicate neuronal
immune and histone pathways Nat Neurosci 2015
Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922
Un estudio evaluacutea coacutemo reaccionan los estudian‐
tes a estudiar su propio genoma en un curso de
secuenciacioacuten de genomas completos
Sanderson SC et al How do students react to
analyzing their own genomes in a whole‐genome se‐
quencing course outcomes of a longitudinal cohort
study Genet Med 2015 Jan 29 doi 101038
gim2014203
Un estudio analiza los sitios del genoma de los lin‐
focitos T CD4 doacutende se integra el material geneacutetico
del VIH en infecciones latentes y activas con el ob‐
jetivo de determinar donde se encuentran los re‐
servorios del virus que pueden dar lugar a infeccioacuten
incluso antildeos despueacutes de la exposicioacuten al virus in‐
formacioacuten criacutetica para el desarrollo de tratamien‐
tos
Cohn LB et al HIV‐1 Integration Landscape during
Latent and Active Infection Cell 2015 Jan 29160
(3)420‐32 doi 101016jcell201501020
Un estudio revela que la actividad reducida del gen
de autofagia beclin1 estaacute relacionada con una ma‐
yor incidencia del caacutencer de mama triple negativo
y una peor prognosis de los pacientes con este tipo
de caacutencer
Tang H et al Decreased BECN1 mRNA Expression in
Human Breast Cancer is Associated With Estrogen Re‐
ceptor‐Negative Subtypes and Poor Prognosis EBio‐
Medicine 2015 Doi 101016jebiom201501008
La evaluacioacuten del coste‐efectividad para el rastreo
de biomarcadores predictivos en caacutencer de pulmoacuten
de ceacutelulas no pequentildeas muestra resultados positi‐
vos en EEUU
Romanus D et al Cost‐Effectiveness of Multiplexed
Predictive Biomarker Screening in Non‐Small Cell Lung
Cancer J Thorac Oncol 2015 Jan 14 101097
JTO0000000000000474
Un nuevo software permite acelerar el anaacutelisis de
los genomas humanas
Kelly BJ et al Churchill an ultra‐fast deterministic
highly scalable and balanced parallelization strategy
for the discovery of human genetic variation in clinical
and population‐scale genomics Genome Biol 2015
Jan 2016(1)6
Un estudio muestra un mecanismo de herencia por
el que los progenitores pueden transmitir genes
silenciados a la descendencia silenciamiento que
puede mantenerse durante muacuteltiples generacio‐
nes
Devanapally S et al Double‐stranded RNA made in C
elegans neurons can enter the germline and cause
transgenerational gene silencing Proc Natl Acad Sci U
S A 2015 Feb 2 pii 201423333
El director del Instituto Nacional de Saludo de
EEUU habla sobre la iniciativa del presidente Ba‐
rack Obama para potenciar la medicina de preci‐
sioacuten
Collins FS y Varmus H A New Initiative on Precision
Medicine N Engl J Med2015 Jan 30
Un estudio en mosca profundiza en las causas mo‐
leculares de la hipertrofia cardiaca
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Un estudio relaciona el estreacutes sobre el ADN mito‐
condrial con la respuesta inmune innata
West AP et al Mitochondrial DNA stress primes the
antiviral innate immune response Nature 2015 Feb 2
doi 101038nature14156
La interaccioacuten entre tres genes contribuye a que
las ceacutelulas tumorales en el glioblastoma multifor‐
me sean resistentes a la radiacioacuten terapeacuteutica
Kim SH et al EZH2 Protects Glioma Stem Cells from
Radiation‐Induced Cell Death in a MELKFOXM1‐
Dependent Manner Stem Cell Reports 2015 Jan 14
pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016
jstemcr201412006
Un estudio publicado en Human Molecular Gene‐
tics profundiza en las bases geneacuteticas de la cineto‐
sis o mareo asociado al movimiento
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126
scisignal2005719
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Sevilla descubren la implicacioacuten de la proteiacutena
CDK1 reguladora de la divisioacuten celular en la efec‐
tividad de la radioterapia en el caacutencer
Herrero‐Ruiz J et al βTrCP controls the lysosome‐
mediated degradation of CDK1 whose accumulation
correlates with tumor malignancy Oncotarget 2014
Sep 155(17)7563‐74
Identificada una nueva proteiacutena en la rata topo
ciega que contribuye a su resistencia frente al caacuten‐
cer
Tian X et al INK4 locus of the tumor‐resistant rodent
the naked mole rat expresses a functional p15p16
hybrid isoform Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan
27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112
La terapia geacutenica dirigida al cerebro administrada
con nanopartiacuteculas consigue alargar la vida en un
modelo de tumor cerebral en ratas
Mangraviti A et al Polymeric Nanoparticles for Non‐
Viral Gene Therapy Extend Brain Tumor Survival In
Vivo ACS Nano 2015 Feb 2
Un estudio en maacutes de 100000 mujeres revela dos
nuevas variantes geneacuteticas implicadas en el caacutencer
de mama ambas relacionadas con la actividad del
gen KLF4
Orr N et al Fine‐mapping identifies two additional
breast cancer susceptibility loci at 9q312 Hum Mol
Genet 2015 Feb 4 pii ddv035
Una nueva iniciativa impulsada por maacutes de 100
investigadores propone la utilizacioacuten de un siste‐
ma de ldquocoacutedigo de barrasrdquo para los anticuerpos
donde se tenga en cuenta la secuencia la concen‐
tracioacuten y solucioacuten en la que se encuentran con el
objetivo de estandarizar protocolos y favorecer la
reproducibilidad de los experimentos
Bradbury A Pluumlckthun A Reproducibility Standardize
antibodies used in research Nature 2015 Feb 2518
(7537)27‐9 doi 101038518027a
Clinical Utility Card para el desorden congeacutenito de
la glicosilacioacuten causado por la deficiencia en el gen
ALG1
Jaeken J et al Clinical utility gene card for ALG1 de‐
fective congenital disorder of glycosylation Eur J Hum
Genet 2015 Feb 4 doi101038ejhg20159
Un estudio del CNIO demuestra que los dos subti‐
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
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pos de leucemia linfociacutetica croacutenica mutado y no
mutado presentan distintos niveles de agresivi‐
dad y estaacuten directamente relacionados con la va‐
riabilidad geneacutetica entre individuos
Ecker S et al Higher gene expression variability in the
more aggressive subtype of chronic lymphocytic leu‐
kemia Genome Med 2015 Jan 287(1)8 doi
101186s13073‐014‐0125‐z
La correccioacuten de mutaciones mediante la teacutecnica
CRISPR tambieacuten eficaz en ceacutelulas humanas Un
estudio de la Universidad de John Hopkins mues‐
tra la edicioacuten genoacutemica con fines terapeacuteuticos en
ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas obtenidas
de pacientes
Smith C et al Efficient and Allele‐Specific Genome
Editing of Disease Loci in Human iPSCs Mol Ther
2014 Nov 24 doi 101038mt2014226
Un estudio muestra que la utilizacioacuten de algunos
compuestos quiacutemicos favorece la edicioacuten del geno‐
ma en el contexto de la teacutecnica CRISPR
Yu C et al Small Molecules Enhance CRISPR Genome
Editing in Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell 2015
doi 101016jstem201501003
Un trabajo de la Universidad de Vanderbilt
EEUU relaciona el siacutendrome de Angelman con
los ritmos circadianos abriendo una viacutea terapeuti‐
ca para tratar los desoacuterdenes del suentildeo en los pa‐
cientes con la enfermedad
Shi S et al Ube3a Imprinting Impairs Circadian Robust‐
ness in Angelman Syndrome ModelsCurrent Biology
2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047
Identificadas varias variantes geneacuteticas asociadas
a la artritis psoriaacutesica
Bowes J et al Dense genotyping of immune‐related
susceptibility loci reveals new insights into the genetics
of psoriatic arthritis Nat Commun 2015 Feb
566046 doi
Un estudio evaluacutea como la variacioacuten geneacutetica indi‐
vidual afecta a la respuesta al estreacutes producido en
el retiacuteculo endoplaacutesmico que ocurre cuando las
proteiacutenas se acumulan en el mismo
Chow CY et al The Genetic Architecture of the Geno‐
me‐Wide Transcriptional Response to ER Stress in the
Mouse PLoS Genet 2015 Feb 411(2)e1004924 doi
101371journalpgen1004924
Correccioacuten funcional en un modelo de ratoacuten para la
distrofia muscular mediante oligonucleoacutetidos anti‐
sentido
Goyenvalle A et al Functional correction in mouse
models of muscular dystrophy using exon‐skipping tri‐
cyclo‐DNA oligomers Nat Med 2015 Feb 2 doi
101038nm3765
Una mujer se recupera espontaacuteneamente del siacuten‐
drome de WHIM provocado por la incapacidad de
las ceacutelulas inmunes de acceder al flujo sanguiacuteneo y
que cursa con infecciones recurrentes debido a un
fenoacutemeno geneacutetico denominado cromotripsis en
una uacutenica ceacutelula
McDermott DH et al Chromothriptic Cure of WHIM
Syndrome Cell 2015 Feb 5 Doi 101016
jcell201501014
Anaacutelisis prenatal no invasivo para la deteccioacuten de
Distrofia Muscular de Duchenne mediante una
aproximacioacuten basada en haplotipos
Xu Y et al Haplotype‐based approach for noninvasive
prenatal tests of Duchenne muscular dystrophy using
cell‐free fetal DNA in maternal plasma Genet Med
2015 Feb 5 doi 101038gim2014207
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 9
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La fenilcetonuria es un trastorno metaboacutelico heredi‐
tario caracterizado por la deficiencia del enzima feni‐
lalanina hidroxilasa (PAH) necesaria para descompo‐
ner el aminoaacutecido esencial fenilalanina procedente
de la dieta En ausencia de PAH la fenilalanina y
otras sustancias relacionadas se acumulan en el cuer‐
po resultando especialmente perjudiciales para el
sistema nervioso central La manifestacioacuten de la en‐
fermedad se inicia a las pocas semanas del nacimien‐
to No obstante el tratamiento temprano basado en
una dieta estricta baja en fenilalanina reduce sus
efectos y permite obtener un desarrollo adecuado de
los nintildeos afectados Por esta razoacuten la deteccioacuten de la
fenilcetonuria se realiza a todos los recieacuten nacidos en
la conocida prueba del taloacuten
En la actualidad se han descrito maacutes de 600 mutacio‐
nes en el gen PAH responsables de causar fenilceto‐
nuria La manifestacioacuten cliacutenica de la enfermedad de‐
pende de la gravedad de la mutacioacuten en el gen esto
es de coacutemo afecta a la funcioacuten y a los niveles de la
enzima y coacutemo esto se traduce en una mayor o me‐
nor acumulacioacuten de los metabolitos toacutexicos en el or‐
ganismo Estas mutaciones afectan al procesado del
mensajero de ARN del gen dan lugar a proteiacutenas
truncadas provocan cambios de aminoaacutecido o afec‐
tan a la actividad de la enzima
Existen bases de datos que recogen las mutaciones
registradas en el gen PAH y los fenotipos asociados
de los pacientes que las presentan sin embargo has‐
ta el momento no habiacutea informacioacuten de coacutemo una
determinada mutacioacuten afecta a la actividad de la pro‐
teiacutena
Un estudio publicado en el Journal of Medical Gene‐
tics ha determinado la frecuencia de los diferentes
genotipos del gen PAH observados en pacientes con
fenilcetonuria de Europa y Oriente Medio y analizado
la actividad de la enzima PAH en funcioacuten de los mis‐
Hacia un tratamiento maacutes personalizado de la fenilcetonuria
Prueba del taloacuten en neonatos Imagen US Air Force photoStaff Sgt Eric T Sheler (USAF Photographic Archives)
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10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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mos con el objetivo de personalizar el tratamiento
de los pacientes con fenilcetonuria
A partir de informacioacuten bibliograacutefica obtenida de
maacutes de 3000 pacientes los investigadores elabora‐
ron un mapa geograacutefico en el que se representan los
genotipos maacutes frecuentes observados en cada paiacutes
El siguiente objetivo era para dichos genotipos esti‐
mar la actividad enzimaacutetica asociada y correlacionar
toda esa informacioacuten con datos cliacutenicos Dada la difi‐
cultad de analizar la actividad de PAH en el hiacutegado
oacutergano donde se produce esta enzima el equipo
desarrolloacute un modelo celular para cuantificar la fun‐
cioacuten de PAH asociada a los genotipos maacutes importan‐
tes teniendo en cuenta dos factores la concentra‐
cioacuten de fenilalanina y la concentracioacuten de factor BH4
Los niveles de fenilalanina representariacutean las condi‐
ciones metaboacutelicas y el factor BH4 el contexto far‐
macoloacutegico ya que algunos pacientes ademaacutes de ser
tratados mediante una dieta restrictiva son suscepti‐
bles (dependiendo de la mutacioacuten o mutaciones de
las que son portadores y de la actividad residual de la
enzima PAH) de recibir un suplemento con BH4 co‐
factor natural de la enzima PAH Por uacuteltimo los in‐
vestigadores correlacionaron la informacioacuten cliacutenica
con la obtenida a traveacutes de los genotipos y actividad
de la enzima PAH
Toda la informacioacuten obtenida en el trabajo se en‐
cuentra disponible en la herramienta informaacutetica
httppah‐activitylandscapesorg pudiendo ser utili‐
zada para guiar el tratamiento dieteacutetico y para esti‐
mar la posibilidad de complementarlo con tratamien‐
to farmacoloacutegico de forma individualizada a cada
paciente Existe una variabilidad elevada en la mani‐
festacioacuten de la fenilcetonuria de forma que conocer
de forma temprana la actividad de PAH y la posibili‐
dad de llevar a cabo tratamientos suplementarios
podriacutea facilitar el camino hacia un tratamiento maacutes
preciso para cada paciente Dada la facilidad de obte‐
ner los genotipos de los pacientes mediante un senci‐
llo anaacutelisis de ADN los resultados del estudio y la
herramienta proporcionada podriacutean ser de gran utili‐
dad en la praacutectica cliacutenica
Referencia Danecka MK et al Mapping the functio‐
nal landscape of frequent phenylalanine hydroxylase
(PAH) genotypes promotes personalised medicine in
phenylketonuria J Med Genet 2015 Jan 16 pii jmed‐
genet‐2014‐102621 doi 101136jmedgenet‐2014‐
102621
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Investigadores del consorcio ENIGMA (Enhancing
NeuroImaging Genetics through Meta‐Analysis) han
identificado cinco variantes geneacuteticas que influyen
en el tamantildeo de aacutereas cerebrales implicadas en fun‐
ciones baacutesicas como la memoria el movimiento el
aprendizaje y la motivacioacuten
El objetivo del estudio era investigar coacutemo afecta la
variabilidad geneacutetica comuacuten es decir las variantes
que se presentan en las poblaciones humanas con
relativa frecuencia en las estructuras cerebrales
Para ello los investigadores obtuvieron informacioacuten
del tamantildeo de algunas estructuras cerebrales con‐
cretas (siete regiones subcorticales ademaacutes del volu‐
men intracraneal) a partir de las imaacutegenes de reso‐
nancia magneacutetica de maacutes de 30000 personas y com‐
binaron los datos obtenidos con la informacioacuten geneacute‐
tica de los participantes Asiacute por medio de un estudio
de asociacioacuten del genoma completo obtuvieron cinco
variantes geneacuteticas especiacuteficas asociadas al tamantildeo
del putamen y del nuacutecleo caudado y evidencias de la
implicacioacuten de tres regiones cromosoacutemicas en el vo‐
lumen del hipocampo y el volumen intracraneal En‐
tre las variantes identificadas la maacutes significativa
consiste en un polimorfismo de un uacutenico nucleoacutetido
para el que uno de los alelos que aumenta la expre‐
sioacuten del gen KTN1 (kinectin 1) estaacute asociado a un ma‐
yor volumen del putamen aacuterea cerebral implicada en
el movimiento y refuerzo del aprendizaje y tambieacuten
implicada en la enfermedad de Parkinson
Los resultados del trabajo constituyen un paso hacia
adelante en estudio del desarrollo funcionamiento y
estructura del cerebro humano en condiciones nor‐
males algo necesario y baacutesico para llegar a entender
coacutemo estos procesos son alterados en los desoacuterdenes
del neurodesarrollo o neurodegenerativos como el
Nuevas claves geneacuteticas sobre el desarrollo del cerebro
Imagen Arthur Toga University of California Los Angeles EEUU
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Alzheacuteimer o la esquizofrenia ldquoNuestro equipo global
ha descubierto ocho genes que podriacutean erosionar o
activar el tejido nervioso de las personas de todo el
mundordquo Ha manifestado Paul Thompson cofunda‐
dor de ENIGMA ldquoCualquier cambio en esos genes
parece alterar la cuenta del banco mental o reserva
cerebral en un 2‐3 El descubrimiento guiaraacute la in‐
vestigacioacuten hacia tratamientos meacutedicos maacutes perso‐
nalizados para el Alzheacuteimer autismo depresioacuten y
otros desoacuterdenesrdquo
El estudio publicado en Nature se nutre del trabajo
de casi 300 investigadores procedentes de 193 insti‐
tutos mostrando una vez maacutes que la colaboracioacuten
entre grupos de investigacioacuten a traveacutes de consorcios
permite desarrollar proyectos de una envergadura no
asumible ni econoacutemica ni logiacutesticamente por grupos
individuales
ldquoDada la probabilidad de que miles de variantes es‐
teacuten implicadas los esfuerzos internacionales a gran
escala como el de este estudio son un paso importan‐
te en la resolucioacuten de la complejidad geneacutetica y bio‐
loacutegico asiacute como para el desarrollo de nuevos y mejo‐
res tratamientosrdquo indica Gary Donohoe profesor de
la Universidad Nacional de Irlanda y responsable de
la contribucioacuten irlandesa al proyecto
Referencia Hibar DP et al Common genetic variants
influence human subcortical brain structures Nature
2015 Jan 21 doi 101038nature14101
Fuentes
httpwwwsfiienews‐resourcespress‐releases
international‐imaging‐effort‐unlocks‐brain‐
secretshtml
httpspressroomusceduusc‐neuroscientists‐lead‐
global‐enigma‐consortium‐to‐crack‐brains‐genetic‐
code
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Geneacutetica de sistemas para el estudio de la epilepsia
La epilepsia afecta a alrededor de 50 millones de per‐
sonas en todo el mundo En la actualidad los trata‐
mientos existentes estaacuten dirigidos hacia los siacutentomas
concretos sin abordar los mecanismos bioloacutegicos
que los provocan Esto es debido en parte a que a
pesar de su elevada heredabilidad las aproximacio‐
nes geneacuteticas al estudio de la enfermedad basadas
en el estudio de genes individuales o en la buacutesqueda
de candidatos mediante estudios de asociacioacuten del
genoma completo no han resultado lo suficiente‐
mente potentes como para hacer frente a su comple‐
jidad y por el momento uacutenicamente unos pocos ge‐
nes principalmente codificantes para canales ioacuteni‐
cos han sido descritos como implicados en ella
Mediante la aplicacioacuten de la denominada ldquogeneacutetica
de sistemasrdquo un estudio del Imperial College London
ha identificado una red geneacutetica constituida por maacutes
de 400 genes implicada en procesos inflamatorios
asociados a la epilepsia asiacute como un gen SESN3 no
incluido en la red que actuacutea como regulador de dicha
red
ldquoLa geneacutetica de sistemas nos permite entender coacutemo
funcionan de forma conjunta muacuteltiples genes lo que
es maacutes efectivo que observar el efecto de un uacutenico
gen de forma aisladardquo indica Enrico Petretto uno de
los directores del trabajo ldquoNosotros no miramos un
uacutenico gen cada vez sino una red o equipo de genes y
las relaciones funcionales entre ellos en la enferme‐
Regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica Imagen Darryl Leja National Human Genome Research institute (wwwgenomegov)
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dadrdquo
El primer paso de los investigadores fue analizar la
expresioacuten geacutenica en muestras de cerebro extraiacutedas
de pacientes con epilepsia del loacutebulo temporal Obte‐
ner muestras de tejido fresco es una de las principa‐
les limitaciones en el estudio de enfermedades neu‐
roloacutegicas sin embargo en el caso de la epilepsia los
pacientes que no responden al tratamiento farmaco‐
loacutegico pueden someterse a cirugiacutea terapeacuteutica para
aliviar sus convulsiones en la que se extrae parte del
tejido cerebral Con esta accioacuten ademaacutes tienen la
posibilidad de proporcionar un material excepcional‐
mente valioso para la investigacioacuten en caso de ser
donado a este efecto
A continuacioacuten el equipo investigoacute si el transcripto‐
ma de las muestras de cerebro de los pacientes esta‐
ba organizado en redes de expresioacuten geacutenica esto es
si existiacutean conjuntos de genes que se expresaban de
forma conjunta y si estas redes podiacutean tener implica‐
ciones funcionales en la epilepsia En primer lugar
identificaron una red compuesta por maacutes de 400 ge‐
nes cuyas proteiacutenas resultantes tambieacuten interaccio‐
naban entre ellas Posteriormente la integracioacuten de
dicha informacioacuten con datos de estudios de asocia‐
cioacuten del genoma completo en epilepsia reveloacute un en‐
riquecimiento de genes implicados en la patologiacutea
reforzando el valor de los resultados Estos resulta‐
dos fueron confirmados en un modelo de ratoacuten que
ademaacutes permitioacute demostrar la conservacioacuten de los
mecanismos implicados en ambas especies
Por uacuteltimo los investigadores buscaron genes regu‐
ladores maestros que se encargaran de regular la ac‐
tividad de la red geacutenica implicada en epilepsia es
decir genes que coordinen la actividad del equipo
completo Asiacute identificaron al gen SESN3 que codifi‐
ca para la proteiacutena Sestrin 3 implicada en el control
de la respuesta intracelular a las especies reactivas
del oxiacutegeno como principal involucrado
Las perspectivas apuntan a que siacute se pudiera obtener
una terapia dirigida hacia SESN3 esto influiriacutea en la
red geacutenica implicada en la epilepsia al completo y
por tanto obtener un tratamiento dirigido a la enfer‐
medad maacutes efectivo Este es el objetivo actual del
equipo de investigadores que trabajan en entender
coacutemo SESN3 un gen no asociado previamente a la
epilepsia controla una red geacutenica implicada en dicha
enfermedad y coacutemo se puede modificar su accioacuten
para llegar a un tratamiento Ademaacutes dada la utili‐
dad de la aproximacioacuten de la geneacutetica de sistemas
como herramienta de estudio de enfermedades com‐
plejas Enrico Petretto ya ha manifestado su intencioacuten
de utilizarla en otros desoacuterdenes del cerebro hu‐
mano como el Alzheimer o trastornos del neurode‐
sarrollo
Referencia Johnson MR et al Systems genetics iden‐
tifies Sestrin 3 as a regulator of a proconvulsant gene
network in human epileptic hippocampus Nat Com‐
mun 2015 Jan 2366031 doi 101038ncomms7031
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Diferencias genoacutemicas en el caacutencer de cabeza y cuello causado por el virus del papiloma humano
Un nuevo estudio englobado en el proyecto TCGA (El
Atlas del Genoma del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes)
ha analizado la estructura genoacutemica del caacutencer de
cabeza y cuello revelando diferencias importantes
en los tumores de cabeza y cuello asociados a infec‐
ciones por el virus del papiloma humano y aquellos
relacionados con el tabaco
El caacutencer de cabeza y cuello del que se diagnostican
alrededor de 600000 nuevos casos cada antildeo afecta
a la boca garganta laringe cavidades nasales y
glaacutendulas salivares entre otros y tiene como princi‐
pales factores de riesgo el tabaco y el consumo de
alcohol (responsables de aproximadamente el 75
de los casos) y las infecciones por el virus del papilo‐
ma humano estas uacuteltimas implicadas particularmen‐
te en los caacutenceres de orofaringe que afectan a las
amiacutegdalas o base de la lengua
En el trabajo publicado en Nature los investigadores
analizaron muestras procedentes de 279 carcinomas
de ceacutelulas escamosas En ellas la presencia del virus
del papiloma humano se detectoacute en aproximada‐
mente un 65 de los tumores orofariacutengeos frente al
6 de los tumores no orofariacutengeos
La mayor parte de las muestras analizadas compar‐
tiacutean ciertas reorganizaciones y alteraciones genoacutemi‐
cas que afectaban a genes que codifican receptores
de factores de crecimiento como EGFR o FGFR y
moleacuteculas de sentildealizacioacuten implicados en rutas mole‐
culares encargadas de controlar el crecimiento y la
Imagen National Human Genome Research Institute National Institute of Health EEUU (httpwwwgenomegov)
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proliferacioacuten celular
Ademaacutes de los rasgos comunes tambieacuten se identifi‐
caron caracteriacutesticas especiacuteficas en cada tipo Asiacute los
investigadores encontraron que en los tumores aso‐
ciados al virus del papiloma humano prevalecen las
mutaciones en el gen PIK3CA la peacuterdida del gen
TRAF3 y la amplificacioacuten del gen regulador del ciclo
celular E2F1 Paralelamente mutaciones en los ge‐
nes supresores de tumores TP53 y CDKN2A en los
oncogenes CCND1 y MYC y en el microARN let‐7c
predominan en los tumores negativos para el virus
del papiloma humano analizados donde tambieacuten el
gen EGFR apareciacutea alterado con mayor frecuencia
Los resultados obtenidos tienen gran relevancia en el
desarrollo de tratamientos para los diferentes tipos y
subtipos de caacutencer de cabeza y cuello ya que las
aproximaciones pueden ser diferentes en funcioacuten de
los componentes moleculares que dirigen el proceso
patoloacutegico de la formacioacuten de cada tumor Ademaacutes
ampliacutean el conocimiento de las diversas formas en
las que los virus pueden impactar en la salud huma‐
na
En los uacuteltimos antildeos se ha observado un aumento en
el nuacutemero de diagnoacutesticos de caacutencer orofariacutengeo
asociado a infecciones por el virus del papiloma hu‐
mano A pesar del tratamiento una importante pro‐
porcioacuten de pacientes con este tipo de caacutencer mueren
lo que estaacute llevando a una concienciacioacuten global de la
importancia de identificar todos los factores implica‐
dos en su desarrollo con fines preventivos predicti‐
vos y terapeacuteuticos La aprobacioacuten por parte de la
FDA (Agencia de Alimentos y Medicamentos en
EEUU) de vacunas para el virus del papiloma hu‐
mano se presenta como una estrategia destinada a
la prevencioacuten Sin embargo el largo periodo entre la
infeccioacuten y la aparicioacuten de caacutencer hace que la vacu‐
nacioacuten no llegue ser efectiva en toda la poblacioacuten de
riesgo ya que una proporcioacuten puede haberse visto
expuesta al virus de forma previa a la aplicacioacuten de la
vacuna ldquoAunque muchos caacutenceres de cabeza y cue‐
llo se pueden prevenir cada vez son maacutes comunes en
todo el mundo y a menudo son difiacuteciles de tratar de
forma efectiva a largo plazordquo indica el director del
Centro Nacional del Caacutencer de EEUU Harold Var‐
mus ldquoEste tipo de anaacutelisis amplio proporciona nue‐
vas claves importantes para el futuro camino de las
investigaciones y tratamientosrdquo
Referencia Cancer Genome Atlas Network Com‐
prehensive genomic characterization of head and neck
squamous cell carcinomas Nature 2015 Jan 29517
(7536)576‐82 doi 101038nature14129
Fuente httpwwwgenomegov27560263
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ARNs y proteiacutenas quimeacutericas una fuente de oportuni‐dad cliacutenica y un interesante problema cientiacutefico
Milana Frenkel‐Morgenstern Alfonso Valencia
Programa de Biologiacutea Estructural y Biocomputacioacuten
Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas
(CNIO)
Los ARN quimeacutericos son diferentes de los productos
de ldquosplicing alternativordquo que se generan por la com‐
binacioacuten de exones de un mismo gen como tales son
una componente bien establecido del proceso de
transferencia de informacioacuten desde el genoma a las
proteiacutenas
Las quimeras por el contrario representan una reali‐
dad distinta puesto que incluyen exones de dos ge‐
nes diferentes y por tanto los ARN quimeacutericos tienen
capacidad para producir proteiacutenas que combinan
parte de las funciones de dos proteiacutenas distintas
El mecanismo maacutes obvio para la produccioacuten de qui‐
meras son los procesos de reorganizacioacuten cromosoacute‐
mica que ponen en contacto fiacutesico directo genes de
regiones distintas del genoma que en el caso de las
translocaciones pueden ser incluso de cromosomas
distintos Este tipo de re‐arreglos son caracteriacutesticos
de varia enfermedades y en particular de varios tipos
de caacutencer (Mitelman et al 2007) Quizaacutes el caso me‐
jor conocido es la formacioacuten del oncogeacuten BcrAbl co‐
mo resultado de una translocacioacuten caracteriacutestica de
la leucemia mieloide croacutenica
Otra posible ruta para la formacioacuten de quimeras es la
fusioacuten de fragmentos de dos ARN mensajeros distin‐
tos durante el proceso de splicing Un mecanismo
que se considera posible pero que no esta suficiente‐
mente caracterizado a nivel molecular (revisiones en
Gingeras 2009 Herai y Yamagishi 2010)
Las nuevas teacutecnicas de secuenciacioacuten de ARNs han
propiciado una explosioacuten en el nuacutemero de quimeras
conocidas pero tambieacuten generado una considerable
confusioacuten en cuanto a la fiabilidad de su identifica‐
cioacuten clasificacioacuten y caracterizacioacuten De hecho el ni‐
vel al que las quimeras se han verificado experimen‐
talmente es muy variable desde casos estudiados en
detalle en los que las quimeras se han identificado
en varios experimentos realizados en distintos siste‐
mas u organismos han sido confirmadas por experi‐
mentos de secuenciacioacuten de ARN o de proteoacutemica
expliacutecitamente disentildeados
Nuestro grupo ha desarrollado los sistemas bioinfor‐
maacuteticos para las buacutesquedas sistemaacuteticas de las qui‐
meras en repositorios genoacutemicos (resultados de se‐
cuenciacioacuten de ARN ARNseq y tambieacuten en otros ca‐
sos por secuenciacioacuten de ESTs) desarrollado algorit‐
mos para determinar la fiabilidad de las identificacio‐
nes y llevado a cabo varios experimentos de valida‐
cioacuten Todos estos resultados los hemos hecho abier‐
tamente puacuteblicos en un sistema que denominamos
ChiTaRS (httpchitarsbioinfocnioes) cuya prime‐
ra versioacuten se publicoacute en 2013 (Frenkel‐Morgenstern
et al 2013) y la nueva edicioacuten solo hace unos diacuteas
(Frenkel‐Morgenstern et al 2014) Esta uacuteltima ver‐
sioacuten incluye informacioacuten sobre aproximadamente
30000 quimeras en varias especies aunque la mayo‐
riacutea se han encontrado en humanos y ratoacuten junto a
todo un sistema que facilita el anaacutelisis de su organi‐
zacioacuten origen y posibles funciones
De todas las quimeras detectadas las maacutes novedo‐
sas son sin duda las codificadas por las dos hebras
complementarias del ADN de un mismo gen El me‐
canismo por el que se originan estas quimeras estaacute
aun por establecer Puesto que es difiacutecil pensar que
se puedan generar por translocaciones es posible
que sean la mejor evidencia de la existencia de un
mecanismo de fusioacuten de ARN lo que las hace muy
interesantes desde el punto de vista cientiacutefico
Toda esta nueva informacioacuten sobre quimeras apunta
a un enriquecimiento en dominios de asociacioacuten a
membrana y localizacioacuten intracelular (Frenkel‐
Morgenstern y Valencia 2012) mientras nuevos re‐
sultados sugieren que las quimeras pueden tener un
papel relevante interfiriendo en la organizacioacuten de
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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las redes de interaccioacuten proteiacutena‐proteiacutena Ambos
resultados sugieren la implicacioacuten de las quimeras en
la desregulacioacuten de procesos de sentildealizacioacuten celular
caacutencer
Desde el punto de vista cliacutenico las quimeras tienen
un considerable intereacutes como posibles marcadores
de caacutencer puesto que pueden ser detectadas faacutecil‐
mente con procesos experimentales accesibles en la
cliacutenica De hecho existen patentes de varias quimeras
para su utilizacioacuten como marcadores (Maher et al
2009ab) Adicionalmente en algunos casos las qui‐
meras pueden resultar excelentes dianas para nuevos
faacutermacos al presentar nuevas combinaciones de do‐
minios como en el caso de los Inhibidores de BcrAbl
como el imatinib
Referencias
Frenkel‐Morgenstern M et al ChiTaRS a database of
human mouse and fruit fly chimeric transcripts and
RNA‐sequencing data Nucleic Acids Res 2013 Jan41
(Database issue)D142‐51 doi 101093nargks1041
Frenkel‐Morgenstern M et al ChiTaRS 21‐an impro‐
ved database of the chimeric transcripts and RNA‐seq
data with novel sense‐antisense chimeric RNA trans‐
cripts Nucleic Acids Res 2015 Jan 2843(Database
issue)D68‐75 doi 101093nargku1199
Frenkel‐Morgenstern M et al Chimeras taking shape
potential functions of proteins encoded by chimeric
RNA transcripts Genome Res 2012 Jul22(7)1231‐42
doi 101101gr13006211
Frenkel‐Morgenstern M y Valencia A Novel domain
combinations in proteins encoded by chimeric trans‐
cripts Bioinformatics 2012 Jun 1528(12)i67‐74 doi
101093bioinformaticsbts216
Gingeras TR Implications of chimaeric non‐co‐linear
transcripts Nature 2009 Sep 10461(7261)206‐11
doi 101038nature08452
Herai RH y Yamagishi ME Detection of human inter‐
chromosomal trans‐splicing in sequence databanks
Brief Bioinform 2010 Mar11(2)198‐209 doi
101093bibbbp041
Maher CA et al Transcriptome sequencing to detect
gene fusions in cancer Nature 2009 Mar 5458
(7234)97‐101 doi 101038nature07638
Maher CA et al Chimeric transcript discovery by pai‐
red‐end transcriptome sequencing Proc Natl Acad Sci
U S A 2009 Jul 28106(30)12353‐8 doi 101073
pnas0904720106
Mitelman F et al The impact of translocations and
gene fusions on cancer causation Nat Rev Cancer
2007 Apr7(4)233‐45 Epub 2007 Mar 15
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Senescencia envejecimiento y estructura de la cromatina
La senescencia celular es un proceso fisioloacutegico que
lleva a una serie de cambios en las ceacutelulas afectadas
con el objetivo de frenar su proliferacioacuten yo eliminar‐
las cuando ya no son necesarias La senescencia tie‐
ne un papel importante tanto durante el desarrollo
en el modelado de las estructuras y poblaciones celu‐
lares del organismo como en el envejecimiento del
organismo
Un estudio dirigido por The Babraham Institute en
Reino Unido ha analizado los cambios que se produ‐
cen en la estructura y organizacioacuten del material here‐
ditario al nivel de la cromatina durante la senescencia
celular y envejecimiento y obtenido que durante la
diferenciacioacuten celular se produce una peacuterdida local
de conectividad en la cromatina
Los resultados concilian la informacioacuten obtenida a
partir de ceacutelulas senescentes y de ceacutelulas obtenidas
de pacientes con el siacutendrome de Hutchinson‐Gilford
o progeria que muestran un envejecimiento acelera‐
do En el primer caso se habiacutean observado grandes
reorganizaciones de la cromatina formando en la
mayoriacutea de las ceacutelulas unas estructuras nucleares
denominadas condensaciones heterocromaacuteticas aso‐
ciadas a la senescencia (SAHF en sus siglas en ingleacutes)
Frente a esto en ceacutelulas de pacientes con progeria lo
que se observaba era un descenso en la heterocro‐
matina y una ausencia de SAHF por lo que pareciacutea
que la cromatina teniacutea papeles contradictorios en el
envejecimiento celular y la formacioacuten de SAHF
En el trabajo actual el equipo investigoacute los cambios
fiacutesicos de la cromatina y de la formacioacuten de los SAHF
en ceacutelulas senescentes ceacutelulas de pacientes y ceacutelulas
embrionarias Asiacute encontraron que tanto las ceacutelulas
que envejecen de forma normal (senescentes) como
patoloacutegica (de los pacientes) se produce una peacuterdida
de interacciones locales de la cromatina Ademaacutes los
investigadores indican que la formacioacuten de los SAHF
probablemente se lleva a cabo en dos etapas una
con cambios de conectividad local del genoma que
se observa en las ceacutelulas de los pacientes y otra en la
que las regiones afectadas forman cluacutesteres creando
los dominios SAHF
Por uacuteltimo el anaacutelisis de la estructura de la cromatina
en ceacutelulas madre embrionarias reveloacute una arquitectu‐
ra de la cromatina opuesta a la senescencia Con to‐
do esto los investigadores concluyen en la existencia
de un modelado continuo de la estructura y organiza‐
cioacuten de la cromatina en el nuacutecleo celular a lo largo de
la diferenciacioacuten celular Esto podriacutea tener implica‐
ciones importantes tanto en el desarrollo de terapias
rejuvenecedoras como en la buacutesqueda de tratamien‐
tos para las enfermedades que cursan con un enveje‐
cimiento prematuro
ldquoHay probablemente aspectos importantes del enve‐
jecimiento que estaacuten regulados o influenciados por
mecanismos epigeneacuteticos como la compactacioacuten de
la cromatinardquo comenta Wolf Reik director del traba‐
jo ldquoPor lo tanto es importante entender los cambios
dinaacutemicos de las marcas epigeneacuteticas durante el en‐
vejecimiento coacutemo se producen y queacute impacto tie‐
nen posteriormente en la funcioacuten celularrdquo
Referencia Chandra T et al Global Reorganization of
the Nuclear Landscape in Senescent Cells Cell Rep
2015 Jan 28 pii S2211‐1247(14)01122‐X doi
101016jcelrep201412055
Fuente httpwwwbabrahamacuknews201501
cellular_ageing
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Influencia de la edad epigeneacutetica en el riesgo de mortalidad
La metilacioacuten del ADN es una modificacioacuten epigeneacute‐
tica esto es un mecanismo capaz de influir de forma
reversible en la expresioacuten geacutenica sin alterar la se‐
cuencia del ADN consistente en la adicioacuten de un gru‐
po metilo al nucleoacutetido citosina La metilacioacuten del
genoma variacutea a lo largo de la vida y puede ser influida
por el estilo de vida los factores ambientales y la
propia variacioacuten geneacutetica del individuo La relacioacuten
entre determinados cambios en los niveles de metila‐
cioacuten del genoma y la edad ha sido recientemente de‐
mostrada en diversos trabajos en los que se han
desarrollado predictores de la edad a partir de infor‐
macioacuten de metilacioacuten del ADN y en los que se ha
sugerido que la diferencia entre la edad predicha me‐
diante la metilacioacuten (o edad bioloacutegica) y la edad cro‐
noloacutegica podriacutea ser considerada como un biomarca‐
dor para estimar el riesgo de enfermedades relacio‐
nadas con la edad o de mortalidad Sin embargo
hasta ahora ninguacuten estudio habiacutea evaluado esta hi‐
poacutetesis
Esta semana un trabajo liderado por la Universidad
de Edimburgo ha confirmado las predicciones al en‐
contrar que cuanto mayor es la diferencia entre la
edad estimada a partir de los niveles de metilacioacuten
del genoma y la edad cronoloacutegica aumenta el riesgo
de mortalidad
En el estudio se obtuvo la edad bioloacutegica (basada en
el grado de metilacioacuten del ADN obtenido de sangre)
de maacutes de 4500 personas de edad adulta o avanza‐
da procedentes de cuatro grupos de estudio o
cohortes diferentes de los que hizo un seguimiento
de hasta 14 antildeos Al comparar cuaacutento se alejaba el
valor de la edad bioloacutegica respecto a la edad cronoloacute‐
gica con el riesgo de mortalidad los investigadores
observaron que para aquellos en los que la diferencia
era mayor de 5 antildeos el riesgo aumentaba un 21
Tras ajustar los valores en funcioacuten de la educacioacuten
clase social hipertensioacuten diabetes enfermedades
cardiovasculares consumo de tabaco o variantes del
gen APOE el riesgo de mortalidad seguiacutea siendo maacutes
alto en un 16 en aquellos en los que edad bioloacutegi‐
ca y cronoloacutegica se diferenciaban en maacutes de 5 antildeos
Ademaacutes los investigadores estimaron la heredabili‐
dad o contribucioacuten geneacutetica a la variabilidad de un
rasgo y obtuvieron que un 40 de las diferencias en
la poblacioacuten para el valor que compara ambas eda‐
des bioloacutegica y cronoloacutegica es debido a la variacioacuten
geneacutetica
Los autores del trabajo concluyen que la estima del
envejecimiento acelerado es decir la desviacioacuten en‐
tre la edad bioloacutegica medida de la metilacioacuten del
ADN y la edad cronoloacutegica es un rasgo heredable con
el que se puede predecir la mortalidad independien‐
temente de otros factores como la salud general o el
estilo de vida ldquoEsta nueva investigacioacuten aumenta
nuestro conocimiento sobre la longevidad y el enve‐
jecimiento saludablerdquo indica Ian Deary investigador
principal del trabajo ldquoEs emocionante ya que ha
identificado un nuevo indicador de envejecimiento
que mejora la prediccioacuten de la esperanza de vida por
encima de la contribucioacuten de factores como el taba‐
co la diabetes y la enfermedad cardiovascularrdquo
Referencia Marioni RE et al DNA methylation age of
blood predicts all‐cause mortality in later life Genome
Biol 2015 Jan 3016(1)25
Fuente httpwwwedacuknews2015dnaclock‐
300115
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Un panel de expresioacuten geacutenica para evaluar la progresioacuten de la enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington es un desorden neuro‐
degenerativo de herencia autosoacutemica dominante
caracterizado por la presencia de movimientos invo‐
luntarios demencia y cambios en el comportamien‐
to Las principales marcas fisiopatoloacutegicas del Hun‐
tington se localizan en determinadas regiones del
cerebro lo que dificulta la evaluacioacuten cliacutenica del pro‐
greso de la enfermedad mediante biomarcadores
algo relevante para el manejo del paciente y la reali‐
zacioacuten de ensayos cliacutenicos Aunque se han realizado
algunos avances al respecto utilizando biomarcado‐
res de neuroimagen las medidas en estos muestran
mucha variabilidad y ademaacutes no resulta un meacutetodo
muy econoacutemico
Un estudio de la Universidad de Leiden en Holanda
plantea la utilizacioacuten de un panel de expresioacuten geacutenica
formado por cinco genes realizado a partir de sangre
perifeacuterica para monitorizar la progresioacuten y respuesta
al tratamiento en los pacientes de Huntington
Los autores del trabajo indican que un marcador de‐
beriacutea ser capaz de identificar cambios incluso antes
de la aparicioacuten de los siacutentomas cliacutenicos ser faacutecil de
obtener y responder de forma adecuada a las inter‐
venciones que modifican la enfermedad Dada la fa‐
cilidad de obtener muestras de sangre y el avance en
las tecnologiacuteas de anaacutelisis de expresioacuten geneacutetica los
investigadores decidieron evaluar si seriacutea posible uti‐
lizar como biomarcador cambios en la expresioacuten geacute‐
nica en muestras de sangre
Para ello utilizaron el meacutetodo denominado DeepSA‐
GE el cual crea etiquetas moleculares de cada trans‐
crito a partir de pequentildeos fragmentos de secuencia
Imagen John Crawford National Institute of Cancer National Institute of Health
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cerca de los extremos de todos los mensajeros de
ARN maduros Asiacute cada ARN mensajero es identifica‐
do por sus correspondientes etiquetas y pueden
cuantificarse en funcioacuten de su nuacutemero Asiacute estima‐
ron la expresioacuten geacutenica en tres tipos de muestras
controles portadores de la mutacioacuten causal de la en‐
fermedad de Huntington asiacutentomaacuteticos y portadores
con siacutentomas de la enfermedad Inicialmente identifi‐
caron 167 genes asociados a la puntuacioacuten cliacutenica
obtenida para la habilidad motora de los participan‐
tes entre los que se observoacute un enriquecimiento de
genes implicados en el sistema inmune y genes ya
relacionados con la enfermedad a traveacutes de modelos
animales
Tras validar una proporcioacuten de los genes maacutes signifi‐
cativos mediante un meacutetodo alternativo (PCR cuanti‐
tativa) tanto en la misma muestra como en otra in‐
dependiente los investigadores identificaron un gru‐
po de cinco genes como los maacutes robustos y significa‐
tivos por su relacioacuten con la puntuacioacuten cliacutenica para las
habilidades motoras PROK2 ZNF232 AQP9 CYST‐
M1 y ANXA3
Aunque los resultados proceden de muestras de san‐
gre y por lo tanto pueden ser independientes de los
cambios que tienen lugar en el cerebro los autores
sugieren que los cambios de expresioacuten en el panel de
cinco genes podriacutean ser utilizados como biomarcado‐
res para evaluar la progresioacuten del Huntington Tam‐
bieacuten comentan que el siguiente paso seraacute validar los
resultados en otras muestras y estudios longitudina‐
les con el objetivo de alcanzar la validacioacuten cliacutenica
Ademaacutes podriacutean utilizarse tambieacuten como marcado‐
res para evaluar la respuesta a diferentes estrategias
terapeacuteuticas
Por uacuteltimo un estudio maacutes profundo de la implica‐
cioacuten de los genes que conforman el panel cuya ex‐
presioacuten se ve modificada en la enfermedad podriacutea
abrir nuevas viacuteas de estudio de tratamientos para el
Huntington
Referencia Mastrokolias A et al Huntingtonrsquos disea‐
se biomarker progression profile identified by transcrip‐
tome sequencing in peripheral blood Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 28 doi 101038ejhg2014281
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Crece el nuacutemero de variantes geneacuteticas que influyen en la susceptibilidad a la lepra
La lepra o enfermedad de Hansen causada por la
infeccioacuten con Mycobacterium leprae es una enferme‐
dad que afecta inicialmente a los tejidos superficia‐
les especialmente la piel y nervios perifeacutericos para
despueacutes evolucionar en una neuropatiacutea perifeacuterica que
puede tener consecuencias a largo plazo La eficien‐
cia del sistema inmune del paciente repercute en coacute‐
mo se manifiesta la enfermedad asiacute como en su evo‐
lucioacuten Prueba de ello es que la mayor parte de las 11
regiones del genoma implicadas en la susceptibilidad
a la lepra incluyen genes relacionados con el sistema
inmune Estas 11 regiones identificadas mediante
estudios de asociacioacuten del genoma completo no son
suficientes para explicar todo el componente heredi‐
tario que se habiacutea estimado para la susceptibilidad a
la lepra por lo que todaviacutea se esperaba encontrar
maacutes variantes implicadas
Un reciente estudio internacional en el que intervie‐
nen instituciones de EEUU China y Singapur publi‐
cado en Nature Genetics acaba de identificar seis
nuevas variantes implicadas en la susceptibilidad a la
infeccioacuten por Mycobacterium leprae ademaacutes de reve‐
lar algunas claves sobre las enfermedades inflamato‐
rias
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de aso‐
ciacioacuten del genoma en el que se analizoacute el ADN de
maacutes de 8000 pacientes con lepra y 16000 controles
En eacutel ademaacutes de confirmar las regiones previamente
descritas encontraron seis nuevos loci que llevaron a
identificar los genes BATF3 CCD88D y CIITA‐SOCS1
como potenciales candidatos a tener un papel en la
vulnerabilidad a sufrir la lepra
Los investigadores evaluaron tambieacuten la implicacioacuten
que todas las regiones identificadas podiacutean tener en
otras enfermedades y encontraron su asociacioacuten con
enfermedades inflamatorias y autoinflamatorias asiacute
como con rasgos asociados Esto apunta a la existen‐
cia de mecanismos patoloacutegicos compartidos por una
enfermedad infecciosa como la lepra y las enferme‐
dades autoinflamatorias Los autores concluyen el
trabajo indicando que aunque a nivel intracelular la
sensacioacuten molecular de una infeccioacuten podriacutea tener
papeles patogeacutenicos similares en la lepra y enferme‐
dades autoinmunes las rutas implicadas en los as‐
pectos inmunes relacionados tienen papeles opues‐
tos lo que apoya la idea de que una respuesta inmu‐
ne e inflamatoria fuerte es ventajosa a la hora de de‐
fenderse contra la infeccioacuten pero al mismo tiempo
aumenta el riesgo a desarrollar una enfermedad au‐
toinmune y enfermedades inflamatorias Al igual que
en otros estudios de asociacioacuten del genoma comple‐
to el paso siguiente seraacute analizar detenidamente las
nuevas regiones identificadas para determinar cuaacuteles
son los genes implicados y coacutemo actuacutean asiacute como su
impacto en las enfermedades autoinmunes
Referencia Liu H et al Discovery of six new suscepti‐
bility loci and analysis of pleiotropic effects in leprosy
Nat Genet 2015 Feb 2 doi 101038ng3212
Fotomicrografiacutea de una muestra de tejido de piel de un paciente con lepra Se
muestra un nervio cutaacuteneo invadido por numerosas bacterias de Mycobacte‐
rium leprae Imagen Arthur E Kaye Centre for Disease Control EEUU
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Una firma epigeneacutetica para diferenciar formas agresivas del caacutencer de mama triple negativo
El caacutencer de mama triple negativo se caracteriza por
la ausencia de expresioacuten de los receptores para las
hormonas estroacutegeno y progesterona asiacute como de
receptores HER2 Este tipo de caacutencer que supone
alrededor de un quinto de los casos de caacutencer de ma‐
ma suele presentar un peor pronoacutestico por lo que
existe un especial intereacutes en poder clasificar a los pa‐
cientes triple negativo en aquellos con riesgo elevado
a no sobrevivir maacutes allaacute de cinco antildeos y aquellos con
menor riesgo
Un estudio dirigido por el Garvan Institute en Aus‐
tralia y publicado en Nature Communications ha ana‐
lizado el patroacuten genoacutemico de metilacioacuten en el caacutencer
de mama triple negativo e identificado una firma que
podriacutea contribuiraacute diferenciar las formas agresivas de
las maacutes leves
Diferentes trabajos previos ya habiacutean descrito cam‐
bios en la marca epigeneacutetica de la metilacioacuten en el
caacutencer de mama No obstante Susan Clark directora
del proyecto indica que eacuteste se trata del primer estu‐
dio que investiga el metiloma del caacutencer triple nega‐
tivo y su asociacioacuten con el progreso de la enferme‐
dad
Para ello los investigadores obtuvieron ADN a partir
DNMT enzima encargada de metilar el ADN sostiene la moleacutecula de ADN mientras se antildeade el grupo metilo Imagen Dr Kate Patterson Garvan Institute
of Medical Research Australia
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de muestras cliacutenicas de pacientes y controles embe‐
bidas en parafina capturaron la porcioacuten metilada del
genoma y la secuenciaron Asiacute identificaron regiones
metiladas de forma especiacutefica (en mayor o en menor
grado que las correspondientes en controles) en las
muestras de caacutencer de mama triple negativo A con‐
tinuacioacuten evaluaron cuaacuteles de las regiones con meti‐
lacioacuten asociada al caacutencer de mama triple negativo
solapaban con genes o regiones reguladoras de la
expresioacuten geacutenica Para validar los resultados analiza‐
ron la expresioacuten de dichos genes a partir de datos
obtenidos en el proyecto TCGA (Atlas del Genoma
del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes) encontrando que
en una porcioacuten significativa de genes cuyas regiones
reguladoras estaban hipermetiladas en el caacutencer tri‐
ple negativo presentaban una disminucioacuten de la ex‐
presioacuten
Por uacuteltimo el equipo determinoacute que se podiacutea estrati‐
ficar a los pacientes con mejor y peor pronoacutestico en
funcioacuten de los perfiles observados las regiones que
presentaban una metilacioacuten diferente Esto es que el
patroacuten de metilacioacuten de una muestra podriacutea contri‐
buir a determinar el pronoacutestico de un paciente con
caacutencer triple negativo informacioacuten que podriacutea tener
gran relevancia en el manejo de la enfermedad de
forma maacutes individualizada
ldquoLa informacioacuten que tenemos en estos momentos
estaacute basada en la estadiacutestica y probabilidad y nos
vemos forzados a tratar a los pacientes con caacutencer
triple negativo como grupo aunque sabemos que no
son una poblacioacuten uniformerdquo indica Glenn Francis
patoacutelogo del grupo de investigadores ldquoAl estratificar
epigeneacuteticamente los tumores el estudio deberiacutea
permitirnos hacer un seguimiento de grupos de pa‐
cientes seleccionados a lo largo del tiempo y moni‐
torizar como responden al tratamientordquo Francis re‐
salta que desde un punto de vista praacutectico es uacutetil que
se obtengan resultados robustos a partir de muestras
embebidas en parafina ya que es el material utilizado
de forma rutinaria para el diagnoacutestico
Los resultados obtenidos en el estudio abren el ca‐
mino hacia investigaciones a gran escala que inclu‐
yan un mayor nuacutemero de muestras de pacientes Su‐
san Clark ha manifestado el entusiasmo del equipo al
obtener una prometedora herramienta de pronoacutestico
basada en modificaciones epigeneacuteticas e indica que
estaacuten deseando tener los resultados de la siguiente
fase de validacioacuten
Referencia Stirzaker C et al Methylome sequencing
in triple‐negative breast cancer reveals distinct methy‐
lation clusters with prognostic value Nat Commun
2015 Feb 265899 doi 101038ncomms6899
Fuente httpwwwgarvanorgaunews‐events
newsepigenetic‐signatures‐that‐differentiate‐triple‐
negative‐breast‐cancers
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Federico Pallardoacute ldquoHacerse viejo es necesario no podemos permanecer eternamenterdquo Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Federico Pallardoacute Calatayud (Valencia 1961) es de‐
cano de la Facultad de Medicina y Odontolo‐
giacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de
Valegravencia y pertenece al Centro de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER)
Sus investigaciones se centran en la implicacioacuten del
estreacutes oxidativo en la fisiopatologiacutea de las enferme‐
dades raras labor por la que logroacute en 2009 el Premio
Nacional de Investigacioacuten de la Fundacioacuten Salud
2000 Pallardoacute ha desarrollado parte de su trayecto‐
ria profesional en las universidades de Oxford y Har‐
vard y ha sido secretario de la Society for Free Radical
Research (SFRR)
Su ponencia cierra el curso de Postgrado en Geneacutetica
Meacutedica organizado por la Universitat de Valegravencia en
la sede de ADEIT
iquestCuaacutel es la relacioacuten entre el estreacutes oxidativo y las
enfermedades raras
Mi grupo de investigacioacuten ha trabajado tradicional‐
mente en fisiopatologiacutea del estreacutes oxidativo proce‐
sos tanto fisioloacutegicos como patoloacutegicos que cursan
con estreacutes oxidativo Ademaacutes mi maestro el profesor
Joseacute Vintildea Ribes trabajaba en el metabolismo del glu‐
tatioacuten el antioxidante maacutes importante en las ceacutelulas
de mamiacuteferos Por ello mis primeros proyectos estu‐
vieron relacionados con enfermedades raras que cur‐
saban con estreacutes oxidativo como puede ser la
anemia de Fanconi una patologiacutea muy grave cuyo
uacutenico tratamiento en la actualidad es el trasplante de
meacutedula oacutesea
Estas enfermedades presentan un estreacutes oxidativo
que acaba generando procesos neoplaacutesicos por alte‐
raciones en los mecanismos de reparacioacuten del ADN
bien porque las enzimas que median en el proceso de
reparacioacuten no funcionan bien o porque el nivel de
estreacutes oxidativo es tan elevado que dichas enzimas
no son capaces de reparar todas las alteraciones por
roturas simples o dobles de las cadenas de ADN
Ahora tambieacuten estamos muy interesados en los pro‐
cesos epigeneacuteticos y su relacioacuten con el estreacutes oxidati‐
vo Algunos metabolitos intervienen en los procesos
de estreacutes oxidativo pero otros tambieacuten intervienen
en procesos de metilacioacuten y acetilacioacuten de la croma‐
tina como es el caso de homocisteiacutena Y esto es un
subproceso que puede tener mucha importancia de
hecho ya se estaacuten poniendo en marcha los primeros
faacutermacos de regulacioacuten epigeneacutetica
iquestQueacute causa el estreacutes oxidativo
El estreacutes oxidativo es un proceso muy complicado
pero para explicarlo de forma breve podemos imagi‐
nar una balanza con dos platillos En uno de ellos te‐
nemos sustancias oxidantes fundamentalmente s
radicales libres especies quiacutemicas que pueden oxidar
cualquier cosa ADN proteiacutenas gluacutecidos o liacutepidos
El Dr Federico Pallardoacute Calatayud decano de la Facultad de Medicina y
Odon‐tologiacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de Valegravencia e
investigador en el Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de
Enfermedades Raras (CIBERER) Imagen Universitat de Valegravencia
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Estas sustancias pueden romper las membranas celu‐
lares y pueden alterar la accioacuten de las proteiacutenas Por
ejemplo las arrugas de la piel estaacuten mediadas por un
proceso de estreacutes oxidativo consecuencia de la ra‐
diacioacuten ultravioleta que genera radicales libres
En el otro platillo tenemos las sustancias antioxidan‐
tes que pueden ser tanto fisioloacutegicas (es decir pro‐
ducidas por nuestras propias ceacutelulas) como adquiri‐
das a traveacutes de nuestra dieta por ejemplo la vitamina
C o la E Cuando hay un desequilibrio en esa balanza
se produce lo que llamamos estreacutes oxidativo Eacuteste
puede originarse no solamente en procesos patoloacutegi‐
cos sino tambieacuten fisioloacutegicos como el ejercicio fiacutesico
o el envejecimiento
En este sentido iquestqueacute importancia tiene la regula‐
cioacuten del ciclo celular en el envejecimiento del ser
humano
Dentro del proceso de envejecimiento del organis‐
mo una parte muy importante es la renovacioacuten celu‐
lar Durante el envejecimiento se produce una modi‐
ficacioacuten en el mecanismo de formacioacuten de ceacutelulas lo
que provoca que haya maacutes destruccioacuten celular que
reposicioacuten de nuevas ceacutelulas Asiacute el ciclo celular se
ralentiza y los tejidos envejecen
Hay teoriacuteas que sentildealan que en realidad el envejeci‐
miento es un proceso de defensa que es bueno en
principio porque evita que las ceacutelulas proliferen de‐
masiado y se produzcan caacutenceres Si una ceacutelula no
envejece si no se muere cuando tiene que morirse y
escapa del sistema de regulacioacuten geneacutetica genera
procesos neoplaacutesicos De hecho al menos el 80 de
los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en guar‐
dianes del genoma como p53 o p16 encargados de
regular ese ciclo de celular
iquestPodemos decir que el envejecimiento es un proce‐
so inevitable que no debemos luchar contra eacutel
Por supuesto Hacerse viejo es necesario vegetativa‐
mente tenemos que morirnos no podemos perma‐
necer eternamente Lo que se pretende actualmente
es ldquodar vida a los antildeos y no antildeos a la vidardquo es decir
que los antildeos que vivamos podamos hacerlo en las
mejores condiciones
El envejecimiento es un proceso fisioloacutegico no una
enfermedad Hay un concepto nuevo muy interesan‐
te que es el de la fragilidad Por ejemplo encontra‐
mos a ancianos que con 75 antildeos no pueden levantar‐
se de la silla sin ayuda y a otros que con la misma
edad corren una maratoacuten Lo que se pretenden es
que todo el mundo llegue a esas edades de la mejor
manera posible que sean lo menos fraacutegiles y lo maacutes
autoacutenomos posible
El mercado estaacute inundado de productos antioxi‐
dantes que aseguran evitar ldquoel envejecimiento de
las ceacutelulasrdquo iquestqueacute hay de cierto o de falso en ellos
Se trata de una tendencia muy peligrosa En Estados
Unidos ya comenzoacute en los antildeos 70 habiacutea un bombar‐
deo continuo de publicidad sobre ese tipo de artiacutecu‐
los En Espantildea la moda ha comenzado maacutes tarde
porque aquiacute siempre hemos ido un poco atrasados en
esas cuestioneshellip
La realidad es que un cierto grado de estreacutes oxidativo
es bueno Por ejemplo estaacute demostrado que si a un
deportista profesional le das una cantidad alta de
antioxidantes durante su proceso de desarrollo mus‐
cular eacuteste se frena en una medida muy importante
Eso indica que los radicales libres y el estreacutes oxidativo
son hasta cierto punto beneficiosos Funcionan co‐
mo una sentildeal metaboacutelica necesaria para que la ceacutelula
vuelva a entrar en proliferacioacuten En la vida en gene‐
ral es necesario experimentar ciertas situaciones que
nos pongan a prueba y las ceacutelulas tambieacuten necesitan
ser sometidas a cierta presioacuten
Antes ha aludido al p53 iquestcoacutemo actuacutea este gen
Baacutesicamente pone en marcha procesos de reparacioacuten
del ADN Cuando la ceacutelula detecta que hay alteracio‐
ldquoEl estreacutes oxidativo es una sentildeal metaboacutelica para que la
ceacutelula vuelva a entrar en proliferacioacutenrdquo
ldquoEl 80 de los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en
guardianes del genoma encargados de regular el ciclo de
celularrdquo
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nes en su genoma para el ciclo celular para que no se
produzcan nuevas divisiones Ademaacutes inicia proce‐
sos de apoptosis Es como si dijeacuteramos el botoacuten rojo
de autodestruccioacuten del cohete cuando se sale de la
oacuterbita para que no produzca maacutes dantildeos lo destruyo
Usted lideroacute un proyecto para luchar contra la sepsis
que fue premiado con 250000 euros por el consorcio
internacional Saving lives at birth La iniciativa con‐
sistiacutea en la elaboracioacuten y distribucioacuten en Uganda de
unas tiras reactivas que al ponerse en contacto con la
orina permitieran detectar la presencia de indicado‐
res de la enfermedad iquestEn queacute punto se encuentra el
proyecto
La parte que corresponde al desarrollo de anticuer‐
pos ya estaacute acabada y ha salido fenomenal Ahora
vamos a iniciar la fase de fabricar las tiras que van a
ser producidas por la empresa Bioarray de Alicante
Como el producto es para Uganda queriacuteamos que
fuera un sistema de deteccioacuten muy sencillo de utilizar
y sobre todo barato En este sentido el coste era
muy importante ya que estaacute pensado para que se
pueda vender en paiacuteses con pocos recursos
El siguiente paso es mandar los anticuerpos para que
los peguen en el sustrato en las tiras reactivas Pri‐
mero las probaremos en los pacientes que tenemos
en el Hospital Cliacutenico de Valencia y luego se empeza‐
raacuten a producir en serie para mandarlas a Uganda
Dado que los anticuerpos han funcionado tan bien
queremos hacer un ELISA (Ensayo por inmunoabsor‐
cioacuten ligado a enzimas) para poder llevar a cabo anaacuteli‐
sis maacutes detallados en hospitales Claro la tira te dice
que siacute o que no como mucho se puede utilizar una
pequentildea escala pero ya estaacute En cambio en un ELISA
tienes la posibilidad de dar maacutes informacioacuten con por
ejemplo curvas de concentracioacuten Si esto funcionase
bien podriacuteamos venderlo en Europa y Estados Uni‐
dos como un sistema de deteccioacuten precoz de la sep‐
sis
iquestCuaacutel es y cuaacutel debe ser el papel de la Universidad
en el mundo de la investigacioacuten
Creo que tiene y debe tener un papel fundamental
De hecho en el campo de la biomedicina que es en
el que yo trabajo pienso que el papel de las universi‐
dades puacuteblicas es imprescindible Por ejemplo creo
que es de gran utilidad el desarrollo de programas
conjuntos entre los centros educativos y los hospita‐
les
El proceso de transferencia de conocimiento desde la
Universidad tiene un potencial muy importante En
este sentido creo que las universidades puacuteblicas tie‐
nen la obligacioacuten de ser un referente en la investiga‐
cioacuten
Como decano de la Facultad de Medicina iquestqueacute
opina del reconocimiento de la especialidad de ge‐
neacutetica
Bueno ya era hora de que sucediera Por supuesto
estamos muy contentos y creo que era necesario La
geneacutetica meacutedica debe desarrollarse maacutes en las facul‐
tades de Medicina el nuevo plan de estudios ya va en
esa liacutenea y creo que es una muy buena noticia para la
medicina en general
iquestQueacute consejos les dariacutea a los joacutevenes que quieren
dedicarse al estudio de la geneacutetica cliacutenica
Les diriacutea que tienen por delante un futuro muy pro‐
metedor que se trata de un campo en expansioacuten
continua y que hay que tener una visioacuten amplia de lo
que es la geneacutetica por ejemplo considerar la epige‐
neacutetica
Ademaacutes es importante que sean conscientes de que
la geneacutetica meacutedica tiene mucho que decir en aacutereas
tan importante como la farmacologiacutea pues la medi‐
cina personalizada y la farmacogenoacutemica van a ex‐
plotar en los proacuteximos antildeos Definitivamente pienso
que la geneacutetica cliacutenica es un campo de futuro
iquestCree que el desarrollo de este campo se puede ver
lastrado por la crisis
Considero que las restricciones seraacuten fundamental‐
mente presupuestarias pero no podemos consentir
que haya hospitales de primera de segunda y de ter‐
cera como empieza a suceder No puede ser que en
algunos hospitales no se puedan realizar estudios
geneacuteticos y ya estaacute ocurriendo
ldquoLa geneacutetica cliacutenica es un campo de futurordquo
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Investigadores de la Universidad de Stanford desa‐
rrollan un procedimiento para extender los teloacute‐
meros cuya aplicacioacuten en cultivo celular aumenta
la proliferacioacuten celular
Ramunas J et al Transient delivery of modified
mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in
human cells FASEB J 2015 Jan 22 pii fj14‐259531
Un estudio de la Universidad de Boston indica que
algunos de los cambios en la metilacioacuten producidos
en el desarrollo del caacutencer son debidos a la elevada
efectividad de la enzima DNMT1
Samorodnitsky E et al Methylation by DNMT1 is mo‐
re Efficient in Chronic Lymphocytic Lymphoma Cells
than in Normal Cells J Proteomics Bioinform 2015
Jan
La combinacioacuten de la secuenciacioacuten masiva y la
estimulacioacuten y anaacutelisis in vitro de linfocitos especiacute‐
ficos permite descifrar el coacutedigo de los linfocitos y
obtener un cataacutelogo de la respuesta inmune a pa‐
toacutegenos y vacunas
Becattini S et al Functional heterogeneity of human
memory CD4+ T cell clones primed by pathogens or
vaccines Science 2015 Jan 23 6220 Vol 347 400‐
406 Doi 101126science1260668
Futuras terapias dirigidas hacia el aumento de la
actividad del gen Syngap1 durante el desarrollo
podriacutean mejorar los siacutentomas en enfermedades
psiquiaacutetricas asociadas a la peacuterdida de la funcioacuten
de dicho gen
Aceti M et al Syngap1 Haploinsufficiency Damages a
Postnatal Critical Period of Pyramidal Cell Structural
Maturation Linked to Cortical Circuit Assembly Biol
Psychiatry 2014 Aug 13 pii S0006‐3223(14)00593‐9
doi 101016jbiopsych201408001
Clinical Utility Gene Card para el Siacutendrome de Tor‐
tuosidad Arterial
Albuisson J et al Clinical utility gene card for Arterial
tortuosity syndrome Eur J Hum Genet 2015 Jan 21
doi 101038ejhg2014294
Clinical Utility Gene Card para la Fibrodisplasia Osi‐
ficante Progresiva
Bravenboer N et al Clinical Utility Gene Card for
Fibrodysplasia ossificans progressiva Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 21 doi 101038ejhg2014274
Un modelo animal permite el estudio de la angio‐
matosis cavernosa del cerebro malformacioacuten vas‐
cular rara que puede causar convulsiones epileacutepti‐
cas hemorragias o deacuteficit neuroloacutegico y la buacutesque‐
da de tratamientos potenciales
Zhou Z et al The Cerebral Cavernous Malformation
Pathway Controls Cardiac Development via Regula‐
tion of Endocardial MEKK3 Signaling and KLF Expres‐
sion Dev Cell 2015 Jan 2632(2)168‐80 doi 101016
jdevcel201412009
Un estudio revela uno de los mecanismos que lle‐
van a la alteracioacuten de la cicatrizacioacuten de heridas en
pacientes diabeacuteticos
Xu F et al Foxo1 inhibits diabetic mucosal wound
healing but enhances healing of normoglycemic
wounds Diabetes 2015 an64(1)243‐56 doi
102337db14‐0589
El perfil de expresioacuten de ceacutelulas de pacientes con
progeria revela un fuerte parecido con el de ceacutelulas
humanas procedentes de adultos aportando nue‐
vas evidencias de que la enfermedad recapitula el
proceso normal de envejecimiento
Noticias cortas
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Aliper AM et al Signaling pathway activation drift
during aging Hutchinson‐Gilford Progeria Syndrome
fibroblasts are comparable to normal middle‐age and
old‐age cells Aging (Albany NY) 2015 Jan 9
Desarrollada una teacutecnica para identificar ribonu‐
cleoacutetidos en el ADN genoacutemico
Koh KD et al Ribose‐seq global mapping of ribonu‐
cleotides embedded in genomic DNA Nat Methods
2015 Jan 26 doi 101038nmeth3259
Un estudio indica que las ceacutelulas cancerosas coope‐
ran entre siacute por la produccioacuten de factores de creci‐
miento esenciales para la progresioacuten tumoral lo
que dificulta el tratamiento y favorece la aparicioacuten
de resistencias
Archetti M et al Heterogeneity for IGF‐II production
maintained by public goods dynamics in neuroendocri‐
ne pancreatic cancer Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Jan 26 pii 201414653
Las personas con una variante del gen KLOTHO
asociada a una mayor longevidad presentan mayor
volumen en un aacuterea cerebral implicada en la plani‐
ficacioacuten y toma de decisiones seguacuten un estudio de
la Universidad de California San Francisco
Yokoyama JS et al Variation in longevity gene KLOT‐
HO is associated with greater cortical volumes Ann
Clin Transl Neurol 2015 Jan 26 Doi 101002
acn3161
Un 10 de los pacientes con leucemia de de pobla‐
ciones originarias este asiaacutetico presentan una va‐
riante en el gen NUDT15 asociada a una pobre tole‐
rancia a faacutermacos para la leucemia linfoblaacutestica
aguda
Yang JJ et al Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic
Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children
With Acute Lymphoblastic Leukemia J Clin Oncol
2015 Jan 26 pii JCO2014594671
Un modelo en ratoacuten para el caacutencer de ovario revela
nueva informacioacuten sobre dos genes responsables
de causarla enfermedad y un potencial tratamien‐
to ya en ensayos cliacutenicos para tratar otros tipos de
caacutencer
Chandler RL et al Coexistent ARID1A‐PIK3CA muta‐
tions promote ovarian clear‐cell tumorigenesis through
pro‐tumorigenic inflammatory cytokine signalling Nat
Commun 2015 Jan 2766118 doi 101038
ncomms7118
Distribucioacuten de los ARN no codificantes en el trans‐
criptoma humano
Iyer MK et al The landscape of long noncoding RNAs
in the human transcriptome Nat Genet 2015 Jan 19
doi 101038ng3192
Investigadores de la Universidad de Edimburgo
desarrollan un meacutetodo para detectar las moleacuteculas
de ADN que se van formando en la replicacioacuten ras‐
trear doacutende es maacutes probable que se produzcan
errores e identificar a la enzima responsable
Reijns MA et al Lagging‐strand replication shapes
the mutational landscape of the genome Nature 2015
Jan 26 doi 101038nature14183
Un estudio revela que los ancestros de la especie
humana ya presentaban variaciones geneacuteticas que
se asocian con enfermedades modernas plantean‐
do la cuestioacuten de porqueacute se han mantenido a lo
largo de los antildeos en el genoma
Lin YL et al The Evolution and Functional Impact of
Human Deletion Variants Shared with Archaic Homi‐
nin Genomes Mol Biol Evol 2015 Jan 2 pii msu405
Nuevo meacutetodo para identificar y predecir la evolu‐
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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cioacuten de tumores de Wilm basado en el anaacutelisis de la
micro‐variacioacuten geneacutetica esto es de las diferencias
geneacuteticas entre las ceacutelulas cancerosas de una re‐
gioacuten
Mengelbier LH et al Intratumoral genome diversity
parallels progression and predicts outcome in pediatric
cancer Nat Commun 2015 Jan 2766125 doi
101038ncomms7125
Un estudio calcula que maacutes de 2400 mujeres de
Reino Unido y maacutes de 12000 en EEUU se encuen‐
tran en riesgo de transmitir enfermedades mito‐
condriales a la descendencia y plantea los benefi‐
cios de la posible donacioacuten de mitocondrias en fer‐
tilizacioacuten in vitro para evitarlo
Gorman GS et al Mitochondrial Donation ‐ How
Many Women Could Benefit N Engl J Med 2015 Jan
28 101056NEJMc1500960
Identificadas dos variantes geneacuteticas que disminu‐
yen el riesgo a infectarse por VIH
Herrero R et al Association of complement receptor 2
polymorphisms with innate resistance to HIV‐1 infec‐
tion Genes Immun 2015 Jan 8 doi 101038
gene201471
Utilidad de la secuenciacioacuten masiva en el diagnoacutes‐
tico de los desoacuterdenes neuromusculares de desa‐
rrollo temprano
Chae JH et al Utility of next generation sequencing in
genetic diagnosis of early onset neuromuscular disor‐
ders J Med Genet 2015 Jan 29 pii jmedgenet‐2014‐
102819 doi 101136jmedgenet‐2014‐102819
Un estudio revela que la mayor parte de los cam‐
bios geneacuteticos producidos durante la evolucioacuten de
la gestacioacuten en mamiacuteferos fueron dirigidos por ele‐
mentos transponibles fragmentos de ADN que
cambian de posicioacuten en el genoma
Lynch VJ et al Ancient Transposable Elements Trans‐
formed the Uterine Regulatory Landscape and Trans‐
criptome during the Evolution of Mammalian Preg‐
nancy Cell Rep 2015 Jan 27 pii S2211‐1247(14)
01105‐X doi 101016jcelrep201412052
Un estudio de la Universidad de Washington mues‐
tra que aunque los microbiomas de las personas
presentan especies comunes existe una variabili‐
dad importante entre individuos ocasionada por la
presencia de diferentes cepas
Greenblum S et al Extensive Strain‐Level Copy‐
Number Variation across Human Gut Microbiome Spe‐
cies Cell 2015 Jan 28 pii S0092‐8674(15)00013‐6
doi 101016jcell201412038
Una mutacioacuten en el gen PARK2 gen asociado al
Parkinson familiar asociada al caacutencer de pulmoacuten
en una familia con ocho miembros afectados
Xiong D et al A Recurrent Mutation in PARK2 Is Asso‐
ciated with Familial Lung Cancer Am J Hum Genet
2015 Feb 5 96 (2) 301‐308 Doi 101016
jajhg201412016
Investigadores de Caltech desarrollan moleacuteculas
basadas en anticuerpos que funcionan mejor que
las defensas naturales del cuerpo en la unioacuten y
neutralizacioacuten del VIH in vitro
Galimidi RP et al Intra‐Spike Crosslinking Overco‐
mes Antibody Evasion by HIV‐1 Cell 2015 Jan 29160
(3)433‐46 doi 101016jcell201501016
Desoacuterdenes psiquiaacutetricos comunes como la esqui‐
zofrenia o la depresioacuten mayor comparten factores
geneacuteticos de riesgo implicados en la funcioacuten inmu‐
ne y la regulacioacuten del ADN
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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Network and Pathway Analysis Subgroup of the
Psychiatric Genomics Consortium International In‐
flammatory Bowel Disease Genetics Consortium
(IIBDGC) International Inflammatory Bowel Disease
Genetics Consortium IIBDGC Psychiatric genome‐
wide association study analyses implicate neuronal
immune and histone pathways Nat Neurosci 2015
Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922
Un estudio evaluacutea coacutemo reaccionan los estudian‐
tes a estudiar su propio genoma en un curso de
secuenciacioacuten de genomas completos
Sanderson SC et al How do students react to
analyzing their own genomes in a whole‐genome se‐
quencing course outcomes of a longitudinal cohort
study Genet Med 2015 Jan 29 doi 101038
gim2014203
Un estudio analiza los sitios del genoma de los lin‐
focitos T CD4 doacutende se integra el material geneacutetico
del VIH en infecciones latentes y activas con el ob‐
jetivo de determinar donde se encuentran los re‐
servorios del virus que pueden dar lugar a infeccioacuten
incluso antildeos despueacutes de la exposicioacuten al virus in‐
formacioacuten criacutetica para el desarrollo de tratamien‐
tos
Cohn LB et al HIV‐1 Integration Landscape during
Latent and Active Infection Cell 2015 Jan 29160
(3)420‐32 doi 101016jcell201501020
Un estudio revela que la actividad reducida del gen
de autofagia beclin1 estaacute relacionada con una ma‐
yor incidencia del caacutencer de mama triple negativo
y una peor prognosis de los pacientes con este tipo
de caacutencer
Tang H et al Decreased BECN1 mRNA Expression in
Human Breast Cancer is Associated With Estrogen Re‐
ceptor‐Negative Subtypes and Poor Prognosis EBio‐
Medicine 2015 Doi 101016jebiom201501008
La evaluacioacuten del coste‐efectividad para el rastreo
de biomarcadores predictivos en caacutencer de pulmoacuten
de ceacutelulas no pequentildeas muestra resultados positi‐
vos en EEUU
Romanus D et al Cost‐Effectiveness of Multiplexed
Predictive Biomarker Screening in Non‐Small Cell Lung
Cancer J Thorac Oncol 2015 Jan 14 101097
JTO0000000000000474
Un nuevo software permite acelerar el anaacutelisis de
los genomas humanas
Kelly BJ et al Churchill an ultra‐fast deterministic
highly scalable and balanced parallelization strategy
for the discovery of human genetic variation in clinical
and population‐scale genomics Genome Biol 2015
Jan 2016(1)6
Un estudio muestra un mecanismo de herencia por
el que los progenitores pueden transmitir genes
silenciados a la descendencia silenciamiento que
puede mantenerse durante muacuteltiples generacio‐
nes
Devanapally S et al Double‐stranded RNA made in C
elegans neurons can enter the germline and cause
transgenerational gene silencing Proc Natl Acad Sci U
S A 2015 Feb 2 pii 201423333
El director del Instituto Nacional de Saludo de
EEUU habla sobre la iniciativa del presidente Ba‐
rack Obama para potenciar la medicina de preci‐
sioacuten
Collins FS y Varmus H A New Initiative on Precision
Medicine N Engl J Med2015 Jan 30
Un estudio en mosca profundiza en las causas mo‐
leculares de la hipertrofia cardiaca
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Un estudio relaciona el estreacutes sobre el ADN mito‐
condrial con la respuesta inmune innata
West AP et al Mitochondrial DNA stress primes the
antiviral innate immune response Nature 2015 Feb 2
doi 101038nature14156
La interaccioacuten entre tres genes contribuye a que
las ceacutelulas tumorales en el glioblastoma multifor‐
me sean resistentes a la radiacioacuten terapeacuteutica
Kim SH et al EZH2 Protects Glioma Stem Cells from
Radiation‐Induced Cell Death in a MELKFOXM1‐
Dependent Manner Stem Cell Reports 2015 Jan 14
pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016
jstemcr201412006
Un estudio publicado en Human Molecular Gene‐
tics profundiza en las bases geneacuteticas de la cineto‐
sis o mareo asociado al movimiento
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126
scisignal2005719
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Sevilla descubren la implicacioacuten de la proteiacutena
CDK1 reguladora de la divisioacuten celular en la efec‐
tividad de la radioterapia en el caacutencer
Herrero‐Ruiz J et al βTrCP controls the lysosome‐
mediated degradation of CDK1 whose accumulation
correlates with tumor malignancy Oncotarget 2014
Sep 155(17)7563‐74
Identificada una nueva proteiacutena en la rata topo
ciega que contribuye a su resistencia frente al caacuten‐
cer
Tian X et al INK4 locus of the tumor‐resistant rodent
the naked mole rat expresses a functional p15p16
hybrid isoform Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan
27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112
La terapia geacutenica dirigida al cerebro administrada
con nanopartiacuteculas consigue alargar la vida en un
modelo de tumor cerebral en ratas
Mangraviti A et al Polymeric Nanoparticles for Non‐
Viral Gene Therapy Extend Brain Tumor Survival In
Vivo ACS Nano 2015 Feb 2
Un estudio en maacutes de 100000 mujeres revela dos
nuevas variantes geneacuteticas implicadas en el caacutencer
de mama ambas relacionadas con la actividad del
gen KLF4
Orr N et al Fine‐mapping identifies two additional
breast cancer susceptibility loci at 9q312 Hum Mol
Genet 2015 Feb 4 pii ddv035
Una nueva iniciativa impulsada por maacutes de 100
investigadores propone la utilizacioacuten de un siste‐
ma de ldquocoacutedigo de barrasrdquo para los anticuerpos
donde se tenga en cuenta la secuencia la concen‐
tracioacuten y solucioacuten en la que se encuentran con el
objetivo de estandarizar protocolos y favorecer la
reproducibilidad de los experimentos
Bradbury A Pluumlckthun A Reproducibility Standardize
antibodies used in research Nature 2015 Feb 2518
(7537)27‐9 doi 101038518027a
Clinical Utility Card para el desorden congeacutenito de
la glicosilacioacuten causado por la deficiencia en el gen
ALG1
Jaeken J et al Clinical utility gene card for ALG1 de‐
fective congenital disorder of glycosylation Eur J Hum
Genet 2015 Feb 4 doi101038ejhg20159
Un estudio del CNIO demuestra que los dos subti‐
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
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pos de leucemia linfociacutetica croacutenica mutado y no
mutado presentan distintos niveles de agresivi‐
dad y estaacuten directamente relacionados con la va‐
riabilidad geneacutetica entre individuos
Ecker S et al Higher gene expression variability in the
more aggressive subtype of chronic lymphocytic leu‐
kemia Genome Med 2015 Jan 287(1)8 doi
101186s13073‐014‐0125‐z
La correccioacuten de mutaciones mediante la teacutecnica
CRISPR tambieacuten eficaz en ceacutelulas humanas Un
estudio de la Universidad de John Hopkins mues‐
tra la edicioacuten genoacutemica con fines terapeacuteuticos en
ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas obtenidas
de pacientes
Smith C et al Efficient and Allele‐Specific Genome
Editing of Disease Loci in Human iPSCs Mol Ther
2014 Nov 24 doi 101038mt2014226
Un estudio muestra que la utilizacioacuten de algunos
compuestos quiacutemicos favorece la edicioacuten del geno‐
ma en el contexto de la teacutecnica CRISPR
Yu C et al Small Molecules Enhance CRISPR Genome
Editing in Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell 2015
doi 101016jstem201501003
Un trabajo de la Universidad de Vanderbilt
EEUU relaciona el siacutendrome de Angelman con
los ritmos circadianos abriendo una viacutea terapeuti‐
ca para tratar los desoacuterdenes del suentildeo en los pa‐
cientes con la enfermedad
Shi S et al Ube3a Imprinting Impairs Circadian Robust‐
ness in Angelman Syndrome ModelsCurrent Biology
2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047
Identificadas varias variantes geneacuteticas asociadas
a la artritis psoriaacutesica
Bowes J et al Dense genotyping of immune‐related
susceptibility loci reveals new insights into the genetics
of psoriatic arthritis Nat Commun 2015 Feb
566046 doi
Un estudio evaluacutea como la variacioacuten geneacutetica indi‐
vidual afecta a la respuesta al estreacutes producido en
el retiacuteculo endoplaacutesmico que ocurre cuando las
proteiacutenas se acumulan en el mismo
Chow CY et al The Genetic Architecture of the Geno‐
me‐Wide Transcriptional Response to ER Stress in the
Mouse PLoS Genet 2015 Feb 411(2)e1004924 doi
101371journalpgen1004924
Correccioacuten funcional en un modelo de ratoacuten para la
distrofia muscular mediante oligonucleoacutetidos anti‐
sentido
Goyenvalle A et al Functional correction in mouse
models of muscular dystrophy using exon‐skipping tri‐
cyclo‐DNA oligomers Nat Med 2015 Feb 2 doi
101038nm3765
Una mujer se recupera espontaacuteneamente del siacuten‐
drome de WHIM provocado por la incapacidad de
las ceacutelulas inmunes de acceder al flujo sanguiacuteneo y
que cursa con infecciones recurrentes debido a un
fenoacutemeno geneacutetico denominado cromotripsis en
una uacutenica ceacutelula
McDermott DH et al Chromothriptic Cure of WHIM
Syndrome Cell 2015 Feb 5 Doi 101016
jcell201501014
Anaacutelisis prenatal no invasivo para la deteccioacuten de
Distrofia Muscular de Duchenne mediante una
aproximacioacuten basada en haplotipos
Xu Y et al Haplotype‐based approach for noninvasive
prenatal tests of Duchenne muscular dystrophy using
cell‐free fetal DNA in maternal plasma Genet Med
2015 Feb 5 doi 101038gim2014207
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10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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mos con el objetivo de personalizar el tratamiento
de los pacientes con fenilcetonuria
A partir de informacioacuten bibliograacutefica obtenida de
maacutes de 3000 pacientes los investigadores elabora‐
ron un mapa geograacutefico en el que se representan los
genotipos maacutes frecuentes observados en cada paiacutes
El siguiente objetivo era para dichos genotipos esti‐
mar la actividad enzimaacutetica asociada y correlacionar
toda esa informacioacuten con datos cliacutenicos Dada la difi‐
cultad de analizar la actividad de PAH en el hiacutegado
oacutergano donde se produce esta enzima el equipo
desarrolloacute un modelo celular para cuantificar la fun‐
cioacuten de PAH asociada a los genotipos maacutes importan‐
tes teniendo en cuenta dos factores la concentra‐
cioacuten de fenilalanina y la concentracioacuten de factor BH4
Los niveles de fenilalanina representariacutean las condi‐
ciones metaboacutelicas y el factor BH4 el contexto far‐
macoloacutegico ya que algunos pacientes ademaacutes de ser
tratados mediante una dieta restrictiva son suscepti‐
bles (dependiendo de la mutacioacuten o mutaciones de
las que son portadores y de la actividad residual de la
enzima PAH) de recibir un suplemento con BH4 co‐
factor natural de la enzima PAH Por uacuteltimo los in‐
vestigadores correlacionaron la informacioacuten cliacutenica
con la obtenida a traveacutes de los genotipos y actividad
de la enzima PAH
Toda la informacioacuten obtenida en el trabajo se en‐
cuentra disponible en la herramienta informaacutetica
httppah‐activitylandscapesorg pudiendo ser utili‐
zada para guiar el tratamiento dieteacutetico y para esti‐
mar la posibilidad de complementarlo con tratamien‐
to farmacoloacutegico de forma individualizada a cada
paciente Existe una variabilidad elevada en la mani‐
festacioacuten de la fenilcetonuria de forma que conocer
de forma temprana la actividad de PAH y la posibili‐
dad de llevar a cabo tratamientos suplementarios
podriacutea facilitar el camino hacia un tratamiento maacutes
preciso para cada paciente Dada la facilidad de obte‐
ner los genotipos de los pacientes mediante un senci‐
llo anaacutelisis de ADN los resultados del estudio y la
herramienta proporcionada podriacutean ser de gran utili‐
dad en la praacutectica cliacutenica
Referencia Danecka MK et al Mapping the functio‐
nal landscape of frequent phenylalanine hydroxylase
(PAH) genotypes promotes personalised medicine in
phenylketonuria J Med Genet 2015 Jan 16 pii jmed‐
genet‐2014‐102621 doi 101136jmedgenet‐2014‐
102621
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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Investigadores del consorcio ENIGMA (Enhancing
NeuroImaging Genetics through Meta‐Analysis) han
identificado cinco variantes geneacuteticas que influyen
en el tamantildeo de aacutereas cerebrales implicadas en fun‐
ciones baacutesicas como la memoria el movimiento el
aprendizaje y la motivacioacuten
El objetivo del estudio era investigar coacutemo afecta la
variabilidad geneacutetica comuacuten es decir las variantes
que se presentan en las poblaciones humanas con
relativa frecuencia en las estructuras cerebrales
Para ello los investigadores obtuvieron informacioacuten
del tamantildeo de algunas estructuras cerebrales con‐
cretas (siete regiones subcorticales ademaacutes del volu‐
men intracraneal) a partir de las imaacutegenes de reso‐
nancia magneacutetica de maacutes de 30000 personas y com‐
binaron los datos obtenidos con la informacioacuten geneacute‐
tica de los participantes Asiacute por medio de un estudio
de asociacioacuten del genoma completo obtuvieron cinco
variantes geneacuteticas especiacuteficas asociadas al tamantildeo
del putamen y del nuacutecleo caudado y evidencias de la
implicacioacuten de tres regiones cromosoacutemicas en el vo‐
lumen del hipocampo y el volumen intracraneal En‐
tre las variantes identificadas la maacutes significativa
consiste en un polimorfismo de un uacutenico nucleoacutetido
para el que uno de los alelos que aumenta la expre‐
sioacuten del gen KTN1 (kinectin 1) estaacute asociado a un ma‐
yor volumen del putamen aacuterea cerebral implicada en
el movimiento y refuerzo del aprendizaje y tambieacuten
implicada en la enfermedad de Parkinson
Los resultados del trabajo constituyen un paso hacia
adelante en estudio del desarrollo funcionamiento y
estructura del cerebro humano en condiciones nor‐
males algo necesario y baacutesico para llegar a entender
coacutemo estos procesos son alterados en los desoacuterdenes
del neurodesarrollo o neurodegenerativos como el
Nuevas claves geneacuteticas sobre el desarrollo del cerebro
Imagen Arthur Toga University of California Los Angeles EEUU
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12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Alzheacuteimer o la esquizofrenia ldquoNuestro equipo global
ha descubierto ocho genes que podriacutean erosionar o
activar el tejido nervioso de las personas de todo el
mundordquo Ha manifestado Paul Thompson cofunda‐
dor de ENIGMA ldquoCualquier cambio en esos genes
parece alterar la cuenta del banco mental o reserva
cerebral en un 2‐3 El descubrimiento guiaraacute la in‐
vestigacioacuten hacia tratamientos meacutedicos maacutes perso‐
nalizados para el Alzheacuteimer autismo depresioacuten y
otros desoacuterdenesrdquo
El estudio publicado en Nature se nutre del trabajo
de casi 300 investigadores procedentes de 193 insti‐
tutos mostrando una vez maacutes que la colaboracioacuten
entre grupos de investigacioacuten a traveacutes de consorcios
permite desarrollar proyectos de una envergadura no
asumible ni econoacutemica ni logiacutesticamente por grupos
individuales
ldquoDada la probabilidad de que miles de variantes es‐
teacuten implicadas los esfuerzos internacionales a gran
escala como el de este estudio son un paso importan‐
te en la resolucioacuten de la complejidad geneacutetica y bio‐
loacutegico asiacute como para el desarrollo de nuevos y mejo‐
res tratamientosrdquo indica Gary Donohoe profesor de
la Universidad Nacional de Irlanda y responsable de
la contribucioacuten irlandesa al proyecto
Referencia Hibar DP et al Common genetic variants
influence human subcortical brain structures Nature
2015 Jan 21 doi 101038nature14101
Fuentes
httpwwwsfiienews‐resourcespress‐releases
international‐imaging‐effort‐unlocks‐brain‐
secretshtml
httpspressroomusceduusc‐neuroscientists‐lead‐
global‐enigma‐consortium‐to‐crack‐brains‐genetic‐
code
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
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Geneacutetica de sistemas para el estudio de la epilepsia
La epilepsia afecta a alrededor de 50 millones de per‐
sonas en todo el mundo En la actualidad los trata‐
mientos existentes estaacuten dirigidos hacia los siacutentomas
concretos sin abordar los mecanismos bioloacutegicos
que los provocan Esto es debido en parte a que a
pesar de su elevada heredabilidad las aproximacio‐
nes geneacuteticas al estudio de la enfermedad basadas
en el estudio de genes individuales o en la buacutesqueda
de candidatos mediante estudios de asociacioacuten del
genoma completo no han resultado lo suficiente‐
mente potentes como para hacer frente a su comple‐
jidad y por el momento uacutenicamente unos pocos ge‐
nes principalmente codificantes para canales ioacuteni‐
cos han sido descritos como implicados en ella
Mediante la aplicacioacuten de la denominada ldquogeneacutetica
de sistemasrdquo un estudio del Imperial College London
ha identificado una red geneacutetica constituida por maacutes
de 400 genes implicada en procesos inflamatorios
asociados a la epilepsia asiacute como un gen SESN3 no
incluido en la red que actuacutea como regulador de dicha
red
ldquoLa geneacutetica de sistemas nos permite entender coacutemo
funcionan de forma conjunta muacuteltiples genes lo que
es maacutes efectivo que observar el efecto de un uacutenico
gen de forma aisladardquo indica Enrico Petretto uno de
los directores del trabajo ldquoNosotros no miramos un
uacutenico gen cada vez sino una red o equipo de genes y
las relaciones funcionales entre ellos en la enferme‐
Regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica Imagen Darryl Leja National Human Genome Research institute (wwwgenomegov)
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14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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dadrdquo
El primer paso de los investigadores fue analizar la
expresioacuten geacutenica en muestras de cerebro extraiacutedas
de pacientes con epilepsia del loacutebulo temporal Obte‐
ner muestras de tejido fresco es una de las principa‐
les limitaciones en el estudio de enfermedades neu‐
roloacutegicas sin embargo en el caso de la epilepsia los
pacientes que no responden al tratamiento farmaco‐
loacutegico pueden someterse a cirugiacutea terapeacuteutica para
aliviar sus convulsiones en la que se extrae parte del
tejido cerebral Con esta accioacuten ademaacutes tienen la
posibilidad de proporcionar un material excepcional‐
mente valioso para la investigacioacuten en caso de ser
donado a este efecto
A continuacioacuten el equipo investigoacute si el transcripto‐
ma de las muestras de cerebro de los pacientes esta‐
ba organizado en redes de expresioacuten geacutenica esto es
si existiacutean conjuntos de genes que se expresaban de
forma conjunta y si estas redes podiacutean tener implica‐
ciones funcionales en la epilepsia En primer lugar
identificaron una red compuesta por maacutes de 400 ge‐
nes cuyas proteiacutenas resultantes tambieacuten interaccio‐
naban entre ellas Posteriormente la integracioacuten de
dicha informacioacuten con datos de estudios de asocia‐
cioacuten del genoma completo en epilepsia reveloacute un en‐
riquecimiento de genes implicados en la patologiacutea
reforzando el valor de los resultados Estos resulta‐
dos fueron confirmados en un modelo de ratoacuten que
ademaacutes permitioacute demostrar la conservacioacuten de los
mecanismos implicados en ambas especies
Por uacuteltimo los investigadores buscaron genes regu‐
ladores maestros que se encargaran de regular la ac‐
tividad de la red geacutenica implicada en epilepsia es
decir genes que coordinen la actividad del equipo
completo Asiacute identificaron al gen SESN3 que codifi‐
ca para la proteiacutena Sestrin 3 implicada en el control
de la respuesta intracelular a las especies reactivas
del oxiacutegeno como principal involucrado
Las perspectivas apuntan a que siacute se pudiera obtener
una terapia dirigida hacia SESN3 esto influiriacutea en la
red geacutenica implicada en la epilepsia al completo y
por tanto obtener un tratamiento dirigido a la enfer‐
medad maacutes efectivo Este es el objetivo actual del
equipo de investigadores que trabajan en entender
coacutemo SESN3 un gen no asociado previamente a la
epilepsia controla una red geacutenica implicada en dicha
enfermedad y coacutemo se puede modificar su accioacuten
para llegar a un tratamiento Ademaacutes dada la utili‐
dad de la aproximacioacuten de la geneacutetica de sistemas
como herramienta de estudio de enfermedades com‐
plejas Enrico Petretto ya ha manifestado su intencioacuten
de utilizarla en otros desoacuterdenes del cerebro hu‐
mano como el Alzheimer o trastornos del neurode‐
sarrollo
Referencia Johnson MR et al Systems genetics iden‐
tifies Sestrin 3 as a regulator of a proconvulsant gene
network in human epileptic hippocampus Nat Com‐
mun 2015 Jan 2366031 doi 101038ncomms7031
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Diferencias genoacutemicas en el caacutencer de cabeza y cuello causado por el virus del papiloma humano
Un nuevo estudio englobado en el proyecto TCGA (El
Atlas del Genoma del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes)
ha analizado la estructura genoacutemica del caacutencer de
cabeza y cuello revelando diferencias importantes
en los tumores de cabeza y cuello asociados a infec‐
ciones por el virus del papiloma humano y aquellos
relacionados con el tabaco
El caacutencer de cabeza y cuello del que se diagnostican
alrededor de 600000 nuevos casos cada antildeo afecta
a la boca garganta laringe cavidades nasales y
glaacutendulas salivares entre otros y tiene como princi‐
pales factores de riesgo el tabaco y el consumo de
alcohol (responsables de aproximadamente el 75
de los casos) y las infecciones por el virus del papilo‐
ma humano estas uacuteltimas implicadas particularmen‐
te en los caacutenceres de orofaringe que afectan a las
amiacutegdalas o base de la lengua
En el trabajo publicado en Nature los investigadores
analizaron muestras procedentes de 279 carcinomas
de ceacutelulas escamosas En ellas la presencia del virus
del papiloma humano se detectoacute en aproximada‐
mente un 65 de los tumores orofariacutengeos frente al
6 de los tumores no orofariacutengeos
La mayor parte de las muestras analizadas compar‐
tiacutean ciertas reorganizaciones y alteraciones genoacutemi‐
cas que afectaban a genes que codifican receptores
de factores de crecimiento como EGFR o FGFR y
moleacuteculas de sentildealizacioacuten implicados en rutas mole‐
culares encargadas de controlar el crecimiento y la
Imagen National Human Genome Research Institute National Institute of Health EEUU (httpwwwgenomegov)
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proliferacioacuten celular
Ademaacutes de los rasgos comunes tambieacuten se identifi‐
caron caracteriacutesticas especiacuteficas en cada tipo Asiacute los
investigadores encontraron que en los tumores aso‐
ciados al virus del papiloma humano prevalecen las
mutaciones en el gen PIK3CA la peacuterdida del gen
TRAF3 y la amplificacioacuten del gen regulador del ciclo
celular E2F1 Paralelamente mutaciones en los ge‐
nes supresores de tumores TP53 y CDKN2A en los
oncogenes CCND1 y MYC y en el microARN let‐7c
predominan en los tumores negativos para el virus
del papiloma humano analizados donde tambieacuten el
gen EGFR apareciacutea alterado con mayor frecuencia
Los resultados obtenidos tienen gran relevancia en el
desarrollo de tratamientos para los diferentes tipos y
subtipos de caacutencer de cabeza y cuello ya que las
aproximaciones pueden ser diferentes en funcioacuten de
los componentes moleculares que dirigen el proceso
patoloacutegico de la formacioacuten de cada tumor Ademaacutes
ampliacutean el conocimiento de las diversas formas en
las que los virus pueden impactar en la salud huma‐
na
En los uacuteltimos antildeos se ha observado un aumento en
el nuacutemero de diagnoacutesticos de caacutencer orofariacutengeo
asociado a infecciones por el virus del papiloma hu‐
mano A pesar del tratamiento una importante pro‐
porcioacuten de pacientes con este tipo de caacutencer mueren
lo que estaacute llevando a una concienciacioacuten global de la
importancia de identificar todos los factores implica‐
dos en su desarrollo con fines preventivos predicti‐
vos y terapeacuteuticos La aprobacioacuten por parte de la
FDA (Agencia de Alimentos y Medicamentos en
EEUU) de vacunas para el virus del papiloma hu‐
mano se presenta como una estrategia destinada a
la prevencioacuten Sin embargo el largo periodo entre la
infeccioacuten y la aparicioacuten de caacutencer hace que la vacu‐
nacioacuten no llegue ser efectiva en toda la poblacioacuten de
riesgo ya que una proporcioacuten puede haberse visto
expuesta al virus de forma previa a la aplicacioacuten de la
vacuna ldquoAunque muchos caacutenceres de cabeza y cue‐
llo se pueden prevenir cada vez son maacutes comunes en
todo el mundo y a menudo son difiacuteciles de tratar de
forma efectiva a largo plazordquo indica el director del
Centro Nacional del Caacutencer de EEUU Harold Var‐
mus ldquoEste tipo de anaacutelisis amplio proporciona nue‐
vas claves importantes para el futuro camino de las
investigaciones y tratamientosrdquo
Referencia Cancer Genome Atlas Network Com‐
prehensive genomic characterization of head and neck
squamous cell carcinomas Nature 2015 Jan 29517
(7536)576‐82 doi 101038nature14129
Fuente httpwwwgenomegov27560263
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ARNs y proteiacutenas quimeacutericas una fuente de oportuni‐dad cliacutenica y un interesante problema cientiacutefico
Milana Frenkel‐Morgenstern Alfonso Valencia
Programa de Biologiacutea Estructural y Biocomputacioacuten
Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas
(CNIO)
Los ARN quimeacutericos son diferentes de los productos
de ldquosplicing alternativordquo que se generan por la com‐
binacioacuten de exones de un mismo gen como tales son
una componente bien establecido del proceso de
transferencia de informacioacuten desde el genoma a las
proteiacutenas
Las quimeras por el contrario representan una reali‐
dad distinta puesto que incluyen exones de dos ge‐
nes diferentes y por tanto los ARN quimeacutericos tienen
capacidad para producir proteiacutenas que combinan
parte de las funciones de dos proteiacutenas distintas
El mecanismo maacutes obvio para la produccioacuten de qui‐
meras son los procesos de reorganizacioacuten cromosoacute‐
mica que ponen en contacto fiacutesico directo genes de
regiones distintas del genoma que en el caso de las
translocaciones pueden ser incluso de cromosomas
distintos Este tipo de re‐arreglos son caracteriacutesticos
de varia enfermedades y en particular de varios tipos
de caacutencer (Mitelman et al 2007) Quizaacutes el caso me‐
jor conocido es la formacioacuten del oncogeacuten BcrAbl co‐
mo resultado de una translocacioacuten caracteriacutestica de
la leucemia mieloide croacutenica
Otra posible ruta para la formacioacuten de quimeras es la
fusioacuten de fragmentos de dos ARN mensajeros distin‐
tos durante el proceso de splicing Un mecanismo
que se considera posible pero que no esta suficiente‐
mente caracterizado a nivel molecular (revisiones en
Gingeras 2009 Herai y Yamagishi 2010)
Las nuevas teacutecnicas de secuenciacioacuten de ARNs han
propiciado una explosioacuten en el nuacutemero de quimeras
conocidas pero tambieacuten generado una considerable
confusioacuten en cuanto a la fiabilidad de su identifica‐
cioacuten clasificacioacuten y caracterizacioacuten De hecho el ni‐
vel al que las quimeras se han verificado experimen‐
talmente es muy variable desde casos estudiados en
detalle en los que las quimeras se han identificado
en varios experimentos realizados en distintos siste‐
mas u organismos han sido confirmadas por experi‐
mentos de secuenciacioacuten de ARN o de proteoacutemica
expliacutecitamente disentildeados
Nuestro grupo ha desarrollado los sistemas bioinfor‐
maacuteticos para las buacutesquedas sistemaacuteticas de las qui‐
meras en repositorios genoacutemicos (resultados de se‐
cuenciacioacuten de ARN ARNseq y tambieacuten en otros ca‐
sos por secuenciacioacuten de ESTs) desarrollado algorit‐
mos para determinar la fiabilidad de las identificacio‐
nes y llevado a cabo varios experimentos de valida‐
cioacuten Todos estos resultados los hemos hecho abier‐
tamente puacuteblicos en un sistema que denominamos
ChiTaRS (httpchitarsbioinfocnioes) cuya prime‐
ra versioacuten se publicoacute en 2013 (Frenkel‐Morgenstern
et al 2013) y la nueva edicioacuten solo hace unos diacuteas
(Frenkel‐Morgenstern et al 2014) Esta uacuteltima ver‐
sioacuten incluye informacioacuten sobre aproximadamente
30000 quimeras en varias especies aunque la mayo‐
riacutea se han encontrado en humanos y ratoacuten junto a
todo un sistema que facilita el anaacutelisis de su organi‐
zacioacuten origen y posibles funciones
De todas las quimeras detectadas las maacutes novedo‐
sas son sin duda las codificadas por las dos hebras
complementarias del ADN de un mismo gen El me‐
canismo por el que se originan estas quimeras estaacute
aun por establecer Puesto que es difiacutecil pensar que
se puedan generar por translocaciones es posible
que sean la mejor evidencia de la existencia de un
mecanismo de fusioacuten de ARN lo que las hace muy
interesantes desde el punto de vista cientiacutefico
Toda esta nueva informacioacuten sobre quimeras apunta
a un enriquecimiento en dominios de asociacioacuten a
membrana y localizacioacuten intracelular (Frenkel‐
Morgenstern y Valencia 2012) mientras nuevos re‐
sultados sugieren que las quimeras pueden tener un
papel relevante interfiriendo en la organizacioacuten de
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las redes de interaccioacuten proteiacutena‐proteiacutena Ambos
resultados sugieren la implicacioacuten de las quimeras en
la desregulacioacuten de procesos de sentildealizacioacuten celular
caacutencer
Desde el punto de vista cliacutenico las quimeras tienen
un considerable intereacutes como posibles marcadores
de caacutencer puesto que pueden ser detectadas faacutecil‐
mente con procesos experimentales accesibles en la
cliacutenica De hecho existen patentes de varias quimeras
para su utilizacioacuten como marcadores (Maher et al
2009ab) Adicionalmente en algunos casos las qui‐
meras pueden resultar excelentes dianas para nuevos
faacutermacos al presentar nuevas combinaciones de do‐
minios como en el caso de los Inhibidores de BcrAbl
como el imatinib
Referencias
Frenkel‐Morgenstern M et al ChiTaRS a database of
human mouse and fruit fly chimeric transcripts and
RNA‐sequencing data Nucleic Acids Res 2013 Jan41
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Frenkel‐Morgenstern M et al ChiTaRS 21‐an impro‐
ved database of the chimeric transcripts and RNA‐seq
data with novel sense‐antisense chimeric RNA trans‐
cripts Nucleic Acids Res 2015 Jan 2843(Database
issue)D68‐75 doi 101093nargku1199
Frenkel‐Morgenstern M et al Chimeras taking shape
potential functions of proteins encoded by chimeric
RNA transcripts Genome Res 2012 Jul22(7)1231‐42
doi 101101gr13006211
Frenkel‐Morgenstern M y Valencia A Novel domain
combinations in proteins encoded by chimeric trans‐
cripts Bioinformatics 2012 Jun 1528(12)i67‐74 doi
101093bioinformaticsbts216
Gingeras TR Implications of chimaeric non‐co‐linear
transcripts Nature 2009 Sep 10461(7261)206‐11
doi 101038nature08452
Herai RH y Yamagishi ME Detection of human inter‐
chromosomal trans‐splicing in sequence databanks
Brief Bioinform 2010 Mar11(2)198‐209 doi
101093bibbbp041
Maher CA et al Transcriptome sequencing to detect
gene fusions in cancer Nature 2009 Mar 5458
(7234)97‐101 doi 101038nature07638
Maher CA et al Chimeric transcript discovery by pai‐
red‐end transcriptome sequencing Proc Natl Acad Sci
U S A 2009 Jul 28106(30)12353‐8 doi 101073
pnas0904720106
Mitelman F et al The impact of translocations and
gene fusions on cancer causation Nat Rev Cancer
2007 Apr7(4)233‐45 Epub 2007 Mar 15
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Senescencia envejecimiento y estructura de la cromatina
La senescencia celular es un proceso fisioloacutegico que
lleva a una serie de cambios en las ceacutelulas afectadas
con el objetivo de frenar su proliferacioacuten yo eliminar‐
las cuando ya no son necesarias La senescencia tie‐
ne un papel importante tanto durante el desarrollo
en el modelado de las estructuras y poblaciones celu‐
lares del organismo como en el envejecimiento del
organismo
Un estudio dirigido por The Babraham Institute en
Reino Unido ha analizado los cambios que se produ‐
cen en la estructura y organizacioacuten del material here‐
ditario al nivel de la cromatina durante la senescencia
celular y envejecimiento y obtenido que durante la
diferenciacioacuten celular se produce una peacuterdida local
de conectividad en la cromatina
Los resultados concilian la informacioacuten obtenida a
partir de ceacutelulas senescentes y de ceacutelulas obtenidas
de pacientes con el siacutendrome de Hutchinson‐Gilford
o progeria que muestran un envejecimiento acelera‐
do En el primer caso se habiacutean observado grandes
reorganizaciones de la cromatina formando en la
mayoriacutea de las ceacutelulas unas estructuras nucleares
denominadas condensaciones heterocromaacuteticas aso‐
ciadas a la senescencia (SAHF en sus siglas en ingleacutes)
Frente a esto en ceacutelulas de pacientes con progeria lo
que se observaba era un descenso en la heterocro‐
matina y una ausencia de SAHF por lo que pareciacutea
que la cromatina teniacutea papeles contradictorios en el
envejecimiento celular y la formacioacuten de SAHF
En el trabajo actual el equipo investigoacute los cambios
fiacutesicos de la cromatina y de la formacioacuten de los SAHF
en ceacutelulas senescentes ceacutelulas de pacientes y ceacutelulas
embrionarias Asiacute encontraron que tanto las ceacutelulas
que envejecen de forma normal (senescentes) como
patoloacutegica (de los pacientes) se produce una peacuterdida
de interacciones locales de la cromatina Ademaacutes los
investigadores indican que la formacioacuten de los SAHF
probablemente se lleva a cabo en dos etapas una
con cambios de conectividad local del genoma que
se observa en las ceacutelulas de los pacientes y otra en la
que las regiones afectadas forman cluacutesteres creando
los dominios SAHF
Por uacuteltimo el anaacutelisis de la estructura de la cromatina
en ceacutelulas madre embrionarias reveloacute una arquitectu‐
ra de la cromatina opuesta a la senescencia Con to‐
do esto los investigadores concluyen en la existencia
de un modelado continuo de la estructura y organiza‐
cioacuten de la cromatina en el nuacutecleo celular a lo largo de
la diferenciacioacuten celular Esto podriacutea tener implica‐
ciones importantes tanto en el desarrollo de terapias
rejuvenecedoras como en la buacutesqueda de tratamien‐
tos para las enfermedades que cursan con un enveje‐
cimiento prematuro
ldquoHay probablemente aspectos importantes del enve‐
jecimiento que estaacuten regulados o influenciados por
mecanismos epigeneacuteticos como la compactacioacuten de
la cromatinardquo comenta Wolf Reik director del traba‐
jo ldquoPor lo tanto es importante entender los cambios
dinaacutemicos de las marcas epigeneacuteticas durante el en‐
vejecimiento coacutemo se producen y queacute impacto tie‐
nen posteriormente en la funcioacuten celularrdquo
Referencia Chandra T et al Global Reorganization of
the Nuclear Landscape in Senescent Cells Cell Rep
2015 Jan 28 pii S2211‐1247(14)01122‐X doi
101016jcelrep201412055
Fuente httpwwwbabrahamacuknews201501
cellular_ageing
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Influencia de la edad epigeneacutetica en el riesgo de mortalidad
La metilacioacuten del ADN es una modificacioacuten epigeneacute‐
tica esto es un mecanismo capaz de influir de forma
reversible en la expresioacuten geacutenica sin alterar la se‐
cuencia del ADN consistente en la adicioacuten de un gru‐
po metilo al nucleoacutetido citosina La metilacioacuten del
genoma variacutea a lo largo de la vida y puede ser influida
por el estilo de vida los factores ambientales y la
propia variacioacuten geneacutetica del individuo La relacioacuten
entre determinados cambios en los niveles de metila‐
cioacuten del genoma y la edad ha sido recientemente de‐
mostrada en diversos trabajos en los que se han
desarrollado predictores de la edad a partir de infor‐
macioacuten de metilacioacuten del ADN y en los que se ha
sugerido que la diferencia entre la edad predicha me‐
diante la metilacioacuten (o edad bioloacutegica) y la edad cro‐
noloacutegica podriacutea ser considerada como un biomarca‐
dor para estimar el riesgo de enfermedades relacio‐
nadas con la edad o de mortalidad Sin embargo
hasta ahora ninguacuten estudio habiacutea evaluado esta hi‐
poacutetesis
Esta semana un trabajo liderado por la Universidad
de Edimburgo ha confirmado las predicciones al en‐
contrar que cuanto mayor es la diferencia entre la
edad estimada a partir de los niveles de metilacioacuten
del genoma y la edad cronoloacutegica aumenta el riesgo
de mortalidad
En el estudio se obtuvo la edad bioloacutegica (basada en
el grado de metilacioacuten del ADN obtenido de sangre)
de maacutes de 4500 personas de edad adulta o avanza‐
da procedentes de cuatro grupos de estudio o
cohortes diferentes de los que hizo un seguimiento
de hasta 14 antildeos Al comparar cuaacutento se alejaba el
valor de la edad bioloacutegica respecto a la edad cronoloacute‐
gica con el riesgo de mortalidad los investigadores
observaron que para aquellos en los que la diferencia
era mayor de 5 antildeos el riesgo aumentaba un 21
Tras ajustar los valores en funcioacuten de la educacioacuten
clase social hipertensioacuten diabetes enfermedades
cardiovasculares consumo de tabaco o variantes del
gen APOE el riesgo de mortalidad seguiacutea siendo maacutes
alto en un 16 en aquellos en los que edad bioloacutegi‐
ca y cronoloacutegica se diferenciaban en maacutes de 5 antildeos
Ademaacutes los investigadores estimaron la heredabili‐
dad o contribucioacuten geneacutetica a la variabilidad de un
rasgo y obtuvieron que un 40 de las diferencias en
la poblacioacuten para el valor que compara ambas eda‐
des bioloacutegica y cronoloacutegica es debido a la variacioacuten
geneacutetica
Los autores del trabajo concluyen que la estima del
envejecimiento acelerado es decir la desviacioacuten en‐
tre la edad bioloacutegica medida de la metilacioacuten del
ADN y la edad cronoloacutegica es un rasgo heredable con
el que se puede predecir la mortalidad independien‐
temente de otros factores como la salud general o el
estilo de vida ldquoEsta nueva investigacioacuten aumenta
nuestro conocimiento sobre la longevidad y el enve‐
jecimiento saludablerdquo indica Ian Deary investigador
principal del trabajo ldquoEs emocionante ya que ha
identificado un nuevo indicador de envejecimiento
que mejora la prediccioacuten de la esperanza de vida por
encima de la contribucioacuten de factores como el taba‐
co la diabetes y la enfermedad cardiovascularrdquo
Referencia Marioni RE et al DNA methylation age of
blood predicts all‐cause mortality in later life Genome
Biol 2015 Jan 3016(1)25
Fuente httpwwwedacuknews2015dnaclock‐
300115
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Un panel de expresioacuten geacutenica para evaluar la progresioacuten de la enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington es un desorden neuro‐
degenerativo de herencia autosoacutemica dominante
caracterizado por la presencia de movimientos invo‐
luntarios demencia y cambios en el comportamien‐
to Las principales marcas fisiopatoloacutegicas del Hun‐
tington se localizan en determinadas regiones del
cerebro lo que dificulta la evaluacioacuten cliacutenica del pro‐
greso de la enfermedad mediante biomarcadores
algo relevante para el manejo del paciente y la reali‐
zacioacuten de ensayos cliacutenicos Aunque se han realizado
algunos avances al respecto utilizando biomarcado‐
res de neuroimagen las medidas en estos muestran
mucha variabilidad y ademaacutes no resulta un meacutetodo
muy econoacutemico
Un estudio de la Universidad de Leiden en Holanda
plantea la utilizacioacuten de un panel de expresioacuten geacutenica
formado por cinco genes realizado a partir de sangre
perifeacuterica para monitorizar la progresioacuten y respuesta
al tratamiento en los pacientes de Huntington
Los autores del trabajo indican que un marcador de‐
beriacutea ser capaz de identificar cambios incluso antes
de la aparicioacuten de los siacutentomas cliacutenicos ser faacutecil de
obtener y responder de forma adecuada a las inter‐
venciones que modifican la enfermedad Dada la fa‐
cilidad de obtener muestras de sangre y el avance en
las tecnologiacuteas de anaacutelisis de expresioacuten geneacutetica los
investigadores decidieron evaluar si seriacutea posible uti‐
lizar como biomarcador cambios en la expresioacuten geacute‐
nica en muestras de sangre
Para ello utilizaron el meacutetodo denominado DeepSA‐
GE el cual crea etiquetas moleculares de cada trans‐
crito a partir de pequentildeos fragmentos de secuencia
Imagen John Crawford National Institute of Cancer National Institute of Health
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cerca de los extremos de todos los mensajeros de
ARN maduros Asiacute cada ARN mensajero es identifica‐
do por sus correspondientes etiquetas y pueden
cuantificarse en funcioacuten de su nuacutemero Asiacute estima‐
ron la expresioacuten geacutenica en tres tipos de muestras
controles portadores de la mutacioacuten causal de la en‐
fermedad de Huntington asiacutentomaacuteticos y portadores
con siacutentomas de la enfermedad Inicialmente identifi‐
caron 167 genes asociados a la puntuacioacuten cliacutenica
obtenida para la habilidad motora de los participan‐
tes entre los que se observoacute un enriquecimiento de
genes implicados en el sistema inmune y genes ya
relacionados con la enfermedad a traveacutes de modelos
animales
Tras validar una proporcioacuten de los genes maacutes signifi‐
cativos mediante un meacutetodo alternativo (PCR cuanti‐
tativa) tanto en la misma muestra como en otra in‐
dependiente los investigadores identificaron un gru‐
po de cinco genes como los maacutes robustos y significa‐
tivos por su relacioacuten con la puntuacioacuten cliacutenica para las
habilidades motoras PROK2 ZNF232 AQP9 CYST‐
M1 y ANXA3
Aunque los resultados proceden de muestras de san‐
gre y por lo tanto pueden ser independientes de los
cambios que tienen lugar en el cerebro los autores
sugieren que los cambios de expresioacuten en el panel de
cinco genes podriacutean ser utilizados como biomarcado‐
res para evaluar la progresioacuten del Huntington Tam‐
bieacuten comentan que el siguiente paso seraacute validar los
resultados en otras muestras y estudios longitudina‐
les con el objetivo de alcanzar la validacioacuten cliacutenica
Ademaacutes podriacutean utilizarse tambieacuten como marcado‐
res para evaluar la respuesta a diferentes estrategias
terapeacuteuticas
Por uacuteltimo un estudio maacutes profundo de la implica‐
cioacuten de los genes que conforman el panel cuya ex‐
presioacuten se ve modificada en la enfermedad podriacutea
abrir nuevas viacuteas de estudio de tratamientos para el
Huntington
Referencia Mastrokolias A et al Huntingtonrsquos disea‐
se biomarker progression profile identified by transcrip‐
tome sequencing in peripheral blood Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 28 doi 101038ejhg2014281
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Crece el nuacutemero de variantes geneacuteticas que influyen en la susceptibilidad a la lepra
La lepra o enfermedad de Hansen causada por la
infeccioacuten con Mycobacterium leprae es una enferme‐
dad que afecta inicialmente a los tejidos superficia‐
les especialmente la piel y nervios perifeacutericos para
despueacutes evolucionar en una neuropatiacutea perifeacuterica que
puede tener consecuencias a largo plazo La eficien‐
cia del sistema inmune del paciente repercute en coacute‐
mo se manifiesta la enfermedad asiacute como en su evo‐
lucioacuten Prueba de ello es que la mayor parte de las 11
regiones del genoma implicadas en la susceptibilidad
a la lepra incluyen genes relacionados con el sistema
inmune Estas 11 regiones identificadas mediante
estudios de asociacioacuten del genoma completo no son
suficientes para explicar todo el componente heredi‐
tario que se habiacutea estimado para la susceptibilidad a
la lepra por lo que todaviacutea se esperaba encontrar
maacutes variantes implicadas
Un reciente estudio internacional en el que intervie‐
nen instituciones de EEUU China y Singapur publi‐
cado en Nature Genetics acaba de identificar seis
nuevas variantes implicadas en la susceptibilidad a la
infeccioacuten por Mycobacterium leprae ademaacutes de reve‐
lar algunas claves sobre las enfermedades inflamato‐
rias
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de aso‐
ciacioacuten del genoma en el que se analizoacute el ADN de
maacutes de 8000 pacientes con lepra y 16000 controles
En eacutel ademaacutes de confirmar las regiones previamente
descritas encontraron seis nuevos loci que llevaron a
identificar los genes BATF3 CCD88D y CIITA‐SOCS1
como potenciales candidatos a tener un papel en la
vulnerabilidad a sufrir la lepra
Los investigadores evaluaron tambieacuten la implicacioacuten
que todas las regiones identificadas podiacutean tener en
otras enfermedades y encontraron su asociacioacuten con
enfermedades inflamatorias y autoinflamatorias asiacute
como con rasgos asociados Esto apunta a la existen‐
cia de mecanismos patoloacutegicos compartidos por una
enfermedad infecciosa como la lepra y las enferme‐
dades autoinflamatorias Los autores concluyen el
trabajo indicando que aunque a nivel intracelular la
sensacioacuten molecular de una infeccioacuten podriacutea tener
papeles patogeacutenicos similares en la lepra y enferme‐
dades autoinmunes las rutas implicadas en los as‐
pectos inmunes relacionados tienen papeles opues‐
tos lo que apoya la idea de que una respuesta inmu‐
ne e inflamatoria fuerte es ventajosa a la hora de de‐
fenderse contra la infeccioacuten pero al mismo tiempo
aumenta el riesgo a desarrollar una enfermedad au‐
toinmune y enfermedades inflamatorias Al igual que
en otros estudios de asociacioacuten del genoma comple‐
to el paso siguiente seraacute analizar detenidamente las
nuevas regiones identificadas para determinar cuaacuteles
son los genes implicados y coacutemo actuacutean asiacute como su
impacto en las enfermedades autoinmunes
Referencia Liu H et al Discovery of six new suscepti‐
bility loci and analysis of pleiotropic effects in leprosy
Nat Genet 2015 Feb 2 doi 101038ng3212
Fotomicrografiacutea de una muestra de tejido de piel de un paciente con lepra Se
muestra un nervio cutaacuteneo invadido por numerosas bacterias de Mycobacte‐
rium leprae Imagen Arthur E Kaye Centre for Disease Control EEUU
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Una firma epigeneacutetica para diferenciar formas agresivas del caacutencer de mama triple negativo
El caacutencer de mama triple negativo se caracteriza por
la ausencia de expresioacuten de los receptores para las
hormonas estroacutegeno y progesterona asiacute como de
receptores HER2 Este tipo de caacutencer que supone
alrededor de un quinto de los casos de caacutencer de ma‐
ma suele presentar un peor pronoacutestico por lo que
existe un especial intereacutes en poder clasificar a los pa‐
cientes triple negativo en aquellos con riesgo elevado
a no sobrevivir maacutes allaacute de cinco antildeos y aquellos con
menor riesgo
Un estudio dirigido por el Garvan Institute en Aus‐
tralia y publicado en Nature Communications ha ana‐
lizado el patroacuten genoacutemico de metilacioacuten en el caacutencer
de mama triple negativo e identificado una firma que
podriacutea contribuiraacute diferenciar las formas agresivas de
las maacutes leves
Diferentes trabajos previos ya habiacutean descrito cam‐
bios en la marca epigeneacutetica de la metilacioacuten en el
caacutencer de mama No obstante Susan Clark directora
del proyecto indica que eacuteste se trata del primer estu‐
dio que investiga el metiloma del caacutencer triple nega‐
tivo y su asociacioacuten con el progreso de la enferme‐
dad
Para ello los investigadores obtuvieron ADN a partir
DNMT enzima encargada de metilar el ADN sostiene la moleacutecula de ADN mientras se antildeade el grupo metilo Imagen Dr Kate Patterson Garvan Institute
of Medical Research Australia
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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de muestras cliacutenicas de pacientes y controles embe‐
bidas en parafina capturaron la porcioacuten metilada del
genoma y la secuenciaron Asiacute identificaron regiones
metiladas de forma especiacutefica (en mayor o en menor
grado que las correspondientes en controles) en las
muestras de caacutencer de mama triple negativo A con‐
tinuacioacuten evaluaron cuaacuteles de las regiones con meti‐
lacioacuten asociada al caacutencer de mama triple negativo
solapaban con genes o regiones reguladoras de la
expresioacuten geacutenica Para validar los resultados analiza‐
ron la expresioacuten de dichos genes a partir de datos
obtenidos en el proyecto TCGA (Atlas del Genoma
del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes) encontrando que
en una porcioacuten significativa de genes cuyas regiones
reguladoras estaban hipermetiladas en el caacutencer tri‐
ple negativo presentaban una disminucioacuten de la ex‐
presioacuten
Por uacuteltimo el equipo determinoacute que se podiacutea estrati‐
ficar a los pacientes con mejor y peor pronoacutestico en
funcioacuten de los perfiles observados las regiones que
presentaban una metilacioacuten diferente Esto es que el
patroacuten de metilacioacuten de una muestra podriacutea contri‐
buir a determinar el pronoacutestico de un paciente con
caacutencer triple negativo informacioacuten que podriacutea tener
gran relevancia en el manejo de la enfermedad de
forma maacutes individualizada
ldquoLa informacioacuten que tenemos en estos momentos
estaacute basada en la estadiacutestica y probabilidad y nos
vemos forzados a tratar a los pacientes con caacutencer
triple negativo como grupo aunque sabemos que no
son una poblacioacuten uniformerdquo indica Glenn Francis
patoacutelogo del grupo de investigadores ldquoAl estratificar
epigeneacuteticamente los tumores el estudio deberiacutea
permitirnos hacer un seguimiento de grupos de pa‐
cientes seleccionados a lo largo del tiempo y moni‐
torizar como responden al tratamientordquo Francis re‐
salta que desde un punto de vista praacutectico es uacutetil que
se obtengan resultados robustos a partir de muestras
embebidas en parafina ya que es el material utilizado
de forma rutinaria para el diagnoacutestico
Los resultados obtenidos en el estudio abren el ca‐
mino hacia investigaciones a gran escala que inclu‐
yan un mayor nuacutemero de muestras de pacientes Su‐
san Clark ha manifestado el entusiasmo del equipo al
obtener una prometedora herramienta de pronoacutestico
basada en modificaciones epigeneacuteticas e indica que
estaacuten deseando tener los resultados de la siguiente
fase de validacioacuten
Referencia Stirzaker C et al Methylome sequencing
in triple‐negative breast cancer reveals distinct methy‐
lation clusters with prognostic value Nat Commun
2015 Feb 265899 doi 101038ncomms6899
Fuente httpwwwgarvanorgaunews‐events
newsepigenetic‐signatures‐that‐differentiate‐triple‐
negative‐breast‐cancers
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
revistageneticamedicacom
Federico Pallardoacute ldquoHacerse viejo es necesario no podemos permanecer eternamenterdquo Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Federico Pallardoacute Calatayud (Valencia 1961) es de‐
cano de la Facultad de Medicina y Odontolo‐
giacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de
Valegravencia y pertenece al Centro de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER)
Sus investigaciones se centran en la implicacioacuten del
estreacutes oxidativo en la fisiopatologiacutea de las enferme‐
dades raras labor por la que logroacute en 2009 el Premio
Nacional de Investigacioacuten de la Fundacioacuten Salud
2000 Pallardoacute ha desarrollado parte de su trayecto‐
ria profesional en las universidades de Oxford y Har‐
vard y ha sido secretario de la Society for Free Radical
Research (SFRR)
Su ponencia cierra el curso de Postgrado en Geneacutetica
Meacutedica organizado por la Universitat de Valegravencia en
la sede de ADEIT
iquestCuaacutel es la relacioacuten entre el estreacutes oxidativo y las
enfermedades raras
Mi grupo de investigacioacuten ha trabajado tradicional‐
mente en fisiopatologiacutea del estreacutes oxidativo proce‐
sos tanto fisioloacutegicos como patoloacutegicos que cursan
con estreacutes oxidativo Ademaacutes mi maestro el profesor
Joseacute Vintildea Ribes trabajaba en el metabolismo del glu‐
tatioacuten el antioxidante maacutes importante en las ceacutelulas
de mamiacuteferos Por ello mis primeros proyectos estu‐
vieron relacionados con enfermedades raras que cur‐
saban con estreacutes oxidativo como puede ser la
anemia de Fanconi una patologiacutea muy grave cuyo
uacutenico tratamiento en la actualidad es el trasplante de
meacutedula oacutesea
Estas enfermedades presentan un estreacutes oxidativo
que acaba generando procesos neoplaacutesicos por alte‐
raciones en los mecanismos de reparacioacuten del ADN
bien porque las enzimas que median en el proceso de
reparacioacuten no funcionan bien o porque el nivel de
estreacutes oxidativo es tan elevado que dichas enzimas
no son capaces de reparar todas las alteraciones por
roturas simples o dobles de las cadenas de ADN
Ahora tambieacuten estamos muy interesados en los pro‐
cesos epigeneacuteticos y su relacioacuten con el estreacutes oxidati‐
vo Algunos metabolitos intervienen en los procesos
de estreacutes oxidativo pero otros tambieacuten intervienen
en procesos de metilacioacuten y acetilacioacuten de la croma‐
tina como es el caso de homocisteiacutena Y esto es un
subproceso que puede tener mucha importancia de
hecho ya se estaacuten poniendo en marcha los primeros
faacutermacos de regulacioacuten epigeneacutetica
iquestQueacute causa el estreacutes oxidativo
El estreacutes oxidativo es un proceso muy complicado
pero para explicarlo de forma breve podemos imagi‐
nar una balanza con dos platillos En uno de ellos te‐
nemos sustancias oxidantes fundamentalmente s
radicales libres especies quiacutemicas que pueden oxidar
cualquier cosa ADN proteiacutenas gluacutecidos o liacutepidos
El Dr Federico Pallardoacute Calatayud decano de la Facultad de Medicina y
Odon‐tologiacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de Valegravencia e
investigador en el Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de
Enfermedades Raras (CIBERER) Imagen Universitat de Valegravencia
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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Estas sustancias pueden romper las membranas celu‐
lares y pueden alterar la accioacuten de las proteiacutenas Por
ejemplo las arrugas de la piel estaacuten mediadas por un
proceso de estreacutes oxidativo consecuencia de la ra‐
diacioacuten ultravioleta que genera radicales libres
En el otro platillo tenemos las sustancias antioxidan‐
tes que pueden ser tanto fisioloacutegicas (es decir pro‐
ducidas por nuestras propias ceacutelulas) como adquiri‐
das a traveacutes de nuestra dieta por ejemplo la vitamina
C o la E Cuando hay un desequilibrio en esa balanza
se produce lo que llamamos estreacutes oxidativo Eacuteste
puede originarse no solamente en procesos patoloacutegi‐
cos sino tambieacuten fisioloacutegicos como el ejercicio fiacutesico
o el envejecimiento
En este sentido iquestqueacute importancia tiene la regula‐
cioacuten del ciclo celular en el envejecimiento del ser
humano
Dentro del proceso de envejecimiento del organis‐
mo una parte muy importante es la renovacioacuten celu‐
lar Durante el envejecimiento se produce una modi‐
ficacioacuten en el mecanismo de formacioacuten de ceacutelulas lo
que provoca que haya maacutes destruccioacuten celular que
reposicioacuten de nuevas ceacutelulas Asiacute el ciclo celular se
ralentiza y los tejidos envejecen
Hay teoriacuteas que sentildealan que en realidad el envejeci‐
miento es un proceso de defensa que es bueno en
principio porque evita que las ceacutelulas proliferen de‐
masiado y se produzcan caacutenceres Si una ceacutelula no
envejece si no se muere cuando tiene que morirse y
escapa del sistema de regulacioacuten geneacutetica genera
procesos neoplaacutesicos De hecho al menos el 80 de
los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en guar‐
dianes del genoma como p53 o p16 encargados de
regular ese ciclo de celular
iquestPodemos decir que el envejecimiento es un proce‐
so inevitable que no debemos luchar contra eacutel
Por supuesto Hacerse viejo es necesario vegetativa‐
mente tenemos que morirnos no podemos perma‐
necer eternamente Lo que se pretende actualmente
es ldquodar vida a los antildeos y no antildeos a la vidardquo es decir
que los antildeos que vivamos podamos hacerlo en las
mejores condiciones
El envejecimiento es un proceso fisioloacutegico no una
enfermedad Hay un concepto nuevo muy interesan‐
te que es el de la fragilidad Por ejemplo encontra‐
mos a ancianos que con 75 antildeos no pueden levantar‐
se de la silla sin ayuda y a otros que con la misma
edad corren una maratoacuten Lo que se pretenden es
que todo el mundo llegue a esas edades de la mejor
manera posible que sean lo menos fraacutegiles y lo maacutes
autoacutenomos posible
El mercado estaacute inundado de productos antioxi‐
dantes que aseguran evitar ldquoel envejecimiento de
las ceacutelulasrdquo iquestqueacute hay de cierto o de falso en ellos
Se trata de una tendencia muy peligrosa En Estados
Unidos ya comenzoacute en los antildeos 70 habiacutea un bombar‐
deo continuo de publicidad sobre ese tipo de artiacutecu‐
los En Espantildea la moda ha comenzado maacutes tarde
porque aquiacute siempre hemos ido un poco atrasados en
esas cuestioneshellip
La realidad es que un cierto grado de estreacutes oxidativo
es bueno Por ejemplo estaacute demostrado que si a un
deportista profesional le das una cantidad alta de
antioxidantes durante su proceso de desarrollo mus‐
cular eacuteste se frena en una medida muy importante
Eso indica que los radicales libres y el estreacutes oxidativo
son hasta cierto punto beneficiosos Funcionan co‐
mo una sentildeal metaboacutelica necesaria para que la ceacutelula
vuelva a entrar en proliferacioacuten En la vida en gene‐
ral es necesario experimentar ciertas situaciones que
nos pongan a prueba y las ceacutelulas tambieacuten necesitan
ser sometidas a cierta presioacuten
Antes ha aludido al p53 iquestcoacutemo actuacutea este gen
Baacutesicamente pone en marcha procesos de reparacioacuten
del ADN Cuando la ceacutelula detecta que hay alteracio‐
ldquoEl estreacutes oxidativo es una sentildeal metaboacutelica para que la
ceacutelula vuelva a entrar en proliferacioacutenrdquo
ldquoEl 80 de los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en
guardianes del genoma encargados de regular el ciclo de
celularrdquo
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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nes en su genoma para el ciclo celular para que no se
produzcan nuevas divisiones Ademaacutes inicia proce‐
sos de apoptosis Es como si dijeacuteramos el botoacuten rojo
de autodestruccioacuten del cohete cuando se sale de la
oacuterbita para que no produzca maacutes dantildeos lo destruyo
Usted lideroacute un proyecto para luchar contra la sepsis
que fue premiado con 250000 euros por el consorcio
internacional Saving lives at birth La iniciativa con‐
sistiacutea en la elaboracioacuten y distribucioacuten en Uganda de
unas tiras reactivas que al ponerse en contacto con la
orina permitieran detectar la presencia de indicado‐
res de la enfermedad iquestEn queacute punto se encuentra el
proyecto
La parte que corresponde al desarrollo de anticuer‐
pos ya estaacute acabada y ha salido fenomenal Ahora
vamos a iniciar la fase de fabricar las tiras que van a
ser producidas por la empresa Bioarray de Alicante
Como el producto es para Uganda queriacuteamos que
fuera un sistema de deteccioacuten muy sencillo de utilizar
y sobre todo barato En este sentido el coste era
muy importante ya que estaacute pensado para que se
pueda vender en paiacuteses con pocos recursos
El siguiente paso es mandar los anticuerpos para que
los peguen en el sustrato en las tiras reactivas Pri‐
mero las probaremos en los pacientes que tenemos
en el Hospital Cliacutenico de Valencia y luego se empeza‐
raacuten a producir en serie para mandarlas a Uganda
Dado que los anticuerpos han funcionado tan bien
queremos hacer un ELISA (Ensayo por inmunoabsor‐
cioacuten ligado a enzimas) para poder llevar a cabo anaacuteli‐
sis maacutes detallados en hospitales Claro la tira te dice
que siacute o que no como mucho se puede utilizar una
pequentildea escala pero ya estaacute En cambio en un ELISA
tienes la posibilidad de dar maacutes informacioacuten con por
ejemplo curvas de concentracioacuten Si esto funcionase
bien podriacuteamos venderlo en Europa y Estados Uni‐
dos como un sistema de deteccioacuten precoz de la sep‐
sis
iquestCuaacutel es y cuaacutel debe ser el papel de la Universidad
en el mundo de la investigacioacuten
Creo que tiene y debe tener un papel fundamental
De hecho en el campo de la biomedicina que es en
el que yo trabajo pienso que el papel de las universi‐
dades puacuteblicas es imprescindible Por ejemplo creo
que es de gran utilidad el desarrollo de programas
conjuntos entre los centros educativos y los hospita‐
les
El proceso de transferencia de conocimiento desde la
Universidad tiene un potencial muy importante En
este sentido creo que las universidades puacuteblicas tie‐
nen la obligacioacuten de ser un referente en la investiga‐
cioacuten
Como decano de la Facultad de Medicina iquestqueacute
opina del reconocimiento de la especialidad de ge‐
neacutetica
Bueno ya era hora de que sucediera Por supuesto
estamos muy contentos y creo que era necesario La
geneacutetica meacutedica debe desarrollarse maacutes en las facul‐
tades de Medicina el nuevo plan de estudios ya va en
esa liacutenea y creo que es una muy buena noticia para la
medicina en general
iquestQueacute consejos les dariacutea a los joacutevenes que quieren
dedicarse al estudio de la geneacutetica cliacutenica
Les diriacutea que tienen por delante un futuro muy pro‐
metedor que se trata de un campo en expansioacuten
continua y que hay que tener una visioacuten amplia de lo
que es la geneacutetica por ejemplo considerar la epige‐
neacutetica
Ademaacutes es importante que sean conscientes de que
la geneacutetica meacutedica tiene mucho que decir en aacutereas
tan importante como la farmacologiacutea pues la medi‐
cina personalizada y la farmacogenoacutemica van a ex‐
plotar en los proacuteximos antildeos Definitivamente pienso
que la geneacutetica cliacutenica es un campo de futuro
iquestCree que el desarrollo de este campo se puede ver
lastrado por la crisis
Considero que las restricciones seraacuten fundamental‐
mente presupuestarias pero no podemos consentir
que haya hospitales de primera de segunda y de ter‐
cera como empieza a suceder No puede ser que en
algunos hospitales no se puedan realizar estudios
geneacuteticos y ya estaacute ocurriendo
ldquoLa geneacutetica cliacutenica es un campo de futurordquo
2015 | Nuacutem 16 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Investigadores de la Universidad de Stanford desa‐
rrollan un procedimiento para extender los teloacute‐
meros cuya aplicacioacuten en cultivo celular aumenta
la proliferacioacuten celular
Ramunas J et al Transient delivery of modified
mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in
human cells FASEB J 2015 Jan 22 pii fj14‐259531
Un estudio de la Universidad de Boston indica que
algunos de los cambios en la metilacioacuten producidos
en el desarrollo del caacutencer son debidos a la elevada
efectividad de la enzima DNMT1
Samorodnitsky E et al Methylation by DNMT1 is mo‐
re Efficient in Chronic Lymphocytic Lymphoma Cells
than in Normal Cells J Proteomics Bioinform 2015
Jan
La combinacioacuten de la secuenciacioacuten masiva y la
estimulacioacuten y anaacutelisis in vitro de linfocitos especiacute‐
ficos permite descifrar el coacutedigo de los linfocitos y
obtener un cataacutelogo de la respuesta inmune a pa‐
toacutegenos y vacunas
Becattini S et al Functional heterogeneity of human
memory CD4+ T cell clones primed by pathogens or
vaccines Science 2015 Jan 23 6220 Vol 347 400‐
406 Doi 101126science1260668
Futuras terapias dirigidas hacia el aumento de la
actividad del gen Syngap1 durante el desarrollo
podriacutean mejorar los siacutentomas en enfermedades
psiquiaacutetricas asociadas a la peacuterdida de la funcioacuten
de dicho gen
Aceti M et al Syngap1 Haploinsufficiency Damages a
Postnatal Critical Period of Pyramidal Cell Structural
Maturation Linked to Cortical Circuit Assembly Biol
Psychiatry 2014 Aug 13 pii S0006‐3223(14)00593‐9
doi 101016jbiopsych201408001
Clinical Utility Gene Card para el Siacutendrome de Tor‐
tuosidad Arterial
Albuisson J et al Clinical utility gene card for Arterial
tortuosity syndrome Eur J Hum Genet 2015 Jan 21
doi 101038ejhg2014294
Clinical Utility Gene Card para la Fibrodisplasia Osi‐
ficante Progresiva
Bravenboer N et al Clinical Utility Gene Card for
Fibrodysplasia ossificans progressiva Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 21 doi 101038ejhg2014274
Un modelo animal permite el estudio de la angio‐
matosis cavernosa del cerebro malformacioacuten vas‐
cular rara que puede causar convulsiones epileacutepti‐
cas hemorragias o deacuteficit neuroloacutegico y la buacutesque‐
da de tratamientos potenciales
Zhou Z et al The Cerebral Cavernous Malformation
Pathway Controls Cardiac Development via Regula‐
tion of Endocardial MEKK3 Signaling and KLF Expres‐
sion Dev Cell 2015 Jan 2632(2)168‐80 doi 101016
jdevcel201412009
Un estudio revela uno de los mecanismos que lle‐
van a la alteracioacuten de la cicatrizacioacuten de heridas en
pacientes diabeacuteticos
Xu F et al Foxo1 inhibits diabetic mucosal wound
healing but enhances healing of normoglycemic
wounds Diabetes 2015 an64(1)243‐56 doi
102337db14‐0589
El perfil de expresioacuten de ceacutelulas de pacientes con
progeria revela un fuerte parecido con el de ceacutelulas
humanas procedentes de adultos aportando nue‐
vas evidencias de que la enfermedad recapitula el
proceso normal de envejecimiento
Noticias cortas
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Aliper AM et al Signaling pathway activation drift
during aging Hutchinson‐Gilford Progeria Syndrome
fibroblasts are comparable to normal middle‐age and
old‐age cells Aging (Albany NY) 2015 Jan 9
Desarrollada una teacutecnica para identificar ribonu‐
cleoacutetidos en el ADN genoacutemico
Koh KD et al Ribose‐seq global mapping of ribonu‐
cleotides embedded in genomic DNA Nat Methods
2015 Jan 26 doi 101038nmeth3259
Un estudio indica que las ceacutelulas cancerosas coope‐
ran entre siacute por la produccioacuten de factores de creci‐
miento esenciales para la progresioacuten tumoral lo
que dificulta el tratamiento y favorece la aparicioacuten
de resistencias
Archetti M et al Heterogeneity for IGF‐II production
maintained by public goods dynamics in neuroendocri‐
ne pancreatic cancer Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Jan 26 pii 201414653
Las personas con una variante del gen KLOTHO
asociada a una mayor longevidad presentan mayor
volumen en un aacuterea cerebral implicada en la plani‐
ficacioacuten y toma de decisiones seguacuten un estudio de
la Universidad de California San Francisco
Yokoyama JS et al Variation in longevity gene KLOT‐
HO is associated with greater cortical volumes Ann
Clin Transl Neurol 2015 Jan 26 Doi 101002
acn3161
Un 10 de los pacientes con leucemia de de pobla‐
ciones originarias este asiaacutetico presentan una va‐
riante en el gen NUDT15 asociada a una pobre tole‐
rancia a faacutermacos para la leucemia linfoblaacutestica
aguda
Yang JJ et al Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic
Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children
With Acute Lymphoblastic Leukemia J Clin Oncol
2015 Jan 26 pii JCO2014594671
Un modelo en ratoacuten para el caacutencer de ovario revela
nueva informacioacuten sobre dos genes responsables
de causarla enfermedad y un potencial tratamien‐
to ya en ensayos cliacutenicos para tratar otros tipos de
caacutencer
Chandler RL et al Coexistent ARID1A‐PIK3CA muta‐
tions promote ovarian clear‐cell tumorigenesis through
pro‐tumorigenic inflammatory cytokine signalling Nat
Commun 2015 Jan 2766118 doi 101038
ncomms7118
Distribucioacuten de los ARN no codificantes en el trans‐
criptoma humano
Iyer MK et al The landscape of long noncoding RNAs
in the human transcriptome Nat Genet 2015 Jan 19
doi 101038ng3192
Investigadores de la Universidad de Edimburgo
desarrollan un meacutetodo para detectar las moleacuteculas
de ADN que se van formando en la replicacioacuten ras‐
trear doacutende es maacutes probable que se produzcan
errores e identificar a la enzima responsable
Reijns MA et al Lagging‐strand replication shapes
the mutational landscape of the genome Nature 2015
Jan 26 doi 101038nature14183
Un estudio revela que los ancestros de la especie
humana ya presentaban variaciones geneacuteticas que
se asocian con enfermedades modernas plantean‐
do la cuestioacuten de porqueacute se han mantenido a lo
largo de los antildeos en el genoma
Lin YL et al The Evolution and Functional Impact of
Human Deletion Variants Shared with Archaic Homi‐
nin Genomes Mol Biol Evol 2015 Jan 2 pii msu405
Nuevo meacutetodo para identificar y predecir la evolu‐
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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cioacuten de tumores de Wilm basado en el anaacutelisis de la
micro‐variacioacuten geneacutetica esto es de las diferencias
geneacuteticas entre las ceacutelulas cancerosas de una re‐
gioacuten
Mengelbier LH et al Intratumoral genome diversity
parallels progression and predicts outcome in pediatric
cancer Nat Commun 2015 Jan 2766125 doi
101038ncomms7125
Un estudio calcula que maacutes de 2400 mujeres de
Reino Unido y maacutes de 12000 en EEUU se encuen‐
tran en riesgo de transmitir enfermedades mito‐
condriales a la descendencia y plantea los benefi‐
cios de la posible donacioacuten de mitocondrias en fer‐
tilizacioacuten in vitro para evitarlo
Gorman GS et al Mitochondrial Donation ‐ How
Many Women Could Benefit N Engl J Med 2015 Jan
28 101056NEJMc1500960
Identificadas dos variantes geneacuteticas que disminu‐
yen el riesgo a infectarse por VIH
Herrero R et al Association of complement receptor 2
polymorphisms with innate resistance to HIV‐1 infec‐
tion Genes Immun 2015 Jan 8 doi 101038
gene201471
Utilidad de la secuenciacioacuten masiva en el diagnoacutes‐
tico de los desoacuterdenes neuromusculares de desa‐
rrollo temprano
Chae JH et al Utility of next generation sequencing in
genetic diagnosis of early onset neuromuscular disor‐
ders J Med Genet 2015 Jan 29 pii jmedgenet‐2014‐
102819 doi 101136jmedgenet‐2014‐102819
Un estudio revela que la mayor parte de los cam‐
bios geneacuteticos producidos durante la evolucioacuten de
la gestacioacuten en mamiacuteferos fueron dirigidos por ele‐
mentos transponibles fragmentos de ADN que
cambian de posicioacuten en el genoma
Lynch VJ et al Ancient Transposable Elements Trans‐
formed the Uterine Regulatory Landscape and Trans‐
criptome during the Evolution of Mammalian Preg‐
nancy Cell Rep 2015 Jan 27 pii S2211‐1247(14)
01105‐X doi 101016jcelrep201412052
Un estudio de la Universidad de Washington mues‐
tra que aunque los microbiomas de las personas
presentan especies comunes existe una variabili‐
dad importante entre individuos ocasionada por la
presencia de diferentes cepas
Greenblum S et al Extensive Strain‐Level Copy‐
Number Variation across Human Gut Microbiome Spe‐
cies Cell 2015 Jan 28 pii S0092‐8674(15)00013‐6
doi 101016jcell201412038
Una mutacioacuten en el gen PARK2 gen asociado al
Parkinson familiar asociada al caacutencer de pulmoacuten
en una familia con ocho miembros afectados
Xiong D et al A Recurrent Mutation in PARK2 Is Asso‐
ciated with Familial Lung Cancer Am J Hum Genet
2015 Feb 5 96 (2) 301‐308 Doi 101016
jajhg201412016
Investigadores de Caltech desarrollan moleacuteculas
basadas en anticuerpos que funcionan mejor que
las defensas naturales del cuerpo en la unioacuten y
neutralizacioacuten del VIH in vitro
Galimidi RP et al Intra‐Spike Crosslinking Overco‐
mes Antibody Evasion by HIV‐1 Cell 2015 Jan 29160
(3)433‐46 doi 101016jcell201501016
Desoacuterdenes psiquiaacutetricos comunes como la esqui‐
zofrenia o la depresioacuten mayor comparten factores
geneacuteticos de riesgo implicados en la funcioacuten inmu‐
ne y la regulacioacuten del ADN
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
Network and Pathway Analysis Subgroup of the
Psychiatric Genomics Consortium International In‐
flammatory Bowel Disease Genetics Consortium
(IIBDGC) International Inflammatory Bowel Disease
Genetics Consortium IIBDGC Psychiatric genome‐
wide association study analyses implicate neuronal
immune and histone pathways Nat Neurosci 2015
Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922
Un estudio evaluacutea coacutemo reaccionan los estudian‐
tes a estudiar su propio genoma en un curso de
secuenciacioacuten de genomas completos
Sanderson SC et al How do students react to
analyzing their own genomes in a whole‐genome se‐
quencing course outcomes of a longitudinal cohort
study Genet Med 2015 Jan 29 doi 101038
gim2014203
Un estudio analiza los sitios del genoma de los lin‐
focitos T CD4 doacutende se integra el material geneacutetico
del VIH en infecciones latentes y activas con el ob‐
jetivo de determinar donde se encuentran los re‐
servorios del virus que pueden dar lugar a infeccioacuten
incluso antildeos despueacutes de la exposicioacuten al virus in‐
formacioacuten criacutetica para el desarrollo de tratamien‐
tos
Cohn LB et al HIV‐1 Integration Landscape during
Latent and Active Infection Cell 2015 Jan 29160
(3)420‐32 doi 101016jcell201501020
Un estudio revela que la actividad reducida del gen
de autofagia beclin1 estaacute relacionada con una ma‐
yor incidencia del caacutencer de mama triple negativo
y una peor prognosis de los pacientes con este tipo
de caacutencer
Tang H et al Decreased BECN1 mRNA Expression in
Human Breast Cancer is Associated With Estrogen Re‐
ceptor‐Negative Subtypes and Poor Prognosis EBio‐
Medicine 2015 Doi 101016jebiom201501008
La evaluacioacuten del coste‐efectividad para el rastreo
de biomarcadores predictivos en caacutencer de pulmoacuten
de ceacutelulas no pequentildeas muestra resultados positi‐
vos en EEUU
Romanus D et al Cost‐Effectiveness of Multiplexed
Predictive Biomarker Screening in Non‐Small Cell Lung
Cancer J Thorac Oncol 2015 Jan 14 101097
JTO0000000000000474
Un nuevo software permite acelerar el anaacutelisis de
los genomas humanas
Kelly BJ et al Churchill an ultra‐fast deterministic
highly scalable and balanced parallelization strategy
for the discovery of human genetic variation in clinical
and population‐scale genomics Genome Biol 2015
Jan 2016(1)6
Un estudio muestra un mecanismo de herencia por
el que los progenitores pueden transmitir genes
silenciados a la descendencia silenciamiento que
puede mantenerse durante muacuteltiples generacio‐
nes
Devanapally S et al Double‐stranded RNA made in C
elegans neurons can enter the germline and cause
transgenerational gene silencing Proc Natl Acad Sci U
S A 2015 Feb 2 pii 201423333
El director del Instituto Nacional de Saludo de
EEUU habla sobre la iniciativa del presidente Ba‐
rack Obama para potenciar la medicina de preci‐
sioacuten
Collins FS y Varmus H A New Initiative on Precision
Medicine N Engl J Med2015 Jan 30
Un estudio en mosca profundiza en las causas mo‐
leculares de la hipertrofia cardiaca
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Un estudio relaciona el estreacutes sobre el ADN mito‐
condrial con la respuesta inmune innata
West AP et al Mitochondrial DNA stress primes the
antiviral innate immune response Nature 2015 Feb 2
doi 101038nature14156
La interaccioacuten entre tres genes contribuye a que
las ceacutelulas tumorales en el glioblastoma multifor‐
me sean resistentes a la radiacioacuten terapeacuteutica
Kim SH et al EZH2 Protects Glioma Stem Cells from
Radiation‐Induced Cell Death in a MELKFOXM1‐
Dependent Manner Stem Cell Reports 2015 Jan 14
pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016
jstemcr201412006
Un estudio publicado en Human Molecular Gene‐
tics profundiza en las bases geneacuteticas de la cineto‐
sis o mareo asociado al movimiento
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126
scisignal2005719
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Sevilla descubren la implicacioacuten de la proteiacutena
CDK1 reguladora de la divisioacuten celular en la efec‐
tividad de la radioterapia en el caacutencer
Herrero‐Ruiz J et al βTrCP controls the lysosome‐
mediated degradation of CDK1 whose accumulation
correlates with tumor malignancy Oncotarget 2014
Sep 155(17)7563‐74
Identificada una nueva proteiacutena en la rata topo
ciega que contribuye a su resistencia frente al caacuten‐
cer
Tian X et al INK4 locus of the tumor‐resistant rodent
the naked mole rat expresses a functional p15p16
hybrid isoform Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan
27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112
La terapia geacutenica dirigida al cerebro administrada
con nanopartiacuteculas consigue alargar la vida en un
modelo de tumor cerebral en ratas
Mangraviti A et al Polymeric Nanoparticles for Non‐
Viral Gene Therapy Extend Brain Tumor Survival In
Vivo ACS Nano 2015 Feb 2
Un estudio en maacutes de 100000 mujeres revela dos
nuevas variantes geneacuteticas implicadas en el caacutencer
de mama ambas relacionadas con la actividad del
gen KLF4
Orr N et al Fine‐mapping identifies two additional
breast cancer susceptibility loci at 9q312 Hum Mol
Genet 2015 Feb 4 pii ddv035
Una nueva iniciativa impulsada por maacutes de 100
investigadores propone la utilizacioacuten de un siste‐
ma de ldquocoacutedigo de barrasrdquo para los anticuerpos
donde se tenga en cuenta la secuencia la concen‐
tracioacuten y solucioacuten en la que se encuentran con el
objetivo de estandarizar protocolos y favorecer la
reproducibilidad de los experimentos
Bradbury A Pluumlckthun A Reproducibility Standardize
antibodies used in research Nature 2015 Feb 2518
(7537)27‐9 doi 101038518027a
Clinical Utility Card para el desorden congeacutenito de
la glicosilacioacuten causado por la deficiencia en el gen
ALG1
Jaeken J et al Clinical utility gene card for ALG1 de‐
fective congenital disorder of glycosylation Eur J Hum
Genet 2015 Feb 4 doi101038ejhg20159
Un estudio del CNIO demuestra que los dos subti‐
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
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pos de leucemia linfociacutetica croacutenica mutado y no
mutado presentan distintos niveles de agresivi‐
dad y estaacuten directamente relacionados con la va‐
riabilidad geneacutetica entre individuos
Ecker S et al Higher gene expression variability in the
more aggressive subtype of chronic lymphocytic leu‐
kemia Genome Med 2015 Jan 287(1)8 doi
101186s13073‐014‐0125‐z
La correccioacuten de mutaciones mediante la teacutecnica
CRISPR tambieacuten eficaz en ceacutelulas humanas Un
estudio de la Universidad de John Hopkins mues‐
tra la edicioacuten genoacutemica con fines terapeacuteuticos en
ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas obtenidas
de pacientes
Smith C et al Efficient and Allele‐Specific Genome
Editing of Disease Loci in Human iPSCs Mol Ther
2014 Nov 24 doi 101038mt2014226
Un estudio muestra que la utilizacioacuten de algunos
compuestos quiacutemicos favorece la edicioacuten del geno‐
ma en el contexto de la teacutecnica CRISPR
Yu C et al Small Molecules Enhance CRISPR Genome
Editing in Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell 2015
doi 101016jstem201501003
Un trabajo de la Universidad de Vanderbilt
EEUU relaciona el siacutendrome de Angelman con
los ritmos circadianos abriendo una viacutea terapeuti‐
ca para tratar los desoacuterdenes del suentildeo en los pa‐
cientes con la enfermedad
Shi S et al Ube3a Imprinting Impairs Circadian Robust‐
ness in Angelman Syndrome ModelsCurrent Biology
2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047
Identificadas varias variantes geneacuteticas asociadas
a la artritis psoriaacutesica
Bowes J et al Dense genotyping of immune‐related
susceptibility loci reveals new insights into the genetics
of psoriatic arthritis Nat Commun 2015 Feb
566046 doi
Un estudio evaluacutea como la variacioacuten geneacutetica indi‐
vidual afecta a la respuesta al estreacutes producido en
el retiacuteculo endoplaacutesmico que ocurre cuando las
proteiacutenas se acumulan en el mismo
Chow CY et al The Genetic Architecture of the Geno‐
me‐Wide Transcriptional Response to ER Stress in the
Mouse PLoS Genet 2015 Feb 411(2)e1004924 doi
101371journalpgen1004924
Correccioacuten funcional en un modelo de ratoacuten para la
distrofia muscular mediante oligonucleoacutetidos anti‐
sentido
Goyenvalle A et al Functional correction in mouse
models of muscular dystrophy using exon‐skipping tri‐
cyclo‐DNA oligomers Nat Med 2015 Feb 2 doi
101038nm3765
Una mujer se recupera espontaacuteneamente del siacuten‐
drome de WHIM provocado por la incapacidad de
las ceacutelulas inmunes de acceder al flujo sanguiacuteneo y
que cursa con infecciones recurrentes debido a un
fenoacutemeno geneacutetico denominado cromotripsis en
una uacutenica ceacutelula
McDermott DH et al Chromothriptic Cure of WHIM
Syndrome Cell 2015 Feb 5 Doi 101016
jcell201501014
Anaacutelisis prenatal no invasivo para la deteccioacuten de
Distrofia Muscular de Duchenne mediante una
aproximacioacuten basada en haplotipos
Xu Y et al Haplotype‐based approach for noninvasive
prenatal tests of Duchenne muscular dystrophy using
cell‐free fetal DNA in maternal plasma Genet Med
2015 Feb 5 doi 101038gim2014207
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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Investigadores del consorcio ENIGMA (Enhancing
NeuroImaging Genetics through Meta‐Analysis) han
identificado cinco variantes geneacuteticas que influyen
en el tamantildeo de aacutereas cerebrales implicadas en fun‐
ciones baacutesicas como la memoria el movimiento el
aprendizaje y la motivacioacuten
El objetivo del estudio era investigar coacutemo afecta la
variabilidad geneacutetica comuacuten es decir las variantes
que se presentan en las poblaciones humanas con
relativa frecuencia en las estructuras cerebrales
Para ello los investigadores obtuvieron informacioacuten
del tamantildeo de algunas estructuras cerebrales con‐
cretas (siete regiones subcorticales ademaacutes del volu‐
men intracraneal) a partir de las imaacutegenes de reso‐
nancia magneacutetica de maacutes de 30000 personas y com‐
binaron los datos obtenidos con la informacioacuten geneacute‐
tica de los participantes Asiacute por medio de un estudio
de asociacioacuten del genoma completo obtuvieron cinco
variantes geneacuteticas especiacuteficas asociadas al tamantildeo
del putamen y del nuacutecleo caudado y evidencias de la
implicacioacuten de tres regiones cromosoacutemicas en el vo‐
lumen del hipocampo y el volumen intracraneal En‐
tre las variantes identificadas la maacutes significativa
consiste en un polimorfismo de un uacutenico nucleoacutetido
para el que uno de los alelos que aumenta la expre‐
sioacuten del gen KTN1 (kinectin 1) estaacute asociado a un ma‐
yor volumen del putamen aacuterea cerebral implicada en
el movimiento y refuerzo del aprendizaje y tambieacuten
implicada en la enfermedad de Parkinson
Los resultados del trabajo constituyen un paso hacia
adelante en estudio del desarrollo funcionamiento y
estructura del cerebro humano en condiciones nor‐
males algo necesario y baacutesico para llegar a entender
coacutemo estos procesos son alterados en los desoacuterdenes
del neurodesarrollo o neurodegenerativos como el
Nuevas claves geneacuteticas sobre el desarrollo del cerebro
Imagen Arthur Toga University of California Los Angeles EEUU
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Alzheacuteimer o la esquizofrenia ldquoNuestro equipo global
ha descubierto ocho genes que podriacutean erosionar o
activar el tejido nervioso de las personas de todo el
mundordquo Ha manifestado Paul Thompson cofunda‐
dor de ENIGMA ldquoCualquier cambio en esos genes
parece alterar la cuenta del banco mental o reserva
cerebral en un 2‐3 El descubrimiento guiaraacute la in‐
vestigacioacuten hacia tratamientos meacutedicos maacutes perso‐
nalizados para el Alzheacuteimer autismo depresioacuten y
otros desoacuterdenesrdquo
El estudio publicado en Nature se nutre del trabajo
de casi 300 investigadores procedentes de 193 insti‐
tutos mostrando una vez maacutes que la colaboracioacuten
entre grupos de investigacioacuten a traveacutes de consorcios
permite desarrollar proyectos de una envergadura no
asumible ni econoacutemica ni logiacutesticamente por grupos
individuales
ldquoDada la probabilidad de que miles de variantes es‐
teacuten implicadas los esfuerzos internacionales a gran
escala como el de este estudio son un paso importan‐
te en la resolucioacuten de la complejidad geneacutetica y bio‐
loacutegico asiacute como para el desarrollo de nuevos y mejo‐
res tratamientosrdquo indica Gary Donohoe profesor de
la Universidad Nacional de Irlanda y responsable de
la contribucioacuten irlandesa al proyecto
Referencia Hibar DP et al Common genetic variants
influence human subcortical brain structures Nature
2015 Jan 21 doi 101038nature14101
Fuentes
httpwwwsfiienews‐resourcespress‐releases
international‐imaging‐effort‐unlocks‐brain‐
secretshtml
httpspressroomusceduusc‐neuroscientists‐lead‐
global‐enigma‐consortium‐to‐crack‐brains‐genetic‐
code
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Geneacutetica de sistemas para el estudio de la epilepsia
La epilepsia afecta a alrededor de 50 millones de per‐
sonas en todo el mundo En la actualidad los trata‐
mientos existentes estaacuten dirigidos hacia los siacutentomas
concretos sin abordar los mecanismos bioloacutegicos
que los provocan Esto es debido en parte a que a
pesar de su elevada heredabilidad las aproximacio‐
nes geneacuteticas al estudio de la enfermedad basadas
en el estudio de genes individuales o en la buacutesqueda
de candidatos mediante estudios de asociacioacuten del
genoma completo no han resultado lo suficiente‐
mente potentes como para hacer frente a su comple‐
jidad y por el momento uacutenicamente unos pocos ge‐
nes principalmente codificantes para canales ioacuteni‐
cos han sido descritos como implicados en ella
Mediante la aplicacioacuten de la denominada ldquogeneacutetica
de sistemasrdquo un estudio del Imperial College London
ha identificado una red geneacutetica constituida por maacutes
de 400 genes implicada en procesos inflamatorios
asociados a la epilepsia asiacute como un gen SESN3 no
incluido en la red que actuacutea como regulador de dicha
red
ldquoLa geneacutetica de sistemas nos permite entender coacutemo
funcionan de forma conjunta muacuteltiples genes lo que
es maacutes efectivo que observar el efecto de un uacutenico
gen de forma aisladardquo indica Enrico Petretto uno de
los directores del trabajo ldquoNosotros no miramos un
uacutenico gen cada vez sino una red o equipo de genes y
las relaciones funcionales entre ellos en la enferme‐
Regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica Imagen Darryl Leja National Human Genome Research institute (wwwgenomegov)
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14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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dadrdquo
El primer paso de los investigadores fue analizar la
expresioacuten geacutenica en muestras de cerebro extraiacutedas
de pacientes con epilepsia del loacutebulo temporal Obte‐
ner muestras de tejido fresco es una de las principa‐
les limitaciones en el estudio de enfermedades neu‐
roloacutegicas sin embargo en el caso de la epilepsia los
pacientes que no responden al tratamiento farmaco‐
loacutegico pueden someterse a cirugiacutea terapeacuteutica para
aliviar sus convulsiones en la que se extrae parte del
tejido cerebral Con esta accioacuten ademaacutes tienen la
posibilidad de proporcionar un material excepcional‐
mente valioso para la investigacioacuten en caso de ser
donado a este efecto
A continuacioacuten el equipo investigoacute si el transcripto‐
ma de las muestras de cerebro de los pacientes esta‐
ba organizado en redes de expresioacuten geacutenica esto es
si existiacutean conjuntos de genes que se expresaban de
forma conjunta y si estas redes podiacutean tener implica‐
ciones funcionales en la epilepsia En primer lugar
identificaron una red compuesta por maacutes de 400 ge‐
nes cuyas proteiacutenas resultantes tambieacuten interaccio‐
naban entre ellas Posteriormente la integracioacuten de
dicha informacioacuten con datos de estudios de asocia‐
cioacuten del genoma completo en epilepsia reveloacute un en‐
riquecimiento de genes implicados en la patologiacutea
reforzando el valor de los resultados Estos resulta‐
dos fueron confirmados en un modelo de ratoacuten que
ademaacutes permitioacute demostrar la conservacioacuten de los
mecanismos implicados en ambas especies
Por uacuteltimo los investigadores buscaron genes regu‐
ladores maestros que se encargaran de regular la ac‐
tividad de la red geacutenica implicada en epilepsia es
decir genes que coordinen la actividad del equipo
completo Asiacute identificaron al gen SESN3 que codifi‐
ca para la proteiacutena Sestrin 3 implicada en el control
de la respuesta intracelular a las especies reactivas
del oxiacutegeno como principal involucrado
Las perspectivas apuntan a que siacute se pudiera obtener
una terapia dirigida hacia SESN3 esto influiriacutea en la
red geacutenica implicada en la epilepsia al completo y
por tanto obtener un tratamiento dirigido a la enfer‐
medad maacutes efectivo Este es el objetivo actual del
equipo de investigadores que trabajan en entender
coacutemo SESN3 un gen no asociado previamente a la
epilepsia controla una red geacutenica implicada en dicha
enfermedad y coacutemo se puede modificar su accioacuten
para llegar a un tratamiento Ademaacutes dada la utili‐
dad de la aproximacioacuten de la geneacutetica de sistemas
como herramienta de estudio de enfermedades com‐
plejas Enrico Petretto ya ha manifestado su intencioacuten
de utilizarla en otros desoacuterdenes del cerebro hu‐
mano como el Alzheimer o trastornos del neurode‐
sarrollo
Referencia Johnson MR et al Systems genetics iden‐
tifies Sestrin 3 as a regulator of a proconvulsant gene
network in human epileptic hippocampus Nat Com‐
mun 2015 Jan 2366031 doi 101038ncomms7031
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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Diferencias genoacutemicas en el caacutencer de cabeza y cuello causado por el virus del papiloma humano
Un nuevo estudio englobado en el proyecto TCGA (El
Atlas del Genoma del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes)
ha analizado la estructura genoacutemica del caacutencer de
cabeza y cuello revelando diferencias importantes
en los tumores de cabeza y cuello asociados a infec‐
ciones por el virus del papiloma humano y aquellos
relacionados con el tabaco
El caacutencer de cabeza y cuello del que se diagnostican
alrededor de 600000 nuevos casos cada antildeo afecta
a la boca garganta laringe cavidades nasales y
glaacutendulas salivares entre otros y tiene como princi‐
pales factores de riesgo el tabaco y el consumo de
alcohol (responsables de aproximadamente el 75
de los casos) y las infecciones por el virus del papilo‐
ma humano estas uacuteltimas implicadas particularmen‐
te en los caacutenceres de orofaringe que afectan a las
amiacutegdalas o base de la lengua
En el trabajo publicado en Nature los investigadores
analizaron muestras procedentes de 279 carcinomas
de ceacutelulas escamosas En ellas la presencia del virus
del papiloma humano se detectoacute en aproximada‐
mente un 65 de los tumores orofariacutengeos frente al
6 de los tumores no orofariacutengeos
La mayor parte de las muestras analizadas compar‐
tiacutean ciertas reorganizaciones y alteraciones genoacutemi‐
cas que afectaban a genes que codifican receptores
de factores de crecimiento como EGFR o FGFR y
moleacuteculas de sentildealizacioacuten implicados en rutas mole‐
culares encargadas de controlar el crecimiento y la
Imagen National Human Genome Research Institute National Institute of Health EEUU (httpwwwgenomegov)
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proliferacioacuten celular
Ademaacutes de los rasgos comunes tambieacuten se identifi‐
caron caracteriacutesticas especiacuteficas en cada tipo Asiacute los
investigadores encontraron que en los tumores aso‐
ciados al virus del papiloma humano prevalecen las
mutaciones en el gen PIK3CA la peacuterdida del gen
TRAF3 y la amplificacioacuten del gen regulador del ciclo
celular E2F1 Paralelamente mutaciones en los ge‐
nes supresores de tumores TP53 y CDKN2A en los
oncogenes CCND1 y MYC y en el microARN let‐7c
predominan en los tumores negativos para el virus
del papiloma humano analizados donde tambieacuten el
gen EGFR apareciacutea alterado con mayor frecuencia
Los resultados obtenidos tienen gran relevancia en el
desarrollo de tratamientos para los diferentes tipos y
subtipos de caacutencer de cabeza y cuello ya que las
aproximaciones pueden ser diferentes en funcioacuten de
los componentes moleculares que dirigen el proceso
patoloacutegico de la formacioacuten de cada tumor Ademaacutes
ampliacutean el conocimiento de las diversas formas en
las que los virus pueden impactar en la salud huma‐
na
En los uacuteltimos antildeos se ha observado un aumento en
el nuacutemero de diagnoacutesticos de caacutencer orofariacutengeo
asociado a infecciones por el virus del papiloma hu‐
mano A pesar del tratamiento una importante pro‐
porcioacuten de pacientes con este tipo de caacutencer mueren
lo que estaacute llevando a una concienciacioacuten global de la
importancia de identificar todos los factores implica‐
dos en su desarrollo con fines preventivos predicti‐
vos y terapeacuteuticos La aprobacioacuten por parte de la
FDA (Agencia de Alimentos y Medicamentos en
EEUU) de vacunas para el virus del papiloma hu‐
mano se presenta como una estrategia destinada a
la prevencioacuten Sin embargo el largo periodo entre la
infeccioacuten y la aparicioacuten de caacutencer hace que la vacu‐
nacioacuten no llegue ser efectiva en toda la poblacioacuten de
riesgo ya que una proporcioacuten puede haberse visto
expuesta al virus de forma previa a la aplicacioacuten de la
vacuna ldquoAunque muchos caacutenceres de cabeza y cue‐
llo se pueden prevenir cada vez son maacutes comunes en
todo el mundo y a menudo son difiacuteciles de tratar de
forma efectiva a largo plazordquo indica el director del
Centro Nacional del Caacutencer de EEUU Harold Var‐
mus ldquoEste tipo de anaacutelisis amplio proporciona nue‐
vas claves importantes para el futuro camino de las
investigaciones y tratamientosrdquo
Referencia Cancer Genome Atlas Network Com‐
prehensive genomic characterization of head and neck
squamous cell carcinomas Nature 2015 Jan 29517
(7536)576‐82 doi 101038nature14129
Fuente httpwwwgenomegov27560263
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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ARNs y proteiacutenas quimeacutericas una fuente de oportuni‐dad cliacutenica y un interesante problema cientiacutefico
Milana Frenkel‐Morgenstern Alfonso Valencia
Programa de Biologiacutea Estructural y Biocomputacioacuten
Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas
(CNIO)
Los ARN quimeacutericos son diferentes de los productos
de ldquosplicing alternativordquo que se generan por la com‐
binacioacuten de exones de un mismo gen como tales son
una componente bien establecido del proceso de
transferencia de informacioacuten desde el genoma a las
proteiacutenas
Las quimeras por el contrario representan una reali‐
dad distinta puesto que incluyen exones de dos ge‐
nes diferentes y por tanto los ARN quimeacutericos tienen
capacidad para producir proteiacutenas que combinan
parte de las funciones de dos proteiacutenas distintas
El mecanismo maacutes obvio para la produccioacuten de qui‐
meras son los procesos de reorganizacioacuten cromosoacute‐
mica que ponen en contacto fiacutesico directo genes de
regiones distintas del genoma que en el caso de las
translocaciones pueden ser incluso de cromosomas
distintos Este tipo de re‐arreglos son caracteriacutesticos
de varia enfermedades y en particular de varios tipos
de caacutencer (Mitelman et al 2007) Quizaacutes el caso me‐
jor conocido es la formacioacuten del oncogeacuten BcrAbl co‐
mo resultado de una translocacioacuten caracteriacutestica de
la leucemia mieloide croacutenica
Otra posible ruta para la formacioacuten de quimeras es la
fusioacuten de fragmentos de dos ARN mensajeros distin‐
tos durante el proceso de splicing Un mecanismo
que se considera posible pero que no esta suficiente‐
mente caracterizado a nivel molecular (revisiones en
Gingeras 2009 Herai y Yamagishi 2010)
Las nuevas teacutecnicas de secuenciacioacuten de ARNs han
propiciado una explosioacuten en el nuacutemero de quimeras
conocidas pero tambieacuten generado una considerable
confusioacuten en cuanto a la fiabilidad de su identifica‐
cioacuten clasificacioacuten y caracterizacioacuten De hecho el ni‐
vel al que las quimeras se han verificado experimen‐
talmente es muy variable desde casos estudiados en
detalle en los que las quimeras se han identificado
en varios experimentos realizados en distintos siste‐
mas u organismos han sido confirmadas por experi‐
mentos de secuenciacioacuten de ARN o de proteoacutemica
expliacutecitamente disentildeados
Nuestro grupo ha desarrollado los sistemas bioinfor‐
maacuteticos para las buacutesquedas sistemaacuteticas de las qui‐
meras en repositorios genoacutemicos (resultados de se‐
cuenciacioacuten de ARN ARNseq y tambieacuten en otros ca‐
sos por secuenciacioacuten de ESTs) desarrollado algorit‐
mos para determinar la fiabilidad de las identificacio‐
nes y llevado a cabo varios experimentos de valida‐
cioacuten Todos estos resultados los hemos hecho abier‐
tamente puacuteblicos en un sistema que denominamos
ChiTaRS (httpchitarsbioinfocnioes) cuya prime‐
ra versioacuten se publicoacute en 2013 (Frenkel‐Morgenstern
et al 2013) y la nueva edicioacuten solo hace unos diacuteas
(Frenkel‐Morgenstern et al 2014) Esta uacuteltima ver‐
sioacuten incluye informacioacuten sobre aproximadamente
30000 quimeras en varias especies aunque la mayo‐
riacutea se han encontrado en humanos y ratoacuten junto a
todo un sistema que facilita el anaacutelisis de su organi‐
zacioacuten origen y posibles funciones
De todas las quimeras detectadas las maacutes novedo‐
sas son sin duda las codificadas por las dos hebras
complementarias del ADN de un mismo gen El me‐
canismo por el que se originan estas quimeras estaacute
aun por establecer Puesto que es difiacutecil pensar que
se puedan generar por translocaciones es posible
que sean la mejor evidencia de la existencia de un
mecanismo de fusioacuten de ARN lo que las hace muy
interesantes desde el punto de vista cientiacutefico
Toda esta nueva informacioacuten sobre quimeras apunta
a un enriquecimiento en dominios de asociacioacuten a
membrana y localizacioacuten intracelular (Frenkel‐
Morgenstern y Valencia 2012) mientras nuevos re‐
sultados sugieren que las quimeras pueden tener un
papel relevante interfiriendo en la organizacioacuten de
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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las redes de interaccioacuten proteiacutena‐proteiacutena Ambos
resultados sugieren la implicacioacuten de las quimeras en
la desregulacioacuten de procesos de sentildealizacioacuten celular
caacutencer
Desde el punto de vista cliacutenico las quimeras tienen
un considerable intereacutes como posibles marcadores
de caacutencer puesto que pueden ser detectadas faacutecil‐
mente con procesos experimentales accesibles en la
cliacutenica De hecho existen patentes de varias quimeras
para su utilizacioacuten como marcadores (Maher et al
2009ab) Adicionalmente en algunos casos las qui‐
meras pueden resultar excelentes dianas para nuevos
faacutermacos al presentar nuevas combinaciones de do‐
minios como en el caso de los Inhibidores de BcrAbl
como el imatinib
Referencias
Frenkel‐Morgenstern M et al ChiTaRS a database of
human mouse and fruit fly chimeric transcripts and
RNA‐sequencing data Nucleic Acids Res 2013 Jan41
(Database issue)D142‐51 doi 101093nargks1041
Frenkel‐Morgenstern M et al ChiTaRS 21‐an impro‐
ved database of the chimeric transcripts and RNA‐seq
data with novel sense‐antisense chimeric RNA trans‐
cripts Nucleic Acids Res 2015 Jan 2843(Database
issue)D68‐75 doi 101093nargku1199
Frenkel‐Morgenstern M et al Chimeras taking shape
potential functions of proteins encoded by chimeric
RNA transcripts Genome Res 2012 Jul22(7)1231‐42
doi 101101gr13006211
Frenkel‐Morgenstern M y Valencia A Novel domain
combinations in proteins encoded by chimeric trans‐
cripts Bioinformatics 2012 Jun 1528(12)i67‐74 doi
101093bioinformaticsbts216
Gingeras TR Implications of chimaeric non‐co‐linear
transcripts Nature 2009 Sep 10461(7261)206‐11
doi 101038nature08452
Herai RH y Yamagishi ME Detection of human inter‐
chromosomal trans‐splicing in sequence databanks
Brief Bioinform 2010 Mar11(2)198‐209 doi
101093bibbbp041
Maher CA et al Transcriptome sequencing to detect
gene fusions in cancer Nature 2009 Mar 5458
(7234)97‐101 doi 101038nature07638
Maher CA et al Chimeric transcript discovery by pai‐
red‐end transcriptome sequencing Proc Natl Acad Sci
U S A 2009 Jul 28106(30)12353‐8 doi 101073
pnas0904720106
Mitelman F et al The impact of translocations and
gene fusions on cancer causation Nat Rev Cancer
2007 Apr7(4)233‐45 Epub 2007 Mar 15
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Senescencia envejecimiento y estructura de la cromatina
La senescencia celular es un proceso fisioloacutegico que
lleva a una serie de cambios en las ceacutelulas afectadas
con el objetivo de frenar su proliferacioacuten yo eliminar‐
las cuando ya no son necesarias La senescencia tie‐
ne un papel importante tanto durante el desarrollo
en el modelado de las estructuras y poblaciones celu‐
lares del organismo como en el envejecimiento del
organismo
Un estudio dirigido por The Babraham Institute en
Reino Unido ha analizado los cambios que se produ‐
cen en la estructura y organizacioacuten del material here‐
ditario al nivel de la cromatina durante la senescencia
celular y envejecimiento y obtenido que durante la
diferenciacioacuten celular se produce una peacuterdida local
de conectividad en la cromatina
Los resultados concilian la informacioacuten obtenida a
partir de ceacutelulas senescentes y de ceacutelulas obtenidas
de pacientes con el siacutendrome de Hutchinson‐Gilford
o progeria que muestran un envejecimiento acelera‐
do En el primer caso se habiacutean observado grandes
reorganizaciones de la cromatina formando en la
mayoriacutea de las ceacutelulas unas estructuras nucleares
denominadas condensaciones heterocromaacuteticas aso‐
ciadas a la senescencia (SAHF en sus siglas en ingleacutes)
Frente a esto en ceacutelulas de pacientes con progeria lo
que se observaba era un descenso en la heterocro‐
matina y una ausencia de SAHF por lo que pareciacutea
que la cromatina teniacutea papeles contradictorios en el
envejecimiento celular y la formacioacuten de SAHF
En el trabajo actual el equipo investigoacute los cambios
fiacutesicos de la cromatina y de la formacioacuten de los SAHF
en ceacutelulas senescentes ceacutelulas de pacientes y ceacutelulas
embrionarias Asiacute encontraron que tanto las ceacutelulas
que envejecen de forma normal (senescentes) como
patoloacutegica (de los pacientes) se produce una peacuterdida
de interacciones locales de la cromatina Ademaacutes los
investigadores indican que la formacioacuten de los SAHF
probablemente se lleva a cabo en dos etapas una
con cambios de conectividad local del genoma que
se observa en las ceacutelulas de los pacientes y otra en la
que las regiones afectadas forman cluacutesteres creando
los dominios SAHF
Por uacuteltimo el anaacutelisis de la estructura de la cromatina
en ceacutelulas madre embrionarias reveloacute una arquitectu‐
ra de la cromatina opuesta a la senescencia Con to‐
do esto los investigadores concluyen en la existencia
de un modelado continuo de la estructura y organiza‐
cioacuten de la cromatina en el nuacutecleo celular a lo largo de
la diferenciacioacuten celular Esto podriacutea tener implica‐
ciones importantes tanto en el desarrollo de terapias
rejuvenecedoras como en la buacutesqueda de tratamien‐
tos para las enfermedades que cursan con un enveje‐
cimiento prematuro
ldquoHay probablemente aspectos importantes del enve‐
jecimiento que estaacuten regulados o influenciados por
mecanismos epigeneacuteticos como la compactacioacuten de
la cromatinardquo comenta Wolf Reik director del traba‐
jo ldquoPor lo tanto es importante entender los cambios
dinaacutemicos de las marcas epigeneacuteticas durante el en‐
vejecimiento coacutemo se producen y queacute impacto tie‐
nen posteriormente en la funcioacuten celularrdquo
Referencia Chandra T et al Global Reorganization of
the Nuclear Landscape in Senescent Cells Cell Rep
2015 Jan 28 pii S2211‐1247(14)01122‐X doi
101016jcelrep201412055
Fuente httpwwwbabrahamacuknews201501
cellular_ageing
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Influencia de la edad epigeneacutetica en el riesgo de mortalidad
La metilacioacuten del ADN es una modificacioacuten epigeneacute‐
tica esto es un mecanismo capaz de influir de forma
reversible en la expresioacuten geacutenica sin alterar la se‐
cuencia del ADN consistente en la adicioacuten de un gru‐
po metilo al nucleoacutetido citosina La metilacioacuten del
genoma variacutea a lo largo de la vida y puede ser influida
por el estilo de vida los factores ambientales y la
propia variacioacuten geneacutetica del individuo La relacioacuten
entre determinados cambios en los niveles de metila‐
cioacuten del genoma y la edad ha sido recientemente de‐
mostrada en diversos trabajos en los que se han
desarrollado predictores de la edad a partir de infor‐
macioacuten de metilacioacuten del ADN y en los que se ha
sugerido que la diferencia entre la edad predicha me‐
diante la metilacioacuten (o edad bioloacutegica) y la edad cro‐
noloacutegica podriacutea ser considerada como un biomarca‐
dor para estimar el riesgo de enfermedades relacio‐
nadas con la edad o de mortalidad Sin embargo
hasta ahora ninguacuten estudio habiacutea evaluado esta hi‐
poacutetesis
Esta semana un trabajo liderado por la Universidad
de Edimburgo ha confirmado las predicciones al en‐
contrar que cuanto mayor es la diferencia entre la
edad estimada a partir de los niveles de metilacioacuten
del genoma y la edad cronoloacutegica aumenta el riesgo
de mortalidad
En el estudio se obtuvo la edad bioloacutegica (basada en
el grado de metilacioacuten del ADN obtenido de sangre)
de maacutes de 4500 personas de edad adulta o avanza‐
da procedentes de cuatro grupos de estudio o
cohortes diferentes de los que hizo un seguimiento
de hasta 14 antildeos Al comparar cuaacutento se alejaba el
valor de la edad bioloacutegica respecto a la edad cronoloacute‐
gica con el riesgo de mortalidad los investigadores
observaron que para aquellos en los que la diferencia
era mayor de 5 antildeos el riesgo aumentaba un 21
Tras ajustar los valores en funcioacuten de la educacioacuten
clase social hipertensioacuten diabetes enfermedades
cardiovasculares consumo de tabaco o variantes del
gen APOE el riesgo de mortalidad seguiacutea siendo maacutes
alto en un 16 en aquellos en los que edad bioloacutegi‐
ca y cronoloacutegica se diferenciaban en maacutes de 5 antildeos
Ademaacutes los investigadores estimaron la heredabili‐
dad o contribucioacuten geneacutetica a la variabilidad de un
rasgo y obtuvieron que un 40 de las diferencias en
la poblacioacuten para el valor que compara ambas eda‐
des bioloacutegica y cronoloacutegica es debido a la variacioacuten
geneacutetica
Los autores del trabajo concluyen que la estima del
envejecimiento acelerado es decir la desviacioacuten en‐
tre la edad bioloacutegica medida de la metilacioacuten del
ADN y la edad cronoloacutegica es un rasgo heredable con
el que se puede predecir la mortalidad independien‐
temente de otros factores como la salud general o el
estilo de vida ldquoEsta nueva investigacioacuten aumenta
nuestro conocimiento sobre la longevidad y el enve‐
jecimiento saludablerdquo indica Ian Deary investigador
principal del trabajo ldquoEs emocionante ya que ha
identificado un nuevo indicador de envejecimiento
que mejora la prediccioacuten de la esperanza de vida por
encima de la contribucioacuten de factores como el taba‐
co la diabetes y la enfermedad cardiovascularrdquo
Referencia Marioni RE et al DNA methylation age of
blood predicts all‐cause mortality in later life Genome
Biol 2015 Jan 3016(1)25
Fuente httpwwwedacuknews2015dnaclock‐
300115
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Un panel de expresioacuten geacutenica para evaluar la progresioacuten de la enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington es un desorden neuro‐
degenerativo de herencia autosoacutemica dominante
caracterizado por la presencia de movimientos invo‐
luntarios demencia y cambios en el comportamien‐
to Las principales marcas fisiopatoloacutegicas del Hun‐
tington se localizan en determinadas regiones del
cerebro lo que dificulta la evaluacioacuten cliacutenica del pro‐
greso de la enfermedad mediante biomarcadores
algo relevante para el manejo del paciente y la reali‐
zacioacuten de ensayos cliacutenicos Aunque se han realizado
algunos avances al respecto utilizando biomarcado‐
res de neuroimagen las medidas en estos muestran
mucha variabilidad y ademaacutes no resulta un meacutetodo
muy econoacutemico
Un estudio de la Universidad de Leiden en Holanda
plantea la utilizacioacuten de un panel de expresioacuten geacutenica
formado por cinco genes realizado a partir de sangre
perifeacuterica para monitorizar la progresioacuten y respuesta
al tratamiento en los pacientes de Huntington
Los autores del trabajo indican que un marcador de‐
beriacutea ser capaz de identificar cambios incluso antes
de la aparicioacuten de los siacutentomas cliacutenicos ser faacutecil de
obtener y responder de forma adecuada a las inter‐
venciones que modifican la enfermedad Dada la fa‐
cilidad de obtener muestras de sangre y el avance en
las tecnologiacuteas de anaacutelisis de expresioacuten geneacutetica los
investigadores decidieron evaluar si seriacutea posible uti‐
lizar como biomarcador cambios en la expresioacuten geacute‐
nica en muestras de sangre
Para ello utilizaron el meacutetodo denominado DeepSA‐
GE el cual crea etiquetas moleculares de cada trans‐
crito a partir de pequentildeos fragmentos de secuencia
Imagen John Crawford National Institute of Cancer National Institute of Health
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cerca de los extremos de todos los mensajeros de
ARN maduros Asiacute cada ARN mensajero es identifica‐
do por sus correspondientes etiquetas y pueden
cuantificarse en funcioacuten de su nuacutemero Asiacute estima‐
ron la expresioacuten geacutenica en tres tipos de muestras
controles portadores de la mutacioacuten causal de la en‐
fermedad de Huntington asiacutentomaacuteticos y portadores
con siacutentomas de la enfermedad Inicialmente identifi‐
caron 167 genes asociados a la puntuacioacuten cliacutenica
obtenida para la habilidad motora de los participan‐
tes entre los que se observoacute un enriquecimiento de
genes implicados en el sistema inmune y genes ya
relacionados con la enfermedad a traveacutes de modelos
animales
Tras validar una proporcioacuten de los genes maacutes signifi‐
cativos mediante un meacutetodo alternativo (PCR cuanti‐
tativa) tanto en la misma muestra como en otra in‐
dependiente los investigadores identificaron un gru‐
po de cinco genes como los maacutes robustos y significa‐
tivos por su relacioacuten con la puntuacioacuten cliacutenica para las
habilidades motoras PROK2 ZNF232 AQP9 CYST‐
M1 y ANXA3
Aunque los resultados proceden de muestras de san‐
gre y por lo tanto pueden ser independientes de los
cambios que tienen lugar en el cerebro los autores
sugieren que los cambios de expresioacuten en el panel de
cinco genes podriacutean ser utilizados como biomarcado‐
res para evaluar la progresioacuten del Huntington Tam‐
bieacuten comentan que el siguiente paso seraacute validar los
resultados en otras muestras y estudios longitudina‐
les con el objetivo de alcanzar la validacioacuten cliacutenica
Ademaacutes podriacutean utilizarse tambieacuten como marcado‐
res para evaluar la respuesta a diferentes estrategias
terapeacuteuticas
Por uacuteltimo un estudio maacutes profundo de la implica‐
cioacuten de los genes que conforman el panel cuya ex‐
presioacuten se ve modificada en la enfermedad podriacutea
abrir nuevas viacuteas de estudio de tratamientos para el
Huntington
Referencia Mastrokolias A et al Huntingtonrsquos disea‐
se biomarker progression profile identified by transcrip‐
tome sequencing in peripheral blood Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 28 doi 101038ejhg2014281
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Crece el nuacutemero de variantes geneacuteticas que influyen en la susceptibilidad a la lepra
La lepra o enfermedad de Hansen causada por la
infeccioacuten con Mycobacterium leprae es una enferme‐
dad que afecta inicialmente a los tejidos superficia‐
les especialmente la piel y nervios perifeacutericos para
despueacutes evolucionar en una neuropatiacutea perifeacuterica que
puede tener consecuencias a largo plazo La eficien‐
cia del sistema inmune del paciente repercute en coacute‐
mo se manifiesta la enfermedad asiacute como en su evo‐
lucioacuten Prueba de ello es que la mayor parte de las 11
regiones del genoma implicadas en la susceptibilidad
a la lepra incluyen genes relacionados con el sistema
inmune Estas 11 regiones identificadas mediante
estudios de asociacioacuten del genoma completo no son
suficientes para explicar todo el componente heredi‐
tario que se habiacutea estimado para la susceptibilidad a
la lepra por lo que todaviacutea se esperaba encontrar
maacutes variantes implicadas
Un reciente estudio internacional en el que intervie‐
nen instituciones de EEUU China y Singapur publi‐
cado en Nature Genetics acaba de identificar seis
nuevas variantes implicadas en la susceptibilidad a la
infeccioacuten por Mycobacterium leprae ademaacutes de reve‐
lar algunas claves sobre las enfermedades inflamato‐
rias
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de aso‐
ciacioacuten del genoma en el que se analizoacute el ADN de
maacutes de 8000 pacientes con lepra y 16000 controles
En eacutel ademaacutes de confirmar las regiones previamente
descritas encontraron seis nuevos loci que llevaron a
identificar los genes BATF3 CCD88D y CIITA‐SOCS1
como potenciales candidatos a tener un papel en la
vulnerabilidad a sufrir la lepra
Los investigadores evaluaron tambieacuten la implicacioacuten
que todas las regiones identificadas podiacutean tener en
otras enfermedades y encontraron su asociacioacuten con
enfermedades inflamatorias y autoinflamatorias asiacute
como con rasgos asociados Esto apunta a la existen‐
cia de mecanismos patoloacutegicos compartidos por una
enfermedad infecciosa como la lepra y las enferme‐
dades autoinflamatorias Los autores concluyen el
trabajo indicando que aunque a nivel intracelular la
sensacioacuten molecular de una infeccioacuten podriacutea tener
papeles patogeacutenicos similares en la lepra y enferme‐
dades autoinmunes las rutas implicadas en los as‐
pectos inmunes relacionados tienen papeles opues‐
tos lo que apoya la idea de que una respuesta inmu‐
ne e inflamatoria fuerte es ventajosa a la hora de de‐
fenderse contra la infeccioacuten pero al mismo tiempo
aumenta el riesgo a desarrollar una enfermedad au‐
toinmune y enfermedades inflamatorias Al igual que
en otros estudios de asociacioacuten del genoma comple‐
to el paso siguiente seraacute analizar detenidamente las
nuevas regiones identificadas para determinar cuaacuteles
son los genes implicados y coacutemo actuacutean asiacute como su
impacto en las enfermedades autoinmunes
Referencia Liu H et al Discovery of six new suscepti‐
bility loci and analysis of pleiotropic effects in leprosy
Nat Genet 2015 Feb 2 doi 101038ng3212
Fotomicrografiacutea de una muestra de tejido de piel de un paciente con lepra Se
muestra un nervio cutaacuteneo invadido por numerosas bacterias de Mycobacte‐
rium leprae Imagen Arthur E Kaye Centre for Disease Control EEUU
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Una firma epigeneacutetica para diferenciar formas agresivas del caacutencer de mama triple negativo
El caacutencer de mama triple negativo se caracteriza por
la ausencia de expresioacuten de los receptores para las
hormonas estroacutegeno y progesterona asiacute como de
receptores HER2 Este tipo de caacutencer que supone
alrededor de un quinto de los casos de caacutencer de ma‐
ma suele presentar un peor pronoacutestico por lo que
existe un especial intereacutes en poder clasificar a los pa‐
cientes triple negativo en aquellos con riesgo elevado
a no sobrevivir maacutes allaacute de cinco antildeos y aquellos con
menor riesgo
Un estudio dirigido por el Garvan Institute en Aus‐
tralia y publicado en Nature Communications ha ana‐
lizado el patroacuten genoacutemico de metilacioacuten en el caacutencer
de mama triple negativo e identificado una firma que
podriacutea contribuiraacute diferenciar las formas agresivas de
las maacutes leves
Diferentes trabajos previos ya habiacutean descrito cam‐
bios en la marca epigeneacutetica de la metilacioacuten en el
caacutencer de mama No obstante Susan Clark directora
del proyecto indica que eacuteste se trata del primer estu‐
dio que investiga el metiloma del caacutencer triple nega‐
tivo y su asociacioacuten con el progreso de la enferme‐
dad
Para ello los investigadores obtuvieron ADN a partir
DNMT enzima encargada de metilar el ADN sostiene la moleacutecula de ADN mientras se antildeade el grupo metilo Imagen Dr Kate Patterson Garvan Institute
of Medical Research Australia
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de muestras cliacutenicas de pacientes y controles embe‐
bidas en parafina capturaron la porcioacuten metilada del
genoma y la secuenciaron Asiacute identificaron regiones
metiladas de forma especiacutefica (en mayor o en menor
grado que las correspondientes en controles) en las
muestras de caacutencer de mama triple negativo A con‐
tinuacioacuten evaluaron cuaacuteles de las regiones con meti‐
lacioacuten asociada al caacutencer de mama triple negativo
solapaban con genes o regiones reguladoras de la
expresioacuten geacutenica Para validar los resultados analiza‐
ron la expresioacuten de dichos genes a partir de datos
obtenidos en el proyecto TCGA (Atlas del Genoma
del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes) encontrando que
en una porcioacuten significativa de genes cuyas regiones
reguladoras estaban hipermetiladas en el caacutencer tri‐
ple negativo presentaban una disminucioacuten de la ex‐
presioacuten
Por uacuteltimo el equipo determinoacute que se podiacutea estrati‐
ficar a los pacientes con mejor y peor pronoacutestico en
funcioacuten de los perfiles observados las regiones que
presentaban una metilacioacuten diferente Esto es que el
patroacuten de metilacioacuten de una muestra podriacutea contri‐
buir a determinar el pronoacutestico de un paciente con
caacutencer triple negativo informacioacuten que podriacutea tener
gran relevancia en el manejo de la enfermedad de
forma maacutes individualizada
ldquoLa informacioacuten que tenemos en estos momentos
estaacute basada en la estadiacutestica y probabilidad y nos
vemos forzados a tratar a los pacientes con caacutencer
triple negativo como grupo aunque sabemos que no
son una poblacioacuten uniformerdquo indica Glenn Francis
patoacutelogo del grupo de investigadores ldquoAl estratificar
epigeneacuteticamente los tumores el estudio deberiacutea
permitirnos hacer un seguimiento de grupos de pa‐
cientes seleccionados a lo largo del tiempo y moni‐
torizar como responden al tratamientordquo Francis re‐
salta que desde un punto de vista praacutectico es uacutetil que
se obtengan resultados robustos a partir de muestras
embebidas en parafina ya que es el material utilizado
de forma rutinaria para el diagnoacutestico
Los resultados obtenidos en el estudio abren el ca‐
mino hacia investigaciones a gran escala que inclu‐
yan un mayor nuacutemero de muestras de pacientes Su‐
san Clark ha manifestado el entusiasmo del equipo al
obtener una prometedora herramienta de pronoacutestico
basada en modificaciones epigeneacuteticas e indica que
estaacuten deseando tener los resultados de la siguiente
fase de validacioacuten
Referencia Stirzaker C et al Methylome sequencing
in triple‐negative breast cancer reveals distinct methy‐
lation clusters with prognostic value Nat Commun
2015 Feb 265899 doi 101038ncomms6899
Fuente httpwwwgarvanorgaunews‐events
newsepigenetic‐signatures‐that‐differentiate‐triple‐
negative‐breast‐cancers
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Federico Pallardoacute ldquoHacerse viejo es necesario no podemos permanecer eternamenterdquo Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Federico Pallardoacute Calatayud (Valencia 1961) es de‐
cano de la Facultad de Medicina y Odontolo‐
giacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de
Valegravencia y pertenece al Centro de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER)
Sus investigaciones se centran en la implicacioacuten del
estreacutes oxidativo en la fisiopatologiacutea de las enferme‐
dades raras labor por la que logroacute en 2009 el Premio
Nacional de Investigacioacuten de la Fundacioacuten Salud
2000 Pallardoacute ha desarrollado parte de su trayecto‐
ria profesional en las universidades de Oxford y Har‐
vard y ha sido secretario de la Society for Free Radical
Research (SFRR)
Su ponencia cierra el curso de Postgrado en Geneacutetica
Meacutedica organizado por la Universitat de Valegravencia en
la sede de ADEIT
iquestCuaacutel es la relacioacuten entre el estreacutes oxidativo y las
enfermedades raras
Mi grupo de investigacioacuten ha trabajado tradicional‐
mente en fisiopatologiacutea del estreacutes oxidativo proce‐
sos tanto fisioloacutegicos como patoloacutegicos que cursan
con estreacutes oxidativo Ademaacutes mi maestro el profesor
Joseacute Vintildea Ribes trabajaba en el metabolismo del glu‐
tatioacuten el antioxidante maacutes importante en las ceacutelulas
de mamiacuteferos Por ello mis primeros proyectos estu‐
vieron relacionados con enfermedades raras que cur‐
saban con estreacutes oxidativo como puede ser la
anemia de Fanconi una patologiacutea muy grave cuyo
uacutenico tratamiento en la actualidad es el trasplante de
meacutedula oacutesea
Estas enfermedades presentan un estreacutes oxidativo
que acaba generando procesos neoplaacutesicos por alte‐
raciones en los mecanismos de reparacioacuten del ADN
bien porque las enzimas que median en el proceso de
reparacioacuten no funcionan bien o porque el nivel de
estreacutes oxidativo es tan elevado que dichas enzimas
no son capaces de reparar todas las alteraciones por
roturas simples o dobles de las cadenas de ADN
Ahora tambieacuten estamos muy interesados en los pro‐
cesos epigeneacuteticos y su relacioacuten con el estreacutes oxidati‐
vo Algunos metabolitos intervienen en los procesos
de estreacutes oxidativo pero otros tambieacuten intervienen
en procesos de metilacioacuten y acetilacioacuten de la croma‐
tina como es el caso de homocisteiacutena Y esto es un
subproceso que puede tener mucha importancia de
hecho ya se estaacuten poniendo en marcha los primeros
faacutermacos de regulacioacuten epigeneacutetica
iquestQueacute causa el estreacutes oxidativo
El estreacutes oxidativo es un proceso muy complicado
pero para explicarlo de forma breve podemos imagi‐
nar una balanza con dos platillos En uno de ellos te‐
nemos sustancias oxidantes fundamentalmente s
radicales libres especies quiacutemicas que pueden oxidar
cualquier cosa ADN proteiacutenas gluacutecidos o liacutepidos
El Dr Federico Pallardoacute Calatayud decano de la Facultad de Medicina y
Odon‐tologiacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de Valegravencia e
investigador en el Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de
Enfermedades Raras (CIBERER) Imagen Universitat de Valegravencia
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Estas sustancias pueden romper las membranas celu‐
lares y pueden alterar la accioacuten de las proteiacutenas Por
ejemplo las arrugas de la piel estaacuten mediadas por un
proceso de estreacutes oxidativo consecuencia de la ra‐
diacioacuten ultravioleta que genera radicales libres
En el otro platillo tenemos las sustancias antioxidan‐
tes que pueden ser tanto fisioloacutegicas (es decir pro‐
ducidas por nuestras propias ceacutelulas) como adquiri‐
das a traveacutes de nuestra dieta por ejemplo la vitamina
C o la E Cuando hay un desequilibrio en esa balanza
se produce lo que llamamos estreacutes oxidativo Eacuteste
puede originarse no solamente en procesos patoloacutegi‐
cos sino tambieacuten fisioloacutegicos como el ejercicio fiacutesico
o el envejecimiento
En este sentido iquestqueacute importancia tiene la regula‐
cioacuten del ciclo celular en el envejecimiento del ser
humano
Dentro del proceso de envejecimiento del organis‐
mo una parte muy importante es la renovacioacuten celu‐
lar Durante el envejecimiento se produce una modi‐
ficacioacuten en el mecanismo de formacioacuten de ceacutelulas lo
que provoca que haya maacutes destruccioacuten celular que
reposicioacuten de nuevas ceacutelulas Asiacute el ciclo celular se
ralentiza y los tejidos envejecen
Hay teoriacuteas que sentildealan que en realidad el envejeci‐
miento es un proceso de defensa que es bueno en
principio porque evita que las ceacutelulas proliferen de‐
masiado y se produzcan caacutenceres Si una ceacutelula no
envejece si no se muere cuando tiene que morirse y
escapa del sistema de regulacioacuten geneacutetica genera
procesos neoplaacutesicos De hecho al menos el 80 de
los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en guar‐
dianes del genoma como p53 o p16 encargados de
regular ese ciclo de celular
iquestPodemos decir que el envejecimiento es un proce‐
so inevitable que no debemos luchar contra eacutel
Por supuesto Hacerse viejo es necesario vegetativa‐
mente tenemos que morirnos no podemos perma‐
necer eternamente Lo que se pretende actualmente
es ldquodar vida a los antildeos y no antildeos a la vidardquo es decir
que los antildeos que vivamos podamos hacerlo en las
mejores condiciones
El envejecimiento es un proceso fisioloacutegico no una
enfermedad Hay un concepto nuevo muy interesan‐
te que es el de la fragilidad Por ejemplo encontra‐
mos a ancianos que con 75 antildeos no pueden levantar‐
se de la silla sin ayuda y a otros que con la misma
edad corren una maratoacuten Lo que se pretenden es
que todo el mundo llegue a esas edades de la mejor
manera posible que sean lo menos fraacutegiles y lo maacutes
autoacutenomos posible
El mercado estaacute inundado de productos antioxi‐
dantes que aseguran evitar ldquoel envejecimiento de
las ceacutelulasrdquo iquestqueacute hay de cierto o de falso en ellos
Se trata de una tendencia muy peligrosa En Estados
Unidos ya comenzoacute en los antildeos 70 habiacutea un bombar‐
deo continuo de publicidad sobre ese tipo de artiacutecu‐
los En Espantildea la moda ha comenzado maacutes tarde
porque aquiacute siempre hemos ido un poco atrasados en
esas cuestioneshellip
La realidad es que un cierto grado de estreacutes oxidativo
es bueno Por ejemplo estaacute demostrado que si a un
deportista profesional le das una cantidad alta de
antioxidantes durante su proceso de desarrollo mus‐
cular eacuteste se frena en una medida muy importante
Eso indica que los radicales libres y el estreacutes oxidativo
son hasta cierto punto beneficiosos Funcionan co‐
mo una sentildeal metaboacutelica necesaria para que la ceacutelula
vuelva a entrar en proliferacioacuten En la vida en gene‐
ral es necesario experimentar ciertas situaciones que
nos pongan a prueba y las ceacutelulas tambieacuten necesitan
ser sometidas a cierta presioacuten
Antes ha aludido al p53 iquestcoacutemo actuacutea este gen
Baacutesicamente pone en marcha procesos de reparacioacuten
del ADN Cuando la ceacutelula detecta que hay alteracio‐
ldquoEl estreacutes oxidativo es una sentildeal metaboacutelica para que la
ceacutelula vuelva a entrar en proliferacioacutenrdquo
ldquoEl 80 de los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en
guardianes del genoma encargados de regular el ciclo de
celularrdquo
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nes en su genoma para el ciclo celular para que no se
produzcan nuevas divisiones Ademaacutes inicia proce‐
sos de apoptosis Es como si dijeacuteramos el botoacuten rojo
de autodestruccioacuten del cohete cuando se sale de la
oacuterbita para que no produzca maacutes dantildeos lo destruyo
Usted lideroacute un proyecto para luchar contra la sepsis
que fue premiado con 250000 euros por el consorcio
internacional Saving lives at birth La iniciativa con‐
sistiacutea en la elaboracioacuten y distribucioacuten en Uganda de
unas tiras reactivas que al ponerse en contacto con la
orina permitieran detectar la presencia de indicado‐
res de la enfermedad iquestEn queacute punto se encuentra el
proyecto
La parte que corresponde al desarrollo de anticuer‐
pos ya estaacute acabada y ha salido fenomenal Ahora
vamos a iniciar la fase de fabricar las tiras que van a
ser producidas por la empresa Bioarray de Alicante
Como el producto es para Uganda queriacuteamos que
fuera un sistema de deteccioacuten muy sencillo de utilizar
y sobre todo barato En este sentido el coste era
muy importante ya que estaacute pensado para que se
pueda vender en paiacuteses con pocos recursos
El siguiente paso es mandar los anticuerpos para que
los peguen en el sustrato en las tiras reactivas Pri‐
mero las probaremos en los pacientes que tenemos
en el Hospital Cliacutenico de Valencia y luego se empeza‐
raacuten a producir en serie para mandarlas a Uganda
Dado que los anticuerpos han funcionado tan bien
queremos hacer un ELISA (Ensayo por inmunoabsor‐
cioacuten ligado a enzimas) para poder llevar a cabo anaacuteli‐
sis maacutes detallados en hospitales Claro la tira te dice
que siacute o que no como mucho se puede utilizar una
pequentildea escala pero ya estaacute En cambio en un ELISA
tienes la posibilidad de dar maacutes informacioacuten con por
ejemplo curvas de concentracioacuten Si esto funcionase
bien podriacuteamos venderlo en Europa y Estados Uni‐
dos como un sistema de deteccioacuten precoz de la sep‐
sis
iquestCuaacutel es y cuaacutel debe ser el papel de la Universidad
en el mundo de la investigacioacuten
Creo que tiene y debe tener un papel fundamental
De hecho en el campo de la biomedicina que es en
el que yo trabajo pienso que el papel de las universi‐
dades puacuteblicas es imprescindible Por ejemplo creo
que es de gran utilidad el desarrollo de programas
conjuntos entre los centros educativos y los hospita‐
les
El proceso de transferencia de conocimiento desde la
Universidad tiene un potencial muy importante En
este sentido creo que las universidades puacuteblicas tie‐
nen la obligacioacuten de ser un referente en la investiga‐
cioacuten
Como decano de la Facultad de Medicina iquestqueacute
opina del reconocimiento de la especialidad de ge‐
neacutetica
Bueno ya era hora de que sucediera Por supuesto
estamos muy contentos y creo que era necesario La
geneacutetica meacutedica debe desarrollarse maacutes en las facul‐
tades de Medicina el nuevo plan de estudios ya va en
esa liacutenea y creo que es una muy buena noticia para la
medicina en general
iquestQueacute consejos les dariacutea a los joacutevenes que quieren
dedicarse al estudio de la geneacutetica cliacutenica
Les diriacutea que tienen por delante un futuro muy pro‐
metedor que se trata de un campo en expansioacuten
continua y que hay que tener una visioacuten amplia de lo
que es la geneacutetica por ejemplo considerar la epige‐
neacutetica
Ademaacutes es importante que sean conscientes de que
la geneacutetica meacutedica tiene mucho que decir en aacutereas
tan importante como la farmacologiacutea pues la medi‐
cina personalizada y la farmacogenoacutemica van a ex‐
plotar en los proacuteximos antildeos Definitivamente pienso
que la geneacutetica cliacutenica es un campo de futuro
iquestCree que el desarrollo de este campo se puede ver
lastrado por la crisis
Considero que las restricciones seraacuten fundamental‐
mente presupuestarias pero no podemos consentir
que haya hospitales de primera de segunda y de ter‐
cera como empieza a suceder No puede ser que en
algunos hospitales no se puedan realizar estudios
geneacuteticos y ya estaacute ocurriendo
ldquoLa geneacutetica cliacutenica es un campo de futurordquo
2015 | Nuacutem 16 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Investigadores de la Universidad de Stanford desa‐
rrollan un procedimiento para extender los teloacute‐
meros cuya aplicacioacuten en cultivo celular aumenta
la proliferacioacuten celular
Ramunas J et al Transient delivery of modified
mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in
human cells FASEB J 2015 Jan 22 pii fj14‐259531
Un estudio de la Universidad de Boston indica que
algunos de los cambios en la metilacioacuten producidos
en el desarrollo del caacutencer son debidos a la elevada
efectividad de la enzima DNMT1
Samorodnitsky E et al Methylation by DNMT1 is mo‐
re Efficient in Chronic Lymphocytic Lymphoma Cells
than in Normal Cells J Proteomics Bioinform 2015
Jan
La combinacioacuten de la secuenciacioacuten masiva y la
estimulacioacuten y anaacutelisis in vitro de linfocitos especiacute‐
ficos permite descifrar el coacutedigo de los linfocitos y
obtener un cataacutelogo de la respuesta inmune a pa‐
toacutegenos y vacunas
Becattini S et al Functional heterogeneity of human
memory CD4+ T cell clones primed by pathogens or
vaccines Science 2015 Jan 23 6220 Vol 347 400‐
406 Doi 101126science1260668
Futuras terapias dirigidas hacia el aumento de la
actividad del gen Syngap1 durante el desarrollo
podriacutean mejorar los siacutentomas en enfermedades
psiquiaacutetricas asociadas a la peacuterdida de la funcioacuten
de dicho gen
Aceti M et al Syngap1 Haploinsufficiency Damages a
Postnatal Critical Period of Pyramidal Cell Structural
Maturation Linked to Cortical Circuit Assembly Biol
Psychiatry 2014 Aug 13 pii S0006‐3223(14)00593‐9
doi 101016jbiopsych201408001
Clinical Utility Gene Card para el Siacutendrome de Tor‐
tuosidad Arterial
Albuisson J et al Clinical utility gene card for Arterial
tortuosity syndrome Eur J Hum Genet 2015 Jan 21
doi 101038ejhg2014294
Clinical Utility Gene Card para la Fibrodisplasia Osi‐
ficante Progresiva
Bravenboer N et al Clinical Utility Gene Card for
Fibrodysplasia ossificans progressiva Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 21 doi 101038ejhg2014274
Un modelo animal permite el estudio de la angio‐
matosis cavernosa del cerebro malformacioacuten vas‐
cular rara que puede causar convulsiones epileacutepti‐
cas hemorragias o deacuteficit neuroloacutegico y la buacutesque‐
da de tratamientos potenciales
Zhou Z et al The Cerebral Cavernous Malformation
Pathway Controls Cardiac Development via Regula‐
tion of Endocardial MEKK3 Signaling and KLF Expres‐
sion Dev Cell 2015 Jan 2632(2)168‐80 doi 101016
jdevcel201412009
Un estudio revela uno de los mecanismos que lle‐
van a la alteracioacuten de la cicatrizacioacuten de heridas en
pacientes diabeacuteticos
Xu F et al Foxo1 inhibits diabetic mucosal wound
healing but enhances healing of normoglycemic
wounds Diabetes 2015 an64(1)243‐56 doi
102337db14‐0589
El perfil de expresioacuten de ceacutelulas de pacientes con
progeria revela un fuerte parecido con el de ceacutelulas
humanas procedentes de adultos aportando nue‐
vas evidencias de que la enfermedad recapitula el
proceso normal de envejecimiento
Noticias cortas
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Aliper AM et al Signaling pathway activation drift
during aging Hutchinson‐Gilford Progeria Syndrome
fibroblasts are comparable to normal middle‐age and
old‐age cells Aging (Albany NY) 2015 Jan 9
Desarrollada una teacutecnica para identificar ribonu‐
cleoacutetidos en el ADN genoacutemico
Koh KD et al Ribose‐seq global mapping of ribonu‐
cleotides embedded in genomic DNA Nat Methods
2015 Jan 26 doi 101038nmeth3259
Un estudio indica que las ceacutelulas cancerosas coope‐
ran entre siacute por la produccioacuten de factores de creci‐
miento esenciales para la progresioacuten tumoral lo
que dificulta el tratamiento y favorece la aparicioacuten
de resistencias
Archetti M et al Heterogeneity for IGF‐II production
maintained by public goods dynamics in neuroendocri‐
ne pancreatic cancer Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Jan 26 pii 201414653
Las personas con una variante del gen KLOTHO
asociada a una mayor longevidad presentan mayor
volumen en un aacuterea cerebral implicada en la plani‐
ficacioacuten y toma de decisiones seguacuten un estudio de
la Universidad de California San Francisco
Yokoyama JS et al Variation in longevity gene KLOT‐
HO is associated with greater cortical volumes Ann
Clin Transl Neurol 2015 Jan 26 Doi 101002
acn3161
Un 10 de los pacientes con leucemia de de pobla‐
ciones originarias este asiaacutetico presentan una va‐
riante en el gen NUDT15 asociada a una pobre tole‐
rancia a faacutermacos para la leucemia linfoblaacutestica
aguda
Yang JJ et al Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic
Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children
With Acute Lymphoblastic Leukemia J Clin Oncol
2015 Jan 26 pii JCO2014594671
Un modelo en ratoacuten para el caacutencer de ovario revela
nueva informacioacuten sobre dos genes responsables
de causarla enfermedad y un potencial tratamien‐
to ya en ensayos cliacutenicos para tratar otros tipos de
caacutencer
Chandler RL et al Coexistent ARID1A‐PIK3CA muta‐
tions promote ovarian clear‐cell tumorigenesis through
pro‐tumorigenic inflammatory cytokine signalling Nat
Commun 2015 Jan 2766118 doi 101038
ncomms7118
Distribucioacuten de los ARN no codificantes en el trans‐
criptoma humano
Iyer MK et al The landscape of long noncoding RNAs
in the human transcriptome Nat Genet 2015 Jan 19
doi 101038ng3192
Investigadores de la Universidad de Edimburgo
desarrollan un meacutetodo para detectar las moleacuteculas
de ADN que se van formando en la replicacioacuten ras‐
trear doacutende es maacutes probable que se produzcan
errores e identificar a la enzima responsable
Reijns MA et al Lagging‐strand replication shapes
the mutational landscape of the genome Nature 2015
Jan 26 doi 101038nature14183
Un estudio revela que los ancestros de la especie
humana ya presentaban variaciones geneacuteticas que
se asocian con enfermedades modernas plantean‐
do la cuestioacuten de porqueacute se han mantenido a lo
largo de los antildeos en el genoma
Lin YL et al The Evolution and Functional Impact of
Human Deletion Variants Shared with Archaic Homi‐
nin Genomes Mol Biol Evol 2015 Jan 2 pii msu405
Nuevo meacutetodo para identificar y predecir la evolu‐
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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cioacuten de tumores de Wilm basado en el anaacutelisis de la
micro‐variacioacuten geneacutetica esto es de las diferencias
geneacuteticas entre las ceacutelulas cancerosas de una re‐
gioacuten
Mengelbier LH et al Intratumoral genome diversity
parallels progression and predicts outcome in pediatric
cancer Nat Commun 2015 Jan 2766125 doi
101038ncomms7125
Un estudio calcula que maacutes de 2400 mujeres de
Reino Unido y maacutes de 12000 en EEUU se encuen‐
tran en riesgo de transmitir enfermedades mito‐
condriales a la descendencia y plantea los benefi‐
cios de la posible donacioacuten de mitocondrias en fer‐
tilizacioacuten in vitro para evitarlo
Gorman GS et al Mitochondrial Donation ‐ How
Many Women Could Benefit N Engl J Med 2015 Jan
28 101056NEJMc1500960
Identificadas dos variantes geneacuteticas que disminu‐
yen el riesgo a infectarse por VIH
Herrero R et al Association of complement receptor 2
polymorphisms with innate resistance to HIV‐1 infec‐
tion Genes Immun 2015 Jan 8 doi 101038
gene201471
Utilidad de la secuenciacioacuten masiva en el diagnoacutes‐
tico de los desoacuterdenes neuromusculares de desa‐
rrollo temprano
Chae JH et al Utility of next generation sequencing in
genetic diagnosis of early onset neuromuscular disor‐
ders J Med Genet 2015 Jan 29 pii jmedgenet‐2014‐
102819 doi 101136jmedgenet‐2014‐102819
Un estudio revela que la mayor parte de los cam‐
bios geneacuteticos producidos durante la evolucioacuten de
la gestacioacuten en mamiacuteferos fueron dirigidos por ele‐
mentos transponibles fragmentos de ADN que
cambian de posicioacuten en el genoma
Lynch VJ et al Ancient Transposable Elements Trans‐
formed the Uterine Regulatory Landscape and Trans‐
criptome during the Evolution of Mammalian Preg‐
nancy Cell Rep 2015 Jan 27 pii S2211‐1247(14)
01105‐X doi 101016jcelrep201412052
Un estudio de la Universidad de Washington mues‐
tra que aunque los microbiomas de las personas
presentan especies comunes existe una variabili‐
dad importante entre individuos ocasionada por la
presencia de diferentes cepas
Greenblum S et al Extensive Strain‐Level Copy‐
Number Variation across Human Gut Microbiome Spe‐
cies Cell 2015 Jan 28 pii S0092‐8674(15)00013‐6
doi 101016jcell201412038
Una mutacioacuten en el gen PARK2 gen asociado al
Parkinson familiar asociada al caacutencer de pulmoacuten
en una familia con ocho miembros afectados
Xiong D et al A Recurrent Mutation in PARK2 Is Asso‐
ciated with Familial Lung Cancer Am J Hum Genet
2015 Feb 5 96 (2) 301‐308 Doi 101016
jajhg201412016
Investigadores de Caltech desarrollan moleacuteculas
basadas en anticuerpos que funcionan mejor que
las defensas naturales del cuerpo en la unioacuten y
neutralizacioacuten del VIH in vitro
Galimidi RP et al Intra‐Spike Crosslinking Overco‐
mes Antibody Evasion by HIV‐1 Cell 2015 Jan 29160
(3)433‐46 doi 101016jcell201501016
Desoacuterdenes psiquiaacutetricos comunes como la esqui‐
zofrenia o la depresioacuten mayor comparten factores
geneacuteticos de riesgo implicados en la funcioacuten inmu‐
ne y la regulacioacuten del ADN
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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Network and Pathway Analysis Subgroup of the
Psychiatric Genomics Consortium International In‐
flammatory Bowel Disease Genetics Consortium
(IIBDGC) International Inflammatory Bowel Disease
Genetics Consortium IIBDGC Psychiatric genome‐
wide association study analyses implicate neuronal
immune and histone pathways Nat Neurosci 2015
Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922
Un estudio evaluacutea coacutemo reaccionan los estudian‐
tes a estudiar su propio genoma en un curso de
secuenciacioacuten de genomas completos
Sanderson SC et al How do students react to
analyzing their own genomes in a whole‐genome se‐
quencing course outcomes of a longitudinal cohort
study Genet Med 2015 Jan 29 doi 101038
gim2014203
Un estudio analiza los sitios del genoma de los lin‐
focitos T CD4 doacutende se integra el material geneacutetico
del VIH en infecciones latentes y activas con el ob‐
jetivo de determinar donde se encuentran los re‐
servorios del virus que pueden dar lugar a infeccioacuten
incluso antildeos despueacutes de la exposicioacuten al virus in‐
formacioacuten criacutetica para el desarrollo de tratamien‐
tos
Cohn LB et al HIV‐1 Integration Landscape during
Latent and Active Infection Cell 2015 Jan 29160
(3)420‐32 doi 101016jcell201501020
Un estudio revela que la actividad reducida del gen
de autofagia beclin1 estaacute relacionada con una ma‐
yor incidencia del caacutencer de mama triple negativo
y una peor prognosis de los pacientes con este tipo
de caacutencer
Tang H et al Decreased BECN1 mRNA Expression in
Human Breast Cancer is Associated With Estrogen Re‐
ceptor‐Negative Subtypes and Poor Prognosis EBio‐
Medicine 2015 Doi 101016jebiom201501008
La evaluacioacuten del coste‐efectividad para el rastreo
de biomarcadores predictivos en caacutencer de pulmoacuten
de ceacutelulas no pequentildeas muestra resultados positi‐
vos en EEUU
Romanus D et al Cost‐Effectiveness of Multiplexed
Predictive Biomarker Screening in Non‐Small Cell Lung
Cancer J Thorac Oncol 2015 Jan 14 101097
JTO0000000000000474
Un nuevo software permite acelerar el anaacutelisis de
los genomas humanas
Kelly BJ et al Churchill an ultra‐fast deterministic
highly scalable and balanced parallelization strategy
for the discovery of human genetic variation in clinical
and population‐scale genomics Genome Biol 2015
Jan 2016(1)6
Un estudio muestra un mecanismo de herencia por
el que los progenitores pueden transmitir genes
silenciados a la descendencia silenciamiento que
puede mantenerse durante muacuteltiples generacio‐
nes
Devanapally S et al Double‐stranded RNA made in C
elegans neurons can enter the germline and cause
transgenerational gene silencing Proc Natl Acad Sci U
S A 2015 Feb 2 pii 201423333
El director del Instituto Nacional de Saludo de
EEUU habla sobre la iniciativa del presidente Ba‐
rack Obama para potenciar la medicina de preci‐
sioacuten
Collins FS y Varmus H A New Initiative on Precision
Medicine N Engl J Med2015 Jan 30
Un estudio en mosca profundiza en las causas mo‐
leculares de la hipertrofia cardiaca
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Un estudio relaciona el estreacutes sobre el ADN mito‐
condrial con la respuesta inmune innata
West AP et al Mitochondrial DNA stress primes the
antiviral innate immune response Nature 2015 Feb 2
doi 101038nature14156
La interaccioacuten entre tres genes contribuye a que
las ceacutelulas tumorales en el glioblastoma multifor‐
me sean resistentes a la radiacioacuten terapeacuteutica
Kim SH et al EZH2 Protects Glioma Stem Cells from
Radiation‐Induced Cell Death in a MELKFOXM1‐
Dependent Manner Stem Cell Reports 2015 Jan 14
pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016
jstemcr201412006
Un estudio publicado en Human Molecular Gene‐
tics profundiza en las bases geneacuteticas de la cineto‐
sis o mareo asociado al movimiento
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126
scisignal2005719
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Sevilla descubren la implicacioacuten de la proteiacutena
CDK1 reguladora de la divisioacuten celular en la efec‐
tividad de la radioterapia en el caacutencer
Herrero‐Ruiz J et al βTrCP controls the lysosome‐
mediated degradation of CDK1 whose accumulation
correlates with tumor malignancy Oncotarget 2014
Sep 155(17)7563‐74
Identificada una nueva proteiacutena en la rata topo
ciega que contribuye a su resistencia frente al caacuten‐
cer
Tian X et al INK4 locus of the tumor‐resistant rodent
the naked mole rat expresses a functional p15p16
hybrid isoform Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan
27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112
La terapia geacutenica dirigida al cerebro administrada
con nanopartiacuteculas consigue alargar la vida en un
modelo de tumor cerebral en ratas
Mangraviti A et al Polymeric Nanoparticles for Non‐
Viral Gene Therapy Extend Brain Tumor Survival In
Vivo ACS Nano 2015 Feb 2
Un estudio en maacutes de 100000 mujeres revela dos
nuevas variantes geneacuteticas implicadas en el caacutencer
de mama ambas relacionadas con la actividad del
gen KLF4
Orr N et al Fine‐mapping identifies two additional
breast cancer susceptibility loci at 9q312 Hum Mol
Genet 2015 Feb 4 pii ddv035
Una nueva iniciativa impulsada por maacutes de 100
investigadores propone la utilizacioacuten de un siste‐
ma de ldquocoacutedigo de barrasrdquo para los anticuerpos
donde se tenga en cuenta la secuencia la concen‐
tracioacuten y solucioacuten en la que se encuentran con el
objetivo de estandarizar protocolos y favorecer la
reproducibilidad de los experimentos
Bradbury A Pluumlckthun A Reproducibility Standardize
antibodies used in research Nature 2015 Feb 2518
(7537)27‐9 doi 101038518027a
Clinical Utility Card para el desorden congeacutenito de
la glicosilacioacuten causado por la deficiencia en el gen
ALG1
Jaeken J et al Clinical utility gene card for ALG1 de‐
fective congenital disorder of glycosylation Eur J Hum
Genet 2015 Feb 4 doi101038ejhg20159
Un estudio del CNIO demuestra que los dos subti‐
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
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pos de leucemia linfociacutetica croacutenica mutado y no
mutado presentan distintos niveles de agresivi‐
dad y estaacuten directamente relacionados con la va‐
riabilidad geneacutetica entre individuos
Ecker S et al Higher gene expression variability in the
more aggressive subtype of chronic lymphocytic leu‐
kemia Genome Med 2015 Jan 287(1)8 doi
101186s13073‐014‐0125‐z
La correccioacuten de mutaciones mediante la teacutecnica
CRISPR tambieacuten eficaz en ceacutelulas humanas Un
estudio de la Universidad de John Hopkins mues‐
tra la edicioacuten genoacutemica con fines terapeacuteuticos en
ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas obtenidas
de pacientes
Smith C et al Efficient and Allele‐Specific Genome
Editing of Disease Loci in Human iPSCs Mol Ther
2014 Nov 24 doi 101038mt2014226
Un estudio muestra que la utilizacioacuten de algunos
compuestos quiacutemicos favorece la edicioacuten del geno‐
ma en el contexto de la teacutecnica CRISPR
Yu C et al Small Molecules Enhance CRISPR Genome
Editing in Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell 2015
doi 101016jstem201501003
Un trabajo de la Universidad de Vanderbilt
EEUU relaciona el siacutendrome de Angelman con
los ritmos circadianos abriendo una viacutea terapeuti‐
ca para tratar los desoacuterdenes del suentildeo en los pa‐
cientes con la enfermedad
Shi S et al Ube3a Imprinting Impairs Circadian Robust‐
ness in Angelman Syndrome ModelsCurrent Biology
2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047
Identificadas varias variantes geneacuteticas asociadas
a la artritis psoriaacutesica
Bowes J et al Dense genotyping of immune‐related
susceptibility loci reveals new insights into the genetics
of psoriatic arthritis Nat Commun 2015 Feb
566046 doi
Un estudio evaluacutea como la variacioacuten geneacutetica indi‐
vidual afecta a la respuesta al estreacutes producido en
el retiacuteculo endoplaacutesmico que ocurre cuando las
proteiacutenas se acumulan en el mismo
Chow CY et al The Genetic Architecture of the Geno‐
me‐Wide Transcriptional Response to ER Stress in the
Mouse PLoS Genet 2015 Feb 411(2)e1004924 doi
101371journalpgen1004924
Correccioacuten funcional en un modelo de ratoacuten para la
distrofia muscular mediante oligonucleoacutetidos anti‐
sentido
Goyenvalle A et al Functional correction in mouse
models of muscular dystrophy using exon‐skipping tri‐
cyclo‐DNA oligomers Nat Med 2015 Feb 2 doi
101038nm3765
Una mujer se recupera espontaacuteneamente del siacuten‐
drome de WHIM provocado por la incapacidad de
las ceacutelulas inmunes de acceder al flujo sanguiacuteneo y
que cursa con infecciones recurrentes debido a un
fenoacutemeno geneacutetico denominado cromotripsis en
una uacutenica ceacutelula
McDermott DH et al Chromothriptic Cure of WHIM
Syndrome Cell 2015 Feb 5 Doi 101016
jcell201501014
Anaacutelisis prenatal no invasivo para la deteccioacuten de
Distrofia Muscular de Duchenne mediante una
aproximacioacuten basada en haplotipos
Xu Y et al Haplotype‐based approach for noninvasive
prenatal tests of Duchenne muscular dystrophy using
cell‐free fetal DNA in maternal plasma Genet Med
2015 Feb 5 doi 101038gim2014207
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12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Alzheacuteimer o la esquizofrenia ldquoNuestro equipo global
ha descubierto ocho genes que podriacutean erosionar o
activar el tejido nervioso de las personas de todo el
mundordquo Ha manifestado Paul Thompson cofunda‐
dor de ENIGMA ldquoCualquier cambio en esos genes
parece alterar la cuenta del banco mental o reserva
cerebral en un 2‐3 El descubrimiento guiaraacute la in‐
vestigacioacuten hacia tratamientos meacutedicos maacutes perso‐
nalizados para el Alzheacuteimer autismo depresioacuten y
otros desoacuterdenesrdquo
El estudio publicado en Nature se nutre del trabajo
de casi 300 investigadores procedentes de 193 insti‐
tutos mostrando una vez maacutes que la colaboracioacuten
entre grupos de investigacioacuten a traveacutes de consorcios
permite desarrollar proyectos de una envergadura no
asumible ni econoacutemica ni logiacutesticamente por grupos
individuales
ldquoDada la probabilidad de que miles de variantes es‐
teacuten implicadas los esfuerzos internacionales a gran
escala como el de este estudio son un paso importan‐
te en la resolucioacuten de la complejidad geneacutetica y bio‐
loacutegico asiacute como para el desarrollo de nuevos y mejo‐
res tratamientosrdquo indica Gary Donohoe profesor de
la Universidad Nacional de Irlanda y responsable de
la contribucioacuten irlandesa al proyecto
Referencia Hibar DP et al Common genetic variants
influence human subcortical brain structures Nature
2015 Jan 21 doi 101038nature14101
Fuentes
httpwwwsfiienews‐resourcespress‐releases
international‐imaging‐effort‐unlocks‐brain‐
secretshtml
httpspressroomusceduusc‐neuroscientists‐lead‐
global‐enigma‐consortium‐to‐crack‐brains‐genetic‐
code
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
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Geneacutetica de sistemas para el estudio de la epilepsia
La epilepsia afecta a alrededor de 50 millones de per‐
sonas en todo el mundo En la actualidad los trata‐
mientos existentes estaacuten dirigidos hacia los siacutentomas
concretos sin abordar los mecanismos bioloacutegicos
que los provocan Esto es debido en parte a que a
pesar de su elevada heredabilidad las aproximacio‐
nes geneacuteticas al estudio de la enfermedad basadas
en el estudio de genes individuales o en la buacutesqueda
de candidatos mediante estudios de asociacioacuten del
genoma completo no han resultado lo suficiente‐
mente potentes como para hacer frente a su comple‐
jidad y por el momento uacutenicamente unos pocos ge‐
nes principalmente codificantes para canales ioacuteni‐
cos han sido descritos como implicados en ella
Mediante la aplicacioacuten de la denominada ldquogeneacutetica
de sistemasrdquo un estudio del Imperial College London
ha identificado una red geneacutetica constituida por maacutes
de 400 genes implicada en procesos inflamatorios
asociados a la epilepsia asiacute como un gen SESN3 no
incluido en la red que actuacutea como regulador de dicha
red
ldquoLa geneacutetica de sistemas nos permite entender coacutemo
funcionan de forma conjunta muacuteltiples genes lo que
es maacutes efectivo que observar el efecto de un uacutenico
gen de forma aisladardquo indica Enrico Petretto uno de
los directores del trabajo ldquoNosotros no miramos un
uacutenico gen cada vez sino una red o equipo de genes y
las relaciones funcionales entre ellos en la enferme‐
Regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica Imagen Darryl Leja National Human Genome Research institute (wwwgenomegov)
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14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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dadrdquo
El primer paso de los investigadores fue analizar la
expresioacuten geacutenica en muestras de cerebro extraiacutedas
de pacientes con epilepsia del loacutebulo temporal Obte‐
ner muestras de tejido fresco es una de las principa‐
les limitaciones en el estudio de enfermedades neu‐
roloacutegicas sin embargo en el caso de la epilepsia los
pacientes que no responden al tratamiento farmaco‐
loacutegico pueden someterse a cirugiacutea terapeacuteutica para
aliviar sus convulsiones en la que se extrae parte del
tejido cerebral Con esta accioacuten ademaacutes tienen la
posibilidad de proporcionar un material excepcional‐
mente valioso para la investigacioacuten en caso de ser
donado a este efecto
A continuacioacuten el equipo investigoacute si el transcripto‐
ma de las muestras de cerebro de los pacientes esta‐
ba organizado en redes de expresioacuten geacutenica esto es
si existiacutean conjuntos de genes que se expresaban de
forma conjunta y si estas redes podiacutean tener implica‐
ciones funcionales en la epilepsia En primer lugar
identificaron una red compuesta por maacutes de 400 ge‐
nes cuyas proteiacutenas resultantes tambieacuten interaccio‐
naban entre ellas Posteriormente la integracioacuten de
dicha informacioacuten con datos de estudios de asocia‐
cioacuten del genoma completo en epilepsia reveloacute un en‐
riquecimiento de genes implicados en la patologiacutea
reforzando el valor de los resultados Estos resulta‐
dos fueron confirmados en un modelo de ratoacuten que
ademaacutes permitioacute demostrar la conservacioacuten de los
mecanismos implicados en ambas especies
Por uacuteltimo los investigadores buscaron genes regu‐
ladores maestros que se encargaran de regular la ac‐
tividad de la red geacutenica implicada en epilepsia es
decir genes que coordinen la actividad del equipo
completo Asiacute identificaron al gen SESN3 que codifi‐
ca para la proteiacutena Sestrin 3 implicada en el control
de la respuesta intracelular a las especies reactivas
del oxiacutegeno como principal involucrado
Las perspectivas apuntan a que siacute se pudiera obtener
una terapia dirigida hacia SESN3 esto influiriacutea en la
red geacutenica implicada en la epilepsia al completo y
por tanto obtener un tratamiento dirigido a la enfer‐
medad maacutes efectivo Este es el objetivo actual del
equipo de investigadores que trabajan en entender
coacutemo SESN3 un gen no asociado previamente a la
epilepsia controla una red geacutenica implicada en dicha
enfermedad y coacutemo se puede modificar su accioacuten
para llegar a un tratamiento Ademaacutes dada la utili‐
dad de la aproximacioacuten de la geneacutetica de sistemas
como herramienta de estudio de enfermedades com‐
plejas Enrico Petretto ya ha manifestado su intencioacuten
de utilizarla en otros desoacuterdenes del cerebro hu‐
mano como el Alzheimer o trastornos del neurode‐
sarrollo
Referencia Johnson MR et al Systems genetics iden‐
tifies Sestrin 3 as a regulator of a proconvulsant gene
network in human epileptic hippocampus Nat Com‐
mun 2015 Jan 2366031 doi 101038ncomms7031
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Diferencias genoacutemicas en el caacutencer de cabeza y cuello causado por el virus del papiloma humano
Un nuevo estudio englobado en el proyecto TCGA (El
Atlas del Genoma del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes)
ha analizado la estructura genoacutemica del caacutencer de
cabeza y cuello revelando diferencias importantes
en los tumores de cabeza y cuello asociados a infec‐
ciones por el virus del papiloma humano y aquellos
relacionados con el tabaco
El caacutencer de cabeza y cuello del que se diagnostican
alrededor de 600000 nuevos casos cada antildeo afecta
a la boca garganta laringe cavidades nasales y
glaacutendulas salivares entre otros y tiene como princi‐
pales factores de riesgo el tabaco y el consumo de
alcohol (responsables de aproximadamente el 75
de los casos) y las infecciones por el virus del papilo‐
ma humano estas uacuteltimas implicadas particularmen‐
te en los caacutenceres de orofaringe que afectan a las
amiacutegdalas o base de la lengua
En el trabajo publicado en Nature los investigadores
analizaron muestras procedentes de 279 carcinomas
de ceacutelulas escamosas En ellas la presencia del virus
del papiloma humano se detectoacute en aproximada‐
mente un 65 de los tumores orofariacutengeos frente al
6 de los tumores no orofariacutengeos
La mayor parte de las muestras analizadas compar‐
tiacutean ciertas reorganizaciones y alteraciones genoacutemi‐
cas que afectaban a genes que codifican receptores
de factores de crecimiento como EGFR o FGFR y
moleacuteculas de sentildealizacioacuten implicados en rutas mole‐
culares encargadas de controlar el crecimiento y la
Imagen National Human Genome Research Institute National Institute of Health EEUU (httpwwwgenomegov)
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proliferacioacuten celular
Ademaacutes de los rasgos comunes tambieacuten se identifi‐
caron caracteriacutesticas especiacuteficas en cada tipo Asiacute los
investigadores encontraron que en los tumores aso‐
ciados al virus del papiloma humano prevalecen las
mutaciones en el gen PIK3CA la peacuterdida del gen
TRAF3 y la amplificacioacuten del gen regulador del ciclo
celular E2F1 Paralelamente mutaciones en los ge‐
nes supresores de tumores TP53 y CDKN2A en los
oncogenes CCND1 y MYC y en el microARN let‐7c
predominan en los tumores negativos para el virus
del papiloma humano analizados donde tambieacuten el
gen EGFR apareciacutea alterado con mayor frecuencia
Los resultados obtenidos tienen gran relevancia en el
desarrollo de tratamientos para los diferentes tipos y
subtipos de caacutencer de cabeza y cuello ya que las
aproximaciones pueden ser diferentes en funcioacuten de
los componentes moleculares que dirigen el proceso
patoloacutegico de la formacioacuten de cada tumor Ademaacutes
ampliacutean el conocimiento de las diversas formas en
las que los virus pueden impactar en la salud huma‐
na
En los uacuteltimos antildeos se ha observado un aumento en
el nuacutemero de diagnoacutesticos de caacutencer orofariacutengeo
asociado a infecciones por el virus del papiloma hu‐
mano A pesar del tratamiento una importante pro‐
porcioacuten de pacientes con este tipo de caacutencer mueren
lo que estaacute llevando a una concienciacioacuten global de la
importancia de identificar todos los factores implica‐
dos en su desarrollo con fines preventivos predicti‐
vos y terapeacuteuticos La aprobacioacuten por parte de la
FDA (Agencia de Alimentos y Medicamentos en
EEUU) de vacunas para el virus del papiloma hu‐
mano se presenta como una estrategia destinada a
la prevencioacuten Sin embargo el largo periodo entre la
infeccioacuten y la aparicioacuten de caacutencer hace que la vacu‐
nacioacuten no llegue ser efectiva en toda la poblacioacuten de
riesgo ya que una proporcioacuten puede haberse visto
expuesta al virus de forma previa a la aplicacioacuten de la
vacuna ldquoAunque muchos caacutenceres de cabeza y cue‐
llo se pueden prevenir cada vez son maacutes comunes en
todo el mundo y a menudo son difiacuteciles de tratar de
forma efectiva a largo plazordquo indica el director del
Centro Nacional del Caacutencer de EEUU Harold Var‐
mus ldquoEste tipo de anaacutelisis amplio proporciona nue‐
vas claves importantes para el futuro camino de las
investigaciones y tratamientosrdquo
Referencia Cancer Genome Atlas Network Com‐
prehensive genomic characterization of head and neck
squamous cell carcinomas Nature 2015 Jan 29517
(7536)576‐82 doi 101038nature14129
Fuente httpwwwgenomegov27560263
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ARNs y proteiacutenas quimeacutericas una fuente de oportuni‐dad cliacutenica y un interesante problema cientiacutefico
Milana Frenkel‐Morgenstern Alfonso Valencia
Programa de Biologiacutea Estructural y Biocomputacioacuten
Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas
(CNIO)
Los ARN quimeacutericos son diferentes de los productos
de ldquosplicing alternativordquo que se generan por la com‐
binacioacuten de exones de un mismo gen como tales son
una componente bien establecido del proceso de
transferencia de informacioacuten desde el genoma a las
proteiacutenas
Las quimeras por el contrario representan una reali‐
dad distinta puesto que incluyen exones de dos ge‐
nes diferentes y por tanto los ARN quimeacutericos tienen
capacidad para producir proteiacutenas que combinan
parte de las funciones de dos proteiacutenas distintas
El mecanismo maacutes obvio para la produccioacuten de qui‐
meras son los procesos de reorganizacioacuten cromosoacute‐
mica que ponen en contacto fiacutesico directo genes de
regiones distintas del genoma que en el caso de las
translocaciones pueden ser incluso de cromosomas
distintos Este tipo de re‐arreglos son caracteriacutesticos
de varia enfermedades y en particular de varios tipos
de caacutencer (Mitelman et al 2007) Quizaacutes el caso me‐
jor conocido es la formacioacuten del oncogeacuten BcrAbl co‐
mo resultado de una translocacioacuten caracteriacutestica de
la leucemia mieloide croacutenica
Otra posible ruta para la formacioacuten de quimeras es la
fusioacuten de fragmentos de dos ARN mensajeros distin‐
tos durante el proceso de splicing Un mecanismo
que se considera posible pero que no esta suficiente‐
mente caracterizado a nivel molecular (revisiones en
Gingeras 2009 Herai y Yamagishi 2010)
Las nuevas teacutecnicas de secuenciacioacuten de ARNs han
propiciado una explosioacuten en el nuacutemero de quimeras
conocidas pero tambieacuten generado una considerable
confusioacuten en cuanto a la fiabilidad de su identifica‐
cioacuten clasificacioacuten y caracterizacioacuten De hecho el ni‐
vel al que las quimeras se han verificado experimen‐
talmente es muy variable desde casos estudiados en
detalle en los que las quimeras se han identificado
en varios experimentos realizados en distintos siste‐
mas u organismos han sido confirmadas por experi‐
mentos de secuenciacioacuten de ARN o de proteoacutemica
expliacutecitamente disentildeados
Nuestro grupo ha desarrollado los sistemas bioinfor‐
maacuteticos para las buacutesquedas sistemaacuteticas de las qui‐
meras en repositorios genoacutemicos (resultados de se‐
cuenciacioacuten de ARN ARNseq y tambieacuten en otros ca‐
sos por secuenciacioacuten de ESTs) desarrollado algorit‐
mos para determinar la fiabilidad de las identificacio‐
nes y llevado a cabo varios experimentos de valida‐
cioacuten Todos estos resultados los hemos hecho abier‐
tamente puacuteblicos en un sistema que denominamos
ChiTaRS (httpchitarsbioinfocnioes) cuya prime‐
ra versioacuten se publicoacute en 2013 (Frenkel‐Morgenstern
et al 2013) y la nueva edicioacuten solo hace unos diacuteas
(Frenkel‐Morgenstern et al 2014) Esta uacuteltima ver‐
sioacuten incluye informacioacuten sobre aproximadamente
30000 quimeras en varias especies aunque la mayo‐
riacutea se han encontrado en humanos y ratoacuten junto a
todo un sistema que facilita el anaacutelisis de su organi‐
zacioacuten origen y posibles funciones
De todas las quimeras detectadas las maacutes novedo‐
sas son sin duda las codificadas por las dos hebras
complementarias del ADN de un mismo gen El me‐
canismo por el que se originan estas quimeras estaacute
aun por establecer Puesto que es difiacutecil pensar que
se puedan generar por translocaciones es posible
que sean la mejor evidencia de la existencia de un
mecanismo de fusioacuten de ARN lo que las hace muy
interesantes desde el punto de vista cientiacutefico
Toda esta nueva informacioacuten sobre quimeras apunta
a un enriquecimiento en dominios de asociacioacuten a
membrana y localizacioacuten intracelular (Frenkel‐
Morgenstern y Valencia 2012) mientras nuevos re‐
sultados sugieren que las quimeras pueden tener un
papel relevante interfiriendo en la organizacioacuten de
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las redes de interaccioacuten proteiacutena‐proteiacutena Ambos
resultados sugieren la implicacioacuten de las quimeras en
la desregulacioacuten de procesos de sentildealizacioacuten celular
caacutencer
Desde el punto de vista cliacutenico las quimeras tienen
un considerable intereacutes como posibles marcadores
de caacutencer puesto que pueden ser detectadas faacutecil‐
mente con procesos experimentales accesibles en la
cliacutenica De hecho existen patentes de varias quimeras
para su utilizacioacuten como marcadores (Maher et al
2009ab) Adicionalmente en algunos casos las qui‐
meras pueden resultar excelentes dianas para nuevos
faacutermacos al presentar nuevas combinaciones de do‐
minios como en el caso de los Inhibidores de BcrAbl
como el imatinib
Referencias
Frenkel‐Morgenstern M et al ChiTaRS a database of
human mouse and fruit fly chimeric transcripts and
RNA‐sequencing data Nucleic Acids Res 2013 Jan41
(Database issue)D142‐51 doi 101093nargks1041
Frenkel‐Morgenstern M et al ChiTaRS 21‐an impro‐
ved database of the chimeric transcripts and RNA‐seq
data with novel sense‐antisense chimeric RNA trans‐
cripts Nucleic Acids Res 2015 Jan 2843(Database
issue)D68‐75 doi 101093nargku1199
Frenkel‐Morgenstern M et al Chimeras taking shape
potential functions of proteins encoded by chimeric
RNA transcripts Genome Res 2012 Jul22(7)1231‐42
doi 101101gr13006211
Frenkel‐Morgenstern M y Valencia A Novel domain
combinations in proteins encoded by chimeric trans‐
cripts Bioinformatics 2012 Jun 1528(12)i67‐74 doi
101093bioinformaticsbts216
Gingeras TR Implications of chimaeric non‐co‐linear
transcripts Nature 2009 Sep 10461(7261)206‐11
doi 101038nature08452
Herai RH y Yamagishi ME Detection of human inter‐
chromosomal trans‐splicing in sequence databanks
Brief Bioinform 2010 Mar11(2)198‐209 doi
101093bibbbp041
Maher CA et al Transcriptome sequencing to detect
gene fusions in cancer Nature 2009 Mar 5458
(7234)97‐101 doi 101038nature07638
Maher CA et al Chimeric transcript discovery by pai‐
red‐end transcriptome sequencing Proc Natl Acad Sci
U S A 2009 Jul 28106(30)12353‐8 doi 101073
pnas0904720106
Mitelman F et al The impact of translocations and
gene fusions on cancer causation Nat Rev Cancer
2007 Apr7(4)233‐45 Epub 2007 Mar 15
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Senescencia envejecimiento y estructura de la cromatina
La senescencia celular es un proceso fisioloacutegico que
lleva a una serie de cambios en las ceacutelulas afectadas
con el objetivo de frenar su proliferacioacuten yo eliminar‐
las cuando ya no son necesarias La senescencia tie‐
ne un papel importante tanto durante el desarrollo
en el modelado de las estructuras y poblaciones celu‐
lares del organismo como en el envejecimiento del
organismo
Un estudio dirigido por The Babraham Institute en
Reino Unido ha analizado los cambios que se produ‐
cen en la estructura y organizacioacuten del material here‐
ditario al nivel de la cromatina durante la senescencia
celular y envejecimiento y obtenido que durante la
diferenciacioacuten celular se produce una peacuterdida local
de conectividad en la cromatina
Los resultados concilian la informacioacuten obtenida a
partir de ceacutelulas senescentes y de ceacutelulas obtenidas
de pacientes con el siacutendrome de Hutchinson‐Gilford
o progeria que muestran un envejecimiento acelera‐
do En el primer caso se habiacutean observado grandes
reorganizaciones de la cromatina formando en la
mayoriacutea de las ceacutelulas unas estructuras nucleares
denominadas condensaciones heterocromaacuteticas aso‐
ciadas a la senescencia (SAHF en sus siglas en ingleacutes)
Frente a esto en ceacutelulas de pacientes con progeria lo
que se observaba era un descenso en la heterocro‐
matina y una ausencia de SAHF por lo que pareciacutea
que la cromatina teniacutea papeles contradictorios en el
envejecimiento celular y la formacioacuten de SAHF
En el trabajo actual el equipo investigoacute los cambios
fiacutesicos de la cromatina y de la formacioacuten de los SAHF
en ceacutelulas senescentes ceacutelulas de pacientes y ceacutelulas
embrionarias Asiacute encontraron que tanto las ceacutelulas
que envejecen de forma normal (senescentes) como
patoloacutegica (de los pacientes) se produce una peacuterdida
de interacciones locales de la cromatina Ademaacutes los
investigadores indican que la formacioacuten de los SAHF
probablemente se lleva a cabo en dos etapas una
con cambios de conectividad local del genoma que
se observa en las ceacutelulas de los pacientes y otra en la
que las regiones afectadas forman cluacutesteres creando
los dominios SAHF
Por uacuteltimo el anaacutelisis de la estructura de la cromatina
en ceacutelulas madre embrionarias reveloacute una arquitectu‐
ra de la cromatina opuesta a la senescencia Con to‐
do esto los investigadores concluyen en la existencia
de un modelado continuo de la estructura y organiza‐
cioacuten de la cromatina en el nuacutecleo celular a lo largo de
la diferenciacioacuten celular Esto podriacutea tener implica‐
ciones importantes tanto en el desarrollo de terapias
rejuvenecedoras como en la buacutesqueda de tratamien‐
tos para las enfermedades que cursan con un enveje‐
cimiento prematuro
ldquoHay probablemente aspectos importantes del enve‐
jecimiento que estaacuten regulados o influenciados por
mecanismos epigeneacuteticos como la compactacioacuten de
la cromatinardquo comenta Wolf Reik director del traba‐
jo ldquoPor lo tanto es importante entender los cambios
dinaacutemicos de las marcas epigeneacuteticas durante el en‐
vejecimiento coacutemo se producen y queacute impacto tie‐
nen posteriormente en la funcioacuten celularrdquo
Referencia Chandra T et al Global Reorganization of
the Nuclear Landscape in Senescent Cells Cell Rep
2015 Jan 28 pii S2211‐1247(14)01122‐X doi
101016jcelrep201412055
Fuente httpwwwbabrahamacuknews201501
cellular_ageing
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Influencia de la edad epigeneacutetica en el riesgo de mortalidad
La metilacioacuten del ADN es una modificacioacuten epigeneacute‐
tica esto es un mecanismo capaz de influir de forma
reversible en la expresioacuten geacutenica sin alterar la se‐
cuencia del ADN consistente en la adicioacuten de un gru‐
po metilo al nucleoacutetido citosina La metilacioacuten del
genoma variacutea a lo largo de la vida y puede ser influida
por el estilo de vida los factores ambientales y la
propia variacioacuten geneacutetica del individuo La relacioacuten
entre determinados cambios en los niveles de metila‐
cioacuten del genoma y la edad ha sido recientemente de‐
mostrada en diversos trabajos en los que se han
desarrollado predictores de la edad a partir de infor‐
macioacuten de metilacioacuten del ADN y en los que se ha
sugerido que la diferencia entre la edad predicha me‐
diante la metilacioacuten (o edad bioloacutegica) y la edad cro‐
noloacutegica podriacutea ser considerada como un biomarca‐
dor para estimar el riesgo de enfermedades relacio‐
nadas con la edad o de mortalidad Sin embargo
hasta ahora ninguacuten estudio habiacutea evaluado esta hi‐
poacutetesis
Esta semana un trabajo liderado por la Universidad
de Edimburgo ha confirmado las predicciones al en‐
contrar que cuanto mayor es la diferencia entre la
edad estimada a partir de los niveles de metilacioacuten
del genoma y la edad cronoloacutegica aumenta el riesgo
de mortalidad
En el estudio se obtuvo la edad bioloacutegica (basada en
el grado de metilacioacuten del ADN obtenido de sangre)
de maacutes de 4500 personas de edad adulta o avanza‐
da procedentes de cuatro grupos de estudio o
cohortes diferentes de los que hizo un seguimiento
de hasta 14 antildeos Al comparar cuaacutento se alejaba el
valor de la edad bioloacutegica respecto a la edad cronoloacute‐
gica con el riesgo de mortalidad los investigadores
observaron que para aquellos en los que la diferencia
era mayor de 5 antildeos el riesgo aumentaba un 21
Tras ajustar los valores en funcioacuten de la educacioacuten
clase social hipertensioacuten diabetes enfermedades
cardiovasculares consumo de tabaco o variantes del
gen APOE el riesgo de mortalidad seguiacutea siendo maacutes
alto en un 16 en aquellos en los que edad bioloacutegi‐
ca y cronoloacutegica se diferenciaban en maacutes de 5 antildeos
Ademaacutes los investigadores estimaron la heredabili‐
dad o contribucioacuten geneacutetica a la variabilidad de un
rasgo y obtuvieron que un 40 de las diferencias en
la poblacioacuten para el valor que compara ambas eda‐
des bioloacutegica y cronoloacutegica es debido a la variacioacuten
geneacutetica
Los autores del trabajo concluyen que la estima del
envejecimiento acelerado es decir la desviacioacuten en‐
tre la edad bioloacutegica medida de la metilacioacuten del
ADN y la edad cronoloacutegica es un rasgo heredable con
el que se puede predecir la mortalidad independien‐
temente de otros factores como la salud general o el
estilo de vida ldquoEsta nueva investigacioacuten aumenta
nuestro conocimiento sobre la longevidad y el enve‐
jecimiento saludablerdquo indica Ian Deary investigador
principal del trabajo ldquoEs emocionante ya que ha
identificado un nuevo indicador de envejecimiento
que mejora la prediccioacuten de la esperanza de vida por
encima de la contribucioacuten de factores como el taba‐
co la diabetes y la enfermedad cardiovascularrdquo
Referencia Marioni RE et al DNA methylation age of
blood predicts all‐cause mortality in later life Genome
Biol 2015 Jan 3016(1)25
Fuente httpwwwedacuknews2015dnaclock‐
300115
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Un panel de expresioacuten geacutenica para evaluar la progresioacuten de la enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington es un desorden neuro‐
degenerativo de herencia autosoacutemica dominante
caracterizado por la presencia de movimientos invo‐
luntarios demencia y cambios en el comportamien‐
to Las principales marcas fisiopatoloacutegicas del Hun‐
tington se localizan en determinadas regiones del
cerebro lo que dificulta la evaluacioacuten cliacutenica del pro‐
greso de la enfermedad mediante biomarcadores
algo relevante para el manejo del paciente y la reali‐
zacioacuten de ensayos cliacutenicos Aunque se han realizado
algunos avances al respecto utilizando biomarcado‐
res de neuroimagen las medidas en estos muestran
mucha variabilidad y ademaacutes no resulta un meacutetodo
muy econoacutemico
Un estudio de la Universidad de Leiden en Holanda
plantea la utilizacioacuten de un panel de expresioacuten geacutenica
formado por cinco genes realizado a partir de sangre
perifeacuterica para monitorizar la progresioacuten y respuesta
al tratamiento en los pacientes de Huntington
Los autores del trabajo indican que un marcador de‐
beriacutea ser capaz de identificar cambios incluso antes
de la aparicioacuten de los siacutentomas cliacutenicos ser faacutecil de
obtener y responder de forma adecuada a las inter‐
venciones que modifican la enfermedad Dada la fa‐
cilidad de obtener muestras de sangre y el avance en
las tecnologiacuteas de anaacutelisis de expresioacuten geneacutetica los
investigadores decidieron evaluar si seriacutea posible uti‐
lizar como biomarcador cambios en la expresioacuten geacute‐
nica en muestras de sangre
Para ello utilizaron el meacutetodo denominado DeepSA‐
GE el cual crea etiquetas moleculares de cada trans‐
crito a partir de pequentildeos fragmentos de secuencia
Imagen John Crawford National Institute of Cancer National Institute of Health
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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cerca de los extremos de todos los mensajeros de
ARN maduros Asiacute cada ARN mensajero es identifica‐
do por sus correspondientes etiquetas y pueden
cuantificarse en funcioacuten de su nuacutemero Asiacute estima‐
ron la expresioacuten geacutenica en tres tipos de muestras
controles portadores de la mutacioacuten causal de la en‐
fermedad de Huntington asiacutentomaacuteticos y portadores
con siacutentomas de la enfermedad Inicialmente identifi‐
caron 167 genes asociados a la puntuacioacuten cliacutenica
obtenida para la habilidad motora de los participan‐
tes entre los que se observoacute un enriquecimiento de
genes implicados en el sistema inmune y genes ya
relacionados con la enfermedad a traveacutes de modelos
animales
Tras validar una proporcioacuten de los genes maacutes signifi‐
cativos mediante un meacutetodo alternativo (PCR cuanti‐
tativa) tanto en la misma muestra como en otra in‐
dependiente los investigadores identificaron un gru‐
po de cinco genes como los maacutes robustos y significa‐
tivos por su relacioacuten con la puntuacioacuten cliacutenica para las
habilidades motoras PROK2 ZNF232 AQP9 CYST‐
M1 y ANXA3
Aunque los resultados proceden de muestras de san‐
gre y por lo tanto pueden ser independientes de los
cambios que tienen lugar en el cerebro los autores
sugieren que los cambios de expresioacuten en el panel de
cinco genes podriacutean ser utilizados como biomarcado‐
res para evaluar la progresioacuten del Huntington Tam‐
bieacuten comentan que el siguiente paso seraacute validar los
resultados en otras muestras y estudios longitudina‐
les con el objetivo de alcanzar la validacioacuten cliacutenica
Ademaacutes podriacutean utilizarse tambieacuten como marcado‐
res para evaluar la respuesta a diferentes estrategias
terapeacuteuticas
Por uacuteltimo un estudio maacutes profundo de la implica‐
cioacuten de los genes que conforman el panel cuya ex‐
presioacuten se ve modificada en la enfermedad podriacutea
abrir nuevas viacuteas de estudio de tratamientos para el
Huntington
Referencia Mastrokolias A et al Huntingtonrsquos disea‐
se biomarker progression profile identified by transcrip‐
tome sequencing in peripheral blood Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 28 doi 101038ejhg2014281
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Crece el nuacutemero de variantes geneacuteticas que influyen en la susceptibilidad a la lepra
La lepra o enfermedad de Hansen causada por la
infeccioacuten con Mycobacterium leprae es una enferme‐
dad que afecta inicialmente a los tejidos superficia‐
les especialmente la piel y nervios perifeacutericos para
despueacutes evolucionar en una neuropatiacutea perifeacuterica que
puede tener consecuencias a largo plazo La eficien‐
cia del sistema inmune del paciente repercute en coacute‐
mo se manifiesta la enfermedad asiacute como en su evo‐
lucioacuten Prueba de ello es que la mayor parte de las 11
regiones del genoma implicadas en la susceptibilidad
a la lepra incluyen genes relacionados con el sistema
inmune Estas 11 regiones identificadas mediante
estudios de asociacioacuten del genoma completo no son
suficientes para explicar todo el componente heredi‐
tario que se habiacutea estimado para la susceptibilidad a
la lepra por lo que todaviacutea se esperaba encontrar
maacutes variantes implicadas
Un reciente estudio internacional en el que intervie‐
nen instituciones de EEUU China y Singapur publi‐
cado en Nature Genetics acaba de identificar seis
nuevas variantes implicadas en la susceptibilidad a la
infeccioacuten por Mycobacterium leprae ademaacutes de reve‐
lar algunas claves sobre las enfermedades inflamato‐
rias
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de aso‐
ciacioacuten del genoma en el que se analizoacute el ADN de
maacutes de 8000 pacientes con lepra y 16000 controles
En eacutel ademaacutes de confirmar las regiones previamente
descritas encontraron seis nuevos loci que llevaron a
identificar los genes BATF3 CCD88D y CIITA‐SOCS1
como potenciales candidatos a tener un papel en la
vulnerabilidad a sufrir la lepra
Los investigadores evaluaron tambieacuten la implicacioacuten
que todas las regiones identificadas podiacutean tener en
otras enfermedades y encontraron su asociacioacuten con
enfermedades inflamatorias y autoinflamatorias asiacute
como con rasgos asociados Esto apunta a la existen‐
cia de mecanismos patoloacutegicos compartidos por una
enfermedad infecciosa como la lepra y las enferme‐
dades autoinflamatorias Los autores concluyen el
trabajo indicando que aunque a nivel intracelular la
sensacioacuten molecular de una infeccioacuten podriacutea tener
papeles patogeacutenicos similares en la lepra y enferme‐
dades autoinmunes las rutas implicadas en los as‐
pectos inmunes relacionados tienen papeles opues‐
tos lo que apoya la idea de que una respuesta inmu‐
ne e inflamatoria fuerte es ventajosa a la hora de de‐
fenderse contra la infeccioacuten pero al mismo tiempo
aumenta el riesgo a desarrollar una enfermedad au‐
toinmune y enfermedades inflamatorias Al igual que
en otros estudios de asociacioacuten del genoma comple‐
to el paso siguiente seraacute analizar detenidamente las
nuevas regiones identificadas para determinar cuaacuteles
son los genes implicados y coacutemo actuacutean asiacute como su
impacto en las enfermedades autoinmunes
Referencia Liu H et al Discovery of six new suscepti‐
bility loci and analysis of pleiotropic effects in leprosy
Nat Genet 2015 Feb 2 doi 101038ng3212
Fotomicrografiacutea de una muestra de tejido de piel de un paciente con lepra Se
muestra un nervio cutaacuteneo invadido por numerosas bacterias de Mycobacte‐
rium leprae Imagen Arthur E Kaye Centre for Disease Control EEUU
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Una firma epigeneacutetica para diferenciar formas agresivas del caacutencer de mama triple negativo
El caacutencer de mama triple negativo se caracteriza por
la ausencia de expresioacuten de los receptores para las
hormonas estroacutegeno y progesterona asiacute como de
receptores HER2 Este tipo de caacutencer que supone
alrededor de un quinto de los casos de caacutencer de ma‐
ma suele presentar un peor pronoacutestico por lo que
existe un especial intereacutes en poder clasificar a los pa‐
cientes triple negativo en aquellos con riesgo elevado
a no sobrevivir maacutes allaacute de cinco antildeos y aquellos con
menor riesgo
Un estudio dirigido por el Garvan Institute en Aus‐
tralia y publicado en Nature Communications ha ana‐
lizado el patroacuten genoacutemico de metilacioacuten en el caacutencer
de mama triple negativo e identificado una firma que
podriacutea contribuiraacute diferenciar las formas agresivas de
las maacutes leves
Diferentes trabajos previos ya habiacutean descrito cam‐
bios en la marca epigeneacutetica de la metilacioacuten en el
caacutencer de mama No obstante Susan Clark directora
del proyecto indica que eacuteste se trata del primer estu‐
dio que investiga el metiloma del caacutencer triple nega‐
tivo y su asociacioacuten con el progreso de la enferme‐
dad
Para ello los investigadores obtuvieron ADN a partir
DNMT enzima encargada de metilar el ADN sostiene la moleacutecula de ADN mientras se antildeade el grupo metilo Imagen Dr Kate Patterson Garvan Institute
of Medical Research Australia
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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de muestras cliacutenicas de pacientes y controles embe‐
bidas en parafina capturaron la porcioacuten metilada del
genoma y la secuenciaron Asiacute identificaron regiones
metiladas de forma especiacutefica (en mayor o en menor
grado que las correspondientes en controles) en las
muestras de caacutencer de mama triple negativo A con‐
tinuacioacuten evaluaron cuaacuteles de las regiones con meti‐
lacioacuten asociada al caacutencer de mama triple negativo
solapaban con genes o regiones reguladoras de la
expresioacuten geacutenica Para validar los resultados analiza‐
ron la expresioacuten de dichos genes a partir de datos
obtenidos en el proyecto TCGA (Atlas del Genoma
del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes) encontrando que
en una porcioacuten significativa de genes cuyas regiones
reguladoras estaban hipermetiladas en el caacutencer tri‐
ple negativo presentaban una disminucioacuten de la ex‐
presioacuten
Por uacuteltimo el equipo determinoacute que se podiacutea estrati‐
ficar a los pacientes con mejor y peor pronoacutestico en
funcioacuten de los perfiles observados las regiones que
presentaban una metilacioacuten diferente Esto es que el
patroacuten de metilacioacuten de una muestra podriacutea contri‐
buir a determinar el pronoacutestico de un paciente con
caacutencer triple negativo informacioacuten que podriacutea tener
gran relevancia en el manejo de la enfermedad de
forma maacutes individualizada
ldquoLa informacioacuten que tenemos en estos momentos
estaacute basada en la estadiacutestica y probabilidad y nos
vemos forzados a tratar a los pacientes con caacutencer
triple negativo como grupo aunque sabemos que no
son una poblacioacuten uniformerdquo indica Glenn Francis
patoacutelogo del grupo de investigadores ldquoAl estratificar
epigeneacuteticamente los tumores el estudio deberiacutea
permitirnos hacer un seguimiento de grupos de pa‐
cientes seleccionados a lo largo del tiempo y moni‐
torizar como responden al tratamientordquo Francis re‐
salta que desde un punto de vista praacutectico es uacutetil que
se obtengan resultados robustos a partir de muestras
embebidas en parafina ya que es el material utilizado
de forma rutinaria para el diagnoacutestico
Los resultados obtenidos en el estudio abren el ca‐
mino hacia investigaciones a gran escala que inclu‐
yan un mayor nuacutemero de muestras de pacientes Su‐
san Clark ha manifestado el entusiasmo del equipo al
obtener una prometedora herramienta de pronoacutestico
basada en modificaciones epigeneacuteticas e indica que
estaacuten deseando tener los resultados de la siguiente
fase de validacioacuten
Referencia Stirzaker C et al Methylome sequencing
in triple‐negative breast cancer reveals distinct methy‐
lation clusters with prognostic value Nat Commun
2015 Feb 265899 doi 101038ncomms6899
Fuente httpwwwgarvanorgaunews‐events
newsepigenetic‐signatures‐that‐differentiate‐triple‐
negative‐breast‐cancers
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Federico Pallardoacute ldquoHacerse viejo es necesario no podemos permanecer eternamenterdquo Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Federico Pallardoacute Calatayud (Valencia 1961) es de‐
cano de la Facultad de Medicina y Odontolo‐
giacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de
Valegravencia y pertenece al Centro de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER)
Sus investigaciones se centran en la implicacioacuten del
estreacutes oxidativo en la fisiopatologiacutea de las enferme‐
dades raras labor por la que logroacute en 2009 el Premio
Nacional de Investigacioacuten de la Fundacioacuten Salud
2000 Pallardoacute ha desarrollado parte de su trayecto‐
ria profesional en las universidades de Oxford y Har‐
vard y ha sido secretario de la Society for Free Radical
Research (SFRR)
Su ponencia cierra el curso de Postgrado en Geneacutetica
Meacutedica organizado por la Universitat de Valegravencia en
la sede de ADEIT
iquestCuaacutel es la relacioacuten entre el estreacutes oxidativo y las
enfermedades raras
Mi grupo de investigacioacuten ha trabajado tradicional‐
mente en fisiopatologiacutea del estreacutes oxidativo proce‐
sos tanto fisioloacutegicos como patoloacutegicos que cursan
con estreacutes oxidativo Ademaacutes mi maestro el profesor
Joseacute Vintildea Ribes trabajaba en el metabolismo del glu‐
tatioacuten el antioxidante maacutes importante en las ceacutelulas
de mamiacuteferos Por ello mis primeros proyectos estu‐
vieron relacionados con enfermedades raras que cur‐
saban con estreacutes oxidativo como puede ser la
anemia de Fanconi una patologiacutea muy grave cuyo
uacutenico tratamiento en la actualidad es el trasplante de
meacutedula oacutesea
Estas enfermedades presentan un estreacutes oxidativo
que acaba generando procesos neoplaacutesicos por alte‐
raciones en los mecanismos de reparacioacuten del ADN
bien porque las enzimas que median en el proceso de
reparacioacuten no funcionan bien o porque el nivel de
estreacutes oxidativo es tan elevado que dichas enzimas
no son capaces de reparar todas las alteraciones por
roturas simples o dobles de las cadenas de ADN
Ahora tambieacuten estamos muy interesados en los pro‐
cesos epigeneacuteticos y su relacioacuten con el estreacutes oxidati‐
vo Algunos metabolitos intervienen en los procesos
de estreacutes oxidativo pero otros tambieacuten intervienen
en procesos de metilacioacuten y acetilacioacuten de la croma‐
tina como es el caso de homocisteiacutena Y esto es un
subproceso que puede tener mucha importancia de
hecho ya se estaacuten poniendo en marcha los primeros
faacutermacos de regulacioacuten epigeneacutetica
iquestQueacute causa el estreacutes oxidativo
El estreacutes oxidativo es un proceso muy complicado
pero para explicarlo de forma breve podemos imagi‐
nar una balanza con dos platillos En uno de ellos te‐
nemos sustancias oxidantes fundamentalmente s
radicales libres especies quiacutemicas que pueden oxidar
cualquier cosa ADN proteiacutenas gluacutecidos o liacutepidos
El Dr Federico Pallardoacute Calatayud decano de la Facultad de Medicina y
Odon‐tologiacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de Valegravencia e
investigador en el Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de
Enfermedades Raras (CIBERER) Imagen Universitat de Valegravencia
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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Estas sustancias pueden romper las membranas celu‐
lares y pueden alterar la accioacuten de las proteiacutenas Por
ejemplo las arrugas de la piel estaacuten mediadas por un
proceso de estreacutes oxidativo consecuencia de la ra‐
diacioacuten ultravioleta que genera radicales libres
En el otro platillo tenemos las sustancias antioxidan‐
tes que pueden ser tanto fisioloacutegicas (es decir pro‐
ducidas por nuestras propias ceacutelulas) como adquiri‐
das a traveacutes de nuestra dieta por ejemplo la vitamina
C o la E Cuando hay un desequilibrio en esa balanza
se produce lo que llamamos estreacutes oxidativo Eacuteste
puede originarse no solamente en procesos patoloacutegi‐
cos sino tambieacuten fisioloacutegicos como el ejercicio fiacutesico
o el envejecimiento
En este sentido iquestqueacute importancia tiene la regula‐
cioacuten del ciclo celular en el envejecimiento del ser
humano
Dentro del proceso de envejecimiento del organis‐
mo una parte muy importante es la renovacioacuten celu‐
lar Durante el envejecimiento se produce una modi‐
ficacioacuten en el mecanismo de formacioacuten de ceacutelulas lo
que provoca que haya maacutes destruccioacuten celular que
reposicioacuten de nuevas ceacutelulas Asiacute el ciclo celular se
ralentiza y los tejidos envejecen
Hay teoriacuteas que sentildealan que en realidad el envejeci‐
miento es un proceso de defensa que es bueno en
principio porque evita que las ceacutelulas proliferen de‐
masiado y se produzcan caacutenceres Si una ceacutelula no
envejece si no se muere cuando tiene que morirse y
escapa del sistema de regulacioacuten geneacutetica genera
procesos neoplaacutesicos De hecho al menos el 80 de
los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en guar‐
dianes del genoma como p53 o p16 encargados de
regular ese ciclo de celular
iquestPodemos decir que el envejecimiento es un proce‐
so inevitable que no debemos luchar contra eacutel
Por supuesto Hacerse viejo es necesario vegetativa‐
mente tenemos que morirnos no podemos perma‐
necer eternamente Lo que se pretende actualmente
es ldquodar vida a los antildeos y no antildeos a la vidardquo es decir
que los antildeos que vivamos podamos hacerlo en las
mejores condiciones
El envejecimiento es un proceso fisioloacutegico no una
enfermedad Hay un concepto nuevo muy interesan‐
te que es el de la fragilidad Por ejemplo encontra‐
mos a ancianos que con 75 antildeos no pueden levantar‐
se de la silla sin ayuda y a otros que con la misma
edad corren una maratoacuten Lo que se pretenden es
que todo el mundo llegue a esas edades de la mejor
manera posible que sean lo menos fraacutegiles y lo maacutes
autoacutenomos posible
El mercado estaacute inundado de productos antioxi‐
dantes que aseguran evitar ldquoel envejecimiento de
las ceacutelulasrdquo iquestqueacute hay de cierto o de falso en ellos
Se trata de una tendencia muy peligrosa En Estados
Unidos ya comenzoacute en los antildeos 70 habiacutea un bombar‐
deo continuo de publicidad sobre ese tipo de artiacutecu‐
los En Espantildea la moda ha comenzado maacutes tarde
porque aquiacute siempre hemos ido un poco atrasados en
esas cuestioneshellip
La realidad es que un cierto grado de estreacutes oxidativo
es bueno Por ejemplo estaacute demostrado que si a un
deportista profesional le das una cantidad alta de
antioxidantes durante su proceso de desarrollo mus‐
cular eacuteste se frena en una medida muy importante
Eso indica que los radicales libres y el estreacutes oxidativo
son hasta cierto punto beneficiosos Funcionan co‐
mo una sentildeal metaboacutelica necesaria para que la ceacutelula
vuelva a entrar en proliferacioacuten En la vida en gene‐
ral es necesario experimentar ciertas situaciones que
nos pongan a prueba y las ceacutelulas tambieacuten necesitan
ser sometidas a cierta presioacuten
Antes ha aludido al p53 iquestcoacutemo actuacutea este gen
Baacutesicamente pone en marcha procesos de reparacioacuten
del ADN Cuando la ceacutelula detecta que hay alteracio‐
ldquoEl estreacutes oxidativo es una sentildeal metaboacutelica para que la
ceacutelula vuelva a entrar en proliferacioacutenrdquo
ldquoEl 80 de los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en
guardianes del genoma encargados de regular el ciclo de
celularrdquo
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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nes en su genoma para el ciclo celular para que no se
produzcan nuevas divisiones Ademaacutes inicia proce‐
sos de apoptosis Es como si dijeacuteramos el botoacuten rojo
de autodestruccioacuten del cohete cuando se sale de la
oacuterbita para que no produzca maacutes dantildeos lo destruyo
Usted lideroacute un proyecto para luchar contra la sepsis
que fue premiado con 250000 euros por el consorcio
internacional Saving lives at birth La iniciativa con‐
sistiacutea en la elaboracioacuten y distribucioacuten en Uganda de
unas tiras reactivas que al ponerse en contacto con la
orina permitieran detectar la presencia de indicado‐
res de la enfermedad iquestEn queacute punto se encuentra el
proyecto
La parte que corresponde al desarrollo de anticuer‐
pos ya estaacute acabada y ha salido fenomenal Ahora
vamos a iniciar la fase de fabricar las tiras que van a
ser producidas por la empresa Bioarray de Alicante
Como el producto es para Uganda queriacuteamos que
fuera un sistema de deteccioacuten muy sencillo de utilizar
y sobre todo barato En este sentido el coste era
muy importante ya que estaacute pensado para que se
pueda vender en paiacuteses con pocos recursos
El siguiente paso es mandar los anticuerpos para que
los peguen en el sustrato en las tiras reactivas Pri‐
mero las probaremos en los pacientes que tenemos
en el Hospital Cliacutenico de Valencia y luego se empeza‐
raacuten a producir en serie para mandarlas a Uganda
Dado que los anticuerpos han funcionado tan bien
queremos hacer un ELISA (Ensayo por inmunoabsor‐
cioacuten ligado a enzimas) para poder llevar a cabo anaacuteli‐
sis maacutes detallados en hospitales Claro la tira te dice
que siacute o que no como mucho se puede utilizar una
pequentildea escala pero ya estaacute En cambio en un ELISA
tienes la posibilidad de dar maacutes informacioacuten con por
ejemplo curvas de concentracioacuten Si esto funcionase
bien podriacuteamos venderlo en Europa y Estados Uni‐
dos como un sistema de deteccioacuten precoz de la sep‐
sis
iquestCuaacutel es y cuaacutel debe ser el papel de la Universidad
en el mundo de la investigacioacuten
Creo que tiene y debe tener un papel fundamental
De hecho en el campo de la biomedicina que es en
el que yo trabajo pienso que el papel de las universi‐
dades puacuteblicas es imprescindible Por ejemplo creo
que es de gran utilidad el desarrollo de programas
conjuntos entre los centros educativos y los hospita‐
les
El proceso de transferencia de conocimiento desde la
Universidad tiene un potencial muy importante En
este sentido creo que las universidades puacuteblicas tie‐
nen la obligacioacuten de ser un referente en la investiga‐
cioacuten
Como decano de la Facultad de Medicina iquestqueacute
opina del reconocimiento de la especialidad de ge‐
neacutetica
Bueno ya era hora de que sucediera Por supuesto
estamos muy contentos y creo que era necesario La
geneacutetica meacutedica debe desarrollarse maacutes en las facul‐
tades de Medicina el nuevo plan de estudios ya va en
esa liacutenea y creo que es una muy buena noticia para la
medicina en general
iquestQueacute consejos les dariacutea a los joacutevenes que quieren
dedicarse al estudio de la geneacutetica cliacutenica
Les diriacutea que tienen por delante un futuro muy pro‐
metedor que se trata de un campo en expansioacuten
continua y que hay que tener una visioacuten amplia de lo
que es la geneacutetica por ejemplo considerar la epige‐
neacutetica
Ademaacutes es importante que sean conscientes de que
la geneacutetica meacutedica tiene mucho que decir en aacutereas
tan importante como la farmacologiacutea pues la medi‐
cina personalizada y la farmacogenoacutemica van a ex‐
plotar en los proacuteximos antildeos Definitivamente pienso
que la geneacutetica cliacutenica es un campo de futuro
iquestCree que el desarrollo de este campo se puede ver
lastrado por la crisis
Considero que las restricciones seraacuten fundamental‐
mente presupuestarias pero no podemos consentir
que haya hospitales de primera de segunda y de ter‐
cera como empieza a suceder No puede ser que en
algunos hospitales no se puedan realizar estudios
geneacuteticos y ya estaacute ocurriendo
ldquoLa geneacutetica cliacutenica es un campo de futurordquo
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Investigadores de la Universidad de Stanford desa‐
rrollan un procedimiento para extender los teloacute‐
meros cuya aplicacioacuten en cultivo celular aumenta
la proliferacioacuten celular
Ramunas J et al Transient delivery of modified
mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in
human cells FASEB J 2015 Jan 22 pii fj14‐259531
Un estudio de la Universidad de Boston indica que
algunos de los cambios en la metilacioacuten producidos
en el desarrollo del caacutencer son debidos a la elevada
efectividad de la enzima DNMT1
Samorodnitsky E et al Methylation by DNMT1 is mo‐
re Efficient in Chronic Lymphocytic Lymphoma Cells
than in Normal Cells J Proteomics Bioinform 2015
Jan
La combinacioacuten de la secuenciacioacuten masiva y la
estimulacioacuten y anaacutelisis in vitro de linfocitos especiacute‐
ficos permite descifrar el coacutedigo de los linfocitos y
obtener un cataacutelogo de la respuesta inmune a pa‐
toacutegenos y vacunas
Becattini S et al Functional heterogeneity of human
memory CD4+ T cell clones primed by pathogens or
vaccines Science 2015 Jan 23 6220 Vol 347 400‐
406 Doi 101126science1260668
Futuras terapias dirigidas hacia el aumento de la
actividad del gen Syngap1 durante el desarrollo
podriacutean mejorar los siacutentomas en enfermedades
psiquiaacutetricas asociadas a la peacuterdida de la funcioacuten
de dicho gen
Aceti M et al Syngap1 Haploinsufficiency Damages a
Postnatal Critical Period of Pyramidal Cell Structural
Maturation Linked to Cortical Circuit Assembly Biol
Psychiatry 2014 Aug 13 pii S0006‐3223(14)00593‐9
doi 101016jbiopsych201408001
Clinical Utility Gene Card para el Siacutendrome de Tor‐
tuosidad Arterial
Albuisson J et al Clinical utility gene card for Arterial
tortuosity syndrome Eur J Hum Genet 2015 Jan 21
doi 101038ejhg2014294
Clinical Utility Gene Card para la Fibrodisplasia Osi‐
ficante Progresiva
Bravenboer N et al Clinical Utility Gene Card for
Fibrodysplasia ossificans progressiva Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 21 doi 101038ejhg2014274
Un modelo animal permite el estudio de la angio‐
matosis cavernosa del cerebro malformacioacuten vas‐
cular rara que puede causar convulsiones epileacutepti‐
cas hemorragias o deacuteficit neuroloacutegico y la buacutesque‐
da de tratamientos potenciales
Zhou Z et al The Cerebral Cavernous Malformation
Pathway Controls Cardiac Development via Regula‐
tion of Endocardial MEKK3 Signaling and KLF Expres‐
sion Dev Cell 2015 Jan 2632(2)168‐80 doi 101016
jdevcel201412009
Un estudio revela uno de los mecanismos que lle‐
van a la alteracioacuten de la cicatrizacioacuten de heridas en
pacientes diabeacuteticos
Xu F et al Foxo1 inhibits diabetic mucosal wound
healing but enhances healing of normoglycemic
wounds Diabetes 2015 an64(1)243‐56 doi
102337db14‐0589
El perfil de expresioacuten de ceacutelulas de pacientes con
progeria revela un fuerte parecido con el de ceacutelulas
humanas procedentes de adultos aportando nue‐
vas evidencias de que la enfermedad recapitula el
proceso normal de envejecimiento
Noticias cortas
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Aliper AM et al Signaling pathway activation drift
during aging Hutchinson‐Gilford Progeria Syndrome
fibroblasts are comparable to normal middle‐age and
old‐age cells Aging (Albany NY) 2015 Jan 9
Desarrollada una teacutecnica para identificar ribonu‐
cleoacutetidos en el ADN genoacutemico
Koh KD et al Ribose‐seq global mapping of ribonu‐
cleotides embedded in genomic DNA Nat Methods
2015 Jan 26 doi 101038nmeth3259
Un estudio indica que las ceacutelulas cancerosas coope‐
ran entre siacute por la produccioacuten de factores de creci‐
miento esenciales para la progresioacuten tumoral lo
que dificulta el tratamiento y favorece la aparicioacuten
de resistencias
Archetti M et al Heterogeneity for IGF‐II production
maintained by public goods dynamics in neuroendocri‐
ne pancreatic cancer Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Jan 26 pii 201414653
Las personas con una variante del gen KLOTHO
asociada a una mayor longevidad presentan mayor
volumen en un aacuterea cerebral implicada en la plani‐
ficacioacuten y toma de decisiones seguacuten un estudio de
la Universidad de California San Francisco
Yokoyama JS et al Variation in longevity gene KLOT‐
HO is associated with greater cortical volumes Ann
Clin Transl Neurol 2015 Jan 26 Doi 101002
acn3161
Un 10 de los pacientes con leucemia de de pobla‐
ciones originarias este asiaacutetico presentan una va‐
riante en el gen NUDT15 asociada a una pobre tole‐
rancia a faacutermacos para la leucemia linfoblaacutestica
aguda
Yang JJ et al Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic
Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children
With Acute Lymphoblastic Leukemia J Clin Oncol
2015 Jan 26 pii JCO2014594671
Un modelo en ratoacuten para el caacutencer de ovario revela
nueva informacioacuten sobre dos genes responsables
de causarla enfermedad y un potencial tratamien‐
to ya en ensayos cliacutenicos para tratar otros tipos de
caacutencer
Chandler RL et al Coexistent ARID1A‐PIK3CA muta‐
tions promote ovarian clear‐cell tumorigenesis through
pro‐tumorigenic inflammatory cytokine signalling Nat
Commun 2015 Jan 2766118 doi 101038
ncomms7118
Distribucioacuten de los ARN no codificantes en el trans‐
criptoma humano
Iyer MK et al The landscape of long noncoding RNAs
in the human transcriptome Nat Genet 2015 Jan 19
doi 101038ng3192
Investigadores de la Universidad de Edimburgo
desarrollan un meacutetodo para detectar las moleacuteculas
de ADN que se van formando en la replicacioacuten ras‐
trear doacutende es maacutes probable que se produzcan
errores e identificar a la enzima responsable
Reijns MA et al Lagging‐strand replication shapes
the mutational landscape of the genome Nature 2015
Jan 26 doi 101038nature14183
Un estudio revela que los ancestros de la especie
humana ya presentaban variaciones geneacuteticas que
se asocian con enfermedades modernas plantean‐
do la cuestioacuten de porqueacute se han mantenido a lo
largo de los antildeos en el genoma
Lin YL et al The Evolution and Functional Impact of
Human Deletion Variants Shared with Archaic Homi‐
nin Genomes Mol Biol Evol 2015 Jan 2 pii msu405
Nuevo meacutetodo para identificar y predecir la evolu‐
Geneacutetica Meacutedica News
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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cioacuten de tumores de Wilm basado en el anaacutelisis de la
micro‐variacioacuten geneacutetica esto es de las diferencias
geneacuteticas entre las ceacutelulas cancerosas de una re‐
gioacuten
Mengelbier LH et al Intratumoral genome diversity
parallels progression and predicts outcome in pediatric
cancer Nat Commun 2015 Jan 2766125 doi
101038ncomms7125
Un estudio calcula que maacutes de 2400 mujeres de
Reino Unido y maacutes de 12000 en EEUU se encuen‐
tran en riesgo de transmitir enfermedades mito‐
condriales a la descendencia y plantea los benefi‐
cios de la posible donacioacuten de mitocondrias en fer‐
tilizacioacuten in vitro para evitarlo
Gorman GS et al Mitochondrial Donation ‐ How
Many Women Could Benefit N Engl J Med 2015 Jan
28 101056NEJMc1500960
Identificadas dos variantes geneacuteticas que disminu‐
yen el riesgo a infectarse por VIH
Herrero R et al Association of complement receptor 2
polymorphisms with innate resistance to HIV‐1 infec‐
tion Genes Immun 2015 Jan 8 doi 101038
gene201471
Utilidad de la secuenciacioacuten masiva en el diagnoacutes‐
tico de los desoacuterdenes neuromusculares de desa‐
rrollo temprano
Chae JH et al Utility of next generation sequencing in
genetic diagnosis of early onset neuromuscular disor‐
ders J Med Genet 2015 Jan 29 pii jmedgenet‐2014‐
102819 doi 101136jmedgenet‐2014‐102819
Un estudio revela que la mayor parte de los cam‐
bios geneacuteticos producidos durante la evolucioacuten de
la gestacioacuten en mamiacuteferos fueron dirigidos por ele‐
mentos transponibles fragmentos de ADN que
cambian de posicioacuten en el genoma
Lynch VJ et al Ancient Transposable Elements Trans‐
formed the Uterine Regulatory Landscape and Trans‐
criptome during the Evolution of Mammalian Preg‐
nancy Cell Rep 2015 Jan 27 pii S2211‐1247(14)
01105‐X doi 101016jcelrep201412052
Un estudio de la Universidad de Washington mues‐
tra que aunque los microbiomas de las personas
presentan especies comunes existe una variabili‐
dad importante entre individuos ocasionada por la
presencia de diferentes cepas
Greenblum S et al Extensive Strain‐Level Copy‐
Number Variation across Human Gut Microbiome Spe‐
cies Cell 2015 Jan 28 pii S0092‐8674(15)00013‐6
doi 101016jcell201412038
Una mutacioacuten en el gen PARK2 gen asociado al
Parkinson familiar asociada al caacutencer de pulmoacuten
en una familia con ocho miembros afectados
Xiong D et al A Recurrent Mutation in PARK2 Is Asso‐
ciated with Familial Lung Cancer Am J Hum Genet
2015 Feb 5 96 (2) 301‐308 Doi 101016
jajhg201412016
Investigadores de Caltech desarrollan moleacuteculas
basadas en anticuerpos que funcionan mejor que
las defensas naturales del cuerpo en la unioacuten y
neutralizacioacuten del VIH in vitro
Galimidi RP et al Intra‐Spike Crosslinking Overco‐
mes Antibody Evasion by HIV‐1 Cell 2015 Jan 29160
(3)433‐46 doi 101016jcell201501016
Desoacuterdenes psiquiaacutetricos comunes como la esqui‐
zofrenia o la depresioacuten mayor comparten factores
geneacuteticos de riesgo implicados en la funcioacuten inmu‐
ne y la regulacioacuten del ADN
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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Network and Pathway Analysis Subgroup of the
Psychiatric Genomics Consortium International In‐
flammatory Bowel Disease Genetics Consortium
(IIBDGC) International Inflammatory Bowel Disease
Genetics Consortium IIBDGC Psychiatric genome‐
wide association study analyses implicate neuronal
immune and histone pathways Nat Neurosci 2015
Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922
Un estudio evaluacutea coacutemo reaccionan los estudian‐
tes a estudiar su propio genoma en un curso de
secuenciacioacuten de genomas completos
Sanderson SC et al How do students react to
analyzing their own genomes in a whole‐genome se‐
quencing course outcomes of a longitudinal cohort
study Genet Med 2015 Jan 29 doi 101038
gim2014203
Un estudio analiza los sitios del genoma de los lin‐
focitos T CD4 doacutende se integra el material geneacutetico
del VIH en infecciones latentes y activas con el ob‐
jetivo de determinar donde se encuentran los re‐
servorios del virus que pueden dar lugar a infeccioacuten
incluso antildeos despueacutes de la exposicioacuten al virus in‐
formacioacuten criacutetica para el desarrollo de tratamien‐
tos
Cohn LB et al HIV‐1 Integration Landscape during
Latent and Active Infection Cell 2015 Jan 29160
(3)420‐32 doi 101016jcell201501020
Un estudio revela que la actividad reducida del gen
de autofagia beclin1 estaacute relacionada con una ma‐
yor incidencia del caacutencer de mama triple negativo
y una peor prognosis de los pacientes con este tipo
de caacutencer
Tang H et al Decreased BECN1 mRNA Expression in
Human Breast Cancer is Associated With Estrogen Re‐
ceptor‐Negative Subtypes and Poor Prognosis EBio‐
Medicine 2015 Doi 101016jebiom201501008
La evaluacioacuten del coste‐efectividad para el rastreo
de biomarcadores predictivos en caacutencer de pulmoacuten
de ceacutelulas no pequentildeas muestra resultados positi‐
vos en EEUU
Romanus D et al Cost‐Effectiveness of Multiplexed
Predictive Biomarker Screening in Non‐Small Cell Lung
Cancer J Thorac Oncol 2015 Jan 14 101097
JTO0000000000000474
Un nuevo software permite acelerar el anaacutelisis de
los genomas humanas
Kelly BJ et al Churchill an ultra‐fast deterministic
highly scalable and balanced parallelization strategy
for the discovery of human genetic variation in clinical
and population‐scale genomics Genome Biol 2015
Jan 2016(1)6
Un estudio muestra un mecanismo de herencia por
el que los progenitores pueden transmitir genes
silenciados a la descendencia silenciamiento que
puede mantenerse durante muacuteltiples generacio‐
nes
Devanapally S et al Double‐stranded RNA made in C
elegans neurons can enter the germline and cause
transgenerational gene silencing Proc Natl Acad Sci U
S A 2015 Feb 2 pii 201423333
El director del Instituto Nacional de Saludo de
EEUU habla sobre la iniciativa del presidente Ba‐
rack Obama para potenciar la medicina de preci‐
sioacuten
Collins FS y Varmus H A New Initiative on Precision
Medicine N Engl J Med2015 Jan 30
Un estudio en mosca profundiza en las causas mo‐
leculares de la hipertrofia cardiaca
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13
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Un estudio relaciona el estreacutes sobre el ADN mito‐
condrial con la respuesta inmune innata
West AP et al Mitochondrial DNA stress primes the
antiviral innate immune response Nature 2015 Feb 2
doi 101038nature14156
La interaccioacuten entre tres genes contribuye a que
las ceacutelulas tumorales en el glioblastoma multifor‐
me sean resistentes a la radiacioacuten terapeacuteutica
Kim SH et al EZH2 Protects Glioma Stem Cells from
Radiation‐Induced Cell Death in a MELKFOXM1‐
Dependent Manner Stem Cell Reports 2015 Jan 14
pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016
jstemcr201412006
Un estudio publicado en Human Molecular Gene‐
tics profundiza en las bases geneacuteticas de la cineto‐
sis o mareo asociado al movimiento
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126
scisignal2005719
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Sevilla descubren la implicacioacuten de la proteiacutena
CDK1 reguladora de la divisioacuten celular en la efec‐
tividad de la radioterapia en el caacutencer
Herrero‐Ruiz J et al βTrCP controls the lysosome‐
mediated degradation of CDK1 whose accumulation
correlates with tumor malignancy Oncotarget 2014
Sep 155(17)7563‐74
Identificada una nueva proteiacutena en la rata topo
ciega que contribuye a su resistencia frente al caacuten‐
cer
Tian X et al INK4 locus of the tumor‐resistant rodent
the naked mole rat expresses a functional p15p16
hybrid isoform Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan
27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112
La terapia geacutenica dirigida al cerebro administrada
con nanopartiacuteculas consigue alargar la vida en un
modelo de tumor cerebral en ratas
Mangraviti A et al Polymeric Nanoparticles for Non‐
Viral Gene Therapy Extend Brain Tumor Survival In
Vivo ACS Nano 2015 Feb 2
Un estudio en maacutes de 100000 mujeres revela dos
nuevas variantes geneacuteticas implicadas en el caacutencer
de mama ambas relacionadas con la actividad del
gen KLF4
Orr N et al Fine‐mapping identifies two additional
breast cancer susceptibility loci at 9q312 Hum Mol
Genet 2015 Feb 4 pii ddv035
Una nueva iniciativa impulsada por maacutes de 100
investigadores propone la utilizacioacuten de un siste‐
ma de ldquocoacutedigo de barrasrdquo para los anticuerpos
donde se tenga en cuenta la secuencia la concen‐
tracioacuten y solucioacuten en la que se encuentran con el
objetivo de estandarizar protocolos y favorecer la
reproducibilidad de los experimentos
Bradbury A Pluumlckthun A Reproducibility Standardize
antibodies used in research Nature 2015 Feb 2518
(7537)27‐9 doi 101038518027a
Clinical Utility Card para el desorden congeacutenito de
la glicosilacioacuten causado por la deficiencia en el gen
ALG1
Jaeken J et al Clinical utility gene card for ALG1 de‐
fective congenital disorder of glycosylation Eur J Hum
Genet 2015 Feb 4 doi101038ejhg20159
Un estudio del CNIO demuestra que los dos subti‐
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
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pos de leucemia linfociacutetica croacutenica mutado y no
mutado presentan distintos niveles de agresivi‐
dad y estaacuten directamente relacionados con la va‐
riabilidad geneacutetica entre individuos
Ecker S et al Higher gene expression variability in the
more aggressive subtype of chronic lymphocytic leu‐
kemia Genome Med 2015 Jan 287(1)8 doi
101186s13073‐014‐0125‐z
La correccioacuten de mutaciones mediante la teacutecnica
CRISPR tambieacuten eficaz en ceacutelulas humanas Un
estudio de la Universidad de John Hopkins mues‐
tra la edicioacuten genoacutemica con fines terapeacuteuticos en
ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas obtenidas
de pacientes
Smith C et al Efficient and Allele‐Specific Genome
Editing of Disease Loci in Human iPSCs Mol Ther
2014 Nov 24 doi 101038mt2014226
Un estudio muestra que la utilizacioacuten de algunos
compuestos quiacutemicos favorece la edicioacuten del geno‐
ma en el contexto de la teacutecnica CRISPR
Yu C et al Small Molecules Enhance CRISPR Genome
Editing in Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell 2015
doi 101016jstem201501003
Un trabajo de la Universidad de Vanderbilt
EEUU relaciona el siacutendrome de Angelman con
los ritmos circadianos abriendo una viacutea terapeuti‐
ca para tratar los desoacuterdenes del suentildeo en los pa‐
cientes con la enfermedad
Shi S et al Ube3a Imprinting Impairs Circadian Robust‐
ness in Angelman Syndrome ModelsCurrent Biology
2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047
Identificadas varias variantes geneacuteticas asociadas
a la artritis psoriaacutesica
Bowes J et al Dense genotyping of immune‐related
susceptibility loci reveals new insights into the genetics
of psoriatic arthritis Nat Commun 2015 Feb
566046 doi
Un estudio evaluacutea como la variacioacuten geneacutetica indi‐
vidual afecta a la respuesta al estreacutes producido en
el retiacuteculo endoplaacutesmico que ocurre cuando las
proteiacutenas se acumulan en el mismo
Chow CY et al The Genetic Architecture of the Geno‐
me‐Wide Transcriptional Response to ER Stress in the
Mouse PLoS Genet 2015 Feb 411(2)e1004924 doi
101371journalpgen1004924
Correccioacuten funcional en un modelo de ratoacuten para la
distrofia muscular mediante oligonucleoacutetidos anti‐
sentido
Goyenvalle A et al Functional correction in mouse
models of muscular dystrophy using exon‐skipping tri‐
cyclo‐DNA oligomers Nat Med 2015 Feb 2 doi
101038nm3765
Una mujer se recupera espontaacuteneamente del siacuten‐
drome de WHIM provocado por la incapacidad de
las ceacutelulas inmunes de acceder al flujo sanguiacuteneo y
que cursa con infecciones recurrentes debido a un
fenoacutemeno geneacutetico denominado cromotripsis en
una uacutenica ceacutelula
McDermott DH et al Chromothriptic Cure of WHIM
Syndrome Cell 2015 Feb 5 Doi 101016
jcell201501014
Anaacutelisis prenatal no invasivo para la deteccioacuten de
Distrofia Muscular de Duchenne mediante una
aproximacioacuten basada en haplotipos
Xu Y et al Haplotype‐based approach for noninvasive
prenatal tests of Duchenne muscular dystrophy using
cell‐free fetal DNA in maternal plasma Genet Med
2015 Feb 5 doi 101038gim2014207
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Geneacutetica de sistemas para el estudio de la epilepsia
La epilepsia afecta a alrededor de 50 millones de per‐
sonas en todo el mundo En la actualidad los trata‐
mientos existentes estaacuten dirigidos hacia los siacutentomas
concretos sin abordar los mecanismos bioloacutegicos
que los provocan Esto es debido en parte a que a
pesar de su elevada heredabilidad las aproximacio‐
nes geneacuteticas al estudio de la enfermedad basadas
en el estudio de genes individuales o en la buacutesqueda
de candidatos mediante estudios de asociacioacuten del
genoma completo no han resultado lo suficiente‐
mente potentes como para hacer frente a su comple‐
jidad y por el momento uacutenicamente unos pocos ge‐
nes principalmente codificantes para canales ioacuteni‐
cos han sido descritos como implicados en ella
Mediante la aplicacioacuten de la denominada ldquogeneacutetica
de sistemasrdquo un estudio del Imperial College London
ha identificado una red geneacutetica constituida por maacutes
de 400 genes implicada en procesos inflamatorios
asociados a la epilepsia asiacute como un gen SESN3 no
incluido en la red que actuacutea como regulador de dicha
red
ldquoLa geneacutetica de sistemas nos permite entender coacutemo
funcionan de forma conjunta muacuteltiples genes lo que
es maacutes efectivo que observar el efecto de un uacutenico
gen de forma aisladardquo indica Enrico Petretto uno de
los directores del trabajo ldquoNosotros no miramos un
uacutenico gen cada vez sino una red o equipo de genes y
las relaciones funcionales entre ellos en la enferme‐
Regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica Imagen Darryl Leja National Human Genome Research institute (wwwgenomegov)
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dadrdquo
El primer paso de los investigadores fue analizar la
expresioacuten geacutenica en muestras de cerebro extraiacutedas
de pacientes con epilepsia del loacutebulo temporal Obte‐
ner muestras de tejido fresco es una de las principa‐
les limitaciones en el estudio de enfermedades neu‐
roloacutegicas sin embargo en el caso de la epilepsia los
pacientes que no responden al tratamiento farmaco‐
loacutegico pueden someterse a cirugiacutea terapeacuteutica para
aliviar sus convulsiones en la que se extrae parte del
tejido cerebral Con esta accioacuten ademaacutes tienen la
posibilidad de proporcionar un material excepcional‐
mente valioso para la investigacioacuten en caso de ser
donado a este efecto
A continuacioacuten el equipo investigoacute si el transcripto‐
ma de las muestras de cerebro de los pacientes esta‐
ba organizado en redes de expresioacuten geacutenica esto es
si existiacutean conjuntos de genes que se expresaban de
forma conjunta y si estas redes podiacutean tener implica‐
ciones funcionales en la epilepsia En primer lugar
identificaron una red compuesta por maacutes de 400 ge‐
nes cuyas proteiacutenas resultantes tambieacuten interaccio‐
naban entre ellas Posteriormente la integracioacuten de
dicha informacioacuten con datos de estudios de asocia‐
cioacuten del genoma completo en epilepsia reveloacute un en‐
riquecimiento de genes implicados en la patologiacutea
reforzando el valor de los resultados Estos resulta‐
dos fueron confirmados en un modelo de ratoacuten que
ademaacutes permitioacute demostrar la conservacioacuten de los
mecanismos implicados en ambas especies
Por uacuteltimo los investigadores buscaron genes regu‐
ladores maestros que se encargaran de regular la ac‐
tividad de la red geacutenica implicada en epilepsia es
decir genes que coordinen la actividad del equipo
completo Asiacute identificaron al gen SESN3 que codifi‐
ca para la proteiacutena Sestrin 3 implicada en el control
de la respuesta intracelular a las especies reactivas
del oxiacutegeno como principal involucrado
Las perspectivas apuntan a que siacute se pudiera obtener
una terapia dirigida hacia SESN3 esto influiriacutea en la
red geacutenica implicada en la epilepsia al completo y
por tanto obtener un tratamiento dirigido a la enfer‐
medad maacutes efectivo Este es el objetivo actual del
equipo de investigadores que trabajan en entender
coacutemo SESN3 un gen no asociado previamente a la
epilepsia controla una red geacutenica implicada en dicha
enfermedad y coacutemo se puede modificar su accioacuten
para llegar a un tratamiento Ademaacutes dada la utili‐
dad de la aproximacioacuten de la geneacutetica de sistemas
como herramienta de estudio de enfermedades com‐
plejas Enrico Petretto ya ha manifestado su intencioacuten
de utilizarla en otros desoacuterdenes del cerebro hu‐
mano como el Alzheimer o trastornos del neurode‐
sarrollo
Referencia Johnson MR et al Systems genetics iden‐
tifies Sestrin 3 as a regulator of a proconvulsant gene
network in human epileptic hippocampus Nat Com‐
mun 2015 Jan 2366031 doi 101038ncomms7031
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Diferencias genoacutemicas en el caacutencer de cabeza y cuello causado por el virus del papiloma humano
Un nuevo estudio englobado en el proyecto TCGA (El
Atlas del Genoma del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes)
ha analizado la estructura genoacutemica del caacutencer de
cabeza y cuello revelando diferencias importantes
en los tumores de cabeza y cuello asociados a infec‐
ciones por el virus del papiloma humano y aquellos
relacionados con el tabaco
El caacutencer de cabeza y cuello del que se diagnostican
alrededor de 600000 nuevos casos cada antildeo afecta
a la boca garganta laringe cavidades nasales y
glaacutendulas salivares entre otros y tiene como princi‐
pales factores de riesgo el tabaco y el consumo de
alcohol (responsables de aproximadamente el 75
de los casos) y las infecciones por el virus del papilo‐
ma humano estas uacuteltimas implicadas particularmen‐
te en los caacutenceres de orofaringe que afectan a las
amiacutegdalas o base de la lengua
En el trabajo publicado en Nature los investigadores
analizaron muestras procedentes de 279 carcinomas
de ceacutelulas escamosas En ellas la presencia del virus
del papiloma humano se detectoacute en aproximada‐
mente un 65 de los tumores orofariacutengeos frente al
6 de los tumores no orofariacutengeos
La mayor parte de las muestras analizadas compar‐
tiacutean ciertas reorganizaciones y alteraciones genoacutemi‐
cas que afectaban a genes que codifican receptores
de factores de crecimiento como EGFR o FGFR y
moleacuteculas de sentildealizacioacuten implicados en rutas mole‐
culares encargadas de controlar el crecimiento y la
Imagen National Human Genome Research Institute National Institute of Health EEUU (httpwwwgenomegov)
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proliferacioacuten celular
Ademaacutes de los rasgos comunes tambieacuten se identifi‐
caron caracteriacutesticas especiacuteficas en cada tipo Asiacute los
investigadores encontraron que en los tumores aso‐
ciados al virus del papiloma humano prevalecen las
mutaciones en el gen PIK3CA la peacuterdida del gen
TRAF3 y la amplificacioacuten del gen regulador del ciclo
celular E2F1 Paralelamente mutaciones en los ge‐
nes supresores de tumores TP53 y CDKN2A en los
oncogenes CCND1 y MYC y en el microARN let‐7c
predominan en los tumores negativos para el virus
del papiloma humano analizados donde tambieacuten el
gen EGFR apareciacutea alterado con mayor frecuencia
Los resultados obtenidos tienen gran relevancia en el
desarrollo de tratamientos para los diferentes tipos y
subtipos de caacutencer de cabeza y cuello ya que las
aproximaciones pueden ser diferentes en funcioacuten de
los componentes moleculares que dirigen el proceso
patoloacutegico de la formacioacuten de cada tumor Ademaacutes
ampliacutean el conocimiento de las diversas formas en
las que los virus pueden impactar en la salud huma‐
na
En los uacuteltimos antildeos se ha observado un aumento en
el nuacutemero de diagnoacutesticos de caacutencer orofariacutengeo
asociado a infecciones por el virus del papiloma hu‐
mano A pesar del tratamiento una importante pro‐
porcioacuten de pacientes con este tipo de caacutencer mueren
lo que estaacute llevando a una concienciacioacuten global de la
importancia de identificar todos los factores implica‐
dos en su desarrollo con fines preventivos predicti‐
vos y terapeacuteuticos La aprobacioacuten por parte de la
FDA (Agencia de Alimentos y Medicamentos en
EEUU) de vacunas para el virus del papiloma hu‐
mano se presenta como una estrategia destinada a
la prevencioacuten Sin embargo el largo periodo entre la
infeccioacuten y la aparicioacuten de caacutencer hace que la vacu‐
nacioacuten no llegue ser efectiva en toda la poblacioacuten de
riesgo ya que una proporcioacuten puede haberse visto
expuesta al virus de forma previa a la aplicacioacuten de la
vacuna ldquoAunque muchos caacutenceres de cabeza y cue‐
llo se pueden prevenir cada vez son maacutes comunes en
todo el mundo y a menudo son difiacuteciles de tratar de
forma efectiva a largo plazordquo indica el director del
Centro Nacional del Caacutencer de EEUU Harold Var‐
mus ldquoEste tipo de anaacutelisis amplio proporciona nue‐
vas claves importantes para el futuro camino de las
investigaciones y tratamientosrdquo
Referencia Cancer Genome Atlas Network Com‐
prehensive genomic characterization of head and neck
squamous cell carcinomas Nature 2015 Jan 29517
(7536)576‐82 doi 101038nature14129
Fuente httpwwwgenomegov27560263
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ARNs y proteiacutenas quimeacutericas una fuente de oportuni‐dad cliacutenica y un interesante problema cientiacutefico
Milana Frenkel‐Morgenstern Alfonso Valencia
Programa de Biologiacutea Estructural y Biocomputacioacuten
Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas
(CNIO)
Los ARN quimeacutericos son diferentes de los productos
de ldquosplicing alternativordquo que se generan por la com‐
binacioacuten de exones de un mismo gen como tales son
una componente bien establecido del proceso de
transferencia de informacioacuten desde el genoma a las
proteiacutenas
Las quimeras por el contrario representan una reali‐
dad distinta puesto que incluyen exones de dos ge‐
nes diferentes y por tanto los ARN quimeacutericos tienen
capacidad para producir proteiacutenas que combinan
parte de las funciones de dos proteiacutenas distintas
El mecanismo maacutes obvio para la produccioacuten de qui‐
meras son los procesos de reorganizacioacuten cromosoacute‐
mica que ponen en contacto fiacutesico directo genes de
regiones distintas del genoma que en el caso de las
translocaciones pueden ser incluso de cromosomas
distintos Este tipo de re‐arreglos son caracteriacutesticos
de varia enfermedades y en particular de varios tipos
de caacutencer (Mitelman et al 2007) Quizaacutes el caso me‐
jor conocido es la formacioacuten del oncogeacuten BcrAbl co‐
mo resultado de una translocacioacuten caracteriacutestica de
la leucemia mieloide croacutenica
Otra posible ruta para la formacioacuten de quimeras es la
fusioacuten de fragmentos de dos ARN mensajeros distin‐
tos durante el proceso de splicing Un mecanismo
que se considera posible pero que no esta suficiente‐
mente caracterizado a nivel molecular (revisiones en
Gingeras 2009 Herai y Yamagishi 2010)
Las nuevas teacutecnicas de secuenciacioacuten de ARNs han
propiciado una explosioacuten en el nuacutemero de quimeras
conocidas pero tambieacuten generado una considerable
confusioacuten en cuanto a la fiabilidad de su identifica‐
cioacuten clasificacioacuten y caracterizacioacuten De hecho el ni‐
vel al que las quimeras se han verificado experimen‐
talmente es muy variable desde casos estudiados en
detalle en los que las quimeras se han identificado
en varios experimentos realizados en distintos siste‐
mas u organismos han sido confirmadas por experi‐
mentos de secuenciacioacuten de ARN o de proteoacutemica
expliacutecitamente disentildeados
Nuestro grupo ha desarrollado los sistemas bioinfor‐
maacuteticos para las buacutesquedas sistemaacuteticas de las qui‐
meras en repositorios genoacutemicos (resultados de se‐
cuenciacioacuten de ARN ARNseq y tambieacuten en otros ca‐
sos por secuenciacioacuten de ESTs) desarrollado algorit‐
mos para determinar la fiabilidad de las identificacio‐
nes y llevado a cabo varios experimentos de valida‐
cioacuten Todos estos resultados los hemos hecho abier‐
tamente puacuteblicos en un sistema que denominamos
ChiTaRS (httpchitarsbioinfocnioes) cuya prime‐
ra versioacuten se publicoacute en 2013 (Frenkel‐Morgenstern
et al 2013) y la nueva edicioacuten solo hace unos diacuteas
(Frenkel‐Morgenstern et al 2014) Esta uacuteltima ver‐
sioacuten incluye informacioacuten sobre aproximadamente
30000 quimeras en varias especies aunque la mayo‐
riacutea se han encontrado en humanos y ratoacuten junto a
todo un sistema que facilita el anaacutelisis de su organi‐
zacioacuten origen y posibles funciones
De todas las quimeras detectadas las maacutes novedo‐
sas son sin duda las codificadas por las dos hebras
complementarias del ADN de un mismo gen El me‐
canismo por el que se originan estas quimeras estaacute
aun por establecer Puesto que es difiacutecil pensar que
se puedan generar por translocaciones es posible
que sean la mejor evidencia de la existencia de un
mecanismo de fusioacuten de ARN lo que las hace muy
interesantes desde el punto de vista cientiacutefico
Toda esta nueva informacioacuten sobre quimeras apunta
a un enriquecimiento en dominios de asociacioacuten a
membrana y localizacioacuten intracelular (Frenkel‐
Morgenstern y Valencia 2012) mientras nuevos re‐
sultados sugieren que las quimeras pueden tener un
papel relevante interfiriendo en la organizacioacuten de
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las redes de interaccioacuten proteiacutena‐proteiacutena Ambos
resultados sugieren la implicacioacuten de las quimeras en
la desregulacioacuten de procesos de sentildealizacioacuten celular
caacutencer
Desde el punto de vista cliacutenico las quimeras tienen
un considerable intereacutes como posibles marcadores
de caacutencer puesto que pueden ser detectadas faacutecil‐
mente con procesos experimentales accesibles en la
cliacutenica De hecho existen patentes de varias quimeras
para su utilizacioacuten como marcadores (Maher et al
2009ab) Adicionalmente en algunos casos las qui‐
meras pueden resultar excelentes dianas para nuevos
faacutermacos al presentar nuevas combinaciones de do‐
minios como en el caso de los Inhibidores de BcrAbl
como el imatinib
Referencias
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human mouse and fruit fly chimeric transcripts and
RNA‐sequencing data Nucleic Acids Res 2013 Jan41
(Database issue)D142‐51 doi 101093nargks1041
Frenkel‐Morgenstern M et al ChiTaRS 21‐an impro‐
ved database of the chimeric transcripts and RNA‐seq
data with novel sense‐antisense chimeric RNA trans‐
cripts Nucleic Acids Res 2015 Jan 2843(Database
issue)D68‐75 doi 101093nargku1199
Frenkel‐Morgenstern M et al Chimeras taking shape
potential functions of proteins encoded by chimeric
RNA transcripts Genome Res 2012 Jul22(7)1231‐42
doi 101101gr13006211
Frenkel‐Morgenstern M y Valencia A Novel domain
combinations in proteins encoded by chimeric trans‐
cripts Bioinformatics 2012 Jun 1528(12)i67‐74 doi
101093bioinformaticsbts216
Gingeras TR Implications of chimaeric non‐co‐linear
transcripts Nature 2009 Sep 10461(7261)206‐11
doi 101038nature08452
Herai RH y Yamagishi ME Detection of human inter‐
chromosomal trans‐splicing in sequence databanks
Brief Bioinform 2010 Mar11(2)198‐209 doi
101093bibbbp041
Maher CA et al Transcriptome sequencing to detect
gene fusions in cancer Nature 2009 Mar 5458
(7234)97‐101 doi 101038nature07638
Maher CA et al Chimeric transcript discovery by pai‐
red‐end transcriptome sequencing Proc Natl Acad Sci
U S A 2009 Jul 28106(30)12353‐8 doi 101073
pnas0904720106
Mitelman F et al The impact of translocations and
gene fusions on cancer causation Nat Rev Cancer
2007 Apr7(4)233‐45 Epub 2007 Mar 15
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Senescencia envejecimiento y estructura de la cromatina
La senescencia celular es un proceso fisioloacutegico que
lleva a una serie de cambios en las ceacutelulas afectadas
con el objetivo de frenar su proliferacioacuten yo eliminar‐
las cuando ya no son necesarias La senescencia tie‐
ne un papel importante tanto durante el desarrollo
en el modelado de las estructuras y poblaciones celu‐
lares del organismo como en el envejecimiento del
organismo
Un estudio dirigido por The Babraham Institute en
Reino Unido ha analizado los cambios que se produ‐
cen en la estructura y organizacioacuten del material here‐
ditario al nivel de la cromatina durante la senescencia
celular y envejecimiento y obtenido que durante la
diferenciacioacuten celular se produce una peacuterdida local
de conectividad en la cromatina
Los resultados concilian la informacioacuten obtenida a
partir de ceacutelulas senescentes y de ceacutelulas obtenidas
de pacientes con el siacutendrome de Hutchinson‐Gilford
o progeria que muestran un envejecimiento acelera‐
do En el primer caso se habiacutean observado grandes
reorganizaciones de la cromatina formando en la
mayoriacutea de las ceacutelulas unas estructuras nucleares
denominadas condensaciones heterocromaacuteticas aso‐
ciadas a la senescencia (SAHF en sus siglas en ingleacutes)
Frente a esto en ceacutelulas de pacientes con progeria lo
que se observaba era un descenso en la heterocro‐
matina y una ausencia de SAHF por lo que pareciacutea
que la cromatina teniacutea papeles contradictorios en el
envejecimiento celular y la formacioacuten de SAHF
En el trabajo actual el equipo investigoacute los cambios
fiacutesicos de la cromatina y de la formacioacuten de los SAHF
en ceacutelulas senescentes ceacutelulas de pacientes y ceacutelulas
embrionarias Asiacute encontraron que tanto las ceacutelulas
que envejecen de forma normal (senescentes) como
patoloacutegica (de los pacientes) se produce una peacuterdida
de interacciones locales de la cromatina Ademaacutes los
investigadores indican que la formacioacuten de los SAHF
probablemente se lleva a cabo en dos etapas una
con cambios de conectividad local del genoma que
se observa en las ceacutelulas de los pacientes y otra en la
que las regiones afectadas forman cluacutesteres creando
los dominios SAHF
Por uacuteltimo el anaacutelisis de la estructura de la cromatina
en ceacutelulas madre embrionarias reveloacute una arquitectu‐
ra de la cromatina opuesta a la senescencia Con to‐
do esto los investigadores concluyen en la existencia
de un modelado continuo de la estructura y organiza‐
cioacuten de la cromatina en el nuacutecleo celular a lo largo de
la diferenciacioacuten celular Esto podriacutea tener implica‐
ciones importantes tanto en el desarrollo de terapias
rejuvenecedoras como en la buacutesqueda de tratamien‐
tos para las enfermedades que cursan con un enveje‐
cimiento prematuro
ldquoHay probablemente aspectos importantes del enve‐
jecimiento que estaacuten regulados o influenciados por
mecanismos epigeneacuteticos como la compactacioacuten de
la cromatinardquo comenta Wolf Reik director del traba‐
jo ldquoPor lo tanto es importante entender los cambios
dinaacutemicos de las marcas epigeneacuteticas durante el en‐
vejecimiento coacutemo se producen y queacute impacto tie‐
nen posteriormente en la funcioacuten celularrdquo
Referencia Chandra T et al Global Reorganization of
the Nuclear Landscape in Senescent Cells Cell Rep
2015 Jan 28 pii S2211‐1247(14)01122‐X doi
101016jcelrep201412055
Fuente httpwwwbabrahamacuknews201501
cellular_ageing
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Influencia de la edad epigeneacutetica en el riesgo de mortalidad
La metilacioacuten del ADN es una modificacioacuten epigeneacute‐
tica esto es un mecanismo capaz de influir de forma
reversible en la expresioacuten geacutenica sin alterar la se‐
cuencia del ADN consistente en la adicioacuten de un gru‐
po metilo al nucleoacutetido citosina La metilacioacuten del
genoma variacutea a lo largo de la vida y puede ser influida
por el estilo de vida los factores ambientales y la
propia variacioacuten geneacutetica del individuo La relacioacuten
entre determinados cambios en los niveles de metila‐
cioacuten del genoma y la edad ha sido recientemente de‐
mostrada en diversos trabajos en los que se han
desarrollado predictores de la edad a partir de infor‐
macioacuten de metilacioacuten del ADN y en los que se ha
sugerido que la diferencia entre la edad predicha me‐
diante la metilacioacuten (o edad bioloacutegica) y la edad cro‐
noloacutegica podriacutea ser considerada como un biomarca‐
dor para estimar el riesgo de enfermedades relacio‐
nadas con la edad o de mortalidad Sin embargo
hasta ahora ninguacuten estudio habiacutea evaluado esta hi‐
poacutetesis
Esta semana un trabajo liderado por la Universidad
de Edimburgo ha confirmado las predicciones al en‐
contrar que cuanto mayor es la diferencia entre la
edad estimada a partir de los niveles de metilacioacuten
del genoma y la edad cronoloacutegica aumenta el riesgo
de mortalidad
En el estudio se obtuvo la edad bioloacutegica (basada en
el grado de metilacioacuten del ADN obtenido de sangre)
de maacutes de 4500 personas de edad adulta o avanza‐
da procedentes de cuatro grupos de estudio o
cohortes diferentes de los que hizo un seguimiento
de hasta 14 antildeos Al comparar cuaacutento se alejaba el
valor de la edad bioloacutegica respecto a la edad cronoloacute‐
gica con el riesgo de mortalidad los investigadores
observaron que para aquellos en los que la diferencia
era mayor de 5 antildeos el riesgo aumentaba un 21
Tras ajustar los valores en funcioacuten de la educacioacuten
clase social hipertensioacuten diabetes enfermedades
cardiovasculares consumo de tabaco o variantes del
gen APOE el riesgo de mortalidad seguiacutea siendo maacutes
alto en un 16 en aquellos en los que edad bioloacutegi‐
ca y cronoloacutegica se diferenciaban en maacutes de 5 antildeos
Ademaacutes los investigadores estimaron la heredabili‐
dad o contribucioacuten geneacutetica a la variabilidad de un
rasgo y obtuvieron que un 40 de las diferencias en
la poblacioacuten para el valor que compara ambas eda‐
des bioloacutegica y cronoloacutegica es debido a la variacioacuten
geneacutetica
Los autores del trabajo concluyen que la estima del
envejecimiento acelerado es decir la desviacioacuten en‐
tre la edad bioloacutegica medida de la metilacioacuten del
ADN y la edad cronoloacutegica es un rasgo heredable con
el que se puede predecir la mortalidad independien‐
temente de otros factores como la salud general o el
estilo de vida ldquoEsta nueva investigacioacuten aumenta
nuestro conocimiento sobre la longevidad y el enve‐
jecimiento saludablerdquo indica Ian Deary investigador
principal del trabajo ldquoEs emocionante ya que ha
identificado un nuevo indicador de envejecimiento
que mejora la prediccioacuten de la esperanza de vida por
encima de la contribucioacuten de factores como el taba‐
co la diabetes y la enfermedad cardiovascularrdquo
Referencia Marioni RE et al DNA methylation age of
blood predicts all‐cause mortality in later life Genome
Biol 2015 Jan 3016(1)25
Fuente httpwwwedacuknews2015dnaclock‐
300115
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Un panel de expresioacuten geacutenica para evaluar la progresioacuten de la enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington es un desorden neuro‐
degenerativo de herencia autosoacutemica dominante
caracterizado por la presencia de movimientos invo‐
luntarios demencia y cambios en el comportamien‐
to Las principales marcas fisiopatoloacutegicas del Hun‐
tington se localizan en determinadas regiones del
cerebro lo que dificulta la evaluacioacuten cliacutenica del pro‐
greso de la enfermedad mediante biomarcadores
algo relevante para el manejo del paciente y la reali‐
zacioacuten de ensayos cliacutenicos Aunque se han realizado
algunos avances al respecto utilizando biomarcado‐
res de neuroimagen las medidas en estos muestran
mucha variabilidad y ademaacutes no resulta un meacutetodo
muy econoacutemico
Un estudio de la Universidad de Leiden en Holanda
plantea la utilizacioacuten de un panel de expresioacuten geacutenica
formado por cinco genes realizado a partir de sangre
perifeacuterica para monitorizar la progresioacuten y respuesta
al tratamiento en los pacientes de Huntington
Los autores del trabajo indican que un marcador de‐
beriacutea ser capaz de identificar cambios incluso antes
de la aparicioacuten de los siacutentomas cliacutenicos ser faacutecil de
obtener y responder de forma adecuada a las inter‐
venciones que modifican la enfermedad Dada la fa‐
cilidad de obtener muestras de sangre y el avance en
las tecnologiacuteas de anaacutelisis de expresioacuten geneacutetica los
investigadores decidieron evaluar si seriacutea posible uti‐
lizar como biomarcador cambios en la expresioacuten geacute‐
nica en muestras de sangre
Para ello utilizaron el meacutetodo denominado DeepSA‐
GE el cual crea etiquetas moleculares de cada trans‐
crito a partir de pequentildeos fragmentos de secuencia
Imagen John Crawford National Institute of Cancer National Institute of Health
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cerca de los extremos de todos los mensajeros de
ARN maduros Asiacute cada ARN mensajero es identifica‐
do por sus correspondientes etiquetas y pueden
cuantificarse en funcioacuten de su nuacutemero Asiacute estima‐
ron la expresioacuten geacutenica en tres tipos de muestras
controles portadores de la mutacioacuten causal de la en‐
fermedad de Huntington asiacutentomaacuteticos y portadores
con siacutentomas de la enfermedad Inicialmente identifi‐
caron 167 genes asociados a la puntuacioacuten cliacutenica
obtenida para la habilidad motora de los participan‐
tes entre los que se observoacute un enriquecimiento de
genes implicados en el sistema inmune y genes ya
relacionados con la enfermedad a traveacutes de modelos
animales
Tras validar una proporcioacuten de los genes maacutes signifi‐
cativos mediante un meacutetodo alternativo (PCR cuanti‐
tativa) tanto en la misma muestra como en otra in‐
dependiente los investigadores identificaron un gru‐
po de cinco genes como los maacutes robustos y significa‐
tivos por su relacioacuten con la puntuacioacuten cliacutenica para las
habilidades motoras PROK2 ZNF232 AQP9 CYST‐
M1 y ANXA3
Aunque los resultados proceden de muestras de san‐
gre y por lo tanto pueden ser independientes de los
cambios que tienen lugar en el cerebro los autores
sugieren que los cambios de expresioacuten en el panel de
cinco genes podriacutean ser utilizados como biomarcado‐
res para evaluar la progresioacuten del Huntington Tam‐
bieacuten comentan que el siguiente paso seraacute validar los
resultados en otras muestras y estudios longitudina‐
les con el objetivo de alcanzar la validacioacuten cliacutenica
Ademaacutes podriacutean utilizarse tambieacuten como marcado‐
res para evaluar la respuesta a diferentes estrategias
terapeacuteuticas
Por uacuteltimo un estudio maacutes profundo de la implica‐
cioacuten de los genes que conforman el panel cuya ex‐
presioacuten se ve modificada en la enfermedad podriacutea
abrir nuevas viacuteas de estudio de tratamientos para el
Huntington
Referencia Mastrokolias A et al Huntingtonrsquos disea‐
se biomarker progression profile identified by transcrip‐
tome sequencing in peripheral blood Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 28 doi 101038ejhg2014281
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Crece el nuacutemero de variantes geneacuteticas que influyen en la susceptibilidad a la lepra
La lepra o enfermedad de Hansen causada por la
infeccioacuten con Mycobacterium leprae es una enferme‐
dad que afecta inicialmente a los tejidos superficia‐
les especialmente la piel y nervios perifeacutericos para
despueacutes evolucionar en una neuropatiacutea perifeacuterica que
puede tener consecuencias a largo plazo La eficien‐
cia del sistema inmune del paciente repercute en coacute‐
mo se manifiesta la enfermedad asiacute como en su evo‐
lucioacuten Prueba de ello es que la mayor parte de las 11
regiones del genoma implicadas en la susceptibilidad
a la lepra incluyen genes relacionados con el sistema
inmune Estas 11 regiones identificadas mediante
estudios de asociacioacuten del genoma completo no son
suficientes para explicar todo el componente heredi‐
tario que se habiacutea estimado para la susceptibilidad a
la lepra por lo que todaviacutea se esperaba encontrar
maacutes variantes implicadas
Un reciente estudio internacional en el que intervie‐
nen instituciones de EEUU China y Singapur publi‐
cado en Nature Genetics acaba de identificar seis
nuevas variantes implicadas en la susceptibilidad a la
infeccioacuten por Mycobacterium leprae ademaacutes de reve‐
lar algunas claves sobre las enfermedades inflamato‐
rias
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de aso‐
ciacioacuten del genoma en el que se analizoacute el ADN de
maacutes de 8000 pacientes con lepra y 16000 controles
En eacutel ademaacutes de confirmar las regiones previamente
descritas encontraron seis nuevos loci que llevaron a
identificar los genes BATF3 CCD88D y CIITA‐SOCS1
como potenciales candidatos a tener un papel en la
vulnerabilidad a sufrir la lepra
Los investigadores evaluaron tambieacuten la implicacioacuten
que todas las regiones identificadas podiacutean tener en
otras enfermedades y encontraron su asociacioacuten con
enfermedades inflamatorias y autoinflamatorias asiacute
como con rasgos asociados Esto apunta a la existen‐
cia de mecanismos patoloacutegicos compartidos por una
enfermedad infecciosa como la lepra y las enferme‐
dades autoinflamatorias Los autores concluyen el
trabajo indicando que aunque a nivel intracelular la
sensacioacuten molecular de una infeccioacuten podriacutea tener
papeles patogeacutenicos similares en la lepra y enferme‐
dades autoinmunes las rutas implicadas en los as‐
pectos inmunes relacionados tienen papeles opues‐
tos lo que apoya la idea de que una respuesta inmu‐
ne e inflamatoria fuerte es ventajosa a la hora de de‐
fenderse contra la infeccioacuten pero al mismo tiempo
aumenta el riesgo a desarrollar una enfermedad au‐
toinmune y enfermedades inflamatorias Al igual que
en otros estudios de asociacioacuten del genoma comple‐
to el paso siguiente seraacute analizar detenidamente las
nuevas regiones identificadas para determinar cuaacuteles
son los genes implicados y coacutemo actuacutean asiacute como su
impacto en las enfermedades autoinmunes
Referencia Liu H et al Discovery of six new suscepti‐
bility loci and analysis of pleiotropic effects in leprosy
Nat Genet 2015 Feb 2 doi 101038ng3212
Fotomicrografiacutea de una muestra de tejido de piel de un paciente con lepra Se
muestra un nervio cutaacuteneo invadido por numerosas bacterias de Mycobacte‐
rium leprae Imagen Arthur E Kaye Centre for Disease Control EEUU
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Una firma epigeneacutetica para diferenciar formas agresivas del caacutencer de mama triple negativo
El caacutencer de mama triple negativo se caracteriza por
la ausencia de expresioacuten de los receptores para las
hormonas estroacutegeno y progesterona asiacute como de
receptores HER2 Este tipo de caacutencer que supone
alrededor de un quinto de los casos de caacutencer de ma‐
ma suele presentar un peor pronoacutestico por lo que
existe un especial intereacutes en poder clasificar a los pa‐
cientes triple negativo en aquellos con riesgo elevado
a no sobrevivir maacutes allaacute de cinco antildeos y aquellos con
menor riesgo
Un estudio dirigido por el Garvan Institute en Aus‐
tralia y publicado en Nature Communications ha ana‐
lizado el patroacuten genoacutemico de metilacioacuten en el caacutencer
de mama triple negativo e identificado una firma que
podriacutea contribuiraacute diferenciar las formas agresivas de
las maacutes leves
Diferentes trabajos previos ya habiacutean descrito cam‐
bios en la marca epigeneacutetica de la metilacioacuten en el
caacutencer de mama No obstante Susan Clark directora
del proyecto indica que eacuteste se trata del primer estu‐
dio que investiga el metiloma del caacutencer triple nega‐
tivo y su asociacioacuten con el progreso de la enferme‐
dad
Para ello los investigadores obtuvieron ADN a partir
DNMT enzima encargada de metilar el ADN sostiene la moleacutecula de ADN mientras se antildeade el grupo metilo Imagen Dr Kate Patterson Garvan Institute
of Medical Research Australia
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de muestras cliacutenicas de pacientes y controles embe‐
bidas en parafina capturaron la porcioacuten metilada del
genoma y la secuenciaron Asiacute identificaron regiones
metiladas de forma especiacutefica (en mayor o en menor
grado que las correspondientes en controles) en las
muestras de caacutencer de mama triple negativo A con‐
tinuacioacuten evaluaron cuaacuteles de las regiones con meti‐
lacioacuten asociada al caacutencer de mama triple negativo
solapaban con genes o regiones reguladoras de la
expresioacuten geacutenica Para validar los resultados analiza‐
ron la expresioacuten de dichos genes a partir de datos
obtenidos en el proyecto TCGA (Atlas del Genoma
del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes) encontrando que
en una porcioacuten significativa de genes cuyas regiones
reguladoras estaban hipermetiladas en el caacutencer tri‐
ple negativo presentaban una disminucioacuten de la ex‐
presioacuten
Por uacuteltimo el equipo determinoacute que se podiacutea estrati‐
ficar a los pacientes con mejor y peor pronoacutestico en
funcioacuten de los perfiles observados las regiones que
presentaban una metilacioacuten diferente Esto es que el
patroacuten de metilacioacuten de una muestra podriacutea contri‐
buir a determinar el pronoacutestico de un paciente con
caacutencer triple negativo informacioacuten que podriacutea tener
gran relevancia en el manejo de la enfermedad de
forma maacutes individualizada
ldquoLa informacioacuten que tenemos en estos momentos
estaacute basada en la estadiacutestica y probabilidad y nos
vemos forzados a tratar a los pacientes con caacutencer
triple negativo como grupo aunque sabemos que no
son una poblacioacuten uniformerdquo indica Glenn Francis
patoacutelogo del grupo de investigadores ldquoAl estratificar
epigeneacuteticamente los tumores el estudio deberiacutea
permitirnos hacer un seguimiento de grupos de pa‐
cientes seleccionados a lo largo del tiempo y moni‐
torizar como responden al tratamientordquo Francis re‐
salta que desde un punto de vista praacutectico es uacutetil que
se obtengan resultados robustos a partir de muestras
embebidas en parafina ya que es el material utilizado
de forma rutinaria para el diagnoacutestico
Los resultados obtenidos en el estudio abren el ca‐
mino hacia investigaciones a gran escala que inclu‐
yan un mayor nuacutemero de muestras de pacientes Su‐
san Clark ha manifestado el entusiasmo del equipo al
obtener una prometedora herramienta de pronoacutestico
basada en modificaciones epigeneacuteticas e indica que
estaacuten deseando tener los resultados de la siguiente
fase de validacioacuten
Referencia Stirzaker C et al Methylome sequencing
in triple‐negative breast cancer reveals distinct methy‐
lation clusters with prognostic value Nat Commun
2015 Feb 265899 doi 101038ncomms6899
Fuente httpwwwgarvanorgaunews‐events
newsepigenetic‐signatures‐that‐differentiate‐triple‐
negative‐breast‐cancers
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Federico Pallardoacute ldquoHacerse viejo es necesario no podemos permanecer eternamenterdquo Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Federico Pallardoacute Calatayud (Valencia 1961) es de‐
cano de la Facultad de Medicina y Odontolo‐
giacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de
Valegravencia y pertenece al Centro de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER)
Sus investigaciones se centran en la implicacioacuten del
estreacutes oxidativo en la fisiopatologiacutea de las enferme‐
dades raras labor por la que logroacute en 2009 el Premio
Nacional de Investigacioacuten de la Fundacioacuten Salud
2000 Pallardoacute ha desarrollado parte de su trayecto‐
ria profesional en las universidades de Oxford y Har‐
vard y ha sido secretario de la Society for Free Radical
Research (SFRR)
Su ponencia cierra el curso de Postgrado en Geneacutetica
Meacutedica organizado por la Universitat de Valegravencia en
la sede de ADEIT
iquestCuaacutel es la relacioacuten entre el estreacutes oxidativo y las
enfermedades raras
Mi grupo de investigacioacuten ha trabajado tradicional‐
mente en fisiopatologiacutea del estreacutes oxidativo proce‐
sos tanto fisioloacutegicos como patoloacutegicos que cursan
con estreacutes oxidativo Ademaacutes mi maestro el profesor
Joseacute Vintildea Ribes trabajaba en el metabolismo del glu‐
tatioacuten el antioxidante maacutes importante en las ceacutelulas
de mamiacuteferos Por ello mis primeros proyectos estu‐
vieron relacionados con enfermedades raras que cur‐
saban con estreacutes oxidativo como puede ser la
anemia de Fanconi una patologiacutea muy grave cuyo
uacutenico tratamiento en la actualidad es el trasplante de
meacutedula oacutesea
Estas enfermedades presentan un estreacutes oxidativo
que acaba generando procesos neoplaacutesicos por alte‐
raciones en los mecanismos de reparacioacuten del ADN
bien porque las enzimas que median en el proceso de
reparacioacuten no funcionan bien o porque el nivel de
estreacutes oxidativo es tan elevado que dichas enzimas
no son capaces de reparar todas las alteraciones por
roturas simples o dobles de las cadenas de ADN
Ahora tambieacuten estamos muy interesados en los pro‐
cesos epigeneacuteticos y su relacioacuten con el estreacutes oxidati‐
vo Algunos metabolitos intervienen en los procesos
de estreacutes oxidativo pero otros tambieacuten intervienen
en procesos de metilacioacuten y acetilacioacuten de la croma‐
tina como es el caso de homocisteiacutena Y esto es un
subproceso que puede tener mucha importancia de
hecho ya se estaacuten poniendo en marcha los primeros
faacutermacos de regulacioacuten epigeneacutetica
iquestQueacute causa el estreacutes oxidativo
El estreacutes oxidativo es un proceso muy complicado
pero para explicarlo de forma breve podemos imagi‐
nar una balanza con dos platillos En uno de ellos te‐
nemos sustancias oxidantes fundamentalmente s
radicales libres especies quiacutemicas que pueden oxidar
cualquier cosa ADN proteiacutenas gluacutecidos o liacutepidos
El Dr Federico Pallardoacute Calatayud decano de la Facultad de Medicina y
Odon‐tologiacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de Valegravencia e
investigador en el Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de
Enfermedades Raras (CIBERER) Imagen Universitat de Valegravencia
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Estas sustancias pueden romper las membranas celu‐
lares y pueden alterar la accioacuten de las proteiacutenas Por
ejemplo las arrugas de la piel estaacuten mediadas por un
proceso de estreacutes oxidativo consecuencia de la ra‐
diacioacuten ultravioleta que genera radicales libres
En el otro platillo tenemos las sustancias antioxidan‐
tes que pueden ser tanto fisioloacutegicas (es decir pro‐
ducidas por nuestras propias ceacutelulas) como adquiri‐
das a traveacutes de nuestra dieta por ejemplo la vitamina
C o la E Cuando hay un desequilibrio en esa balanza
se produce lo que llamamos estreacutes oxidativo Eacuteste
puede originarse no solamente en procesos patoloacutegi‐
cos sino tambieacuten fisioloacutegicos como el ejercicio fiacutesico
o el envejecimiento
En este sentido iquestqueacute importancia tiene la regula‐
cioacuten del ciclo celular en el envejecimiento del ser
humano
Dentro del proceso de envejecimiento del organis‐
mo una parte muy importante es la renovacioacuten celu‐
lar Durante el envejecimiento se produce una modi‐
ficacioacuten en el mecanismo de formacioacuten de ceacutelulas lo
que provoca que haya maacutes destruccioacuten celular que
reposicioacuten de nuevas ceacutelulas Asiacute el ciclo celular se
ralentiza y los tejidos envejecen
Hay teoriacuteas que sentildealan que en realidad el envejeci‐
miento es un proceso de defensa que es bueno en
principio porque evita que las ceacutelulas proliferen de‐
masiado y se produzcan caacutenceres Si una ceacutelula no
envejece si no se muere cuando tiene que morirse y
escapa del sistema de regulacioacuten geneacutetica genera
procesos neoplaacutesicos De hecho al menos el 80 de
los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en guar‐
dianes del genoma como p53 o p16 encargados de
regular ese ciclo de celular
iquestPodemos decir que el envejecimiento es un proce‐
so inevitable que no debemos luchar contra eacutel
Por supuesto Hacerse viejo es necesario vegetativa‐
mente tenemos que morirnos no podemos perma‐
necer eternamente Lo que se pretende actualmente
es ldquodar vida a los antildeos y no antildeos a la vidardquo es decir
que los antildeos que vivamos podamos hacerlo en las
mejores condiciones
El envejecimiento es un proceso fisioloacutegico no una
enfermedad Hay un concepto nuevo muy interesan‐
te que es el de la fragilidad Por ejemplo encontra‐
mos a ancianos que con 75 antildeos no pueden levantar‐
se de la silla sin ayuda y a otros que con la misma
edad corren una maratoacuten Lo que se pretenden es
que todo el mundo llegue a esas edades de la mejor
manera posible que sean lo menos fraacutegiles y lo maacutes
autoacutenomos posible
El mercado estaacute inundado de productos antioxi‐
dantes que aseguran evitar ldquoel envejecimiento de
las ceacutelulasrdquo iquestqueacute hay de cierto o de falso en ellos
Se trata de una tendencia muy peligrosa En Estados
Unidos ya comenzoacute en los antildeos 70 habiacutea un bombar‐
deo continuo de publicidad sobre ese tipo de artiacutecu‐
los En Espantildea la moda ha comenzado maacutes tarde
porque aquiacute siempre hemos ido un poco atrasados en
esas cuestioneshellip
La realidad es que un cierto grado de estreacutes oxidativo
es bueno Por ejemplo estaacute demostrado que si a un
deportista profesional le das una cantidad alta de
antioxidantes durante su proceso de desarrollo mus‐
cular eacuteste se frena en una medida muy importante
Eso indica que los radicales libres y el estreacutes oxidativo
son hasta cierto punto beneficiosos Funcionan co‐
mo una sentildeal metaboacutelica necesaria para que la ceacutelula
vuelva a entrar en proliferacioacuten En la vida en gene‐
ral es necesario experimentar ciertas situaciones que
nos pongan a prueba y las ceacutelulas tambieacuten necesitan
ser sometidas a cierta presioacuten
Antes ha aludido al p53 iquestcoacutemo actuacutea este gen
Baacutesicamente pone en marcha procesos de reparacioacuten
del ADN Cuando la ceacutelula detecta que hay alteracio‐
ldquoEl estreacutes oxidativo es una sentildeal metaboacutelica para que la
ceacutelula vuelva a entrar en proliferacioacutenrdquo
ldquoEl 80 de los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en
guardianes del genoma encargados de regular el ciclo de
celularrdquo
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nes en su genoma para el ciclo celular para que no se
produzcan nuevas divisiones Ademaacutes inicia proce‐
sos de apoptosis Es como si dijeacuteramos el botoacuten rojo
de autodestruccioacuten del cohete cuando se sale de la
oacuterbita para que no produzca maacutes dantildeos lo destruyo
Usted lideroacute un proyecto para luchar contra la sepsis
que fue premiado con 250000 euros por el consorcio
internacional Saving lives at birth La iniciativa con‐
sistiacutea en la elaboracioacuten y distribucioacuten en Uganda de
unas tiras reactivas que al ponerse en contacto con la
orina permitieran detectar la presencia de indicado‐
res de la enfermedad iquestEn queacute punto se encuentra el
proyecto
La parte que corresponde al desarrollo de anticuer‐
pos ya estaacute acabada y ha salido fenomenal Ahora
vamos a iniciar la fase de fabricar las tiras que van a
ser producidas por la empresa Bioarray de Alicante
Como el producto es para Uganda queriacuteamos que
fuera un sistema de deteccioacuten muy sencillo de utilizar
y sobre todo barato En este sentido el coste era
muy importante ya que estaacute pensado para que se
pueda vender en paiacuteses con pocos recursos
El siguiente paso es mandar los anticuerpos para que
los peguen en el sustrato en las tiras reactivas Pri‐
mero las probaremos en los pacientes que tenemos
en el Hospital Cliacutenico de Valencia y luego se empeza‐
raacuten a producir en serie para mandarlas a Uganda
Dado que los anticuerpos han funcionado tan bien
queremos hacer un ELISA (Ensayo por inmunoabsor‐
cioacuten ligado a enzimas) para poder llevar a cabo anaacuteli‐
sis maacutes detallados en hospitales Claro la tira te dice
que siacute o que no como mucho se puede utilizar una
pequentildea escala pero ya estaacute En cambio en un ELISA
tienes la posibilidad de dar maacutes informacioacuten con por
ejemplo curvas de concentracioacuten Si esto funcionase
bien podriacuteamos venderlo en Europa y Estados Uni‐
dos como un sistema de deteccioacuten precoz de la sep‐
sis
iquestCuaacutel es y cuaacutel debe ser el papel de la Universidad
en el mundo de la investigacioacuten
Creo que tiene y debe tener un papel fundamental
De hecho en el campo de la biomedicina que es en
el que yo trabajo pienso que el papel de las universi‐
dades puacuteblicas es imprescindible Por ejemplo creo
que es de gran utilidad el desarrollo de programas
conjuntos entre los centros educativos y los hospita‐
les
El proceso de transferencia de conocimiento desde la
Universidad tiene un potencial muy importante En
este sentido creo que las universidades puacuteblicas tie‐
nen la obligacioacuten de ser un referente en la investiga‐
cioacuten
Como decano de la Facultad de Medicina iquestqueacute
opina del reconocimiento de la especialidad de ge‐
neacutetica
Bueno ya era hora de que sucediera Por supuesto
estamos muy contentos y creo que era necesario La
geneacutetica meacutedica debe desarrollarse maacutes en las facul‐
tades de Medicina el nuevo plan de estudios ya va en
esa liacutenea y creo que es una muy buena noticia para la
medicina en general
iquestQueacute consejos les dariacutea a los joacutevenes que quieren
dedicarse al estudio de la geneacutetica cliacutenica
Les diriacutea que tienen por delante un futuro muy pro‐
metedor que se trata de un campo en expansioacuten
continua y que hay que tener una visioacuten amplia de lo
que es la geneacutetica por ejemplo considerar la epige‐
neacutetica
Ademaacutes es importante que sean conscientes de que
la geneacutetica meacutedica tiene mucho que decir en aacutereas
tan importante como la farmacologiacutea pues la medi‐
cina personalizada y la farmacogenoacutemica van a ex‐
plotar en los proacuteximos antildeos Definitivamente pienso
que la geneacutetica cliacutenica es un campo de futuro
iquestCree que el desarrollo de este campo se puede ver
lastrado por la crisis
Considero que las restricciones seraacuten fundamental‐
mente presupuestarias pero no podemos consentir
que haya hospitales de primera de segunda y de ter‐
cera como empieza a suceder No puede ser que en
algunos hospitales no se puedan realizar estudios
geneacuteticos y ya estaacute ocurriendo
ldquoLa geneacutetica cliacutenica es un campo de futurordquo
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Investigadores de la Universidad de Stanford desa‐
rrollan un procedimiento para extender los teloacute‐
meros cuya aplicacioacuten en cultivo celular aumenta
la proliferacioacuten celular
Ramunas J et al Transient delivery of modified
mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in
human cells FASEB J 2015 Jan 22 pii fj14‐259531
Un estudio de la Universidad de Boston indica que
algunos de los cambios en la metilacioacuten producidos
en el desarrollo del caacutencer son debidos a la elevada
efectividad de la enzima DNMT1
Samorodnitsky E et al Methylation by DNMT1 is mo‐
re Efficient in Chronic Lymphocytic Lymphoma Cells
than in Normal Cells J Proteomics Bioinform 2015
Jan
La combinacioacuten de la secuenciacioacuten masiva y la
estimulacioacuten y anaacutelisis in vitro de linfocitos especiacute‐
ficos permite descifrar el coacutedigo de los linfocitos y
obtener un cataacutelogo de la respuesta inmune a pa‐
toacutegenos y vacunas
Becattini S et al Functional heterogeneity of human
memory CD4+ T cell clones primed by pathogens or
vaccines Science 2015 Jan 23 6220 Vol 347 400‐
406 Doi 101126science1260668
Futuras terapias dirigidas hacia el aumento de la
actividad del gen Syngap1 durante el desarrollo
podriacutean mejorar los siacutentomas en enfermedades
psiquiaacutetricas asociadas a la peacuterdida de la funcioacuten
de dicho gen
Aceti M et al Syngap1 Haploinsufficiency Damages a
Postnatal Critical Period of Pyramidal Cell Structural
Maturation Linked to Cortical Circuit Assembly Biol
Psychiatry 2014 Aug 13 pii S0006‐3223(14)00593‐9
doi 101016jbiopsych201408001
Clinical Utility Gene Card para el Siacutendrome de Tor‐
tuosidad Arterial
Albuisson J et al Clinical utility gene card for Arterial
tortuosity syndrome Eur J Hum Genet 2015 Jan 21
doi 101038ejhg2014294
Clinical Utility Gene Card para la Fibrodisplasia Osi‐
ficante Progresiva
Bravenboer N et al Clinical Utility Gene Card for
Fibrodysplasia ossificans progressiva Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 21 doi 101038ejhg2014274
Un modelo animal permite el estudio de la angio‐
matosis cavernosa del cerebro malformacioacuten vas‐
cular rara que puede causar convulsiones epileacutepti‐
cas hemorragias o deacuteficit neuroloacutegico y la buacutesque‐
da de tratamientos potenciales
Zhou Z et al The Cerebral Cavernous Malformation
Pathway Controls Cardiac Development via Regula‐
tion of Endocardial MEKK3 Signaling and KLF Expres‐
sion Dev Cell 2015 Jan 2632(2)168‐80 doi 101016
jdevcel201412009
Un estudio revela uno de los mecanismos que lle‐
van a la alteracioacuten de la cicatrizacioacuten de heridas en
pacientes diabeacuteticos
Xu F et al Foxo1 inhibits diabetic mucosal wound
healing but enhances healing of normoglycemic
wounds Diabetes 2015 an64(1)243‐56 doi
102337db14‐0589
El perfil de expresioacuten de ceacutelulas de pacientes con
progeria revela un fuerte parecido con el de ceacutelulas
humanas procedentes de adultos aportando nue‐
vas evidencias de que la enfermedad recapitula el
proceso normal de envejecimiento
Noticias cortas
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Aliper AM et al Signaling pathway activation drift
during aging Hutchinson‐Gilford Progeria Syndrome
fibroblasts are comparable to normal middle‐age and
old‐age cells Aging (Albany NY) 2015 Jan 9
Desarrollada una teacutecnica para identificar ribonu‐
cleoacutetidos en el ADN genoacutemico
Koh KD et al Ribose‐seq global mapping of ribonu‐
cleotides embedded in genomic DNA Nat Methods
2015 Jan 26 doi 101038nmeth3259
Un estudio indica que las ceacutelulas cancerosas coope‐
ran entre siacute por la produccioacuten de factores de creci‐
miento esenciales para la progresioacuten tumoral lo
que dificulta el tratamiento y favorece la aparicioacuten
de resistencias
Archetti M et al Heterogeneity for IGF‐II production
maintained by public goods dynamics in neuroendocri‐
ne pancreatic cancer Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Jan 26 pii 201414653
Las personas con una variante del gen KLOTHO
asociada a una mayor longevidad presentan mayor
volumen en un aacuterea cerebral implicada en la plani‐
ficacioacuten y toma de decisiones seguacuten un estudio de
la Universidad de California San Francisco
Yokoyama JS et al Variation in longevity gene KLOT‐
HO is associated with greater cortical volumes Ann
Clin Transl Neurol 2015 Jan 26 Doi 101002
acn3161
Un 10 de los pacientes con leucemia de de pobla‐
ciones originarias este asiaacutetico presentan una va‐
riante en el gen NUDT15 asociada a una pobre tole‐
rancia a faacutermacos para la leucemia linfoblaacutestica
aguda
Yang JJ et al Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic
Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children
With Acute Lymphoblastic Leukemia J Clin Oncol
2015 Jan 26 pii JCO2014594671
Un modelo en ratoacuten para el caacutencer de ovario revela
nueva informacioacuten sobre dos genes responsables
de causarla enfermedad y un potencial tratamien‐
to ya en ensayos cliacutenicos para tratar otros tipos de
caacutencer
Chandler RL et al Coexistent ARID1A‐PIK3CA muta‐
tions promote ovarian clear‐cell tumorigenesis through
pro‐tumorigenic inflammatory cytokine signalling Nat
Commun 2015 Jan 2766118 doi 101038
ncomms7118
Distribucioacuten de los ARN no codificantes en el trans‐
criptoma humano
Iyer MK et al The landscape of long noncoding RNAs
in the human transcriptome Nat Genet 2015 Jan 19
doi 101038ng3192
Investigadores de la Universidad de Edimburgo
desarrollan un meacutetodo para detectar las moleacuteculas
de ADN que se van formando en la replicacioacuten ras‐
trear doacutende es maacutes probable que se produzcan
errores e identificar a la enzima responsable
Reijns MA et al Lagging‐strand replication shapes
the mutational landscape of the genome Nature 2015
Jan 26 doi 101038nature14183
Un estudio revela que los ancestros de la especie
humana ya presentaban variaciones geneacuteticas que
se asocian con enfermedades modernas plantean‐
do la cuestioacuten de porqueacute se han mantenido a lo
largo de los antildeos en el genoma
Lin YL et al The Evolution and Functional Impact of
Human Deletion Variants Shared with Archaic Homi‐
nin Genomes Mol Biol Evol 2015 Jan 2 pii msu405
Nuevo meacutetodo para identificar y predecir la evolu‐
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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cioacuten de tumores de Wilm basado en el anaacutelisis de la
micro‐variacioacuten geneacutetica esto es de las diferencias
geneacuteticas entre las ceacutelulas cancerosas de una re‐
gioacuten
Mengelbier LH et al Intratumoral genome diversity
parallels progression and predicts outcome in pediatric
cancer Nat Commun 2015 Jan 2766125 doi
101038ncomms7125
Un estudio calcula que maacutes de 2400 mujeres de
Reino Unido y maacutes de 12000 en EEUU se encuen‐
tran en riesgo de transmitir enfermedades mito‐
condriales a la descendencia y plantea los benefi‐
cios de la posible donacioacuten de mitocondrias en fer‐
tilizacioacuten in vitro para evitarlo
Gorman GS et al Mitochondrial Donation ‐ How
Many Women Could Benefit N Engl J Med 2015 Jan
28 101056NEJMc1500960
Identificadas dos variantes geneacuteticas que disminu‐
yen el riesgo a infectarse por VIH
Herrero R et al Association of complement receptor 2
polymorphisms with innate resistance to HIV‐1 infec‐
tion Genes Immun 2015 Jan 8 doi 101038
gene201471
Utilidad de la secuenciacioacuten masiva en el diagnoacutes‐
tico de los desoacuterdenes neuromusculares de desa‐
rrollo temprano
Chae JH et al Utility of next generation sequencing in
genetic diagnosis of early onset neuromuscular disor‐
ders J Med Genet 2015 Jan 29 pii jmedgenet‐2014‐
102819 doi 101136jmedgenet‐2014‐102819
Un estudio revela que la mayor parte de los cam‐
bios geneacuteticos producidos durante la evolucioacuten de
la gestacioacuten en mamiacuteferos fueron dirigidos por ele‐
mentos transponibles fragmentos de ADN que
cambian de posicioacuten en el genoma
Lynch VJ et al Ancient Transposable Elements Trans‐
formed the Uterine Regulatory Landscape and Trans‐
criptome during the Evolution of Mammalian Preg‐
nancy Cell Rep 2015 Jan 27 pii S2211‐1247(14)
01105‐X doi 101016jcelrep201412052
Un estudio de la Universidad de Washington mues‐
tra que aunque los microbiomas de las personas
presentan especies comunes existe una variabili‐
dad importante entre individuos ocasionada por la
presencia de diferentes cepas
Greenblum S et al Extensive Strain‐Level Copy‐
Number Variation across Human Gut Microbiome Spe‐
cies Cell 2015 Jan 28 pii S0092‐8674(15)00013‐6
doi 101016jcell201412038
Una mutacioacuten en el gen PARK2 gen asociado al
Parkinson familiar asociada al caacutencer de pulmoacuten
en una familia con ocho miembros afectados
Xiong D et al A Recurrent Mutation in PARK2 Is Asso‐
ciated with Familial Lung Cancer Am J Hum Genet
2015 Feb 5 96 (2) 301‐308 Doi 101016
jajhg201412016
Investigadores de Caltech desarrollan moleacuteculas
basadas en anticuerpos que funcionan mejor que
las defensas naturales del cuerpo en la unioacuten y
neutralizacioacuten del VIH in vitro
Galimidi RP et al Intra‐Spike Crosslinking Overco‐
mes Antibody Evasion by HIV‐1 Cell 2015 Jan 29160
(3)433‐46 doi 101016jcell201501016
Desoacuterdenes psiquiaacutetricos comunes como la esqui‐
zofrenia o la depresioacuten mayor comparten factores
geneacuteticos de riesgo implicados en la funcioacuten inmu‐
ne y la regulacioacuten del ADN
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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Network and Pathway Analysis Subgroup of the
Psychiatric Genomics Consortium International In‐
flammatory Bowel Disease Genetics Consortium
(IIBDGC) International Inflammatory Bowel Disease
Genetics Consortium IIBDGC Psychiatric genome‐
wide association study analyses implicate neuronal
immune and histone pathways Nat Neurosci 2015
Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922
Un estudio evaluacutea coacutemo reaccionan los estudian‐
tes a estudiar su propio genoma en un curso de
secuenciacioacuten de genomas completos
Sanderson SC et al How do students react to
analyzing their own genomes in a whole‐genome se‐
quencing course outcomes of a longitudinal cohort
study Genet Med 2015 Jan 29 doi 101038
gim2014203
Un estudio analiza los sitios del genoma de los lin‐
focitos T CD4 doacutende se integra el material geneacutetico
del VIH en infecciones latentes y activas con el ob‐
jetivo de determinar donde se encuentran los re‐
servorios del virus que pueden dar lugar a infeccioacuten
incluso antildeos despueacutes de la exposicioacuten al virus in‐
formacioacuten criacutetica para el desarrollo de tratamien‐
tos
Cohn LB et al HIV‐1 Integration Landscape during
Latent and Active Infection Cell 2015 Jan 29160
(3)420‐32 doi 101016jcell201501020
Un estudio revela que la actividad reducida del gen
de autofagia beclin1 estaacute relacionada con una ma‐
yor incidencia del caacutencer de mama triple negativo
y una peor prognosis de los pacientes con este tipo
de caacutencer
Tang H et al Decreased BECN1 mRNA Expression in
Human Breast Cancer is Associated With Estrogen Re‐
ceptor‐Negative Subtypes and Poor Prognosis EBio‐
Medicine 2015 Doi 101016jebiom201501008
La evaluacioacuten del coste‐efectividad para el rastreo
de biomarcadores predictivos en caacutencer de pulmoacuten
de ceacutelulas no pequentildeas muestra resultados positi‐
vos en EEUU
Romanus D et al Cost‐Effectiveness of Multiplexed
Predictive Biomarker Screening in Non‐Small Cell Lung
Cancer J Thorac Oncol 2015 Jan 14 101097
JTO0000000000000474
Un nuevo software permite acelerar el anaacutelisis de
los genomas humanas
Kelly BJ et al Churchill an ultra‐fast deterministic
highly scalable and balanced parallelization strategy
for the discovery of human genetic variation in clinical
and population‐scale genomics Genome Biol 2015
Jan 2016(1)6
Un estudio muestra un mecanismo de herencia por
el que los progenitores pueden transmitir genes
silenciados a la descendencia silenciamiento que
puede mantenerse durante muacuteltiples generacio‐
nes
Devanapally S et al Double‐stranded RNA made in C
elegans neurons can enter the germline and cause
transgenerational gene silencing Proc Natl Acad Sci U
S A 2015 Feb 2 pii 201423333
El director del Instituto Nacional de Saludo de
EEUU habla sobre la iniciativa del presidente Ba‐
rack Obama para potenciar la medicina de preci‐
sioacuten
Collins FS y Varmus H A New Initiative on Precision
Medicine N Engl J Med2015 Jan 30
Un estudio en mosca profundiza en las causas mo‐
leculares de la hipertrofia cardiaca
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Un estudio relaciona el estreacutes sobre el ADN mito‐
condrial con la respuesta inmune innata
West AP et al Mitochondrial DNA stress primes the
antiviral innate immune response Nature 2015 Feb 2
doi 101038nature14156
La interaccioacuten entre tres genes contribuye a que
las ceacutelulas tumorales en el glioblastoma multifor‐
me sean resistentes a la radiacioacuten terapeacuteutica
Kim SH et al EZH2 Protects Glioma Stem Cells from
Radiation‐Induced Cell Death in a MELKFOXM1‐
Dependent Manner Stem Cell Reports 2015 Jan 14
pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016
jstemcr201412006
Un estudio publicado en Human Molecular Gene‐
tics profundiza en las bases geneacuteticas de la cineto‐
sis o mareo asociado al movimiento
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126
scisignal2005719
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Sevilla descubren la implicacioacuten de la proteiacutena
CDK1 reguladora de la divisioacuten celular en la efec‐
tividad de la radioterapia en el caacutencer
Herrero‐Ruiz J et al βTrCP controls the lysosome‐
mediated degradation of CDK1 whose accumulation
correlates with tumor malignancy Oncotarget 2014
Sep 155(17)7563‐74
Identificada una nueva proteiacutena en la rata topo
ciega que contribuye a su resistencia frente al caacuten‐
cer
Tian X et al INK4 locus of the tumor‐resistant rodent
the naked mole rat expresses a functional p15p16
hybrid isoform Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan
27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112
La terapia geacutenica dirigida al cerebro administrada
con nanopartiacuteculas consigue alargar la vida en un
modelo de tumor cerebral en ratas
Mangraviti A et al Polymeric Nanoparticles for Non‐
Viral Gene Therapy Extend Brain Tumor Survival In
Vivo ACS Nano 2015 Feb 2
Un estudio en maacutes de 100000 mujeres revela dos
nuevas variantes geneacuteticas implicadas en el caacutencer
de mama ambas relacionadas con la actividad del
gen KLF4
Orr N et al Fine‐mapping identifies two additional
breast cancer susceptibility loci at 9q312 Hum Mol
Genet 2015 Feb 4 pii ddv035
Una nueva iniciativa impulsada por maacutes de 100
investigadores propone la utilizacioacuten de un siste‐
ma de ldquocoacutedigo de barrasrdquo para los anticuerpos
donde se tenga en cuenta la secuencia la concen‐
tracioacuten y solucioacuten en la que se encuentran con el
objetivo de estandarizar protocolos y favorecer la
reproducibilidad de los experimentos
Bradbury A Pluumlckthun A Reproducibility Standardize
antibodies used in research Nature 2015 Feb 2518
(7537)27‐9 doi 101038518027a
Clinical Utility Card para el desorden congeacutenito de
la glicosilacioacuten causado por la deficiencia en el gen
ALG1
Jaeken J et al Clinical utility gene card for ALG1 de‐
fective congenital disorder of glycosylation Eur J Hum
Genet 2015 Feb 4 doi101038ejhg20159
Un estudio del CNIO demuestra que los dos subti‐
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
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pos de leucemia linfociacutetica croacutenica mutado y no
mutado presentan distintos niveles de agresivi‐
dad y estaacuten directamente relacionados con la va‐
riabilidad geneacutetica entre individuos
Ecker S et al Higher gene expression variability in the
more aggressive subtype of chronic lymphocytic leu‐
kemia Genome Med 2015 Jan 287(1)8 doi
101186s13073‐014‐0125‐z
La correccioacuten de mutaciones mediante la teacutecnica
CRISPR tambieacuten eficaz en ceacutelulas humanas Un
estudio de la Universidad de John Hopkins mues‐
tra la edicioacuten genoacutemica con fines terapeacuteuticos en
ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas obtenidas
de pacientes
Smith C et al Efficient and Allele‐Specific Genome
Editing of Disease Loci in Human iPSCs Mol Ther
2014 Nov 24 doi 101038mt2014226
Un estudio muestra que la utilizacioacuten de algunos
compuestos quiacutemicos favorece la edicioacuten del geno‐
ma en el contexto de la teacutecnica CRISPR
Yu C et al Small Molecules Enhance CRISPR Genome
Editing in Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell 2015
doi 101016jstem201501003
Un trabajo de la Universidad de Vanderbilt
EEUU relaciona el siacutendrome de Angelman con
los ritmos circadianos abriendo una viacutea terapeuti‐
ca para tratar los desoacuterdenes del suentildeo en los pa‐
cientes con la enfermedad
Shi S et al Ube3a Imprinting Impairs Circadian Robust‐
ness in Angelman Syndrome ModelsCurrent Biology
2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047
Identificadas varias variantes geneacuteticas asociadas
a la artritis psoriaacutesica
Bowes J et al Dense genotyping of immune‐related
susceptibility loci reveals new insights into the genetics
of psoriatic arthritis Nat Commun 2015 Feb
566046 doi
Un estudio evaluacutea como la variacioacuten geneacutetica indi‐
vidual afecta a la respuesta al estreacutes producido en
el retiacuteculo endoplaacutesmico que ocurre cuando las
proteiacutenas se acumulan en el mismo
Chow CY et al The Genetic Architecture of the Geno‐
me‐Wide Transcriptional Response to ER Stress in the
Mouse PLoS Genet 2015 Feb 411(2)e1004924 doi
101371journalpgen1004924
Correccioacuten funcional en un modelo de ratoacuten para la
distrofia muscular mediante oligonucleoacutetidos anti‐
sentido
Goyenvalle A et al Functional correction in mouse
models of muscular dystrophy using exon‐skipping tri‐
cyclo‐DNA oligomers Nat Med 2015 Feb 2 doi
101038nm3765
Una mujer se recupera espontaacuteneamente del siacuten‐
drome de WHIM provocado por la incapacidad de
las ceacutelulas inmunes de acceder al flujo sanguiacuteneo y
que cursa con infecciones recurrentes debido a un
fenoacutemeno geneacutetico denominado cromotripsis en
una uacutenica ceacutelula
McDermott DH et al Chromothriptic Cure of WHIM
Syndrome Cell 2015 Feb 5 Doi 101016
jcell201501014
Anaacutelisis prenatal no invasivo para la deteccioacuten de
Distrofia Muscular de Duchenne mediante una
aproximacioacuten basada en haplotipos
Xu Y et al Haplotype‐based approach for noninvasive
prenatal tests of Duchenne muscular dystrophy using
cell‐free fetal DNA in maternal plasma Genet Med
2015 Feb 5 doi 101038gim2014207
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14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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dadrdquo
El primer paso de los investigadores fue analizar la
expresioacuten geacutenica en muestras de cerebro extraiacutedas
de pacientes con epilepsia del loacutebulo temporal Obte‐
ner muestras de tejido fresco es una de las principa‐
les limitaciones en el estudio de enfermedades neu‐
roloacutegicas sin embargo en el caso de la epilepsia los
pacientes que no responden al tratamiento farmaco‐
loacutegico pueden someterse a cirugiacutea terapeacuteutica para
aliviar sus convulsiones en la que se extrae parte del
tejido cerebral Con esta accioacuten ademaacutes tienen la
posibilidad de proporcionar un material excepcional‐
mente valioso para la investigacioacuten en caso de ser
donado a este efecto
A continuacioacuten el equipo investigoacute si el transcripto‐
ma de las muestras de cerebro de los pacientes esta‐
ba organizado en redes de expresioacuten geacutenica esto es
si existiacutean conjuntos de genes que se expresaban de
forma conjunta y si estas redes podiacutean tener implica‐
ciones funcionales en la epilepsia En primer lugar
identificaron una red compuesta por maacutes de 400 ge‐
nes cuyas proteiacutenas resultantes tambieacuten interaccio‐
naban entre ellas Posteriormente la integracioacuten de
dicha informacioacuten con datos de estudios de asocia‐
cioacuten del genoma completo en epilepsia reveloacute un en‐
riquecimiento de genes implicados en la patologiacutea
reforzando el valor de los resultados Estos resulta‐
dos fueron confirmados en un modelo de ratoacuten que
ademaacutes permitioacute demostrar la conservacioacuten de los
mecanismos implicados en ambas especies
Por uacuteltimo los investigadores buscaron genes regu‐
ladores maestros que se encargaran de regular la ac‐
tividad de la red geacutenica implicada en epilepsia es
decir genes que coordinen la actividad del equipo
completo Asiacute identificaron al gen SESN3 que codifi‐
ca para la proteiacutena Sestrin 3 implicada en el control
de la respuesta intracelular a las especies reactivas
del oxiacutegeno como principal involucrado
Las perspectivas apuntan a que siacute se pudiera obtener
una terapia dirigida hacia SESN3 esto influiriacutea en la
red geacutenica implicada en la epilepsia al completo y
por tanto obtener un tratamiento dirigido a la enfer‐
medad maacutes efectivo Este es el objetivo actual del
equipo de investigadores que trabajan en entender
coacutemo SESN3 un gen no asociado previamente a la
epilepsia controla una red geacutenica implicada en dicha
enfermedad y coacutemo se puede modificar su accioacuten
para llegar a un tratamiento Ademaacutes dada la utili‐
dad de la aproximacioacuten de la geneacutetica de sistemas
como herramienta de estudio de enfermedades com‐
plejas Enrico Petretto ya ha manifestado su intencioacuten
de utilizarla en otros desoacuterdenes del cerebro hu‐
mano como el Alzheimer o trastornos del neurode‐
sarrollo
Referencia Johnson MR et al Systems genetics iden‐
tifies Sestrin 3 as a regulator of a proconvulsant gene
network in human epileptic hippocampus Nat Com‐
mun 2015 Jan 2366031 doi 101038ncomms7031
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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Diferencias genoacutemicas en el caacutencer de cabeza y cuello causado por el virus del papiloma humano
Un nuevo estudio englobado en el proyecto TCGA (El
Atlas del Genoma del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes)
ha analizado la estructura genoacutemica del caacutencer de
cabeza y cuello revelando diferencias importantes
en los tumores de cabeza y cuello asociados a infec‐
ciones por el virus del papiloma humano y aquellos
relacionados con el tabaco
El caacutencer de cabeza y cuello del que se diagnostican
alrededor de 600000 nuevos casos cada antildeo afecta
a la boca garganta laringe cavidades nasales y
glaacutendulas salivares entre otros y tiene como princi‐
pales factores de riesgo el tabaco y el consumo de
alcohol (responsables de aproximadamente el 75
de los casos) y las infecciones por el virus del papilo‐
ma humano estas uacuteltimas implicadas particularmen‐
te en los caacutenceres de orofaringe que afectan a las
amiacutegdalas o base de la lengua
En el trabajo publicado en Nature los investigadores
analizaron muestras procedentes de 279 carcinomas
de ceacutelulas escamosas En ellas la presencia del virus
del papiloma humano se detectoacute en aproximada‐
mente un 65 de los tumores orofariacutengeos frente al
6 de los tumores no orofariacutengeos
La mayor parte de las muestras analizadas compar‐
tiacutean ciertas reorganizaciones y alteraciones genoacutemi‐
cas que afectaban a genes que codifican receptores
de factores de crecimiento como EGFR o FGFR y
moleacuteculas de sentildealizacioacuten implicados en rutas mole‐
culares encargadas de controlar el crecimiento y la
Imagen National Human Genome Research Institute National Institute of Health EEUU (httpwwwgenomegov)
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16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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proliferacioacuten celular
Ademaacutes de los rasgos comunes tambieacuten se identifi‐
caron caracteriacutesticas especiacuteficas en cada tipo Asiacute los
investigadores encontraron que en los tumores aso‐
ciados al virus del papiloma humano prevalecen las
mutaciones en el gen PIK3CA la peacuterdida del gen
TRAF3 y la amplificacioacuten del gen regulador del ciclo
celular E2F1 Paralelamente mutaciones en los ge‐
nes supresores de tumores TP53 y CDKN2A en los
oncogenes CCND1 y MYC y en el microARN let‐7c
predominan en los tumores negativos para el virus
del papiloma humano analizados donde tambieacuten el
gen EGFR apareciacutea alterado con mayor frecuencia
Los resultados obtenidos tienen gran relevancia en el
desarrollo de tratamientos para los diferentes tipos y
subtipos de caacutencer de cabeza y cuello ya que las
aproximaciones pueden ser diferentes en funcioacuten de
los componentes moleculares que dirigen el proceso
patoloacutegico de la formacioacuten de cada tumor Ademaacutes
ampliacutean el conocimiento de las diversas formas en
las que los virus pueden impactar en la salud huma‐
na
En los uacuteltimos antildeos se ha observado un aumento en
el nuacutemero de diagnoacutesticos de caacutencer orofariacutengeo
asociado a infecciones por el virus del papiloma hu‐
mano A pesar del tratamiento una importante pro‐
porcioacuten de pacientes con este tipo de caacutencer mueren
lo que estaacute llevando a una concienciacioacuten global de la
importancia de identificar todos los factores implica‐
dos en su desarrollo con fines preventivos predicti‐
vos y terapeacuteuticos La aprobacioacuten por parte de la
FDA (Agencia de Alimentos y Medicamentos en
EEUU) de vacunas para el virus del papiloma hu‐
mano se presenta como una estrategia destinada a
la prevencioacuten Sin embargo el largo periodo entre la
infeccioacuten y la aparicioacuten de caacutencer hace que la vacu‐
nacioacuten no llegue ser efectiva en toda la poblacioacuten de
riesgo ya que una proporcioacuten puede haberse visto
expuesta al virus de forma previa a la aplicacioacuten de la
vacuna ldquoAunque muchos caacutenceres de cabeza y cue‐
llo se pueden prevenir cada vez son maacutes comunes en
todo el mundo y a menudo son difiacuteciles de tratar de
forma efectiva a largo plazordquo indica el director del
Centro Nacional del Caacutencer de EEUU Harold Var‐
mus ldquoEste tipo de anaacutelisis amplio proporciona nue‐
vas claves importantes para el futuro camino de las
investigaciones y tratamientosrdquo
Referencia Cancer Genome Atlas Network Com‐
prehensive genomic characterization of head and neck
squamous cell carcinomas Nature 2015 Jan 29517
(7536)576‐82 doi 101038nature14129
Fuente httpwwwgenomegov27560263
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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ARNs y proteiacutenas quimeacutericas una fuente de oportuni‐dad cliacutenica y un interesante problema cientiacutefico
Milana Frenkel‐Morgenstern Alfonso Valencia
Programa de Biologiacutea Estructural y Biocomputacioacuten
Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas
(CNIO)
Los ARN quimeacutericos son diferentes de los productos
de ldquosplicing alternativordquo que se generan por la com‐
binacioacuten de exones de un mismo gen como tales son
una componente bien establecido del proceso de
transferencia de informacioacuten desde el genoma a las
proteiacutenas
Las quimeras por el contrario representan una reali‐
dad distinta puesto que incluyen exones de dos ge‐
nes diferentes y por tanto los ARN quimeacutericos tienen
capacidad para producir proteiacutenas que combinan
parte de las funciones de dos proteiacutenas distintas
El mecanismo maacutes obvio para la produccioacuten de qui‐
meras son los procesos de reorganizacioacuten cromosoacute‐
mica que ponen en contacto fiacutesico directo genes de
regiones distintas del genoma que en el caso de las
translocaciones pueden ser incluso de cromosomas
distintos Este tipo de re‐arreglos son caracteriacutesticos
de varia enfermedades y en particular de varios tipos
de caacutencer (Mitelman et al 2007) Quizaacutes el caso me‐
jor conocido es la formacioacuten del oncogeacuten BcrAbl co‐
mo resultado de una translocacioacuten caracteriacutestica de
la leucemia mieloide croacutenica
Otra posible ruta para la formacioacuten de quimeras es la
fusioacuten de fragmentos de dos ARN mensajeros distin‐
tos durante el proceso de splicing Un mecanismo
que se considera posible pero que no esta suficiente‐
mente caracterizado a nivel molecular (revisiones en
Gingeras 2009 Herai y Yamagishi 2010)
Las nuevas teacutecnicas de secuenciacioacuten de ARNs han
propiciado una explosioacuten en el nuacutemero de quimeras
conocidas pero tambieacuten generado una considerable
confusioacuten en cuanto a la fiabilidad de su identifica‐
cioacuten clasificacioacuten y caracterizacioacuten De hecho el ni‐
vel al que las quimeras se han verificado experimen‐
talmente es muy variable desde casos estudiados en
detalle en los que las quimeras se han identificado
en varios experimentos realizados en distintos siste‐
mas u organismos han sido confirmadas por experi‐
mentos de secuenciacioacuten de ARN o de proteoacutemica
expliacutecitamente disentildeados
Nuestro grupo ha desarrollado los sistemas bioinfor‐
maacuteticos para las buacutesquedas sistemaacuteticas de las qui‐
meras en repositorios genoacutemicos (resultados de se‐
cuenciacioacuten de ARN ARNseq y tambieacuten en otros ca‐
sos por secuenciacioacuten de ESTs) desarrollado algorit‐
mos para determinar la fiabilidad de las identificacio‐
nes y llevado a cabo varios experimentos de valida‐
cioacuten Todos estos resultados los hemos hecho abier‐
tamente puacuteblicos en un sistema que denominamos
ChiTaRS (httpchitarsbioinfocnioes) cuya prime‐
ra versioacuten se publicoacute en 2013 (Frenkel‐Morgenstern
et al 2013) y la nueva edicioacuten solo hace unos diacuteas
(Frenkel‐Morgenstern et al 2014) Esta uacuteltima ver‐
sioacuten incluye informacioacuten sobre aproximadamente
30000 quimeras en varias especies aunque la mayo‐
riacutea se han encontrado en humanos y ratoacuten junto a
todo un sistema que facilita el anaacutelisis de su organi‐
zacioacuten origen y posibles funciones
De todas las quimeras detectadas las maacutes novedo‐
sas son sin duda las codificadas por las dos hebras
complementarias del ADN de un mismo gen El me‐
canismo por el que se originan estas quimeras estaacute
aun por establecer Puesto que es difiacutecil pensar que
se puedan generar por translocaciones es posible
que sean la mejor evidencia de la existencia de un
mecanismo de fusioacuten de ARN lo que las hace muy
interesantes desde el punto de vista cientiacutefico
Toda esta nueva informacioacuten sobre quimeras apunta
a un enriquecimiento en dominios de asociacioacuten a
membrana y localizacioacuten intracelular (Frenkel‐
Morgenstern y Valencia 2012) mientras nuevos re‐
sultados sugieren que las quimeras pueden tener un
papel relevante interfiriendo en la organizacioacuten de
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las redes de interaccioacuten proteiacutena‐proteiacutena Ambos
resultados sugieren la implicacioacuten de las quimeras en
la desregulacioacuten de procesos de sentildealizacioacuten celular
caacutencer
Desde el punto de vista cliacutenico las quimeras tienen
un considerable intereacutes como posibles marcadores
de caacutencer puesto que pueden ser detectadas faacutecil‐
mente con procesos experimentales accesibles en la
cliacutenica De hecho existen patentes de varias quimeras
para su utilizacioacuten como marcadores (Maher et al
2009ab) Adicionalmente en algunos casos las qui‐
meras pueden resultar excelentes dianas para nuevos
faacutermacos al presentar nuevas combinaciones de do‐
minios como en el caso de los Inhibidores de BcrAbl
como el imatinib
Referencias
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Frenkel‐Morgenstern M et al ChiTaRS 21‐an impro‐
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issue)D68‐75 doi 101093nargku1199
Frenkel‐Morgenstern M et al Chimeras taking shape
potential functions of proteins encoded by chimeric
RNA transcripts Genome Res 2012 Jul22(7)1231‐42
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Brief Bioinform 2010 Mar11(2)198‐209 doi
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Maher CA et al Transcriptome sequencing to detect
gene fusions in cancer Nature 2009 Mar 5458
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U S A 2009 Jul 28106(30)12353‐8 doi 101073
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Senescencia envejecimiento y estructura de la cromatina
La senescencia celular es un proceso fisioloacutegico que
lleva a una serie de cambios en las ceacutelulas afectadas
con el objetivo de frenar su proliferacioacuten yo eliminar‐
las cuando ya no son necesarias La senescencia tie‐
ne un papel importante tanto durante el desarrollo
en el modelado de las estructuras y poblaciones celu‐
lares del organismo como en el envejecimiento del
organismo
Un estudio dirigido por The Babraham Institute en
Reino Unido ha analizado los cambios que se produ‐
cen en la estructura y organizacioacuten del material here‐
ditario al nivel de la cromatina durante la senescencia
celular y envejecimiento y obtenido que durante la
diferenciacioacuten celular se produce una peacuterdida local
de conectividad en la cromatina
Los resultados concilian la informacioacuten obtenida a
partir de ceacutelulas senescentes y de ceacutelulas obtenidas
de pacientes con el siacutendrome de Hutchinson‐Gilford
o progeria que muestran un envejecimiento acelera‐
do En el primer caso se habiacutean observado grandes
reorganizaciones de la cromatina formando en la
mayoriacutea de las ceacutelulas unas estructuras nucleares
denominadas condensaciones heterocromaacuteticas aso‐
ciadas a la senescencia (SAHF en sus siglas en ingleacutes)
Frente a esto en ceacutelulas de pacientes con progeria lo
que se observaba era un descenso en la heterocro‐
matina y una ausencia de SAHF por lo que pareciacutea
que la cromatina teniacutea papeles contradictorios en el
envejecimiento celular y la formacioacuten de SAHF
En el trabajo actual el equipo investigoacute los cambios
fiacutesicos de la cromatina y de la formacioacuten de los SAHF
en ceacutelulas senescentes ceacutelulas de pacientes y ceacutelulas
embrionarias Asiacute encontraron que tanto las ceacutelulas
que envejecen de forma normal (senescentes) como
patoloacutegica (de los pacientes) se produce una peacuterdida
de interacciones locales de la cromatina Ademaacutes los
investigadores indican que la formacioacuten de los SAHF
probablemente se lleva a cabo en dos etapas una
con cambios de conectividad local del genoma que
se observa en las ceacutelulas de los pacientes y otra en la
que las regiones afectadas forman cluacutesteres creando
los dominios SAHF
Por uacuteltimo el anaacutelisis de la estructura de la cromatina
en ceacutelulas madre embrionarias reveloacute una arquitectu‐
ra de la cromatina opuesta a la senescencia Con to‐
do esto los investigadores concluyen en la existencia
de un modelado continuo de la estructura y organiza‐
cioacuten de la cromatina en el nuacutecleo celular a lo largo de
la diferenciacioacuten celular Esto podriacutea tener implica‐
ciones importantes tanto en el desarrollo de terapias
rejuvenecedoras como en la buacutesqueda de tratamien‐
tos para las enfermedades que cursan con un enveje‐
cimiento prematuro
ldquoHay probablemente aspectos importantes del enve‐
jecimiento que estaacuten regulados o influenciados por
mecanismos epigeneacuteticos como la compactacioacuten de
la cromatinardquo comenta Wolf Reik director del traba‐
jo ldquoPor lo tanto es importante entender los cambios
dinaacutemicos de las marcas epigeneacuteticas durante el en‐
vejecimiento coacutemo se producen y queacute impacto tie‐
nen posteriormente en la funcioacuten celularrdquo
Referencia Chandra T et al Global Reorganization of
the Nuclear Landscape in Senescent Cells Cell Rep
2015 Jan 28 pii S2211‐1247(14)01122‐X doi
101016jcelrep201412055
Fuente httpwwwbabrahamacuknews201501
cellular_ageing
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Influencia de la edad epigeneacutetica en el riesgo de mortalidad
La metilacioacuten del ADN es una modificacioacuten epigeneacute‐
tica esto es un mecanismo capaz de influir de forma
reversible en la expresioacuten geacutenica sin alterar la se‐
cuencia del ADN consistente en la adicioacuten de un gru‐
po metilo al nucleoacutetido citosina La metilacioacuten del
genoma variacutea a lo largo de la vida y puede ser influida
por el estilo de vida los factores ambientales y la
propia variacioacuten geneacutetica del individuo La relacioacuten
entre determinados cambios en los niveles de metila‐
cioacuten del genoma y la edad ha sido recientemente de‐
mostrada en diversos trabajos en los que se han
desarrollado predictores de la edad a partir de infor‐
macioacuten de metilacioacuten del ADN y en los que se ha
sugerido que la diferencia entre la edad predicha me‐
diante la metilacioacuten (o edad bioloacutegica) y la edad cro‐
noloacutegica podriacutea ser considerada como un biomarca‐
dor para estimar el riesgo de enfermedades relacio‐
nadas con la edad o de mortalidad Sin embargo
hasta ahora ninguacuten estudio habiacutea evaluado esta hi‐
poacutetesis
Esta semana un trabajo liderado por la Universidad
de Edimburgo ha confirmado las predicciones al en‐
contrar que cuanto mayor es la diferencia entre la
edad estimada a partir de los niveles de metilacioacuten
del genoma y la edad cronoloacutegica aumenta el riesgo
de mortalidad
En el estudio se obtuvo la edad bioloacutegica (basada en
el grado de metilacioacuten del ADN obtenido de sangre)
de maacutes de 4500 personas de edad adulta o avanza‐
da procedentes de cuatro grupos de estudio o
cohortes diferentes de los que hizo un seguimiento
de hasta 14 antildeos Al comparar cuaacutento se alejaba el
valor de la edad bioloacutegica respecto a la edad cronoloacute‐
gica con el riesgo de mortalidad los investigadores
observaron que para aquellos en los que la diferencia
era mayor de 5 antildeos el riesgo aumentaba un 21
Tras ajustar los valores en funcioacuten de la educacioacuten
clase social hipertensioacuten diabetes enfermedades
cardiovasculares consumo de tabaco o variantes del
gen APOE el riesgo de mortalidad seguiacutea siendo maacutes
alto en un 16 en aquellos en los que edad bioloacutegi‐
ca y cronoloacutegica se diferenciaban en maacutes de 5 antildeos
Ademaacutes los investigadores estimaron la heredabili‐
dad o contribucioacuten geneacutetica a la variabilidad de un
rasgo y obtuvieron que un 40 de las diferencias en
la poblacioacuten para el valor que compara ambas eda‐
des bioloacutegica y cronoloacutegica es debido a la variacioacuten
geneacutetica
Los autores del trabajo concluyen que la estima del
envejecimiento acelerado es decir la desviacioacuten en‐
tre la edad bioloacutegica medida de la metilacioacuten del
ADN y la edad cronoloacutegica es un rasgo heredable con
el que se puede predecir la mortalidad independien‐
temente de otros factores como la salud general o el
estilo de vida ldquoEsta nueva investigacioacuten aumenta
nuestro conocimiento sobre la longevidad y el enve‐
jecimiento saludablerdquo indica Ian Deary investigador
principal del trabajo ldquoEs emocionante ya que ha
identificado un nuevo indicador de envejecimiento
que mejora la prediccioacuten de la esperanza de vida por
encima de la contribucioacuten de factores como el taba‐
co la diabetes y la enfermedad cardiovascularrdquo
Referencia Marioni RE et al DNA methylation age of
blood predicts all‐cause mortality in later life Genome
Biol 2015 Jan 3016(1)25
Fuente httpwwwedacuknews2015dnaclock‐
300115
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Un panel de expresioacuten geacutenica para evaluar la progresioacuten de la enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington es un desorden neuro‐
degenerativo de herencia autosoacutemica dominante
caracterizado por la presencia de movimientos invo‐
luntarios demencia y cambios en el comportamien‐
to Las principales marcas fisiopatoloacutegicas del Hun‐
tington se localizan en determinadas regiones del
cerebro lo que dificulta la evaluacioacuten cliacutenica del pro‐
greso de la enfermedad mediante biomarcadores
algo relevante para el manejo del paciente y la reali‐
zacioacuten de ensayos cliacutenicos Aunque se han realizado
algunos avances al respecto utilizando biomarcado‐
res de neuroimagen las medidas en estos muestran
mucha variabilidad y ademaacutes no resulta un meacutetodo
muy econoacutemico
Un estudio de la Universidad de Leiden en Holanda
plantea la utilizacioacuten de un panel de expresioacuten geacutenica
formado por cinco genes realizado a partir de sangre
perifeacuterica para monitorizar la progresioacuten y respuesta
al tratamiento en los pacientes de Huntington
Los autores del trabajo indican que un marcador de‐
beriacutea ser capaz de identificar cambios incluso antes
de la aparicioacuten de los siacutentomas cliacutenicos ser faacutecil de
obtener y responder de forma adecuada a las inter‐
venciones que modifican la enfermedad Dada la fa‐
cilidad de obtener muestras de sangre y el avance en
las tecnologiacuteas de anaacutelisis de expresioacuten geneacutetica los
investigadores decidieron evaluar si seriacutea posible uti‐
lizar como biomarcador cambios en la expresioacuten geacute‐
nica en muestras de sangre
Para ello utilizaron el meacutetodo denominado DeepSA‐
GE el cual crea etiquetas moleculares de cada trans‐
crito a partir de pequentildeos fragmentos de secuencia
Imagen John Crawford National Institute of Cancer National Institute of Health
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cerca de los extremos de todos los mensajeros de
ARN maduros Asiacute cada ARN mensajero es identifica‐
do por sus correspondientes etiquetas y pueden
cuantificarse en funcioacuten de su nuacutemero Asiacute estima‐
ron la expresioacuten geacutenica en tres tipos de muestras
controles portadores de la mutacioacuten causal de la en‐
fermedad de Huntington asiacutentomaacuteticos y portadores
con siacutentomas de la enfermedad Inicialmente identifi‐
caron 167 genes asociados a la puntuacioacuten cliacutenica
obtenida para la habilidad motora de los participan‐
tes entre los que se observoacute un enriquecimiento de
genes implicados en el sistema inmune y genes ya
relacionados con la enfermedad a traveacutes de modelos
animales
Tras validar una proporcioacuten de los genes maacutes signifi‐
cativos mediante un meacutetodo alternativo (PCR cuanti‐
tativa) tanto en la misma muestra como en otra in‐
dependiente los investigadores identificaron un gru‐
po de cinco genes como los maacutes robustos y significa‐
tivos por su relacioacuten con la puntuacioacuten cliacutenica para las
habilidades motoras PROK2 ZNF232 AQP9 CYST‐
M1 y ANXA3
Aunque los resultados proceden de muestras de san‐
gre y por lo tanto pueden ser independientes de los
cambios que tienen lugar en el cerebro los autores
sugieren que los cambios de expresioacuten en el panel de
cinco genes podriacutean ser utilizados como biomarcado‐
res para evaluar la progresioacuten del Huntington Tam‐
bieacuten comentan que el siguiente paso seraacute validar los
resultados en otras muestras y estudios longitudina‐
les con el objetivo de alcanzar la validacioacuten cliacutenica
Ademaacutes podriacutean utilizarse tambieacuten como marcado‐
res para evaluar la respuesta a diferentes estrategias
terapeacuteuticas
Por uacuteltimo un estudio maacutes profundo de la implica‐
cioacuten de los genes que conforman el panel cuya ex‐
presioacuten se ve modificada en la enfermedad podriacutea
abrir nuevas viacuteas de estudio de tratamientos para el
Huntington
Referencia Mastrokolias A et al Huntingtonrsquos disea‐
se biomarker progression profile identified by transcrip‐
tome sequencing in peripheral blood Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 28 doi 101038ejhg2014281
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Crece el nuacutemero de variantes geneacuteticas que influyen en la susceptibilidad a la lepra
La lepra o enfermedad de Hansen causada por la
infeccioacuten con Mycobacterium leprae es una enferme‐
dad que afecta inicialmente a los tejidos superficia‐
les especialmente la piel y nervios perifeacutericos para
despueacutes evolucionar en una neuropatiacutea perifeacuterica que
puede tener consecuencias a largo plazo La eficien‐
cia del sistema inmune del paciente repercute en coacute‐
mo se manifiesta la enfermedad asiacute como en su evo‐
lucioacuten Prueba de ello es que la mayor parte de las 11
regiones del genoma implicadas en la susceptibilidad
a la lepra incluyen genes relacionados con el sistema
inmune Estas 11 regiones identificadas mediante
estudios de asociacioacuten del genoma completo no son
suficientes para explicar todo el componente heredi‐
tario que se habiacutea estimado para la susceptibilidad a
la lepra por lo que todaviacutea se esperaba encontrar
maacutes variantes implicadas
Un reciente estudio internacional en el que intervie‐
nen instituciones de EEUU China y Singapur publi‐
cado en Nature Genetics acaba de identificar seis
nuevas variantes implicadas en la susceptibilidad a la
infeccioacuten por Mycobacterium leprae ademaacutes de reve‐
lar algunas claves sobre las enfermedades inflamato‐
rias
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de aso‐
ciacioacuten del genoma en el que se analizoacute el ADN de
maacutes de 8000 pacientes con lepra y 16000 controles
En eacutel ademaacutes de confirmar las regiones previamente
descritas encontraron seis nuevos loci que llevaron a
identificar los genes BATF3 CCD88D y CIITA‐SOCS1
como potenciales candidatos a tener un papel en la
vulnerabilidad a sufrir la lepra
Los investigadores evaluaron tambieacuten la implicacioacuten
que todas las regiones identificadas podiacutean tener en
otras enfermedades y encontraron su asociacioacuten con
enfermedades inflamatorias y autoinflamatorias asiacute
como con rasgos asociados Esto apunta a la existen‐
cia de mecanismos patoloacutegicos compartidos por una
enfermedad infecciosa como la lepra y las enferme‐
dades autoinflamatorias Los autores concluyen el
trabajo indicando que aunque a nivel intracelular la
sensacioacuten molecular de una infeccioacuten podriacutea tener
papeles patogeacutenicos similares en la lepra y enferme‐
dades autoinmunes las rutas implicadas en los as‐
pectos inmunes relacionados tienen papeles opues‐
tos lo que apoya la idea de que una respuesta inmu‐
ne e inflamatoria fuerte es ventajosa a la hora de de‐
fenderse contra la infeccioacuten pero al mismo tiempo
aumenta el riesgo a desarrollar una enfermedad au‐
toinmune y enfermedades inflamatorias Al igual que
en otros estudios de asociacioacuten del genoma comple‐
to el paso siguiente seraacute analizar detenidamente las
nuevas regiones identificadas para determinar cuaacuteles
son los genes implicados y coacutemo actuacutean asiacute como su
impacto en las enfermedades autoinmunes
Referencia Liu H et al Discovery of six new suscepti‐
bility loci and analysis of pleiotropic effects in leprosy
Nat Genet 2015 Feb 2 doi 101038ng3212
Fotomicrografiacutea de una muestra de tejido de piel de un paciente con lepra Se
muestra un nervio cutaacuteneo invadido por numerosas bacterias de Mycobacte‐
rium leprae Imagen Arthur E Kaye Centre for Disease Control EEUU
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Una firma epigeneacutetica para diferenciar formas agresivas del caacutencer de mama triple negativo
El caacutencer de mama triple negativo se caracteriza por
la ausencia de expresioacuten de los receptores para las
hormonas estroacutegeno y progesterona asiacute como de
receptores HER2 Este tipo de caacutencer que supone
alrededor de un quinto de los casos de caacutencer de ma‐
ma suele presentar un peor pronoacutestico por lo que
existe un especial intereacutes en poder clasificar a los pa‐
cientes triple negativo en aquellos con riesgo elevado
a no sobrevivir maacutes allaacute de cinco antildeos y aquellos con
menor riesgo
Un estudio dirigido por el Garvan Institute en Aus‐
tralia y publicado en Nature Communications ha ana‐
lizado el patroacuten genoacutemico de metilacioacuten en el caacutencer
de mama triple negativo e identificado una firma que
podriacutea contribuiraacute diferenciar las formas agresivas de
las maacutes leves
Diferentes trabajos previos ya habiacutean descrito cam‐
bios en la marca epigeneacutetica de la metilacioacuten en el
caacutencer de mama No obstante Susan Clark directora
del proyecto indica que eacuteste se trata del primer estu‐
dio que investiga el metiloma del caacutencer triple nega‐
tivo y su asociacioacuten con el progreso de la enferme‐
dad
Para ello los investigadores obtuvieron ADN a partir
DNMT enzima encargada de metilar el ADN sostiene la moleacutecula de ADN mientras se antildeade el grupo metilo Imagen Dr Kate Patterson Garvan Institute
of Medical Research Australia
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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de muestras cliacutenicas de pacientes y controles embe‐
bidas en parafina capturaron la porcioacuten metilada del
genoma y la secuenciaron Asiacute identificaron regiones
metiladas de forma especiacutefica (en mayor o en menor
grado que las correspondientes en controles) en las
muestras de caacutencer de mama triple negativo A con‐
tinuacioacuten evaluaron cuaacuteles de las regiones con meti‐
lacioacuten asociada al caacutencer de mama triple negativo
solapaban con genes o regiones reguladoras de la
expresioacuten geacutenica Para validar los resultados analiza‐
ron la expresioacuten de dichos genes a partir de datos
obtenidos en el proyecto TCGA (Atlas del Genoma
del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes) encontrando que
en una porcioacuten significativa de genes cuyas regiones
reguladoras estaban hipermetiladas en el caacutencer tri‐
ple negativo presentaban una disminucioacuten de la ex‐
presioacuten
Por uacuteltimo el equipo determinoacute que se podiacutea estrati‐
ficar a los pacientes con mejor y peor pronoacutestico en
funcioacuten de los perfiles observados las regiones que
presentaban una metilacioacuten diferente Esto es que el
patroacuten de metilacioacuten de una muestra podriacutea contri‐
buir a determinar el pronoacutestico de un paciente con
caacutencer triple negativo informacioacuten que podriacutea tener
gran relevancia en el manejo de la enfermedad de
forma maacutes individualizada
ldquoLa informacioacuten que tenemos en estos momentos
estaacute basada en la estadiacutestica y probabilidad y nos
vemos forzados a tratar a los pacientes con caacutencer
triple negativo como grupo aunque sabemos que no
son una poblacioacuten uniformerdquo indica Glenn Francis
patoacutelogo del grupo de investigadores ldquoAl estratificar
epigeneacuteticamente los tumores el estudio deberiacutea
permitirnos hacer un seguimiento de grupos de pa‐
cientes seleccionados a lo largo del tiempo y moni‐
torizar como responden al tratamientordquo Francis re‐
salta que desde un punto de vista praacutectico es uacutetil que
se obtengan resultados robustos a partir de muestras
embebidas en parafina ya que es el material utilizado
de forma rutinaria para el diagnoacutestico
Los resultados obtenidos en el estudio abren el ca‐
mino hacia investigaciones a gran escala que inclu‐
yan un mayor nuacutemero de muestras de pacientes Su‐
san Clark ha manifestado el entusiasmo del equipo al
obtener una prometedora herramienta de pronoacutestico
basada en modificaciones epigeneacuteticas e indica que
estaacuten deseando tener los resultados de la siguiente
fase de validacioacuten
Referencia Stirzaker C et al Methylome sequencing
in triple‐negative breast cancer reveals distinct methy‐
lation clusters with prognostic value Nat Commun
2015 Feb 265899 doi 101038ncomms6899
Fuente httpwwwgarvanorgaunews‐events
newsepigenetic‐signatures‐that‐differentiate‐triple‐
negative‐breast‐cancers
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Federico Pallardoacute ldquoHacerse viejo es necesario no podemos permanecer eternamenterdquo Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Federico Pallardoacute Calatayud (Valencia 1961) es de‐
cano de la Facultad de Medicina y Odontolo‐
giacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de
Valegravencia y pertenece al Centro de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER)
Sus investigaciones se centran en la implicacioacuten del
estreacutes oxidativo en la fisiopatologiacutea de las enferme‐
dades raras labor por la que logroacute en 2009 el Premio
Nacional de Investigacioacuten de la Fundacioacuten Salud
2000 Pallardoacute ha desarrollado parte de su trayecto‐
ria profesional en las universidades de Oxford y Har‐
vard y ha sido secretario de la Society for Free Radical
Research (SFRR)
Su ponencia cierra el curso de Postgrado en Geneacutetica
Meacutedica organizado por la Universitat de Valegravencia en
la sede de ADEIT
iquestCuaacutel es la relacioacuten entre el estreacutes oxidativo y las
enfermedades raras
Mi grupo de investigacioacuten ha trabajado tradicional‐
mente en fisiopatologiacutea del estreacutes oxidativo proce‐
sos tanto fisioloacutegicos como patoloacutegicos que cursan
con estreacutes oxidativo Ademaacutes mi maestro el profesor
Joseacute Vintildea Ribes trabajaba en el metabolismo del glu‐
tatioacuten el antioxidante maacutes importante en las ceacutelulas
de mamiacuteferos Por ello mis primeros proyectos estu‐
vieron relacionados con enfermedades raras que cur‐
saban con estreacutes oxidativo como puede ser la
anemia de Fanconi una patologiacutea muy grave cuyo
uacutenico tratamiento en la actualidad es el trasplante de
meacutedula oacutesea
Estas enfermedades presentan un estreacutes oxidativo
que acaba generando procesos neoplaacutesicos por alte‐
raciones en los mecanismos de reparacioacuten del ADN
bien porque las enzimas que median en el proceso de
reparacioacuten no funcionan bien o porque el nivel de
estreacutes oxidativo es tan elevado que dichas enzimas
no son capaces de reparar todas las alteraciones por
roturas simples o dobles de las cadenas de ADN
Ahora tambieacuten estamos muy interesados en los pro‐
cesos epigeneacuteticos y su relacioacuten con el estreacutes oxidati‐
vo Algunos metabolitos intervienen en los procesos
de estreacutes oxidativo pero otros tambieacuten intervienen
en procesos de metilacioacuten y acetilacioacuten de la croma‐
tina como es el caso de homocisteiacutena Y esto es un
subproceso que puede tener mucha importancia de
hecho ya se estaacuten poniendo en marcha los primeros
faacutermacos de regulacioacuten epigeneacutetica
iquestQueacute causa el estreacutes oxidativo
El estreacutes oxidativo es un proceso muy complicado
pero para explicarlo de forma breve podemos imagi‐
nar una balanza con dos platillos En uno de ellos te‐
nemos sustancias oxidantes fundamentalmente s
radicales libres especies quiacutemicas que pueden oxidar
cualquier cosa ADN proteiacutenas gluacutecidos o liacutepidos
El Dr Federico Pallardoacute Calatayud decano de la Facultad de Medicina y
Odon‐tologiacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de Valegravencia e
investigador en el Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de
Enfermedades Raras (CIBERER) Imagen Universitat de Valegravencia
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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Estas sustancias pueden romper las membranas celu‐
lares y pueden alterar la accioacuten de las proteiacutenas Por
ejemplo las arrugas de la piel estaacuten mediadas por un
proceso de estreacutes oxidativo consecuencia de la ra‐
diacioacuten ultravioleta que genera radicales libres
En el otro platillo tenemos las sustancias antioxidan‐
tes que pueden ser tanto fisioloacutegicas (es decir pro‐
ducidas por nuestras propias ceacutelulas) como adquiri‐
das a traveacutes de nuestra dieta por ejemplo la vitamina
C o la E Cuando hay un desequilibrio en esa balanza
se produce lo que llamamos estreacutes oxidativo Eacuteste
puede originarse no solamente en procesos patoloacutegi‐
cos sino tambieacuten fisioloacutegicos como el ejercicio fiacutesico
o el envejecimiento
En este sentido iquestqueacute importancia tiene la regula‐
cioacuten del ciclo celular en el envejecimiento del ser
humano
Dentro del proceso de envejecimiento del organis‐
mo una parte muy importante es la renovacioacuten celu‐
lar Durante el envejecimiento se produce una modi‐
ficacioacuten en el mecanismo de formacioacuten de ceacutelulas lo
que provoca que haya maacutes destruccioacuten celular que
reposicioacuten de nuevas ceacutelulas Asiacute el ciclo celular se
ralentiza y los tejidos envejecen
Hay teoriacuteas que sentildealan que en realidad el envejeci‐
miento es un proceso de defensa que es bueno en
principio porque evita que las ceacutelulas proliferen de‐
masiado y se produzcan caacutenceres Si una ceacutelula no
envejece si no se muere cuando tiene que morirse y
escapa del sistema de regulacioacuten geneacutetica genera
procesos neoplaacutesicos De hecho al menos el 80 de
los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en guar‐
dianes del genoma como p53 o p16 encargados de
regular ese ciclo de celular
iquestPodemos decir que el envejecimiento es un proce‐
so inevitable que no debemos luchar contra eacutel
Por supuesto Hacerse viejo es necesario vegetativa‐
mente tenemos que morirnos no podemos perma‐
necer eternamente Lo que se pretende actualmente
es ldquodar vida a los antildeos y no antildeos a la vidardquo es decir
que los antildeos que vivamos podamos hacerlo en las
mejores condiciones
El envejecimiento es un proceso fisioloacutegico no una
enfermedad Hay un concepto nuevo muy interesan‐
te que es el de la fragilidad Por ejemplo encontra‐
mos a ancianos que con 75 antildeos no pueden levantar‐
se de la silla sin ayuda y a otros que con la misma
edad corren una maratoacuten Lo que se pretenden es
que todo el mundo llegue a esas edades de la mejor
manera posible que sean lo menos fraacutegiles y lo maacutes
autoacutenomos posible
El mercado estaacute inundado de productos antioxi‐
dantes que aseguran evitar ldquoel envejecimiento de
las ceacutelulasrdquo iquestqueacute hay de cierto o de falso en ellos
Se trata de una tendencia muy peligrosa En Estados
Unidos ya comenzoacute en los antildeos 70 habiacutea un bombar‐
deo continuo de publicidad sobre ese tipo de artiacutecu‐
los En Espantildea la moda ha comenzado maacutes tarde
porque aquiacute siempre hemos ido un poco atrasados en
esas cuestioneshellip
La realidad es que un cierto grado de estreacutes oxidativo
es bueno Por ejemplo estaacute demostrado que si a un
deportista profesional le das una cantidad alta de
antioxidantes durante su proceso de desarrollo mus‐
cular eacuteste se frena en una medida muy importante
Eso indica que los radicales libres y el estreacutes oxidativo
son hasta cierto punto beneficiosos Funcionan co‐
mo una sentildeal metaboacutelica necesaria para que la ceacutelula
vuelva a entrar en proliferacioacuten En la vida en gene‐
ral es necesario experimentar ciertas situaciones que
nos pongan a prueba y las ceacutelulas tambieacuten necesitan
ser sometidas a cierta presioacuten
Antes ha aludido al p53 iquestcoacutemo actuacutea este gen
Baacutesicamente pone en marcha procesos de reparacioacuten
del ADN Cuando la ceacutelula detecta que hay alteracio‐
ldquoEl estreacutes oxidativo es una sentildeal metaboacutelica para que la
ceacutelula vuelva a entrar en proliferacioacutenrdquo
ldquoEl 80 de los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en
guardianes del genoma encargados de regular el ciclo de
celularrdquo
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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nes en su genoma para el ciclo celular para que no se
produzcan nuevas divisiones Ademaacutes inicia proce‐
sos de apoptosis Es como si dijeacuteramos el botoacuten rojo
de autodestruccioacuten del cohete cuando se sale de la
oacuterbita para que no produzca maacutes dantildeos lo destruyo
Usted lideroacute un proyecto para luchar contra la sepsis
que fue premiado con 250000 euros por el consorcio
internacional Saving lives at birth La iniciativa con‐
sistiacutea en la elaboracioacuten y distribucioacuten en Uganda de
unas tiras reactivas que al ponerse en contacto con la
orina permitieran detectar la presencia de indicado‐
res de la enfermedad iquestEn queacute punto se encuentra el
proyecto
La parte que corresponde al desarrollo de anticuer‐
pos ya estaacute acabada y ha salido fenomenal Ahora
vamos a iniciar la fase de fabricar las tiras que van a
ser producidas por la empresa Bioarray de Alicante
Como el producto es para Uganda queriacuteamos que
fuera un sistema de deteccioacuten muy sencillo de utilizar
y sobre todo barato En este sentido el coste era
muy importante ya que estaacute pensado para que se
pueda vender en paiacuteses con pocos recursos
El siguiente paso es mandar los anticuerpos para que
los peguen en el sustrato en las tiras reactivas Pri‐
mero las probaremos en los pacientes que tenemos
en el Hospital Cliacutenico de Valencia y luego se empeza‐
raacuten a producir en serie para mandarlas a Uganda
Dado que los anticuerpos han funcionado tan bien
queremos hacer un ELISA (Ensayo por inmunoabsor‐
cioacuten ligado a enzimas) para poder llevar a cabo anaacuteli‐
sis maacutes detallados en hospitales Claro la tira te dice
que siacute o que no como mucho se puede utilizar una
pequentildea escala pero ya estaacute En cambio en un ELISA
tienes la posibilidad de dar maacutes informacioacuten con por
ejemplo curvas de concentracioacuten Si esto funcionase
bien podriacuteamos venderlo en Europa y Estados Uni‐
dos como un sistema de deteccioacuten precoz de la sep‐
sis
iquestCuaacutel es y cuaacutel debe ser el papel de la Universidad
en el mundo de la investigacioacuten
Creo que tiene y debe tener un papel fundamental
De hecho en el campo de la biomedicina que es en
el que yo trabajo pienso que el papel de las universi‐
dades puacuteblicas es imprescindible Por ejemplo creo
que es de gran utilidad el desarrollo de programas
conjuntos entre los centros educativos y los hospita‐
les
El proceso de transferencia de conocimiento desde la
Universidad tiene un potencial muy importante En
este sentido creo que las universidades puacuteblicas tie‐
nen la obligacioacuten de ser un referente en la investiga‐
cioacuten
Como decano de la Facultad de Medicina iquestqueacute
opina del reconocimiento de la especialidad de ge‐
neacutetica
Bueno ya era hora de que sucediera Por supuesto
estamos muy contentos y creo que era necesario La
geneacutetica meacutedica debe desarrollarse maacutes en las facul‐
tades de Medicina el nuevo plan de estudios ya va en
esa liacutenea y creo que es una muy buena noticia para la
medicina en general
iquestQueacute consejos les dariacutea a los joacutevenes que quieren
dedicarse al estudio de la geneacutetica cliacutenica
Les diriacutea que tienen por delante un futuro muy pro‐
metedor que se trata de un campo en expansioacuten
continua y que hay que tener una visioacuten amplia de lo
que es la geneacutetica por ejemplo considerar la epige‐
neacutetica
Ademaacutes es importante que sean conscientes de que
la geneacutetica meacutedica tiene mucho que decir en aacutereas
tan importante como la farmacologiacutea pues la medi‐
cina personalizada y la farmacogenoacutemica van a ex‐
plotar en los proacuteximos antildeos Definitivamente pienso
que la geneacutetica cliacutenica es un campo de futuro
iquestCree que el desarrollo de este campo se puede ver
lastrado por la crisis
Considero que las restricciones seraacuten fundamental‐
mente presupuestarias pero no podemos consentir
que haya hospitales de primera de segunda y de ter‐
cera como empieza a suceder No puede ser que en
algunos hospitales no se puedan realizar estudios
geneacuteticos y ya estaacute ocurriendo
ldquoLa geneacutetica cliacutenica es un campo de futurordquo
2015 | Nuacutem 16 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Investigadores de la Universidad de Stanford desa‐
rrollan un procedimiento para extender los teloacute‐
meros cuya aplicacioacuten en cultivo celular aumenta
la proliferacioacuten celular
Ramunas J et al Transient delivery of modified
mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in
human cells FASEB J 2015 Jan 22 pii fj14‐259531
Un estudio de la Universidad de Boston indica que
algunos de los cambios en la metilacioacuten producidos
en el desarrollo del caacutencer son debidos a la elevada
efectividad de la enzima DNMT1
Samorodnitsky E et al Methylation by DNMT1 is mo‐
re Efficient in Chronic Lymphocytic Lymphoma Cells
than in Normal Cells J Proteomics Bioinform 2015
Jan
La combinacioacuten de la secuenciacioacuten masiva y la
estimulacioacuten y anaacutelisis in vitro de linfocitos especiacute‐
ficos permite descifrar el coacutedigo de los linfocitos y
obtener un cataacutelogo de la respuesta inmune a pa‐
toacutegenos y vacunas
Becattini S et al Functional heterogeneity of human
memory CD4+ T cell clones primed by pathogens or
vaccines Science 2015 Jan 23 6220 Vol 347 400‐
406 Doi 101126science1260668
Futuras terapias dirigidas hacia el aumento de la
actividad del gen Syngap1 durante el desarrollo
podriacutean mejorar los siacutentomas en enfermedades
psiquiaacutetricas asociadas a la peacuterdida de la funcioacuten
de dicho gen
Aceti M et al Syngap1 Haploinsufficiency Damages a
Postnatal Critical Period of Pyramidal Cell Structural
Maturation Linked to Cortical Circuit Assembly Biol
Psychiatry 2014 Aug 13 pii S0006‐3223(14)00593‐9
doi 101016jbiopsych201408001
Clinical Utility Gene Card para el Siacutendrome de Tor‐
tuosidad Arterial
Albuisson J et al Clinical utility gene card for Arterial
tortuosity syndrome Eur J Hum Genet 2015 Jan 21
doi 101038ejhg2014294
Clinical Utility Gene Card para la Fibrodisplasia Osi‐
ficante Progresiva
Bravenboer N et al Clinical Utility Gene Card for
Fibrodysplasia ossificans progressiva Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 21 doi 101038ejhg2014274
Un modelo animal permite el estudio de la angio‐
matosis cavernosa del cerebro malformacioacuten vas‐
cular rara que puede causar convulsiones epileacutepti‐
cas hemorragias o deacuteficit neuroloacutegico y la buacutesque‐
da de tratamientos potenciales
Zhou Z et al The Cerebral Cavernous Malformation
Pathway Controls Cardiac Development via Regula‐
tion of Endocardial MEKK3 Signaling and KLF Expres‐
sion Dev Cell 2015 Jan 2632(2)168‐80 doi 101016
jdevcel201412009
Un estudio revela uno de los mecanismos que lle‐
van a la alteracioacuten de la cicatrizacioacuten de heridas en
pacientes diabeacuteticos
Xu F et al Foxo1 inhibits diabetic mucosal wound
healing but enhances healing of normoglycemic
wounds Diabetes 2015 an64(1)243‐56 doi
102337db14‐0589
El perfil de expresioacuten de ceacutelulas de pacientes con
progeria revela un fuerte parecido con el de ceacutelulas
humanas procedentes de adultos aportando nue‐
vas evidencias de que la enfermedad recapitula el
proceso normal de envejecimiento
Noticias cortas
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Aliper AM et al Signaling pathway activation drift
during aging Hutchinson‐Gilford Progeria Syndrome
fibroblasts are comparable to normal middle‐age and
old‐age cells Aging (Albany NY) 2015 Jan 9
Desarrollada una teacutecnica para identificar ribonu‐
cleoacutetidos en el ADN genoacutemico
Koh KD et al Ribose‐seq global mapping of ribonu‐
cleotides embedded in genomic DNA Nat Methods
2015 Jan 26 doi 101038nmeth3259
Un estudio indica que las ceacutelulas cancerosas coope‐
ran entre siacute por la produccioacuten de factores de creci‐
miento esenciales para la progresioacuten tumoral lo
que dificulta el tratamiento y favorece la aparicioacuten
de resistencias
Archetti M et al Heterogeneity for IGF‐II production
maintained by public goods dynamics in neuroendocri‐
ne pancreatic cancer Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Jan 26 pii 201414653
Las personas con una variante del gen KLOTHO
asociada a una mayor longevidad presentan mayor
volumen en un aacuterea cerebral implicada en la plani‐
ficacioacuten y toma de decisiones seguacuten un estudio de
la Universidad de California San Francisco
Yokoyama JS et al Variation in longevity gene KLOT‐
HO is associated with greater cortical volumes Ann
Clin Transl Neurol 2015 Jan 26 Doi 101002
acn3161
Un 10 de los pacientes con leucemia de de pobla‐
ciones originarias este asiaacutetico presentan una va‐
riante en el gen NUDT15 asociada a una pobre tole‐
rancia a faacutermacos para la leucemia linfoblaacutestica
aguda
Yang JJ et al Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic
Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children
With Acute Lymphoblastic Leukemia J Clin Oncol
2015 Jan 26 pii JCO2014594671
Un modelo en ratoacuten para el caacutencer de ovario revela
nueva informacioacuten sobre dos genes responsables
de causarla enfermedad y un potencial tratamien‐
to ya en ensayos cliacutenicos para tratar otros tipos de
caacutencer
Chandler RL et al Coexistent ARID1A‐PIK3CA muta‐
tions promote ovarian clear‐cell tumorigenesis through
pro‐tumorigenic inflammatory cytokine signalling Nat
Commun 2015 Jan 2766118 doi 101038
ncomms7118
Distribucioacuten de los ARN no codificantes en el trans‐
criptoma humano
Iyer MK et al The landscape of long noncoding RNAs
in the human transcriptome Nat Genet 2015 Jan 19
doi 101038ng3192
Investigadores de la Universidad de Edimburgo
desarrollan un meacutetodo para detectar las moleacuteculas
de ADN que se van formando en la replicacioacuten ras‐
trear doacutende es maacutes probable que se produzcan
errores e identificar a la enzima responsable
Reijns MA et al Lagging‐strand replication shapes
the mutational landscape of the genome Nature 2015
Jan 26 doi 101038nature14183
Un estudio revela que los ancestros de la especie
humana ya presentaban variaciones geneacuteticas que
se asocian con enfermedades modernas plantean‐
do la cuestioacuten de porqueacute se han mantenido a lo
largo de los antildeos en el genoma
Lin YL et al The Evolution and Functional Impact of
Human Deletion Variants Shared with Archaic Homi‐
nin Genomes Mol Biol Evol 2015 Jan 2 pii msu405
Nuevo meacutetodo para identificar y predecir la evolu‐
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cioacuten de tumores de Wilm basado en el anaacutelisis de la
micro‐variacioacuten geneacutetica esto es de las diferencias
geneacuteticas entre las ceacutelulas cancerosas de una re‐
gioacuten
Mengelbier LH et al Intratumoral genome diversity
parallels progression and predicts outcome in pediatric
cancer Nat Commun 2015 Jan 2766125 doi
101038ncomms7125
Un estudio calcula que maacutes de 2400 mujeres de
Reino Unido y maacutes de 12000 en EEUU se encuen‐
tran en riesgo de transmitir enfermedades mito‐
condriales a la descendencia y plantea los benefi‐
cios de la posible donacioacuten de mitocondrias en fer‐
tilizacioacuten in vitro para evitarlo
Gorman GS et al Mitochondrial Donation ‐ How
Many Women Could Benefit N Engl J Med 2015 Jan
28 101056NEJMc1500960
Identificadas dos variantes geneacuteticas que disminu‐
yen el riesgo a infectarse por VIH
Herrero R et al Association of complement receptor 2
polymorphisms with innate resistance to HIV‐1 infec‐
tion Genes Immun 2015 Jan 8 doi 101038
gene201471
Utilidad de la secuenciacioacuten masiva en el diagnoacutes‐
tico de los desoacuterdenes neuromusculares de desa‐
rrollo temprano
Chae JH et al Utility of next generation sequencing in
genetic diagnosis of early onset neuromuscular disor‐
ders J Med Genet 2015 Jan 29 pii jmedgenet‐2014‐
102819 doi 101136jmedgenet‐2014‐102819
Un estudio revela que la mayor parte de los cam‐
bios geneacuteticos producidos durante la evolucioacuten de
la gestacioacuten en mamiacuteferos fueron dirigidos por ele‐
mentos transponibles fragmentos de ADN que
cambian de posicioacuten en el genoma
Lynch VJ et al Ancient Transposable Elements Trans‐
formed the Uterine Regulatory Landscape and Trans‐
criptome during the Evolution of Mammalian Preg‐
nancy Cell Rep 2015 Jan 27 pii S2211‐1247(14)
01105‐X doi 101016jcelrep201412052
Un estudio de la Universidad de Washington mues‐
tra que aunque los microbiomas de las personas
presentan especies comunes existe una variabili‐
dad importante entre individuos ocasionada por la
presencia de diferentes cepas
Greenblum S et al Extensive Strain‐Level Copy‐
Number Variation across Human Gut Microbiome Spe‐
cies Cell 2015 Jan 28 pii S0092‐8674(15)00013‐6
doi 101016jcell201412038
Una mutacioacuten en el gen PARK2 gen asociado al
Parkinson familiar asociada al caacutencer de pulmoacuten
en una familia con ocho miembros afectados
Xiong D et al A Recurrent Mutation in PARK2 Is Asso‐
ciated with Familial Lung Cancer Am J Hum Genet
2015 Feb 5 96 (2) 301‐308 Doi 101016
jajhg201412016
Investigadores de Caltech desarrollan moleacuteculas
basadas en anticuerpos que funcionan mejor que
las defensas naturales del cuerpo en la unioacuten y
neutralizacioacuten del VIH in vitro
Galimidi RP et al Intra‐Spike Crosslinking Overco‐
mes Antibody Evasion by HIV‐1 Cell 2015 Jan 29160
(3)433‐46 doi 101016jcell201501016
Desoacuterdenes psiquiaacutetricos comunes como la esqui‐
zofrenia o la depresioacuten mayor comparten factores
geneacuteticos de riesgo implicados en la funcioacuten inmu‐
ne y la regulacioacuten del ADN
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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Network and Pathway Analysis Subgroup of the
Psychiatric Genomics Consortium International In‐
flammatory Bowel Disease Genetics Consortium
(IIBDGC) International Inflammatory Bowel Disease
Genetics Consortium IIBDGC Psychiatric genome‐
wide association study analyses implicate neuronal
immune and histone pathways Nat Neurosci 2015
Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922
Un estudio evaluacutea coacutemo reaccionan los estudian‐
tes a estudiar su propio genoma en un curso de
secuenciacioacuten de genomas completos
Sanderson SC et al How do students react to
analyzing their own genomes in a whole‐genome se‐
quencing course outcomes of a longitudinal cohort
study Genet Med 2015 Jan 29 doi 101038
gim2014203
Un estudio analiza los sitios del genoma de los lin‐
focitos T CD4 doacutende se integra el material geneacutetico
del VIH en infecciones latentes y activas con el ob‐
jetivo de determinar donde se encuentran los re‐
servorios del virus que pueden dar lugar a infeccioacuten
incluso antildeos despueacutes de la exposicioacuten al virus in‐
formacioacuten criacutetica para el desarrollo de tratamien‐
tos
Cohn LB et al HIV‐1 Integration Landscape during
Latent and Active Infection Cell 2015 Jan 29160
(3)420‐32 doi 101016jcell201501020
Un estudio revela que la actividad reducida del gen
de autofagia beclin1 estaacute relacionada con una ma‐
yor incidencia del caacutencer de mama triple negativo
y una peor prognosis de los pacientes con este tipo
de caacutencer
Tang H et al Decreased BECN1 mRNA Expression in
Human Breast Cancer is Associated With Estrogen Re‐
ceptor‐Negative Subtypes and Poor Prognosis EBio‐
Medicine 2015 Doi 101016jebiom201501008
La evaluacioacuten del coste‐efectividad para el rastreo
de biomarcadores predictivos en caacutencer de pulmoacuten
de ceacutelulas no pequentildeas muestra resultados positi‐
vos en EEUU
Romanus D et al Cost‐Effectiveness of Multiplexed
Predictive Biomarker Screening in Non‐Small Cell Lung
Cancer J Thorac Oncol 2015 Jan 14 101097
JTO0000000000000474
Un nuevo software permite acelerar el anaacutelisis de
los genomas humanas
Kelly BJ et al Churchill an ultra‐fast deterministic
highly scalable and balanced parallelization strategy
for the discovery of human genetic variation in clinical
and population‐scale genomics Genome Biol 2015
Jan 2016(1)6
Un estudio muestra un mecanismo de herencia por
el que los progenitores pueden transmitir genes
silenciados a la descendencia silenciamiento que
puede mantenerse durante muacuteltiples generacio‐
nes
Devanapally S et al Double‐stranded RNA made in C
elegans neurons can enter the germline and cause
transgenerational gene silencing Proc Natl Acad Sci U
S A 2015 Feb 2 pii 201423333
El director del Instituto Nacional de Saludo de
EEUU habla sobre la iniciativa del presidente Ba‐
rack Obama para potenciar la medicina de preci‐
sioacuten
Collins FS y Varmus H A New Initiative on Precision
Medicine N Engl J Med2015 Jan 30
Un estudio en mosca profundiza en las causas mo‐
leculares de la hipertrofia cardiaca
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Un estudio relaciona el estreacutes sobre el ADN mito‐
condrial con la respuesta inmune innata
West AP et al Mitochondrial DNA stress primes the
antiviral innate immune response Nature 2015 Feb 2
doi 101038nature14156
La interaccioacuten entre tres genes contribuye a que
las ceacutelulas tumorales en el glioblastoma multifor‐
me sean resistentes a la radiacioacuten terapeacuteutica
Kim SH et al EZH2 Protects Glioma Stem Cells from
Radiation‐Induced Cell Death in a MELKFOXM1‐
Dependent Manner Stem Cell Reports 2015 Jan 14
pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016
jstemcr201412006
Un estudio publicado en Human Molecular Gene‐
tics profundiza en las bases geneacuteticas de la cineto‐
sis o mareo asociado al movimiento
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126
scisignal2005719
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Sevilla descubren la implicacioacuten de la proteiacutena
CDK1 reguladora de la divisioacuten celular en la efec‐
tividad de la radioterapia en el caacutencer
Herrero‐Ruiz J et al βTrCP controls the lysosome‐
mediated degradation of CDK1 whose accumulation
correlates with tumor malignancy Oncotarget 2014
Sep 155(17)7563‐74
Identificada una nueva proteiacutena en la rata topo
ciega que contribuye a su resistencia frente al caacuten‐
cer
Tian X et al INK4 locus of the tumor‐resistant rodent
the naked mole rat expresses a functional p15p16
hybrid isoform Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan
27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112
La terapia geacutenica dirigida al cerebro administrada
con nanopartiacuteculas consigue alargar la vida en un
modelo de tumor cerebral en ratas
Mangraviti A et al Polymeric Nanoparticles for Non‐
Viral Gene Therapy Extend Brain Tumor Survival In
Vivo ACS Nano 2015 Feb 2
Un estudio en maacutes de 100000 mujeres revela dos
nuevas variantes geneacuteticas implicadas en el caacutencer
de mama ambas relacionadas con la actividad del
gen KLF4
Orr N et al Fine‐mapping identifies two additional
breast cancer susceptibility loci at 9q312 Hum Mol
Genet 2015 Feb 4 pii ddv035
Una nueva iniciativa impulsada por maacutes de 100
investigadores propone la utilizacioacuten de un siste‐
ma de ldquocoacutedigo de barrasrdquo para los anticuerpos
donde se tenga en cuenta la secuencia la concen‐
tracioacuten y solucioacuten en la que se encuentran con el
objetivo de estandarizar protocolos y favorecer la
reproducibilidad de los experimentos
Bradbury A Pluumlckthun A Reproducibility Standardize
antibodies used in research Nature 2015 Feb 2518
(7537)27‐9 doi 101038518027a
Clinical Utility Card para el desorden congeacutenito de
la glicosilacioacuten causado por la deficiencia en el gen
ALG1
Jaeken J et al Clinical utility gene card for ALG1 de‐
fective congenital disorder of glycosylation Eur J Hum
Genet 2015 Feb 4 doi101038ejhg20159
Un estudio del CNIO demuestra que los dos subti‐
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
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pos de leucemia linfociacutetica croacutenica mutado y no
mutado presentan distintos niveles de agresivi‐
dad y estaacuten directamente relacionados con la va‐
riabilidad geneacutetica entre individuos
Ecker S et al Higher gene expression variability in the
more aggressive subtype of chronic lymphocytic leu‐
kemia Genome Med 2015 Jan 287(1)8 doi
101186s13073‐014‐0125‐z
La correccioacuten de mutaciones mediante la teacutecnica
CRISPR tambieacuten eficaz en ceacutelulas humanas Un
estudio de la Universidad de John Hopkins mues‐
tra la edicioacuten genoacutemica con fines terapeacuteuticos en
ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas obtenidas
de pacientes
Smith C et al Efficient and Allele‐Specific Genome
Editing of Disease Loci in Human iPSCs Mol Ther
2014 Nov 24 doi 101038mt2014226
Un estudio muestra que la utilizacioacuten de algunos
compuestos quiacutemicos favorece la edicioacuten del geno‐
ma en el contexto de la teacutecnica CRISPR
Yu C et al Small Molecules Enhance CRISPR Genome
Editing in Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell 2015
doi 101016jstem201501003
Un trabajo de la Universidad de Vanderbilt
EEUU relaciona el siacutendrome de Angelman con
los ritmos circadianos abriendo una viacutea terapeuti‐
ca para tratar los desoacuterdenes del suentildeo en los pa‐
cientes con la enfermedad
Shi S et al Ube3a Imprinting Impairs Circadian Robust‐
ness in Angelman Syndrome ModelsCurrent Biology
2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047
Identificadas varias variantes geneacuteticas asociadas
a la artritis psoriaacutesica
Bowes J et al Dense genotyping of immune‐related
susceptibility loci reveals new insights into the genetics
of psoriatic arthritis Nat Commun 2015 Feb
566046 doi
Un estudio evaluacutea como la variacioacuten geneacutetica indi‐
vidual afecta a la respuesta al estreacutes producido en
el retiacuteculo endoplaacutesmico que ocurre cuando las
proteiacutenas se acumulan en el mismo
Chow CY et al The Genetic Architecture of the Geno‐
me‐Wide Transcriptional Response to ER Stress in the
Mouse PLoS Genet 2015 Feb 411(2)e1004924 doi
101371journalpgen1004924
Correccioacuten funcional en un modelo de ratoacuten para la
distrofia muscular mediante oligonucleoacutetidos anti‐
sentido
Goyenvalle A et al Functional correction in mouse
models of muscular dystrophy using exon‐skipping tri‐
cyclo‐DNA oligomers Nat Med 2015 Feb 2 doi
101038nm3765
Una mujer se recupera espontaacuteneamente del siacuten‐
drome de WHIM provocado por la incapacidad de
las ceacutelulas inmunes de acceder al flujo sanguiacuteneo y
que cursa con infecciones recurrentes debido a un
fenoacutemeno geneacutetico denominado cromotripsis en
una uacutenica ceacutelula
McDermott DH et al Chromothriptic Cure of WHIM
Syndrome Cell 2015 Feb 5 Doi 101016
jcell201501014
Anaacutelisis prenatal no invasivo para la deteccioacuten de
Distrofia Muscular de Duchenne mediante una
aproximacioacuten basada en haplotipos
Xu Y et al Haplotype‐based approach for noninvasive
prenatal tests of Duchenne muscular dystrophy using
cell‐free fetal DNA in maternal plasma Genet Med
2015 Feb 5 doi 101038gim2014207
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Diferencias genoacutemicas en el caacutencer de cabeza y cuello causado por el virus del papiloma humano
Un nuevo estudio englobado en el proyecto TCGA (El
Atlas del Genoma del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes)
ha analizado la estructura genoacutemica del caacutencer de
cabeza y cuello revelando diferencias importantes
en los tumores de cabeza y cuello asociados a infec‐
ciones por el virus del papiloma humano y aquellos
relacionados con el tabaco
El caacutencer de cabeza y cuello del que se diagnostican
alrededor de 600000 nuevos casos cada antildeo afecta
a la boca garganta laringe cavidades nasales y
glaacutendulas salivares entre otros y tiene como princi‐
pales factores de riesgo el tabaco y el consumo de
alcohol (responsables de aproximadamente el 75
de los casos) y las infecciones por el virus del papilo‐
ma humano estas uacuteltimas implicadas particularmen‐
te en los caacutenceres de orofaringe que afectan a las
amiacutegdalas o base de la lengua
En el trabajo publicado en Nature los investigadores
analizaron muestras procedentes de 279 carcinomas
de ceacutelulas escamosas En ellas la presencia del virus
del papiloma humano se detectoacute en aproximada‐
mente un 65 de los tumores orofariacutengeos frente al
6 de los tumores no orofariacutengeos
La mayor parte de las muestras analizadas compar‐
tiacutean ciertas reorganizaciones y alteraciones genoacutemi‐
cas que afectaban a genes que codifican receptores
de factores de crecimiento como EGFR o FGFR y
moleacuteculas de sentildealizacioacuten implicados en rutas mole‐
culares encargadas de controlar el crecimiento y la
Imagen National Human Genome Research Institute National Institute of Health EEUU (httpwwwgenomegov)
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proliferacioacuten celular
Ademaacutes de los rasgos comunes tambieacuten se identifi‐
caron caracteriacutesticas especiacuteficas en cada tipo Asiacute los
investigadores encontraron que en los tumores aso‐
ciados al virus del papiloma humano prevalecen las
mutaciones en el gen PIK3CA la peacuterdida del gen
TRAF3 y la amplificacioacuten del gen regulador del ciclo
celular E2F1 Paralelamente mutaciones en los ge‐
nes supresores de tumores TP53 y CDKN2A en los
oncogenes CCND1 y MYC y en el microARN let‐7c
predominan en los tumores negativos para el virus
del papiloma humano analizados donde tambieacuten el
gen EGFR apareciacutea alterado con mayor frecuencia
Los resultados obtenidos tienen gran relevancia en el
desarrollo de tratamientos para los diferentes tipos y
subtipos de caacutencer de cabeza y cuello ya que las
aproximaciones pueden ser diferentes en funcioacuten de
los componentes moleculares que dirigen el proceso
patoloacutegico de la formacioacuten de cada tumor Ademaacutes
ampliacutean el conocimiento de las diversas formas en
las que los virus pueden impactar en la salud huma‐
na
En los uacuteltimos antildeos se ha observado un aumento en
el nuacutemero de diagnoacutesticos de caacutencer orofariacutengeo
asociado a infecciones por el virus del papiloma hu‐
mano A pesar del tratamiento una importante pro‐
porcioacuten de pacientes con este tipo de caacutencer mueren
lo que estaacute llevando a una concienciacioacuten global de la
importancia de identificar todos los factores implica‐
dos en su desarrollo con fines preventivos predicti‐
vos y terapeacuteuticos La aprobacioacuten por parte de la
FDA (Agencia de Alimentos y Medicamentos en
EEUU) de vacunas para el virus del papiloma hu‐
mano se presenta como una estrategia destinada a
la prevencioacuten Sin embargo el largo periodo entre la
infeccioacuten y la aparicioacuten de caacutencer hace que la vacu‐
nacioacuten no llegue ser efectiva en toda la poblacioacuten de
riesgo ya que una proporcioacuten puede haberse visto
expuesta al virus de forma previa a la aplicacioacuten de la
vacuna ldquoAunque muchos caacutenceres de cabeza y cue‐
llo se pueden prevenir cada vez son maacutes comunes en
todo el mundo y a menudo son difiacuteciles de tratar de
forma efectiva a largo plazordquo indica el director del
Centro Nacional del Caacutencer de EEUU Harold Var‐
mus ldquoEste tipo de anaacutelisis amplio proporciona nue‐
vas claves importantes para el futuro camino de las
investigaciones y tratamientosrdquo
Referencia Cancer Genome Atlas Network Com‐
prehensive genomic characterization of head and neck
squamous cell carcinomas Nature 2015 Jan 29517
(7536)576‐82 doi 101038nature14129
Fuente httpwwwgenomegov27560263
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ARNs y proteiacutenas quimeacutericas una fuente de oportuni‐dad cliacutenica y un interesante problema cientiacutefico
Milana Frenkel‐Morgenstern Alfonso Valencia
Programa de Biologiacutea Estructural y Biocomputacioacuten
Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas
(CNIO)
Los ARN quimeacutericos son diferentes de los productos
de ldquosplicing alternativordquo que se generan por la com‐
binacioacuten de exones de un mismo gen como tales son
una componente bien establecido del proceso de
transferencia de informacioacuten desde el genoma a las
proteiacutenas
Las quimeras por el contrario representan una reali‐
dad distinta puesto que incluyen exones de dos ge‐
nes diferentes y por tanto los ARN quimeacutericos tienen
capacidad para producir proteiacutenas que combinan
parte de las funciones de dos proteiacutenas distintas
El mecanismo maacutes obvio para la produccioacuten de qui‐
meras son los procesos de reorganizacioacuten cromosoacute‐
mica que ponen en contacto fiacutesico directo genes de
regiones distintas del genoma que en el caso de las
translocaciones pueden ser incluso de cromosomas
distintos Este tipo de re‐arreglos son caracteriacutesticos
de varia enfermedades y en particular de varios tipos
de caacutencer (Mitelman et al 2007) Quizaacutes el caso me‐
jor conocido es la formacioacuten del oncogeacuten BcrAbl co‐
mo resultado de una translocacioacuten caracteriacutestica de
la leucemia mieloide croacutenica
Otra posible ruta para la formacioacuten de quimeras es la
fusioacuten de fragmentos de dos ARN mensajeros distin‐
tos durante el proceso de splicing Un mecanismo
que se considera posible pero que no esta suficiente‐
mente caracterizado a nivel molecular (revisiones en
Gingeras 2009 Herai y Yamagishi 2010)
Las nuevas teacutecnicas de secuenciacioacuten de ARNs han
propiciado una explosioacuten en el nuacutemero de quimeras
conocidas pero tambieacuten generado una considerable
confusioacuten en cuanto a la fiabilidad de su identifica‐
cioacuten clasificacioacuten y caracterizacioacuten De hecho el ni‐
vel al que las quimeras se han verificado experimen‐
talmente es muy variable desde casos estudiados en
detalle en los que las quimeras se han identificado
en varios experimentos realizados en distintos siste‐
mas u organismos han sido confirmadas por experi‐
mentos de secuenciacioacuten de ARN o de proteoacutemica
expliacutecitamente disentildeados
Nuestro grupo ha desarrollado los sistemas bioinfor‐
maacuteticos para las buacutesquedas sistemaacuteticas de las qui‐
meras en repositorios genoacutemicos (resultados de se‐
cuenciacioacuten de ARN ARNseq y tambieacuten en otros ca‐
sos por secuenciacioacuten de ESTs) desarrollado algorit‐
mos para determinar la fiabilidad de las identificacio‐
nes y llevado a cabo varios experimentos de valida‐
cioacuten Todos estos resultados los hemos hecho abier‐
tamente puacuteblicos en un sistema que denominamos
ChiTaRS (httpchitarsbioinfocnioes) cuya prime‐
ra versioacuten se publicoacute en 2013 (Frenkel‐Morgenstern
et al 2013) y la nueva edicioacuten solo hace unos diacuteas
(Frenkel‐Morgenstern et al 2014) Esta uacuteltima ver‐
sioacuten incluye informacioacuten sobre aproximadamente
30000 quimeras en varias especies aunque la mayo‐
riacutea se han encontrado en humanos y ratoacuten junto a
todo un sistema que facilita el anaacutelisis de su organi‐
zacioacuten origen y posibles funciones
De todas las quimeras detectadas las maacutes novedo‐
sas son sin duda las codificadas por las dos hebras
complementarias del ADN de un mismo gen El me‐
canismo por el que se originan estas quimeras estaacute
aun por establecer Puesto que es difiacutecil pensar que
se puedan generar por translocaciones es posible
que sean la mejor evidencia de la existencia de un
mecanismo de fusioacuten de ARN lo que las hace muy
interesantes desde el punto de vista cientiacutefico
Toda esta nueva informacioacuten sobre quimeras apunta
a un enriquecimiento en dominios de asociacioacuten a
membrana y localizacioacuten intracelular (Frenkel‐
Morgenstern y Valencia 2012) mientras nuevos re‐
sultados sugieren que las quimeras pueden tener un
papel relevante interfiriendo en la organizacioacuten de
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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las redes de interaccioacuten proteiacutena‐proteiacutena Ambos
resultados sugieren la implicacioacuten de las quimeras en
la desregulacioacuten de procesos de sentildealizacioacuten celular
caacutencer
Desde el punto de vista cliacutenico las quimeras tienen
un considerable intereacutes como posibles marcadores
de caacutencer puesto que pueden ser detectadas faacutecil‐
mente con procesos experimentales accesibles en la
cliacutenica De hecho existen patentes de varias quimeras
para su utilizacioacuten como marcadores (Maher et al
2009ab) Adicionalmente en algunos casos las qui‐
meras pueden resultar excelentes dianas para nuevos
faacutermacos al presentar nuevas combinaciones de do‐
minios como en el caso de los Inhibidores de BcrAbl
como el imatinib
Referencias
Frenkel‐Morgenstern M et al ChiTaRS a database of
human mouse and fruit fly chimeric transcripts and
RNA‐sequencing data Nucleic Acids Res 2013 Jan41
(Database issue)D142‐51 doi 101093nargks1041
Frenkel‐Morgenstern M et al ChiTaRS 21‐an impro‐
ved database of the chimeric transcripts and RNA‐seq
data with novel sense‐antisense chimeric RNA trans‐
cripts Nucleic Acids Res 2015 Jan 2843(Database
issue)D68‐75 doi 101093nargku1199
Frenkel‐Morgenstern M et al Chimeras taking shape
potential functions of proteins encoded by chimeric
RNA transcripts Genome Res 2012 Jul22(7)1231‐42
doi 101101gr13006211
Frenkel‐Morgenstern M y Valencia A Novel domain
combinations in proteins encoded by chimeric trans‐
cripts Bioinformatics 2012 Jun 1528(12)i67‐74 doi
101093bioinformaticsbts216
Gingeras TR Implications of chimaeric non‐co‐linear
transcripts Nature 2009 Sep 10461(7261)206‐11
doi 101038nature08452
Herai RH y Yamagishi ME Detection of human inter‐
chromosomal trans‐splicing in sequence databanks
Brief Bioinform 2010 Mar11(2)198‐209 doi
101093bibbbp041
Maher CA et al Transcriptome sequencing to detect
gene fusions in cancer Nature 2009 Mar 5458
(7234)97‐101 doi 101038nature07638
Maher CA et al Chimeric transcript discovery by pai‐
red‐end transcriptome sequencing Proc Natl Acad Sci
U S A 2009 Jul 28106(30)12353‐8 doi 101073
pnas0904720106
Mitelman F et al The impact of translocations and
gene fusions on cancer causation Nat Rev Cancer
2007 Apr7(4)233‐45 Epub 2007 Mar 15
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Senescencia envejecimiento y estructura de la cromatina
La senescencia celular es un proceso fisioloacutegico que
lleva a una serie de cambios en las ceacutelulas afectadas
con el objetivo de frenar su proliferacioacuten yo eliminar‐
las cuando ya no son necesarias La senescencia tie‐
ne un papel importante tanto durante el desarrollo
en el modelado de las estructuras y poblaciones celu‐
lares del organismo como en el envejecimiento del
organismo
Un estudio dirigido por The Babraham Institute en
Reino Unido ha analizado los cambios que se produ‐
cen en la estructura y organizacioacuten del material here‐
ditario al nivel de la cromatina durante la senescencia
celular y envejecimiento y obtenido que durante la
diferenciacioacuten celular se produce una peacuterdida local
de conectividad en la cromatina
Los resultados concilian la informacioacuten obtenida a
partir de ceacutelulas senescentes y de ceacutelulas obtenidas
de pacientes con el siacutendrome de Hutchinson‐Gilford
o progeria que muestran un envejecimiento acelera‐
do En el primer caso se habiacutean observado grandes
reorganizaciones de la cromatina formando en la
mayoriacutea de las ceacutelulas unas estructuras nucleares
denominadas condensaciones heterocromaacuteticas aso‐
ciadas a la senescencia (SAHF en sus siglas en ingleacutes)
Frente a esto en ceacutelulas de pacientes con progeria lo
que se observaba era un descenso en la heterocro‐
matina y una ausencia de SAHF por lo que pareciacutea
que la cromatina teniacutea papeles contradictorios en el
envejecimiento celular y la formacioacuten de SAHF
En el trabajo actual el equipo investigoacute los cambios
fiacutesicos de la cromatina y de la formacioacuten de los SAHF
en ceacutelulas senescentes ceacutelulas de pacientes y ceacutelulas
embrionarias Asiacute encontraron que tanto las ceacutelulas
que envejecen de forma normal (senescentes) como
patoloacutegica (de los pacientes) se produce una peacuterdida
de interacciones locales de la cromatina Ademaacutes los
investigadores indican que la formacioacuten de los SAHF
probablemente se lleva a cabo en dos etapas una
con cambios de conectividad local del genoma que
se observa en las ceacutelulas de los pacientes y otra en la
que las regiones afectadas forman cluacutesteres creando
los dominios SAHF
Por uacuteltimo el anaacutelisis de la estructura de la cromatina
en ceacutelulas madre embrionarias reveloacute una arquitectu‐
ra de la cromatina opuesta a la senescencia Con to‐
do esto los investigadores concluyen en la existencia
de un modelado continuo de la estructura y organiza‐
cioacuten de la cromatina en el nuacutecleo celular a lo largo de
la diferenciacioacuten celular Esto podriacutea tener implica‐
ciones importantes tanto en el desarrollo de terapias
rejuvenecedoras como en la buacutesqueda de tratamien‐
tos para las enfermedades que cursan con un enveje‐
cimiento prematuro
ldquoHay probablemente aspectos importantes del enve‐
jecimiento que estaacuten regulados o influenciados por
mecanismos epigeneacuteticos como la compactacioacuten de
la cromatinardquo comenta Wolf Reik director del traba‐
jo ldquoPor lo tanto es importante entender los cambios
dinaacutemicos de las marcas epigeneacuteticas durante el en‐
vejecimiento coacutemo se producen y queacute impacto tie‐
nen posteriormente en la funcioacuten celularrdquo
Referencia Chandra T et al Global Reorganization of
the Nuclear Landscape in Senescent Cells Cell Rep
2015 Jan 28 pii S2211‐1247(14)01122‐X doi
101016jcelrep201412055
Fuente httpwwwbabrahamacuknews201501
cellular_ageing
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Influencia de la edad epigeneacutetica en el riesgo de mortalidad
La metilacioacuten del ADN es una modificacioacuten epigeneacute‐
tica esto es un mecanismo capaz de influir de forma
reversible en la expresioacuten geacutenica sin alterar la se‐
cuencia del ADN consistente en la adicioacuten de un gru‐
po metilo al nucleoacutetido citosina La metilacioacuten del
genoma variacutea a lo largo de la vida y puede ser influida
por el estilo de vida los factores ambientales y la
propia variacioacuten geneacutetica del individuo La relacioacuten
entre determinados cambios en los niveles de metila‐
cioacuten del genoma y la edad ha sido recientemente de‐
mostrada en diversos trabajos en los que se han
desarrollado predictores de la edad a partir de infor‐
macioacuten de metilacioacuten del ADN y en los que se ha
sugerido que la diferencia entre la edad predicha me‐
diante la metilacioacuten (o edad bioloacutegica) y la edad cro‐
noloacutegica podriacutea ser considerada como un biomarca‐
dor para estimar el riesgo de enfermedades relacio‐
nadas con la edad o de mortalidad Sin embargo
hasta ahora ninguacuten estudio habiacutea evaluado esta hi‐
poacutetesis
Esta semana un trabajo liderado por la Universidad
de Edimburgo ha confirmado las predicciones al en‐
contrar que cuanto mayor es la diferencia entre la
edad estimada a partir de los niveles de metilacioacuten
del genoma y la edad cronoloacutegica aumenta el riesgo
de mortalidad
En el estudio se obtuvo la edad bioloacutegica (basada en
el grado de metilacioacuten del ADN obtenido de sangre)
de maacutes de 4500 personas de edad adulta o avanza‐
da procedentes de cuatro grupos de estudio o
cohortes diferentes de los que hizo un seguimiento
de hasta 14 antildeos Al comparar cuaacutento se alejaba el
valor de la edad bioloacutegica respecto a la edad cronoloacute‐
gica con el riesgo de mortalidad los investigadores
observaron que para aquellos en los que la diferencia
era mayor de 5 antildeos el riesgo aumentaba un 21
Tras ajustar los valores en funcioacuten de la educacioacuten
clase social hipertensioacuten diabetes enfermedades
cardiovasculares consumo de tabaco o variantes del
gen APOE el riesgo de mortalidad seguiacutea siendo maacutes
alto en un 16 en aquellos en los que edad bioloacutegi‐
ca y cronoloacutegica se diferenciaban en maacutes de 5 antildeos
Ademaacutes los investigadores estimaron la heredabili‐
dad o contribucioacuten geneacutetica a la variabilidad de un
rasgo y obtuvieron que un 40 de las diferencias en
la poblacioacuten para el valor que compara ambas eda‐
des bioloacutegica y cronoloacutegica es debido a la variacioacuten
geneacutetica
Los autores del trabajo concluyen que la estima del
envejecimiento acelerado es decir la desviacioacuten en‐
tre la edad bioloacutegica medida de la metilacioacuten del
ADN y la edad cronoloacutegica es un rasgo heredable con
el que se puede predecir la mortalidad independien‐
temente de otros factores como la salud general o el
estilo de vida ldquoEsta nueva investigacioacuten aumenta
nuestro conocimiento sobre la longevidad y el enve‐
jecimiento saludablerdquo indica Ian Deary investigador
principal del trabajo ldquoEs emocionante ya que ha
identificado un nuevo indicador de envejecimiento
que mejora la prediccioacuten de la esperanza de vida por
encima de la contribucioacuten de factores como el taba‐
co la diabetes y la enfermedad cardiovascularrdquo
Referencia Marioni RE et al DNA methylation age of
blood predicts all‐cause mortality in later life Genome
Biol 2015 Jan 3016(1)25
Fuente httpwwwedacuknews2015dnaclock‐
300115
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Un panel de expresioacuten geacutenica para evaluar la progresioacuten de la enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington es un desorden neuro‐
degenerativo de herencia autosoacutemica dominante
caracterizado por la presencia de movimientos invo‐
luntarios demencia y cambios en el comportamien‐
to Las principales marcas fisiopatoloacutegicas del Hun‐
tington se localizan en determinadas regiones del
cerebro lo que dificulta la evaluacioacuten cliacutenica del pro‐
greso de la enfermedad mediante biomarcadores
algo relevante para el manejo del paciente y la reali‐
zacioacuten de ensayos cliacutenicos Aunque se han realizado
algunos avances al respecto utilizando biomarcado‐
res de neuroimagen las medidas en estos muestran
mucha variabilidad y ademaacutes no resulta un meacutetodo
muy econoacutemico
Un estudio de la Universidad de Leiden en Holanda
plantea la utilizacioacuten de un panel de expresioacuten geacutenica
formado por cinco genes realizado a partir de sangre
perifeacuterica para monitorizar la progresioacuten y respuesta
al tratamiento en los pacientes de Huntington
Los autores del trabajo indican que un marcador de‐
beriacutea ser capaz de identificar cambios incluso antes
de la aparicioacuten de los siacutentomas cliacutenicos ser faacutecil de
obtener y responder de forma adecuada a las inter‐
venciones que modifican la enfermedad Dada la fa‐
cilidad de obtener muestras de sangre y el avance en
las tecnologiacuteas de anaacutelisis de expresioacuten geneacutetica los
investigadores decidieron evaluar si seriacutea posible uti‐
lizar como biomarcador cambios en la expresioacuten geacute‐
nica en muestras de sangre
Para ello utilizaron el meacutetodo denominado DeepSA‐
GE el cual crea etiquetas moleculares de cada trans‐
crito a partir de pequentildeos fragmentos de secuencia
Imagen John Crawford National Institute of Cancer National Institute of Health
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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cerca de los extremos de todos los mensajeros de
ARN maduros Asiacute cada ARN mensajero es identifica‐
do por sus correspondientes etiquetas y pueden
cuantificarse en funcioacuten de su nuacutemero Asiacute estima‐
ron la expresioacuten geacutenica en tres tipos de muestras
controles portadores de la mutacioacuten causal de la en‐
fermedad de Huntington asiacutentomaacuteticos y portadores
con siacutentomas de la enfermedad Inicialmente identifi‐
caron 167 genes asociados a la puntuacioacuten cliacutenica
obtenida para la habilidad motora de los participan‐
tes entre los que se observoacute un enriquecimiento de
genes implicados en el sistema inmune y genes ya
relacionados con la enfermedad a traveacutes de modelos
animales
Tras validar una proporcioacuten de los genes maacutes signifi‐
cativos mediante un meacutetodo alternativo (PCR cuanti‐
tativa) tanto en la misma muestra como en otra in‐
dependiente los investigadores identificaron un gru‐
po de cinco genes como los maacutes robustos y significa‐
tivos por su relacioacuten con la puntuacioacuten cliacutenica para las
habilidades motoras PROK2 ZNF232 AQP9 CYST‐
M1 y ANXA3
Aunque los resultados proceden de muestras de san‐
gre y por lo tanto pueden ser independientes de los
cambios que tienen lugar en el cerebro los autores
sugieren que los cambios de expresioacuten en el panel de
cinco genes podriacutean ser utilizados como biomarcado‐
res para evaluar la progresioacuten del Huntington Tam‐
bieacuten comentan que el siguiente paso seraacute validar los
resultados en otras muestras y estudios longitudina‐
les con el objetivo de alcanzar la validacioacuten cliacutenica
Ademaacutes podriacutean utilizarse tambieacuten como marcado‐
res para evaluar la respuesta a diferentes estrategias
terapeacuteuticas
Por uacuteltimo un estudio maacutes profundo de la implica‐
cioacuten de los genes que conforman el panel cuya ex‐
presioacuten se ve modificada en la enfermedad podriacutea
abrir nuevas viacuteas de estudio de tratamientos para el
Huntington
Referencia Mastrokolias A et al Huntingtonrsquos disea‐
se biomarker progression profile identified by transcrip‐
tome sequencing in peripheral blood Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 28 doi 101038ejhg2014281
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Crece el nuacutemero de variantes geneacuteticas que influyen en la susceptibilidad a la lepra
La lepra o enfermedad de Hansen causada por la
infeccioacuten con Mycobacterium leprae es una enferme‐
dad que afecta inicialmente a los tejidos superficia‐
les especialmente la piel y nervios perifeacutericos para
despueacutes evolucionar en una neuropatiacutea perifeacuterica que
puede tener consecuencias a largo plazo La eficien‐
cia del sistema inmune del paciente repercute en coacute‐
mo se manifiesta la enfermedad asiacute como en su evo‐
lucioacuten Prueba de ello es que la mayor parte de las 11
regiones del genoma implicadas en la susceptibilidad
a la lepra incluyen genes relacionados con el sistema
inmune Estas 11 regiones identificadas mediante
estudios de asociacioacuten del genoma completo no son
suficientes para explicar todo el componente heredi‐
tario que se habiacutea estimado para la susceptibilidad a
la lepra por lo que todaviacutea se esperaba encontrar
maacutes variantes implicadas
Un reciente estudio internacional en el que intervie‐
nen instituciones de EEUU China y Singapur publi‐
cado en Nature Genetics acaba de identificar seis
nuevas variantes implicadas en la susceptibilidad a la
infeccioacuten por Mycobacterium leprae ademaacutes de reve‐
lar algunas claves sobre las enfermedades inflamato‐
rias
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de aso‐
ciacioacuten del genoma en el que se analizoacute el ADN de
maacutes de 8000 pacientes con lepra y 16000 controles
En eacutel ademaacutes de confirmar las regiones previamente
descritas encontraron seis nuevos loci que llevaron a
identificar los genes BATF3 CCD88D y CIITA‐SOCS1
como potenciales candidatos a tener un papel en la
vulnerabilidad a sufrir la lepra
Los investigadores evaluaron tambieacuten la implicacioacuten
que todas las regiones identificadas podiacutean tener en
otras enfermedades y encontraron su asociacioacuten con
enfermedades inflamatorias y autoinflamatorias asiacute
como con rasgos asociados Esto apunta a la existen‐
cia de mecanismos patoloacutegicos compartidos por una
enfermedad infecciosa como la lepra y las enferme‐
dades autoinflamatorias Los autores concluyen el
trabajo indicando que aunque a nivel intracelular la
sensacioacuten molecular de una infeccioacuten podriacutea tener
papeles patogeacutenicos similares en la lepra y enferme‐
dades autoinmunes las rutas implicadas en los as‐
pectos inmunes relacionados tienen papeles opues‐
tos lo que apoya la idea de que una respuesta inmu‐
ne e inflamatoria fuerte es ventajosa a la hora de de‐
fenderse contra la infeccioacuten pero al mismo tiempo
aumenta el riesgo a desarrollar una enfermedad au‐
toinmune y enfermedades inflamatorias Al igual que
en otros estudios de asociacioacuten del genoma comple‐
to el paso siguiente seraacute analizar detenidamente las
nuevas regiones identificadas para determinar cuaacuteles
son los genes implicados y coacutemo actuacutean asiacute como su
impacto en las enfermedades autoinmunes
Referencia Liu H et al Discovery of six new suscepti‐
bility loci and analysis of pleiotropic effects in leprosy
Nat Genet 2015 Feb 2 doi 101038ng3212
Fotomicrografiacutea de una muestra de tejido de piel de un paciente con lepra Se
muestra un nervio cutaacuteneo invadido por numerosas bacterias de Mycobacte‐
rium leprae Imagen Arthur E Kaye Centre for Disease Control EEUU
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Una firma epigeneacutetica para diferenciar formas agresivas del caacutencer de mama triple negativo
El caacutencer de mama triple negativo se caracteriza por
la ausencia de expresioacuten de los receptores para las
hormonas estroacutegeno y progesterona asiacute como de
receptores HER2 Este tipo de caacutencer que supone
alrededor de un quinto de los casos de caacutencer de ma‐
ma suele presentar un peor pronoacutestico por lo que
existe un especial intereacutes en poder clasificar a los pa‐
cientes triple negativo en aquellos con riesgo elevado
a no sobrevivir maacutes allaacute de cinco antildeos y aquellos con
menor riesgo
Un estudio dirigido por el Garvan Institute en Aus‐
tralia y publicado en Nature Communications ha ana‐
lizado el patroacuten genoacutemico de metilacioacuten en el caacutencer
de mama triple negativo e identificado una firma que
podriacutea contribuiraacute diferenciar las formas agresivas de
las maacutes leves
Diferentes trabajos previos ya habiacutean descrito cam‐
bios en la marca epigeneacutetica de la metilacioacuten en el
caacutencer de mama No obstante Susan Clark directora
del proyecto indica que eacuteste se trata del primer estu‐
dio que investiga el metiloma del caacutencer triple nega‐
tivo y su asociacioacuten con el progreso de la enferme‐
dad
Para ello los investigadores obtuvieron ADN a partir
DNMT enzima encargada de metilar el ADN sostiene la moleacutecula de ADN mientras se antildeade el grupo metilo Imagen Dr Kate Patterson Garvan Institute
of Medical Research Australia
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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de muestras cliacutenicas de pacientes y controles embe‐
bidas en parafina capturaron la porcioacuten metilada del
genoma y la secuenciaron Asiacute identificaron regiones
metiladas de forma especiacutefica (en mayor o en menor
grado que las correspondientes en controles) en las
muestras de caacutencer de mama triple negativo A con‐
tinuacioacuten evaluaron cuaacuteles de las regiones con meti‐
lacioacuten asociada al caacutencer de mama triple negativo
solapaban con genes o regiones reguladoras de la
expresioacuten geacutenica Para validar los resultados analiza‐
ron la expresioacuten de dichos genes a partir de datos
obtenidos en el proyecto TCGA (Atlas del Genoma
del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes) encontrando que
en una porcioacuten significativa de genes cuyas regiones
reguladoras estaban hipermetiladas en el caacutencer tri‐
ple negativo presentaban una disminucioacuten de la ex‐
presioacuten
Por uacuteltimo el equipo determinoacute que se podiacutea estrati‐
ficar a los pacientes con mejor y peor pronoacutestico en
funcioacuten de los perfiles observados las regiones que
presentaban una metilacioacuten diferente Esto es que el
patroacuten de metilacioacuten de una muestra podriacutea contri‐
buir a determinar el pronoacutestico de un paciente con
caacutencer triple negativo informacioacuten que podriacutea tener
gran relevancia en el manejo de la enfermedad de
forma maacutes individualizada
ldquoLa informacioacuten que tenemos en estos momentos
estaacute basada en la estadiacutestica y probabilidad y nos
vemos forzados a tratar a los pacientes con caacutencer
triple negativo como grupo aunque sabemos que no
son una poblacioacuten uniformerdquo indica Glenn Francis
patoacutelogo del grupo de investigadores ldquoAl estratificar
epigeneacuteticamente los tumores el estudio deberiacutea
permitirnos hacer un seguimiento de grupos de pa‐
cientes seleccionados a lo largo del tiempo y moni‐
torizar como responden al tratamientordquo Francis re‐
salta que desde un punto de vista praacutectico es uacutetil que
se obtengan resultados robustos a partir de muestras
embebidas en parafina ya que es el material utilizado
de forma rutinaria para el diagnoacutestico
Los resultados obtenidos en el estudio abren el ca‐
mino hacia investigaciones a gran escala que inclu‐
yan un mayor nuacutemero de muestras de pacientes Su‐
san Clark ha manifestado el entusiasmo del equipo al
obtener una prometedora herramienta de pronoacutestico
basada en modificaciones epigeneacuteticas e indica que
estaacuten deseando tener los resultados de la siguiente
fase de validacioacuten
Referencia Stirzaker C et al Methylome sequencing
in triple‐negative breast cancer reveals distinct methy‐
lation clusters with prognostic value Nat Commun
2015 Feb 265899 doi 101038ncomms6899
Fuente httpwwwgarvanorgaunews‐events
newsepigenetic‐signatures‐that‐differentiate‐triple‐
negative‐breast‐cancers
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Federico Pallardoacute ldquoHacerse viejo es necesario no podemos permanecer eternamenterdquo Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Federico Pallardoacute Calatayud (Valencia 1961) es de‐
cano de la Facultad de Medicina y Odontolo‐
giacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de
Valegravencia y pertenece al Centro de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER)
Sus investigaciones se centran en la implicacioacuten del
estreacutes oxidativo en la fisiopatologiacutea de las enferme‐
dades raras labor por la que logroacute en 2009 el Premio
Nacional de Investigacioacuten de la Fundacioacuten Salud
2000 Pallardoacute ha desarrollado parte de su trayecto‐
ria profesional en las universidades de Oxford y Har‐
vard y ha sido secretario de la Society for Free Radical
Research (SFRR)
Su ponencia cierra el curso de Postgrado en Geneacutetica
Meacutedica organizado por la Universitat de Valegravencia en
la sede de ADEIT
iquestCuaacutel es la relacioacuten entre el estreacutes oxidativo y las
enfermedades raras
Mi grupo de investigacioacuten ha trabajado tradicional‐
mente en fisiopatologiacutea del estreacutes oxidativo proce‐
sos tanto fisioloacutegicos como patoloacutegicos que cursan
con estreacutes oxidativo Ademaacutes mi maestro el profesor
Joseacute Vintildea Ribes trabajaba en el metabolismo del glu‐
tatioacuten el antioxidante maacutes importante en las ceacutelulas
de mamiacuteferos Por ello mis primeros proyectos estu‐
vieron relacionados con enfermedades raras que cur‐
saban con estreacutes oxidativo como puede ser la
anemia de Fanconi una patologiacutea muy grave cuyo
uacutenico tratamiento en la actualidad es el trasplante de
meacutedula oacutesea
Estas enfermedades presentan un estreacutes oxidativo
que acaba generando procesos neoplaacutesicos por alte‐
raciones en los mecanismos de reparacioacuten del ADN
bien porque las enzimas que median en el proceso de
reparacioacuten no funcionan bien o porque el nivel de
estreacutes oxidativo es tan elevado que dichas enzimas
no son capaces de reparar todas las alteraciones por
roturas simples o dobles de las cadenas de ADN
Ahora tambieacuten estamos muy interesados en los pro‐
cesos epigeneacuteticos y su relacioacuten con el estreacutes oxidati‐
vo Algunos metabolitos intervienen en los procesos
de estreacutes oxidativo pero otros tambieacuten intervienen
en procesos de metilacioacuten y acetilacioacuten de la croma‐
tina como es el caso de homocisteiacutena Y esto es un
subproceso que puede tener mucha importancia de
hecho ya se estaacuten poniendo en marcha los primeros
faacutermacos de regulacioacuten epigeneacutetica
iquestQueacute causa el estreacutes oxidativo
El estreacutes oxidativo es un proceso muy complicado
pero para explicarlo de forma breve podemos imagi‐
nar una balanza con dos platillos En uno de ellos te‐
nemos sustancias oxidantes fundamentalmente s
radicales libres especies quiacutemicas que pueden oxidar
cualquier cosa ADN proteiacutenas gluacutecidos o liacutepidos
El Dr Federico Pallardoacute Calatayud decano de la Facultad de Medicina y
Odon‐tologiacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de Valegravencia e
investigador en el Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de
Enfermedades Raras (CIBERER) Imagen Universitat de Valegravencia
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Estas sustancias pueden romper las membranas celu‐
lares y pueden alterar la accioacuten de las proteiacutenas Por
ejemplo las arrugas de la piel estaacuten mediadas por un
proceso de estreacutes oxidativo consecuencia de la ra‐
diacioacuten ultravioleta que genera radicales libres
En el otro platillo tenemos las sustancias antioxidan‐
tes que pueden ser tanto fisioloacutegicas (es decir pro‐
ducidas por nuestras propias ceacutelulas) como adquiri‐
das a traveacutes de nuestra dieta por ejemplo la vitamina
C o la E Cuando hay un desequilibrio en esa balanza
se produce lo que llamamos estreacutes oxidativo Eacuteste
puede originarse no solamente en procesos patoloacutegi‐
cos sino tambieacuten fisioloacutegicos como el ejercicio fiacutesico
o el envejecimiento
En este sentido iquestqueacute importancia tiene la regula‐
cioacuten del ciclo celular en el envejecimiento del ser
humano
Dentro del proceso de envejecimiento del organis‐
mo una parte muy importante es la renovacioacuten celu‐
lar Durante el envejecimiento se produce una modi‐
ficacioacuten en el mecanismo de formacioacuten de ceacutelulas lo
que provoca que haya maacutes destruccioacuten celular que
reposicioacuten de nuevas ceacutelulas Asiacute el ciclo celular se
ralentiza y los tejidos envejecen
Hay teoriacuteas que sentildealan que en realidad el envejeci‐
miento es un proceso de defensa que es bueno en
principio porque evita que las ceacutelulas proliferen de‐
masiado y se produzcan caacutenceres Si una ceacutelula no
envejece si no se muere cuando tiene que morirse y
escapa del sistema de regulacioacuten geneacutetica genera
procesos neoplaacutesicos De hecho al menos el 80 de
los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en guar‐
dianes del genoma como p53 o p16 encargados de
regular ese ciclo de celular
iquestPodemos decir que el envejecimiento es un proce‐
so inevitable que no debemos luchar contra eacutel
Por supuesto Hacerse viejo es necesario vegetativa‐
mente tenemos que morirnos no podemos perma‐
necer eternamente Lo que se pretende actualmente
es ldquodar vida a los antildeos y no antildeos a la vidardquo es decir
que los antildeos que vivamos podamos hacerlo en las
mejores condiciones
El envejecimiento es un proceso fisioloacutegico no una
enfermedad Hay un concepto nuevo muy interesan‐
te que es el de la fragilidad Por ejemplo encontra‐
mos a ancianos que con 75 antildeos no pueden levantar‐
se de la silla sin ayuda y a otros que con la misma
edad corren una maratoacuten Lo que se pretenden es
que todo el mundo llegue a esas edades de la mejor
manera posible que sean lo menos fraacutegiles y lo maacutes
autoacutenomos posible
El mercado estaacute inundado de productos antioxi‐
dantes que aseguran evitar ldquoel envejecimiento de
las ceacutelulasrdquo iquestqueacute hay de cierto o de falso en ellos
Se trata de una tendencia muy peligrosa En Estados
Unidos ya comenzoacute en los antildeos 70 habiacutea un bombar‐
deo continuo de publicidad sobre ese tipo de artiacutecu‐
los En Espantildea la moda ha comenzado maacutes tarde
porque aquiacute siempre hemos ido un poco atrasados en
esas cuestioneshellip
La realidad es que un cierto grado de estreacutes oxidativo
es bueno Por ejemplo estaacute demostrado que si a un
deportista profesional le das una cantidad alta de
antioxidantes durante su proceso de desarrollo mus‐
cular eacuteste se frena en una medida muy importante
Eso indica que los radicales libres y el estreacutes oxidativo
son hasta cierto punto beneficiosos Funcionan co‐
mo una sentildeal metaboacutelica necesaria para que la ceacutelula
vuelva a entrar en proliferacioacuten En la vida en gene‐
ral es necesario experimentar ciertas situaciones que
nos pongan a prueba y las ceacutelulas tambieacuten necesitan
ser sometidas a cierta presioacuten
Antes ha aludido al p53 iquestcoacutemo actuacutea este gen
Baacutesicamente pone en marcha procesos de reparacioacuten
del ADN Cuando la ceacutelula detecta que hay alteracio‐
ldquoEl estreacutes oxidativo es una sentildeal metaboacutelica para que la
ceacutelula vuelva a entrar en proliferacioacutenrdquo
ldquoEl 80 de los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en
guardianes del genoma encargados de regular el ciclo de
celularrdquo
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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nes en su genoma para el ciclo celular para que no se
produzcan nuevas divisiones Ademaacutes inicia proce‐
sos de apoptosis Es como si dijeacuteramos el botoacuten rojo
de autodestruccioacuten del cohete cuando se sale de la
oacuterbita para que no produzca maacutes dantildeos lo destruyo
Usted lideroacute un proyecto para luchar contra la sepsis
que fue premiado con 250000 euros por el consorcio
internacional Saving lives at birth La iniciativa con‐
sistiacutea en la elaboracioacuten y distribucioacuten en Uganda de
unas tiras reactivas que al ponerse en contacto con la
orina permitieran detectar la presencia de indicado‐
res de la enfermedad iquestEn queacute punto se encuentra el
proyecto
La parte que corresponde al desarrollo de anticuer‐
pos ya estaacute acabada y ha salido fenomenal Ahora
vamos a iniciar la fase de fabricar las tiras que van a
ser producidas por la empresa Bioarray de Alicante
Como el producto es para Uganda queriacuteamos que
fuera un sistema de deteccioacuten muy sencillo de utilizar
y sobre todo barato En este sentido el coste era
muy importante ya que estaacute pensado para que se
pueda vender en paiacuteses con pocos recursos
El siguiente paso es mandar los anticuerpos para que
los peguen en el sustrato en las tiras reactivas Pri‐
mero las probaremos en los pacientes que tenemos
en el Hospital Cliacutenico de Valencia y luego se empeza‐
raacuten a producir en serie para mandarlas a Uganda
Dado que los anticuerpos han funcionado tan bien
queremos hacer un ELISA (Ensayo por inmunoabsor‐
cioacuten ligado a enzimas) para poder llevar a cabo anaacuteli‐
sis maacutes detallados en hospitales Claro la tira te dice
que siacute o que no como mucho se puede utilizar una
pequentildea escala pero ya estaacute En cambio en un ELISA
tienes la posibilidad de dar maacutes informacioacuten con por
ejemplo curvas de concentracioacuten Si esto funcionase
bien podriacuteamos venderlo en Europa y Estados Uni‐
dos como un sistema de deteccioacuten precoz de la sep‐
sis
iquestCuaacutel es y cuaacutel debe ser el papel de la Universidad
en el mundo de la investigacioacuten
Creo que tiene y debe tener un papel fundamental
De hecho en el campo de la biomedicina que es en
el que yo trabajo pienso que el papel de las universi‐
dades puacuteblicas es imprescindible Por ejemplo creo
que es de gran utilidad el desarrollo de programas
conjuntos entre los centros educativos y los hospita‐
les
El proceso de transferencia de conocimiento desde la
Universidad tiene un potencial muy importante En
este sentido creo que las universidades puacuteblicas tie‐
nen la obligacioacuten de ser un referente en la investiga‐
cioacuten
Como decano de la Facultad de Medicina iquestqueacute
opina del reconocimiento de la especialidad de ge‐
neacutetica
Bueno ya era hora de que sucediera Por supuesto
estamos muy contentos y creo que era necesario La
geneacutetica meacutedica debe desarrollarse maacutes en las facul‐
tades de Medicina el nuevo plan de estudios ya va en
esa liacutenea y creo que es una muy buena noticia para la
medicina en general
iquestQueacute consejos les dariacutea a los joacutevenes que quieren
dedicarse al estudio de la geneacutetica cliacutenica
Les diriacutea que tienen por delante un futuro muy pro‐
metedor que se trata de un campo en expansioacuten
continua y que hay que tener una visioacuten amplia de lo
que es la geneacutetica por ejemplo considerar la epige‐
neacutetica
Ademaacutes es importante que sean conscientes de que
la geneacutetica meacutedica tiene mucho que decir en aacutereas
tan importante como la farmacologiacutea pues la medi‐
cina personalizada y la farmacogenoacutemica van a ex‐
plotar en los proacuteximos antildeos Definitivamente pienso
que la geneacutetica cliacutenica es un campo de futuro
iquestCree que el desarrollo de este campo se puede ver
lastrado por la crisis
Considero que las restricciones seraacuten fundamental‐
mente presupuestarias pero no podemos consentir
que haya hospitales de primera de segunda y de ter‐
cera como empieza a suceder No puede ser que en
algunos hospitales no se puedan realizar estudios
geneacuteticos y ya estaacute ocurriendo
ldquoLa geneacutetica cliacutenica es un campo de futurordquo
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Investigadores de la Universidad de Stanford desa‐
rrollan un procedimiento para extender los teloacute‐
meros cuya aplicacioacuten en cultivo celular aumenta
la proliferacioacuten celular
Ramunas J et al Transient delivery of modified
mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in
human cells FASEB J 2015 Jan 22 pii fj14‐259531
Un estudio de la Universidad de Boston indica que
algunos de los cambios en la metilacioacuten producidos
en el desarrollo del caacutencer son debidos a la elevada
efectividad de la enzima DNMT1
Samorodnitsky E et al Methylation by DNMT1 is mo‐
re Efficient in Chronic Lymphocytic Lymphoma Cells
than in Normal Cells J Proteomics Bioinform 2015
Jan
La combinacioacuten de la secuenciacioacuten masiva y la
estimulacioacuten y anaacutelisis in vitro de linfocitos especiacute‐
ficos permite descifrar el coacutedigo de los linfocitos y
obtener un cataacutelogo de la respuesta inmune a pa‐
toacutegenos y vacunas
Becattini S et al Functional heterogeneity of human
memory CD4+ T cell clones primed by pathogens or
vaccines Science 2015 Jan 23 6220 Vol 347 400‐
406 Doi 101126science1260668
Futuras terapias dirigidas hacia el aumento de la
actividad del gen Syngap1 durante el desarrollo
podriacutean mejorar los siacutentomas en enfermedades
psiquiaacutetricas asociadas a la peacuterdida de la funcioacuten
de dicho gen
Aceti M et al Syngap1 Haploinsufficiency Damages a
Postnatal Critical Period of Pyramidal Cell Structural
Maturation Linked to Cortical Circuit Assembly Biol
Psychiatry 2014 Aug 13 pii S0006‐3223(14)00593‐9
doi 101016jbiopsych201408001
Clinical Utility Gene Card para el Siacutendrome de Tor‐
tuosidad Arterial
Albuisson J et al Clinical utility gene card for Arterial
tortuosity syndrome Eur J Hum Genet 2015 Jan 21
doi 101038ejhg2014294
Clinical Utility Gene Card para la Fibrodisplasia Osi‐
ficante Progresiva
Bravenboer N et al Clinical Utility Gene Card for
Fibrodysplasia ossificans progressiva Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 21 doi 101038ejhg2014274
Un modelo animal permite el estudio de la angio‐
matosis cavernosa del cerebro malformacioacuten vas‐
cular rara que puede causar convulsiones epileacutepti‐
cas hemorragias o deacuteficit neuroloacutegico y la buacutesque‐
da de tratamientos potenciales
Zhou Z et al The Cerebral Cavernous Malformation
Pathway Controls Cardiac Development via Regula‐
tion of Endocardial MEKK3 Signaling and KLF Expres‐
sion Dev Cell 2015 Jan 2632(2)168‐80 doi 101016
jdevcel201412009
Un estudio revela uno de los mecanismos que lle‐
van a la alteracioacuten de la cicatrizacioacuten de heridas en
pacientes diabeacuteticos
Xu F et al Foxo1 inhibits diabetic mucosal wound
healing but enhances healing of normoglycemic
wounds Diabetes 2015 an64(1)243‐56 doi
102337db14‐0589
El perfil de expresioacuten de ceacutelulas de pacientes con
progeria revela un fuerte parecido con el de ceacutelulas
humanas procedentes de adultos aportando nue‐
vas evidencias de que la enfermedad recapitula el
proceso normal de envejecimiento
Noticias cortas
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Aliper AM et al Signaling pathway activation drift
during aging Hutchinson‐Gilford Progeria Syndrome
fibroblasts are comparable to normal middle‐age and
old‐age cells Aging (Albany NY) 2015 Jan 9
Desarrollada una teacutecnica para identificar ribonu‐
cleoacutetidos en el ADN genoacutemico
Koh KD et al Ribose‐seq global mapping of ribonu‐
cleotides embedded in genomic DNA Nat Methods
2015 Jan 26 doi 101038nmeth3259
Un estudio indica que las ceacutelulas cancerosas coope‐
ran entre siacute por la produccioacuten de factores de creci‐
miento esenciales para la progresioacuten tumoral lo
que dificulta el tratamiento y favorece la aparicioacuten
de resistencias
Archetti M et al Heterogeneity for IGF‐II production
maintained by public goods dynamics in neuroendocri‐
ne pancreatic cancer Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Jan 26 pii 201414653
Las personas con una variante del gen KLOTHO
asociada a una mayor longevidad presentan mayor
volumen en un aacuterea cerebral implicada en la plani‐
ficacioacuten y toma de decisiones seguacuten un estudio de
la Universidad de California San Francisco
Yokoyama JS et al Variation in longevity gene KLOT‐
HO is associated with greater cortical volumes Ann
Clin Transl Neurol 2015 Jan 26 Doi 101002
acn3161
Un 10 de los pacientes con leucemia de de pobla‐
ciones originarias este asiaacutetico presentan una va‐
riante en el gen NUDT15 asociada a una pobre tole‐
rancia a faacutermacos para la leucemia linfoblaacutestica
aguda
Yang JJ et al Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic
Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children
With Acute Lymphoblastic Leukemia J Clin Oncol
2015 Jan 26 pii JCO2014594671
Un modelo en ratoacuten para el caacutencer de ovario revela
nueva informacioacuten sobre dos genes responsables
de causarla enfermedad y un potencial tratamien‐
to ya en ensayos cliacutenicos para tratar otros tipos de
caacutencer
Chandler RL et al Coexistent ARID1A‐PIK3CA muta‐
tions promote ovarian clear‐cell tumorigenesis through
pro‐tumorigenic inflammatory cytokine signalling Nat
Commun 2015 Jan 2766118 doi 101038
ncomms7118
Distribucioacuten de los ARN no codificantes en el trans‐
criptoma humano
Iyer MK et al The landscape of long noncoding RNAs
in the human transcriptome Nat Genet 2015 Jan 19
doi 101038ng3192
Investigadores de la Universidad de Edimburgo
desarrollan un meacutetodo para detectar las moleacuteculas
de ADN que se van formando en la replicacioacuten ras‐
trear doacutende es maacutes probable que se produzcan
errores e identificar a la enzima responsable
Reijns MA et al Lagging‐strand replication shapes
the mutational landscape of the genome Nature 2015
Jan 26 doi 101038nature14183
Un estudio revela que los ancestros de la especie
humana ya presentaban variaciones geneacuteticas que
se asocian con enfermedades modernas plantean‐
do la cuestioacuten de porqueacute se han mantenido a lo
largo de los antildeos en el genoma
Lin YL et al The Evolution and Functional Impact of
Human Deletion Variants Shared with Archaic Homi‐
nin Genomes Mol Biol Evol 2015 Jan 2 pii msu405
Nuevo meacutetodo para identificar y predecir la evolu‐
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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cioacuten de tumores de Wilm basado en el anaacutelisis de la
micro‐variacioacuten geneacutetica esto es de las diferencias
geneacuteticas entre las ceacutelulas cancerosas de una re‐
gioacuten
Mengelbier LH et al Intratumoral genome diversity
parallels progression and predicts outcome in pediatric
cancer Nat Commun 2015 Jan 2766125 doi
101038ncomms7125
Un estudio calcula que maacutes de 2400 mujeres de
Reino Unido y maacutes de 12000 en EEUU se encuen‐
tran en riesgo de transmitir enfermedades mito‐
condriales a la descendencia y plantea los benefi‐
cios de la posible donacioacuten de mitocondrias en fer‐
tilizacioacuten in vitro para evitarlo
Gorman GS et al Mitochondrial Donation ‐ How
Many Women Could Benefit N Engl J Med 2015 Jan
28 101056NEJMc1500960
Identificadas dos variantes geneacuteticas que disminu‐
yen el riesgo a infectarse por VIH
Herrero R et al Association of complement receptor 2
polymorphisms with innate resistance to HIV‐1 infec‐
tion Genes Immun 2015 Jan 8 doi 101038
gene201471
Utilidad de la secuenciacioacuten masiva en el diagnoacutes‐
tico de los desoacuterdenes neuromusculares de desa‐
rrollo temprano
Chae JH et al Utility of next generation sequencing in
genetic diagnosis of early onset neuromuscular disor‐
ders J Med Genet 2015 Jan 29 pii jmedgenet‐2014‐
102819 doi 101136jmedgenet‐2014‐102819
Un estudio revela que la mayor parte de los cam‐
bios geneacuteticos producidos durante la evolucioacuten de
la gestacioacuten en mamiacuteferos fueron dirigidos por ele‐
mentos transponibles fragmentos de ADN que
cambian de posicioacuten en el genoma
Lynch VJ et al Ancient Transposable Elements Trans‐
formed the Uterine Regulatory Landscape and Trans‐
criptome during the Evolution of Mammalian Preg‐
nancy Cell Rep 2015 Jan 27 pii S2211‐1247(14)
01105‐X doi 101016jcelrep201412052
Un estudio de la Universidad de Washington mues‐
tra que aunque los microbiomas de las personas
presentan especies comunes existe una variabili‐
dad importante entre individuos ocasionada por la
presencia de diferentes cepas
Greenblum S et al Extensive Strain‐Level Copy‐
Number Variation across Human Gut Microbiome Spe‐
cies Cell 2015 Jan 28 pii S0092‐8674(15)00013‐6
doi 101016jcell201412038
Una mutacioacuten en el gen PARK2 gen asociado al
Parkinson familiar asociada al caacutencer de pulmoacuten
en una familia con ocho miembros afectados
Xiong D et al A Recurrent Mutation in PARK2 Is Asso‐
ciated with Familial Lung Cancer Am J Hum Genet
2015 Feb 5 96 (2) 301‐308 Doi 101016
jajhg201412016
Investigadores de Caltech desarrollan moleacuteculas
basadas en anticuerpos que funcionan mejor que
las defensas naturales del cuerpo en la unioacuten y
neutralizacioacuten del VIH in vitro
Galimidi RP et al Intra‐Spike Crosslinking Overco‐
mes Antibody Evasion by HIV‐1 Cell 2015 Jan 29160
(3)433‐46 doi 101016jcell201501016
Desoacuterdenes psiquiaacutetricos comunes como la esqui‐
zofrenia o la depresioacuten mayor comparten factores
geneacuteticos de riesgo implicados en la funcioacuten inmu‐
ne y la regulacioacuten del ADN
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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Network and Pathway Analysis Subgroup of the
Psychiatric Genomics Consortium International In‐
flammatory Bowel Disease Genetics Consortium
(IIBDGC) International Inflammatory Bowel Disease
Genetics Consortium IIBDGC Psychiatric genome‐
wide association study analyses implicate neuronal
immune and histone pathways Nat Neurosci 2015
Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922
Un estudio evaluacutea coacutemo reaccionan los estudian‐
tes a estudiar su propio genoma en un curso de
secuenciacioacuten de genomas completos
Sanderson SC et al How do students react to
analyzing their own genomes in a whole‐genome se‐
quencing course outcomes of a longitudinal cohort
study Genet Med 2015 Jan 29 doi 101038
gim2014203
Un estudio analiza los sitios del genoma de los lin‐
focitos T CD4 doacutende se integra el material geneacutetico
del VIH en infecciones latentes y activas con el ob‐
jetivo de determinar donde se encuentran los re‐
servorios del virus que pueden dar lugar a infeccioacuten
incluso antildeos despueacutes de la exposicioacuten al virus in‐
formacioacuten criacutetica para el desarrollo de tratamien‐
tos
Cohn LB et al HIV‐1 Integration Landscape during
Latent and Active Infection Cell 2015 Jan 29160
(3)420‐32 doi 101016jcell201501020
Un estudio revela que la actividad reducida del gen
de autofagia beclin1 estaacute relacionada con una ma‐
yor incidencia del caacutencer de mama triple negativo
y una peor prognosis de los pacientes con este tipo
de caacutencer
Tang H et al Decreased BECN1 mRNA Expression in
Human Breast Cancer is Associated With Estrogen Re‐
ceptor‐Negative Subtypes and Poor Prognosis EBio‐
Medicine 2015 Doi 101016jebiom201501008
La evaluacioacuten del coste‐efectividad para el rastreo
de biomarcadores predictivos en caacutencer de pulmoacuten
de ceacutelulas no pequentildeas muestra resultados positi‐
vos en EEUU
Romanus D et al Cost‐Effectiveness of Multiplexed
Predictive Biomarker Screening in Non‐Small Cell Lung
Cancer J Thorac Oncol 2015 Jan 14 101097
JTO0000000000000474
Un nuevo software permite acelerar el anaacutelisis de
los genomas humanas
Kelly BJ et al Churchill an ultra‐fast deterministic
highly scalable and balanced parallelization strategy
for the discovery of human genetic variation in clinical
and population‐scale genomics Genome Biol 2015
Jan 2016(1)6
Un estudio muestra un mecanismo de herencia por
el que los progenitores pueden transmitir genes
silenciados a la descendencia silenciamiento que
puede mantenerse durante muacuteltiples generacio‐
nes
Devanapally S et al Double‐stranded RNA made in C
elegans neurons can enter the germline and cause
transgenerational gene silencing Proc Natl Acad Sci U
S A 2015 Feb 2 pii 201423333
El director del Instituto Nacional de Saludo de
EEUU habla sobre la iniciativa del presidente Ba‐
rack Obama para potenciar la medicina de preci‐
sioacuten
Collins FS y Varmus H A New Initiative on Precision
Medicine N Engl J Med2015 Jan 30
Un estudio en mosca profundiza en las causas mo‐
leculares de la hipertrofia cardiaca
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Un estudio relaciona el estreacutes sobre el ADN mito‐
condrial con la respuesta inmune innata
West AP et al Mitochondrial DNA stress primes the
antiviral innate immune response Nature 2015 Feb 2
doi 101038nature14156
La interaccioacuten entre tres genes contribuye a que
las ceacutelulas tumorales en el glioblastoma multifor‐
me sean resistentes a la radiacioacuten terapeacuteutica
Kim SH et al EZH2 Protects Glioma Stem Cells from
Radiation‐Induced Cell Death in a MELKFOXM1‐
Dependent Manner Stem Cell Reports 2015 Jan 14
pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016
jstemcr201412006
Un estudio publicado en Human Molecular Gene‐
tics profundiza en las bases geneacuteticas de la cineto‐
sis o mareo asociado al movimiento
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126
scisignal2005719
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Sevilla descubren la implicacioacuten de la proteiacutena
CDK1 reguladora de la divisioacuten celular en la efec‐
tividad de la radioterapia en el caacutencer
Herrero‐Ruiz J et al βTrCP controls the lysosome‐
mediated degradation of CDK1 whose accumulation
correlates with tumor malignancy Oncotarget 2014
Sep 155(17)7563‐74
Identificada una nueva proteiacutena en la rata topo
ciega que contribuye a su resistencia frente al caacuten‐
cer
Tian X et al INK4 locus of the tumor‐resistant rodent
the naked mole rat expresses a functional p15p16
hybrid isoform Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan
27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112
La terapia geacutenica dirigida al cerebro administrada
con nanopartiacuteculas consigue alargar la vida en un
modelo de tumor cerebral en ratas
Mangraviti A et al Polymeric Nanoparticles for Non‐
Viral Gene Therapy Extend Brain Tumor Survival In
Vivo ACS Nano 2015 Feb 2
Un estudio en maacutes de 100000 mujeres revela dos
nuevas variantes geneacuteticas implicadas en el caacutencer
de mama ambas relacionadas con la actividad del
gen KLF4
Orr N et al Fine‐mapping identifies two additional
breast cancer susceptibility loci at 9q312 Hum Mol
Genet 2015 Feb 4 pii ddv035
Una nueva iniciativa impulsada por maacutes de 100
investigadores propone la utilizacioacuten de un siste‐
ma de ldquocoacutedigo de barrasrdquo para los anticuerpos
donde se tenga en cuenta la secuencia la concen‐
tracioacuten y solucioacuten en la que se encuentran con el
objetivo de estandarizar protocolos y favorecer la
reproducibilidad de los experimentos
Bradbury A Pluumlckthun A Reproducibility Standardize
antibodies used in research Nature 2015 Feb 2518
(7537)27‐9 doi 101038518027a
Clinical Utility Card para el desorden congeacutenito de
la glicosilacioacuten causado por la deficiencia en el gen
ALG1
Jaeken J et al Clinical utility gene card for ALG1 de‐
fective congenital disorder of glycosylation Eur J Hum
Genet 2015 Feb 4 doi101038ejhg20159
Un estudio del CNIO demuestra que los dos subti‐
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
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pos de leucemia linfociacutetica croacutenica mutado y no
mutado presentan distintos niveles de agresivi‐
dad y estaacuten directamente relacionados con la va‐
riabilidad geneacutetica entre individuos
Ecker S et al Higher gene expression variability in the
more aggressive subtype of chronic lymphocytic leu‐
kemia Genome Med 2015 Jan 287(1)8 doi
101186s13073‐014‐0125‐z
La correccioacuten de mutaciones mediante la teacutecnica
CRISPR tambieacuten eficaz en ceacutelulas humanas Un
estudio de la Universidad de John Hopkins mues‐
tra la edicioacuten genoacutemica con fines terapeacuteuticos en
ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas obtenidas
de pacientes
Smith C et al Efficient and Allele‐Specific Genome
Editing of Disease Loci in Human iPSCs Mol Ther
2014 Nov 24 doi 101038mt2014226
Un estudio muestra que la utilizacioacuten de algunos
compuestos quiacutemicos favorece la edicioacuten del geno‐
ma en el contexto de la teacutecnica CRISPR
Yu C et al Small Molecules Enhance CRISPR Genome
Editing in Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell 2015
doi 101016jstem201501003
Un trabajo de la Universidad de Vanderbilt
EEUU relaciona el siacutendrome de Angelman con
los ritmos circadianos abriendo una viacutea terapeuti‐
ca para tratar los desoacuterdenes del suentildeo en los pa‐
cientes con la enfermedad
Shi S et al Ube3a Imprinting Impairs Circadian Robust‐
ness in Angelman Syndrome ModelsCurrent Biology
2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047
Identificadas varias variantes geneacuteticas asociadas
a la artritis psoriaacutesica
Bowes J et al Dense genotyping of immune‐related
susceptibility loci reveals new insights into the genetics
of psoriatic arthritis Nat Commun 2015 Feb
566046 doi
Un estudio evaluacutea como la variacioacuten geneacutetica indi‐
vidual afecta a la respuesta al estreacutes producido en
el retiacuteculo endoplaacutesmico que ocurre cuando las
proteiacutenas se acumulan en el mismo
Chow CY et al The Genetic Architecture of the Geno‐
me‐Wide Transcriptional Response to ER Stress in the
Mouse PLoS Genet 2015 Feb 411(2)e1004924 doi
101371journalpgen1004924
Correccioacuten funcional en un modelo de ratoacuten para la
distrofia muscular mediante oligonucleoacutetidos anti‐
sentido
Goyenvalle A et al Functional correction in mouse
models of muscular dystrophy using exon‐skipping tri‐
cyclo‐DNA oligomers Nat Med 2015 Feb 2 doi
101038nm3765
Una mujer se recupera espontaacuteneamente del siacuten‐
drome de WHIM provocado por la incapacidad de
las ceacutelulas inmunes de acceder al flujo sanguiacuteneo y
que cursa con infecciones recurrentes debido a un
fenoacutemeno geneacutetico denominado cromotripsis en
una uacutenica ceacutelula
McDermott DH et al Chromothriptic Cure of WHIM
Syndrome Cell 2015 Feb 5 Doi 101016
jcell201501014
Anaacutelisis prenatal no invasivo para la deteccioacuten de
Distrofia Muscular de Duchenne mediante una
aproximacioacuten basada en haplotipos
Xu Y et al Haplotype‐based approach for noninvasive
prenatal tests of Duchenne muscular dystrophy using
cell‐free fetal DNA in maternal plasma Genet Med
2015 Feb 5 doi 101038gim2014207
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16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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proliferacioacuten celular
Ademaacutes de los rasgos comunes tambieacuten se identifi‐
caron caracteriacutesticas especiacuteficas en cada tipo Asiacute los
investigadores encontraron que en los tumores aso‐
ciados al virus del papiloma humano prevalecen las
mutaciones en el gen PIK3CA la peacuterdida del gen
TRAF3 y la amplificacioacuten del gen regulador del ciclo
celular E2F1 Paralelamente mutaciones en los ge‐
nes supresores de tumores TP53 y CDKN2A en los
oncogenes CCND1 y MYC y en el microARN let‐7c
predominan en los tumores negativos para el virus
del papiloma humano analizados donde tambieacuten el
gen EGFR apareciacutea alterado con mayor frecuencia
Los resultados obtenidos tienen gran relevancia en el
desarrollo de tratamientos para los diferentes tipos y
subtipos de caacutencer de cabeza y cuello ya que las
aproximaciones pueden ser diferentes en funcioacuten de
los componentes moleculares que dirigen el proceso
patoloacutegico de la formacioacuten de cada tumor Ademaacutes
ampliacutean el conocimiento de las diversas formas en
las que los virus pueden impactar en la salud huma‐
na
En los uacuteltimos antildeos se ha observado un aumento en
el nuacutemero de diagnoacutesticos de caacutencer orofariacutengeo
asociado a infecciones por el virus del papiloma hu‐
mano A pesar del tratamiento una importante pro‐
porcioacuten de pacientes con este tipo de caacutencer mueren
lo que estaacute llevando a una concienciacioacuten global de la
importancia de identificar todos los factores implica‐
dos en su desarrollo con fines preventivos predicti‐
vos y terapeacuteuticos La aprobacioacuten por parte de la
FDA (Agencia de Alimentos y Medicamentos en
EEUU) de vacunas para el virus del papiloma hu‐
mano se presenta como una estrategia destinada a
la prevencioacuten Sin embargo el largo periodo entre la
infeccioacuten y la aparicioacuten de caacutencer hace que la vacu‐
nacioacuten no llegue ser efectiva en toda la poblacioacuten de
riesgo ya que una proporcioacuten puede haberse visto
expuesta al virus de forma previa a la aplicacioacuten de la
vacuna ldquoAunque muchos caacutenceres de cabeza y cue‐
llo se pueden prevenir cada vez son maacutes comunes en
todo el mundo y a menudo son difiacuteciles de tratar de
forma efectiva a largo plazordquo indica el director del
Centro Nacional del Caacutencer de EEUU Harold Var‐
mus ldquoEste tipo de anaacutelisis amplio proporciona nue‐
vas claves importantes para el futuro camino de las
investigaciones y tratamientosrdquo
Referencia Cancer Genome Atlas Network Com‐
prehensive genomic characterization of head and neck
squamous cell carcinomas Nature 2015 Jan 29517
(7536)576‐82 doi 101038nature14129
Fuente httpwwwgenomegov27560263
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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ARNs y proteiacutenas quimeacutericas una fuente de oportuni‐dad cliacutenica y un interesante problema cientiacutefico
Milana Frenkel‐Morgenstern Alfonso Valencia
Programa de Biologiacutea Estructural y Biocomputacioacuten
Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas
(CNIO)
Los ARN quimeacutericos son diferentes de los productos
de ldquosplicing alternativordquo que se generan por la com‐
binacioacuten de exones de un mismo gen como tales son
una componente bien establecido del proceso de
transferencia de informacioacuten desde el genoma a las
proteiacutenas
Las quimeras por el contrario representan una reali‐
dad distinta puesto que incluyen exones de dos ge‐
nes diferentes y por tanto los ARN quimeacutericos tienen
capacidad para producir proteiacutenas que combinan
parte de las funciones de dos proteiacutenas distintas
El mecanismo maacutes obvio para la produccioacuten de qui‐
meras son los procesos de reorganizacioacuten cromosoacute‐
mica que ponen en contacto fiacutesico directo genes de
regiones distintas del genoma que en el caso de las
translocaciones pueden ser incluso de cromosomas
distintos Este tipo de re‐arreglos son caracteriacutesticos
de varia enfermedades y en particular de varios tipos
de caacutencer (Mitelman et al 2007) Quizaacutes el caso me‐
jor conocido es la formacioacuten del oncogeacuten BcrAbl co‐
mo resultado de una translocacioacuten caracteriacutestica de
la leucemia mieloide croacutenica
Otra posible ruta para la formacioacuten de quimeras es la
fusioacuten de fragmentos de dos ARN mensajeros distin‐
tos durante el proceso de splicing Un mecanismo
que se considera posible pero que no esta suficiente‐
mente caracterizado a nivel molecular (revisiones en
Gingeras 2009 Herai y Yamagishi 2010)
Las nuevas teacutecnicas de secuenciacioacuten de ARNs han
propiciado una explosioacuten en el nuacutemero de quimeras
conocidas pero tambieacuten generado una considerable
confusioacuten en cuanto a la fiabilidad de su identifica‐
cioacuten clasificacioacuten y caracterizacioacuten De hecho el ni‐
vel al que las quimeras se han verificado experimen‐
talmente es muy variable desde casos estudiados en
detalle en los que las quimeras se han identificado
en varios experimentos realizados en distintos siste‐
mas u organismos han sido confirmadas por experi‐
mentos de secuenciacioacuten de ARN o de proteoacutemica
expliacutecitamente disentildeados
Nuestro grupo ha desarrollado los sistemas bioinfor‐
maacuteticos para las buacutesquedas sistemaacuteticas de las qui‐
meras en repositorios genoacutemicos (resultados de se‐
cuenciacioacuten de ARN ARNseq y tambieacuten en otros ca‐
sos por secuenciacioacuten de ESTs) desarrollado algorit‐
mos para determinar la fiabilidad de las identificacio‐
nes y llevado a cabo varios experimentos de valida‐
cioacuten Todos estos resultados los hemos hecho abier‐
tamente puacuteblicos en un sistema que denominamos
ChiTaRS (httpchitarsbioinfocnioes) cuya prime‐
ra versioacuten se publicoacute en 2013 (Frenkel‐Morgenstern
et al 2013) y la nueva edicioacuten solo hace unos diacuteas
(Frenkel‐Morgenstern et al 2014) Esta uacuteltima ver‐
sioacuten incluye informacioacuten sobre aproximadamente
30000 quimeras en varias especies aunque la mayo‐
riacutea se han encontrado en humanos y ratoacuten junto a
todo un sistema que facilita el anaacutelisis de su organi‐
zacioacuten origen y posibles funciones
De todas las quimeras detectadas las maacutes novedo‐
sas son sin duda las codificadas por las dos hebras
complementarias del ADN de un mismo gen El me‐
canismo por el que se originan estas quimeras estaacute
aun por establecer Puesto que es difiacutecil pensar que
se puedan generar por translocaciones es posible
que sean la mejor evidencia de la existencia de un
mecanismo de fusioacuten de ARN lo que las hace muy
interesantes desde el punto de vista cientiacutefico
Toda esta nueva informacioacuten sobre quimeras apunta
a un enriquecimiento en dominios de asociacioacuten a
membrana y localizacioacuten intracelular (Frenkel‐
Morgenstern y Valencia 2012) mientras nuevos re‐
sultados sugieren que las quimeras pueden tener un
papel relevante interfiriendo en la organizacioacuten de
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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las redes de interaccioacuten proteiacutena‐proteiacutena Ambos
resultados sugieren la implicacioacuten de las quimeras en
la desregulacioacuten de procesos de sentildealizacioacuten celular
caacutencer
Desde el punto de vista cliacutenico las quimeras tienen
un considerable intereacutes como posibles marcadores
de caacutencer puesto que pueden ser detectadas faacutecil‐
mente con procesos experimentales accesibles en la
cliacutenica De hecho existen patentes de varias quimeras
para su utilizacioacuten como marcadores (Maher et al
2009ab) Adicionalmente en algunos casos las qui‐
meras pueden resultar excelentes dianas para nuevos
faacutermacos al presentar nuevas combinaciones de do‐
minios como en el caso de los Inhibidores de BcrAbl
como el imatinib
Referencias
Frenkel‐Morgenstern M et al ChiTaRS a database of
human mouse and fruit fly chimeric transcripts and
RNA‐sequencing data Nucleic Acids Res 2013 Jan41
(Database issue)D142‐51 doi 101093nargks1041
Frenkel‐Morgenstern M et al ChiTaRS 21‐an impro‐
ved database of the chimeric transcripts and RNA‐seq
data with novel sense‐antisense chimeric RNA trans‐
cripts Nucleic Acids Res 2015 Jan 2843(Database
issue)D68‐75 doi 101093nargku1199
Frenkel‐Morgenstern M et al Chimeras taking shape
potential functions of proteins encoded by chimeric
RNA transcripts Genome Res 2012 Jul22(7)1231‐42
doi 101101gr13006211
Frenkel‐Morgenstern M y Valencia A Novel domain
combinations in proteins encoded by chimeric trans‐
cripts Bioinformatics 2012 Jun 1528(12)i67‐74 doi
101093bioinformaticsbts216
Gingeras TR Implications of chimaeric non‐co‐linear
transcripts Nature 2009 Sep 10461(7261)206‐11
doi 101038nature08452
Herai RH y Yamagishi ME Detection of human inter‐
chromosomal trans‐splicing in sequence databanks
Brief Bioinform 2010 Mar11(2)198‐209 doi
101093bibbbp041
Maher CA et al Transcriptome sequencing to detect
gene fusions in cancer Nature 2009 Mar 5458
(7234)97‐101 doi 101038nature07638
Maher CA et al Chimeric transcript discovery by pai‐
red‐end transcriptome sequencing Proc Natl Acad Sci
U S A 2009 Jul 28106(30)12353‐8 doi 101073
pnas0904720106
Mitelman F et al The impact of translocations and
gene fusions on cancer causation Nat Rev Cancer
2007 Apr7(4)233‐45 Epub 2007 Mar 15
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Senescencia envejecimiento y estructura de la cromatina
La senescencia celular es un proceso fisioloacutegico que
lleva a una serie de cambios en las ceacutelulas afectadas
con el objetivo de frenar su proliferacioacuten yo eliminar‐
las cuando ya no son necesarias La senescencia tie‐
ne un papel importante tanto durante el desarrollo
en el modelado de las estructuras y poblaciones celu‐
lares del organismo como en el envejecimiento del
organismo
Un estudio dirigido por The Babraham Institute en
Reino Unido ha analizado los cambios que se produ‐
cen en la estructura y organizacioacuten del material here‐
ditario al nivel de la cromatina durante la senescencia
celular y envejecimiento y obtenido que durante la
diferenciacioacuten celular se produce una peacuterdida local
de conectividad en la cromatina
Los resultados concilian la informacioacuten obtenida a
partir de ceacutelulas senescentes y de ceacutelulas obtenidas
de pacientes con el siacutendrome de Hutchinson‐Gilford
o progeria que muestran un envejecimiento acelera‐
do En el primer caso se habiacutean observado grandes
reorganizaciones de la cromatina formando en la
mayoriacutea de las ceacutelulas unas estructuras nucleares
denominadas condensaciones heterocromaacuteticas aso‐
ciadas a la senescencia (SAHF en sus siglas en ingleacutes)
Frente a esto en ceacutelulas de pacientes con progeria lo
que se observaba era un descenso en la heterocro‐
matina y una ausencia de SAHF por lo que pareciacutea
que la cromatina teniacutea papeles contradictorios en el
envejecimiento celular y la formacioacuten de SAHF
En el trabajo actual el equipo investigoacute los cambios
fiacutesicos de la cromatina y de la formacioacuten de los SAHF
en ceacutelulas senescentes ceacutelulas de pacientes y ceacutelulas
embrionarias Asiacute encontraron que tanto las ceacutelulas
que envejecen de forma normal (senescentes) como
patoloacutegica (de los pacientes) se produce una peacuterdida
de interacciones locales de la cromatina Ademaacutes los
investigadores indican que la formacioacuten de los SAHF
probablemente se lleva a cabo en dos etapas una
con cambios de conectividad local del genoma que
se observa en las ceacutelulas de los pacientes y otra en la
que las regiones afectadas forman cluacutesteres creando
los dominios SAHF
Por uacuteltimo el anaacutelisis de la estructura de la cromatina
en ceacutelulas madre embrionarias reveloacute una arquitectu‐
ra de la cromatina opuesta a la senescencia Con to‐
do esto los investigadores concluyen en la existencia
de un modelado continuo de la estructura y organiza‐
cioacuten de la cromatina en el nuacutecleo celular a lo largo de
la diferenciacioacuten celular Esto podriacutea tener implica‐
ciones importantes tanto en el desarrollo de terapias
rejuvenecedoras como en la buacutesqueda de tratamien‐
tos para las enfermedades que cursan con un enveje‐
cimiento prematuro
ldquoHay probablemente aspectos importantes del enve‐
jecimiento que estaacuten regulados o influenciados por
mecanismos epigeneacuteticos como la compactacioacuten de
la cromatinardquo comenta Wolf Reik director del traba‐
jo ldquoPor lo tanto es importante entender los cambios
dinaacutemicos de las marcas epigeneacuteticas durante el en‐
vejecimiento coacutemo se producen y queacute impacto tie‐
nen posteriormente en la funcioacuten celularrdquo
Referencia Chandra T et al Global Reorganization of
the Nuclear Landscape in Senescent Cells Cell Rep
2015 Jan 28 pii S2211‐1247(14)01122‐X doi
101016jcelrep201412055
Fuente httpwwwbabrahamacuknews201501
cellular_ageing
Geneacutetica Meacutedica News
20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Influencia de la edad epigeneacutetica en el riesgo de mortalidad
La metilacioacuten del ADN es una modificacioacuten epigeneacute‐
tica esto es un mecanismo capaz de influir de forma
reversible en la expresioacuten geacutenica sin alterar la se‐
cuencia del ADN consistente en la adicioacuten de un gru‐
po metilo al nucleoacutetido citosina La metilacioacuten del
genoma variacutea a lo largo de la vida y puede ser influida
por el estilo de vida los factores ambientales y la
propia variacioacuten geneacutetica del individuo La relacioacuten
entre determinados cambios en los niveles de metila‐
cioacuten del genoma y la edad ha sido recientemente de‐
mostrada en diversos trabajos en los que se han
desarrollado predictores de la edad a partir de infor‐
macioacuten de metilacioacuten del ADN y en los que se ha
sugerido que la diferencia entre la edad predicha me‐
diante la metilacioacuten (o edad bioloacutegica) y la edad cro‐
noloacutegica podriacutea ser considerada como un biomarca‐
dor para estimar el riesgo de enfermedades relacio‐
nadas con la edad o de mortalidad Sin embargo
hasta ahora ninguacuten estudio habiacutea evaluado esta hi‐
poacutetesis
Esta semana un trabajo liderado por la Universidad
de Edimburgo ha confirmado las predicciones al en‐
contrar que cuanto mayor es la diferencia entre la
edad estimada a partir de los niveles de metilacioacuten
del genoma y la edad cronoloacutegica aumenta el riesgo
de mortalidad
En el estudio se obtuvo la edad bioloacutegica (basada en
el grado de metilacioacuten del ADN obtenido de sangre)
de maacutes de 4500 personas de edad adulta o avanza‐
da procedentes de cuatro grupos de estudio o
cohortes diferentes de los que hizo un seguimiento
de hasta 14 antildeos Al comparar cuaacutento se alejaba el
valor de la edad bioloacutegica respecto a la edad cronoloacute‐
gica con el riesgo de mortalidad los investigadores
observaron que para aquellos en los que la diferencia
era mayor de 5 antildeos el riesgo aumentaba un 21
Tras ajustar los valores en funcioacuten de la educacioacuten
clase social hipertensioacuten diabetes enfermedades
cardiovasculares consumo de tabaco o variantes del
gen APOE el riesgo de mortalidad seguiacutea siendo maacutes
alto en un 16 en aquellos en los que edad bioloacutegi‐
ca y cronoloacutegica se diferenciaban en maacutes de 5 antildeos
Ademaacutes los investigadores estimaron la heredabili‐
dad o contribucioacuten geneacutetica a la variabilidad de un
rasgo y obtuvieron que un 40 de las diferencias en
la poblacioacuten para el valor que compara ambas eda‐
des bioloacutegica y cronoloacutegica es debido a la variacioacuten
geneacutetica
Los autores del trabajo concluyen que la estima del
envejecimiento acelerado es decir la desviacioacuten en‐
tre la edad bioloacutegica medida de la metilacioacuten del
ADN y la edad cronoloacutegica es un rasgo heredable con
el que se puede predecir la mortalidad independien‐
temente de otros factores como la salud general o el
estilo de vida ldquoEsta nueva investigacioacuten aumenta
nuestro conocimiento sobre la longevidad y el enve‐
jecimiento saludablerdquo indica Ian Deary investigador
principal del trabajo ldquoEs emocionante ya que ha
identificado un nuevo indicador de envejecimiento
que mejora la prediccioacuten de la esperanza de vida por
encima de la contribucioacuten de factores como el taba‐
co la diabetes y la enfermedad cardiovascularrdquo
Referencia Marioni RE et al DNA methylation age of
blood predicts all‐cause mortality in later life Genome
Biol 2015 Jan 3016(1)25
Fuente httpwwwedacuknews2015dnaclock‐
300115
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Un panel de expresioacuten geacutenica para evaluar la progresioacuten de la enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington es un desorden neuro‐
degenerativo de herencia autosoacutemica dominante
caracterizado por la presencia de movimientos invo‐
luntarios demencia y cambios en el comportamien‐
to Las principales marcas fisiopatoloacutegicas del Hun‐
tington se localizan en determinadas regiones del
cerebro lo que dificulta la evaluacioacuten cliacutenica del pro‐
greso de la enfermedad mediante biomarcadores
algo relevante para el manejo del paciente y la reali‐
zacioacuten de ensayos cliacutenicos Aunque se han realizado
algunos avances al respecto utilizando biomarcado‐
res de neuroimagen las medidas en estos muestran
mucha variabilidad y ademaacutes no resulta un meacutetodo
muy econoacutemico
Un estudio de la Universidad de Leiden en Holanda
plantea la utilizacioacuten de un panel de expresioacuten geacutenica
formado por cinco genes realizado a partir de sangre
perifeacuterica para monitorizar la progresioacuten y respuesta
al tratamiento en los pacientes de Huntington
Los autores del trabajo indican que un marcador de‐
beriacutea ser capaz de identificar cambios incluso antes
de la aparicioacuten de los siacutentomas cliacutenicos ser faacutecil de
obtener y responder de forma adecuada a las inter‐
venciones que modifican la enfermedad Dada la fa‐
cilidad de obtener muestras de sangre y el avance en
las tecnologiacuteas de anaacutelisis de expresioacuten geneacutetica los
investigadores decidieron evaluar si seriacutea posible uti‐
lizar como biomarcador cambios en la expresioacuten geacute‐
nica en muestras de sangre
Para ello utilizaron el meacutetodo denominado DeepSA‐
GE el cual crea etiquetas moleculares de cada trans‐
crito a partir de pequentildeos fragmentos de secuencia
Imagen John Crawford National Institute of Cancer National Institute of Health
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cerca de los extremos de todos los mensajeros de
ARN maduros Asiacute cada ARN mensajero es identifica‐
do por sus correspondientes etiquetas y pueden
cuantificarse en funcioacuten de su nuacutemero Asiacute estima‐
ron la expresioacuten geacutenica en tres tipos de muestras
controles portadores de la mutacioacuten causal de la en‐
fermedad de Huntington asiacutentomaacuteticos y portadores
con siacutentomas de la enfermedad Inicialmente identifi‐
caron 167 genes asociados a la puntuacioacuten cliacutenica
obtenida para la habilidad motora de los participan‐
tes entre los que se observoacute un enriquecimiento de
genes implicados en el sistema inmune y genes ya
relacionados con la enfermedad a traveacutes de modelos
animales
Tras validar una proporcioacuten de los genes maacutes signifi‐
cativos mediante un meacutetodo alternativo (PCR cuanti‐
tativa) tanto en la misma muestra como en otra in‐
dependiente los investigadores identificaron un gru‐
po de cinco genes como los maacutes robustos y significa‐
tivos por su relacioacuten con la puntuacioacuten cliacutenica para las
habilidades motoras PROK2 ZNF232 AQP9 CYST‐
M1 y ANXA3
Aunque los resultados proceden de muestras de san‐
gre y por lo tanto pueden ser independientes de los
cambios que tienen lugar en el cerebro los autores
sugieren que los cambios de expresioacuten en el panel de
cinco genes podriacutean ser utilizados como biomarcado‐
res para evaluar la progresioacuten del Huntington Tam‐
bieacuten comentan que el siguiente paso seraacute validar los
resultados en otras muestras y estudios longitudina‐
les con el objetivo de alcanzar la validacioacuten cliacutenica
Ademaacutes podriacutean utilizarse tambieacuten como marcado‐
res para evaluar la respuesta a diferentes estrategias
terapeacuteuticas
Por uacuteltimo un estudio maacutes profundo de la implica‐
cioacuten de los genes que conforman el panel cuya ex‐
presioacuten se ve modificada en la enfermedad podriacutea
abrir nuevas viacuteas de estudio de tratamientos para el
Huntington
Referencia Mastrokolias A et al Huntingtonrsquos disea‐
se biomarker progression profile identified by transcrip‐
tome sequencing in peripheral blood Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 28 doi 101038ejhg2014281
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Crece el nuacutemero de variantes geneacuteticas que influyen en la susceptibilidad a la lepra
La lepra o enfermedad de Hansen causada por la
infeccioacuten con Mycobacterium leprae es una enferme‐
dad que afecta inicialmente a los tejidos superficia‐
les especialmente la piel y nervios perifeacutericos para
despueacutes evolucionar en una neuropatiacutea perifeacuterica que
puede tener consecuencias a largo plazo La eficien‐
cia del sistema inmune del paciente repercute en coacute‐
mo se manifiesta la enfermedad asiacute como en su evo‐
lucioacuten Prueba de ello es que la mayor parte de las 11
regiones del genoma implicadas en la susceptibilidad
a la lepra incluyen genes relacionados con el sistema
inmune Estas 11 regiones identificadas mediante
estudios de asociacioacuten del genoma completo no son
suficientes para explicar todo el componente heredi‐
tario que se habiacutea estimado para la susceptibilidad a
la lepra por lo que todaviacutea se esperaba encontrar
maacutes variantes implicadas
Un reciente estudio internacional en el que intervie‐
nen instituciones de EEUU China y Singapur publi‐
cado en Nature Genetics acaba de identificar seis
nuevas variantes implicadas en la susceptibilidad a la
infeccioacuten por Mycobacterium leprae ademaacutes de reve‐
lar algunas claves sobre las enfermedades inflamato‐
rias
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de aso‐
ciacioacuten del genoma en el que se analizoacute el ADN de
maacutes de 8000 pacientes con lepra y 16000 controles
En eacutel ademaacutes de confirmar las regiones previamente
descritas encontraron seis nuevos loci que llevaron a
identificar los genes BATF3 CCD88D y CIITA‐SOCS1
como potenciales candidatos a tener un papel en la
vulnerabilidad a sufrir la lepra
Los investigadores evaluaron tambieacuten la implicacioacuten
que todas las regiones identificadas podiacutean tener en
otras enfermedades y encontraron su asociacioacuten con
enfermedades inflamatorias y autoinflamatorias asiacute
como con rasgos asociados Esto apunta a la existen‐
cia de mecanismos patoloacutegicos compartidos por una
enfermedad infecciosa como la lepra y las enferme‐
dades autoinflamatorias Los autores concluyen el
trabajo indicando que aunque a nivel intracelular la
sensacioacuten molecular de una infeccioacuten podriacutea tener
papeles patogeacutenicos similares en la lepra y enferme‐
dades autoinmunes las rutas implicadas en los as‐
pectos inmunes relacionados tienen papeles opues‐
tos lo que apoya la idea de que una respuesta inmu‐
ne e inflamatoria fuerte es ventajosa a la hora de de‐
fenderse contra la infeccioacuten pero al mismo tiempo
aumenta el riesgo a desarrollar una enfermedad au‐
toinmune y enfermedades inflamatorias Al igual que
en otros estudios de asociacioacuten del genoma comple‐
to el paso siguiente seraacute analizar detenidamente las
nuevas regiones identificadas para determinar cuaacuteles
son los genes implicados y coacutemo actuacutean asiacute como su
impacto en las enfermedades autoinmunes
Referencia Liu H et al Discovery of six new suscepti‐
bility loci and analysis of pleiotropic effects in leprosy
Nat Genet 2015 Feb 2 doi 101038ng3212
Fotomicrografiacutea de una muestra de tejido de piel de un paciente con lepra Se
muestra un nervio cutaacuteneo invadido por numerosas bacterias de Mycobacte‐
rium leprae Imagen Arthur E Kaye Centre for Disease Control EEUU
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Una firma epigeneacutetica para diferenciar formas agresivas del caacutencer de mama triple negativo
El caacutencer de mama triple negativo se caracteriza por
la ausencia de expresioacuten de los receptores para las
hormonas estroacutegeno y progesterona asiacute como de
receptores HER2 Este tipo de caacutencer que supone
alrededor de un quinto de los casos de caacutencer de ma‐
ma suele presentar un peor pronoacutestico por lo que
existe un especial intereacutes en poder clasificar a los pa‐
cientes triple negativo en aquellos con riesgo elevado
a no sobrevivir maacutes allaacute de cinco antildeos y aquellos con
menor riesgo
Un estudio dirigido por el Garvan Institute en Aus‐
tralia y publicado en Nature Communications ha ana‐
lizado el patroacuten genoacutemico de metilacioacuten en el caacutencer
de mama triple negativo e identificado una firma que
podriacutea contribuiraacute diferenciar las formas agresivas de
las maacutes leves
Diferentes trabajos previos ya habiacutean descrito cam‐
bios en la marca epigeneacutetica de la metilacioacuten en el
caacutencer de mama No obstante Susan Clark directora
del proyecto indica que eacuteste se trata del primer estu‐
dio que investiga el metiloma del caacutencer triple nega‐
tivo y su asociacioacuten con el progreso de la enferme‐
dad
Para ello los investigadores obtuvieron ADN a partir
DNMT enzima encargada de metilar el ADN sostiene la moleacutecula de ADN mientras se antildeade el grupo metilo Imagen Dr Kate Patterson Garvan Institute
of Medical Research Australia
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de muestras cliacutenicas de pacientes y controles embe‐
bidas en parafina capturaron la porcioacuten metilada del
genoma y la secuenciaron Asiacute identificaron regiones
metiladas de forma especiacutefica (en mayor o en menor
grado que las correspondientes en controles) en las
muestras de caacutencer de mama triple negativo A con‐
tinuacioacuten evaluaron cuaacuteles de las regiones con meti‐
lacioacuten asociada al caacutencer de mama triple negativo
solapaban con genes o regiones reguladoras de la
expresioacuten geacutenica Para validar los resultados analiza‐
ron la expresioacuten de dichos genes a partir de datos
obtenidos en el proyecto TCGA (Atlas del Genoma
del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes) encontrando que
en una porcioacuten significativa de genes cuyas regiones
reguladoras estaban hipermetiladas en el caacutencer tri‐
ple negativo presentaban una disminucioacuten de la ex‐
presioacuten
Por uacuteltimo el equipo determinoacute que se podiacutea estrati‐
ficar a los pacientes con mejor y peor pronoacutestico en
funcioacuten de los perfiles observados las regiones que
presentaban una metilacioacuten diferente Esto es que el
patroacuten de metilacioacuten de una muestra podriacutea contri‐
buir a determinar el pronoacutestico de un paciente con
caacutencer triple negativo informacioacuten que podriacutea tener
gran relevancia en el manejo de la enfermedad de
forma maacutes individualizada
ldquoLa informacioacuten que tenemos en estos momentos
estaacute basada en la estadiacutestica y probabilidad y nos
vemos forzados a tratar a los pacientes con caacutencer
triple negativo como grupo aunque sabemos que no
son una poblacioacuten uniformerdquo indica Glenn Francis
patoacutelogo del grupo de investigadores ldquoAl estratificar
epigeneacuteticamente los tumores el estudio deberiacutea
permitirnos hacer un seguimiento de grupos de pa‐
cientes seleccionados a lo largo del tiempo y moni‐
torizar como responden al tratamientordquo Francis re‐
salta que desde un punto de vista praacutectico es uacutetil que
se obtengan resultados robustos a partir de muestras
embebidas en parafina ya que es el material utilizado
de forma rutinaria para el diagnoacutestico
Los resultados obtenidos en el estudio abren el ca‐
mino hacia investigaciones a gran escala que inclu‐
yan un mayor nuacutemero de muestras de pacientes Su‐
san Clark ha manifestado el entusiasmo del equipo al
obtener una prometedora herramienta de pronoacutestico
basada en modificaciones epigeneacuteticas e indica que
estaacuten deseando tener los resultados de la siguiente
fase de validacioacuten
Referencia Stirzaker C et al Methylome sequencing
in triple‐negative breast cancer reveals distinct methy‐
lation clusters with prognostic value Nat Commun
2015 Feb 265899 doi 101038ncomms6899
Fuente httpwwwgarvanorgaunews‐events
newsepigenetic‐signatures‐that‐differentiate‐triple‐
negative‐breast‐cancers
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Federico Pallardoacute ldquoHacerse viejo es necesario no podemos permanecer eternamenterdquo Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Federico Pallardoacute Calatayud (Valencia 1961) es de‐
cano de la Facultad de Medicina y Odontolo‐
giacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de
Valegravencia y pertenece al Centro de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER)
Sus investigaciones se centran en la implicacioacuten del
estreacutes oxidativo en la fisiopatologiacutea de las enferme‐
dades raras labor por la que logroacute en 2009 el Premio
Nacional de Investigacioacuten de la Fundacioacuten Salud
2000 Pallardoacute ha desarrollado parte de su trayecto‐
ria profesional en las universidades de Oxford y Har‐
vard y ha sido secretario de la Society for Free Radical
Research (SFRR)
Su ponencia cierra el curso de Postgrado en Geneacutetica
Meacutedica organizado por la Universitat de Valegravencia en
la sede de ADEIT
iquestCuaacutel es la relacioacuten entre el estreacutes oxidativo y las
enfermedades raras
Mi grupo de investigacioacuten ha trabajado tradicional‐
mente en fisiopatologiacutea del estreacutes oxidativo proce‐
sos tanto fisioloacutegicos como patoloacutegicos que cursan
con estreacutes oxidativo Ademaacutes mi maestro el profesor
Joseacute Vintildea Ribes trabajaba en el metabolismo del glu‐
tatioacuten el antioxidante maacutes importante en las ceacutelulas
de mamiacuteferos Por ello mis primeros proyectos estu‐
vieron relacionados con enfermedades raras que cur‐
saban con estreacutes oxidativo como puede ser la
anemia de Fanconi una patologiacutea muy grave cuyo
uacutenico tratamiento en la actualidad es el trasplante de
meacutedula oacutesea
Estas enfermedades presentan un estreacutes oxidativo
que acaba generando procesos neoplaacutesicos por alte‐
raciones en los mecanismos de reparacioacuten del ADN
bien porque las enzimas que median en el proceso de
reparacioacuten no funcionan bien o porque el nivel de
estreacutes oxidativo es tan elevado que dichas enzimas
no son capaces de reparar todas las alteraciones por
roturas simples o dobles de las cadenas de ADN
Ahora tambieacuten estamos muy interesados en los pro‐
cesos epigeneacuteticos y su relacioacuten con el estreacutes oxidati‐
vo Algunos metabolitos intervienen en los procesos
de estreacutes oxidativo pero otros tambieacuten intervienen
en procesos de metilacioacuten y acetilacioacuten de la croma‐
tina como es el caso de homocisteiacutena Y esto es un
subproceso que puede tener mucha importancia de
hecho ya se estaacuten poniendo en marcha los primeros
faacutermacos de regulacioacuten epigeneacutetica
iquestQueacute causa el estreacutes oxidativo
El estreacutes oxidativo es un proceso muy complicado
pero para explicarlo de forma breve podemos imagi‐
nar una balanza con dos platillos En uno de ellos te‐
nemos sustancias oxidantes fundamentalmente s
radicales libres especies quiacutemicas que pueden oxidar
cualquier cosa ADN proteiacutenas gluacutecidos o liacutepidos
El Dr Federico Pallardoacute Calatayud decano de la Facultad de Medicina y
Odon‐tologiacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de Valegravencia e
investigador en el Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de
Enfermedades Raras (CIBERER) Imagen Universitat de Valegravencia
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Estas sustancias pueden romper las membranas celu‐
lares y pueden alterar la accioacuten de las proteiacutenas Por
ejemplo las arrugas de la piel estaacuten mediadas por un
proceso de estreacutes oxidativo consecuencia de la ra‐
diacioacuten ultravioleta que genera radicales libres
En el otro platillo tenemos las sustancias antioxidan‐
tes que pueden ser tanto fisioloacutegicas (es decir pro‐
ducidas por nuestras propias ceacutelulas) como adquiri‐
das a traveacutes de nuestra dieta por ejemplo la vitamina
C o la E Cuando hay un desequilibrio en esa balanza
se produce lo que llamamos estreacutes oxidativo Eacuteste
puede originarse no solamente en procesos patoloacutegi‐
cos sino tambieacuten fisioloacutegicos como el ejercicio fiacutesico
o el envejecimiento
En este sentido iquestqueacute importancia tiene la regula‐
cioacuten del ciclo celular en el envejecimiento del ser
humano
Dentro del proceso de envejecimiento del organis‐
mo una parte muy importante es la renovacioacuten celu‐
lar Durante el envejecimiento se produce una modi‐
ficacioacuten en el mecanismo de formacioacuten de ceacutelulas lo
que provoca que haya maacutes destruccioacuten celular que
reposicioacuten de nuevas ceacutelulas Asiacute el ciclo celular se
ralentiza y los tejidos envejecen
Hay teoriacuteas que sentildealan que en realidad el envejeci‐
miento es un proceso de defensa que es bueno en
principio porque evita que las ceacutelulas proliferen de‐
masiado y se produzcan caacutenceres Si una ceacutelula no
envejece si no se muere cuando tiene que morirse y
escapa del sistema de regulacioacuten geneacutetica genera
procesos neoplaacutesicos De hecho al menos el 80 de
los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en guar‐
dianes del genoma como p53 o p16 encargados de
regular ese ciclo de celular
iquestPodemos decir que el envejecimiento es un proce‐
so inevitable que no debemos luchar contra eacutel
Por supuesto Hacerse viejo es necesario vegetativa‐
mente tenemos que morirnos no podemos perma‐
necer eternamente Lo que se pretende actualmente
es ldquodar vida a los antildeos y no antildeos a la vidardquo es decir
que los antildeos que vivamos podamos hacerlo en las
mejores condiciones
El envejecimiento es un proceso fisioloacutegico no una
enfermedad Hay un concepto nuevo muy interesan‐
te que es el de la fragilidad Por ejemplo encontra‐
mos a ancianos que con 75 antildeos no pueden levantar‐
se de la silla sin ayuda y a otros que con la misma
edad corren una maratoacuten Lo que se pretenden es
que todo el mundo llegue a esas edades de la mejor
manera posible que sean lo menos fraacutegiles y lo maacutes
autoacutenomos posible
El mercado estaacute inundado de productos antioxi‐
dantes que aseguran evitar ldquoel envejecimiento de
las ceacutelulasrdquo iquestqueacute hay de cierto o de falso en ellos
Se trata de una tendencia muy peligrosa En Estados
Unidos ya comenzoacute en los antildeos 70 habiacutea un bombar‐
deo continuo de publicidad sobre ese tipo de artiacutecu‐
los En Espantildea la moda ha comenzado maacutes tarde
porque aquiacute siempre hemos ido un poco atrasados en
esas cuestioneshellip
La realidad es que un cierto grado de estreacutes oxidativo
es bueno Por ejemplo estaacute demostrado que si a un
deportista profesional le das una cantidad alta de
antioxidantes durante su proceso de desarrollo mus‐
cular eacuteste se frena en una medida muy importante
Eso indica que los radicales libres y el estreacutes oxidativo
son hasta cierto punto beneficiosos Funcionan co‐
mo una sentildeal metaboacutelica necesaria para que la ceacutelula
vuelva a entrar en proliferacioacuten En la vida en gene‐
ral es necesario experimentar ciertas situaciones que
nos pongan a prueba y las ceacutelulas tambieacuten necesitan
ser sometidas a cierta presioacuten
Antes ha aludido al p53 iquestcoacutemo actuacutea este gen
Baacutesicamente pone en marcha procesos de reparacioacuten
del ADN Cuando la ceacutelula detecta que hay alteracio‐
ldquoEl estreacutes oxidativo es una sentildeal metaboacutelica para que la
ceacutelula vuelva a entrar en proliferacioacutenrdquo
ldquoEl 80 de los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en
guardianes del genoma encargados de regular el ciclo de
celularrdquo
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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nes en su genoma para el ciclo celular para que no se
produzcan nuevas divisiones Ademaacutes inicia proce‐
sos de apoptosis Es como si dijeacuteramos el botoacuten rojo
de autodestruccioacuten del cohete cuando se sale de la
oacuterbita para que no produzca maacutes dantildeos lo destruyo
Usted lideroacute un proyecto para luchar contra la sepsis
que fue premiado con 250000 euros por el consorcio
internacional Saving lives at birth La iniciativa con‐
sistiacutea en la elaboracioacuten y distribucioacuten en Uganda de
unas tiras reactivas que al ponerse en contacto con la
orina permitieran detectar la presencia de indicado‐
res de la enfermedad iquestEn queacute punto se encuentra el
proyecto
La parte que corresponde al desarrollo de anticuer‐
pos ya estaacute acabada y ha salido fenomenal Ahora
vamos a iniciar la fase de fabricar las tiras que van a
ser producidas por la empresa Bioarray de Alicante
Como el producto es para Uganda queriacuteamos que
fuera un sistema de deteccioacuten muy sencillo de utilizar
y sobre todo barato En este sentido el coste era
muy importante ya que estaacute pensado para que se
pueda vender en paiacuteses con pocos recursos
El siguiente paso es mandar los anticuerpos para que
los peguen en el sustrato en las tiras reactivas Pri‐
mero las probaremos en los pacientes que tenemos
en el Hospital Cliacutenico de Valencia y luego se empeza‐
raacuten a producir en serie para mandarlas a Uganda
Dado que los anticuerpos han funcionado tan bien
queremos hacer un ELISA (Ensayo por inmunoabsor‐
cioacuten ligado a enzimas) para poder llevar a cabo anaacuteli‐
sis maacutes detallados en hospitales Claro la tira te dice
que siacute o que no como mucho se puede utilizar una
pequentildea escala pero ya estaacute En cambio en un ELISA
tienes la posibilidad de dar maacutes informacioacuten con por
ejemplo curvas de concentracioacuten Si esto funcionase
bien podriacuteamos venderlo en Europa y Estados Uni‐
dos como un sistema de deteccioacuten precoz de la sep‐
sis
iquestCuaacutel es y cuaacutel debe ser el papel de la Universidad
en el mundo de la investigacioacuten
Creo que tiene y debe tener un papel fundamental
De hecho en el campo de la biomedicina que es en
el que yo trabajo pienso que el papel de las universi‐
dades puacuteblicas es imprescindible Por ejemplo creo
que es de gran utilidad el desarrollo de programas
conjuntos entre los centros educativos y los hospita‐
les
El proceso de transferencia de conocimiento desde la
Universidad tiene un potencial muy importante En
este sentido creo que las universidades puacuteblicas tie‐
nen la obligacioacuten de ser un referente en la investiga‐
cioacuten
Como decano de la Facultad de Medicina iquestqueacute
opina del reconocimiento de la especialidad de ge‐
neacutetica
Bueno ya era hora de que sucediera Por supuesto
estamos muy contentos y creo que era necesario La
geneacutetica meacutedica debe desarrollarse maacutes en las facul‐
tades de Medicina el nuevo plan de estudios ya va en
esa liacutenea y creo que es una muy buena noticia para la
medicina en general
iquestQueacute consejos les dariacutea a los joacutevenes que quieren
dedicarse al estudio de la geneacutetica cliacutenica
Les diriacutea que tienen por delante un futuro muy pro‐
metedor que se trata de un campo en expansioacuten
continua y que hay que tener una visioacuten amplia de lo
que es la geneacutetica por ejemplo considerar la epige‐
neacutetica
Ademaacutes es importante que sean conscientes de que
la geneacutetica meacutedica tiene mucho que decir en aacutereas
tan importante como la farmacologiacutea pues la medi‐
cina personalizada y la farmacogenoacutemica van a ex‐
plotar en los proacuteximos antildeos Definitivamente pienso
que la geneacutetica cliacutenica es un campo de futuro
iquestCree que el desarrollo de este campo se puede ver
lastrado por la crisis
Considero que las restricciones seraacuten fundamental‐
mente presupuestarias pero no podemos consentir
que haya hospitales de primera de segunda y de ter‐
cera como empieza a suceder No puede ser que en
algunos hospitales no se puedan realizar estudios
geneacuteticos y ya estaacute ocurriendo
ldquoLa geneacutetica cliacutenica es un campo de futurordquo
2015 | Nuacutem 16 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Investigadores de la Universidad de Stanford desa‐
rrollan un procedimiento para extender los teloacute‐
meros cuya aplicacioacuten en cultivo celular aumenta
la proliferacioacuten celular
Ramunas J et al Transient delivery of modified
mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in
human cells FASEB J 2015 Jan 22 pii fj14‐259531
Un estudio de la Universidad de Boston indica que
algunos de los cambios en la metilacioacuten producidos
en el desarrollo del caacutencer son debidos a la elevada
efectividad de la enzima DNMT1
Samorodnitsky E et al Methylation by DNMT1 is mo‐
re Efficient in Chronic Lymphocytic Lymphoma Cells
than in Normal Cells J Proteomics Bioinform 2015
Jan
La combinacioacuten de la secuenciacioacuten masiva y la
estimulacioacuten y anaacutelisis in vitro de linfocitos especiacute‐
ficos permite descifrar el coacutedigo de los linfocitos y
obtener un cataacutelogo de la respuesta inmune a pa‐
toacutegenos y vacunas
Becattini S et al Functional heterogeneity of human
memory CD4+ T cell clones primed by pathogens or
vaccines Science 2015 Jan 23 6220 Vol 347 400‐
406 Doi 101126science1260668
Futuras terapias dirigidas hacia el aumento de la
actividad del gen Syngap1 durante el desarrollo
podriacutean mejorar los siacutentomas en enfermedades
psiquiaacutetricas asociadas a la peacuterdida de la funcioacuten
de dicho gen
Aceti M et al Syngap1 Haploinsufficiency Damages a
Postnatal Critical Period of Pyramidal Cell Structural
Maturation Linked to Cortical Circuit Assembly Biol
Psychiatry 2014 Aug 13 pii S0006‐3223(14)00593‐9
doi 101016jbiopsych201408001
Clinical Utility Gene Card para el Siacutendrome de Tor‐
tuosidad Arterial
Albuisson J et al Clinical utility gene card for Arterial
tortuosity syndrome Eur J Hum Genet 2015 Jan 21
doi 101038ejhg2014294
Clinical Utility Gene Card para la Fibrodisplasia Osi‐
ficante Progresiva
Bravenboer N et al Clinical Utility Gene Card for
Fibrodysplasia ossificans progressiva Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 21 doi 101038ejhg2014274
Un modelo animal permite el estudio de la angio‐
matosis cavernosa del cerebro malformacioacuten vas‐
cular rara que puede causar convulsiones epileacutepti‐
cas hemorragias o deacuteficit neuroloacutegico y la buacutesque‐
da de tratamientos potenciales
Zhou Z et al The Cerebral Cavernous Malformation
Pathway Controls Cardiac Development via Regula‐
tion of Endocardial MEKK3 Signaling and KLF Expres‐
sion Dev Cell 2015 Jan 2632(2)168‐80 doi 101016
jdevcel201412009
Un estudio revela uno de los mecanismos que lle‐
van a la alteracioacuten de la cicatrizacioacuten de heridas en
pacientes diabeacuteticos
Xu F et al Foxo1 inhibits diabetic mucosal wound
healing but enhances healing of normoglycemic
wounds Diabetes 2015 an64(1)243‐56 doi
102337db14‐0589
El perfil de expresioacuten de ceacutelulas de pacientes con
progeria revela un fuerte parecido con el de ceacutelulas
humanas procedentes de adultos aportando nue‐
vas evidencias de que la enfermedad recapitula el
proceso normal de envejecimiento
Noticias cortas
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Aliper AM et al Signaling pathway activation drift
during aging Hutchinson‐Gilford Progeria Syndrome
fibroblasts are comparable to normal middle‐age and
old‐age cells Aging (Albany NY) 2015 Jan 9
Desarrollada una teacutecnica para identificar ribonu‐
cleoacutetidos en el ADN genoacutemico
Koh KD et al Ribose‐seq global mapping of ribonu‐
cleotides embedded in genomic DNA Nat Methods
2015 Jan 26 doi 101038nmeth3259
Un estudio indica que las ceacutelulas cancerosas coope‐
ran entre siacute por la produccioacuten de factores de creci‐
miento esenciales para la progresioacuten tumoral lo
que dificulta el tratamiento y favorece la aparicioacuten
de resistencias
Archetti M et al Heterogeneity for IGF‐II production
maintained by public goods dynamics in neuroendocri‐
ne pancreatic cancer Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Jan 26 pii 201414653
Las personas con una variante del gen KLOTHO
asociada a una mayor longevidad presentan mayor
volumen en un aacuterea cerebral implicada en la plani‐
ficacioacuten y toma de decisiones seguacuten un estudio de
la Universidad de California San Francisco
Yokoyama JS et al Variation in longevity gene KLOT‐
HO is associated with greater cortical volumes Ann
Clin Transl Neurol 2015 Jan 26 Doi 101002
acn3161
Un 10 de los pacientes con leucemia de de pobla‐
ciones originarias este asiaacutetico presentan una va‐
riante en el gen NUDT15 asociada a una pobre tole‐
rancia a faacutermacos para la leucemia linfoblaacutestica
aguda
Yang JJ et al Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic
Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children
With Acute Lymphoblastic Leukemia J Clin Oncol
2015 Jan 26 pii JCO2014594671
Un modelo en ratoacuten para el caacutencer de ovario revela
nueva informacioacuten sobre dos genes responsables
de causarla enfermedad y un potencial tratamien‐
to ya en ensayos cliacutenicos para tratar otros tipos de
caacutencer
Chandler RL et al Coexistent ARID1A‐PIK3CA muta‐
tions promote ovarian clear‐cell tumorigenesis through
pro‐tumorigenic inflammatory cytokine signalling Nat
Commun 2015 Jan 2766118 doi 101038
ncomms7118
Distribucioacuten de los ARN no codificantes en el trans‐
criptoma humano
Iyer MK et al The landscape of long noncoding RNAs
in the human transcriptome Nat Genet 2015 Jan 19
doi 101038ng3192
Investigadores de la Universidad de Edimburgo
desarrollan un meacutetodo para detectar las moleacuteculas
de ADN que se van formando en la replicacioacuten ras‐
trear doacutende es maacutes probable que se produzcan
errores e identificar a la enzima responsable
Reijns MA et al Lagging‐strand replication shapes
the mutational landscape of the genome Nature 2015
Jan 26 doi 101038nature14183
Un estudio revela que los ancestros de la especie
humana ya presentaban variaciones geneacuteticas que
se asocian con enfermedades modernas plantean‐
do la cuestioacuten de porqueacute se han mantenido a lo
largo de los antildeos en el genoma
Lin YL et al The Evolution and Functional Impact of
Human Deletion Variants Shared with Archaic Homi‐
nin Genomes Mol Biol Evol 2015 Jan 2 pii msu405
Nuevo meacutetodo para identificar y predecir la evolu‐
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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cioacuten de tumores de Wilm basado en el anaacutelisis de la
micro‐variacioacuten geneacutetica esto es de las diferencias
geneacuteticas entre las ceacutelulas cancerosas de una re‐
gioacuten
Mengelbier LH et al Intratumoral genome diversity
parallels progression and predicts outcome in pediatric
cancer Nat Commun 2015 Jan 2766125 doi
101038ncomms7125
Un estudio calcula que maacutes de 2400 mujeres de
Reino Unido y maacutes de 12000 en EEUU se encuen‐
tran en riesgo de transmitir enfermedades mito‐
condriales a la descendencia y plantea los benefi‐
cios de la posible donacioacuten de mitocondrias en fer‐
tilizacioacuten in vitro para evitarlo
Gorman GS et al Mitochondrial Donation ‐ How
Many Women Could Benefit N Engl J Med 2015 Jan
28 101056NEJMc1500960
Identificadas dos variantes geneacuteticas que disminu‐
yen el riesgo a infectarse por VIH
Herrero R et al Association of complement receptor 2
polymorphisms with innate resistance to HIV‐1 infec‐
tion Genes Immun 2015 Jan 8 doi 101038
gene201471
Utilidad de la secuenciacioacuten masiva en el diagnoacutes‐
tico de los desoacuterdenes neuromusculares de desa‐
rrollo temprano
Chae JH et al Utility of next generation sequencing in
genetic diagnosis of early onset neuromuscular disor‐
ders J Med Genet 2015 Jan 29 pii jmedgenet‐2014‐
102819 doi 101136jmedgenet‐2014‐102819
Un estudio revela que la mayor parte de los cam‐
bios geneacuteticos producidos durante la evolucioacuten de
la gestacioacuten en mamiacuteferos fueron dirigidos por ele‐
mentos transponibles fragmentos de ADN que
cambian de posicioacuten en el genoma
Lynch VJ et al Ancient Transposable Elements Trans‐
formed the Uterine Regulatory Landscape and Trans‐
criptome during the Evolution of Mammalian Preg‐
nancy Cell Rep 2015 Jan 27 pii S2211‐1247(14)
01105‐X doi 101016jcelrep201412052
Un estudio de la Universidad de Washington mues‐
tra que aunque los microbiomas de las personas
presentan especies comunes existe una variabili‐
dad importante entre individuos ocasionada por la
presencia de diferentes cepas
Greenblum S et al Extensive Strain‐Level Copy‐
Number Variation across Human Gut Microbiome Spe‐
cies Cell 2015 Jan 28 pii S0092‐8674(15)00013‐6
doi 101016jcell201412038
Una mutacioacuten en el gen PARK2 gen asociado al
Parkinson familiar asociada al caacutencer de pulmoacuten
en una familia con ocho miembros afectados
Xiong D et al A Recurrent Mutation in PARK2 Is Asso‐
ciated with Familial Lung Cancer Am J Hum Genet
2015 Feb 5 96 (2) 301‐308 Doi 101016
jajhg201412016
Investigadores de Caltech desarrollan moleacuteculas
basadas en anticuerpos que funcionan mejor que
las defensas naturales del cuerpo en la unioacuten y
neutralizacioacuten del VIH in vitro
Galimidi RP et al Intra‐Spike Crosslinking Overco‐
mes Antibody Evasion by HIV‐1 Cell 2015 Jan 29160
(3)433‐46 doi 101016jcell201501016
Desoacuterdenes psiquiaacutetricos comunes como la esqui‐
zofrenia o la depresioacuten mayor comparten factores
geneacuteticos de riesgo implicados en la funcioacuten inmu‐
ne y la regulacioacuten del ADN
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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Network and Pathway Analysis Subgroup of the
Psychiatric Genomics Consortium International In‐
flammatory Bowel Disease Genetics Consortium
(IIBDGC) International Inflammatory Bowel Disease
Genetics Consortium IIBDGC Psychiatric genome‐
wide association study analyses implicate neuronal
immune and histone pathways Nat Neurosci 2015
Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922
Un estudio evaluacutea coacutemo reaccionan los estudian‐
tes a estudiar su propio genoma en un curso de
secuenciacioacuten de genomas completos
Sanderson SC et al How do students react to
analyzing their own genomes in a whole‐genome se‐
quencing course outcomes of a longitudinal cohort
study Genet Med 2015 Jan 29 doi 101038
gim2014203
Un estudio analiza los sitios del genoma de los lin‐
focitos T CD4 doacutende se integra el material geneacutetico
del VIH en infecciones latentes y activas con el ob‐
jetivo de determinar donde se encuentran los re‐
servorios del virus que pueden dar lugar a infeccioacuten
incluso antildeos despueacutes de la exposicioacuten al virus in‐
formacioacuten criacutetica para el desarrollo de tratamien‐
tos
Cohn LB et al HIV‐1 Integration Landscape during
Latent and Active Infection Cell 2015 Jan 29160
(3)420‐32 doi 101016jcell201501020
Un estudio revela que la actividad reducida del gen
de autofagia beclin1 estaacute relacionada con una ma‐
yor incidencia del caacutencer de mama triple negativo
y una peor prognosis de los pacientes con este tipo
de caacutencer
Tang H et al Decreased BECN1 mRNA Expression in
Human Breast Cancer is Associated With Estrogen Re‐
ceptor‐Negative Subtypes and Poor Prognosis EBio‐
Medicine 2015 Doi 101016jebiom201501008
La evaluacioacuten del coste‐efectividad para el rastreo
de biomarcadores predictivos en caacutencer de pulmoacuten
de ceacutelulas no pequentildeas muestra resultados positi‐
vos en EEUU
Romanus D et al Cost‐Effectiveness of Multiplexed
Predictive Biomarker Screening in Non‐Small Cell Lung
Cancer J Thorac Oncol 2015 Jan 14 101097
JTO0000000000000474
Un nuevo software permite acelerar el anaacutelisis de
los genomas humanas
Kelly BJ et al Churchill an ultra‐fast deterministic
highly scalable and balanced parallelization strategy
for the discovery of human genetic variation in clinical
and population‐scale genomics Genome Biol 2015
Jan 2016(1)6
Un estudio muestra un mecanismo de herencia por
el que los progenitores pueden transmitir genes
silenciados a la descendencia silenciamiento que
puede mantenerse durante muacuteltiples generacio‐
nes
Devanapally S et al Double‐stranded RNA made in C
elegans neurons can enter the germline and cause
transgenerational gene silencing Proc Natl Acad Sci U
S A 2015 Feb 2 pii 201423333
El director del Instituto Nacional de Saludo de
EEUU habla sobre la iniciativa del presidente Ba‐
rack Obama para potenciar la medicina de preci‐
sioacuten
Collins FS y Varmus H A New Initiative on Precision
Medicine N Engl J Med2015 Jan 30
Un estudio en mosca profundiza en las causas mo‐
leculares de la hipertrofia cardiaca
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Un estudio relaciona el estreacutes sobre el ADN mito‐
condrial con la respuesta inmune innata
West AP et al Mitochondrial DNA stress primes the
antiviral innate immune response Nature 2015 Feb 2
doi 101038nature14156
La interaccioacuten entre tres genes contribuye a que
las ceacutelulas tumorales en el glioblastoma multifor‐
me sean resistentes a la radiacioacuten terapeacuteutica
Kim SH et al EZH2 Protects Glioma Stem Cells from
Radiation‐Induced Cell Death in a MELKFOXM1‐
Dependent Manner Stem Cell Reports 2015 Jan 14
pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016
jstemcr201412006
Un estudio publicado en Human Molecular Gene‐
tics profundiza en las bases geneacuteticas de la cineto‐
sis o mareo asociado al movimiento
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126
scisignal2005719
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Sevilla descubren la implicacioacuten de la proteiacutena
CDK1 reguladora de la divisioacuten celular en la efec‐
tividad de la radioterapia en el caacutencer
Herrero‐Ruiz J et al βTrCP controls the lysosome‐
mediated degradation of CDK1 whose accumulation
correlates with tumor malignancy Oncotarget 2014
Sep 155(17)7563‐74
Identificada una nueva proteiacutena en la rata topo
ciega que contribuye a su resistencia frente al caacuten‐
cer
Tian X et al INK4 locus of the tumor‐resistant rodent
the naked mole rat expresses a functional p15p16
hybrid isoform Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan
27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112
La terapia geacutenica dirigida al cerebro administrada
con nanopartiacuteculas consigue alargar la vida en un
modelo de tumor cerebral en ratas
Mangraviti A et al Polymeric Nanoparticles for Non‐
Viral Gene Therapy Extend Brain Tumor Survival In
Vivo ACS Nano 2015 Feb 2
Un estudio en maacutes de 100000 mujeres revela dos
nuevas variantes geneacuteticas implicadas en el caacutencer
de mama ambas relacionadas con la actividad del
gen KLF4
Orr N et al Fine‐mapping identifies two additional
breast cancer susceptibility loci at 9q312 Hum Mol
Genet 2015 Feb 4 pii ddv035
Una nueva iniciativa impulsada por maacutes de 100
investigadores propone la utilizacioacuten de un siste‐
ma de ldquocoacutedigo de barrasrdquo para los anticuerpos
donde se tenga en cuenta la secuencia la concen‐
tracioacuten y solucioacuten en la que se encuentran con el
objetivo de estandarizar protocolos y favorecer la
reproducibilidad de los experimentos
Bradbury A Pluumlckthun A Reproducibility Standardize
antibodies used in research Nature 2015 Feb 2518
(7537)27‐9 doi 101038518027a
Clinical Utility Card para el desorden congeacutenito de
la glicosilacioacuten causado por la deficiencia en el gen
ALG1
Jaeken J et al Clinical utility gene card for ALG1 de‐
fective congenital disorder of glycosylation Eur J Hum
Genet 2015 Feb 4 doi101038ejhg20159
Un estudio del CNIO demuestra que los dos subti‐
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
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pos de leucemia linfociacutetica croacutenica mutado y no
mutado presentan distintos niveles de agresivi‐
dad y estaacuten directamente relacionados con la va‐
riabilidad geneacutetica entre individuos
Ecker S et al Higher gene expression variability in the
more aggressive subtype of chronic lymphocytic leu‐
kemia Genome Med 2015 Jan 287(1)8 doi
101186s13073‐014‐0125‐z
La correccioacuten de mutaciones mediante la teacutecnica
CRISPR tambieacuten eficaz en ceacutelulas humanas Un
estudio de la Universidad de John Hopkins mues‐
tra la edicioacuten genoacutemica con fines terapeacuteuticos en
ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas obtenidas
de pacientes
Smith C et al Efficient and Allele‐Specific Genome
Editing of Disease Loci in Human iPSCs Mol Ther
2014 Nov 24 doi 101038mt2014226
Un estudio muestra que la utilizacioacuten de algunos
compuestos quiacutemicos favorece la edicioacuten del geno‐
ma en el contexto de la teacutecnica CRISPR
Yu C et al Small Molecules Enhance CRISPR Genome
Editing in Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell 2015
doi 101016jstem201501003
Un trabajo de la Universidad de Vanderbilt
EEUU relaciona el siacutendrome de Angelman con
los ritmos circadianos abriendo una viacutea terapeuti‐
ca para tratar los desoacuterdenes del suentildeo en los pa‐
cientes con la enfermedad
Shi S et al Ube3a Imprinting Impairs Circadian Robust‐
ness in Angelman Syndrome ModelsCurrent Biology
2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047
Identificadas varias variantes geneacuteticas asociadas
a la artritis psoriaacutesica
Bowes J et al Dense genotyping of immune‐related
susceptibility loci reveals new insights into the genetics
of psoriatic arthritis Nat Commun 2015 Feb
566046 doi
Un estudio evaluacutea como la variacioacuten geneacutetica indi‐
vidual afecta a la respuesta al estreacutes producido en
el retiacuteculo endoplaacutesmico que ocurre cuando las
proteiacutenas se acumulan en el mismo
Chow CY et al The Genetic Architecture of the Geno‐
me‐Wide Transcriptional Response to ER Stress in the
Mouse PLoS Genet 2015 Feb 411(2)e1004924 doi
101371journalpgen1004924
Correccioacuten funcional en un modelo de ratoacuten para la
distrofia muscular mediante oligonucleoacutetidos anti‐
sentido
Goyenvalle A et al Functional correction in mouse
models of muscular dystrophy using exon‐skipping tri‐
cyclo‐DNA oligomers Nat Med 2015 Feb 2 doi
101038nm3765
Una mujer se recupera espontaacuteneamente del siacuten‐
drome de WHIM provocado por la incapacidad de
las ceacutelulas inmunes de acceder al flujo sanguiacuteneo y
que cursa con infecciones recurrentes debido a un
fenoacutemeno geneacutetico denominado cromotripsis en
una uacutenica ceacutelula
McDermott DH et al Chromothriptic Cure of WHIM
Syndrome Cell 2015 Feb 5 Doi 101016
jcell201501014
Anaacutelisis prenatal no invasivo para la deteccioacuten de
Distrofia Muscular de Duchenne mediante una
aproximacioacuten basada en haplotipos
Xu Y et al Haplotype‐based approach for noninvasive
prenatal tests of Duchenne muscular dystrophy using
cell‐free fetal DNA in maternal plasma Genet Med
2015 Feb 5 doi 101038gim2014207
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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ARNs y proteiacutenas quimeacutericas una fuente de oportuni‐dad cliacutenica y un interesante problema cientiacutefico
Milana Frenkel‐Morgenstern Alfonso Valencia
Programa de Biologiacutea Estructural y Biocomputacioacuten
Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas
(CNIO)
Los ARN quimeacutericos son diferentes de los productos
de ldquosplicing alternativordquo que se generan por la com‐
binacioacuten de exones de un mismo gen como tales son
una componente bien establecido del proceso de
transferencia de informacioacuten desde el genoma a las
proteiacutenas
Las quimeras por el contrario representan una reali‐
dad distinta puesto que incluyen exones de dos ge‐
nes diferentes y por tanto los ARN quimeacutericos tienen
capacidad para producir proteiacutenas que combinan
parte de las funciones de dos proteiacutenas distintas
El mecanismo maacutes obvio para la produccioacuten de qui‐
meras son los procesos de reorganizacioacuten cromosoacute‐
mica que ponen en contacto fiacutesico directo genes de
regiones distintas del genoma que en el caso de las
translocaciones pueden ser incluso de cromosomas
distintos Este tipo de re‐arreglos son caracteriacutesticos
de varia enfermedades y en particular de varios tipos
de caacutencer (Mitelman et al 2007) Quizaacutes el caso me‐
jor conocido es la formacioacuten del oncogeacuten BcrAbl co‐
mo resultado de una translocacioacuten caracteriacutestica de
la leucemia mieloide croacutenica
Otra posible ruta para la formacioacuten de quimeras es la
fusioacuten de fragmentos de dos ARN mensajeros distin‐
tos durante el proceso de splicing Un mecanismo
que se considera posible pero que no esta suficiente‐
mente caracterizado a nivel molecular (revisiones en
Gingeras 2009 Herai y Yamagishi 2010)
Las nuevas teacutecnicas de secuenciacioacuten de ARNs han
propiciado una explosioacuten en el nuacutemero de quimeras
conocidas pero tambieacuten generado una considerable
confusioacuten en cuanto a la fiabilidad de su identifica‐
cioacuten clasificacioacuten y caracterizacioacuten De hecho el ni‐
vel al que las quimeras se han verificado experimen‐
talmente es muy variable desde casos estudiados en
detalle en los que las quimeras se han identificado
en varios experimentos realizados en distintos siste‐
mas u organismos han sido confirmadas por experi‐
mentos de secuenciacioacuten de ARN o de proteoacutemica
expliacutecitamente disentildeados
Nuestro grupo ha desarrollado los sistemas bioinfor‐
maacuteticos para las buacutesquedas sistemaacuteticas de las qui‐
meras en repositorios genoacutemicos (resultados de se‐
cuenciacioacuten de ARN ARNseq y tambieacuten en otros ca‐
sos por secuenciacioacuten de ESTs) desarrollado algorit‐
mos para determinar la fiabilidad de las identificacio‐
nes y llevado a cabo varios experimentos de valida‐
cioacuten Todos estos resultados los hemos hecho abier‐
tamente puacuteblicos en un sistema que denominamos
ChiTaRS (httpchitarsbioinfocnioes) cuya prime‐
ra versioacuten se publicoacute en 2013 (Frenkel‐Morgenstern
et al 2013) y la nueva edicioacuten solo hace unos diacuteas
(Frenkel‐Morgenstern et al 2014) Esta uacuteltima ver‐
sioacuten incluye informacioacuten sobre aproximadamente
30000 quimeras en varias especies aunque la mayo‐
riacutea se han encontrado en humanos y ratoacuten junto a
todo un sistema que facilita el anaacutelisis de su organi‐
zacioacuten origen y posibles funciones
De todas las quimeras detectadas las maacutes novedo‐
sas son sin duda las codificadas por las dos hebras
complementarias del ADN de un mismo gen El me‐
canismo por el que se originan estas quimeras estaacute
aun por establecer Puesto que es difiacutecil pensar que
se puedan generar por translocaciones es posible
que sean la mejor evidencia de la existencia de un
mecanismo de fusioacuten de ARN lo que las hace muy
interesantes desde el punto de vista cientiacutefico
Toda esta nueva informacioacuten sobre quimeras apunta
a un enriquecimiento en dominios de asociacioacuten a
membrana y localizacioacuten intracelular (Frenkel‐
Morgenstern y Valencia 2012) mientras nuevos re‐
sultados sugieren que las quimeras pueden tener un
papel relevante interfiriendo en la organizacioacuten de
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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las redes de interaccioacuten proteiacutena‐proteiacutena Ambos
resultados sugieren la implicacioacuten de las quimeras en
la desregulacioacuten de procesos de sentildealizacioacuten celular
caacutencer
Desde el punto de vista cliacutenico las quimeras tienen
un considerable intereacutes como posibles marcadores
de caacutencer puesto que pueden ser detectadas faacutecil‐
mente con procesos experimentales accesibles en la
cliacutenica De hecho existen patentes de varias quimeras
para su utilizacioacuten como marcadores (Maher et al
2009ab) Adicionalmente en algunos casos las qui‐
meras pueden resultar excelentes dianas para nuevos
faacutermacos al presentar nuevas combinaciones de do‐
minios como en el caso de los Inhibidores de BcrAbl
como el imatinib
Referencias
Frenkel‐Morgenstern M et al ChiTaRS a database of
human mouse and fruit fly chimeric transcripts and
RNA‐sequencing data Nucleic Acids Res 2013 Jan41
(Database issue)D142‐51 doi 101093nargks1041
Frenkel‐Morgenstern M et al ChiTaRS 21‐an impro‐
ved database of the chimeric transcripts and RNA‐seq
data with novel sense‐antisense chimeric RNA trans‐
cripts Nucleic Acids Res 2015 Jan 2843(Database
issue)D68‐75 doi 101093nargku1199
Frenkel‐Morgenstern M et al Chimeras taking shape
potential functions of proteins encoded by chimeric
RNA transcripts Genome Res 2012 Jul22(7)1231‐42
doi 101101gr13006211
Frenkel‐Morgenstern M y Valencia A Novel domain
combinations in proteins encoded by chimeric trans‐
cripts Bioinformatics 2012 Jun 1528(12)i67‐74 doi
101093bioinformaticsbts216
Gingeras TR Implications of chimaeric non‐co‐linear
transcripts Nature 2009 Sep 10461(7261)206‐11
doi 101038nature08452
Herai RH y Yamagishi ME Detection of human inter‐
chromosomal trans‐splicing in sequence databanks
Brief Bioinform 2010 Mar11(2)198‐209 doi
101093bibbbp041
Maher CA et al Transcriptome sequencing to detect
gene fusions in cancer Nature 2009 Mar 5458
(7234)97‐101 doi 101038nature07638
Maher CA et al Chimeric transcript discovery by pai‐
red‐end transcriptome sequencing Proc Natl Acad Sci
U S A 2009 Jul 28106(30)12353‐8 doi 101073
pnas0904720106
Mitelman F et al The impact of translocations and
gene fusions on cancer causation Nat Rev Cancer
2007 Apr7(4)233‐45 Epub 2007 Mar 15
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Senescencia envejecimiento y estructura de la cromatina
La senescencia celular es un proceso fisioloacutegico que
lleva a una serie de cambios en las ceacutelulas afectadas
con el objetivo de frenar su proliferacioacuten yo eliminar‐
las cuando ya no son necesarias La senescencia tie‐
ne un papel importante tanto durante el desarrollo
en el modelado de las estructuras y poblaciones celu‐
lares del organismo como en el envejecimiento del
organismo
Un estudio dirigido por The Babraham Institute en
Reino Unido ha analizado los cambios que se produ‐
cen en la estructura y organizacioacuten del material here‐
ditario al nivel de la cromatina durante la senescencia
celular y envejecimiento y obtenido que durante la
diferenciacioacuten celular se produce una peacuterdida local
de conectividad en la cromatina
Los resultados concilian la informacioacuten obtenida a
partir de ceacutelulas senescentes y de ceacutelulas obtenidas
de pacientes con el siacutendrome de Hutchinson‐Gilford
o progeria que muestran un envejecimiento acelera‐
do En el primer caso se habiacutean observado grandes
reorganizaciones de la cromatina formando en la
mayoriacutea de las ceacutelulas unas estructuras nucleares
denominadas condensaciones heterocromaacuteticas aso‐
ciadas a la senescencia (SAHF en sus siglas en ingleacutes)
Frente a esto en ceacutelulas de pacientes con progeria lo
que se observaba era un descenso en la heterocro‐
matina y una ausencia de SAHF por lo que pareciacutea
que la cromatina teniacutea papeles contradictorios en el
envejecimiento celular y la formacioacuten de SAHF
En el trabajo actual el equipo investigoacute los cambios
fiacutesicos de la cromatina y de la formacioacuten de los SAHF
en ceacutelulas senescentes ceacutelulas de pacientes y ceacutelulas
embrionarias Asiacute encontraron que tanto las ceacutelulas
que envejecen de forma normal (senescentes) como
patoloacutegica (de los pacientes) se produce una peacuterdida
de interacciones locales de la cromatina Ademaacutes los
investigadores indican que la formacioacuten de los SAHF
probablemente se lleva a cabo en dos etapas una
con cambios de conectividad local del genoma que
se observa en las ceacutelulas de los pacientes y otra en la
que las regiones afectadas forman cluacutesteres creando
los dominios SAHF
Por uacuteltimo el anaacutelisis de la estructura de la cromatina
en ceacutelulas madre embrionarias reveloacute una arquitectu‐
ra de la cromatina opuesta a la senescencia Con to‐
do esto los investigadores concluyen en la existencia
de un modelado continuo de la estructura y organiza‐
cioacuten de la cromatina en el nuacutecleo celular a lo largo de
la diferenciacioacuten celular Esto podriacutea tener implica‐
ciones importantes tanto en el desarrollo de terapias
rejuvenecedoras como en la buacutesqueda de tratamien‐
tos para las enfermedades que cursan con un enveje‐
cimiento prematuro
ldquoHay probablemente aspectos importantes del enve‐
jecimiento que estaacuten regulados o influenciados por
mecanismos epigeneacuteticos como la compactacioacuten de
la cromatinardquo comenta Wolf Reik director del traba‐
jo ldquoPor lo tanto es importante entender los cambios
dinaacutemicos de las marcas epigeneacuteticas durante el en‐
vejecimiento coacutemo se producen y queacute impacto tie‐
nen posteriormente en la funcioacuten celularrdquo
Referencia Chandra T et al Global Reorganization of
the Nuclear Landscape in Senescent Cells Cell Rep
2015 Jan 28 pii S2211‐1247(14)01122‐X doi
101016jcelrep201412055
Fuente httpwwwbabrahamacuknews201501
cellular_ageing
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Influencia de la edad epigeneacutetica en el riesgo de mortalidad
La metilacioacuten del ADN es una modificacioacuten epigeneacute‐
tica esto es un mecanismo capaz de influir de forma
reversible en la expresioacuten geacutenica sin alterar la se‐
cuencia del ADN consistente en la adicioacuten de un gru‐
po metilo al nucleoacutetido citosina La metilacioacuten del
genoma variacutea a lo largo de la vida y puede ser influida
por el estilo de vida los factores ambientales y la
propia variacioacuten geneacutetica del individuo La relacioacuten
entre determinados cambios en los niveles de metila‐
cioacuten del genoma y la edad ha sido recientemente de‐
mostrada en diversos trabajos en los que se han
desarrollado predictores de la edad a partir de infor‐
macioacuten de metilacioacuten del ADN y en los que se ha
sugerido que la diferencia entre la edad predicha me‐
diante la metilacioacuten (o edad bioloacutegica) y la edad cro‐
noloacutegica podriacutea ser considerada como un biomarca‐
dor para estimar el riesgo de enfermedades relacio‐
nadas con la edad o de mortalidad Sin embargo
hasta ahora ninguacuten estudio habiacutea evaluado esta hi‐
poacutetesis
Esta semana un trabajo liderado por la Universidad
de Edimburgo ha confirmado las predicciones al en‐
contrar que cuanto mayor es la diferencia entre la
edad estimada a partir de los niveles de metilacioacuten
del genoma y la edad cronoloacutegica aumenta el riesgo
de mortalidad
En el estudio se obtuvo la edad bioloacutegica (basada en
el grado de metilacioacuten del ADN obtenido de sangre)
de maacutes de 4500 personas de edad adulta o avanza‐
da procedentes de cuatro grupos de estudio o
cohortes diferentes de los que hizo un seguimiento
de hasta 14 antildeos Al comparar cuaacutento se alejaba el
valor de la edad bioloacutegica respecto a la edad cronoloacute‐
gica con el riesgo de mortalidad los investigadores
observaron que para aquellos en los que la diferencia
era mayor de 5 antildeos el riesgo aumentaba un 21
Tras ajustar los valores en funcioacuten de la educacioacuten
clase social hipertensioacuten diabetes enfermedades
cardiovasculares consumo de tabaco o variantes del
gen APOE el riesgo de mortalidad seguiacutea siendo maacutes
alto en un 16 en aquellos en los que edad bioloacutegi‐
ca y cronoloacutegica se diferenciaban en maacutes de 5 antildeos
Ademaacutes los investigadores estimaron la heredabili‐
dad o contribucioacuten geneacutetica a la variabilidad de un
rasgo y obtuvieron que un 40 de las diferencias en
la poblacioacuten para el valor que compara ambas eda‐
des bioloacutegica y cronoloacutegica es debido a la variacioacuten
geneacutetica
Los autores del trabajo concluyen que la estima del
envejecimiento acelerado es decir la desviacioacuten en‐
tre la edad bioloacutegica medida de la metilacioacuten del
ADN y la edad cronoloacutegica es un rasgo heredable con
el que se puede predecir la mortalidad independien‐
temente de otros factores como la salud general o el
estilo de vida ldquoEsta nueva investigacioacuten aumenta
nuestro conocimiento sobre la longevidad y el enve‐
jecimiento saludablerdquo indica Ian Deary investigador
principal del trabajo ldquoEs emocionante ya que ha
identificado un nuevo indicador de envejecimiento
que mejora la prediccioacuten de la esperanza de vida por
encima de la contribucioacuten de factores como el taba‐
co la diabetes y la enfermedad cardiovascularrdquo
Referencia Marioni RE et al DNA methylation age of
blood predicts all‐cause mortality in later life Genome
Biol 2015 Jan 3016(1)25
Fuente httpwwwedacuknews2015dnaclock‐
300115
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Un panel de expresioacuten geacutenica para evaluar la progresioacuten de la enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington es un desorden neuro‐
degenerativo de herencia autosoacutemica dominante
caracterizado por la presencia de movimientos invo‐
luntarios demencia y cambios en el comportamien‐
to Las principales marcas fisiopatoloacutegicas del Hun‐
tington se localizan en determinadas regiones del
cerebro lo que dificulta la evaluacioacuten cliacutenica del pro‐
greso de la enfermedad mediante biomarcadores
algo relevante para el manejo del paciente y la reali‐
zacioacuten de ensayos cliacutenicos Aunque se han realizado
algunos avances al respecto utilizando biomarcado‐
res de neuroimagen las medidas en estos muestran
mucha variabilidad y ademaacutes no resulta un meacutetodo
muy econoacutemico
Un estudio de la Universidad de Leiden en Holanda
plantea la utilizacioacuten de un panel de expresioacuten geacutenica
formado por cinco genes realizado a partir de sangre
perifeacuterica para monitorizar la progresioacuten y respuesta
al tratamiento en los pacientes de Huntington
Los autores del trabajo indican que un marcador de‐
beriacutea ser capaz de identificar cambios incluso antes
de la aparicioacuten de los siacutentomas cliacutenicos ser faacutecil de
obtener y responder de forma adecuada a las inter‐
venciones que modifican la enfermedad Dada la fa‐
cilidad de obtener muestras de sangre y el avance en
las tecnologiacuteas de anaacutelisis de expresioacuten geneacutetica los
investigadores decidieron evaluar si seriacutea posible uti‐
lizar como biomarcador cambios en la expresioacuten geacute‐
nica en muestras de sangre
Para ello utilizaron el meacutetodo denominado DeepSA‐
GE el cual crea etiquetas moleculares de cada trans‐
crito a partir de pequentildeos fragmentos de secuencia
Imagen John Crawford National Institute of Cancer National Institute of Health
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cerca de los extremos de todos los mensajeros de
ARN maduros Asiacute cada ARN mensajero es identifica‐
do por sus correspondientes etiquetas y pueden
cuantificarse en funcioacuten de su nuacutemero Asiacute estima‐
ron la expresioacuten geacutenica en tres tipos de muestras
controles portadores de la mutacioacuten causal de la en‐
fermedad de Huntington asiacutentomaacuteticos y portadores
con siacutentomas de la enfermedad Inicialmente identifi‐
caron 167 genes asociados a la puntuacioacuten cliacutenica
obtenida para la habilidad motora de los participan‐
tes entre los que se observoacute un enriquecimiento de
genes implicados en el sistema inmune y genes ya
relacionados con la enfermedad a traveacutes de modelos
animales
Tras validar una proporcioacuten de los genes maacutes signifi‐
cativos mediante un meacutetodo alternativo (PCR cuanti‐
tativa) tanto en la misma muestra como en otra in‐
dependiente los investigadores identificaron un gru‐
po de cinco genes como los maacutes robustos y significa‐
tivos por su relacioacuten con la puntuacioacuten cliacutenica para las
habilidades motoras PROK2 ZNF232 AQP9 CYST‐
M1 y ANXA3
Aunque los resultados proceden de muestras de san‐
gre y por lo tanto pueden ser independientes de los
cambios que tienen lugar en el cerebro los autores
sugieren que los cambios de expresioacuten en el panel de
cinco genes podriacutean ser utilizados como biomarcado‐
res para evaluar la progresioacuten del Huntington Tam‐
bieacuten comentan que el siguiente paso seraacute validar los
resultados en otras muestras y estudios longitudina‐
les con el objetivo de alcanzar la validacioacuten cliacutenica
Ademaacutes podriacutean utilizarse tambieacuten como marcado‐
res para evaluar la respuesta a diferentes estrategias
terapeacuteuticas
Por uacuteltimo un estudio maacutes profundo de la implica‐
cioacuten de los genes que conforman el panel cuya ex‐
presioacuten se ve modificada en la enfermedad podriacutea
abrir nuevas viacuteas de estudio de tratamientos para el
Huntington
Referencia Mastrokolias A et al Huntingtonrsquos disea‐
se biomarker progression profile identified by transcrip‐
tome sequencing in peripheral blood Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 28 doi 101038ejhg2014281
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Crece el nuacutemero de variantes geneacuteticas que influyen en la susceptibilidad a la lepra
La lepra o enfermedad de Hansen causada por la
infeccioacuten con Mycobacterium leprae es una enferme‐
dad que afecta inicialmente a los tejidos superficia‐
les especialmente la piel y nervios perifeacutericos para
despueacutes evolucionar en una neuropatiacutea perifeacuterica que
puede tener consecuencias a largo plazo La eficien‐
cia del sistema inmune del paciente repercute en coacute‐
mo se manifiesta la enfermedad asiacute como en su evo‐
lucioacuten Prueba de ello es que la mayor parte de las 11
regiones del genoma implicadas en la susceptibilidad
a la lepra incluyen genes relacionados con el sistema
inmune Estas 11 regiones identificadas mediante
estudios de asociacioacuten del genoma completo no son
suficientes para explicar todo el componente heredi‐
tario que se habiacutea estimado para la susceptibilidad a
la lepra por lo que todaviacutea se esperaba encontrar
maacutes variantes implicadas
Un reciente estudio internacional en el que intervie‐
nen instituciones de EEUU China y Singapur publi‐
cado en Nature Genetics acaba de identificar seis
nuevas variantes implicadas en la susceptibilidad a la
infeccioacuten por Mycobacterium leprae ademaacutes de reve‐
lar algunas claves sobre las enfermedades inflamato‐
rias
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de aso‐
ciacioacuten del genoma en el que se analizoacute el ADN de
maacutes de 8000 pacientes con lepra y 16000 controles
En eacutel ademaacutes de confirmar las regiones previamente
descritas encontraron seis nuevos loci que llevaron a
identificar los genes BATF3 CCD88D y CIITA‐SOCS1
como potenciales candidatos a tener un papel en la
vulnerabilidad a sufrir la lepra
Los investigadores evaluaron tambieacuten la implicacioacuten
que todas las regiones identificadas podiacutean tener en
otras enfermedades y encontraron su asociacioacuten con
enfermedades inflamatorias y autoinflamatorias asiacute
como con rasgos asociados Esto apunta a la existen‐
cia de mecanismos patoloacutegicos compartidos por una
enfermedad infecciosa como la lepra y las enferme‐
dades autoinflamatorias Los autores concluyen el
trabajo indicando que aunque a nivel intracelular la
sensacioacuten molecular de una infeccioacuten podriacutea tener
papeles patogeacutenicos similares en la lepra y enferme‐
dades autoinmunes las rutas implicadas en los as‐
pectos inmunes relacionados tienen papeles opues‐
tos lo que apoya la idea de que una respuesta inmu‐
ne e inflamatoria fuerte es ventajosa a la hora de de‐
fenderse contra la infeccioacuten pero al mismo tiempo
aumenta el riesgo a desarrollar una enfermedad au‐
toinmune y enfermedades inflamatorias Al igual que
en otros estudios de asociacioacuten del genoma comple‐
to el paso siguiente seraacute analizar detenidamente las
nuevas regiones identificadas para determinar cuaacuteles
son los genes implicados y coacutemo actuacutean asiacute como su
impacto en las enfermedades autoinmunes
Referencia Liu H et al Discovery of six new suscepti‐
bility loci and analysis of pleiotropic effects in leprosy
Nat Genet 2015 Feb 2 doi 101038ng3212
Fotomicrografiacutea de una muestra de tejido de piel de un paciente con lepra Se
muestra un nervio cutaacuteneo invadido por numerosas bacterias de Mycobacte‐
rium leprae Imagen Arthur E Kaye Centre for Disease Control EEUU
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Una firma epigeneacutetica para diferenciar formas agresivas del caacutencer de mama triple negativo
El caacutencer de mama triple negativo se caracteriza por
la ausencia de expresioacuten de los receptores para las
hormonas estroacutegeno y progesterona asiacute como de
receptores HER2 Este tipo de caacutencer que supone
alrededor de un quinto de los casos de caacutencer de ma‐
ma suele presentar un peor pronoacutestico por lo que
existe un especial intereacutes en poder clasificar a los pa‐
cientes triple negativo en aquellos con riesgo elevado
a no sobrevivir maacutes allaacute de cinco antildeos y aquellos con
menor riesgo
Un estudio dirigido por el Garvan Institute en Aus‐
tralia y publicado en Nature Communications ha ana‐
lizado el patroacuten genoacutemico de metilacioacuten en el caacutencer
de mama triple negativo e identificado una firma que
podriacutea contribuiraacute diferenciar las formas agresivas de
las maacutes leves
Diferentes trabajos previos ya habiacutean descrito cam‐
bios en la marca epigeneacutetica de la metilacioacuten en el
caacutencer de mama No obstante Susan Clark directora
del proyecto indica que eacuteste se trata del primer estu‐
dio que investiga el metiloma del caacutencer triple nega‐
tivo y su asociacioacuten con el progreso de la enferme‐
dad
Para ello los investigadores obtuvieron ADN a partir
DNMT enzima encargada de metilar el ADN sostiene la moleacutecula de ADN mientras se antildeade el grupo metilo Imagen Dr Kate Patterson Garvan Institute
of Medical Research Australia
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de muestras cliacutenicas de pacientes y controles embe‐
bidas en parafina capturaron la porcioacuten metilada del
genoma y la secuenciaron Asiacute identificaron regiones
metiladas de forma especiacutefica (en mayor o en menor
grado que las correspondientes en controles) en las
muestras de caacutencer de mama triple negativo A con‐
tinuacioacuten evaluaron cuaacuteles de las regiones con meti‐
lacioacuten asociada al caacutencer de mama triple negativo
solapaban con genes o regiones reguladoras de la
expresioacuten geacutenica Para validar los resultados analiza‐
ron la expresioacuten de dichos genes a partir de datos
obtenidos en el proyecto TCGA (Atlas del Genoma
del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes) encontrando que
en una porcioacuten significativa de genes cuyas regiones
reguladoras estaban hipermetiladas en el caacutencer tri‐
ple negativo presentaban una disminucioacuten de la ex‐
presioacuten
Por uacuteltimo el equipo determinoacute que se podiacutea estrati‐
ficar a los pacientes con mejor y peor pronoacutestico en
funcioacuten de los perfiles observados las regiones que
presentaban una metilacioacuten diferente Esto es que el
patroacuten de metilacioacuten de una muestra podriacutea contri‐
buir a determinar el pronoacutestico de un paciente con
caacutencer triple negativo informacioacuten que podriacutea tener
gran relevancia en el manejo de la enfermedad de
forma maacutes individualizada
ldquoLa informacioacuten que tenemos en estos momentos
estaacute basada en la estadiacutestica y probabilidad y nos
vemos forzados a tratar a los pacientes con caacutencer
triple negativo como grupo aunque sabemos que no
son una poblacioacuten uniformerdquo indica Glenn Francis
patoacutelogo del grupo de investigadores ldquoAl estratificar
epigeneacuteticamente los tumores el estudio deberiacutea
permitirnos hacer un seguimiento de grupos de pa‐
cientes seleccionados a lo largo del tiempo y moni‐
torizar como responden al tratamientordquo Francis re‐
salta que desde un punto de vista praacutectico es uacutetil que
se obtengan resultados robustos a partir de muestras
embebidas en parafina ya que es el material utilizado
de forma rutinaria para el diagnoacutestico
Los resultados obtenidos en el estudio abren el ca‐
mino hacia investigaciones a gran escala que inclu‐
yan un mayor nuacutemero de muestras de pacientes Su‐
san Clark ha manifestado el entusiasmo del equipo al
obtener una prometedora herramienta de pronoacutestico
basada en modificaciones epigeneacuteticas e indica que
estaacuten deseando tener los resultados de la siguiente
fase de validacioacuten
Referencia Stirzaker C et al Methylome sequencing
in triple‐negative breast cancer reveals distinct methy‐
lation clusters with prognostic value Nat Commun
2015 Feb 265899 doi 101038ncomms6899
Fuente httpwwwgarvanorgaunews‐events
newsepigenetic‐signatures‐that‐differentiate‐triple‐
negative‐breast‐cancers
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Federico Pallardoacute ldquoHacerse viejo es necesario no podemos permanecer eternamenterdquo Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Federico Pallardoacute Calatayud (Valencia 1961) es de‐
cano de la Facultad de Medicina y Odontolo‐
giacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de
Valegravencia y pertenece al Centro de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER)
Sus investigaciones se centran en la implicacioacuten del
estreacutes oxidativo en la fisiopatologiacutea de las enferme‐
dades raras labor por la que logroacute en 2009 el Premio
Nacional de Investigacioacuten de la Fundacioacuten Salud
2000 Pallardoacute ha desarrollado parte de su trayecto‐
ria profesional en las universidades de Oxford y Har‐
vard y ha sido secretario de la Society for Free Radical
Research (SFRR)
Su ponencia cierra el curso de Postgrado en Geneacutetica
Meacutedica organizado por la Universitat de Valegravencia en
la sede de ADEIT
iquestCuaacutel es la relacioacuten entre el estreacutes oxidativo y las
enfermedades raras
Mi grupo de investigacioacuten ha trabajado tradicional‐
mente en fisiopatologiacutea del estreacutes oxidativo proce‐
sos tanto fisioloacutegicos como patoloacutegicos que cursan
con estreacutes oxidativo Ademaacutes mi maestro el profesor
Joseacute Vintildea Ribes trabajaba en el metabolismo del glu‐
tatioacuten el antioxidante maacutes importante en las ceacutelulas
de mamiacuteferos Por ello mis primeros proyectos estu‐
vieron relacionados con enfermedades raras que cur‐
saban con estreacutes oxidativo como puede ser la
anemia de Fanconi una patologiacutea muy grave cuyo
uacutenico tratamiento en la actualidad es el trasplante de
meacutedula oacutesea
Estas enfermedades presentan un estreacutes oxidativo
que acaba generando procesos neoplaacutesicos por alte‐
raciones en los mecanismos de reparacioacuten del ADN
bien porque las enzimas que median en el proceso de
reparacioacuten no funcionan bien o porque el nivel de
estreacutes oxidativo es tan elevado que dichas enzimas
no son capaces de reparar todas las alteraciones por
roturas simples o dobles de las cadenas de ADN
Ahora tambieacuten estamos muy interesados en los pro‐
cesos epigeneacuteticos y su relacioacuten con el estreacutes oxidati‐
vo Algunos metabolitos intervienen en los procesos
de estreacutes oxidativo pero otros tambieacuten intervienen
en procesos de metilacioacuten y acetilacioacuten de la croma‐
tina como es el caso de homocisteiacutena Y esto es un
subproceso que puede tener mucha importancia de
hecho ya se estaacuten poniendo en marcha los primeros
faacutermacos de regulacioacuten epigeneacutetica
iquestQueacute causa el estreacutes oxidativo
El estreacutes oxidativo es un proceso muy complicado
pero para explicarlo de forma breve podemos imagi‐
nar una balanza con dos platillos En uno de ellos te‐
nemos sustancias oxidantes fundamentalmente s
radicales libres especies quiacutemicas que pueden oxidar
cualquier cosa ADN proteiacutenas gluacutecidos o liacutepidos
El Dr Federico Pallardoacute Calatayud decano de la Facultad de Medicina y
Odon‐tologiacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de Valegravencia e
investigador en el Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de
Enfermedades Raras (CIBERER) Imagen Universitat de Valegravencia
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Estas sustancias pueden romper las membranas celu‐
lares y pueden alterar la accioacuten de las proteiacutenas Por
ejemplo las arrugas de la piel estaacuten mediadas por un
proceso de estreacutes oxidativo consecuencia de la ra‐
diacioacuten ultravioleta que genera radicales libres
En el otro platillo tenemos las sustancias antioxidan‐
tes que pueden ser tanto fisioloacutegicas (es decir pro‐
ducidas por nuestras propias ceacutelulas) como adquiri‐
das a traveacutes de nuestra dieta por ejemplo la vitamina
C o la E Cuando hay un desequilibrio en esa balanza
se produce lo que llamamos estreacutes oxidativo Eacuteste
puede originarse no solamente en procesos patoloacutegi‐
cos sino tambieacuten fisioloacutegicos como el ejercicio fiacutesico
o el envejecimiento
En este sentido iquestqueacute importancia tiene la regula‐
cioacuten del ciclo celular en el envejecimiento del ser
humano
Dentro del proceso de envejecimiento del organis‐
mo una parte muy importante es la renovacioacuten celu‐
lar Durante el envejecimiento se produce una modi‐
ficacioacuten en el mecanismo de formacioacuten de ceacutelulas lo
que provoca que haya maacutes destruccioacuten celular que
reposicioacuten de nuevas ceacutelulas Asiacute el ciclo celular se
ralentiza y los tejidos envejecen
Hay teoriacuteas que sentildealan que en realidad el envejeci‐
miento es un proceso de defensa que es bueno en
principio porque evita que las ceacutelulas proliferen de‐
masiado y se produzcan caacutenceres Si una ceacutelula no
envejece si no se muere cuando tiene que morirse y
escapa del sistema de regulacioacuten geneacutetica genera
procesos neoplaacutesicos De hecho al menos el 80 de
los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en guar‐
dianes del genoma como p53 o p16 encargados de
regular ese ciclo de celular
iquestPodemos decir que el envejecimiento es un proce‐
so inevitable que no debemos luchar contra eacutel
Por supuesto Hacerse viejo es necesario vegetativa‐
mente tenemos que morirnos no podemos perma‐
necer eternamente Lo que se pretende actualmente
es ldquodar vida a los antildeos y no antildeos a la vidardquo es decir
que los antildeos que vivamos podamos hacerlo en las
mejores condiciones
El envejecimiento es un proceso fisioloacutegico no una
enfermedad Hay un concepto nuevo muy interesan‐
te que es el de la fragilidad Por ejemplo encontra‐
mos a ancianos que con 75 antildeos no pueden levantar‐
se de la silla sin ayuda y a otros que con la misma
edad corren una maratoacuten Lo que se pretenden es
que todo el mundo llegue a esas edades de la mejor
manera posible que sean lo menos fraacutegiles y lo maacutes
autoacutenomos posible
El mercado estaacute inundado de productos antioxi‐
dantes que aseguran evitar ldquoel envejecimiento de
las ceacutelulasrdquo iquestqueacute hay de cierto o de falso en ellos
Se trata de una tendencia muy peligrosa En Estados
Unidos ya comenzoacute en los antildeos 70 habiacutea un bombar‐
deo continuo de publicidad sobre ese tipo de artiacutecu‐
los En Espantildea la moda ha comenzado maacutes tarde
porque aquiacute siempre hemos ido un poco atrasados en
esas cuestioneshellip
La realidad es que un cierto grado de estreacutes oxidativo
es bueno Por ejemplo estaacute demostrado que si a un
deportista profesional le das una cantidad alta de
antioxidantes durante su proceso de desarrollo mus‐
cular eacuteste se frena en una medida muy importante
Eso indica que los radicales libres y el estreacutes oxidativo
son hasta cierto punto beneficiosos Funcionan co‐
mo una sentildeal metaboacutelica necesaria para que la ceacutelula
vuelva a entrar en proliferacioacuten En la vida en gene‐
ral es necesario experimentar ciertas situaciones que
nos pongan a prueba y las ceacutelulas tambieacuten necesitan
ser sometidas a cierta presioacuten
Antes ha aludido al p53 iquestcoacutemo actuacutea este gen
Baacutesicamente pone en marcha procesos de reparacioacuten
del ADN Cuando la ceacutelula detecta que hay alteracio‐
ldquoEl estreacutes oxidativo es una sentildeal metaboacutelica para que la
ceacutelula vuelva a entrar en proliferacioacutenrdquo
ldquoEl 80 de los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en
guardianes del genoma encargados de regular el ciclo de
celularrdquo
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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nes en su genoma para el ciclo celular para que no se
produzcan nuevas divisiones Ademaacutes inicia proce‐
sos de apoptosis Es como si dijeacuteramos el botoacuten rojo
de autodestruccioacuten del cohete cuando se sale de la
oacuterbita para que no produzca maacutes dantildeos lo destruyo
Usted lideroacute un proyecto para luchar contra la sepsis
que fue premiado con 250000 euros por el consorcio
internacional Saving lives at birth La iniciativa con‐
sistiacutea en la elaboracioacuten y distribucioacuten en Uganda de
unas tiras reactivas que al ponerse en contacto con la
orina permitieran detectar la presencia de indicado‐
res de la enfermedad iquestEn queacute punto se encuentra el
proyecto
La parte que corresponde al desarrollo de anticuer‐
pos ya estaacute acabada y ha salido fenomenal Ahora
vamos a iniciar la fase de fabricar las tiras que van a
ser producidas por la empresa Bioarray de Alicante
Como el producto es para Uganda queriacuteamos que
fuera un sistema de deteccioacuten muy sencillo de utilizar
y sobre todo barato En este sentido el coste era
muy importante ya que estaacute pensado para que se
pueda vender en paiacuteses con pocos recursos
El siguiente paso es mandar los anticuerpos para que
los peguen en el sustrato en las tiras reactivas Pri‐
mero las probaremos en los pacientes que tenemos
en el Hospital Cliacutenico de Valencia y luego se empeza‐
raacuten a producir en serie para mandarlas a Uganda
Dado que los anticuerpos han funcionado tan bien
queremos hacer un ELISA (Ensayo por inmunoabsor‐
cioacuten ligado a enzimas) para poder llevar a cabo anaacuteli‐
sis maacutes detallados en hospitales Claro la tira te dice
que siacute o que no como mucho se puede utilizar una
pequentildea escala pero ya estaacute En cambio en un ELISA
tienes la posibilidad de dar maacutes informacioacuten con por
ejemplo curvas de concentracioacuten Si esto funcionase
bien podriacuteamos venderlo en Europa y Estados Uni‐
dos como un sistema de deteccioacuten precoz de la sep‐
sis
iquestCuaacutel es y cuaacutel debe ser el papel de la Universidad
en el mundo de la investigacioacuten
Creo que tiene y debe tener un papel fundamental
De hecho en el campo de la biomedicina que es en
el que yo trabajo pienso que el papel de las universi‐
dades puacuteblicas es imprescindible Por ejemplo creo
que es de gran utilidad el desarrollo de programas
conjuntos entre los centros educativos y los hospita‐
les
El proceso de transferencia de conocimiento desde la
Universidad tiene un potencial muy importante En
este sentido creo que las universidades puacuteblicas tie‐
nen la obligacioacuten de ser un referente en la investiga‐
cioacuten
Como decano de la Facultad de Medicina iquestqueacute
opina del reconocimiento de la especialidad de ge‐
neacutetica
Bueno ya era hora de que sucediera Por supuesto
estamos muy contentos y creo que era necesario La
geneacutetica meacutedica debe desarrollarse maacutes en las facul‐
tades de Medicina el nuevo plan de estudios ya va en
esa liacutenea y creo que es una muy buena noticia para la
medicina en general
iquestQueacute consejos les dariacutea a los joacutevenes que quieren
dedicarse al estudio de la geneacutetica cliacutenica
Les diriacutea que tienen por delante un futuro muy pro‐
metedor que se trata de un campo en expansioacuten
continua y que hay que tener una visioacuten amplia de lo
que es la geneacutetica por ejemplo considerar la epige‐
neacutetica
Ademaacutes es importante que sean conscientes de que
la geneacutetica meacutedica tiene mucho que decir en aacutereas
tan importante como la farmacologiacutea pues la medi‐
cina personalizada y la farmacogenoacutemica van a ex‐
plotar en los proacuteximos antildeos Definitivamente pienso
que la geneacutetica cliacutenica es un campo de futuro
iquestCree que el desarrollo de este campo se puede ver
lastrado por la crisis
Considero que las restricciones seraacuten fundamental‐
mente presupuestarias pero no podemos consentir
que haya hospitales de primera de segunda y de ter‐
cera como empieza a suceder No puede ser que en
algunos hospitales no se puedan realizar estudios
geneacuteticos y ya estaacute ocurriendo
ldquoLa geneacutetica cliacutenica es un campo de futurordquo
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Investigadores de la Universidad de Stanford desa‐
rrollan un procedimiento para extender los teloacute‐
meros cuya aplicacioacuten en cultivo celular aumenta
la proliferacioacuten celular
Ramunas J et al Transient delivery of modified
mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in
human cells FASEB J 2015 Jan 22 pii fj14‐259531
Un estudio de la Universidad de Boston indica que
algunos de los cambios en la metilacioacuten producidos
en el desarrollo del caacutencer son debidos a la elevada
efectividad de la enzima DNMT1
Samorodnitsky E et al Methylation by DNMT1 is mo‐
re Efficient in Chronic Lymphocytic Lymphoma Cells
than in Normal Cells J Proteomics Bioinform 2015
Jan
La combinacioacuten de la secuenciacioacuten masiva y la
estimulacioacuten y anaacutelisis in vitro de linfocitos especiacute‐
ficos permite descifrar el coacutedigo de los linfocitos y
obtener un cataacutelogo de la respuesta inmune a pa‐
toacutegenos y vacunas
Becattini S et al Functional heterogeneity of human
memory CD4+ T cell clones primed by pathogens or
vaccines Science 2015 Jan 23 6220 Vol 347 400‐
406 Doi 101126science1260668
Futuras terapias dirigidas hacia el aumento de la
actividad del gen Syngap1 durante el desarrollo
podriacutean mejorar los siacutentomas en enfermedades
psiquiaacutetricas asociadas a la peacuterdida de la funcioacuten
de dicho gen
Aceti M et al Syngap1 Haploinsufficiency Damages a
Postnatal Critical Period of Pyramidal Cell Structural
Maturation Linked to Cortical Circuit Assembly Biol
Psychiatry 2014 Aug 13 pii S0006‐3223(14)00593‐9
doi 101016jbiopsych201408001
Clinical Utility Gene Card para el Siacutendrome de Tor‐
tuosidad Arterial
Albuisson J et al Clinical utility gene card for Arterial
tortuosity syndrome Eur J Hum Genet 2015 Jan 21
doi 101038ejhg2014294
Clinical Utility Gene Card para la Fibrodisplasia Osi‐
ficante Progresiva
Bravenboer N et al Clinical Utility Gene Card for
Fibrodysplasia ossificans progressiva Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 21 doi 101038ejhg2014274
Un modelo animal permite el estudio de la angio‐
matosis cavernosa del cerebro malformacioacuten vas‐
cular rara que puede causar convulsiones epileacutepti‐
cas hemorragias o deacuteficit neuroloacutegico y la buacutesque‐
da de tratamientos potenciales
Zhou Z et al The Cerebral Cavernous Malformation
Pathway Controls Cardiac Development via Regula‐
tion of Endocardial MEKK3 Signaling and KLF Expres‐
sion Dev Cell 2015 Jan 2632(2)168‐80 doi 101016
jdevcel201412009
Un estudio revela uno de los mecanismos que lle‐
van a la alteracioacuten de la cicatrizacioacuten de heridas en
pacientes diabeacuteticos
Xu F et al Foxo1 inhibits diabetic mucosal wound
healing but enhances healing of normoglycemic
wounds Diabetes 2015 an64(1)243‐56 doi
102337db14‐0589
El perfil de expresioacuten de ceacutelulas de pacientes con
progeria revela un fuerte parecido con el de ceacutelulas
humanas procedentes de adultos aportando nue‐
vas evidencias de que la enfermedad recapitula el
proceso normal de envejecimiento
Noticias cortas
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Aliper AM et al Signaling pathway activation drift
during aging Hutchinson‐Gilford Progeria Syndrome
fibroblasts are comparable to normal middle‐age and
old‐age cells Aging (Albany NY) 2015 Jan 9
Desarrollada una teacutecnica para identificar ribonu‐
cleoacutetidos en el ADN genoacutemico
Koh KD et al Ribose‐seq global mapping of ribonu‐
cleotides embedded in genomic DNA Nat Methods
2015 Jan 26 doi 101038nmeth3259
Un estudio indica que las ceacutelulas cancerosas coope‐
ran entre siacute por la produccioacuten de factores de creci‐
miento esenciales para la progresioacuten tumoral lo
que dificulta el tratamiento y favorece la aparicioacuten
de resistencias
Archetti M et al Heterogeneity for IGF‐II production
maintained by public goods dynamics in neuroendocri‐
ne pancreatic cancer Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Jan 26 pii 201414653
Las personas con una variante del gen KLOTHO
asociada a una mayor longevidad presentan mayor
volumen en un aacuterea cerebral implicada en la plani‐
ficacioacuten y toma de decisiones seguacuten un estudio de
la Universidad de California San Francisco
Yokoyama JS et al Variation in longevity gene KLOT‐
HO is associated with greater cortical volumes Ann
Clin Transl Neurol 2015 Jan 26 Doi 101002
acn3161
Un 10 de los pacientes con leucemia de de pobla‐
ciones originarias este asiaacutetico presentan una va‐
riante en el gen NUDT15 asociada a una pobre tole‐
rancia a faacutermacos para la leucemia linfoblaacutestica
aguda
Yang JJ et al Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic
Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children
With Acute Lymphoblastic Leukemia J Clin Oncol
2015 Jan 26 pii JCO2014594671
Un modelo en ratoacuten para el caacutencer de ovario revela
nueva informacioacuten sobre dos genes responsables
de causarla enfermedad y un potencial tratamien‐
to ya en ensayos cliacutenicos para tratar otros tipos de
caacutencer
Chandler RL et al Coexistent ARID1A‐PIK3CA muta‐
tions promote ovarian clear‐cell tumorigenesis through
pro‐tumorigenic inflammatory cytokine signalling Nat
Commun 2015 Jan 2766118 doi 101038
ncomms7118
Distribucioacuten de los ARN no codificantes en el trans‐
criptoma humano
Iyer MK et al The landscape of long noncoding RNAs
in the human transcriptome Nat Genet 2015 Jan 19
doi 101038ng3192
Investigadores de la Universidad de Edimburgo
desarrollan un meacutetodo para detectar las moleacuteculas
de ADN que se van formando en la replicacioacuten ras‐
trear doacutende es maacutes probable que se produzcan
errores e identificar a la enzima responsable
Reijns MA et al Lagging‐strand replication shapes
the mutational landscape of the genome Nature 2015
Jan 26 doi 101038nature14183
Un estudio revela que los ancestros de la especie
humana ya presentaban variaciones geneacuteticas que
se asocian con enfermedades modernas plantean‐
do la cuestioacuten de porqueacute se han mantenido a lo
largo de los antildeos en el genoma
Lin YL et al The Evolution and Functional Impact of
Human Deletion Variants Shared with Archaic Homi‐
nin Genomes Mol Biol Evol 2015 Jan 2 pii msu405
Nuevo meacutetodo para identificar y predecir la evolu‐
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cioacuten de tumores de Wilm basado en el anaacutelisis de la
micro‐variacioacuten geneacutetica esto es de las diferencias
geneacuteticas entre las ceacutelulas cancerosas de una re‐
gioacuten
Mengelbier LH et al Intratumoral genome diversity
parallels progression and predicts outcome in pediatric
cancer Nat Commun 2015 Jan 2766125 doi
101038ncomms7125
Un estudio calcula que maacutes de 2400 mujeres de
Reino Unido y maacutes de 12000 en EEUU se encuen‐
tran en riesgo de transmitir enfermedades mito‐
condriales a la descendencia y plantea los benefi‐
cios de la posible donacioacuten de mitocondrias en fer‐
tilizacioacuten in vitro para evitarlo
Gorman GS et al Mitochondrial Donation ‐ How
Many Women Could Benefit N Engl J Med 2015 Jan
28 101056NEJMc1500960
Identificadas dos variantes geneacuteticas que disminu‐
yen el riesgo a infectarse por VIH
Herrero R et al Association of complement receptor 2
polymorphisms with innate resistance to HIV‐1 infec‐
tion Genes Immun 2015 Jan 8 doi 101038
gene201471
Utilidad de la secuenciacioacuten masiva en el diagnoacutes‐
tico de los desoacuterdenes neuromusculares de desa‐
rrollo temprano
Chae JH et al Utility of next generation sequencing in
genetic diagnosis of early onset neuromuscular disor‐
ders J Med Genet 2015 Jan 29 pii jmedgenet‐2014‐
102819 doi 101136jmedgenet‐2014‐102819
Un estudio revela que la mayor parte de los cam‐
bios geneacuteticos producidos durante la evolucioacuten de
la gestacioacuten en mamiacuteferos fueron dirigidos por ele‐
mentos transponibles fragmentos de ADN que
cambian de posicioacuten en el genoma
Lynch VJ et al Ancient Transposable Elements Trans‐
formed the Uterine Regulatory Landscape and Trans‐
criptome during the Evolution of Mammalian Preg‐
nancy Cell Rep 2015 Jan 27 pii S2211‐1247(14)
01105‐X doi 101016jcelrep201412052
Un estudio de la Universidad de Washington mues‐
tra que aunque los microbiomas de las personas
presentan especies comunes existe una variabili‐
dad importante entre individuos ocasionada por la
presencia de diferentes cepas
Greenblum S et al Extensive Strain‐Level Copy‐
Number Variation across Human Gut Microbiome Spe‐
cies Cell 2015 Jan 28 pii S0092‐8674(15)00013‐6
doi 101016jcell201412038
Una mutacioacuten en el gen PARK2 gen asociado al
Parkinson familiar asociada al caacutencer de pulmoacuten
en una familia con ocho miembros afectados
Xiong D et al A Recurrent Mutation in PARK2 Is Asso‐
ciated with Familial Lung Cancer Am J Hum Genet
2015 Feb 5 96 (2) 301‐308 Doi 101016
jajhg201412016
Investigadores de Caltech desarrollan moleacuteculas
basadas en anticuerpos que funcionan mejor que
las defensas naturales del cuerpo en la unioacuten y
neutralizacioacuten del VIH in vitro
Galimidi RP et al Intra‐Spike Crosslinking Overco‐
mes Antibody Evasion by HIV‐1 Cell 2015 Jan 29160
(3)433‐46 doi 101016jcell201501016
Desoacuterdenes psiquiaacutetricos comunes como la esqui‐
zofrenia o la depresioacuten mayor comparten factores
geneacuteticos de riesgo implicados en la funcioacuten inmu‐
ne y la regulacioacuten del ADN
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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Network and Pathway Analysis Subgroup of the
Psychiatric Genomics Consortium International In‐
flammatory Bowel Disease Genetics Consortium
(IIBDGC) International Inflammatory Bowel Disease
Genetics Consortium IIBDGC Psychiatric genome‐
wide association study analyses implicate neuronal
immune and histone pathways Nat Neurosci 2015
Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922
Un estudio evaluacutea coacutemo reaccionan los estudian‐
tes a estudiar su propio genoma en un curso de
secuenciacioacuten de genomas completos
Sanderson SC et al How do students react to
analyzing their own genomes in a whole‐genome se‐
quencing course outcomes of a longitudinal cohort
study Genet Med 2015 Jan 29 doi 101038
gim2014203
Un estudio analiza los sitios del genoma de los lin‐
focitos T CD4 doacutende se integra el material geneacutetico
del VIH en infecciones latentes y activas con el ob‐
jetivo de determinar donde se encuentran los re‐
servorios del virus que pueden dar lugar a infeccioacuten
incluso antildeos despueacutes de la exposicioacuten al virus in‐
formacioacuten criacutetica para el desarrollo de tratamien‐
tos
Cohn LB et al HIV‐1 Integration Landscape during
Latent and Active Infection Cell 2015 Jan 29160
(3)420‐32 doi 101016jcell201501020
Un estudio revela que la actividad reducida del gen
de autofagia beclin1 estaacute relacionada con una ma‐
yor incidencia del caacutencer de mama triple negativo
y una peor prognosis de los pacientes con este tipo
de caacutencer
Tang H et al Decreased BECN1 mRNA Expression in
Human Breast Cancer is Associated With Estrogen Re‐
ceptor‐Negative Subtypes and Poor Prognosis EBio‐
Medicine 2015 Doi 101016jebiom201501008
La evaluacioacuten del coste‐efectividad para el rastreo
de biomarcadores predictivos en caacutencer de pulmoacuten
de ceacutelulas no pequentildeas muestra resultados positi‐
vos en EEUU
Romanus D et al Cost‐Effectiveness of Multiplexed
Predictive Biomarker Screening in Non‐Small Cell Lung
Cancer J Thorac Oncol 2015 Jan 14 101097
JTO0000000000000474
Un nuevo software permite acelerar el anaacutelisis de
los genomas humanas
Kelly BJ et al Churchill an ultra‐fast deterministic
highly scalable and balanced parallelization strategy
for the discovery of human genetic variation in clinical
and population‐scale genomics Genome Biol 2015
Jan 2016(1)6
Un estudio muestra un mecanismo de herencia por
el que los progenitores pueden transmitir genes
silenciados a la descendencia silenciamiento que
puede mantenerse durante muacuteltiples generacio‐
nes
Devanapally S et al Double‐stranded RNA made in C
elegans neurons can enter the germline and cause
transgenerational gene silencing Proc Natl Acad Sci U
S A 2015 Feb 2 pii 201423333
El director del Instituto Nacional de Saludo de
EEUU habla sobre la iniciativa del presidente Ba‐
rack Obama para potenciar la medicina de preci‐
sioacuten
Collins FS y Varmus H A New Initiative on Precision
Medicine N Engl J Med2015 Jan 30
Un estudio en mosca profundiza en las causas mo‐
leculares de la hipertrofia cardiaca
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Un estudio relaciona el estreacutes sobre el ADN mito‐
condrial con la respuesta inmune innata
West AP et al Mitochondrial DNA stress primes the
antiviral innate immune response Nature 2015 Feb 2
doi 101038nature14156
La interaccioacuten entre tres genes contribuye a que
las ceacutelulas tumorales en el glioblastoma multifor‐
me sean resistentes a la radiacioacuten terapeacuteutica
Kim SH et al EZH2 Protects Glioma Stem Cells from
Radiation‐Induced Cell Death in a MELKFOXM1‐
Dependent Manner Stem Cell Reports 2015 Jan 14
pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016
jstemcr201412006
Un estudio publicado en Human Molecular Gene‐
tics profundiza en las bases geneacuteticas de la cineto‐
sis o mareo asociado al movimiento
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126
scisignal2005719
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Sevilla descubren la implicacioacuten de la proteiacutena
CDK1 reguladora de la divisioacuten celular en la efec‐
tividad de la radioterapia en el caacutencer
Herrero‐Ruiz J et al βTrCP controls the lysosome‐
mediated degradation of CDK1 whose accumulation
correlates with tumor malignancy Oncotarget 2014
Sep 155(17)7563‐74
Identificada una nueva proteiacutena en la rata topo
ciega que contribuye a su resistencia frente al caacuten‐
cer
Tian X et al INK4 locus of the tumor‐resistant rodent
the naked mole rat expresses a functional p15p16
hybrid isoform Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan
27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112
La terapia geacutenica dirigida al cerebro administrada
con nanopartiacuteculas consigue alargar la vida en un
modelo de tumor cerebral en ratas
Mangraviti A et al Polymeric Nanoparticles for Non‐
Viral Gene Therapy Extend Brain Tumor Survival In
Vivo ACS Nano 2015 Feb 2
Un estudio en maacutes de 100000 mujeres revela dos
nuevas variantes geneacuteticas implicadas en el caacutencer
de mama ambas relacionadas con la actividad del
gen KLF4
Orr N et al Fine‐mapping identifies two additional
breast cancer susceptibility loci at 9q312 Hum Mol
Genet 2015 Feb 4 pii ddv035
Una nueva iniciativa impulsada por maacutes de 100
investigadores propone la utilizacioacuten de un siste‐
ma de ldquocoacutedigo de barrasrdquo para los anticuerpos
donde se tenga en cuenta la secuencia la concen‐
tracioacuten y solucioacuten en la que se encuentran con el
objetivo de estandarizar protocolos y favorecer la
reproducibilidad de los experimentos
Bradbury A Pluumlckthun A Reproducibility Standardize
antibodies used in research Nature 2015 Feb 2518
(7537)27‐9 doi 101038518027a
Clinical Utility Card para el desorden congeacutenito de
la glicosilacioacuten causado por la deficiencia en el gen
ALG1
Jaeken J et al Clinical utility gene card for ALG1 de‐
fective congenital disorder of glycosylation Eur J Hum
Genet 2015 Feb 4 doi101038ejhg20159
Un estudio del CNIO demuestra que los dos subti‐
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
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pos de leucemia linfociacutetica croacutenica mutado y no
mutado presentan distintos niveles de agresivi‐
dad y estaacuten directamente relacionados con la va‐
riabilidad geneacutetica entre individuos
Ecker S et al Higher gene expression variability in the
more aggressive subtype of chronic lymphocytic leu‐
kemia Genome Med 2015 Jan 287(1)8 doi
101186s13073‐014‐0125‐z
La correccioacuten de mutaciones mediante la teacutecnica
CRISPR tambieacuten eficaz en ceacutelulas humanas Un
estudio de la Universidad de John Hopkins mues‐
tra la edicioacuten genoacutemica con fines terapeacuteuticos en
ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas obtenidas
de pacientes
Smith C et al Efficient and Allele‐Specific Genome
Editing of Disease Loci in Human iPSCs Mol Ther
2014 Nov 24 doi 101038mt2014226
Un estudio muestra que la utilizacioacuten de algunos
compuestos quiacutemicos favorece la edicioacuten del geno‐
ma en el contexto de la teacutecnica CRISPR
Yu C et al Small Molecules Enhance CRISPR Genome
Editing in Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell 2015
doi 101016jstem201501003
Un trabajo de la Universidad de Vanderbilt
EEUU relaciona el siacutendrome de Angelman con
los ritmos circadianos abriendo una viacutea terapeuti‐
ca para tratar los desoacuterdenes del suentildeo en los pa‐
cientes con la enfermedad
Shi S et al Ube3a Imprinting Impairs Circadian Robust‐
ness in Angelman Syndrome ModelsCurrent Biology
2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047
Identificadas varias variantes geneacuteticas asociadas
a la artritis psoriaacutesica
Bowes J et al Dense genotyping of immune‐related
susceptibility loci reveals new insights into the genetics
of psoriatic arthritis Nat Commun 2015 Feb
566046 doi
Un estudio evaluacutea como la variacioacuten geneacutetica indi‐
vidual afecta a la respuesta al estreacutes producido en
el retiacuteculo endoplaacutesmico que ocurre cuando las
proteiacutenas se acumulan en el mismo
Chow CY et al The Genetic Architecture of the Geno‐
me‐Wide Transcriptional Response to ER Stress in the
Mouse PLoS Genet 2015 Feb 411(2)e1004924 doi
101371journalpgen1004924
Correccioacuten funcional en un modelo de ratoacuten para la
distrofia muscular mediante oligonucleoacutetidos anti‐
sentido
Goyenvalle A et al Functional correction in mouse
models of muscular dystrophy using exon‐skipping tri‐
cyclo‐DNA oligomers Nat Med 2015 Feb 2 doi
101038nm3765
Una mujer se recupera espontaacuteneamente del siacuten‐
drome de WHIM provocado por la incapacidad de
las ceacutelulas inmunes de acceder al flujo sanguiacuteneo y
que cursa con infecciones recurrentes debido a un
fenoacutemeno geneacutetico denominado cromotripsis en
una uacutenica ceacutelula
McDermott DH et al Chromothriptic Cure of WHIM
Syndrome Cell 2015 Feb 5 Doi 101016
jcell201501014
Anaacutelisis prenatal no invasivo para la deteccioacuten de
Distrofia Muscular de Duchenne mediante una
aproximacioacuten basada en haplotipos
Xu Y et al Haplotype‐based approach for noninvasive
prenatal tests of Duchenne muscular dystrophy using
cell‐free fetal DNA in maternal plasma Genet Med
2015 Feb 5 doi 101038gim2014207
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las redes de interaccioacuten proteiacutena‐proteiacutena Ambos
resultados sugieren la implicacioacuten de las quimeras en
la desregulacioacuten de procesos de sentildealizacioacuten celular
caacutencer
Desde el punto de vista cliacutenico las quimeras tienen
un considerable intereacutes como posibles marcadores
de caacutencer puesto que pueden ser detectadas faacutecil‐
mente con procesos experimentales accesibles en la
cliacutenica De hecho existen patentes de varias quimeras
para su utilizacioacuten como marcadores (Maher et al
2009ab) Adicionalmente en algunos casos las qui‐
meras pueden resultar excelentes dianas para nuevos
faacutermacos al presentar nuevas combinaciones de do‐
minios como en el caso de los Inhibidores de BcrAbl
como el imatinib
Referencias
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human mouse and fruit fly chimeric transcripts and
RNA‐sequencing data Nucleic Acids Res 2013 Jan41
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Frenkel‐Morgenstern M et al ChiTaRS 21‐an impro‐
ved database of the chimeric transcripts and RNA‐seq
data with novel sense‐antisense chimeric RNA trans‐
cripts Nucleic Acids Res 2015 Jan 2843(Database
issue)D68‐75 doi 101093nargku1199
Frenkel‐Morgenstern M et al Chimeras taking shape
potential functions of proteins encoded by chimeric
RNA transcripts Genome Res 2012 Jul22(7)1231‐42
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combinations in proteins encoded by chimeric trans‐
cripts Bioinformatics 2012 Jun 1528(12)i67‐74 doi
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Gingeras TR Implications of chimaeric non‐co‐linear
transcripts Nature 2009 Sep 10461(7261)206‐11
doi 101038nature08452
Herai RH y Yamagishi ME Detection of human inter‐
chromosomal trans‐splicing in sequence databanks
Brief Bioinform 2010 Mar11(2)198‐209 doi
101093bibbbp041
Maher CA et al Transcriptome sequencing to detect
gene fusions in cancer Nature 2009 Mar 5458
(7234)97‐101 doi 101038nature07638
Maher CA et al Chimeric transcript discovery by pai‐
red‐end transcriptome sequencing Proc Natl Acad Sci
U S A 2009 Jul 28106(30)12353‐8 doi 101073
pnas0904720106
Mitelman F et al The impact of translocations and
gene fusions on cancer causation Nat Rev Cancer
2007 Apr7(4)233‐45 Epub 2007 Mar 15
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Senescencia envejecimiento y estructura de la cromatina
La senescencia celular es un proceso fisioloacutegico que
lleva a una serie de cambios en las ceacutelulas afectadas
con el objetivo de frenar su proliferacioacuten yo eliminar‐
las cuando ya no son necesarias La senescencia tie‐
ne un papel importante tanto durante el desarrollo
en el modelado de las estructuras y poblaciones celu‐
lares del organismo como en el envejecimiento del
organismo
Un estudio dirigido por The Babraham Institute en
Reino Unido ha analizado los cambios que se produ‐
cen en la estructura y organizacioacuten del material here‐
ditario al nivel de la cromatina durante la senescencia
celular y envejecimiento y obtenido que durante la
diferenciacioacuten celular se produce una peacuterdida local
de conectividad en la cromatina
Los resultados concilian la informacioacuten obtenida a
partir de ceacutelulas senescentes y de ceacutelulas obtenidas
de pacientes con el siacutendrome de Hutchinson‐Gilford
o progeria que muestran un envejecimiento acelera‐
do En el primer caso se habiacutean observado grandes
reorganizaciones de la cromatina formando en la
mayoriacutea de las ceacutelulas unas estructuras nucleares
denominadas condensaciones heterocromaacuteticas aso‐
ciadas a la senescencia (SAHF en sus siglas en ingleacutes)
Frente a esto en ceacutelulas de pacientes con progeria lo
que se observaba era un descenso en la heterocro‐
matina y una ausencia de SAHF por lo que pareciacutea
que la cromatina teniacutea papeles contradictorios en el
envejecimiento celular y la formacioacuten de SAHF
En el trabajo actual el equipo investigoacute los cambios
fiacutesicos de la cromatina y de la formacioacuten de los SAHF
en ceacutelulas senescentes ceacutelulas de pacientes y ceacutelulas
embrionarias Asiacute encontraron que tanto las ceacutelulas
que envejecen de forma normal (senescentes) como
patoloacutegica (de los pacientes) se produce una peacuterdida
de interacciones locales de la cromatina Ademaacutes los
investigadores indican que la formacioacuten de los SAHF
probablemente se lleva a cabo en dos etapas una
con cambios de conectividad local del genoma que
se observa en las ceacutelulas de los pacientes y otra en la
que las regiones afectadas forman cluacutesteres creando
los dominios SAHF
Por uacuteltimo el anaacutelisis de la estructura de la cromatina
en ceacutelulas madre embrionarias reveloacute una arquitectu‐
ra de la cromatina opuesta a la senescencia Con to‐
do esto los investigadores concluyen en la existencia
de un modelado continuo de la estructura y organiza‐
cioacuten de la cromatina en el nuacutecleo celular a lo largo de
la diferenciacioacuten celular Esto podriacutea tener implica‐
ciones importantes tanto en el desarrollo de terapias
rejuvenecedoras como en la buacutesqueda de tratamien‐
tos para las enfermedades que cursan con un enveje‐
cimiento prematuro
ldquoHay probablemente aspectos importantes del enve‐
jecimiento que estaacuten regulados o influenciados por
mecanismos epigeneacuteticos como la compactacioacuten de
la cromatinardquo comenta Wolf Reik director del traba‐
jo ldquoPor lo tanto es importante entender los cambios
dinaacutemicos de las marcas epigeneacuteticas durante el en‐
vejecimiento coacutemo se producen y queacute impacto tie‐
nen posteriormente en la funcioacuten celularrdquo
Referencia Chandra T et al Global Reorganization of
the Nuclear Landscape in Senescent Cells Cell Rep
2015 Jan 28 pii S2211‐1247(14)01122‐X doi
101016jcelrep201412055
Fuente httpwwwbabrahamacuknews201501
cellular_ageing
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Influencia de la edad epigeneacutetica en el riesgo de mortalidad
La metilacioacuten del ADN es una modificacioacuten epigeneacute‐
tica esto es un mecanismo capaz de influir de forma
reversible en la expresioacuten geacutenica sin alterar la se‐
cuencia del ADN consistente en la adicioacuten de un gru‐
po metilo al nucleoacutetido citosina La metilacioacuten del
genoma variacutea a lo largo de la vida y puede ser influida
por el estilo de vida los factores ambientales y la
propia variacioacuten geneacutetica del individuo La relacioacuten
entre determinados cambios en los niveles de metila‐
cioacuten del genoma y la edad ha sido recientemente de‐
mostrada en diversos trabajos en los que se han
desarrollado predictores de la edad a partir de infor‐
macioacuten de metilacioacuten del ADN y en los que se ha
sugerido que la diferencia entre la edad predicha me‐
diante la metilacioacuten (o edad bioloacutegica) y la edad cro‐
noloacutegica podriacutea ser considerada como un biomarca‐
dor para estimar el riesgo de enfermedades relacio‐
nadas con la edad o de mortalidad Sin embargo
hasta ahora ninguacuten estudio habiacutea evaluado esta hi‐
poacutetesis
Esta semana un trabajo liderado por la Universidad
de Edimburgo ha confirmado las predicciones al en‐
contrar que cuanto mayor es la diferencia entre la
edad estimada a partir de los niveles de metilacioacuten
del genoma y la edad cronoloacutegica aumenta el riesgo
de mortalidad
En el estudio se obtuvo la edad bioloacutegica (basada en
el grado de metilacioacuten del ADN obtenido de sangre)
de maacutes de 4500 personas de edad adulta o avanza‐
da procedentes de cuatro grupos de estudio o
cohortes diferentes de los que hizo un seguimiento
de hasta 14 antildeos Al comparar cuaacutento se alejaba el
valor de la edad bioloacutegica respecto a la edad cronoloacute‐
gica con el riesgo de mortalidad los investigadores
observaron que para aquellos en los que la diferencia
era mayor de 5 antildeos el riesgo aumentaba un 21
Tras ajustar los valores en funcioacuten de la educacioacuten
clase social hipertensioacuten diabetes enfermedades
cardiovasculares consumo de tabaco o variantes del
gen APOE el riesgo de mortalidad seguiacutea siendo maacutes
alto en un 16 en aquellos en los que edad bioloacutegi‐
ca y cronoloacutegica se diferenciaban en maacutes de 5 antildeos
Ademaacutes los investigadores estimaron la heredabili‐
dad o contribucioacuten geneacutetica a la variabilidad de un
rasgo y obtuvieron que un 40 de las diferencias en
la poblacioacuten para el valor que compara ambas eda‐
des bioloacutegica y cronoloacutegica es debido a la variacioacuten
geneacutetica
Los autores del trabajo concluyen que la estima del
envejecimiento acelerado es decir la desviacioacuten en‐
tre la edad bioloacutegica medida de la metilacioacuten del
ADN y la edad cronoloacutegica es un rasgo heredable con
el que se puede predecir la mortalidad independien‐
temente de otros factores como la salud general o el
estilo de vida ldquoEsta nueva investigacioacuten aumenta
nuestro conocimiento sobre la longevidad y el enve‐
jecimiento saludablerdquo indica Ian Deary investigador
principal del trabajo ldquoEs emocionante ya que ha
identificado un nuevo indicador de envejecimiento
que mejora la prediccioacuten de la esperanza de vida por
encima de la contribucioacuten de factores como el taba‐
co la diabetes y la enfermedad cardiovascularrdquo
Referencia Marioni RE et al DNA methylation age of
blood predicts all‐cause mortality in later life Genome
Biol 2015 Jan 3016(1)25
Fuente httpwwwedacuknews2015dnaclock‐
300115
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Un panel de expresioacuten geacutenica para evaluar la progresioacuten de la enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington es un desorden neuro‐
degenerativo de herencia autosoacutemica dominante
caracterizado por la presencia de movimientos invo‐
luntarios demencia y cambios en el comportamien‐
to Las principales marcas fisiopatoloacutegicas del Hun‐
tington se localizan en determinadas regiones del
cerebro lo que dificulta la evaluacioacuten cliacutenica del pro‐
greso de la enfermedad mediante biomarcadores
algo relevante para el manejo del paciente y la reali‐
zacioacuten de ensayos cliacutenicos Aunque se han realizado
algunos avances al respecto utilizando biomarcado‐
res de neuroimagen las medidas en estos muestran
mucha variabilidad y ademaacutes no resulta un meacutetodo
muy econoacutemico
Un estudio de la Universidad de Leiden en Holanda
plantea la utilizacioacuten de un panel de expresioacuten geacutenica
formado por cinco genes realizado a partir de sangre
perifeacuterica para monitorizar la progresioacuten y respuesta
al tratamiento en los pacientes de Huntington
Los autores del trabajo indican que un marcador de‐
beriacutea ser capaz de identificar cambios incluso antes
de la aparicioacuten de los siacutentomas cliacutenicos ser faacutecil de
obtener y responder de forma adecuada a las inter‐
venciones que modifican la enfermedad Dada la fa‐
cilidad de obtener muestras de sangre y el avance en
las tecnologiacuteas de anaacutelisis de expresioacuten geneacutetica los
investigadores decidieron evaluar si seriacutea posible uti‐
lizar como biomarcador cambios en la expresioacuten geacute‐
nica en muestras de sangre
Para ello utilizaron el meacutetodo denominado DeepSA‐
GE el cual crea etiquetas moleculares de cada trans‐
crito a partir de pequentildeos fragmentos de secuencia
Imagen John Crawford National Institute of Cancer National Institute of Health
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cerca de los extremos de todos los mensajeros de
ARN maduros Asiacute cada ARN mensajero es identifica‐
do por sus correspondientes etiquetas y pueden
cuantificarse en funcioacuten de su nuacutemero Asiacute estima‐
ron la expresioacuten geacutenica en tres tipos de muestras
controles portadores de la mutacioacuten causal de la en‐
fermedad de Huntington asiacutentomaacuteticos y portadores
con siacutentomas de la enfermedad Inicialmente identifi‐
caron 167 genes asociados a la puntuacioacuten cliacutenica
obtenida para la habilidad motora de los participan‐
tes entre los que se observoacute un enriquecimiento de
genes implicados en el sistema inmune y genes ya
relacionados con la enfermedad a traveacutes de modelos
animales
Tras validar una proporcioacuten de los genes maacutes signifi‐
cativos mediante un meacutetodo alternativo (PCR cuanti‐
tativa) tanto en la misma muestra como en otra in‐
dependiente los investigadores identificaron un gru‐
po de cinco genes como los maacutes robustos y significa‐
tivos por su relacioacuten con la puntuacioacuten cliacutenica para las
habilidades motoras PROK2 ZNF232 AQP9 CYST‐
M1 y ANXA3
Aunque los resultados proceden de muestras de san‐
gre y por lo tanto pueden ser independientes de los
cambios que tienen lugar en el cerebro los autores
sugieren que los cambios de expresioacuten en el panel de
cinco genes podriacutean ser utilizados como biomarcado‐
res para evaluar la progresioacuten del Huntington Tam‐
bieacuten comentan que el siguiente paso seraacute validar los
resultados en otras muestras y estudios longitudina‐
les con el objetivo de alcanzar la validacioacuten cliacutenica
Ademaacutes podriacutean utilizarse tambieacuten como marcado‐
res para evaluar la respuesta a diferentes estrategias
terapeacuteuticas
Por uacuteltimo un estudio maacutes profundo de la implica‐
cioacuten de los genes que conforman el panel cuya ex‐
presioacuten se ve modificada en la enfermedad podriacutea
abrir nuevas viacuteas de estudio de tratamientos para el
Huntington
Referencia Mastrokolias A et al Huntingtonrsquos disea‐
se biomarker progression profile identified by transcrip‐
tome sequencing in peripheral blood Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 28 doi 101038ejhg2014281
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Crece el nuacutemero de variantes geneacuteticas que influyen en la susceptibilidad a la lepra
La lepra o enfermedad de Hansen causada por la
infeccioacuten con Mycobacterium leprae es una enferme‐
dad que afecta inicialmente a los tejidos superficia‐
les especialmente la piel y nervios perifeacutericos para
despueacutes evolucionar en una neuropatiacutea perifeacuterica que
puede tener consecuencias a largo plazo La eficien‐
cia del sistema inmune del paciente repercute en coacute‐
mo se manifiesta la enfermedad asiacute como en su evo‐
lucioacuten Prueba de ello es que la mayor parte de las 11
regiones del genoma implicadas en la susceptibilidad
a la lepra incluyen genes relacionados con el sistema
inmune Estas 11 regiones identificadas mediante
estudios de asociacioacuten del genoma completo no son
suficientes para explicar todo el componente heredi‐
tario que se habiacutea estimado para la susceptibilidad a
la lepra por lo que todaviacutea se esperaba encontrar
maacutes variantes implicadas
Un reciente estudio internacional en el que intervie‐
nen instituciones de EEUU China y Singapur publi‐
cado en Nature Genetics acaba de identificar seis
nuevas variantes implicadas en la susceptibilidad a la
infeccioacuten por Mycobacterium leprae ademaacutes de reve‐
lar algunas claves sobre las enfermedades inflamato‐
rias
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de aso‐
ciacioacuten del genoma en el que se analizoacute el ADN de
maacutes de 8000 pacientes con lepra y 16000 controles
En eacutel ademaacutes de confirmar las regiones previamente
descritas encontraron seis nuevos loci que llevaron a
identificar los genes BATF3 CCD88D y CIITA‐SOCS1
como potenciales candidatos a tener un papel en la
vulnerabilidad a sufrir la lepra
Los investigadores evaluaron tambieacuten la implicacioacuten
que todas las regiones identificadas podiacutean tener en
otras enfermedades y encontraron su asociacioacuten con
enfermedades inflamatorias y autoinflamatorias asiacute
como con rasgos asociados Esto apunta a la existen‐
cia de mecanismos patoloacutegicos compartidos por una
enfermedad infecciosa como la lepra y las enferme‐
dades autoinflamatorias Los autores concluyen el
trabajo indicando que aunque a nivel intracelular la
sensacioacuten molecular de una infeccioacuten podriacutea tener
papeles patogeacutenicos similares en la lepra y enferme‐
dades autoinmunes las rutas implicadas en los as‐
pectos inmunes relacionados tienen papeles opues‐
tos lo que apoya la idea de que una respuesta inmu‐
ne e inflamatoria fuerte es ventajosa a la hora de de‐
fenderse contra la infeccioacuten pero al mismo tiempo
aumenta el riesgo a desarrollar una enfermedad au‐
toinmune y enfermedades inflamatorias Al igual que
en otros estudios de asociacioacuten del genoma comple‐
to el paso siguiente seraacute analizar detenidamente las
nuevas regiones identificadas para determinar cuaacuteles
son los genes implicados y coacutemo actuacutean asiacute como su
impacto en las enfermedades autoinmunes
Referencia Liu H et al Discovery of six new suscepti‐
bility loci and analysis of pleiotropic effects in leprosy
Nat Genet 2015 Feb 2 doi 101038ng3212
Fotomicrografiacutea de una muestra de tejido de piel de un paciente con lepra Se
muestra un nervio cutaacuteneo invadido por numerosas bacterias de Mycobacte‐
rium leprae Imagen Arthur E Kaye Centre for Disease Control EEUU
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Una firma epigeneacutetica para diferenciar formas agresivas del caacutencer de mama triple negativo
El caacutencer de mama triple negativo se caracteriza por
la ausencia de expresioacuten de los receptores para las
hormonas estroacutegeno y progesterona asiacute como de
receptores HER2 Este tipo de caacutencer que supone
alrededor de un quinto de los casos de caacutencer de ma‐
ma suele presentar un peor pronoacutestico por lo que
existe un especial intereacutes en poder clasificar a los pa‐
cientes triple negativo en aquellos con riesgo elevado
a no sobrevivir maacutes allaacute de cinco antildeos y aquellos con
menor riesgo
Un estudio dirigido por el Garvan Institute en Aus‐
tralia y publicado en Nature Communications ha ana‐
lizado el patroacuten genoacutemico de metilacioacuten en el caacutencer
de mama triple negativo e identificado una firma que
podriacutea contribuiraacute diferenciar las formas agresivas de
las maacutes leves
Diferentes trabajos previos ya habiacutean descrito cam‐
bios en la marca epigeneacutetica de la metilacioacuten en el
caacutencer de mama No obstante Susan Clark directora
del proyecto indica que eacuteste se trata del primer estu‐
dio que investiga el metiloma del caacutencer triple nega‐
tivo y su asociacioacuten con el progreso de la enferme‐
dad
Para ello los investigadores obtuvieron ADN a partir
DNMT enzima encargada de metilar el ADN sostiene la moleacutecula de ADN mientras se antildeade el grupo metilo Imagen Dr Kate Patterson Garvan Institute
of Medical Research Australia
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de muestras cliacutenicas de pacientes y controles embe‐
bidas en parafina capturaron la porcioacuten metilada del
genoma y la secuenciaron Asiacute identificaron regiones
metiladas de forma especiacutefica (en mayor o en menor
grado que las correspondientes en controles) en las
muestras de caacutencer de mama triple negativo A con‐
tinuacioacuten evaluaron cuaacuteles de las regiones con meti‐
lacioacuten asociada al caacutencer de mama triple negativo
solapaban con genes o regiones reguladoras de la
expresioacuten geacutenica Para validar los resultados analiza‐
ron la expresioacuten de dichos genes a partir de datos
obtenidos en el proyecto TCGA (Atlas del Genoma
del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes) encontrando que
en una porcioacuten significativa de genes cuyas regiones
reguladoras estaban hipermetiladas en el caacutencer tri‐
ple negativo presentaban una disminucioacuten de la ex‐
presioacuten
Por uacuteltimo el equipo determinoacute que se podiacutea estrati‐
ficar a los pacientes con mejor y peor pronoacutestico en
funcioacuten de los perfiles observados las regiones que
presentaban una metilacioacuten diferente Esto es que el
patroacuten de metilacioacuten de una muestra podriacutea contri‐
buir a determinar el pronoacutestico de un paciente con
caacutencer triple negativo informacioacuten que podriacutea tener
gran relevancia en el manejo de la enfermedad de
forma maacutes individualizada
ldquoLa informacioacuten que tenemos en estos momentos
estaacute basada en la estadiacutestica y probabilidad y nos
vemos forzados a tratar a los pacientes con caacutencer
triple negativo como grupo aunque sabemos que no
son una poblacioacuten uniformerdquo indica Glenn Francis
patoacutelogo del grupo de investigadores ldquoAl estratificar
epigeneacuteticamente los tumores el estudio deberiacutea
permitirnos hacer un seguimiento de grupos de pa‐
cientes seleccionados a lo largo del tiempo y moni‐
torizar como responden al tratamientordquo Francis re‐
salta que desde un punto de vista praacutectico es uacutetil que
se obtengan resultados robustos a partir de muestras
embebidas en parafina ya que es el material utilizado
de forma rutinaria para el diagnoacutestico
Los resultados obtenidos en el estudio abren el ca‐
mino hacia investigaciones a gran escala que inclu‐
yan un mayor nuacutemero de muestras de pacientes Su‐
san Clark ha manifestado el entusiasmo del equipo al
obtener una prometedora herramienta de pronoacutestico
basada en modificaciones epigeneacuteticas e indica que
estaacuten deseando tener los resultados de la siguiente
fase de validacioacuten
Referencia Stirzaker C et al Methylome sequencing
in triple‐negative breast cancer reveals distinct methy‐
lation clusters with prognostic value Nat Commun
2015 Feb 265899 doi 101038ncomms6899
Fuente httpwwwgarvanorgaunews‐events
newsepigenetic‐signatures‐that‐differentiate‐triple‐
negative‐breast‐cancers
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Federico Pallardoacute ldquoHacerse viejo es necesario no podemos permanecer eternamenterdquo Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Federico Pallardoacute Calatayud (Valencia 1961) es de‐
cano de la Facultad de Medicina y Odontolo‐
giacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de
Valegravencia y pertenece al Centro de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER)
Sus investigaciones se centran en la implicacioacuten del
estreacutes oxidativo en la fisiopatologiacutea de las enferme‐
dades raras labor por la que logroacute en 2009 el Premio
Nacional de Investigacioacuten de la Fundacioacuten Salud
2000 Pallardoacute ha desarrollado parte de su trayecto‐
ria profesional en las universidades de Oxford y Har‐
vard y ha sido secretario de la Society for Free Radical
Research (SFRR)
Su ponencia cierra el curso de Postgrado en Geneacutetica
Meacutedica organizado por la Universitat de Valegravencia en
la sede de ADEIT
iquestCuaacutel es la relacioacuten entre el estreacutes oxidativo y las
enfermedades raras
Mi grupo de investigacioacuten ha trabajado tradicional‐
mente en fisiopatologiacutea del estreacutes oxidativo proce‐
sos tanto fisioloacutegicos como patoloacutegicos que cursan
con estreacutes oxidativo Ademaacutes mi maestro el profesor
Joseacute Vintildea Ribes trabajaba en el metabolismo del glu‐
tatioacuten el antioxidante maacutes importante en las ceacutelulas
de mamiacuteferos Por ello mis primeros proyectos estu‐
vieron relacionados con enfermedades raras que cur‐
saban con estreacutes oxidativo como puede ser la
anemia de Fanconi una patologiacutea muy grave cuyo
uacutenico tratamiento en la actualidad es el trasplante de
meacutedula oacutesea
Estas enfermedades presentan un estreacutes oxidativo
que acaba generando procesos neoplaacutesicos por alte‐
raciones en los mecanismos de reparacioacuten del ADN
bien porque las enzimas que median en el proceso de
reparacioacuten no funcionan bien o porque el nivel de
estreacutes oxidativo es tan elevado que dichas enzimas
no son capaces de reparar todas las alteraciones por
roturas simples o dobles de las cadenas de ADN
Ahora tambieacuten estamos muy interesados en los pro‐
cesos epigeneacuteticos y su relacioacuten con el estreacutes oxidati‐
vo Algunos metabolitos intervienen en los procesos
de estreacutes oxidativo pero otros tambieacuten intervienen
en procesos de metilacioacuten y acetilacioacuten de la croma‐
tina como es el caso de homocisteiacutena Y esto es un
subproceso que puede tener mucha importancia de
hecho ya se estaacuten poniendo en marcha los primeros
faacutermacos de regulacioacuten epigeneacutetica
iquestQueacute causa el estreacutes oxidativo
El estreacutes oxidativo es un proceso muy complicado
pero para explicarlo de forma breve podemos imagi‐
nar una balanza con dos platillos En uno de ellos te‐
nemos sustancias oxidantes fundamentalmente s
radicales libres especies quiacutemicas que pueden oxidar
cualquier cosa ADN proteiacutenas gluacutecidos o liacutepidos
El Dr Federico Pallardoacute Calatayud decano de la Facultad de Medicina y
Odon‐tologiacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de Valegravencia e
investigador en el Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de
Enfermedades Raras (CIBERER) Imagen Universitat de Valegravencia
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Estas sustancias pueden romper las membranas celu‐
lares y pueden alterar la accioacuten de las proteiacutenas Por
ejemplo las arrugas de la piel estaacuten mediadas por un
proceso de estreacutes oxidativo consecuencia de la ra‐
diacioacuten ultravioleta que genera radicales libres
En el otro platillo tenemos las sustancias antioxidan‐
tes que pueden ser tanto fisioloacutegicas (es decir pro‐
ducidas por nuestras propias ceacutelulas) como adquiri‐
das a traveacutes de nuestra dieta por ejemplo la vitamina
C o la E Cuando hay un desequilibrio en esa balanza
se produce lo que llamamos estreacutes oxidativo Eacuteste
puede originarse no solamente en procesos patoloacutegi‐
cos sino tambieacuten fisioloacutegicos como el ejercicio fiacutesico
o el envejecimiento
En este sentido iquestqueacute importancia tiene la regula‐
cioacuten del ciclo celular en el envejecimiento del ser
humano
Dentro del proceso de envejecimiento del organis‐
mo una parte muy importante es la renovacioacuten celu‐
lar Durante el envejecimiento se produce una modi‐
ficacioacuten en el mecanismo de formacioacuten de ceacutelulas lo
que provoca que haya maacutes destruccioacuten celular que
reposicioacuten de nuevas ceacutelulas Asiacute el ciclo celular se
ralentiza y los tejidos envejecen
Hay teoriacuteas que sentildealan que en realidad el envejeci‐
miento es un proceso de defensa que es bueno en
principio porque evita que las ceacutelulas proliferen de‐
masiado y se produzcan caacutenceres Si una ceacutelula no
envejece si no se muere cuando tiene que morirse y
escapa del sistema de regulacioacuten geneacutetica genera
procesos neoplaacutesicos De hecho al menos el 80 de
los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en guar‐
dianes del genoma como p53 o p16 encargados de
regular ese ciclo de celular
iquestPodemos decir que el envejecimiento es un proce‐
so inevitable que no debemos luchar contra eacutel
Por supuesto Hacerse viejo es necesario vegetativa‐
mente tenemos que morirnos no podemos perma‐
necer eternamente Lo que se pretende actualmente
es ldquodar vida a los antildeos y no antildeos a la vidardquo es decir
que los antildeos que vivamos podamos hacerlo en las
mejores condiciones
El envejecimiento es un proceso fisioloacutegico no una
enfermedad Hay un concepto nuevo muy interesan‐
te que es el de la fragilidad Por ejemplo encontra‐
mos a ancianos que con 75 antildeos no pueden levantar‐
se de la silla sin ayuda y a otros que con la misma
edad corren una maratoacuten Lo que se pretenden es
que todo el mundo llegue a esas edades de la mejor
manera posible que sean lo menos fraacutegiles y lo maacutes
autoacutenomos posible
El mercado estaacute inundado de productos antioxi‐
dantes que aseguran evitar ldquoel envejecimiento de
las ceacutelulasrdquo iquestqueacute hay de cierto o de falso en ellos
Se trata de una tendencia muy peligrosa En Estados
Unidos ya comenzoacute en los antildeos 70 habiacutea un bombar‐
deo continuo de publicidad sobre ese tipo de artiacutecu‐
los En Espantildea la moda ha comenzado maacutes tarde
porque aquiacute siempre hemos ido un poco atrasados en
esas cuestioneshellip
La realidad es que un cierto grado de estreacutes oxidativo
es bueno Por ejemplo estaacute demostrado que si a un
deportista profesional le das una cantidad alta de
antioxidantes durante su proceso de desarrollo mus‐
cular eacuteste se frena en una medida muy importante
Eso indica que los radicales libres y el estreacutes oxidativo
son hasta cierto punto beneficiosos Funcionan co‐
mo una sentildeal metaboacutelica necesaria para que la ceacutelula
vuelva a entrar en proliferacioacuten En la vida en gene‐
ral es necesario experimentar ciertas situaciones que
nos pongan a prueba y las ceacutelulas tambieacuten necesitan
ser sometidas a cierta presioacuten
Antes ha aludido al p53 iquestcoacutemo actuacutea este gen
Baacutesicamente pone en marcha procesos de reparacioacuten
del ADN Cuando la ceacutelula detecta que hay alteracio‐
ldquoEl estreacutes oxidativo es una sentildeal metaboacutelica para que la
ceacutelula vuelva a entrar en proliferacioacutenrdquo
ldquoEl 80 de los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en
guardianes del genoma encargados de regular el ciclo de
celularrdquo
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nes en su genoma para el ciclo celular para que no se
produzcan nuevas divisiones Ademaacutes inicia proce‐
sos de apoptosis Es como si dijeacuteramos el botoacuten rojo
de autodestruccioacuten del cohete cuando se sale de la
oacuterbita para que no produzca maacutes dantildeos lo destruyo
Usted lideroacute un proyecto para luchar contra la sepsis
que fue premiado con 250000 euros por el consorcio
internacional Saving lives at birth La iniciativa con‐
sistiacutea en la elaboracioacuten y distribucioacuten en Uganda de
unas tiras reactivas que al ponerse en contacto con la
orina permitieran detectar la presencia de indicado‐
res de la enfermedad iquestEn queacute punto se encuentra el
proyecto
La parte que corresponde al desarrollo de anticuer‐
pos ya estaacute acabada y ha salido fenomenal Ahora
vamos a iniciar la fase de fabricar las tiras que van a
ser producidas por la empresa Bioarray de Alicante
Como el producto es para Uganda queriacuteamos que
fuera un sistema de deteccioacuten muy sencillo de utilizar
y sobre todo barato En este sentido el coste era
muy importante ya que estaacute pensado para que se
pueda vender en paiacuteses con pocos recursos
El siguiente paso es mandar los anticuerpos para que
los peguen en el sustrato en las tiras reactivas Pri‐
mero las probaremos en los pacientes que tenemos
en el Hospital Cliacutenico de Valencia y luego se empeza‐
raacuten a producir en serie para mandarlas a Uganda
Dado que los anticuerpos han funcionado tan bien
queremos hacer un ELISA (Ensayo por inmunoabsor‐
cioacuten ligado a enzimas) para poder llevar a cabo anaacuteli‐
sis maacutes detallados en hospitales Claro la tira te dice
que siacute o que no como mucho se puede utilizar una
pequentildea escala pero ya estaacute En cambio en un ELISA
tienes la posibilidad de dar maacutes informacioacuten con por
ejemplo curvas de concentracioacuten Si esto funcionase
bien podriacuteamos venderlo en Europa y Estados Uni‐
dos como un sistema de deteccioacuten precoz de la sep‐
sis
iquestCuaacutel es y cuaacutel debe ser el papel de la Universidad
en el mundo de la investigacioacuten
Creo que tiene y debe tener un papel fundamental
De hecho en el campo de la biomedicina que es en
el que yo trabajo pienso que el papel de las universi‐
dades puacuteblicas es imprescindible Por ejemplo creo
que es de gran utilidad el desarrollo de programas
conjuntos entre los centros educativos y los hospita‐
les
El proceso de transferencia de conocimiento desde la
Universidad tiene un potencial muy importante En
este sentido creo que las universidades puacuteblicas tie‐
nen la obligacioacuten de ser un referente en la investiga‐
cioacuten
Como decano de la Facultad de Medicina iquestqueacute
opina del reconocimiento de la especialidad de ge‐
neacutetica
Bueno ya era hora de que sucediera Por supuesto
estamos muy contentos y creo que era necesario La
geneacutetica meacutedica debe desarrollarse maacutes en las facul‐
tades de Medicina el nuevo plan de estudios ya va en
esa liacutenea y creo que es una muy buena noticia para la
medicina en general
iquestQueacute consejos les dariacutea a los joacutevenes que quieren
dedicarse al estudio de la geneacutetica cliacutenica
Les diriacutea que tienen por delante un futuro muy pro‐
metedor que se trata de un campo en expansioacuten
continua y que hay que tener una visioacuten amplia de lo
que es la geneacutetica por ejemplo considerar la epige‐
neacutetica
Ademaacutes es importante que sean conscientes de que
la geneacutetica meacutedica tiene mucho que decir en aacutereas
tan importante como la farmacologiacutea pues la medi‐
cina personalizada y la farmacogenoacutemica van a ex‐
plotar en los proacuteximos antildeos Definitivamente pienso
que la geneacutetica cliacutenica es un campo de futuro
iquestCree que el desarrollo de este campo se puede ver
lastrado por la crisis
Considero que las restricciones seraacuten fundamental‐
mente presupuestarias pero no podemos consentir
que haya hospitales de primera de segunda y de ter‐
cera como empieza a suceder No puede ser que en
algunos hospitales no se puedan realizar estudios
geneacuteticos y ya estaacute ocurriendo
ldquoLa geneacutetica cliacutenica es un campo de futurordquo
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Investigadores de la Universidad de Stanford desa‐
rrollan un procedimiento para extender los teloacute‐
meros cuya aplicacioacuten en cultivo celular aumenta
la proliferacioacuten celular
Ramunas J et al Transient delivery of modified
mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in
human cells FASEB J 2015 Jan 22 pii fj14‐259531
Un estudio de la Universidad de Boston indica que
algunos de los cambios en la metilacioacuten producidos
en el desarrollo del caacutencer son debidos a la elevada
efectividad de la enzima DNMT1
Samorodnitsky E et al Methylation by DNMT1 is mo‐
re Efficient in Chronic Lymphocytic Lymphoma Cells
than in Normal Cells J Proteomics Bioinform 2015
Jan
La combinacioacuten de la secuenciacioacuten masiva y la
estimulacioacuten y anaacutelisis in vitro de linfocitos especiacute‐
ficos permite descifrar el coacutedigo de los linfocitos y
obtener un cataacutelogo de la respuesta inmune a pa‐
toacutegenos y vacunas
Becattini S et al Functional heterogeneity of human
memory CD4+ T cell clones primed by pathogens or
vaccines Science 2015 Jan 23 6220 Vol 347 400‐
406 Doi 101126science1260668
Futuras terapias dirigidas hacia el aumento de la
actividad del gen Syngap1 durante el desarrollo
podriacutean mejorar los siacutentomas en enfermedades
psiquiaacutetricas asociadas a la peacuterdida de la funcioacuten
de dicho gen
Aceti M et al Syngap1 Haploinsufficiency Damages a
Postnatal Critical Period of Pyramidal Cell Structural
Maturation Linked to Cortical Circuit Assembly Biol
Psychiatry 2014 Aug 13 pii S0006‐3223(14)00593‐9
doi 101016jbiopsych201408001
Clinical Utility Gene Card para el Siacutendrome de Tor‐
tuosidad Arterial
Albuisson J et al Clinical utility gene card for Arterial
tortuosity syndrome Eur J Hum Genet 2015 Jan 21
doi 101038ejhg2014294
Clinical Utility Gene Card para la Fibrodisplasia Osi‐
ficante Progresiva
Bravenboer N et al Clinical Utility Gene Card for
Fibrodysplasia ossificans progressiva Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 21 doi 101038ejhg2014274
Un modelo animal permite el estudio de la angio‐
matosis cavernosa del cerebro malformacioacuten vas‐
cular rara que puede causar convulsiones epileacutepti‐
cas hemorragias o deacuteficit neuroloacutegico y la buacutesque‐
da de tratamientos potenciales
Zhou Z et al The Cerebral Cavernous Malformation
Pathway Controls Cardiac Development via Regula‐
tion of Endocardial MEKK3 Signaling and KLF Expres‐
sion Dev Cell 2015 Jan 2632(2)168‐80 doi 101016
jdevcel201412009
Un estudio revela uno de los mecanismos que lle‐
van a la alteracioacuten de la cicatrizacioacuten de heridas en
pacientes diabeacuteticos
Xu F et al Foxo1 inhibits diabetic mucosal wound
healing but enhances healing of normoglycemic
wounds Diabetes 2015 an64(1)243‐56 doi
102337db14‐0589
El perfil de expresioacuten de ceacutelulas de pacientes con
progeria revela un fuerte parecido con el de ceacutelulas
humanas procedentes de adultos aportando nue‐
vas evidencias de que la enfermedad recapitula el
proceso normal de envejecimiento
Noticias cortas
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Aliper AM et al Signaling pathway activation drift
during aging Hutchinson‐Gilford Progeria Syndrome
fibroblasts are comparable to normal middle‐age and
old‐age cells Aging (Albany NY) 2015 Jan 9
Desarrollada una teacutecnica para identificar ribonu‐
cleoacutetidos en el ADN genoacutemico
Koh KD et al Ribose‐seq global mapping of ribonu‐
cleotides embedded in genomic DNA Nat Methods
2015 Jan 26 doi 101038nmeth3259
Un estudio indica que las ceacutelulas cancerosas coope‐
ran entre siacute por la produccioacuten de factores de creci‐
miento esenciales para la progresioacuten tumoral lo
que dificulta el tratamiento y favorece la aparicioacuten
de resistencias
Archetti M et al Heterogeneity for IGF‐II production
maintained by public goods dynamics in neuroendocri‐
ne pancreatic cancer Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Jan 26 pii 201414653
Las personas con una variante del gen KLOTHO
asociada a una mayor longevidad presentan mayor
volumen en un aacuterea cerebral implicada en la plani‐
ficacioacuten y toma de decisiones seguacuten un estudio de
la Universidad de California San Francisco
Yokoyama JS et al Variation in longevity gene KLOT‐
HO is associated with greater cortical volumes Ann
Clin Transl Neurol 2015 Jan 26 Doi 101002
acn3161
Un 10 de los pacientes con leucemia de de pobla‐
ciones originarias este asiaacutetico presentan una va‐
riante en el gen NUDT15 asociada a una pobre tole‐
rancia a faacutermacos para la leucemia linfoblaacutestica
aguda
Yang JJ et al Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic
Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children
With Acute Lymphoblastic Leukemia J Clin Oncol
2015 Jan 26 pii JCO2014594671
Un modelo en ratoacuten para el caacutencer de ovario revela
nueva informacioacuten sobre dos genes responsables
de causarla enfermedad y un potencial tratamien‐
to ya en ensayos cliacutenicos para tratar otros tipos de
caacutencer
Chandler RL et al Coexistent ARID1A‐PIK3CA muta‐
tions promote ovarian clear‐cell tumorigenesis through
pro‐tumorigenic inflammatory cytokine signalling Nat
Commun 2015 Jan 2766118 doi 101038
ncomms7118
Distribucioacuten de los ARN no codificantes en el trans‐
criptoma humano
Iyer MK et al The landscape of long noncoding RNAs
in the human transcriptome Nat Genet 2015 Jan 19
doi 101038ng3192
Investigadores de la Universidad de Edimburgo
desarrollan un meacutetodo para detectar las moleacuteculas
de ADN que se van formando en la replicacioacuten ras‐
trear doacutende es maacutes probable que se produzcan
errores e identificar a la enzima responsable
Reijns MA et al Lagging‐strand replication shapes
the mutational landscape of the genome Nature 2015
Jan 26 doi 101038nature14183
Un estudio revela que los ancestros de la especie
humana ya presentaban variaciones geneacuteticas que
se asocian con enfermedades modernas plantean‐
do la cuestioacuten de porqueacute se han mantenido a lo
largo de los antildeos en el genoma
Lin YL et al The Evolution and Functional Impact of
Human Deletion Variants Shared with Archaic Homi‐
nin Genomes Mol Biol Evol 2015 Jan 2 pii msu405
Nuevo meacutetodo para identificar y predecir la evolu‐
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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cioacuten de tumores de Wilm basado en el anaacutelisis de la
micro‐variacioacuten geneacutetica esto es de las diferencias
geneacuteticas entre las ceacutelulas cancerosas de una re‐
gioacuten
Mengelbier LH et al Intratumoral genome diversity
parallels progression and predicts outcome in pediatric
cancer Nat Commun 2015 Jan 2766125 doi
101038ncomms7125
Un estudio calcula que maacutes de 2400 mujeres de
Reino Unido y maacutes de 12000 en EEUU se encuen‐
tran en riesgo de transmitir enfermedades mito‐
condriales a la descendencia y plantea los benefi‐
cios de la posible donacioacuten de mitocondrias en fer‐
tilizacioacuten in vitro para evitarlo
Gorman GS et al Mitochondrial Donation ‐ How
Many Women Could Benefit N Engl J Med 2015 Jan
28 101056NEJMc1500960
Identificadas dos variantes geneacuteticas que disminu‐
yen el riesgo a infectarse por VIH
Herrero R et al Association of complement receptor 2
polymorphisms with innate resistance to HIV‐1 infec‐
tion Genes Immun 2015 Jan 8 doi 101038
gene201471
Utilidad de la secuenciacioacuten masiva en el diagnoacutes‐
tico de los desoacuterdenes neuromusculares de desa‐
rrollo temprano
Chae JH et al Utility of next generation sequencing in
genetic diagnosis of early onset neuromuscular disor‐
ders J Med Genet 2015 Jan 29 pii jmedgenet‐2014‐
102819 doi 101136jmedgenet‐2014‐102819
Un estudio revela que la mayor parte de los cam‐
bios geneacuteticos producidos durante la evolucioacuten de
la gestacioacuten en mamiacuteferos fueron dirigidos por ele‐
mentos transponibles fragmentos de ADN que
cambian de posicioacuten en el genoma
Lynch VJ et al Ancient Transposable Elements Trans‐
formed the Uterine Regulatory Landscape and Trans‐
criptome during the Evolution of Mammalian Preg‐
nancy Cell Rep 2015 Jan 27 pii S2211‐1247(14)
01105‐X doi 101016jcelrep201412052
Un estudio de la Universidad de Washington mues‐
tra que aunque los microbiomas de las personas
presentan especies comunes existe una variabili‐
dad importante entre individuos ocasionada por la
presencia de diferentes cepas
Greenblum S et al Extensive Strain‐Level Copy‐
Number Variation across Human Gut Microbiome Spe‐
cies Cell 2015 Jan 28 pii S0092‐8674(15)00013‐6
doi 101016jcell201412038
Una mutacioacuten en el gen PARK2 gen asociado al
Parkinson familiar asociada al caacutencer de pulmoacuten
en una familia con ocho miembros afectados
Xiong D et al A Recurrent Mutation in PARK2 Is Asso‐
ciated with Familial Lung Cancer Am J Hum Genet
2015 Feb 5 96 (2) 301‐308 Doi 101016
jajhg201412016
Investigadores de Caltech desarrollan moleacuteculas
basadas en anticuerpos que funcionan mejor que
las defensas naturales del cuerpo en la unioacuten y
neutralizacioacuten del VIH in vitro
Galimidi RP et al Intra‐Spike Crosslinking Overco‐
mes Antibody Evasion by HIV‐1 Cell 2015 Jan 29160
(3)433‐46 doi 101016jcell201501016
Desoacuterdenes psiquiaacutetricos comunes como la esqui‐
zofrenia o la depresioacuten mayor comparten factores
geneacuteticos de riesgo implicados en la funcioacuten inmu‐
ne y la regulacioacuten del ADN
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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Network and Pathway Analysis Subgroup of the
Psychiatric Genomics Consortium International In‐
flammatory Bowel Disease Genetics Consortium
(IIBDGC) International Inflammatory Bowel Disease
Genetics Consortium IIBDGC Psychiatric genome‐
wide association study analyses implicate neuronal
immune and histone pathways Nat Neurosci 2015
Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922
Un estudio evaluacutea coacutemo reaccionan los estudian‐
tes a estudiar su propio genoma en un curso de
secuenciacioacuten de genomas completos
Sanderson SC et al How do students react to
analyzing their own genomes in a whole‐genome se‐
quencing course outcomes of a longitudinal cohort
study Genet Med 2015 Jan 29 doi 101038
gim2014203
Un estudio analiza los sitios del genoma de los lin‐
focitos T CD4 doacutende se integra el material geneacutetico
del VIH en infecciones latentes y activas con el ob‐
jetivo de determinar donde se encuentran los re‐
servorios del virus que pueden dar lugar a infeccioacuten
incluso antildeos despueacutes de la exposicioacuten al virus in‐
formacioacuten criacutetica para el desarrollo de tratamien‐
tos
Cohn LB et al HIV‐1 Integration Landscape during
Latent and Active Infection Cell 2015 Jan 29160
(3)420‐32 doi 101016jcell201501020
Un estudio revela que la actividad reducida del gen
de autofagia beclin1 estaacute relacionada con una ma‐
yor incidencia del caacutencer de mama triple negativo
y una peor prognosis de los pacientes con este tipo
de caacutencer
Tang H et al Decreased BECN1 mRNA Expression in
Human Breast Cancer is Associated With Estrogen Re‐
ceptor‐Negative Subtypes and Poor Prognosis EBio‐
Medicine 2015 Doi 101016jebiom201501008
La evaluacioacuten del coste‐efectividad para el rastreo
de biomarcadores predictivos en caacutencer de pulmoacuten
de ceacutelulas no pequentildeas muestra resultados positi‐
vos en EEUU
Romanus D et al Cost‐Effectiveness of Multiplexed
Predictive Biomarker Screening in Non‐Small Cell Lung
Cancer J Thorac Oncol 2015 Jan 14 101097
JTO0000000000000474
Un nuevo software permite acelerar el anaacutelisis de
los genomas humanas
Kelly BJ et al Churchill an ultra‐fast deterministic
highly scalable and balanced parallelization strategy
for the discovery of human genetic variation in clinical
and population‐scale genomics Genome Biol 2015
Jan 2016(1)6
Un estudio muestra un mecanismo de herencia por
el que los progenitores pueden transmitir genes
silenciados a la descendencia silenciamiento que
puede mantenerse durante muacuteltiples generacio‐
nes
Devanapally S et al Double‐stranded RNA made in C
elegans neurons can enter the germline and cause
transgenerational gene silencing Proc Natl Acad Sci U
S A 2015 Feb 2 pii 201423333
El director del Instituto Nacional de Saludo de
EEUU habla sobre la iniciativa del presidente Ba‐
rack Obama para potenciar la medicina de preci‐
sioacuten
Collins FS y Varmus H A New Initiative on Precision
Medicine N Engl J Med2015 Jan 30
Un estudio en mosca profundiza en las causas mo‐
leculares de la hipertrofia cardiaca
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Un estudio relaciona el estreacutes sobre el ADN mito‐
condrial con la respuesta inmune innata
West AP et al Mitochondrial DNA stress primes the
antiviral innate immune response Nature 2015 Feb 2
doi 101038nature14156
La interaccioacuten entre tres genes contribuye a que
las ceacutelulas tumorales en el glioblastoma multifor‐
me sean resistentes a la radiacioacuten terapeacuteutica
Kim SH et al EZH2 Protects Glioma Stem Cells from
Radiation‐Induced Cell Death in a MELKFOXM1‐
Dependent Manner Stem Cell Reports 2015 Jan 14
pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016
jstemcr201412006
Un estudio publicado en Human Molecular Gene‐
tics profundiza en las bases geneacuteticas de la cineto‐
sis o mareo asociado al movimiento
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126
scisignal2005719
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Sevilla descubren la implicacioacuten de la proteiacutena
CDK1 reguladora de la divisioacuten celular en la efec‐
tividad de la radioterapia en el caacutencer
Herrero‐Ruiz J et al βTrCP controls the lysosome‐
mediated degradation of CDK1 whose accumulation
correlates with tumor malignancy Oncotarget 2014
Sep 155(17)7563‐74
Identificada una nueva proteiacutena en la rata topo
ciega que contribuye a su resistencia frente al caacuten‐
cer
Tian X et al INK4 locus of the tumor‐resistant rodent
the naked mole rat expresses a functional p15p16
hybrid isoform Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan
27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112
La terapia geacutenica dirigida al cerebro administrada
con nanopartiacuteculas consigue alargar la vida en un
modelo de tumor cerebral en ratas
Mangraviti A et al Polymeric Nanoparticles for Non‐
Viral Gene Therapy Extend Brain Tumor Survival In
Vivo ACS Nano 2015 Feb 2
Un estudio en maacutes de 100000 mujeres revela dos
nuevas variantes geneacuteticas implicadas en el caacutencer
de mama ambas relacionadas con la actividad del
gen KLF4
Orr N et al Fine‐mapping identifies two additional
breast cancer susceptibility loci at 9q312 Hum Mol
Genet 2015 Feb 4 pii ddv035
Una nueva iniciativa impulsada por maacutes de 100
investigadores propone la utilizacioacuten de un siste‐
ma de ldquocoacutedigo de barrasrdquo para los anticuerpos
donde se tenga en cuenta la secuencia la concen‐
tracioacuten y solucioacuten en la que se encuentran con el
objetivo de estandarizar protocolos y favorecer la
reproducibilidad de los experimentos
Bradbury A Pluumlckthun A Reproducibility Standardize
antibodies used in research Nature 2015 Feb 2518
(7537)27‐9 doi 101038518027a
Clinical Utility Card para el desorden congeacutenito de
la glicosilacioacuten causado por la deficiencia en el gen
ALG1
Jaeken J et al Clinical utility gene card for ALG1 de‐
fective congenital disorder of glycosylation Eur J Hum
Genet 2015 Feb 4 doi101038ejhg20159
Un estudio del CNIO demuestra que los dos subti‐
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
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pos de leucemia linfociacutetica croacutenica mutado y no
mutado presentan distintos niveles de agresivi‐
dad y estaacuten directamente relacionados con la va‐
riabilidad geneacutetica entre individuos
Ecker S et al Higher gene expression variability in the
more aggressive subtype of chronic lymphocytic leu‐
kemia Genome Med 2015 Jan 287(1)8 doi
101186s13073‐014‐0125‐z
La correccioacuten de mutaciones mediante la teacutecnica
CRISPR tambieacuten eficaz en ceacutelulas humanas Un
estudio de la Universidad de John Hopkins mues‐
tra la edicioacuten genoacutemica con fines terapeacuteuticos en
ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas obtenidas
de pacientes
Smith C et al Efficient and Allele‐Specific Genome
Editing of Disease Loci in Human iPSCs Mol Ther
2014 Nov 24 doi 101038mt2014226
Un estudio muestra que la utilizacioacuten de algunos
compuestos quiacutemicos favorece la edicioacuten del geno‐
ma en el contexto de la teacutecnica CRISPR
Yu C et al Small Molecules Enhance CRISPR Genome
Editing in Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell 2015
doi 101016jstem201501003
Un trabajo de la Universidad de Vanderbilt
EEUU relaciona el siacutendrome de Angelman con
los ritmos circadianos abriendo una viacutea terapeuti‐
ca para tratar los desoacuterdenes del suentildeo en los pa‐
cientes con la enfermedad
Shi S et al Ube3a Imprinting Impairs Circadian Robust‐
ness in Angelman Syndrome ModelsCurrent Biology
2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047
Identificadas varias variantes geneacuteticas asociadas
a la artritis psoriaacutesica
Bowes J et al Dense genotyping of immune‐related
susceptibility loci reveals new insights into the genetics
of psoriatic arthritis Nat Commun 2015 Feb
566046 doi
Un estudio evaluacutea como la variacioacuten geneacutetica indi‐
vidual afecta a la respuesta al estreacutes producido en
el retiacuteculo endoplaacutesmico que ocurre cuando las
proteiacutenas se acumulan en el mismo
Chow CY et al The Genetic Architecture of the Geno‐
me‐Wide Transcriptional Response to ER Stress in the
Mouse PLoS Genet 2015 Feb 411(2)e1004924 doi
101371journalpgen1004924
Correccioacuten funcional en un modelo de ratoacuten para la
distrofia muscular mediante oligonucleoacutetidos anti‐
sentido
Goyenvalle A et al Functional correction in mouse
models of muscular dystrophy using exon‐skipping tri‐
cyclo‐DNA oligomers Nat Med 2015 Feb 2 doi
101038nm3765
Una mujer se recupera espontaacuteneamente del siacuten‐
drome de WHIM provocado por la incapacidad de
las ceacutelulas inmunes de acceder al flujo sanguiacuteneo y
que cursa con infecciones recurrentes debido a un
fenoacutemeno geneacutetico denominado cromotripsis en
una uacutenica ceacutelula
McDermott DH et al Chromothriptic Cure of WHIM
Syndrome Cell 2015 Feb 5 Doi 101016
jcell201501014
Anaacutelisis prenatal no invasivo para la deteccioacuten de
Distrofia Muscular de Duchenne mediante una
aproximacioacuten basada en haplotipos
Xu Y et al Haplotype‐based approach for noninvasive
prenatal tests of Duchenne muscular dystrophy using
cell‐free fetal DNA in maternal plasma Genet Med
2015 Feb 5 doi 101038gim2014207
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Senescencia envejecimiento y estructura de la cromatina
La senescencia celular es un proceso fisioloacutegico que
lleva a una serie de cambios en las ceacutelulas afectadas
con el objetivo de frenar su proliferacioacuten yo eliminar‐
las cuando ya no son necesarias La senescencia tie‐
ne un papel importante tanto durante el desarrollo
en el modelado de las estructuras y poblaciones celu‐
lares del organismo como en el envejecimiento del
organismo
Un estudio dirigido por The Babraham Institute en
Reino Unido ha analizado los cambios que se produ‐
cen en la estructura y organizacioacuten del material here‐
ditario al nivel de la cromatina durante la senescencia
celular y envejecimiento y obtenido que durante la
diferenciacioacuten celular se produce una peacuterdida local
de conectividad en la cromatina
Los resultados concilian la informacioacuten obtenida a
partir de ceacutelulas senescentes y de ceacutelulas obtenidas
de pacientes con el siacutendrome de Hutchinson‐Gilford
o progeria que muestran un envejecimiento acelera‐
do En el primer caso se habiacutean observado grandes
reorganizaciones de la cromatina formando en la
mayoriacutea de las ceacutelulas unas estructuras nucleares
denominadas condensaciones heterocromaacuteticas aso‐
ciadas a la senescencia (SAHF en sus siglas en ingleacutes)
Frente a esto en ceacutelulas de pacientes con progeria lo
que se observaba era un descenso en la heterocro‐
matina y una ausencia de SAHF por lo que pareciacutea
que la cromatina teniacutea papeles contradictorios en el
envejecimiento celular y la formacioacuten de SAHF
En el trabajo actual el equipo investigoacute los cambios
fiacutesicos de la cromatina y de la formacioacuten de los SAHF
en ceacutelulas senescentes ceacutelulas de pacientes y ceacutelulas
embrionarias Asiacute encontraron que tanto las ceacutelulas
que envejecen de forma normal (senescentes) como
patoloacutegica (de los pacientes) se produce una peacuterdida
de interacciones locales de la cromatina Ademaacutes los
investigadores indican que la formacioacuten de los SAHF
probablemente se lleva a cabo en dos etapas una
con cambios de conectividad local del genoma que
se observa en las ceacutelulas de los pacientes y otra en la
que las regiones afectadas forman cluacutesteres creando
los dominios SAHF
Por uacuteltimo el anaacutelisis de la estructura de la cromatina
en ceacutelulas madre embrionarias reveloacute una arquitectu‐
ra de la cromatina opuesta a la senescencia Con to‐
do esto los investigadores concluyen en la existencia
de un modelado continuo de la estructura y organiza‐
cioacuten de la cromatina en el nuacutecleo celular a lo largo de
la diferenciacioacuten celular Esto podriacutea tener implica‐
ciones importantes tanto en el desarrollo de terapias
rejuvenecedoras como en la buacutesqueda de tratamien‐
tos para las enfermedades que cursan con un enveje‐
cimiento prematuro
ldquoHay probablemente aspectos importantes del enve‐
jecimiento que estaacuten regulados o influenciados por
mecanismos epigeneacuteticos como la compactacioacuten de
la cromatinardquo comenta Wolf Reik director del traba‐
jo ldquoPor lo tanto es importante entender los cambios
dinaacutemicos de las marcas epigeneacuteticas durante el en‐
vejecimiento coacutemo se producen y queacute impacto tie‐
nen posteriormente en la funcioacuten celularrdquo
Referencia Chandra T et al Global Reorganization of
the Nuclear Landscape in Senescent Cells Cell Rep
2015 Jan 28 pii S2211‐1247(14)01122‐X doi
101016jcelrep201412055
Fuente httpwwwbabrahamacuknews201501
cellular_ageing
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Influencia de la edad epigeneacutetica en el riesgo de mortalidad
La metilacioacuten del ADN es una modificacioacuten epigeneacute‐
tica esto es un mecanismo capaz de influir de forma
reversible en la expresioacuten geacutenica sin alterar la se‐
cuencia del ADN consistente en la adicioacuten de un gru‐
po metilo al nucleoacutetido citosina La metilacioacuten del
genoma variacutea a lo largo de la vida y puede ser influida
por el estilo de vida los factores ambientales y la
propia variacioacuten geneacutetica del individuo La relacioacuten
entre determinados cambios en los niveles de metila‐
cioacuten del genoma y la edad ha sido recientemente de‐
mostrada en diversos trabajos en los que se han
desarrollado predictores de la edad a partir de infor‐
macioacuten de metilacioacuten del ADN y en los que se ha
sugerido que la diferencia entre la edad predicha me‐
diante la metilacioacuten (o edad bioloacutegica) y la edad cro‐
noloacutegica podriacutea ser considerada como un biomarca‐
dor para estimar el riesgo de enfermedades relacio‐
nadas con la edad o de mortalidad Sin embargo
hasta ahora ninguacuten estudio habiacutea evaluado esta hi‐
poacutetesis
Esta semana un trabajo liderado por la Universidad
de Edimburgo ha confirmado las predicciones al en‐
contrar que cuanto mayor es la diferencia entre la
edad estimada a partir de los niveles de metilacioacuten
del genoma y la edad cronoloacutegica aumenta el riesgo
de mortalidad
En el estudio se obtuvo la edad bioloacutegica (basada en
el grado de metilacioacuten del ADN obtenido de sangre)
de maacutes de 4500 personas de edad adulta o avanza‐
da procedentes de cuatro grupos de estudio o
cohortes diferentes de los que hizo un seguimiento
de hasta 14 antildeos Al comparar cuaacutento se alejaba el
valor de la edad bioloacutegica respecto a la edad cronoloacute‐
gica con el riesgo de mortalidad los investigadores
observaron que para aquellos en los que la diferencia
era mayor de 5 antildeos el riesgo aumentaba un 21
Tras ajustar los valores en funcioacuten de la educacioacuten
clase social hipertensioacuten diabetes enfermedades
cardiovasculares consumo de tabaco o variantes del
gen APOE el riesgo de mortalidad seguiacutea siendo maacutes
alto en un 16 en aquellos en los que edad bioloacutegi‐
ca y cronoloacutegica se diferenciaban en maacutes de 5 antildeos
Ademaacutes los investigadores estimaron la heredabili‐
dad o contribucioacuten geneacutetica a la variabilidad de un
rasgo y obtuvieron que un 40 de las diferencias en
la poblacioacuten para el valor que compara ambas eda‐
des bioloacutegica y cronoloacutegica es debido a la variacioacuten
geneacutetica
Los autores del trabajo concluyen que la estima del
envejecimiento acelerado es decir la desviacioacuten en‐
tre la edad bioloacutegica medida de la metilacioacuten del
ADN y la edad cronoloacutegica es un rasgo heredable con
el que se puede predecir la mortalidad independien‐
temente de otros factores como la salud general o el
estilo de vida ldquoEsta nueva investigacioacuten aumenta
nuestro conocimiento sobre la longevidad y el enve‐
jecimiento saludablerdquo indica Ian Deary investigador
principal del trabajo ldquoEs emocionante ya que ha
identificado un nuevo indicador de envejecimiento
que mejora la prediccioacuten de la esperanza de vida por
encima de la contribucioacuten de factores como el taba‐
co la diabetes y la enfermedad cardiovascularrdquo
Referencia Marioni RE et al DNA methylation age of
blood predicts all‐cause mortality in later life Genome
Biol 2015 Jan 3016(1)25
Fuente httpwwwedacuknews2015dnaclock‐
300115
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Un panel de expresioacuten geacutenica para evaluar la progresioacuten de la enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington es un desorden neuro‐
degenerativo de herencia autosoacutemica dominante
caracterizado por la presencia de movimientos invo‐
luntarios demencia y cambios en el comportamien‐
to Las principales marcas fisiopatoloacutegicas del Hun‐
tington se localizan en determinadas regiones del
cerebro lo que dificulta la evaluacioacuten cliacutenica del pro‐
greso de la enfermedad mediante biomarcadores
algo relevante para el manejo del paciente y la reali‐
zacioacuten de ensayos cliacutenicos Aunque se han realizado
algunos avances al respecto utilizando biomarcado‐
res de neuroimagen las medidas en estos muestran
mucha variabilidad y ademaacutes no resulta un meacutetodo
muy econoacutemico
Un estudio de la Universidad de Leiden en Holanda
plantea la utilizacioacuten de un panel de expresioacuten geacutenica
formado por cinco genes realizado a partir de sangre
perifeacuterica para monitorizar la progresioacuten y respuesta
al tratamiento en los pacientes de Huntington
Los autores del trabajo indican que un marcador de‐
beriacutea ser capaz de identificar cambios incluso antes
de la aparicioacuten de los siacutentomas cliacutenicos ser faacutecil de
obtener y responder de forma adecuada a las inter‐
venciones que modifican la enfermedad Dada la fa‐
cilidad de obtener muestras de sangre y el avance en
las tecnologiacuteas de anaacutelisis de expresioacuten geneacutetica los
investigadores decidieron evaluar si seriacutea posible uti‐
lizar como biomarcador cambios en la expresioacuten geacute‐
nica en muestras de sangre
Para ello utilizaron el meacutetodo denominado DeepSA‐
GE el cual crea etiquetas moleculares de cada trans‐
crito a partir de pequentildeos fragmentos de secuencia
Imagen John Crawford National Institute of Cancer National Institute of Health
Geneacutetica Meacutedica News
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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cerca de los extremos de todos los mensajeros de
ARN maduros Asiacute cada ARN mensajero es identifica‐
do por sus correspondientes etiquetas y pueden
cuantificarse en funcioacuten de su nuacutemero Asiacute estima‐
ron la expresioacuten geacutenica en tres tipos de muestras
controles portadores de la mutacioacuten causal de la en‐
fermedad de Huntington asiacutentomaacuteticos y portadores
con siacutentomas de la enfermedad Inicialmente identifi‐
caron 167 genes asociados a la puntuacioacuten cliacutenica
obtenida para la habilidad motora de los participan‐
tes entre los que se observoacute un enriquecimiento de
genes implicados en el sistema inmune y genes ya
relacionados con la enfermedad a traveacutes de modelos
animales
Tras validar una proporcioacuten de los genes maacutes signifi‐
cativos mediante un meacutetodo alternativo (PCR cuanti‐
tativa) tanto en la misma muestra como en otra in‐
dependiente los investigadores identificaron un gru‐
po de cinco genes como los maacutes robustos y significa‐
tivos por su relacioacuten con la puntuacioacuten cliacutenica para las
habilidades motoras PROK2 ZNF232 AQP9 CYST‐
M1 y ANXA3
Aunque los resultados proceden de muestras de san‐
gre y por lo tanto pueden ser independientes de los
cambios que tienen lugar en el cerebro los autores
sugieren que los cambios de expresioacuten en el panel de
cinco genes podriacutean ser utilizados como biomarcado‐
res para evaluar la progresioacuten del Huntington Tam‐
bieacuten comentan que el siguiente paso seraacute validar los
resultados en otras muestras y estudios longitudina‐
les con el objetivo de alcanzar la validacioacuten cliacutenica
Ademaacutes podriacutean utilizarse tambieacuten como marcado‐
res para evaluar la respuesta a diferentes estrategias
terapeacuteuticas
Por uacuteltimo un estudio maacutes profundo de la implica‐
cioacuten de los genes que conforman el panel cuya ex‐
presioacuten se ve modificada en la enfermedad podriacutea
abrir nuevas viacuteas de estudio de tratamientos para el
Huntington
Referencia Mastrokolias A et al Huntingtonrsquos disea‐
se biomarker progression profile identified by transcrip‐
tome sequencing in peripheral blood Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 28 doi 101038ejhg2014281
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Crece el nuacutemero de variantes geneacuteticas que influyen en la susceptibilidad a la lepra
La lepra o enfermedad de Hansen causada por la
infeccioacuten con Mycobacterium leprae es una enferme‐
dad que afecta inicialmente a los tejidos superficia‐
les especialmente la piel y nervios perifeacutericos para
despueacutes evolucionar en una neuropatiacutea perifeacuterica que
puede tener consecuencias a largo plazo La eficien‐
cia del sistema inmune del paciente repercute en coacute‐
mo se manifiesta la enfermedad asiacute como en su evo‐
lucioacuten Prueba de ello es que la mayor parte de las 11
regiones del genoma implicadas en la susceptibilidad
a la lepra incluyen genes relacionados con el sistema
inmune Estas 11 regiones identificadas mediante
estudios de asociacioacuten del genoma completo no son
suficientes para explicar todo el componente heredi‐
tario que se habiacutea estimado para la susceptibilidad a
la lepra por lo que todaviacutea se esperaba encontrar
maacutes variantes implicadas
Un reciente estudio internacional en el que intervie‐
nen instituciones de EEUU China y Singapur publi‐
cado en Nature Genetics acaba de identificar seis
nuevas variantes implicadas en la susceptibilidad a la
infeccioacuten por Mycobacterium leprae ademaacutes de reve‐
lar algunas claves sobre las enfermedades inflamato‐
rias
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de aso‐
ciacioacuten del genoma en el que se analizoacute el ADN de
maacutes de 8000 pacientes con lepra y 16000 controles
En eacutel ademaacutes de confirmar las regiones previamente
descritas encontraron seis nuevos loci que llevaron a
identificar los genes BATF3 CCD88D y CIITA‐SOCS1
como potenciales candidatos a tener un papel en la
vulnerabilidad a sufrir la lepra
Los investigadores evaluaron tambieacuten la implicacioacuten
que todas las regiones identificadas podiacutean tener en
otras enfermedades y encontraron su asociacioacuten con
enfermedades inflamatorias y autoinflamatorias asiacute
como con rasgos asociados Esto apunta a la existen‐
cia de mecanismos patoloacutegicos compartidos por una
enfermedad infecciosa como la lepra y las enferme‐
dades autoinflamatorias Los autores concluyen el
trabajo indicando que aunque a nivel intracelular la
sensacioacuten molecular de una infeccioacuten podriacutea tener
papeles patogeacutenicos similares en la lepra y enferme‐
dades autoinmunes las rutas implicadas en los as‐
pectos inmunes relacionados tienen papeles opues‐
tos lo que apoya la idea de que una respuesta inmu‐
ne e inflamatoria fuerte es ventajosa a la hora de de‐
fenderse contra la infeccioacuten pero al mismo tiempo
aumenta el riesgo a desarrollar una enfermedad au‐
toinmune y enfermedades inflamatorias Al igual que
en otros estudios de asociacioacuten del genoma comple‐
to el paso siguiente seraacute analizar detenidamente las
nuevas regiones identificadas para determinar cuaacuteles
son los genes implicados y coacutemo actuacutean asiacute como su
impacto en las enfermedades autoinmunes
Referencia Liu H et al Discovery of six new suscepti‐
bility loci and analysis of pleiotropic effects in leprosy
Nat Genet 2015 Feb 2 doi 101038ng3212
Fotomicrografiacutea de una muestra de tejido de piel de un paciente con lepra Se
muestra un nervio cutaacuteneo invadido por numerosas bacterias de Mycobacte‐
rium leprae Imagen Arthur E Kaye Centre for Disease Control EEUU
Geneacutetica Meacutedica News
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Una firma epigeneacutetica para diferenciar formas agresivas del caacutencer de mama triple negativo
El caacutencer de mama triple negativo se caracteriza por
la ausencia de expresioacuten de los receptores para las
hormonas estroacutegeno y progesterona asiacute como de
receptores HER2 Este tipo de caacutencer que supone
alrededor de un quinto de los casos de caacutencer de ma‐
ma suele presentar un peor pronoacutestico por lo que
existe un especial intereacutes en poder clasificar a los pa‐
cientes triple negativo en aquellos con riesgo elevado
a no sobrevivir maacutes allaacute de cinco antildeos y aquellos con
menor riesgo
Un estudio dirigido por el Garvan Institute en Aus‐
tralia y publicado en Nature Communications ha ana‐
lizado el patroacuten genoacutemico de metilacioacuten en el caacutencer
de mama triple negativo e identificado una firma que
podriacutea contribuiraacute diferenciar las formas agresivas de
las maacutes leves
Diferentes trabajos previos ya habiacutean descrito cam‐
bios en la marca epigeneacutetica de la metilacioacuten en el
caacutencer de mama No obstante Susan Clark directora
del proyecto indica que eacuteste se trata del primer estu‐
dio que investiga el metiloma del caacutencer triple nega‐
tivo y su asociacioacuten con el progreso de la enferme‐
dad
Para ello los investigadores obtuvieron ADN a partir
DNMT enzima encargada de metilar el ADN sostiene la moleacutecula de ADN mientras se antildeade el grupo metilo Imagen Dr Kate Patterson Garvan Institute
of Medical Research Australia
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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de muestras cliacutenicas de pacientes y controles embe‐
bidas en parafina capturaron la porcioacuten metilada del
genoma y la secuenciaron Asiacute identificaron regiones
metiladas de forma especiacutefica (en mayor o en menor
grado que las correspondientes en controles) en las
muestras de caacutencer de mama triple negativo A con‐
tinuacioacuten evaluaron cuaacuteles de las regiones con meti‐
lacioacuten asociada al caacutencer de mama triple negativo
solapaban con genes o regiones reguladoras de la
expresioacuten geacutenica Para validar los resultados analiza‐
ron la expresioacuten de dichos genes a partir de datos
obtenidos en el proyecto TCGA (Atlas del Genoma
del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes) encontrando que
en una porcioacuten significativa de genes cuyas regiones
reguladoras estaban hipermetiladas en el caacutencer tri‐
ple negativo presentaban una disminucioacuten de la ex‐
presioacuten
Por uacuteltimo el equipo determinoacute que se podiacutea estrati‐
ficar a los pacientes con mejor y peor pronoacutestico en
funcioacuten de los perfiles observados las regiones que
presentaban una metilacioacuten diferente Esto es que el
patroacuten de metilacioacuten de una muestra podriacutea contri‐
buir a determinar el pronoacutestico de un paciente con
caacutencer triple negativo informacioacuten que podriacutea tener
gran relevancia en el manejo de la enfermedad de
forma maacutes individualizada
ldquoLa informacioacuten que tenemos en estos momentos
estaacute basada en la estadiacutestica y probabilidad y nos
vemos forzados a tratar a los pacientes con caacutencer
triple negativo como grupo aunque sabemos que no
son una poblacioacuten uniformerdquo indica Glenn Francis
patoacutelogo del grupo de investigadores ldquoAl estratificar
epigeneacuteticamente los tumores el estudio deberiacutea
permitirnos hacer un seguimiento de grupos de pa‐
cientes seleccionados a lo largo del tiempo y moni‐
torizar como responden al tratamientordquo Francis re‐
salta que desde un punto de vista praacutectico es uacutetil que
se obtengan resultados robustos a partir de muestras
embebidas en parafina ya que es el material utilizado
de forma rutinaria para el diagnoacutestico
Los resultados obtenidos en el estudio abren el ca‐
mino hacia investigaciones a gran escala que inclu‐
yan un mayor nuacutemero de muestras de pacientes Su‐
san Clark ha manifestado el entusiasmo del equipo al
obtener una prometedora herramienta de pronoacutestico
basada en modificaciones epigeneacuteticas e indica que
estaacuten deseando tener los resultados de la siguiente
fase de validacioacuten
Referencia Stirzaker C et al Methylome sequencing
in triple‐negative breast cancer reveals distinct methy‐
lation clusters with prognostic value Nat Commun
2015 Feb 265899 doi 101038ncomms6899
Fuente httpwwwgarvanorgaunews‐events
newsepigenetic‐signatures‐that‐differentiate‐triple‐
negative‐breast‐cancers
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Federico Pallardoacute ldquoHacerse viejo es necesario no podemos permanecer eternamenterdquo Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Federico Pallardoacute Calatayud (Valencia 1961) es de‐
cano de la Facultad de Medicina y Odontolo‐
giacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de
Valegravencia y pertenece al Centro de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER)
Sus investigaciones se centran en la implicacioacuten del
estreacutes oxidativo en la fisiopatologiacutea de las enferme‐
dades raras labor por la que logroacute en 2009 el Premio
Nacional de Investigacioacuten de la Fundacioacuten Salud
2000 Pallardoacute ha desarrollado parte de su trayecto‐
ria profesional en las universidades de Oxford y Har‐
vard y ha sido secretario de la Society for Free Radical
Research (SFRR)
Su ponencia cierra el curso de Postgrado en Geneacutetica
Meacutedica organizado por la Universitat de Valegravencia en
la sede de ADEIT
iquestCuaacutel es la relacioacuten entre el estreacutes oxidativo y las
enfermedades raras
Mi grupo de investigacioacuten ha trabajado tradicional‐
mente en fisiopatologiacutea del estreacutes oxidativo proce‐
sos tanto fisioloacutegicos como patoloacutegicos que cursan
con estreacutes oxidativo Ademaacutes mi maestro el profesor
Joseacute Vintildea Ribes trabajaba en el metabolismo del glu‐
tatioacuten el antioxidante maacutes importante en las ceacutelulas
de mamiacuteferos Por ello mis primeros proyectos estu‐
vieron relacionados con enfermedades raras que cur‐
saban con estreacutes oxidativo como puede ser la
anemia de Fanconi una patologiacutea muy grave cuyo
uacutenico tratamiento en la actualidad es el trasplante de
meacutedula oacutesea
Estas enfermedades presentan un estreacutes oxidativo
que acaba generando procesos neoplaacutesicos por alte‐
raciones en los mecanismos de reparacioacuten del ADN
bien porque las enzimas que median en el proceso de
reparacioacuten no funcionan bien o porque el nivel de
estreacutes oxidativo es tan elevado que dichas enzimas
no son capaces de reparar todas las alteraciones por
roturas simples o dobles de las cadenas de ADN
Ahora tambieacuten estamos muy interesados en los pro‐
cesos epigeneacuteticos y su relacioacuten con el estreacutes oxidati‐
vo Algunos metabolitos intervienen en los procesos
de estreacutes oxidativo pero otros tambieacuten intervienen
en procesos de metilacioacuten y acetilacioacuten de la croma‐
tina como es el caso de homocisteiacutena Y esto es un
subproceso que puede tener mucha importancia de
hecho ya se estaacuten poniendo en marcha los primeros
faacutermacos de regulacioacuten epigeneacutetica
iquestQueacute causa el estreacutes oxidativo
El estreacutes oxidativo es un proceso muy complicado
pero para explicarlo de forma breve podemos imagi‐
nar una balanza con dos platillos En uno de ellos te‐
nemos sustancias oxidantes fundamentalmente s
radicales libres especies quiacutemicas que pueden oxidar
cualquier cosa ADN proteiacutenas gluacutecidos o liacutepidos
El Dr Federico Pallardoacute Calatayud decano de la Facultad de Medicina y
Odon‐tologiacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de Valegravencia e
investigador en el Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de
Enfermedades Raras (CIBERER) Imagen Universitat de Valegravencia
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Estas sustancias pueden romper las membranas celu‐
lares y pueden alterar la accioacuten de las proteiacutenas Por
ejemplo las arrugas de la piel estaacuten mediadas por un
proceso de estreacutes oxidativo consecuencia de la ra‐
diacioacuten ultravioleta que genera radicales libres
En el otro platillo tenemos las sustancias antioxidan‐
tes que pueden ser tanto fisioloacutegicas (es decir pro‐
ducidas por nuestras propias ceacutelulas) como adquiri‐
das a traveacutes de nuestra dieta por ejemplo la vitamina
C o la E Cuando hay un desequilibrio en esa balanza
se produce lo que llamamos estreacutes oxidativo Eacuteste
puede originarse no solamente en procesos patoloacutegi‐
cos sino tambieacuten fisioloacutegicos como el ejercicio fiacutesico
o el envejecimiento
En este sentido iquestqueacute importancia tiene la regula‐
cioacuten del ciclo celular en el envejecimiento del ser
humano
Dentro del proceso de envejecimiento del organis‐
mo una parte muy importante es la renovacioacuten celu‐
lar Durante el envejecimiento se produce una modi‐
ficacioacuten en el mecanismo de formacioacuten de ceacutelulas lo
que provoca que haya maacutes destruccioacuten celular que
reposicioacuten de nuevas ceacutelulas Asiacute el ciclo celular se
ralentiza y los tejidos envejecen
Hay teoriacuteas que sentildealan que en realidad el envejeci‐
miento es un proceso de defensa que es bueno en
principio porque evita que las ceacutelulas proliferen de‐
masiado y se produzcan caacutenceres Si una ceacutelula no
envejece si no se muere cuando tiene que morirse y
escapa del sistema de regulacioacuten geneacutetica genera
procesos neoplaacutesicos De hecho al menos el 80 de
los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en guar‐
dianes del genoma como p53 o p16 encargados de
regular ese ciclo de celular
iquestPodemos decir que el envejecimiento es un proce‐
so inevitable que no debemos luchar contra eacutel
Por supuesto Hacerse viejo es necesario vegetativa‐
mente tenemos que morirnos no podemos perma‐
necer eternamente Lo que se pretende actualmente
es ldquodar vida a los antildeos y no antildeos a la vidardquo es decir
que los antildeos que vivamos podamos hacerlo en las
mejores condiciones
El envejecimiento es un proceso fisioloacutegico no una
enfermedad Hay un concepto nuevo muy interesan‐
te que es el de la fragilidad Por ejemplo encontra‐
mos a ancianos que con 75 antildeos no pueden levantar‐
se de la silla sin ayuda y a otros que con la misma
edad corren una maratoacuten Lo que se pretenden es
que todo el mundo llegue a esas edades de la mejor
manera posible que sean lo menos fraacutegiles y lo maacutes
autoacutenomos posible
El mercado estaacute inundado de productos antioxi‐
dantes que aseguran evitar ldquoel envejecimiento de
las ceacutelulasrdquo iquestqueacute hay de cierto o de falso en ellos
Se trata de una tendencia muy peligrosa En Estados
Unidos ya comenzoacute en los antildeos 70 habiacutea un bombar‐
deo continuo de publicidad sobre ese tipo de artiacutecu‐
los En Espantildea la moda ha comenzado maacutes tarde
porque aquiacute siempre hemos ido un poco atrasados en
esas cuestioneshellip
La realidad es que un cierto grado de estreacutes oxidativo
es bueno Por ejemplo estaacute demostrado que si a un
deportista profesional le das una cantidad alta de
antioxidantes durante su proceso de desarrollo mus‐
cular eacuteste se frena en una medida muy importante
Eso indica que los radicales libres y el estreacutes oxidativo
son hasta cierto punto beneficiosos Funcionan co‐
mo una sentildeal metaboacutelica necesaria para que la ceacutelula
vuelva a entrar en proliferacioacuten En la vida en gene‐
ral es necesario experimentar ciertas situaciones que
nos pongan a prueba y las ceacutelulas tambieacuten necesitan
ser sometidas a cierta presioacuten
Antes ha aludido al p53 iquestcoacutemo actuacutea este gen
Baacutesicamente pone en marcha procesos de reparacioacuten
del ADN Cuando la ceacutelula detecta que hay alteracio‐
ldquoEl estreacutes oxidativo es una sentildeal metaboacutelica para que la
ceacutelula vuelva a entrar en proliferacioacutenrdquo
ldquoEl 80 de los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en
guardianes del genoma encargados de regular el ciclo de
celularrdquo
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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nes en su genoma para el ciclo celular para que no se
produzcan nuevas divisiones Ademaacutes inicia proce‐
sos de apoptosis Es como si dijeacuteramos el botoacuten rojo
de autodestruccioacuten del cohete cuando se sale de la
oacuterbita para que no produzca maacutes dantildeos lo destruyo
Usted lideroacute un proyecto para luchar contra la sepsis
que fue premiado con 250000 euros por el consorcio
internacional Saving lives at birth La iniciativa con‐
sistiacutea en la elaboracioacuten y distribucioacuten en Uganda de
unas tiras reactivas que al ponerse en contacto con la
orina permitieran detectar la presencia de indicado‐
res de la enfermedad iquestEn queacute punto se encuentra el
proyecto
La parte que corresponde al desarrollo de anticuer‐
pos ya estaacute acabada y ha salido fenomenal Ahora
vamos a iniciar la fase de fabricar las tiras que van a
ser producidas por la empresa Bioarray de Alicante
Como el producto es para Uganda queriacuteamos que
fuera un sistema de deteccioacuten muy sencillo de utilizar
y sobre todo barato En este sentido el coste era
muy importante ya que estaacute pensado para que se
pueda vender en paiacuteses con pocos recursos
El siguiente paso es mandar los anticuerpos para que
los peguen en el sustrato en las tiras reactivas Pri‐
mero las probaremos en los pacientes que tenemos
en el Hospital Cliacutenico de Valencia y luego se empeza‐
raacuten a producir en serie para mandarlas a Uganda
Dado que los anticuerpos han funcionado tan bien
queremos hacer un ELISA (Ensayo por inmunoabsor‐
cioacuten ligado a enzimas) para poder llevar a cabo anaacuteli‐
sis maacutes detallados en hospitales Claro la tira te dice
que siacute o que no como mucho se puede utilizar una
pequentildea escala pero ya estaacute En cambio en un ELISA
tienes la posibilidad de dar maacutes informacioacuten con por
ejemplo curvas de concentracioacuten Si esto funcionase
bien podriacuteamos venderlo en Europa y Estados Uni‐
dos como un sistema de deteccioacuten precoz de la sep‐
sis
iquestCuaacutel es y cuaacutel debe ser el papel de la Universidad
en el mundo de la investigacioacuten
Creo que tiene y debe tener un papel fundamental
De hecho en el campo de la biomedicina que es en
el que yo trabajo pienso que el papel de las universi‐
dades puacuteblicas es imprescindible Por ejemplo creo
que es de gran utilidad el desarrollo de programas
conjuntos entre los centros educativos y los hospita‐
les
El proceso de transferencia de conocimiento desde la
Universidad tiene un potencial muy importante En
este sentido creo que las universidades puacuteblicas tie‐
nen la obligacioacuten de ser un referente en la investiga‐
cioacuten
Como decano de la Facultad de Medicina iquestqueacute
opina del reconocimiento de la especialidad de ge‐
neacutetica
Bueno ya era hora de que sucediera Por supuesto
estamos muy contentos y creo que era necesario La
geneacutetica meacutedica debe desarrollarse maacutes en las facul‐
tades de Medicina el nuevo plan de estudios ya va en
esa liacutenea y creo que es una muy buena noticia para la
medicina en general
iquestQueacute consejos les dariacutea a los joacutevenes que quieren
dedicarse al estudio de la geneacutetica cliacutenica
Les diriacutea que tienen por delante un futuro muy pro‐
metedor que se trata de un campo en expansioacuten
continua y que hay que tener una visioacuten amplia de lo
que es la geneacutetica por ejemplo considerar la epige‐
neacutetica
Ademaacutes es importante que sean conscientes de que
la geneacutetica meacutedica tiene mucho que decir en aacutereas
tan importante como la farmacologiacutea pues la medi‐
cina personalizada y la farmacogenoacutemica van a ex‐
plotar en los proacuteximos antildeos Definitivamente pienso
que la geneacutetica cliacutenica es un campo de futuro
iquestCree que el desarrollo de este campo se puede ver
lastrado por la crisis
Considero que las restricciones seraacuten fundamental‐
mente presupuestarias pero no podemos consentir
que haya hospitales de primera de segunda y de ter‐
cera como empieza a suceder No puede ser que en
algunos hospitales no se puedan realizar estudios
geneacuteticos y ya estaacute ocurriendo
ldquoLa geneacutetica cliacutenica es un campo de futurordquo
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Investigadores de la Universidad de Stanford desa‐
rrollan un procedimiento para extender los teloacute‐
meros cuya aplicacioacuten en cultivo celular aumenta
la proliferacioacuten celular
Ramunas J et al Transient delivery of modified
mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in
human cells FASEB J 2015 Jan 22 pii fj14‐259531
Un estudio de la Universidad de Boston indica que
algunos de los cambios en la metilacioacuten producidos
en el desarrollo del caacutencer son debidos a la elevada
efectividad de la enzima DNMT1
Samorodnitsky E et al Methylation by DNMT1 is mo‐
re Efficient in Chronic Lymphocytic Lymphoma Cells
than in Normal Cells J Proteomics Bioinform 2015
Jan
La combinacioacuten de la secuenciacioacuten masiva y la
estimulacioacuten y anaacutelisis in vitro de linfocitos especiacute‐
ficos permite descifrar el coacutedigo de los linfocitos y
obtener un cataacutelogo de la respuesta inmune a pa‐
toacutegenos y vacunas
Becattini S et al Functional heterogeneity of human
memory CD4+ T cell clones primed by pathogens or
vaccines Science 2015 Jan 23 6220 Vol 347 400‐
406 Doi 101126science1260668
Futuras terapias dirigidas hacia el aumento de la
actividad del gen Syngap1 durante el desarrollo
podriacutean mejorar los siacutentomas en enfermedades
psiquiaacutetricas asociadas a la peacuterdida de la funcioacuten
de dicho gen
Aceti M et al Syngap1 Haploinsufficiency Damages a
Postnatal Critical Period of Pyramidal Cell Structural
Maturation Linked to Cortical Circuit Assembly Biol
Psychiatry 2014 Aug 13 pii S0006‐3223(14)00593‐9
doi 101016jbiopsych201408001
Clinical Utility Gene Card para el Siacutendrome de Tor‐
tuosidad Arterial
Albuisson J et al Clinical utility gene card for Arterial
tortuosity syndrome Eur J Hum Genet 2015 Jan 21
doi 101038ejhg2014294
Clinical Utility Gene Card para la Fibrodisplasia Osi‐
ficante Progresiva
Bravenboer N et al Clinical Utility Gene Card for
Fibrodysplasia ossificans progressiva Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 21 doi 101038ejhg2014274
Un modelo animal permite el estudio de la angio‐
matosis cavernosa del cerebro malformacioacuten vas‐
cular rara que puede causar convulsiones epileacutepti‐
cas hemorragias o deacuteficit neuroloacutegico y la buacutesque‐
da de tratamientos potenciales
Zhou Z et al The Cerebral Cavernous Malformation
Pathway Controls Cardiac Development via Regula‐
tion of Endocardial MEKK3 Signaling and KLF Expres‐
sion Dev Cell 2015 Jan 2632(2)168‐80 doi 101016
jdevcel201412009
Un estudio revela uno de los mecanismos que lle‐
van a la alteracioacuten de la cicatrizacioacuten de heridas en
pacientes diabeacuteticos
Xu F et al Foxo1 inhibits diabetic mucosal wound
healing but enhances healing of normoglycemic
wounds Diabetes 2015 an64(1)243‐56 doi
102337db14‐0589
El perfil de expresioacuten de ceacutelulas de pacientes con
progeria revela un fuerte parecido con el de ceacutelulas
humanas procedentes de adultos aportando nue‐
vas evidencias de que la enfermedad recapitula el
proceso normal de envejecimiento
Noticias cortas
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Aliper AM et al Signaling pathway activation drift
during aging Hutchinson‐Gilford Progeria Syndrome
fibroblasts are comparable to normal middle‐age and
old‐age cells Aging (Albany NY) 2015 Jan 9
Desarrollada una teacutecnica para identificar ribonu‐
cleoacutetidos en el ADN genoacutemico
Koh KD et al Ribose‐seq global mapping of ribonu‐
cleotides embedded in genomic DNA Nat Methods
2015 Jan 26 doi 101038nmeth3259
Un estudio indica que las ceacutelulas cancerosas coope‐
ran entre siacute por la produccioacuten de factores de creci‐
miento esenciales para la progresioacuten tumoral lo
que dificulta el tratamiento y favorece la aparicioacuten
de resistencias
Archetti M et al Heterogeneity for IGF‐II production
maintained by public goods dynamics in neuroendocri‐
ne pancreatic cancer Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Jan 26 pii 201414653
Las personas con una variante del gen KLOTHO
asociada a una mayor longevidad presentan mayor
volumen en un aacuterea cerebral implicada en la plani‐
ficacioacuten y toma de decisiones seguacuten un estudio de
la Universidad de California San Francisco
Yokoyama JS et al Variation in longevity gene KLOT‐
HO is associated with greater cortical volumes Ann
Clin Transl Neurol 2015 Jan 26 Doi 101002
acn3161
Un 10 de los pacientes con leucemia de de pobla‐
ciones originarias este asiaacutetico presentan una va‐
riante en el gen NUDT15 asociada a una pobre tole‐
rancia a faacutermacos para la leucemia linfoblaacutestica
aguda
Yang JJ et al Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic
Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children
With Acute Lymphoblastic Leukemia J Clin Oncol
2015 Jan 26 pii JCO2014594671
Un modelo en ratoacuten para el caacutencer de ovario revela
nueva informacioacuten sobre dos genes responsables
de causarla enfermedad y un potencial tratamien‐
to ya en ensayos cliacutenicos para tratar otros tipos de
caacutencer
Chandler RL et al Coexistent ARID1A‐PIK3CA muta‐
tions promote ovarian clear‐cell tumorigenesis through
pro‐tumorigenic inflammatory cytokine signalling Nat
Commun 2015 Jan 2766118 doi 101038
ncomms7118
Distribucioacuten de los ARN no codificantes en el trans‐
criptoma humano
Iyer MK et al The landscape of long noncoding RNAs
in the human transcriptome Nat Genet 2015 Jan 19
doi 101038ng3192
Investigadores de la Universidad de Edimburgo
desarrollan un meacutetodo para detectar las moleacuteculas
de ADN que se van formando en la replicacioacuten ras‐
trear doacutende es maacutes probable que se produzcan
errores e identificar a la enzima responsable
Reijns MA et al Lagging‐strand replication shapes
the mutational landscape of the genome Nature 2015
Jan 26 doi 101038nature14183
Un estudio revela que los ancestros de la especie
humana ya presentaban variaciones geneacuteticas que
se asocian con enfermedades modernas plantean‐
do la cuestioacuten de porqueacute se han mantenido a lo
largo de los antildeos en el genoma
Lin YL et al The Evolution and Functional Impact of
Human Deletion Variants Shared with Archaic Homi‐
nin Genomes Mol Biol Evol 2015 Jan 2 pii msu405
Nuevo meacutetodo para identificar y predecir la evolu‐
Geneacutetica Meacutedica News
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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cioacuten de tumores de Wilm basado en el anaacutelisis de la
micro‐variacioacuten geneacutetica esto es de las diferencias
geneacuteticas entre las ceacutelulas cancerosas de una re‐
gioacuten
Mengelbier LH et al Intratumoral genome diversity
parallels progression and predicts outcome in pediatric
cancer Nat Commun 2015 Jan 2766125 doi
101038ncomms7125
Un estudio calcula que maacutes de 2400 mujeres de
Reino Unido y maacutes de 12000 en EEUU se encuen‐
tran en riesgo de transmitir enfermedades mito‐
condriales a la descendencia y plantea los benefi‐
cios de la posible donacioacuten de mitocondrias en fer‐
tilizacioacuten in vitro para evitarlo
Gorman GS et al Mitochondrial Donation ‐ How
Many Women Could Benefit N Engl J Med 2015 Jan
28 101056NEJMc1500960
Identificadas dos variantes geneacuteticas que disminu‐
yen el riesgo a infectarse por VIH
Herrero R et al Association of complement receptor 2
polymorphisms with innate resistance to HIV‐1 infec‐
tion Genes Immun 2015 Jan 8 doi 101038
gene201471
Utilidad de la secuenciacioacuten masiva en el diagnoacutes‐
tico de los desoacuterdenes neuromusculares de desa‐
rrollo temprano
Chae JH et al Utility of next generation sequencing in
genetic diagnosis of early onset neuromuscular disor‐
ders J Med Genet 2015 Jan 29 pii jmedgenet‐2014‐
102819 doi 101136jmedgenet‐2014‐102819
Un estudio revela que la mayor parte de los cam‐
bios geneacuteticos producidos durante la evolucioacuten de
la gestacioacuten en mamiacuteferos fueron dirigidos por ele‐
mentos transponibles fragmentos de ADN que
cambian de posicioacuten en el genoma
Lynch VJ et al Ancient Transposable Elements Trans‐
formed the Uterine Regulatory Landscape and Trans‐
criptome during the Evolution of Mammalian Preg‐
nancy Cell Rep 2015 Jan 27 pii S2211‐1247(14)
01105‐X doi 101016jcelrep201412052
Un estudio de la Universidad de Washington mues‐
tra que aunque los microbiomas de las personas
presentan especies comunes existe una variabili‐
dad importante entre individuos ocasionada por la
presencia de diferentes cepas
Greenblum S et al Extensive Strain‐Level Copy‐
Number Variation across Human Gut Microbiome Spe‐
cies Cell 2015 Jan 28 pii S0092‐8674(15)00013‐6
doi 101016jcell201412038
Una mutacioacuten en el gen PARK2 gen asociado al
Parkinson familiar asociada al caacutencer de pulmoacuten
en una familia con ocho miembros afectados
Xiong D et al A Recurrent Mutation in PARK2 Is Asso‐
ciated with Familial Lung Cancer Am J Hum Genet
2015 Feb 5 96 (2) 301‐308 Doi 101016
jajhg201412016
Investigadores de Caltech desarrollan moleacuteculas
basadas en anticuerpos que funcionan mejor que
las defensas naturales del cuerpo en la unioacuten y
neutralizacioacuten del VIH in vitro
Galimidi RP et al Intra‐Spike Crosslinking Overco‐
mes Antibody Evasion by HIV‐1 Cell 2015 Jan 29160
(3)433‐46 doi 101016jcell201501016
Desoacuterdenes psiquiaacutetricos comunes como la esqui‐
zofrenia o la depresioacuten mayor comparten factores
geneacuteticos de riesgo implicados en la funcioacuten inmu‐
ne y la regulacioacuten del ADN
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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Network and Pathway Analysis Subgroup of the
Psychiatric Genomics Consortium International In‐
flammatory Bowel Disease Genetics Consortium
(IIBDGC) International Inflammatory Bowel Disease
Genetics Consortium IIBDGC Psychiatric genome‐
wide association study analyses implicate neuronal
immune and histone pathways Nat Neurosci 2015
Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922
Un estudio evaluacutea coacutemo reaccionan los estudian‐
tes a estudiar su propio genoma en un curso de
secuenciacioacuten de genomas completos
Sanderson SC et al How do students react to
analyzing their own genomes in a whole‐genome se‐
quencing course outcomes of a longitudinal cohort
study Genet Med 2015 Jan 29 doi 101038
gim2014203
Un estudio analiza los sitios del genoma de los lin‐
focitos T CD4 doacutende se integra el material geneacutetico
del VIH en infecciones latentes y activas con el ob‐
jetivo de determinar donde se encuentran los re‐
servorios del virus que pueden dar lugar a infeccioacuten
incluso antildeos despueacutes de la exposicioacuten al virus in‐
formacioacuten criacutetica para el desarrollo de tratamien‐
tos
Cohn LB et al HIV‐1 Integration Landscape during
Latent and Active Infection Cell 2015 Jan 29160
(3)420‐32 doi 101016jcell201501020
Un estudio revela que la actividad reducida del gen
de autofagia beclin1 estaacute relacionada con una ma‐
yor incidencia del caacutencer de mama triple negativo
y una peor prognosis de los pacientes con este tipo
de caacutencer
Tang H et al Decreased BECN1 mRNA Expression in
Human Breast Cancer is Associated With Estrogen Re‐
ceptor‐Negative Subtypes and Poor Prognosis EBio‐
Medicine 2015 Doi 101016jebiom201501008
La evaluacioacuten del coste‐efectividad para el rastreo
de biomarcadores predictivos en caacutencer de pulmoacuten
de ceacutelulas no pequentildeas muestra resultados positi‐
vos en EEUU
Romanus D et al Cost‐Effectiveness of Multiplexed
Predictive Biomarker Screening in Non‐Small Cell Lung
Cancer J Thorac Oncol 2015 Jan 14 101097
JTO0000000000000474
Un nuevo software permite acelerar el anaacutelisis de
los genomas humanas
Kelly BJ et al Churchill an ultra‐fast deterministic
highly scalable and balanced parallelization strategy
for the discovery of human genetic variation in clinical
and population‐scale genomics Genome Biol 2015
Jan 2016(1)6
Un estudio muestra un mecanismo de herencia por
el que los progenitores pueden transmitir genes
silenciados a la descendencia silenciamiento que
puede mantenerse durante muacuteltiples generacio‐
nes
Devanapally S et al Double‐stranded RNA made in C
elegans neurons can enter the germline and cause
transgenerational gene silencing Proc Natl Acad Sci U
S A 2015 Feb 2 pii 201423333
El director del Instituto Nacional de Saludo de
EEUU habla sobre la iniciativa del presidente Ba‐
rack Obama para potenciar la medicina de preci‐
sioacuten
Collins FS y Varmus H A New Initiative on Precision
Medicine N Engl J Med2015 Jan 30
Un estudio en mosca profundiza en las causas mo‐
leculares de la hipertrofia cardiaca
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13
Geneacutetica Meacutedica News
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Un estudio relaciona el estreacutes sobre el ADN mito‐
condrial con la respuesta inmune innata
West AP et al Mitochondrial DNA stress primes the
antiviral innate immune response Nature 2015 Feb 2
doi 101038nature14156
La interaccioacuten entre tres genes contribuye a que
las ceacutelulas tumorales en el glioblastoma multifor‐
me sean resistentes a la radiacioacuten terapeacuteutica
Kim SH et al EZH2 Protects Glioma Stem Cells from
Radiation‐Induced Cell Death in a MELKFOXM1‐
Dependent Manner Stem Cell Reports 2015 Jan 14
pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016
jstemcr201412006
Un estudio publicado en Human Molecular Gene‐
tics profundiza en las bases geneacuteticas de la cineto‐
sis o mareo asociado al movimiento
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126
scisignal2005719
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Sevilla descubren la implicacioacuten de la proteiacutena
CDK1 reguladora de la divisioacuten celular en la efec‐
tividad de la radioterapia en el caacutencer
Herrero‐Ruiz J et al βTrCP controls the lysosome‐
mediated degradation of CDK1 whose accumulation
correlates with tumor malignancy Oncotarget 2014
Sep 155(17)7563‐74
Identificada una nueva proteiacutena en la rata topo
ciega que contribuye a su resistencia frente al caacuten‐
cer
Tian X et al INK4 locus of the tumor‐resistant rodent
the naked mole rat expresses a functional p15p16
hybrid isoform Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan
27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112
La terapia geacutenica dirigida al cerebro administrada
con nanopartiacuteculas consigue alargar la vida en un
modelo de tumor cerebral en ratas
Mangraviti A et al Polymeric Nanoparticles for Non‐
Viral Gene Therapy Extend Brain Tumor Survival In
Vivo ACS Nano 2015 Feb 2
Un estudio en maacutes de 100000 mujeres revela dos
nuevas variantes geneacuteticas implicadas en el caacutencer
de mama ambas relacionadas con la actividad del
gen KLF4
Orr N et al Fine‐mapping identifies two additional
breast cancer susceptibility loci at 9q312 Hum Mol
Genet 2015 Feb 4 pii ddv035
Una nueva iniciativa impulsada por maacutes de 100
investigadores propone la utilizacioacuten de un siste‐
ma de ldquocoacutedigo de barrasrdquo para los anticuerpos
donde se tenga en cuenta la secuencia la concen‐
tracioacuten y solucioacuten en la que se encuentran con el
objetivo de estandarizar protocolos y favorecer la
reproducibilidad de los experimentos
Bradbury A Pluumlckthun A Reproducibility Standardize
antibodies used in research Nature 2015 Feb 2518
(7537)27‐9 doi 101038518027a
Clinical Utility Card para el desorden congeacutenito de
la glicosilacioacuten causado por la deficiencia en el gen
ALG1
Jaeken J et al Clinical utility gene card for ALG1 de‐
fective congenital disorder of glycosylation Eur J Hum
Genet 2015 Feb 4 doi101038ejhg20159
Un estudio del CNIO demuestra que los dos subti‐
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
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pos de leucemia linfociacutetica croacutenica mutado y no
mutado presentan distintos niveles de agresivi‐
dad y estaacuten directamente relacionados con la va‐
riabilidad geneacutetica entre individuos
Ecker S et al Higher gene expression variability in the
more aggressive subtype of chronic lymphocytic leu‐
kemia Genome Med 2015 Jan 287(1)8 doi
101186s13073‐014‐0125‐z
La correccioacuten de mutaciones mediante la teacutecnica
CRISPR tambieacuten eficaz en ceacutelulas humanas Un
estudio de la Universidad de John Hopkins mues‐
tra la edicioacuten genoacutemica con fines terapeacuteuticos en
ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas obtenidas
de pacientes
Smith C et al Efficient and Allele‐Specific Genome
Editing of Disease Loci in Human iPSCs Mol Ther
2014 Nov 24 doi 101038mt2014226
Un estudio muestra que la utilizacioacuten de algunos
compuestos quiacutemicos favorece la edicioacuten del geno‐
ma en el contexto de la teacutecnica CRISPR
Yu C et al Small Molecules Enhance CRISPR Genome
Editing in Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell 2015
doi 101016jstem201501003
Un trabajo de la Universidad de Vanderbilt
EEUU relaciona el siacutendrome de Angelman con
los ritmos circadianos abriendo una viacutea terapeuti‐
ca para tratar los desoacuterdenes del suentildeo en los pa‐
cientes con la enfermedad
Shi S et al Ube3a Imprinting Impairs Circadian Robust‐
ness in Angelman Syndrome ModelsCurrent Biology
2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047
Identificadas varias variantes geneacuteticas asociadas
a la artritis psoriaacutesica
Bowes J et al Dense genotyping of immune‐related
susceptibility loci reveals new insights into the genetics
of psoriatic arthritis Nat Commun 2015 Feb
566046 doi
Un estudio evaluacutea como la variacioacuten geneacutetica indi‐
vidual afecta a la respuesta al estreacutes producido en
el retiacuteculo endoplaacutesmico que ocurre cuando las
proteiacutenas se acumulan en el mismo
Chow CY et al The Genetic Architecture of the Geno‐
me‐Wide Transcriptional Response to ER Stress in the
Mouse PLoS Genet 2015 Feb 411(2)e1004924 doi
101371journalpgen1004924
Correccioacuten funcional en un modelo de ratoacuten para la
distrofia muscular mediante oligonucleoacutetidos anti‐
sentido
Goyenvalle A et al Functional correction in mouse
models of muscular dystrophy using exon‐skipping tri‐
cyclo‐DNA oligomers Nat Med 2015 Feb 2 doi
101038nm3765
Una mujer se recupera espontaacuteneamente del siacuten‐
drome de WHIM provocado por la incapacidad de
las ceacutelulas inmunes de acceder al flujo sanguiacuteneo y
que cursa con infecciones recurrentes debido a un
fenoacutemeno geneacutetico denominado cromotripsis en
una uacutenica ceacutelula
McDermott DH et al Chromothriptic Cure of WHIM
Syndrome Cell 2015 Feb 5 Doi 101016
jcell201501014
Anaacutelisis prenatal no invasivo para la deteccioacuten de
Distrofia Muscular de Duchenne mediante una
aproximacioacuten basada en haplotipos
Xu Y et al Haplotype‐based approach for noninvasive
prenatal tests of Duchenne muscular dystrophy using
cell‐free fetal DNA in maternal plasma Genet Med
2015 Feb 5 doi 101038gim2014207
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Influencia de la edad epigeneacutetica en el riesgo de mortalidad
La metilacioacuten del ADN es una modificacioacuten epigeneacute‐
tica esto es un mecanismo capaz de influir de forma
reversible en la expresioacuten geacutenica sin alterar la se‐
cuencia del ADN consistente en la adicioacuten de un gru‐
po metilo al nucleoacutetido citosina La metilacioacuten del
genoma variacutea a lo largo de la vida y puede ser influida
por el estilo de vida los factores ambientales y la
propia variacioacuten geneacutetica del individuo La relacioacuten
entre determinados cambios en los niveles de metila‐
cioacuten del genoma y la edad ha sido recientemente de‐
mostrada en diversos trabajos en los que se han
desarrollado predictores de la edad a partir de infor‐
macioacuten de metilacioacuten del ADN y en los que se ha
sugerido que la diferencia entre la edad predicha me‐
diante la metilacioacuten (o edad bioloacutegica) y la edad cro‐
noloacutegica podriacutea ser considerada como un biomarca‐
dor para estimar el riesgo de enfermedades relacio‐
nadas con la edad o de mortalidad Sin embargo
hasta ahora ninguacuten estudio habiacutea evaluado esta hi‐
poacutetesis
Esta semana un trabajo liderado por la Universidad
de Edimburgo ha confirmado las predicciones al en‐
contrar que cuanto mayor es la diferencia entre la
edad estimada a partir de los niveles de metilacioacuten
del genoma y la edad cronoloacutegica aumenta el riesgo
de mortalidad
En el estudio se obtuvo la edad bioloacutegica (basada en
el grado de metilacioacuten del ADN obtenido de sangre)
de maacutes de 4500 personas de edad adulta o avanza‐
da procedentes de cuatro grupos de estudio o
cohortes diferentes de los que hizo un seguimiento
de hasta 14 antildeos Al comparar cuaacutento se alejaba el
valor de la edad bioloacutegica respecto a la edad cronoloacute‐
gica con el riesgo de mortalidad los investigadores
observaron que para aquellos en los que la diferencia
era mayor de 5 antildeos el riesgo aumentaba un 21
Tras ajustar los valores en funcioacuten de la educacioacuten
clase social hipertensioacuten diabetes enfermedades
cardiovasculares consumo de tabaco o variantes del
gen APOE el riesgo de mortalidad seguiacutea siendo maacutes
alto en un 16 en aquellos en los que edad bioloacutegi‐
ca y cronoloacutegica se diferenciaban en maacutes de 5 antildeos
Ademaacutes los investigadores estimaron la heredabili‐
dad o contribucioacuten geneacutetica a la variabilidad de un
rasgo y obtuvieron que un 40 de las diferencias en
la poblacioacuten para el valor que compara ambas eda‐
des bioloacutegica y cronoloacutegica es debido a la variacioacuten
geneacutetica
Los autores del trabajo concluyen que la estima del
envejecimiento acelerado es decir la desviacioacuten en‐
tre la edad bioloacutegica medida de la metilacioacuten del
ADN y la edad cronoloacutegica es un rasgo heredable con
el que se puede predecir la mortalidad independien‐
temente de otros factores como la salud general o el
estilo de vida ldquoEsta nueva investigacioacuten aumenta
nuestro conocimiento sobre la longevidad y el enve‐
jecimiento saludablerdquo indica Ian Deary investigador
principal del trabajo ldquoEs emocionante ya que ha
identificado un nuevo indicador de envejecimiento
que mejora la prediccioacuten de la esperanza de vida por
encima de la contribucioacuten de factores como el taba‐
co la diabetes y la enfermedad cardiovascularrdquo
Referencia Marioni RE et al DNA methylation age of
blood predicts all‐cause mortality in later life Genome
Biol 2015 Jan 3016(1)25
Fuente httpwwwedacuknews2015dnaclock‐
300115
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Un panel de expresioacuten geacutenica para evaluar la progresioacuten de la enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington es un desorden neuro‐
degenerativo de herencia autosoacutemica dominante
caracterizado por la presencia de movimientos invo‐
luntarios demencia y cambios en el comportamien‐
to Las principales marcas fisiopatoloacutegicas del Hun‐
tington se localizan en determinadas regiones del
cerebro lo que dificulta la evaluacioacuten cliacutenica del pro‐
greso de la enfermedad mediante biomarcadores
algo relevante para el manejo del paciente y la reali‐
zacioacuten de ensayos cliacutenicos Aunque se han realizado
algunos avances al respecto utilizando biomarcado‐
res de neuroimagen las medidas en estos muestran
mucha variabilidad y ademaacutes no resulta un meacutetodo
muy econoacutemico
Un estudio de la Universidad de Leiden en Holanda
plantea la utilizacioacuten de un panel de expresioacuten geacutenica
formado por cinco genes realizado a partir de sangre
perifeacuterica para monitorizar la progresioacuten y respuesta
al tratamiento en los pacientes de Huntington
Los autores del trabajo indican que un marcador de‐
beriacutea ser capaz de identificar cambios incluso antes
de la aparicioacuten de los siacutentomas cliacutenicos ser faacutecil de
obtener y responder de forma adecuada a las inter‐
venciones que modifican la enfermedad Dada la fa‐
cilidad de obtener muestras de sangre y el avance en
las tecnologiacuteas de anaacutelisis de expresioacuten geneacutetica los
investigadores decidieron evaluar si seriacutea posible uti‐
lizar como biomarcador cambios en la expresioacuten geacute‐
nica en muestras de sangre
Para ello utilizaron el meacutetodo denominado DeepSA‐
GE el cual crea etiquetas moleculares de cada trans‐
crito a partir de pequentildeos fragmentos de secuencia
Imagen John Crawford National Institute of Cancer National Institute of Health
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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cerca de los extremos de todos los mensajeros de
ARN maduros Asiacute cada ARN mensajero es identifica‐
do por sus correspondientes etiquetas y pueden
cuantificarse en funcioacuten de su nuacutemero Asiacute estima‐
ron la expresioacuten geacutenica en tres tipos de muestras
controles portadores de la mutacioacuten causal de la en‐
fermedad de Huntington asiacutentomaacuteticos y portadores
con siacutentomas de la enfermedad Inicialmente identifi‐
caron 167 genes asociados a la puntuacioacuten cliacutenica
obtenida para la habilidad motora de los participan‐
tes entre los que se observoacute un enriquecimiento de
genes implicados en el sistema inmune y genes ya
relacionados con la enfermedad a traveacutes de modelos
animales
Tras validar una proporcioacuten de los genes maacutes signifi‐
cativos mediante un meacutetodo alternativo (PCR cuanti‐
tativa) tanto en la misma muestra como en otra in‐
dependiente los investigadores identificaron un gru‐
po de cinco genes como los maacutes robustos y significa‐
tivos por su relacioacuten con la puntuacioacuten cliacutenica para las
habilidades motoras PROK2 ZNF232 AQP9 CYST‐
M1 y ANXA3
Aunque los resultados proceden de muestras de san‐
gre y por lo tanto pueden ser independientes de los
cambios que tienen lugar en el cerebro los autores
sugieren que los cambios de expresioacuten en el panel de
cinco genes podriacutean ser utilizados como biomarcado‐
res para evaluar la progresioacuten del Huntington Tam‐
bieacuten comentan que el siguiente paso seraacute validar los
resultados en otras muestras y estudios longitudina‐
les con el objetivo de alcanzar la validacioacuten cliacutenica
Ademaacutes podriacutean utilizarse tambieacuten como marcado‐
res para evaluar la respuesta a diferentes estrategias
terapeacuteuticas
Por uacuteltimo un estudio maacutes profundo de la implica‐
cioacuten de los genes que conforman el panel cuya ex‐
presioacuten se ve modificada en la enfermedad podriacutea
abrir nuevas viacuteas de estudio de tratamientos para el
Huntington
Referencia Mastrokolias A et al Huntingtonrsquos disea‐
se biomarker progression profile identified by transcrip‐
tome sequencing in peripheral blood Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 28 doi 101038ejhg2014281
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Crece el nuacutemero de variantes geneacuteticas que influyen en la susceptibilidad a la lepra
La lepra o enfermedad de Hansen causada por la
infeccioacuten con Mycobacterium leprae es una enferme‐
dad que afecta inicialmente a los tejidos superficia‐
les especialmente la piel y nervios perifeacutericos para
despueacutes evolucionar en una neuropatiacutea perifeacuterica que
puede tener consecuencias a largo plazo La eficien‐
cia del sistema inmune del paciente repercute en coacute‐
mo se manifiesta la enfermedad asiacute como en su evo‐
lucioacuten Prueba de ello es que la mayor parte de las 11
regiones del genoma implicadas en la susceptibilidad
a la lepra incluyen genes relacionados con el sistema
inmune Estas 11 regiones identificadas mediante
estudios de asociacioacuten del genoma completo no son
suficientes para explicar todo el componente heredi‐
tario que se habiacutea estimado para la susceptibilidad a
la lepra por lo que todaviacutea se esperaba encontrar
maacutes variantes implicadas
Un reciente estudio internacional en el que intervie‐
nen instituciones de EEUU China y Singapur publi‐
cado en Nature Genetics acaba de identificar seis
nuevas variantes implicadas en la susceptibilidad a la
infeccioacuten por Mycobacterium leprae ademaacutes de reve‐
lar algunas claves sobre las enfermedades inflamato‐
rias
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de aso‐
ciacioacuten del genoma en el que se analizoacute el ADN de
maacutes de 8000 pacientes con lepra y 16000 controles
En eacutel ademaacutes de confirmar las regiones previamente
descritas encontraron seis nuevos loci que llevaron a
identificar los genes BATF3 CCD88D y CIITA‐SOCS1
como potenciales candidatos a tener un papel en la
vulnerabilidad a sufrir la lepra
Los investigadores evaluaron tambieacuten la implicacioacuten
que todas las regiones identificadas podiacutean tener en
otras enfermedades y encontraron su asociacioacuten con
enfermedades inflamatorias y autoinflamatorias asiacute
como con rasgos asociados Esto apunta a la existen‐
cia de mecanismos patoloacutegicos compartidos por una
enfermedad infecciosa como la lepra y las enferme‐
dades autoinflamatorias Los autores concluyen el
trabajo indicando que aunque a nivel intracelular la
sensacioacuten molecular de una infeccioacuten podriacutea tener
papeles patogeacutenicos similares en la lepra y enferme‐
dades autoinmunes las rutas implicadas en los as‐
pectos inmunes relacionados tienen papeles opues‐
tos lo que apoya la idea de que una respuesta inmu‐
ne e inflamatoria fuerte es ventajosa a la hora de de‐
fenderse contra la infeccioacuten pero al mismo tiempo
aumenta el riesgo a desarrollar una enfermedad au‐
toinmune y enfermedades inflamatorias Al igual que
en otros estudios de asociacioacuten del genoma comple‐
to el paso siguiente seraacute analizar detenidamente las
nuevas regiones identificadas para determinar cuaacuteles
son los genes implicados y coacutemo actuacutean asiacute como su
impacto en las enfermedades autoinmunes
Referencia Liu H et al Discovery of six new suscepti‐
bility loci and analysis of pleiotropic effects in leprosy
Nat Genet 2015 Feb 2 doi 101038ng3212
Fotomicrografiacutea de una muestra de tejido de piel de un paciente con lepra Se
muestra un nervio cutaacuteneo invadido por numerosas bacterias de Mycobacte‐
rium leprae Imagen Arthur E Kaye Centre for Disease Control EEUU
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Una firma epigeneacutetica para diferenciar formas agresivas del caacutencer de mama triple negativo
El caacutencer de mama triple negativo se caracteriza por
la ausencia de expresioacuten de los receptores para las
hormonas estroacutegeno y progesterona asiacute como de
receptores HER2 Este tipo de caacutencer que supone
alrededor de un quinto de los casos de caacutencer de ma‐
ma suele presentar un peor pronoacutestico por lo que
existe un especial intereacutes en poder clasificar a los pa‐
cientes triple negativo en aquellos con riesgo elevado
a no sobrevivir maacutes allaacute de cinco antildeos y aquellos con
menor riesgo
Un estudio dirigido por el Garvan Institute en Aus‐
tralia y publicado en Nature Communications ha ana‐
lizado el patroacuten genoacutemico de metilacioacuten en el caacutencer
de mama triple negativo e identificado una firma que
podriacutea contribuiraacute diferenciar las formas agresivas de
las maacutes leves
Diferentes trabajos previos ya habiacutean descrito cam‐
bios en la marca epigeneacutetica de la metilacioacuten en el
caacutencer de mama No obstante Susan Clark directora
del proyecto indica que eacuteste se trata del primer estu‐
dio que investiga el metiloma del caacutencer triple nega‐
tivo y su asociacioacuten con el progreso de la enferme‐
dad
Para ello los investigadores obtuvieron ADN a partir
DNMT enzima encargada de metilar el ADN sostiene la moleacutecula de ADN mientras se antildeade el grupo metilo Imagen Dr Kate Patterson Garvan Institute
of Medical Research Australia
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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de muestras cliacutenicas de pacientes y controles embe‐
bidas en parafina capturaron la porcioacuten metilada del
genoma y la secuenciaron Asiacute identificaron regiones
metiladas de forma especiacutefica (en mayor o en menor
grado que las correspondientes en controles) en las
muestras de caacutencer de mama triple negativo A con‐
tinuacioacuten evaluaron cuaacuteles de las regiones con meti‐
lacioacuten asociada al caacutencer de mama triple negativo
solapaban con genes o regiones reguladoras de la
expresioacuten geacutenica Para validar los resultados analiza‐
ron la expresioacuten de dichos genes a partir de datos
obtenidos en el proyecto TCGA (Atlas del Genoma
del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes) encontrando que
en una porcioacuten significativa de genes cuyas regiones
reguladoras estaban hipermetiladas en el caacutencer tri‐
ple negativo presentaban una disminucioacuten de la ex‐
presioacuten
Por uacuteltimo el equipo determinoacute que se podiacutea estrati‐
ficar a los pacientes con mejor y peor pronoacutestico en
funcioacuten de los perfiles observados las regiones que
presentaban una metilacioacuten diferente Esto es que el
patroacuten de metilacioacuten de una muestra podriacutea contri‐
buir a determinar el pronoacutestico de un paciente con
caacutencer triple negativo informacioacuten que podriacutea tener
gran relevancia en el manejo de la enfermedad de
forma maacutes individualizada
ldquoLa informacioacuten que tenemos en estos momentos
estaacute basada en la estadiacutestica y probabilidad y nos
vemos forzados a tratar a los pacientes con caacutencer
triple negativo como grupo aunque sabemos que no
son una poblacioacuten uniformerdquo indica Glenn Francis
patoacutelogo del grupo de investigadores ldquoAl estratificar
epigeneacuteticamente los tumores el estudio deberiacutea
permitirnos hacer un seguimiento de grupos de pa‐
cientes seleccionados a lo largo del tiempo y moni‐
torizar como responden al tratamientordquo Francis re‐
salta que desde un punto de vista praacutectico es uacutetil que
se obtengan resultados robustos a partir de muestras
embebidas en parafina ya que es el material utilizado
de forma rutinaria para el diagnoacutestico
Los resultados obtenidos en el estudio abren el ca‐
mino hacia investigaciones a gran escala que inclu‐
yan un mayor nuacutemero de muestras de pacientes Su‐
san Clark ha manifestado el entusiasmo del equipo al
obtener una prometedora herramienta de pronoacutestico
basada en modificaciones epigeneacuteticas e indica que
estaacuten deseando tener los resultados de la siguiente
fase de validacioacuten
Referencia Stirzaker C et al Methylome sequencing
in triple‐negative breast cancer reveals distinct methy‐
lation clusters with prognostic value Nat Commun
2015 Feb 265899 doi 101038ncomms6899
Fuente httpwwwgarvanorgaunews‐events
newsepigenetic‐signatures‐that‐differentiate‐triple‐
negative‐breast‐cancers
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Federico Pallardoacute ldquoHacerse viejo es necesario no podemos permanecer eternamenterdquo Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Federico Pallardoacute Calatayud (Valencia 1961) es de‐
cano de la Facultad de Medicina y Odontolo‐
giacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de
Valegravencia y pertenece al Centro de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER)
Sus investigaciones se centran en la implicacioacuten del
estreacutes oxidativo en la fisiopatologiacutea de las enferme‐
dades raras labor por la que logroacute en 2009 el Premio
Nacional de Investigacioacuten de la Fundacioacuten Salud
2000 Pallardoacute ha desarrollado parte de su trayecto‐
ria profesional en las universidades de Oxford y Har‐
vard y ha sido secretario de la Society for Free Radical
Research (SFRR)
Su ponencia cierra el curso de Postgrado en Geneacutetica
Meacutedica organizado por la Universitat de Valegravencia en
la sede de ADEIT
iquestCuaacutel es la relacioacuten entre el estreacutes oxidativo y las
enfermedades raras
Mi grupo de investigacioacuten ha trabajado tradicional‐
mente en fisiopatologiacutea del estreacutes oxidativo proce‐
sos tanto fisioloacutegicos como patoloacutegicos que cursan
con estreacutes oxidativo Ademaacutes mi maestro el profesor
Joseacute Vintildea Ribes trabajaba en el metabolismo del glu‐
tatioacuten el antioxidante maacutes importante en las ceacutelulas
de mamiacuteferos Por ello mis primeros proyectos estu‐
vieron relacionados con enfermedades raras que cur‐
saban con estreacutes oxidativo como puede ser la
anemia de Fanconi una patologiacutea muy grave cuyo
uacutenico tratamiento en la actualidad es el trasplante de
meacutedula oacutesea
Estas enfermedades presentan un estreacutes oxidativo
que acaba generando procesos neoplaacutesicos por alte‐
raciones en los mecanismos de reparacioacuten del ADN
bien porque las enzimas que median en el proceso de
reparacioacuten no funcionan bien o porque el nivel de
estreacutes oxidativo es tan elevado que dichas enzimas
no son capaces de reparar todas las alteraciones por
roturas simples o dobles de las cadenas de ADN
Ahora tambieacuten estamos muy interesados en los pro‐
cesos epigeneacuteticos y su relacioacuten con el estreacutes oxidati‐
vo Algunos metabolitos intervienen en los procesos
de estreacutes oxidativo pero otros tambieacuten intervienen
en procesos de metilacioacuten y acetilacioacuten de la croma‐
tina como es el caso de homocisteiacutena Y esto es un
subproceso que puede tener mucha importancia de
hecho ya se estaacuten poniendo en marcha los primeros
faacutermacos de regulacioacuten epigeneacutetica
iquestQueacute causa el estreacutes oxidativo
El estreacutes oxidativo es un proceso muy complicado
pero para explicarlo de forma breve podemos imagi‐
nar una balanza con dos platillos En uno de ellos te‐
nemos sustancias oxidantes fundamentalmente s
radicales libres especies quiacutemicas que pueden oxidar
cualquier cosa ADN proteiacutenas gluacutecidos o liacutepidos
El Dr Federico Pallardoacute Calatayud decano de la Facultad de Medicina y
Odon‐tologiacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de Valegravencia e
investigador en el Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de
Enfermedades Raras (CIBERER) Imagen Universitat de Valegravencia
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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Estas sustancias pueden romper las membranas celu‐
lares y pueden alterar la accioacuten de las proteiacutenas Por
ejemplo las arrugas de la piel estaacuten mediadas por un
proceso de estreacutes oxidativo consecuencia de la ra‐
diacioacuten ultravioleta que genera radicales libres
En el otro platillo tenemos las sustancias antioxidan‐
tes que pueden ser tanto fisioloacutegicas (es decir pro‐
ducidas por nuestras propias ceacutelulas) como adquiri‐
das a traveacutes de nuestra dieta por ejemplo la vitamina
C o la E Cuando hay un desequilibrio en esa balanza
se produce lo que llamamos estreacutes oxidativo Eacuteste
puede originarse no solamente en procesos patoloacutegi‐
cos sino tambieacuten fisioloacutegicos como el ejercicio fiacutesico
o el envejecimiento
En este sentido iquestqueacute importancia tiene la regula‐
cioacuten del ciclo celular en el envejecimiento del ser
humano
Dentro del proceso de envejecimiento del organis‐
mo una parte muy importante es la renovacioacuten celu‐
lar Durante el envejecimiento se produce una modi‐
ficacioacuten en el mecanismo de formacioacuten de ceacutelulas lo
que provoca que haya maacutes destruccioacuten celular que
reposicioacuten de nuevas ceacutelulas Asiacute el ciclo celular se
ralentiza y los tejidos envejecen
Hay teoriacuteas que sentildealan que en realidad el envejeci‐
miento es un proceso de defensa que es bueno en
principio porque evita que las ceacutelulas proliferen de‐
masiado y se produzcan caacutenceres Si una ceacutelula no
envejece si no se muere cuando tiene que morirse y
escapa del sistema de regulacioacuten geneacutetica genera
procesos neoplaacutesicos De hecho al menos el 80 de
los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en guar‐
dianes del genoma como p53 o p16 encargados de
regular ese ciclo de celular
iquestPodemos decir que el envejecimiento es un proce‐
so inevitable que no debemos luchar contra eacutel
Por supuesto Hacerse viejo es necesario vegetativa‐
mente tenemos que morirnos no podemos perma‐
necer eternamente Lo que se pretende actualmente
es ldquodar vida a los antildeos y no antildeos a la vidardquo es decir
que los antildeos que vivamos podamos hacerlo en las
mejores condiciones
El envejecimiento es un proceso fisioloacutegico no una
enfermedad Hay un concepto nuevo muy interesan‐
te que es el de la fragilidad Por ejemplo encontra‐
mos a ancianos que con 75 antildeos no pueden levantar‐
se de la silla sin ayuda y a otros que con la misma
edad corren una maratoacuten Lo que se pretenden es
que todo el mundo llegue a esas edades de la mejor
manera posible que sean lo menos fraacutegiles y lo maacutes
autoacutenomos posible
El mercado estaacute inundado de productos antioxi‐
dantes que aseguran evitar ldquoel envejecimiento de
las ceacutelulasrdquo iquestqueacute hay de cierto o de falso en ellos
Se trata de una tendencia muy peligrosa En Estados
Unidos ya comenzoacute en los antildeos 70 habiacutea un bombar‐
deo continuo de publicidad sobre ese tipo de artiacutecu‐
los En Espantildea la moda ha comenzado maacutes tarde
porque aquiacute siempre hemos ido un poco atrasados en
esas cuestioneshellip
La realidad es que un cierto grado de estreacutes oxidativo
es bueno Por ejemplo estaacute demostrado que si a un
deportista profesional le das una cantidad alta de
antioxidantes durante su proceso de desarrollo mus‐
cular eacuteste se frena en una medida muy importante
Eso indica que los radicales libres y el estreacutes oxidativo
son hasta cierto punto beneficiosos Funcionan co‐
mo una sentildeal metaboacutelica necesaria para que la ceacutelula
vuelva a entrar en proliferacioacuten En la vida en gene‐
ral es necesario experimentar ciertas situaciones que
nos pongan a prueba y las ceacutelulas tambieacuten necesitan
ser sometidas a cierta presioacuten
Antes ha aludido al p53 iquestcoacutemo actuacutea este gen
Baacutesicamente pone en marcha procesos de reparacioacuten
del ADN Cuando la ceacutelula detecta que hay alteracio‐
ldquoEl estreacutes oxidativo es una sentildeal metaboacutelica para que la
ceacutelula vuelva a entrar en proliferacioacutenrdquo
ldquoEl 80 de los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en
guardianes del genoma encargados de regular el ciclo de
celularrdquo
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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nes en su genoma para el ciclo celular para que no se
produzcan nuevas divisiones Ademaacutes inicia proce‐
sos de apoptosis Es como si dijeacuteramos el botoacuten rojo
de autodestruccioacuten del cohete cuando se sale de la
oacuterbita para que no produzca maacutes dantildeos lo destruyo
Usted lideroacute un proyecto para luchar contra la sepsis
que fue premiado con 250000 euros por el consorcio
internacional Saving lives at birth La iniciativa con‐
sistiacutea en la elaboracioacuten y distribucioacuten en Uganda de
unas tiras reactivas que al ponerse en contacto con la
orina permitieran detectar la presencia de indicado‐
res de la enfermedad iquestEn queacute punto se encuentra el
proyecto
La parte que corresponde al desarrollo de anticuer‐
pos ya estaacute acabada y ha salido fenomenal Ahora
vamos a iniciar la fase de fabricar las tiras que van a
ser producidas por la empresa Bioarray de Alicante
Como el producto es para Uganda queriacuteamos que
fuera un sistema de deteccioacuten muy sencillo de utilizar
y sobre todo barato En este sentido el coste era
muy importante ya que estaacute pensado para que se
pueda vender en paiacuteses con pocos recursos
El siguiente paso es mandar los anticuerpos para que
los peguen en el sustrato en las tiras reactivas Pri‐
mero las probaremos en los pacientes que tenemos
en el Hospital Cliacutenico de Valencia y luego se empeza‐
raacuten a producir en serie para mandarlas a Uganda
Dado que los anticuerpos han funcionado tan bien
queremos hacer un ELISA (Ensayo por inmunoabsor‐
cioacuten ligado a enzimas) para poder llevar a cabo anaacuteli‐
sis maacutes detallados en hospitales Claro la tira te dice
que siacute o que no como mucho se puede utilizar una
pequentildea escala pero ya estaacute En cambio en un ELISA
tienes la posibilidad de dar maacutes informacioacuten con por
ejemplo curvas de concentracioacuten Si esto funcionase
bien podriacuteamos venderlo en Europa y Estados Uni‐
dos como un sistema de deteccioacuten precoz de la sep‐
sis
iquestCuaacutel es y cuaacutel debe ser el papel de la Universidad
en el mundo de la investigacioacuten
Creo que tiene y debe tener un papel fundamental
De hecho en el campo de la biomedicina que es en
el que yo trabajo pienso que el papel de las universi‐
dades puacuteblicas es imprescindible Por ejemplo creo
que es de gran utilidad el desarrollo de programas
conjuntos entre los centros educativos y los hospita‐
les
El proceso de transferencia de conocimiento desde la
Universidad tiene un potencial muy importante En
este sentido creo que las universidades puacuteblicas tie‐
nen la obligacioacuten de ser un referente en la investiga‐
cioacuten
Como decano de la Facultad de Medicina iquestqueacute
opina del reconocimiento de la especialidad de ge‐
neacutetica
Bueno ya era hora de que sucediera Por supuesto
estamos muy contentos y creo que era necesario La
geneacutetica meacutedica debe desarrollarse maacutes en las facul‐
tades de Medicina el nuevo plan de estudios ya va en
esa liacutenea y creo que es una muy buena noticia para la
medicina en general
iquestQueacute consejos les dariacutea a los joacutevenes que quieren
dedicarse al estudio de la geneacutetica cliacutenica
Les diriacutea que tienen por delante un futuro muy pro‐
metedor que se trata de un campo en expansioacuten
continua y que hay que tener una visioacuten amplia de lo
que es la geneacutetica por ejemplo considerar la epige‐
neacutetica
Ademaacutes es importante que sean conscientes de que
la geneacutetica meacutedica tiene mucho que decir en aacutereas
tan importante como la farmacologiacutea pues la medi‐
cina personalizada y la farmacogenoacutemica van a ex‐
plotar en los proacuteximos antildeos Definitivamente pienso
que la geneacutetica cliacutenica es un campo de futuro
iquestCree que el desarrollo de este campo se puede ver
lastrado por la crisis
Considero que las restricciones seraacuten fundamental‐
mente presupuestarias pero no podemos consentir
que haya hospitales de primera de segunda y de ter‐
cera como empieza a suceder No puede ser que en
algunos hospitales no se puedan realizar estudios
geneacuteticos y ya estaacute ocurriendo
ldquoLa geneacutetica cliacutenica es un campo de futurordquo
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Investigadores de la Universidad de Stanford desa‐
rrollan un procedimiento para extender los teloacute‐
meros cuya aplicacioacuten en cultivo celular aumenta
la proliferacioacuten celular
Ramunas J et al Transient delivery of modified
mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in
human cells FASEB J 2015 Jan 22 pii fj14‐259531
Un estudio de la Universidad de Boston indica que
algunos de los cambios en la metilacioacuten producidos
en el desarrollo del caacutencer son debidos a la elevada
efectividad de la enzima DNMT1
Samorodnitsky E et al Methylation by DNMT1 is mo‐
re Efficient in Chronic Lymphocytic Lymphoma Cells
than in Normal Cells J Proteomics Bioinform 2015
Jan
La combinacioacuten de la secuenciacioacuten masiva y la
estimulacioacuten y anaacutelisis in vitro de linfocitos especiacute‐
ficos permite descifrar el coacutedigo de los linfocitos y
obtener un cataacutelogo de la respuesta inmune a pa‐
toacutegenos y vacunas
Becattini S et al Functional heterogeneity of human
memory CD4+ T cell clones primed by pathogens or
vaccines Science 2015 Jan 23 6220 Vol 347 400‐
406 Doi 101126science1260668
Futuras terapias dirigidas hacia el aumento de la
actividad del gen Syngap1 durante el desarrollo
podriacutean mejorar los siacutentomas en enfermedades
psiquiaacutetricas asociadas a la peacuterdida de la funcioacuten
de dicho gen
Aceti M et al Syngap1 Haploinsufficiency Damages a
Postnatal Critical Period of Pyramidal Cell Structural
Maturation Linked to Cortical Circuit Assembly Biol
Psychiatry 2014 Aug 13 pii S0006‐3223(14)00593‐9
doi 101016jbiopsych201408001
Clinical Utility Gene Card para el Siacutendrome de Tor‐
tuosidad Arterial
Albuisson J et al Clinical utility gene card for Arterial
tortuosity syndrome Eur J Hum Genet 2015 Jan 21
doi 101038ejhg2014294
Clinical Utility Gene Card para la Fibrodisplasia Osi‐
ficante Progresiva
Bravenboer N et al Clinical Utility Gene Card for
Fibrodysplasia ossificans progressiva Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 21 doi 101038ejhg2014274
Un modelo animal permite el estudio de la angio‐
matosis cavernosa del cerebro malformacioacuten vas‐
cular rara que puede causar convulsiones epileacutepti‐
cas hemorragias o deacuteficit neuroloacutegico y la buacutesque‐
da de tratamientos potenciales
Zhou Z et al The Cerebral Cavernous Malformation
Pathway Controls Cardiac Development via Regula‐
tion of Endocardial MEKK3 Signaling and KLF Expres‐
sion Dev Cell 2015 Jan 2632(2)168‐80 doi 101016
jdevcel201412009
Un estudio revela uno de los mecanismos que lle‐
van a la alteracioacuten de la cicatrizacioacuten de heridas en
pacientes diabeacuteticos
Xu F et al Foxo1 inhibits diabetic mucosal wound
healing but enhances healing of normoglycemic
wounds Diabetes 2015 an64(1)243‐56 doi
102337db14‐0589
El perfil de expresioacuten de ceacutelulas de pacientes con
progeria revela un fuerte parecido con el de ceacutelulas
humanas procedentes de adultos aportando nue‐
vas evidencias de que la enfermedad recapitula el
proceso normal de envejecimiento
Noticias cortas
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Aliper AM et al Signaling pathway activation drift
during aging Hutchinson‐Gilford Progeria Syndrome
fibroblasts are comparable to normal middle‐age and
old‐age cells Aging (Albany NY) 2015 Jan 9
Desarrollada una teacutecnica para identificar ribonu‐
cleoacutetidos en el ADN genoacutemico
Koh KD et al Ribose‐seq global mapping of ribonu‐
cleotides embedded in genomic DNA Nat Methods
2015 Jan 26 doi 101038nmeth3259
Un estudio indica que las ceacutelulas cancerosas coope‐
ran entre siacute por la produccioacuten de factores de creci‐
miento esenciales para la progresioacuten tumoral lo
que dificulta el tratamiento y favorece la aparicioacuten
de resistencias
Archetti M et al Heterogeneity for IGF‐II production
maintained by public goods dynamics in neuroendocri‐
ne pancreatic cancer Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Jan 26 pii 201414653
Las personas con una variante del gen KLOTHO
asociada a una mayor longevidad presentan mayor
volumen en un aacuterea cerebral implicada en la plani‐
ficacioacuten y toma de decisiones seguacuten un estudio de
la Universidad de California San Francisco
Yokoyama JS et al Variation in longevity gene KLOT‐
HO is associated with greater cortical volumes Ann
Clin Transl Neurol 2015 Jan 26 Doi 101002
acn3161
Un 10 de los pacientes con leucemia de de pobla‐
ciones originarias este asiaacutetico presentan una va‐
riante en el gen NUDT15 asociada a una pobre tole‐
rancia a faacutermacos para la leucemia linfoblaacutestica
aguda
Yang JJ et al Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic
Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children
With Acute Lymphoblastic Leukemia J Clin Oncol
2015 Jan 26 pii JCO2014594671
Un modelo en ratoacuten para el caacutencer de ovario revela
nueva informacioacuten sobre dos genes responsables
de causarla enfermedad y un potencial tratamien‐
to ya en ensayos cliacutenicos para tratar otros tipos de
caacutencer
Chandler RL et al Coexistent ARID1A‐PIK3CA muta‐
tions promote ovarian clear‐cell tumorigenesis through
pro‐tumorigenic inflammatory cytokine signalling Nat
Commun 2015 Jan 2766118 doi 101038
ncomms7118
Distribucioacuten de los ARN no codificantes en el trans‐
criptoma humano
Iyer MK et al The landscape of long noncoding RNAs
in the human transcriptome Nat Genet 2015 Jan 19
doi 101038ng3192
Investigadores de la Universidad de Edimburgo
desarrollan un meacutetodo para detectar las moleacuteculas
de ADN que se van formando en la replicacioacuten ras‐
trear doacutende es maacutes probable que se produzcan
errores e identificar a la enzima responsable
Reijns MA et al Lagging‐strand replication shapes
the mutational landscape of the genome Nature 2015
Jan 26 doi 101038nature14183
Un estudio revela que los ancestros de la especie
humana ya presentaban variaciones geneacuteticas que
se asocian con enfermedades modernas plantean‐
do la cuestioacuten de porqueacute se han mantenido a lo
largo de los antildeos en el genoma
Lin YL et al The Evolution and Functional Impact of
Human Deletion Variants Shared with Archaic Homi‐
nin Genomes Mol Biol Evol 2015 Jan 2 pii msu405
Nuevo meacutetodo para identificar y predecir la evolu‐
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cioacuten de tumores de Wilm basado en el anaacutelisis de la
micro‐variacioacuten geneacutetica esto es de las diferencias
geneacuteticas entre las ceacutelulas cancerosas de una re‐
gioacuten
Mengelbier LH et al Intratumoral genome diversity
parallels progression and predicts outcome in pediatric
cancer Nat Commun 2015 Jan 2766125 doi
101038ncomms7125
Un estudio calcula que maacutes de 2400 mujeres de
Reino Unido y maacutes de 12000 en EEUU se encuen‐
tran en riesgo de transmitir enfermedades mito‐
condriales a la descendencia y plantea los benefi‐
cios de la posible donacioacuten de mitocondrias en fer‐
tilizacioacuten in vitro para evitarlo
Gorman GS et al Mitochondrial Donation ‐ How
Many Women Could Benefit N Engl J Med 2015 Jan
28 101056NEJMc1500960
Identificadas dos variantes geneacuteticas que disminu‐
yen el riesgo a infectarse por VIH
Herrero R et al Association of complement receptor 2
polymorphisms with innate resistance to HIV‐1 infec‐
tion Genes Immun 2015 Jan 8 doi 101038
gene201471
Utilidad de la secuenciacioacuten masiva en el diagnoacutes‐
tico de los desoacuterdenes neuromusculares de desa‐
rrollo temprano
Chae JH et al Utility of next generation sequencing in
genetic diagnosis of early onset neuromuscular disor‐
ders J Med Genet 2015 Jan 29 pii jmedgenet‐2014‐
102819 doi 101136jmedgenet‐2014‐102819
Un estudio revela que la mayor parte de los cam‐
bios geneacuteticos producidos durante la evolucioacuten de
la gestacioacuten en mamiacuteferos fueron dirigidos por ele‐
mentos transponibles fragmentos de ADN que
cambian de posicioacuten en el genoma
Lynch VJ et al Ancient Transposable Elements Trans‐
formed the Uterine Regulatory Landscape and Trans‐
criptome during the Evolution of Mammalian Preg‐
nancy Cell Rep 2015 Jan 27 pii S2211‐1247(14)
01105‐X doi 101016jcelrep201412052
Un estudio de la Universidad de Washington mues‐
tra que aunque los microbiomas de las personas
presentan especies comunes existe una variabili‐
dad importante entre individuos ocasionada por la
presencia de diferentes cepas
Greenblum S et al Extensive Strain‐Level Copy‐
Number Variation across Human Gut Microbiome Spe‐
cies Cell 2015 Jan 28 pii S0092‐8674(15)00013‐6
doi 101016jcell201412038
Una mutacioacuten en el gen PARK2 gen asociado al
Parkinson familiar asociada al caacutencer de pulmoacuten
en una familia con ocho miembros afectados
Xiong D et al A Recurrent Mutation in PARK2 Is Asso‐
ciated with Familial Lung Cancer Am J Hum Genet
2015 Feb 5 96 (2) 301‐308 Doi 101016
jajhg201412016
Investigadores de Caltech desarrollan moleacuteculas
basadas en anticuerpos que funcionan mejor que
las defensas naturales del cuerpo en la unioacuten y
neutralizacioacuten del VIH in vitro
Galimidi RP et al Intra‐Spike Crosslinking Overco‐
mes Antibody Evasion by HIV‐1 Cell 2015 Jan 29160
(3)433‐46 doi 101016jcell201501016
Desoacuterdenes psiquiaacutetricos comunes como la esqui‐
zofrenia o la depresioacuten mayor comparten factores
geneacuteticos de riesgo implicados en la funcioacuten inmu‐
ne y la regulacioacuten del ADN
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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Network and Pathway Analysis Subgroup of the
Psychiatric Genomics Consortium International In‐
flammatory Bowel Disease Genetics Consortium
(IIBDGC) International Inflammatory Bowel Disease
Genetics Consortium IIBDGC Psychiatric genome‐
wide association study analyses implicate neuronal
immune and histone pathways Nat Neurosci 2015
Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922
Un estudio evaluacutea coacutemo reaccionan los estudian‐
tes a estudiar su propio genoma en un curso de
secuenciacioacuten de genomas completos
Sanderson SC et al How do students react to
analyzing their own genomes in a whole‐genome se‐
quencing course outcomes of a longitudinal cohort
study Genet Med 2015 Jan 29 doi 101038
gim2014203
Un estudio analiza los sitios del genoma de los lin‐
focitos T CD4 doacutende se integra el material geneacutetico
del VIH en infecciones latentes y activas con el ob‐
jetivo de determinar donde se encuentran los re‐
servorios del virus que pueden dar lugar a infeccioacuten
incluso antildeos despueacutes de la exposicioacuten al virus in‐
formacioacuten criacutetica para el desarrollo de tratamien‐
tos
Cohn LB et al HIV‐1 Integration Landscape during
Latent and Active Infection Cell 2015 Jan 29160
(3)420‐32 doi 101016jcell201501020
Un estudio revela que la actividad reducida del gen
de autofagia beclin1 estaacute relacionada con una ma‐
yor incidencia del caacutencer de mama triple negativo
y una peor prognosis de los pacientes con este tipo
de caacutencer
Tang H et al Decreased BECN1 mRNA Expression in
Human Breast Cancer is Associated With Estrogen Re‐
ceptor‐Negative Subtypes and Poor Prognosis EBio‐
Medicine 2015 Doi 101016jebiom201501008
La evaluacioacuten del coste‐efectividad para el rastreo
de biomarcadores predictivos en caacutencer de pulmoacuten
de ceacutelulas no pequentildeas muestra resultados positi‐
vos en EEUU
Romanus D et al Cost‐Effectiveness of Multiplexed
Predictive Biomarker Screening in Non‐Small Cell Lung
Cancer J Thorac Oncol 2015 Jan 14 101097
JTO0000000000000474
Un nuevo software permite acelerar el anaacutelisis de
los genomas humanas
Kelly BJ et al Churchill an ultra‐fast deterministic
highly scalable and balanced parallelization strategy
for the discovery of human genetic variation in clinical
and population‐scale genomics Genome Biol 2015
Jan 2016(1)6
Un estudio muestra un mecanismo de herencia por
el que los progenitores pueden transmitir genes
silenciados a la descendencia silenciamiento que
puede mantenerse durante muacuteltiples generacio‐
nes
Devanapally S et al Double‐stranded RNA made in C
elegans neurons can enter the germline and cause
transgenerational gene silencing Proc Natl Acad Sci U
S A 2015 Feb 2 pii 201423333
El director del Instituto Nacional de Saludo de
EEUU habla sobre la iniciativa del presidente Ba‐
rack Obama para potenciar la medicina de preci‐
sioacuten
Collins FS y Varmus H A New Initiative on Precision
Medicine N Engl J Med2015 Jan 30
Un estudio en mosca profundiza en las causas mo‐
leculares de la hipertrofia cardiaca
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Un estudio relaciona el estreacutes sobre el ADN mito‐
condrial con la respuesta inmune innata
West AP et al Mitochondrial DNA stress primes the
antiviral innate immune response Nature 2015 Feb 2
doi 101038nature14156
La interaccioacuten entre tres genes contribuye a que
las ceacutelulas tumorales en el glioblastoma multifor‐
me sean resistentes a la radiacioacuten terapeacuteutica
Kim SH et al EZH2 Protects Glioma Stem Cells from
Radiation‐Induced Cell Death in a MELKFOXM1‐
Dependent Manner Stem Cell Reports 2015 Jan 14
pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016
jstemcr201412006
Un estudio publicado en Human Molecular Gene‐
tics profundiza en las bases geneacuteticas de la cineto‐
sis o mareo asociado al movimiento
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126
scisignal2005719
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Sevilla descubren la implicacioacuten de la proteiacutena
CDK1 reguladora de la divisioacuten celular en la efec‐
tividad de la radioterapia en el caacutencer
Herrero‐Ruiz J et al βTrCP controls the lysosome‐
mediated degradation of CDK1 whose accumulation
correlates with tumor malignancy Oncotarget 2014
Sep 155(17)7563‐74
Identificada una nueva proteiacutena en la rata topo
ciega que contribuye a su resistencia frente al caacuten‐
cer
Tian X et al INK4 locus of the tumor‐resistant rodent
the naked mole rat expresses a functional p15p16
hybrid isoform Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan
27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112
La terapia geacutenica dirigida al cerebro administrada
con nanopartiacuteculas consigue alargar la vida en un
modelo de tumor cerebral en ratas
Mangraviti A et al Polymeric Nanoparticles for Non‐
Viral Gene Therapy Extend Brain Tumor Survival In
Vivo ACS Nano 2015 Feb 2
Un estudio en maacutes de 100000 mujeres revela dos
nuevas variantes geneacuteticas implicadas en el caacutencer
de mama ambas relacionadas con la actividad del
gen KLF4
Orr N et al Fine‐mapping identifies two additional
breast cancer susceptibility loci at 9q312 Hum Mol
Genet 2015 Feb 4 pii ddv035
Una nueva iniciativa impulsada por maacutes de 100
investigadores propone la utilizacioacuten de un siste‐
ma de ldquocoacutedigo de barrasrdquo para los anticuerpos
donde se tenga en cuenta la secuencia la concen‐
tracioacuten y solucioacuten en la que se encuentran con el
objetivo de estandarizar protocolos y favorecer la
reproducibilidad de los experimentos
Bradbury A Pluumlckthun A Reproducibility Standardize
antibodies used in research Nature 2015 Feb 2518
(7537)27‐9 doi 101038518027a
Clinical Utility Card para el desorden congeacutenito de
la glicosilacioacuten causado por la deficiencia en el gen
ALG1
Jaeken J et al Clinical utility gene card for ALG1 de‐
fective congenital disorder of glycosylation Eur J Hum
Genet 2015 Feb 4 doi101038ejhg20159
Un estudio del CNIO demuestra que los dos subti‐
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
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pos de leucemia linfociacutetica croacutenica mutado y no
mutado presentan distintos niveles de agresivi‐
dad y estaacuten directamente relacionados con la va‐
riabilidad geneacutetica entre individuos
Ecker S et al Higher gene expression variability in the
more aggressive subtype of chronic lymphocytic leu‐
kemia Genome Med 2015 Jan 287(1)8 doi
101186s13073‐014‐0125‐z
La correccioacuten de mutaciones mediante la teacutecnica
CRISPR tambieacuten eficaz en ceacutelulas humanas Un
estudio de la Universidad de John Hopkins mues‐
tra la edicioacuten genoacutemica con fines terapeacuteuticos en
ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas obtenidas
de pacientes
Smith C et al Efficient and Allele‐Specific Genome
Editing of Disease Loci in Human iPSCs Mol Ther
2014 Nov 24 doi 101038mt2014226
Un estudio muestra que la utilizacioacuten de algunos
compuestos quiacutemicos favorece la edicioacuten del geno‐
ma en el contexto de la teacutecnica CRISPR
Yu C et al Small Molecules Enhance CRISPR Genome
Editing in Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell 2015
doi 101016jstem201501003
Un trabajo de la Universidad de Vanderbilt
EEUU relaciona el siacutendrome de Angelman con
los ritmos circadianos abriendo una viacutea terapeuti‐
ca para tratar los desoacuterdenes del suentildeo en los pa‐
cientes con la enfermedad
Shi S et al Ube3a Imprinting Impairs Circadian Robust‐
ness in Angelman Syndrome ModelsCurrent Biology
2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047
Identificadas varias variantes geneacuteticas asociadas
a la artritis psoriaacutesica
Bowes J et al Dense genotyping of immune‐related
susceptibility loci reveals new insights into the genetics
of psoriatic arthritis Nat Commun 2015 Feb
566046 doi
Un estudio evaluacutea como la variacioacuten geneacutetica indi‐
vidual afecta a la respuesta al estreacutes producido en
el retiacuteculo endoplaacutesmico que ocurre cuando las
proteiacutenas se acumulan en el mismo
Chow CY et al The Genetic Architecture of the Geno‐
me‐Wide Transcriptional Response to ER Stress in the
Mouse PLoS Genet 2015 Feb 411(2)e1004924 doi
101371journalpgen1004924
Correccioacuten funcional en un modelo de ratoacuten para la
distrofia muscular mediante oligonucleoacutetidos anti‐
sentido
Goyenvalle A et al Functional correction in mouse
models of muscular dystrophy using exon‐skipping tri‐
cyclo‐DNA oligomers Nat Med 2015 Feb 2 doi
101038nm3765
Una mujer se recupera espontaacuteneamente del siacuten‐
drome de WHIM provocado por la incapacidad de
las ceacutelulas inmunes de acceder al flujo sanguiacuteneo y
que cursa con infecciones recurrentes debido a un
fenoacutemeno geneacutetico denominado cromotripsis en
una uacutenica ceacutelula
McDermott DH et al Chromothriptic Cure of WHIM
Syndrome Cell 2015 Feb 5 Doi 101016
jcell201501014
Anaacutelisis prenatal no invasivo para la deteccioacuten de
Distrofia Muscular de Duchenne mediante una
aproximacioacuten basada en haplotipos
Xu Y et al Haplotype‐based approach for noninvasive
prenatal tests of Duchenne muscular dystrophy using
cell‐free fetal DNA in maternal plasma Genet Med
2015 Feb 5 doi 101038gim2014207
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Un panel de expresioacuten geacutenica para evaluar la progresioacuten de la enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington es un desorden neuro‐
degenerativo de herencia autosoacutemica dominante
caracterizado por la presencia de movimientos invo‐
luntarios demencia y cambios en el comportamien‐
to Las principales marcas fisiopatoloacutegicas del Hun‐
tington se localizan en determinadas regiones del
cerebro lo que dificulta la evaluacioacuten cliacutenica del pro‐
greso de la enfermedad mediante biomarcadores
algo relevante para el manejo del paciente y la reali‐
zacioacuten de ensayos cliacutenicos Aunque se han realizado
algunos avances al respecto utilizando biomarcado‐
res de neuroimagen las medidas en estos muestran
mucha variabilidad y ademaacutes no resulta un meacutetodo
muy econoacutemico
Un estudio de la Universidad de Leiden en Holanda
plantea la utilizacioacuten de un panel de expresioacuten geacutenica
formado por cinco genes realizado a partir de sangre
perifeacuterica para monitorizar la progresioacuten y respuesta
al tratamiento en los pacientes de Huntington
Los autores del trabajo indican que un marcador de‐
beriacutea ser capaz de identificar cambios incluso antes
de la aparicioacuten de los siacutentomas cliacutenicos ser faacutecil de
obtener y responder de forma adecuada a las inter‐
venciones que modifican la enfermedad Dada la fa‐
cilidad de obtener muestras de sangre y el avance en
las tecnologiacuteas de anaacutelisis de expresioacuten geneacutetica los
investigadores decidieron evaluar si seriacutea posible uti‐
lizar como biomarcador cambios en la expresioacuten geacute‐
nica en muestras de sangre
Para ello utilizaron el meacutetodo denominado DeepSA‐
GE el cual crea etiquetas moleculares de cada trans‐
crito a partir de pequentildeos fragmentos de secuencia
Imagen John Crawford National Institute of Cancer National Institute of Health
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cerca de los extremos de todos los mensajeros de
ARN maduros Asiacute cada ARN mensajero es identifica‐
do por sus correspondientes etiquetas y pueden
cuantificarse en funcioacuten de su nuacutemero Asiacute estima‐
ron la expresioacuten geacutenica en tres tipos de muestras
controles portadores de la mutacioacuten causal de la en‐
fermedad de Huntington asiacutentomaacuteticos y portadores
con siacutentomas de la enfermedad Inicialmente identifi‐
caron 167 genes asociados a la puntuacioacuten cliacutenica
obtenida para la habilidad motora de los participan‐
tes entre los que se observoacute un enriquecimiento de
genes implicados en el sistema inmune y genes ya
relacionados con la enfermedad a traveacutes de modelos
animales
Tras validar una proporcioacuten de los genes maacutes signifi‐
cativos mediante un meacutetodo alternativo (PCR cuanti‐
tativa) tanto en la misma muestra como en otra in‐
dependiente los investigadores identificaron un gru‐
po de cinco genes como los maacutes robustos y significa‐
tivos por su relacioacuten con la puntuacioacuten cliacutenica para las
habilidades motoras PROK2 ZNF232 AQP9 CYST‐
M1 y ANXA3
Aunque los resultados proceden de muestras de san‐
gre y por lo tanto pueden ser independientes de los
cambios que tienen lugar en el cerebro los autores
sugieren que los cambios de expresioacuten en el panel de
cinco genes podriacutean ser utilizados como biomarcado‐
res para evaluar la progresioacuten del Huntington Tam‐
bieacuten comentan que el siguiente paso seraacute validar los
resultados en otras muestras y estudios longitudina‐
les con el objetivo de alcanzar la validacioacuten cliacutenica
Ademaacutes podriacutean utilizarse tambieacuten como marcado‐
res para evaluar la respuesta a diferentes estrategias
terapeacuteuticas
Por uacuteltimo un estudio maacutes profundo de la implica‐
cioacuten de los genes que conforman el panel cuya ex‐
presioacuten se ve modificada en la enfermedad podriacutea
abrir nuevas viacuteas de estudio de tratamientos para el
Huntington
Referencia Mastrokolias A et al Huntingtonrsquos disea‐
se biomarker progression profile identified by transcrip‐
tome sequencing in peripheral blood Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 28 doi 101038ejhg2014281
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Crece el nuacutemero de variantes geneacuteticas que influyen en la susceptibilidad a la lepra
La lepra o enfermedad de Hansen causada por la
infeccioacuten con Mycobacterium leprae es una enferme‐
dad que afecta inicialmente a los tejidos superficia‐
les especialmente la piel y nervios perifeacutericos para
despueacutes evolucionar en una neuropatiacutea perifeacuterica que
puede tener consecuencias a largo plazo La eficien‐
cia del sistema inmune del paciente repercute en coacute‐
mo se manifiesta la enfermedad asiacute como en su evo‐
lucioacuten Prueba de ello es que la mayor parte de las 11
regiones del genoma implicadas en la susceptibilidad
a la lepra incluyen genes relacionados con el sistema
inmune Estas 11 regiones identificadas mediante
estudios de asociacioacuten del genoma completo no son
suficientes para explicar todo el componente heredi‐
tario que se habiacutea estimado para la susceptibilidad a
la lepra por lo que todaviacutea se esperaba encontrar
maacutes variantes implicadas
Un reciente estudio internacional en el que intervie‐
nen instituciones de EEUU China y Singapur publi‐
cado en Nature Genetics acaba de identificar seis
nuevas variantes implicadas en la susceptibilidad a la
infeccioacuten por Mycobacterium leprae ademaacutes de reve‐
lar algunas claves sobre las enfermedades inflamato‐
rias
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de aso‐
ciacioacuten del genoma en el que se analizoacute el ADN de
maacutes de 8000 pacientes con lepra y 16000 controles
En eacutel ademaacutes de confirmar las regiones previamente
descritas encontraron seis nuevos loci que llevaron a
identificar los genes BATF3 CCD88D y CIITA‐SOCS1
como potenciales candidatos a tener un papel en la
vulnerabilidad a sufrir la lepra
Los investigadores evaluaron tambieacuten la implicacioacuten
que todas las regiones identificadas podiacutean tener en
otras enfermedades y encontraron su asociacioacuten con
enfermedades inflamatorias y autoinflamatorias asiacute
como con rasgos asociados Esto apunta a la existen‐
cia de mecanismos patoloacutegicos compartidos por una
enfermedad infecciosa como la lepra y las enferme‐
dades autoinflamatorias Los autores concluyen el
trabajo indicando que aunque a nivel intracelular la
sensacioacuten molecular de una infeccioacuten podriacutea tener
papeles patogeacutenicos similares en la lepra y enferme‐
dades autoinmunes las rutas implicadas en los as‐
pectos inmunes relacionados tienen papeles opues‐
tos lo que apoya la idea de que una respuesta inmu‐
ne e inflamatoria fuerte es ventajosa a la hora de de‐
fenderse contra la infeccioacuten pero al mismo tiempo
aumenta el riesgo a desarrollar una enfermedad au‐
toinmune y enfermedades inflamatorias Al igual que
en otros estudios de asociacioacuten del genoma comple‐
to el paso siguiente seraacute analizar detenidamente las
nuevas regiones identificadas para determinar cuaacuteles
son los genes implicados y coacutemo actuacutean asiacute como su
impacto en las enfermedades autoinmunes
Referencia Liu H et al Discovery of six new suscepti‐
bility loci and analysis of pleiotropic effects in leprosy
Nat Genet 2015 Feb 2 doi 101038ng3212
Fotomicrografiacutea de una muestra de tejido de piel de un paciente con lepra Se
muestra un nervio cutaacuteneo invadido por numerosas bacterias de Mycobacte‐
rium leprae Imagen Arthur E Kaye Centre for Disease Control EEUU
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Una firma epigeneacutetica para diferenciar formas agresivas del caacutencer de mama triple negativo
El caacutencer de mama triple negativo se caracteriza por
la ausencia de expresioacuten de los receptores para las
hormonas estroacutegeno y progesterona asiacute como de
receptores HER2 Este tipo de caacutencer que supone
alrededor de un quinto de los casos de caacutencer de ma‐
ma suele presentar un peor pronoacutestico por lo que
existe un especial intereacutes en poder clasificar a los pa‐
cientes triple negativo en aquellos con riesgo elevado
a no sobrevivir maacutes allaacute de cinco antildeos y aquellos con
menor riesgo
Un estudio dirigido por el Garvan Institute en Aus‐
tralia y publicado en Nature Communications ha ana‐
lizado el patroacuten genoacutemico de metilacioacuten en el caacutencer
de mama triple negativo e identificado una firma que
podriacutea contribuiraacute diferenciar las formas agresivas de
las maacutes leves
Diferentes trabajos previos ya habiacutean descrito cam‐
bios en la marca epigeneacutetica de la metilacioacuten en el
caacutencer de mama No obstante Susan Clark directora
del proyecto indica que eacuteste se trata del primer estu‐
dio que investiga el metiloma del caacutencer triple nega‐
tivo y su asociacioacuten con el progreso de la enferme‐
dad
Para ello los investigadores obtuvieron ADN a partir
DNMT enzima encargada de metilar el ADN sostiene la moleacutecula de ADN mientras se antildeade el grupo metilo Imagen Dr Kate Patterson Garvan Institute
of Medical Research Australia
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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de muestras cliacutenicas de pacientes y controles embe‐
bidas en parafina capturaron la porcioacuten metilada del
genoma y la secuenciaron Asiacute identificaron regiones
metiladas de forma especiacutefica (en mayor o en menor
grado que las correspondientes en controles) en las
muestras de caacutencer de mama triple negativo A con‐
tinuacioacuten evaluaron cuaacuteles de las regiones con meti‐
lacioacuten asociada al caacutencer de mama triple negativo
solapaban con genes o regiones reguladoras de la
expresioacuten geacutenica Para validar los resultados analiza‐
ron la expresioacuten de dichos genes a partir de datos
obtenidos en el proyecto TCGA (Atlas del Genoma
del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes) encontrando que
en una porcioacuten significativa de genes cuyas regiones
reguladoras estaban hipermetiladas en el caacutencer tri‐
ple negativo presentaban una disminucioacuten de la ex‐
presioacuten
Por uacuteltimo el equipo determinoacute que se podiacutea estrati‐
ficar a los pacientes con mejor y peor pronoacutestico en
funcioacuten de los perfiles observados las regiones que
presentaban una metilacioacuten diferente Esto es que el
patroacuten de metilacioacuten de una muestra podriacutea contri‐
buir a determinar el pronoacutestico de un paciente con
caacutencer triple negativo informacioacuten que podriacutea tener
gran relevancia en el manejo de la enfermedad de
forma maacutes individualizada
ldquoLa informacioacuten que tenemos en estos momentos
estaacute basada en la estadiacutestica y probabilidad y nos
vemos forzados a tratar a los pacientes con caacutencer
triple negativo como grupo aunque sabemos que no
son una poblacioacuten uniformerdquo indica Glenn Francis
patoacutelogo del grupo de investigadores ldquoAl estratificar
epigeneacuteticamente los tumores el estudio deberiacutea
permitirnos hacer un seguimiento de grupos de pa‐
cientes seleccionados a lo largo del tiempo y moni‐
torizar como responden al tratamientordquo Francis re‐
salta que desde un punto de vista praacutectico es uacutetil que
se obtengan resultados robustos a partir de muestras
embebidas en parafina ya que es el material utilizado
de forma rutinaria para el diagnoacutestico
Los resultados obtenidos en el estudio abren el ca‐
mino hacia investigaciones a gran escala que inclu‐
yan un mayor nuacutemero de muestras de pacientes Su‐
san Clark ha manifestado el entusiasmo del equipo al
obtener una prometedora herramienta de pronoacutestico
basada en modificaciones epigeneacuteticas e indica que
estaacuten deseando tener los resultados de la siguiente
fase de validacioacuten
Referencia Stirzaker C et al Methylome sequencing
in triple‐negative breast cancer reveals distinct methy‐
lation clusters with prognostic value Nat Commun
2015 Feb 265899 doi 101038ncomms6899
Fuente httpwwwgarvanorgaunews‐events
newsepigenetic‐signatures‐that‐differentiate‐triple‐
negative‐breast‐cancers
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Federico Pallardoacute ldquoHacerse viejo es necesario no podemos permanecer eternamenterdquo Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Federico Pallardoacute Calatayud (Valencia 1961) es de‐
cano de la Facultad de Medicina y Odontolo‐
giacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de
Valegravencia y pertenece al Centro de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER)
Sus investigaciones se centran en la implicacioacuten del
estreacutes oxidativo en la fisiopatologiacutea de las enferme‐
dades raras labor por la que logroacute en 2009 el Premio
Nacional de Investigacioacuten de la Fundacioacuten Salud
2000 Pallardoacute ha desarrollado parte de su trayecto‐
ria profesional en las universidades de Oxford y Har‐
vard y ha sido secretario de la Society for Free Radical
Research (SFRR)
Su ponencia cierra el curso de Postgrado en Geneacutetica
Meacutedica organizado por la Universitat de Valegravencia en
la sede de ADEIT
iquestCuaacutel es la relacioacuten entre el estreacutes oxidativo y las
enfermedades raras
Mi grupo de investigacioacuten ha trabajado tradicional‐
mente en fisiopatologiacutea del estreacutes oxidativo proce‐
sos tanto fisioloacutegicos como patoloacutegicos que cursan
con estreacutes oxidativo Ademaacutes mi maestro el profesor
Joseacute Vintildea Ribes trabajaba en el metabolismo del glu‐
tatioacuten el antioxidante maacutes importante en las ceacutelulas
de mamiacuteferos Por ello mis primeros proyectos estu‐
vieron relacionados con enfermedades raras que cur‐
saban con estreacutes oxidativo como puede ser la
anemia de Fanconi una patologiacutea muy grave cuyo
uacutenico tratamiento en la actualidad es el trasplante de
meacutedula oacutesea
Estas enfermedades presentan un estreacutes oxidativo
que acaba generando procesos neoplaacutesicos por alte‐
raciones en los mecanismos de reparacioacuten del ADN
bien porque las enzimas que median en el proceso de
reparacioacuten no funcionan bien o porque el nivel de
estreacutes oxidativo es tan elevado que dichas enzimas
no son capaces de reparar todas las alteraciones por
roturas simples o dobles de las cadenas de ADN
Ahora tambieacuten estamos muy interesados en los pro‐
cesos epigeneacuteticos y su relacioacuten con el estreacutes oxidati‐
vo Algunos metabolitos intervienen en los procesos
de estreacutes oxidativo pero otros tambieacuten intervienen
en procesos de metilacioacuten y acetilacioacuten de la croma‐
tina como es el caso de homocisteiacutena Y esto es un
subproceso que puede tener mucha importancia de
hecho ya se estaacuten poniendo en marcha los primeros
faacutermacos de regulacioacuten epigeneacutetica
iquestQueacute causa el estreacutes oxidativo
El estreacutes oxidativo es un proceso muy complicado
pero para explicarlo de forma breve podemos imagi‐
nar una balanza con dos platillos En uno de ellos te‐
nemos sustancias oxidantes fundamentalmente s
radicales libres especies quiacutemicas que pueden oxidar
cualquier cosa ADN proteiacutenas gluacutecidos o liacutepidos
El Dr Federico Pallardoacute Calatayud decano de la Facultad de Medicina y
Odon‐tologiacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de Valegravencia e
investigador en el Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de
Enfermedades Raras (CIBERER) Imagen Universitat de Valegravencia
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Estas sustancias pueden romper las membranas celu‐
lares y pueden alterar la accioacuten de las proteiacutenas Por
ejemplo las arrugas de la piel estaacuten mediadas por un
proceso de estreacutes oxidativo consecuencia de la ra‐
diacioacuten ultravioleta que genera radicales libres
En el otro platillo tenemos las sustancias antioxidan‐
tes que pueden ser tanto fisioloacutegicas (es decir pro‐
ducidas por nuestras propias ceacutelulas) como adquiri‐
das a traveacutes de nuestra dieta por ejemplo la vitamina
C o la E Cuando hay un desequilibrio en esa balanza
se produce lo que llamamos estreacutes oxidativo Eacuteste
puede originarse no solamente en procesos patoloacutegi‐
cos sino tambieacuten fisioloacutegicos como el ejercicio fiacutesico
o el envejecimiento
En este sentido iquestqueacute importancia tiene la regula‐
cioacuten del ciclo celular en el envejecimiento del ser
humano
Dentro del proceso de envejecimiento del organis‐
mo una parte muy importante es la renovacioacuten celu‐
lar Durante el envejecimiento se produce una modi‐
ficacioacuten en el mecanismo de formacioacuten de ceacutelulas lo
que provoca que haya maacutes destruccioacuten celular que
reposicioacuten de nuevas ceacutelulas Asiacute el ciclo celular se
ralentiza y los tejidos envejecen
Hay teoriacuteas que sentildealan que en realidad el envejeci‐
miento es un proceso de defensa que es bueno en
principio porque evita que las ceacutelulas proliferen de‐
masiado y se produzcan caacutenceres Si una ceacutelula no
envejece si no se muere cuando tiene que morirse y
escapa del sistema de regulacioacuten geneacutetica genera
procesos neoplaacutesicos De hecho al menos el 80 de
los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en guar‐
dianes del genoma como p53 o p16 encargados de
regular ese ciclo de celular
iquestPodemos decir que el envejecimiento es un proce‐
so inevitable que no debemos luchar contra eacutel
Por supuesto Hacerse viejo es necesario vegetativa‐
mente tenemos que morirnos no podemos perma‐
necer eternamente Lo que se pretende actualmente
es ldquodar vida a los antildeos y no antildeos a la vidardquo es decir
que los antildeos que vivamos podamos hacerlo en las
mejores condiciones
El envejecimiento es un proceso fisioloacutegico no una
enfermedad Hay un concepto nuevo muy interesan‐
te que es el de la fragilidad Por ejemplo encontra‐
mos a ancianos que con 75 antildeos no pueden levantar‐
se de la silla sin ayuda y a otros que con la misma
edad corren una maratoacuten Lo que se pretenden es
que todo el mundo llegue a esas edades de la mejor
manera posible que sean lo menos fraacutegiles y lo maacutes
autoacutenomos posible
El mercado estaacute inundado de productos antioxi‐
dantes que aseguran evitar ldquoel envejecimiento de
las ceacutelulasrdquo iquestqueacute hay de cierto o de falso en ellos
Se trata de una tendencia muy peligrosa En Estados
Unidos ya comenzoacute en los antildeos 70 habiacutea un bombar‐
deo continuo de publicidad sobre ese tipo de artiacutecu‐
los En Espantildea la moda ha comenzado maacutes tarde
porque aquiacute siempre hemos ido un poco atrasados en
esas cuestioneshellip
La realidad es que un cierto grado de estreacutes oxidativo
es bueno Por ejemplo estaacute demostrado que si a un
deportista profesional le das una cantidad alta de
antioxidantes durante su proceso de desarrollo mus‐
cular eacuteste se frena en una medida muy importante
Eso indica que los radicales libres y el estreacutes oxidativo
son hasta cierto punto beneficiosos Funcionan co‐
mo una sentildeal metaboacutelica necesaria para que la ceacutelula
vuelva a entrar en proliferacioacuten En la vida en gene‐
ral es necesario experimentar ciertas situaciones que
nos pongan a prueba y las ceacutelulas tambieacuten necesitan
ser sometidas a cierta presioacuten
Antes ha aludido al p53 iquestcoacutemo actuacutea este gen
Baacutesicamente pone en marcha procesos de reparacioacuten
del ADN Cuando la ceacutelula detecta que hay alteracio‐
ldquoEl estreacutes oxidativo es una sentildeal metaboacutelica para que la
ceacutelula vuelva a entrar en proliferacioacutenrdquo
ldquoEl 80 de los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en
guardianes del genoma encargados de regular el ciclo de
celularrdquo
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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nes en su genoma para el ciclo celular para que no se
produzcan nuevas divisiones Ademaacutes inicia proce‐
sos de apoptosis Es como si dijeacuteramos el botoacuten rojo
de autodestruccioacuten del cohete cuando se sale de la
oacuterbita para que no produzca maacutes dantildeos lo destruyo
Usted lideroacute un proyecto para luchar contra la sepsis
que fue premiado con 250000 euros por el consorcio
internacional Saving lives at birth La iniciativa con‐
sistiacutea en la elaboracioacuten y distribucioacuten en Uganda de
unas tiras reactivas que al ponerse en contacto con la
orina permitieran detectar la presencia de indicado‐
res de la enfermedad iquestEn queacute punto se encuentra el
proyecto
La parte que corresponde al desarrollo de anticuer‐
pos ya estaacute acabada y ha salido fenomenal Ahora
vamos a iniciar la fase de fabricar las tiras que van a
ser producidas por la empresa Bioarray de Alicante
Como el producto es para Uganda queriacuteamos que
fuera un sistema de deteccioacuten muy sencillo de utilizar
y sobre todo barato En este sentido el coste era
muy importante ya que estaacute pensado para que se
pueda vender en paiacuteses con pocos recursos
El siguiente paso es mandar los anticuerpos para que
los peguen en el sustrato en las tiras reactivas Pri‐
mero las probaremos en los pacientes que tenemos
en el Hospital Cliacutenico de Valencia y luego se empeza‐
raacuten a producir en serie para mandarlas a Uganda
Dado que los anticuerpos han funcionado tan bien
queremos hacer un ELISA (Ensayo por inmunoabsor‐
cioacuten ligado a enzimas) para poder llevar a cabo anaacuteli‐
sis maacutes detallados en hospitales Claro la tira te dice
que siacute o que no como mucho se puede utilizar una
pequentildea escala pero ya estaacute En cambio en un ELISA
tienes la posibilidad de dar maacutes informacioacuten con por
ejemplo curvas de concentracioacuten Si esto funcionase
bien podriacuteamos venderlo en Europa y Estados Uni‐
dos como un sistema de deteccioacuten precoz de la sep‐
sis
iquestCuaacutel es y cuaacutel debe ser el papel de la Universidad
en el mundo de la investigacioacuten
Creo que tiene y debe tener un papel fundamental
De hecho en el campo de la biomedicina que es en
el que yo trabajo pienso que el papel de las universi‐
dades puacuteblicas es imprescindible Por ejemplo creo
que es de gran utilidad el desarrollo de programas
conjuntos entre los centros educativos y los hospita‐
les
El proceso de transferencia de conocimiento desde la
Universidad tiene un potencial muy importante En
este sentido creo que las universidades puacuteblicas tie‐
nen la obligacioacuten de ser un referente en la investiga‐
cioacuten
Como decano de la Facultad de Medicina iquestqueacute
opina del reconocimiento de la especialidad de ge‐
neacutetica
Bueno ya era hora de que sucediera Por supuesto
estamos muy contentos y creo que era necesario La
geneacutetica meacutedica debe desarrollarse maacutes en las facul‐
tades de Medicina el nuevo plan de estudios ya va en
esa liacutenea y creo que es una muy buena noticia para la
medicina en general
iquestQueacute consejos les dariacutea a los joacutevenes que quieren
dedicarse al estudio de la geneacutetica cliacutenica
Les diriacutea que tienen por delante un futuro muy pro‐
metedor que se trata de un campo en expansioacuten
continua y que hay que tener una visioacuten amplia de lo
que es la geneacutetica por ejemplo considerar la epige‐
neacutetica
Ademaacutes es importante que sean conscientes de que
la geneacutetica meacutedica tiene mucho que decir en aacutereas
tan importante como la farmacologiacutea pues la medi‐
cina personalizada y la farmacogenoacutemica van a ex‐
plotar en los proacuteximos antildeos Definitivamente pienso
que la geneacutetica cliacutenica es un campo de futuro
iquestCree que el desarrollo de este campo se puede ver
lastrado por la crisis
Considero que las restricciones seraacuten fundamental‐
mente presupuestarias pero no podemos consentir
que haya hospitales de primera de segunda y de ter‐
cera como empieza a suceder No puede ser que en
algunos hospitales no se puedan realizar estudios
geneacuteticos y ya estaacute ocurriendo
ldquoLa geneacutetica cliacutenica es un campo de futurordquo
2015 | Nuacutem 16 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Investigadores de la Universidad de Stanford desa‐
rrollan un procedimiento para extender los teloacute‐
meros cuya aplicacioacuten en cultivo celular aumenta
la proliferacioacuten celular
Ramunas J et al Transient delivery of modified
mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in
human cells FASEB J 2015 Jan 22 pii fj14‐259531
Un estudio de la Universidad de Boston indica que
algunos de los cambios en la metilacioacuten producidos
en el desarrollo del caacutencer son debidos a la elevada
efectividad de la enzima DNMT1
Samorodnitsky E et al Methylation by DNMT1 is mo‐
re Efficient in Chronic Lymphocytic Lymphoma Cells
than in Normal Cells J Proteomics Bioinform 2015
Jan
La combinacioacuten de la secuenciacioacuten masiva y la
estimulacioacuten y anaacutelisis in vitro de linfocitos especiacute‐
ficos permite descifrar el coacutedigo de los linfocitos y
obtener un cataacutelogo de la respuesta inmune a pa‐
toacutegenos y vacunas
Becattini S et al Functional heterogeneity of human
memory CD4+ T cell clones primed by pathogens or
vaccines Science 2015 Jan 23 6220 Vol 347 400‐
406 Doi 101126science1260668
Futuras terapias dirigidas hacia el aumento de la
actividad del gen Syngap1 durante el desarrollo
podriacutean mejorar los siacutentomas en enfermedades
psiquiaacutetricas asociadas a la peacuterdida de la funcioacuten
de dicho gen
Aceti M et al Syngap1 Haploinsufficiency Damages a
Postnatal Critical Period of Pyramidal Cell Structural
Maturation Linked to Cortical Circuit Assembly Biol
Psychiatry 2014 Aug 13 pii S0006‐3223(14)00593‐9
doi 101016jbiopsych201408001
Clinical Utility Gene Card para el Siacutendrome de Tor‐
tuosidad Arterial
Albuisson J et al Clinical utility gene card for Arterial
tortuosity syndrome Eur J Hum Genet 2015 Jan 21
doi 101038ejhg2014294
Clinical Utility Gene Card para la Fibrodisplasia Osi‐
ficante Progresiva
Bravenboer N et al Clinical Utility Gene Card for
Fibrodysplasia ossificans progressiva Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 21 doi 101038ejhg2014274
Un modelo animal permite el estudio de la angio‐
matosis cavernosa del cerebro malformacioacuten vas‐
cular rara que puede causar convulsiones epileacutepti‐
cas hemorragias o deacuteficit neuroloacutegico y la buacutesque‐
da de tratamientos potenciales
Zhou Z et al The Cerebral Cavernous Malformation
Pathway Controls Cardiac Development via Regula‐
tion of Endocardial MEKK3 Signaling and KLF Expres‐
sion Dev Cell 2015 Jan 2632(2)168‐80 doi 101016
jdevcel201412009
Un estudio revela uno de los mecanismos que lle‐
van a la alteracioacuten de la cicatrizacioacuten de heridas en
pacientes diabeacuteticos
Xu F et al Foxo1 inhibits diabetic mucosal wound
healing but enhances healing of normoglycemic
wounds Diabetes 2015 an64(1)243‐56 doi
102337db14‐0589
El perfil de expresioacuten de ceacutelulas de pacientes con
progeria revela un fuerte parecido con el de ceacutelulas
humanas procedentes de adultos aportando nue‐
vas evidencias de que la enfermedad recapitula el
proceso normal de envejecimiento
Noticias cortas
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Aliper AM et al Signaling pathway activation drift
during aging Hutchinson‐Gilford Progeria Syndrome
fibroblasts are comparable to normal middle‐age and
old‐age cells Aging (Albany NY) 2015 Jan 9
Desarrollada una teacutecnica para identificar ribonu‐
cleoacutetidos en el ADN genoacutemico
Koh KD et al Ribose‐seq global mapping of ribonu‐
cleotides embedded in genomic DNA Nat Methods
2015 Jan 26 doi 101038nmeth3259
Un estudio indica que las ceacutelulas cancerosas coope‐
ran entre siacute por la produccioacuten de factores de creci‐
miento esenciales para la progresioacuten tumoral lo
que dificulta el tratamiento y favorece la aparicioacuten
de resistencias
Archetti M et al Heterogeneity for IGF‐II production
maintained by public goods dynamics in neuroendocri‐
ne pancreatic cancer Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Jan 26 pii 201414653
Las personas con una variante del gen KLOTHO
asociada a una mayor longevidad presentan mayor
volumen en un aacuterea cerebral implicada en la plani‐
ficacioacuten y toma de decisiones seguacuten un estudio de
la Universidad de California San Francisco
Yokoyama JS et al Variation in longevity gene KLOT‐
HO is associated with greater cortical volumes Ann
Clin Transl Neurol 2015 Jan 26 Doi 101002
acn3161
Un 10 de los pacientes con leucemia de de pobla‐
ciones originarias este asiaacutetico presentan una va‐
riante en el gen NUDT15 asociada a una pobre tole‐
rancia a faacutermacos para la leucemia linfoblaacutestica
aguda
Yang JJ et al Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic
Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children
With Acute Lymphoblastic Leukemia J Clin Oncol
2015 Jan 26 pii JCO2014594671
Un modelo en ratoacuten para el caacutencer de ovario revela
nueva informacioacuten sobre dos genes responsables
de causarla enfermedad y un potencial tratamien‐
to ya en ensayos cliacutenicos para tratar otros tipos de
caacutencer
Chandler RL et al Coexistent ARID1A‐PIK3CA muta‐
tions promote ovarian clear‐cell tumorigenesis through
pro‐tumorigenic inflammatory cytokine signalling Nat
Commun 2015 Jan 2766118 doi 101038
ncomms7118
Distribucioacuten de los ARN no codificantes en el trans‐
criptoma humano
Iyer MK et al The landscape of long noncoding RNAs
in the human transcriptome Nat Genet 2015 Jan 19
doi 101038ng3192
Investigadores de la Universidad de Edimburgo
desarrollan un meacutetodo para detectar las moleacuteculas
de ADN que se van formando en la replicacioacuten ras‐
trear doacutende es maacutes probable que se produzcan
errores e identificar a la enzima responsable
Reijns MA et al Lagging‐strand replication shapes
the mutational landscape of the genome Nature 2015
Jan 26 doi 101038nature14183
Un estudio revela que los ancestros de la especie
humana ya presentaban variaciones geneacuteticas que
se asocian con enfermedades modernas plantean‐
do la cuestioacuten de porqueacute se han mantenido a lo
largo de los antildeos en el genoma
Lin YL et al The Evolution and Functional Impact of
Human Deletion Variants Shared with Archaic Homi‐
nin Genomes Mol Biol Evol 2015 Jan 2 pii msu405
Nuevo meacutetodo para identificar y predecir la evolu‐
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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cioacuten de tumores de Wilm basado en el anaacutelisis de la
micro‐variacioacuten geneacutetica esto es de las diferencias
geneacuteticas entre las ceacutelulas cancerosas de una re‐
gioacuten
Mengelbier LH et al Intratumoral genome diversity
parallels progression and predicts outcome in pediatric
cancer Nat Commun 2015 Jan 2766125 doi
101038ncomms7125
Un estudio calcula que maacutes de 2400 mujeres de
Reino Unido y maacutes de 12000 en EEUU se encuen‐
tran en riesgo de transmitir enfermedades mito‐
condriales a la descendencia y plantea los benefi‐
cios de la posible donacioacuten de mitocondrias en fer‐
tilizacioacuten in vitro para evitarlo
Gorman GS et al Mitochondrial Donation ‐ How
Many Women Could Benefit N Engl J Med 2015 Jan
28 101056NEJMc1500960
Identificadas dos variantes geneacuteticas que disminu‐
yen el riesgo a infectarse por VIH
Herrero R et al Association of complement receptor 2
polymorphisms with innate resistance to HIV‐1 infec‐
tion Genes Immun 2015 Jan 8 doi 101038
gene201471
Utilidad de la secuenciacioacuten masiva en el diagnoacutes‐
tico de los desoacuterdenes neuromusculares de desa‐
rrollo temprano
Chae JH et al Utility of next generation sequencing in
genetic diagnosis of early onset neuromuscular disor‐
ders J Med Genet 2015 Jan 29 pii jmedgenet‐2014‐
102819 doi 101136jmedgenet‐2014‐102819
Un estudio revela que la mayor parte de los cam‐
bios geneacuteticos producidos durante la evolucioacuten de
la gestacioacuten en mamiacuteferos fueron dirigidos por ele‐
mentos transponibles fragmentos de ADN que
cambian de posicioacuten en el genoma
Lynch VJ et al Ancient Transposable Elements Trans‐
formed the Uterine Regulatory Landscape and Trans‐
criptome during the Evolution of Mammalian Preg‐
nancy Cell Rep 2015 Jan 27 pii S2211‐1247(14)
01105‐X doi 101016jcelrep201412052
Un estudio de la Universidad de Washington mues‐
tra que aunque los microbiomas de las personas
presentan especies comunes existe una variabili‐
dad importante entre individuos ocasionada por la
presencia de diferentes cepas
Greenblum S et al Extensive Strain‐Level Copy‐
Number Variation across Human Gut Microbiome Spe‐
cies Cell 2015 Jan 28 pii S0092‐8674(15)00013‐6
doi 101016jcell201412038
Una mutacioacuten en el gen PARK2 gen asociado al
Parkinson familiar asociada al caacutencer de pulmoacuten
en una familia con ocho miembros afectados
Xiong D et al A Recurrent Mutation in PARK2 Is Asso‐
ciated with Familial Lung Cancer Am J Hum Genet
2015 Feb 5 96 (2) 301‐308 Doi 101016
jajhg201412016
Investigadores de Caltech desarrollan moleacuteculas
basadas en anticuerpos que funcionan mejor que
las defensas naturales del cuerpo en la unioacuten y
neutralizacioacuten del VIH in vitro
Galimidi RP et al Intra‐Spike Crosslinking Overco‐
mes Antibody Evasion by HIV‐1 Cell 2015 Jan 29160
(3)433‐46 doi 101016jcell201501016
Desoacuterdenes psiquiaacutetricos comunes como la esqui‐
zofrenia o la depresioacuten mayor comparten factores
geneacuteticos de riesgo implicados en la funcioacuten inmu‐
ne y la regulacioacuten del ADN
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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Network and Pathway Analysis Subgroup of the
Psychiatric Genomics Consortium International In‐
flammatory Bowel Disease Genetics Consortium
(IIBDGC) International Inflammatory Bowel Disease
Genetics Consortium IIBDGC Psychiatric genome‐
wide association study analyses implicate neuronal
immune and histone pathways Nat Neurosci 2015
Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922
Un estudio evaluacutea coacutemo reaccionan los estudian‐
tes a estudiar su propio genoma en un curso de
secuenciacioacuten de genomas completos
Sanderson SC et al How do students react to
analyzing their own genomes in a whole‐genome se‐
quencing course outcomes of a longitudinal cohort
study Genet Med 2015 Jan 29 doi 101038
gim2014203
Un estudio analiza los sitios del genoma de los lin‐
focitos T CD4 doacutende se integra el material geneacutetico
del VIH en infecciones latentes y activas con el ob‐
jetivo de determinar donde se encuentran los re‐
servorios del virus que pueden dar lugar a infeccioacuten
incluso antildeos despueacutes de la exposicioacuten al virus in‐
formacioacuten criacutetica para el desarrollo de tratamien‐
tos
Cohn LB et al HIV‐1 Integration Landscape during
Latent and Active Infection Cell 2015 Jan 29160
(3)420‐32 doi 101016jcell201501020
Un estudio revela que la actividad reducida del gen
de autofagia beclin1 estaacute relacionada con una ma‐
yor incidencia del caacutencer de mama triple negativo
y una peor prognosis de los pacientes con este tipo
de caacutencer
Tang H et al Decreased BECN1 mRNA Expression in
Human Breast Cancer is Associated With Estrogen Re‐
ceptor‐Negative Subtypes and Poor Prognosis EBio‐
Medicine 2015 Doi 101016jebiom201501008
La evaluacioacuten del coste‐efectividad para el rastreo
de biomarcadores predictivos en caacutencer de pulmoacuten
de ceacutelulas no pequentildeas muestra resultados positi‐
vos en EEUU
Romanus D et al Cost‐Effectiveness of Multiplexed
Predictive Biomarker Screening in Non‐Small Cell Lung
Cancer J Thorac Oncol 2015 Jan 14 101097
JTO0000000000000474
Un nuevo software permite acelerar el anaacutelisis de
los genomas humanas
Kelly BJ et al Churchill an ultra‐fast deterministic
highly scalable and balanced parallelization strategy
for the discovery of human genetic variation in clinical
and population‐scale genomics Genome Biol 2015
Jan 2016(1)6
Un estudio muestra un mecanismo de herencia por
el que los progenitores pueden transmitir genes
silenciados a la descendencia silenciamiento que
puede mantenerse durante muacuteltiples generacio‐
nes
Devanapally S et al Double‐stranded RNA made in C
elegans neurons can enter the germline and cause
transgenerational gene silencing Proc Natl Acad Sci U
S A 2015 Feb 2 pii 201423333
El director del Instituto Nacional de Saludo de
EEUU habla sobre la iniciativa del presidente Ba‐
rack Obama para potenciar la medicina de preci‐
sioacuten
Collins FS y Varmus H A New Initiative on Precision
Medicine N Engl J Med2015 Jan 30
Un estudio en mosca profundiza en las causas mo‐
leculares de la hipertrofia cardiaca
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13
Geneacutetica Meacutedica News
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Un estudio relaciona el estreacutes sobre el ADN mito‐
condrial con la respuesta inmune innata
West AP et al Mitochondrial DNA stress primes the
antiviral innate immune response Nature 2015 Feb 2
doi 101038nature14156
La interaccioacuten entre tres genes contribuye a que
las ceacutelulas tumorales en el glioblastoma multifor‐
me sean resistentes a la radiacioacuten terapeacuteutica
Kim SH et al EZH2 Protects Glioma Stem Cells from
Radiation‐Induced Cell Death in a MELKFOXM1‐
Dependent Manner Stem Cell Reports 2015 Jan 14
pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016
jstemcr201412006
Un estudio publicado en Human Molecular Gene‐
tics profundiza en las bases geneacuteticas de la cineto‐
sis o mareo asociado al movimiento
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126
scisignal2005719
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Sevilla descubren la implicacioacuten de la proteiacutena
CDK1 reguladora de la divisioacuten celular en la efec‐
tividad de la radioterapia en el caacutencer
Herrero‐Ruiz J et al βTrCP controls the lysosome‐
mediated degradation of CDK1 whose accumulation
correlates with tumor malignancy Oncotarget 2014
Sep 155(17)7563‐74
Identificada una nueva proteiacutena en la rata topo
ciega que contribuye a su resistencia frente al caacuten‐
cer
Tian X et al INK4 locus of the tumor‐resistant rodent
the naked mole rat expresses a functional p15p16
hybrid isoform Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan
27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112
La terapia geacutenica dirigida al cerebro administrada
con nanopartiacuteculas consigue alargar la vida en un
modelo de tumor cerebral en ratas
Mangraviti A et al Polymeric Nanoparticles for Non‐
Viral Gene Therapy Extend Brain Tumor Survival In
Vivo ACS Nano 2015 Feb 2
Un estudio en maacutes de 100000 mujeres revela dos
nuevas variantes geneacuteticas implicadas en el caacutencer
de mama ambas relacionadas con la actividad del
gen KLF4
Orr N et al Fine‐mapping identifies two additional
breast cancer susceptibility loci at 9q312 Hum Mol
Genet 2015 Feb 4 pii ddv035
Una nueva iniciativa impulsada por maacutes de 100
investigadores propone la utilizacioacuten de un siste‐
ma de ldquocoacutedigo de barrasrdquo para los anticuerpos
donde se tenga en cuenta la secuencia la concen‐
tracioacuten y solucioacuten en la que se encuentran con el
objetivo de estandarizar protocolos y favorecer la
reproducibilidad de los experimentos
Bradbury A Pluumlckthun A Reproducibility Standardize
antibodies used in research Nature 2015 Feb 2518
(7537)27‐9 doi 101038518027a
Clinical Utility Card para el desorden congeacutenito de
la glicosilacioacuten causado por la deficiencia en el gen
ALG1
Jaeken J et al Clinical utility gene card for ALG1 de‐
fective congenital disorder of glycosylation Eur J Hum
Genet 2015 Feb 4 doi101038ejhg20159
Un estudio del CNIO demuestra que los dos subti‐
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
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pos de leucemia linfociacutetica croacutenica mutado y no
mutado presentan distintos niveles de agresivi‐
dad y estaacuten directamente relacionados con la va‐
riabilidad geneacutetica entre individuos
Ecker S et al Higher gene expression variability in the
more aggressive subtype of chronic lymphocytic leu‐
kemia Genome Med 2015 Jan 287(1)8 doi
101186s13073‐014‐0125‐z
La correccioacuten de mutaciones mediante la teacutecnica
CRISPR tambieacuten eficaz en ceacutelulas humanas Un
estudio de la Universidad de John Hopkins mues‐
tra la edicioacuten genoacutemica con fines terapeacuteuticos en
ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas obtenidas
de pacientes
Smith C et al Efficient and Allele‐Specific Genome
Editing of Disease Loci in Human iPSCs Mol Ther
2014 Nov 24 doi 101038mt2014226
Un estudio muestra que la utilizacioacuten de algunos
compuestos quiacutemicos favorece la edicioacuten del geno‐
ma en el contexto de la teacutecnica CRISPR
Yu C et al Small Molecules Enhance CRISPR Genome
Editing in Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell 2015
doi 101016jstem201501003
Un trabajo de la Universidad de Vanderbilt
EEUU relaciona el siacutendrome de Angelman con
los ritmos circadianos abriendo una viacutea terapeuti‐
ca para tratar los desoacuterdenes del suentildeo en los pa‐
cientes con la enfermedad
Shi S et al Ube3a Imprinting Impairs Circadian Robust‐
ness in Angelman Syndrome ModelsCurrent Biology
2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047
Identificadas varias variantes geneacuteticas asociadas
a la artritis psoriaacutesica
Bowes J et al Dense genotyping of immune‐related
susceptibility loci reveals new insights into the genetics
of psoriatic arthritis Nat Commun 2015 Feb
566046 doi
Un estudio evaluacutea como la variacioacuten geneacutetica indi‐
vidual afecta a la respuesta al estreacutes producido en
el retiacuteculo endoplaacutesmico que ocurre cuando las
proteiacutenas se acumulan en el mismo
Chow CY et al The Genetic Architecture of the Geno‐
me‐Wide Transcriptional Response to ER Stress in the
Mouse PLoS Genet 2015 Feb 411(2)e1004924 doi
101371journalpgen1004924
Correccioacuten funcional en un modelo de ratoacuten para la
distrofia muscular mediante oligonucleoacutetidos anti‐
sentido
Goyenvalle A et al Functional correction in mouse
models of muscular dystrophy using exon‐skipping tri‐
cyclo‐DNA oligomers Nat Med 2015 Feb 2 doi
101038nm3765
Una mujer se recupera espontaacuteneamente del siacuten‐
drome de WHIM provocado por la incapacidad de
las ceacutelulas inmunes de acceder al flujo sanguiacuteneo y
que cursa con infecciones recurrentes debido a un
fenoacutemeno geneacutetico denominado cromotripsis en
una uacutenica ceacutelula
McDermott DH et al Chromothriptic Cure of WHIM
Syndrome Cell 2015 Feb 5 Doi 101016
jcell201501014
Anaacutelisis prenatal no invasivo para la deteccioacuten de
Distrofia Muscular de Duchenne mediante una
aproximacioacuten basada en haplotipos
Xu Y et al Haplotype‐based approach for noninvasive
prenatal tests of Duchenne muscular dystrophy using
cell‐free fetal DNA in maternal plasma Genet Med
2015 Feb 5 doi 101038gim2014207
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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cerca de los extremos de todos los mensajeros de
ARN maduros Asiacute cada ARN mensajero es identifica‐
do por sus correspondientes etiquetas y pueden
cuantificarse en funcioacuten de su nuacutemero Asiacute estima‐
ron la expresioacuten geacutenica en tres tipos de muestras
controles portadores de la mutacioacuten causal de la en‐
fermedad de Huntington asiacutentomaacuteticos y portadores
con siacutentomas de la enfermedad Inicialmente identifi‐
caron 167 genes asociados a la puntuacioacuten cliacutenica
obtenida para la habilidad motora de los participan‐
tes entre los que se observoacute un enriquecimiento de
genes implicados en el sistema inmune y genes ya
relacionados con la enfermedad a traveacutes de modelos
animales
Tras validar una proporcioacuten de los genes maacutes signifi‐
cativos mediante un meacutetodo alternativo (PCR cuanti‐
tativa) tanto en la misma muestra como en otra in‐
dependiente los investigadores identificaron un gru‐
po de cinco genes como los maacutes robustos y significa‐
tivos por su relacioacuten con la puntuacioacuten cliacutenica para las
habilidades motoras PROK2 ZNF232 AQP9 CYST‐
M1 y ANXA3
Aunque los resultados proceden de muestras de san‐
gre y por lo tanto pueden ser independientes de los
cambios que tienen lugar en el cerebro los autores
sugieren que los cambios de expresioacuten en el panel de
cinco genes podriacutean ser utilizados como biomarcado‐
res para evaluar la progresioacuten del Huntington Tam‐
bieacuten comentan que el siguiente paso seraacute validar los
resultados en otras muestras y estudios longitudina‐
les con el objetivo de alcanzar la validacioacuten cliacutenica
Ademaacutes podriacutean utilizarse tambieacuten como marcado‐
res para evaluar la respuesta a diferentes estrategias
terapeacuteuticas
Por uacuteltimo un estudio maacutes profundo de la implica‐
cioacuten de los genes que conforman el panel cuya ex‐
presioacuten se ve modificada en la enfermedad podriacutea
abrir nuevas viacuteas de estudio de tratamientos para el
Huntington
Referencia Mastrokolias A et al Huntingtonrsquos disea‐
se biomarker progression profile identified by transcrip‐
tome sequencing in peripheral blood Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 28 doi 101038ejhg2014281
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Crece el nuacutemero de variantes geneacuteticas que influyen en la susceptibilidad a la lepra
La lepra o enfermedad de Hansen causada por la
infeccioacuten con Mycobacterium leprae es una enferme‐
dad que afecta inicialmente a los tejidos superficia‐
les especialmente la piel y nervios perifeacutericos para
despueacutes evolucionar en una neuropatiacutea perifeacuterica que
puede tener consecuencias a largo plazo La eficien‐
cia del sistema inmune del paciente repercute en coacute‐
mo se manifiesta la enfermedad asiacute como en su evo‐
lucioacuten Prueba de ello es que la mayor parte de las 11
regiones del genoma implicadas en la susceptibilidad
a la lepra incluyen genes relacionados con el sistema
inmune Estas 11 regiones identificadas mediante
estudios de asociacioacuten del genoma completo no son
suficientes para explicar todo el componente heredi‐
tario que se habiacutea estimado para la susceptibilidad a
la lepra por lo que todaviacutea se esperaba encontrar
maacutes variantes implicadas
Un reciente estudio internacional en el que intervie‐
nen instituciones de EEUU China y Singapur publi‐
cado en Nature Genetics acaba de identificar seis
nuevas variantes implicadas en la susceptibilidad a la
infeccioacuten por Mycobacterium leprae ademaacutes de reve‐
lar algunas claves sobre las enfermedades inflamato‐
rias
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de aso‐
ciacioacuten del genoma en el que se analizoacute el ADN de
maacutes de 8000 pacientes con lepra y 16000 controles
En eacutel ademaacutes de confirmar las regiones previamente
descritas encontraron seis nuevos loci que llevaron a
identificar los genes BATF3 CCD88D y CIITA‐SOCS1
como potenciales candidatos a tener un papel en la
vulnerabilidad a sufrir la lepra
Los investigadores evaluaron tambieacuten la implicacioacuten
que todas las regiones identificadas podiacutean tener en
otras enfermedades y encontraron su asociacioacuten con
enfermedades inflamatorias y autoinflamatorias asiacute
como con rasgos asociados Esto apunta a la existen‐
cia de mecanismos patoloacutegicos compartidos por una
enfermedad infecciosa como la lepra y las enferme‐
dades autoinflamatorias Los autores concluyen el
trabajo indicando que aunque a nivel intracelular la
sensacioacuten molecular de una infeccioacuten podriacutea tener
papeles patogeacutenicos similares en la lepra y enferme‐
dades autoinmunes las rutas implicadas en los as‐
pectos inmunes relacionados tienen papeles opues‐
tos lo que apoya la idea de que una respuesta inmu‐
ne e inflamatoria fuerte es ventajosa a la hora de de‐
fenderse contra la infeccioacuten pero al mismo tiempo
aumenta el riesgo a desarrollar una enfermedad au‐
toinmune y enfermedades inflamatorias Al igual que
en otros estudios de asociacioacuten del genoma comple‐
to el paso siguiente seraacute analizar detenidamente las
nuevas regiones identificadas para determinar cuaacuteles
son los genes implicados y coacutemo actuacutean asiacute como su
impacto en las enfermedades autoinmunes
Referencia Liu H et al Discovery of six new suscepti‐
bility loci and analysis of pleiotropic effects in leprosy
Nat Genet 2015 Feb 2 doi 101038ng3212
Fotomicrografiacutea de una muestra de tejido de piel de un paciente con lepra Se
muestra un nervio cutaacuteneo invadido por numerosas bacterias de Mycobacte‐
rium leprae Imagen Arthur E Kaye Centre for Disease Control EEUU
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24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Una firma epigeneacutetica para diferenciar formas agresivas del caacutencer de mama triple negativo
El caacutencer de mama triple negativo se caracteriza por
la ausencia de expresioacuten de los receptores para las
hormonas estroacutegeno y progesterona asiacute como de
receptores HER2 Este tipo de caacutencer que supone
alrededor de un quinto de los casos de caacutencer de ma‐
ma suele presentar un peor pronoacutestico por lo que
existe un especial intereacutes en poder clasificar a los pa‐
cientes triple negativo en aquellos con riesgo elevado
a no sobrevivir maacutes allaacute de cinco antildeos y aquellos con
menor riesgo
Un estudio dirigido por el Garvan Institute en Aus‐
tralia y publicado en Nature Communications ha ana‐
lizado el patroacuten genoacutemico de metilacioacuten en el caacutencer
de mama triple negativo e identificado una firma que
podriacutea contribuiraacute diferenciar las formas agresivas de
las maacutes leves
Diferentes trabajos previos ya habiacutean descrito cam‐
bios en la marca epigeneacutetica de la metilacioacuten en el
caacutencer de mama No obstante Susan Clark directora
del proyecto indica que eacuteste se trata del primer estu‐
dio que investiga el metiloma del caacutencer triple nega‐
tivo y su asociacioacuten con el progreso de la enferme‐
dad
Para ello los investigadores obtuvieron ADN a partir
DNMT enzima encargada de metilar el ADN sostiene la moleacutecula de ADN mientras se antildeade el grupo metilo Imagen Dr Kate Patterson Garvan Institute
of Medical Research Australia
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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de muestras cliacutenicas de pacientes y controles embe‐
bidas en parafina capturaron la porcioacuten metilada del
genoma y la secuenciaron Asiacute identificaron regiones
metiladas de forma especiacutefica (en mayor o en menor
grado que las correspondientes en controles) en las
muestras de caacutencer de mama triple negativo A con‐
tinuacioacuten evaluaron cuaacuteles de las regiones con meti‐
lacioacuten asociada al caacutencer de mama triple negativo
solapaban con genes o regiones reguladoras de la
expresioacuten geacutenica Para validar los resultados analiza‐
ron la expresioacuten de dichos genes a partir de datos
obtenidos en el proyecto TCGA (Atlas del Genoma
del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes) encontrando que
en una porcioacuten significativa de genes cuyas regiones
reguladoras estaban hipermetiladas en el caacutencer tri‐
ple negativo presentaban una disminucioacuten de la ex‐
presioacuten
Por uacuteltimo el equipo determinoacute que se podiacutea estrati‐
ficar a los pacientes con mejor y peor pronoacutestico en
funcioacuten de los perfiles observados las regiones que
presentaban una metilacioacuten diferente Esto es que el
patroacuten de metilacioacuten de una muestra podriacutea contri‐
buir a determinar el pronoacutestico de un paciente con
caacutencer triple negativo informacioacuten que podriacutea tener
gran relevancia en el manejo de la enfermedad de
forma maacutes individualizada
ldquoLa informacioacuten que tenemos en estos momentos
estaacute basada en la estadiacutestica y probabilidad y nos
vemos forzados a tratar a los pacientes con caacutencer
triple negativo como grupo aunque sabemos que no
son una poblacioacuten uniformerdquo indica Glenn Francis
patoacutelogo del grupo de investigadores ldquoAl estratificar
epigeneacuteticamente los tumores el estudio deberiacutea
permitirnos hacer un seguimiento de grupos de pa‐
cientes seleccionados a lo largo del tiempo y moni‐
torizar como responden al tratamientordquo Francis re‐
salta que desde un punto de vista praacutectico es uacutetil que
se obtengan resultados robustos a partir de muestras
embebidas en parafina ya que es el material utilizado
de forma rutinaria para el diagnoacutestico
Los resultados obtenidos en el estudio abren el ca‐
mino hacia investigaciones a gran escala que inclu‐
yan un mayor nuacutemero de muestras de pacientes Su‐
san Clark ha manifestado el entusiasmo del equipo al
obtener una prometedora herramienta de pronoacutestico
basada en modificaciones epigeneacuteticas e indica que
estaacuten deseando tener los resultados de la siguiente
fase de validacioacuten
Referencia Stirzaker C et al Methylome sequencing
in triple‐negative breast cancer reveals distinct methy‐
lation clusters with prognostic value Nat Commun
2015 Feb 265899 doi 101038ncomms6899
Fuente httpwwwgarvanorgaunews‐events
newsepigenetic‐signatures‐that‐differentiate‐triple‐
negative‐breast‐cancers
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
revistageneticamedicacom
Federico Pallardoacute ldquoHacerse viejo es necesario no podemos permanecer eternamenterdquo Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Federico Pallardoacute Calatayud (Valencia 1961) es de‐
cano de la Facultad de Medicina y Odontolo‐
giacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de
Valegravencia y pertenece al Centro de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER)
Sus investigaciones se centran en la implicacioacuten del
estreacutes oxidativo en la fisiopatologiacutea de las enferme‐
dades raras labor por la que logroacute en 2009 el Premio
Nacional de Investigacioacuten de la Fundacioacuten Salud
2000 Pallardoacute ha desarrollado parte de su trayecto‐
ria profesional en las universidades de Oxford y Har‐
vard y ha sido secretario de la Society for Free Radical
Research (SFRR)
Su ponencia cierra el curso de Postgrado en Geneacutetica
Meacutedica organizado por la Universitat de Valegravencia en
la sede de ADEIT
iquestCuaacutel es la relacioacuten entre el estreacutes oxidativo y las
enfermedades raras
Mi grupo de investigacioacuten ha trabajado tradicional‐
mente en fisiopatologiacutea del estreacutes oxidativo proce‐
sos tanto fisioloacutegicos como patoloacutegicos que cursan
con estreacutes oxidativo Ademaacutes mi maestro el profesor
Joseacute Vintildea Ribes trabajaba en el metabolismo del glu‐
tatioacuten el antioxidante maacutes importante en las ceacutelulas
de mamiacuteferos Por ello mis primeros proyectos estu‐
vieron relacionados con enfermedades raras que cur‐
saban con estreacutes oxidativo como puede ser la
anemia de Fanconi una patologiacutea muy grave cuyo
uacutenico tratamiento en la actualidad es el trasplante de
meacutedula oacutesea
Estas enfermedades presentan un estreacutes oxidativo
que acaba generando procesos neoplaacutesicos por alte‐
raciones en los mecanismos de reparacioacuten del ADN
bien porque las enzimas que median en el proceso de
reparacioacuten no funcionan bien o porque el nivel de
estreacutes oxidativo es tan elevado que dichas enzimas
no son capaces de reparar todas las alteraciones por
roturas simples o dobles de las cadenas de ADN
Ahora tambieacuten estamos muy interesados en los pro‐
cesos epigeneacuteticos y su relacioacuten con el estreacutes oxidati‐
vo Algunos metabolitos intervienen en los procesos
de estreacutes oxidativo pero otros tambieacuten intervienen
en procesos de metilacioacuten y acetilacioacuten de la croma‐
tina como es el caso de homocisteiacutena Y esto es un
subproceso que puede tener mucha importancia de
hecho ya se estaacuten poniendo en marcha los primeros
faacutermacos de regulacioacuten epigeneacutetica
iquestQueacute causa el estreacutes oxidativo
El estreacutes oxidativo es un proceso muy complicado
pero para explicarlo de forma breve podemos imagi‐
nar una balanza con dos platillos En uno de ellos te‐
nemos sustancias oxidantes fundamentalmente s
radicales libres especies quiacutemicas que pueden oxidar
cualquier cosa ADN proteiacutenas gluacutecidos o liacutepidos
El Dr Federico Pallardoacute Calatayud decano de la Facultad de Medicina y
Odon‐tologiacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de Valegravencia e
investigador en el Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de
Enfermedades Raras (CIBERER) Imagen Universitat de Valegravencia
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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Estas sustancias pueden romper las membranas celu‐
lares y pueden alterar la accioacuten de las proteiacutenas Por
ejemplo las arrugas de la piel estaacuten mediadas por un
proceso de estreacutes oxidativo consecuencia de la ra‐
diacioacuten ultravioleta que genera radicales libres
En el otro platillo tenemos las sustancias antioxidan‐
tes que pueden ser tanto fisioloacutegicas (es decir pro‐
ducidas por nuestras propias ceacutelulas) como adquiri‐
das a traveacutes de nuestra dieta por ejemplo la vitamina
C o la E Cuando hay un desequilibrio en esa balanza
se produce lo que llamamos estreacutes oxidativo Eacuteste
puede originarse no solamente en procesos patoloacutegi‐
cos sino tambieacuten fisioloacutegicos como el ejercicio fiacutesico
o el envejecimiento
En este sentido iquestqueacute importancia tiene la regula‐
cioacuten del ciclo celular en el envejecimiento del ser
humano
Dentro del proceso de envejecimiento del organis‐
mo una parte muy importante es la renovacioacuten celu‐
lar Durante el envejecimiento se produce una modi‐
ficacioacuten en el mecanismo de formacioacuten de ceacutelulas lo
que provoca que haya maacutes destruccioacuten celular que
reposicioacuten de nuevas ceacutelulas Asiacute el ciclo celular se
ralentiza y los tejidos envejecen
Hay teoriacuteas que sentildealan que en realidad el envejeci‐
miento es un proceso de defensa que es bueno en
principio porque evita que las ceacutelulas proliferen de‐
masiado y se produzcan caacutenceres Si una ceacutelula no
envejece si no se muere cuando tiene que morirse y
escapa del sistema de regulacioacuten geneacutetica genera
procesos neoplaacutesicos De hecho al menos el 80 de
los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en guar‐
dianes del genoma como p53 o p16 encargados de
regular ese ciclo de celular
iquestPodemos decir que el envejecimiento es un proce‐
so inevitable que no debemos luchar contra eacutel
Por supuesto Hacerse viejo es necesario vegetativa‐
mente tenemos que morirnos no podemos perma‐
necer eternamente Lo que se pretende actualmente
es ldquodar vida a los antildeos y no antildeos a la vidardquo es decir
que los antildeos que vivamos podamos hacerlo en las
mejores condiciones
El envejecimiento es un proceso fisioloacutegico no una
enfermedad Hay un concepto nuevo muy interesan‐
te que es el de la fragilidad Por ejemplo encontra‐
mos a ancianos que con 75 antildeos no pueden levantar‐
se de la silla sin ayuda y a otros que con la misma
edad corren una maratoacuten Lo que se pretenden es
que todo el mundo llegue a esas edades de la mejor
manera posible que sean lo menos fraacutegiles y lo maacutes
autoacutenomos posible
El mercado estaacute inundado de productos antioxi‐
dantes que aseguran evitar ldquoel envejecimiento de
las ceacutelulasrdquo iquestqueacute hay de cierto o de falso en ellos
Se trata de una tendencia muy peligrosa En Estados
Unidos ya comenzoacute en los antildeos 70 habiacutea un bombar‐
deo continuo de publicidad sobre ese tipo de artiacutecu‐
los En Espantildea la moda ha comenzado maacutes tarde
porque aquiacute siempre hemos ido un poco atrasados en
esas cuestioneshellip
La realidad es que un cierto grado de estreacutes oxidativo
es bueno Por ejemplo estaacute demostrado que si a un
deportista profesional le das una cantidad alta de
antioxidantes durante su proceso de desarrollo mus‐
cular eacuteste se frena en una medida muy importante
Eso indica que los radicales libres y el estreacutes oxidativo
son hasta cierto punto beneficiosos Funcionan co‐
mo una sentildeal metaboacutelica necesaria para que la ceacutelula
vuelva a entrar en proliferacioacuten En la vida en gene‐
ral es necesario experimentar ciertas situaciones que
nos pongan a prueba y las ceacutelulas tambieacuten necesitan
ser sometidas a cierta presioacuten
Antes ha aludido al p53 iquestcoacutemo actuacutea este gen
Baacutesicamente pone en marcha procesos de reparacioacuten
del ADN Cuando la ceacutelula detecta que hay alteracio‐
ldquoEl estreacutes oxidativo es una sentildeal metaboacutelica para que la
ceacutelula vuelva a entrar en proliferacioacutenrdquo
ldquoEl 80 de los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en
guardianes del genoma encargados de regular el ciclo de
celularrdquo
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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nes en su genoma para el ciclo celular para que no se
produzcan nuevas divisiones Ademaacutes inicia proce‐
sos de apoptosis Es como si dijeacuteramos el botoacuten rojo
de autodestruccioacuten del cohete cuando se sale de la
oacuterbita para que no produzca maacutes dantildeos lo destruyo
Usted lideroacute un proyecto para luchar contra la sepsis
que fue premiado con 250000 euros por el consorcio
internacional Saving lives at birth La iniciativa con‐
sistiacutea en la elaboracioacuten y distribucioacuten en Uganda de
unas tiras reactivas que al ponerse en contacto con la
orina permitieran detectar la presencia de indicado‐
res de la enfermedad iquestEn queacute punto se encuentra el
proyecto
La parte que corresponde al desarrollo de anticuer‐
pos ya estaacute acabada y ha salido fenomenal Ahora
vamos a iniciar la fase de fabricar las tiras que van a
ser producidas por la empresa Bioarray de Alicante
Como el producto es para Uganda queriacuteamos que
fuera un sistema de deteccioacuten muy sencillo de utilizar
y sobre todo barato En este sentido el coste era
muy importante ya que estaacute pensado para que se
pueda vender en paiacuteses con pocos recursos
El siguiente paso es mandar los anticuerpos para que
los peguen en el sustrato en las tiras reactivas Pri‐
mero las probaremos en los pacientes que tenemos
en el Hospital Cliacutenico de Valencia y luego se empeza‐
raacuten a producir en serie para mandarlas a Uganda
Dado que los anticuerpos han funcionado tan bien
queremos hacer un ELISA (Ensayo por inmunoabsor‐
cioacuten ligado a enzimas) para poder llevar a cabo anaacuteli‐
sis maacutes detallados en hospitales Claro la tira te dice
que siacute o que no como mucho se puede utilizar una
pequentildea escala pero ya estaacute En cambio en un ELISA
tienes la posibilidad de dar maacutes informacioacuten con por
ejemplo curvas de concentracioacuten Si esto funcionase
bien podriacuteamos venderlo en Europa y Estados Uni‐
dos como un sistema de deteccioacuten precoz de la sep‐
sis
iquestCuaacutel es y cuaacutel debe ser el papel de la Universidad
en el mundo de la investigacioacuten
Creo que tiene y debe tener un papel fundamental
De hecho en el campo de la biomedicina que es en
el que yo trabajo pienso que el papel de las universi‐
dades puacuteblicas es imprescindible Por ejemplo creo
que es de gran utilidad el desarrollo de programas
conjuntos entre los centros educativos y los hospita‐
les
El proceso de transferencia de conocimiento desde la
Universidad tiene un potencial muy importante En
este sentido creo que las universidades puacuteblicas tie‐
nen la obligacioacuten de ser un referente en la investiga‐
cioacuten
Como decano de la Facultad de Medicina iquestqueacute
opina del reconocimiento de la especialidad de ge‐
neacutetica
Bueno ya era hora de que sucediera Por supuesto
estamos muy contentos y creo que era necesario La
geneacutetica meacutedica debe desarrollarse maacutes en las facul‐
tades de Medicina el nuevo plan de estudios ya va en
esa liacutenea y creo que es una muy buena noticia para la
medicina en general
iquestQueacute consejos les dariacutea a los joacutevenes que quieren
dedicarse al estudio de la geneacutetica cliacutenica
Les diriacutea que tienen por delante un futuro muy pro‐
metedor que se trata de un campo en expansioacuten
continua y que hay que tener una visioacuten amplia de lo
que es la geneacutetica por ejemplo considerar la epige‐
neacutetica
Ademaacutes es importante que sean conscientes de que
la geneacutetica meacutedica tiene mucho que decir en aacutereas
tan importante como la farmacologiacutea pues la medi‐
cina personalizada y la farmacogenoacutemica van a ex‐
plotar en los proacuteximos antildeos Definitivamente pienso
que la geneacutetica cliacutenica es un campo de futuro
iquestCree que el desarrollo de este campo se puede ver
lastrado por la crisis
Considero que las restricciones seraacuten fundamental‐
mente presupuestarias pero no podemos consentir
que haya hospitales de primera de segunda y de ter‐
cera como empieza a suceder No puede ser que en
algunos hospitales no se puedan realizar estudios
geneacuteticos y ya estaacute ocurriendo
ldquoLa geneacutetica cliacutenica es un campo de futurordquo
2015 | Nuacutem 16 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Investigadores de la Universidad de Stanford desa‐
rrollan un procedimiento para extender los teloacute‐
meros cuya aplicacioacuten en cultivo celular aumenta
la proliferacioacuten celular
Ramunas J et al Transient delivery of modified
mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in
human cells FASEB J 2015 Jan 22 pii fj14‐259531
Un estudio de la Universidad de Boston indica que
algunos de los cambios en la metilacioacuten producidos
en el desarrollo del caacutencer son debidos a la elevada
efectividad de la enzima DNMT1
Samorodnitsky E et al Methylation by DNMT1 is mo‐
re Efficient in Chronic Lymphocytic Lymphoma Cells
than in Normal Cells J Proteomics Bioinform 2015
Jan
La combinacioacuten de la secuenciacioacuten masiva y la
estimulacioacuten y anaacutelisis in vitro de linfocitos especiacute‐
ficos permite descifrar el coacutedigo de los linfocitos y
obtener un cataacutelogo de la respuesta inmune a pa‐
toacutegenos y vacunas
Becattini S et al Functional heterogeneity of human
memory CD4+ T cell clones primed by pathogens or
vaccines Science 2015 Jan 23 6220 Vol 347 400‐
406 Doi 101126science1260668
Futuras terapias dirigidas hacia el aumento de la
actividad del gen Syngap1 durante el desarrollo
podriacutean mejorar los siacutentomas en enfermedades
psiquiaacutetricas asociadas a la peacuterdida de la funcioacuten
de dicho gen
Aceti M et al Syngap1 Haploinsufficiency Damages a
Postnatal Critical Period of Pyramidal Cell Structural
Maturation Linked to Cortical Circuit Assembly Biol
Psychiatry 2014 Aug 13 pii S0006‐3223(14)00593‐9
doi 101016jbiopsych201408001
Clinical Utility Gene Card para el Siacutendrome de Tor‐
tuosidad Arterial
Albuisson J et al Clinical utility gene card for Arterial
tortuosity syndrome Eur J Hum Genet 2015 Jan 21
doi 101038ejhg2014294
Clinical Utility Gene Card para la Fibrodisplasia Osi‐
ficante Progresiva
Bravenboer N et al Clinical Utility Gene Card for
Fibrodysplasia ossificans progressiva Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 21 doi 101038ejhg2014274
Un modelo animal permite el estudio de la angio‐
matosis cavernosa del cerebro malformacioacuten vas‐
cular rara que puede causar convulsiones epileacutepti‐
cas hemorragias o deacuteficit neuroloacutegico y la buacutesque‐
da de tratamientos potenciales
Zhou Z et al The Cerebral Cavernous Malformation
Pathway Controls Cardiac Development via Regula‐
tion of Endocardial MEKK3 Signaling and KLF Expres‐
sion Dev Cell 2015 Jan 2632(2)168‐80 doi 101016
jdevcel201412009
Un estudio revela uno de los mecanismos que lle‐
van a la alteracioacuten de la cicatrizacioacuten de heridas en
pacientes diabeacuteticos
Xu F et al Foxo1 inhibits diabetic mucosal wound
healing but enhances healing of normoglycemic
wounds Diabetes 2015 an64(1)243‐56 doi
102337db14‐0589
El perfil de expresioacuten de ceacutelulas de pacientes con
progeria revela un fuerte parecido con el de ceacutelulas
humanas procedentes de adultos aportando nue‐
vas evidencias de que la enfermedad recapitula el
proceso normal de envejecimiento
Noticias cortas
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Aliper AM et al Signaling pathway activation drift
during aging Hutchinson‐Gilford Progeria Syndrome
fibroblasts are comparable to normal middle‐age and
old‐age cells Aging (Albany NY) 2015 Jan 9
Desarrollada una teacutecnica para identificar ribonu‐
cleoacutetidos en el ADN genoacutemico
Koh KD et al Ribose‐seq global mapping of ribonu‐
cleotides embedded in genomic DNA Nat Methods
2015 Jan 26 doi 101038nmeth3259
Un estudio indica que las ceacutelulas cancerosas coope‐
ran entre siacute por la produccioacuten de factores de creci‐
miento esenciales para la progresioacuten tumoral lo
que dificulta el tratamiento y favorece la aparicioacuten
de resistencias
Archetti M et al Heterogeneity for IGF‐II production
maintained by public goods dynamics in neuroendocri‐
ne pancreatic cancer Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Jan 26 pii 201414653
Las personas con una variante del gen KLOTHO
asociada a una mayor longevidad presentan mayor
volumen en un aacuterea cerebral implicada en la plani‐
ficacioacuten y toma de decisiones seguacuten un estudio de
la Universidad de California San Francisco
Yokoyama JS et al Variation in longevity gene KLOT‐
HO is associated with greater cortical volumes Ann
Clin Transl Neurol 2015 Jan 26 Doi 101002
acn3161
Un 10 de los pacientes con leucemia de de pobla‐
ciones originarias este asiaacutetico presentan una va‐
riante en el gen NUDT15 asociada a una pobre tole‐
rancia a faacutermacos para la leucemia linfoblaacutestica
aguda
Yang JJ et al Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic
Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children
With Acute Lymphoblastic Leukemia J Clin Oncol
2015 Jan 26 pii JCO2014594671
Un modelo en ratoacuten para el caacutencer de ovario revela
nueva informacioacuten sobre dos genes responsables
de causarla enfermedad y un potencial tratamien‐
to ya en ensayos cliacutenicos para tratar otros tipos de
caacutencer
Chandler RL et al Coexistent ARID1A‐PIK3CA muta‐
tions promote ovarian clear‐cell tumorigenesis through
pro‐tumorigenic inflammatory cytokine signalling Nat
Commun 2015 Jan 2766118 doi 101038
ncomms7118
Distribucioacuten de los ARN no codificantes en el trans‐
criptoma humano
Iyer MK et al The landscape of long noncoding RNAs
in the human transcriptome Nat Genet 2015 Jan 19
doi 101038ng3192
Investigadores de la Universidad de Edimburgo
desarrollan un meacutetodo para detectar las moleacuteculas
de ADN que se van formando en la replicacioacuten ras‐
trear doacutende es maacutes probable que se produzcan
errores e identificar a la enzima responsable
Reijns MA et al Lagging‐strand replication shapes
the mutational landscape of the genome Nature 2015
Jan 26 doi 101038nature14183
Un estudio revela que los ancestros de la especie
humana ya presentaban variaciones geneacuteticas que
se asocian con enfermedades modernas plantean‐
do la cuestioacuten de porqueacute se han mantenido a lo
largo de los antildeos en el genoma
Lin YL et al The Evolution and Functional Impact of
Human Deletion Variants Shared with Archaic Homi‐
nin Genomes Mol Biol Evol 2015 Jan 2 pii msu405
Nuevo meacutetodo para identificar y predecir la evolu‐
Geneacutetica Meacutedica News
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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cioacuten de tumores de Wilm basado en el anaacutelisis de la
micro‐variacioacuten geneacutetica esto es de las diferencias
geneacuteticas entre las ceacutelulas cancerosas de una re‐
gioacuten
Mengelbier LH et al Intratumoral genome diversity
parallels progression and predicts outcome in pediatric
cancer Nat Commun 2015 Jan 2766125 doi
101038ncomms7125
Un estudio calcula que maacutes de 2400 mujeres de
Reino Unido y maacutes de 12000 en EEUU se encuen‐
tran en riesgo de transmitir enfermedades mito‐
condriales a la descendencia y plantea los benefi‐
cios de la posible donacioacuten de mitocondrias en fer‐
tilizacioacuten in vitro para evitarlo
Gorman GS et al Mitochondrial Donation ‐ How
Many Women Could Benefit N Engl J Med 2015 Jan
28 101056NEJMc1500960
Identificadas dos variantes geneacuteticas que disminu‐
yen el riesgo a infectarse por VIH
Herrero R et al Association of complement receptor 2
polymorphisms with innate resistance to HIV‐1 infec‐
tion Genes Immun 2015 Jan 8 doi 101038
gene201471
Utilidad de la secuenciacioacuten masiva en el diagnoacutes‐
tico de los desoacuterdenes neuromusculares de desa‐
rrollo temprano
Chae JH et al Utility of next generation sequencing in
genetic diagnosis of early onset neuromuscular disor‐
ders J Med Genet 2015 Jan 29 pii jmedgenet‐2014‐
102819 doi 101136jmedgenet‐2014‐102819
Un estudio revela que la mayor parte de los cam‐
bios geneacuteticos producidos durante la evolucioacuten de
la gestacioacuten en mamiacuteferos fueron dirigidos por ele‐
mentos transponibles fragmentos de ADN que
cambian de posicioacuten en el genoma
Lynch VJ et al Ancient Transposable Elements Trans‐
formed the Uterine Regulatory Landscape and Trans‐
criptome during the Evolution of Mammalian Preg‐
nancy Cell Rep 2015 Jan 27 pii S2211‐1247(14)
01105‐X doi 101016jcelrep201412052
Un estudio de la Universidad de Washington mues‐
tra que aunque los microbiomas de las personas
presentan especies comunes existe una variabili‐
dad importante entre individuos ocasionada por la
presencia de diferentes cepas
Greenblum S et al Extensive Strain‐Level Copy‐
Number Variation across Human Gut Microbiome Spe‐
cies Cell 2015 Jan 28 pii S0092‐8674(15)00013‐6
doi 101016jcell201412038
Una mutacioacuten en el gen PARK2 gen asociado al
Parkinson familiar asociada al caacutencer de pulmoacuten
en una familia con ocho miembros afectados
Xiong D et al A Recurrent Mutation in PARK2 Is Asso‐
ciated with Familial Lung Cancer Am J Hum Genet
2015 Feb 5 96 (2) 301‐308 Doi 101016
jajhg201412016
Investigadores de Caltech desarrollan moleacuteculas
basadas en anticuerpos que funcionan mejor que
las defensas naturales del cuerpo en la unioacuten y
neutralizacioacuten del VIH in vitro
Galimidi RP et al Intra‐Spike Crosslinking Overco‐
mes Antibody Evasion by HIV‐1 Cell 2015 Jan 29160
(3)433‐46 doi 101016jcell201501016
Desoacuterdenes psiquiaacutetricos comunes como la esqui‐
zofrenia o la depresioacuten mayor comparten factores
geneacuteticos de riesgo implicados en la funcioacuten inmu‐
ne y la regulacioacuten del ADN
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
Network and Pathway Analysis Subgroup of the
Psychiatric Genomics Consortium International In‐
flammatory Bowel Disease Genetics Consortium
(IIBDGC) International Inflammatory Bowel Disease
Genetics Consortium IIBDGC Psychiatric genome‐
wide association study analyses implicate neuronal
immune and histone pathways Nat Neurosci 2015
Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922
Un estudio evaluacutea coacutemo reaccionan los estudian‐
tes a estudiar su propio genoma en un curso de
secuenciacioacuten de genomas completos
Sanderson SC et al How do students react to
analyzing their own genomes in a whole‐genome se‐
quencing course outcomes of a longitudinal cohort
study Genet Med 2015 Jan 29 doi 101038
gim2014203
Un estudio analiza los sitios del genoma de los lin‐
focitos T CD4 doacutende se integra el material geneacutetico
del VIH en infecciones latentes y activas con el ob‐
jetivo de determinar donde se encuentran los re‐
servorios del virus que pueden dar lugar a infeccioacuten
incluso antildeos despueacutes de la exposicioacuten al virus in‐
formacioacuten criacutetica para el desarrollo de tratamien‐
tos
Cohn LB et al HIV‐1 Integration Landscape during
Latent and Active Infection Cell 2015 Jan 29160
(3)420‐32 doi 101016jcell201501020
Un estudio revela que la actividad reducida del gen
de autofagia beclin1 estaacute relacionada con una ma‐
yor incidencia del caacutencer de mama triple negativo
y una peor prognosis de los pacientes con este tipo
de caacutencer
Tang H et al Decreased BECN1 mRNA Expression in
Human Breast Cancer is Associated With Estrogen Re‐
ceptor‐Negative Subtypes and Poor Prognosis EBio‐
Medicine 2015 Doi 101016jebiom201501008
La evaluacioacuten del coste‐efectividad para el rastreo
de biomarcadores predictivos en caacutencer de pulmoacuten
de ceacutelulas no pequentildeas muestra resultados positi‐
vos en EEUU
Romanus D et al Cost‐Effectiveness of Multiplexed
Predictive Biomarker Screening in Non‐Small Cell Lung
Cancer J Thorac Oncol 2015 Jan 14 101097
JTO0000000000000474
Un nuevo software permite acelerar el anaacutelisis de
los genomas humanas
Kelly BJ et al Churchill an ultra‐fast deterministic
highly scalable and balanced parallelization strategy
for the discovery of human genetic variation in clinical
and population‐scale genomics Genome Biol 2015
Jan 2016(1)6
Un estudio muestra un mecanismo de herencia por
el que los progenitores pueden transmitir genes
silenciados a la descendencia silenciamiento que
puede mantenerse durante muacuteltiples generacio‐
nes
Devanapally S et al Double‐stranded RNA made in C
elegans neurons can enter the germline and cause
transgenerational gene silencing Proc Natl Acad Sci U
S A 2015 Feb 2 pii 201423333
El director del Instituto Nacional de Saludo de
EEUU habla sobre la iniciativa del presidente Ba‐
rack Obama para potenciar la medicina de preci‐
sioacuten
Collins FS y Varmus H A New Initiative on Precision
Medicine N Engl J Med2015 Jan 30
Un estudio en mosca profundiza en las causas mo‐
leculares de la hipertrofia cardiaca
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13
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Un estudio relaciona el estreacutes sobre el ADN mito‐
condrial con la respuesta inmune innata
West AP et al Mitochondrial DNA stress primes the
antiviral innate immune response Nature 2015 Feb 2
doi 101038nature14156
La interaccioacuten entre tres genes contribuye a que
las ceacutelulas tumorales en el glioblastoma multifor‐
me sean resistentes a la radiacioacuten terapeacuteutica
Kim SH et al EZH2 Protects Glioma Stem Cells from
Radiation‐Induced Cell Death in a MELKFOXM1‐
Dependent Manner Stem Cell Reports 2015 Jan 14
pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016
jstemcr201412006
Un estudio publicado en Human Molecular Gene‐
tics profundiza en las bases geneacuteticas de la cineto‐
sis o mareo asociado al movimiento
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126
scisignal2005719
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Sevilla descubren la implicacioacuten de la proteiacutena
CDK1 reguladora de la divisioacuten celular en la efec‐
tividad de la radioterapia en el caacutencer
Herrero‐Ruiz J et al βTrCP controls the lysosome‐
mediated degradation of CDK1 whose accumulation
correlates with tumor malignancy Oncotarget 2014
Sep 155(17)7563‐74
Identificada una nueva proteiacutena en la rata topo
ciega que contribuye a su resistencia frente al caacuten‐
cer
Tian X et al INK4 locus of the tumor‐resistant rodent
the naked mole rat expresses a functional p15p16
hybrid isoform Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan
27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112
La terapia geacutenica dirigida al cerebro administrada
con nanopartiacuteculas consigue alargar la vida en un
modelo de tumor cerebral en ratas
Mangraviti A et al Polymeric Nanoparticles for Non‐
Viral Gene Therapy Extend Brain Tumor Survival In
Vivo ACS Nano 2015 Feb 2
Un estudio en maacutes de 100000 mujeres revela dos
nuevas variantes geneacuteticas implicadas en el caacutencer
de mama ambas relacionadas con la actividad del
gen KLF4
Orr N et al Fine‐mapping identifies two additional
breast cancer susceptibility loci at 9q312 Hum Mol
Genet 2015 Feb 4 pii ddv035
Una nueva iniciativa impulsada por maacutes de 100
investigadores propone la utilizacioacuten de un siste‐
ma de ldquocoacutedigo de barrasrdquo para los anticuerpos
donde se tenga en cuenta la secuencia la concen‐
tracioacuten y solucioacuten en la que se encuentran con el
objetivo de estandarizar protocolos y favorecer la
reproducibilidad de los experimentos
Bradbury A Pluumlckthun A Reproducibility Standardize
antibodies used in research Nature 2015 Feb 2518
(7537)27‐9 doi 101038518027a
Clinical Utility Card para el desorden congeacutenito de
la glicosilacioacuten causado por la deficiencia en el gen
ALG1
Jaeken J et al Clinical utility gene card for ALG1 de‐
fective congenital disorder of glycosylation Eur J Hum
Genet 2015 Feb 4 doi101038ejhg20159
Un estudio del CNIO demuestra que los dos subti‐
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pos de leucemia linfociacutetica croacutenica mutado y no
mutado presentan distintos niveles de agresivi‐
dad y estaacuten directamente relacionados con la va‐
riabilidad geneacutetica entre individuos
Ecker S et al Higher gene expression variability in the
more aggressive subtype of chronic lymphocytic leu‐
kemia Genome Med 2015 Jan 287(1)8 doi
101186s13073‐014‐0125‐z
La correccioacuten de mutaciones mediante la teacutecnica
CRISPR tambieacuten eficaz en ceacutelulas humanas Un
estudio de la Universidad de John Hopkins mues‐
tra la edicioacuten genoacutemica con fines terapeacuteuticos en
ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas obtenidas
de pacientes
Smith C et al Efficient and Allele‐Specific Genome
Editing of Disease Loci in Human iPSCs Mol Ther
2014 Nov 24 doi 101038mt2014226
Un estudio muestra que la utilizacioacuten de algunos
compuestos quiacutemicos favorece la edicioacuten del geno‐
ma en el contexto de la teacutecnica CRISPR
Yu C et al Small Molecules Enhance CRISPR Genome
Editing in Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell 2015
doi 101016jstem201501003
Un trabajo de la Universidad de Vanderbilt
EEUU relaciona el siacutendrome de Angelman con
los ritmos circadianos abriendo una viacutea terapeuti‐
ca para tratar los desoacuterdenes del suentildeo en los pa‐
cientes con la enfermedad
Shi S et al Ube3a Imprinting Impairs Circadian Robust‐
ness in Angelman Syndrome ModelsCurrent Biology
2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047
Identificadas varias variantes geneacuteticas asociadas
a la artritis psoriaacutesica
Bowes J et al Dense genotyping of immune‐related
susceptibility loci reveals new insights into the genetics
of psoriatic arthritis Nat Commun 2015 Feb
566046 doi
Un estudio evaluacutea como la variacioacuten geneacutetica indi‐
vidual afecta a la respuesta al estreacutes producido en
el retiacuteculo endoplaacutesmico que ocurre cuando las
proteiacutenas se acumulan en el mismo
Chow CY et al The Genetic Architecture of the Geno‐
me‐Wide Transcriptional Response to ER Stress in the
Mouse PLoS Genet 2015 Feb 411(2)e1004924 doi
101371journalpgen1004924
Correccioacuten funcional en un modelo de ratoacuten para la
distrofia muscular mediante oligonucleoacutetidos anti‐
sentido
Goyenvalle A et al Functional correction in mouse
models of muscular dystrophy using exon‐skipping tri‐
cyclo‐DNA oligomers Nat Med 2015 Feb 2 doi
101038nm3765
Una mujer se recupera espontaacuteneamente del siacuten‐
drome de WHIM provocado por la incapacidad de
las ceacutelulas inmunes de acceder al flujo sanguiacuteneo y
que cursa con infecciones recurrentes debido a un
fenoacutemeno geneacutetico denominado cromotripsis en
una uacutenica ceacutelula
McDermott DH et al Chromothriptic Cure of WHIM
Syndrome Cell 2015 Feb 5 Doi 101016
jcell201501014
Anaacutelisis prenatal no invasivo para la deteccioacuten de
Distrofia Muscular de Duchenne mediante una
aproximacioacuten basada en haplotipos
Xu Y et al Haplotype‐based approach for noninvasive
prenatal tests of Duchenne muscular dystrophy using
cell‐free fetal DNA in maternal plasma Genet Med
2015 Feb 5 doi 101038gim2014207
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Crece el nuacutemero de variantes geneacuteticas que influyen en la susceptibilidad a la lepra
La lepra o enfermedad de Hansen causada por la
infeccioacuten con Mycobacterium leprae es una enferme‐
dad que afecta inicialmente a los tejidos superficia‐
les especialmente la piel y nervios perifeacutericos para
despueacutes evolucionar en una neuropatiacutea perifeacuterica que
puede tener consecuencias a largo plazo La eficien‐
cia del sistema inmune del paciente repercute en coacute‐
mo se manifiesta la enfermedad asiacute como en su evo‐
lucioacuten Prueba de ello es que la mayor parte de las 11
regiones del genoma implicadas en la susceptibilidad
a la lepra incluyen genes relacionados con el sistema
inmune Estas 11 regiones identificadas mediante
estudios de asociacioacuten del genoma completo no son
suficientes para explicar todo el componente heredi‐
tario que se habiacutea estimado para la susceptibilidad a
la lepra por lo que todaviacutea se esperaba encontrar
maacutes variantes implicadas
Un reciente estudio internacional en el que intervie‐
nen instituciones de EEUU China y Singapur publi‐
cado en Nature Genetics acaba de identificar seis
nuevas variantes implicadas en la susceptibilidad a la
infeccioacuten por Mycobacterium leprae ademaacutes de reve‐
lar algunas claves sobre las enfermedades inflamato‐
rias
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de aso‐
ciacioacuten del genoma en el que se analizoacute el ADN de
maacutes de 8000 pacientes con lepra y 16000 controles
En eacutel ademaacutes de confirmar las regiones previamente
descritas encontraron seis nuevos loci que llevaron a
identificar los genes BATF3 CCD88D y CIITA‐SOCS1
como potenciales candidatos a tener un papel en la
vulnerabilidad a sufrir la lepra
Los investigadores evaluaron tambieacuten la implicacioacuten
que todas las regiones identificadas podiacutean tener en
otras enfermedades y encontraron su asociacioacuten con
enfermedades inflamatorias y autoinflamatorias asiacute
como con rasgos asociados Esto apunta a la existen‐
cia de mecanismos patoloacutegicos compartidos por una
enfermedad infecciosa como la lepra y las enferme‐
dades autoinflamatorias Los autores concluyen el
trabajo indicando que aunque a nivel intracelular la
sensacioacuten molecular de una infeccioacuten podriacutea tener
papeles patogeacutenicos similares en la lepra y enferme‐
dades autoinmunes las rutas implicadas en los as‐
pectos inmunes relacionados tienen papeles opues‐
tos lo que apoya la idea de que una respuesta inmu‐
ne e inflamatoria fuerte es ventajosa a la hora de de‐
fenderse contra la infeccioacuten pero al mismo tiempo
aumenta el riesgo a desarrollar una enfermedad au‐
toinmune y enfermedades inflamatorias Al igual que
en otros estudios de asociacioacuten del genoma comple‐
to el paso siguiente seraacute analizar detenidamente las
nuevas regiones identificadas para determinar cuaacuteles
son los genes implicados y coacutemo actuacutean asiacute como su
impacto en las enfermedades autoinmunes
Referencia Liu H et al Discovery of six new suscepti‐
bility loci and analysis of pleiotropic effects in leprosy
Nat Genet 2015 Feb 2 doi 101038ng3212
Fotomicrografiacutea de una muestra de tejido de piel de un paciente con lepra Se
muestra un nervio cutaacuteneo invadido por numerosas bacterias de Mycobacte‐
rium leprae Imagen Arthur E Kaye Centre for Disease Control EEUU
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Una firma epigeneacutetica para diferenciar formas agresivas del caacutencer de mama triple negativo
El caacutencer de mama triple negativo se caracteriza por
la ausencia de expresioacuten de los receptores para las
hormonas estroacutegeno y progesterona asiacute como de
receptores HER2 Este tipo de caacutencer que supone
alrededor de un quinto de los casos de caacutencer de ma‐
ma suele presentar un peor pronoacutestico por lo que
existe un especial intereacutes en poder clasificar a los pa‐
cientes triple negativo en aquellos con riesgo elevado
a no sobrevivir maacutes allaacute de cinco antildeos y aquellos con
menor riesgo
Un estudio dirigido por el Garvan Institute en Aus‐
tralia y publicado en Nature Communications ha ana‐
lizado el patroacuten genoacutemico de metilacioacuten en el caacutencer
de mama triple negativo e identificado una firma que
podriacutea contribuiraacute diferenciar las formas agresivas de
las maacutes leves
Diferentes trabajos previos ya habiacutean descrito cam‐
bios en la marca epigeneacutetica de la metilacioacuten en el
caacutencer de mama No obstante Susan Clark directora
del proyecto indica que eacuteste se trata del primer estu‐
dio que investiga el metiloma del caacutencer triple nega‐
tivo y su asociacioacuten con el progreso de la enferme‐
dad
Para ello los investigadores obtuvieron ADN a partir
DNMT enzima encargada de metilar el ADN sostiene la moleacutecula de ADN mientras se antildeade el grupo metilo Imagen Dr Kate Patterson Garvan Institute
of Medical Research Australia
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de muestras cliacutenicas de pacientes y controles embe‐
bidas en parafina capturaron la porcioacuten metilada del
genoma y la secuenciaron Asiacute identificaron regiones
metiladas de forma especiacutefica (en mayor o en menor
grado que las correspondientes en controles) en las
muestras de caacutencer de mama triple negativo A con‐
tinuacioacuten evaluaron cuaacuteles de las regiones con meti‐
lacioacuten asociada al caacutencer de mama triple negativo
solapaban con genes o regiones reguladoras de la
expresioacuten geacutenica Para validar los resultados analiza‐
ron la expresioacuten de dichos genes a partir de datos
obtenidos en el proyecto TCGA (Atlas del Genoma
del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes) encontrando que
en una porcioacuten significativa de genes cuyas regiones
reguladoras estaban hipermetiladas en el caacutencer tri‐
ple negativo presentaban una disminucioacuten de la ex‐
presioacuten
Por uacuteltimo el equipo determinoacute que se podiacutea estrati‐
ficar a los pacientes con mejor y peor pronoacutestico en
funcioacuten de los perfiles observados las regiones que
presentaban una metilacioacuten diferente Esto es que el
patroacuten de metilacioacuten de una muestra podriacutea contri‐
buir a determinar el pronoacutestico de un paciente con
caacutencer triple negativo informacioacuten que podriacutea tener
gran relevancia en el manejo de la enfermedad de
forma maacutes individualizada
ldquoLa informacioacuten que tenemos en estos momentos
estaacute basada en la estadiacutestica y probabilidad y nos
vemos forzados a tratar a los pacientes con caacutencer
triple negativo como grupo aunque sabemos que no
son una poblacioacuten uniformerdquo indica Glenn Francis
patoacutelogo del grupo de investigadores ldquoAl estratificar
epigeneacuteticamente los tumores el estudio deberiacutea
permitirnos hacer un seguimiento de grupos de pa‐
cientes seleccionados a lo largo del tiempo y moni‐
torizar como responden al tratamientordquo Francis re‐
salta que desde un punto de vista praacutectico es uacutetil que
se obtengan resultados robustos a partir de muestras
embebidas en parafina ya que es el material utilizado
de forma rutinaria para el diagnoacutestico
Los resultados obtenidos en el estudio abren el ca‐
mino hacia investigaciones a gran escala que inclu‐
yan un mayor nuacutemero de muestras de pacientes Su‐
san Clark ha manifestado el entusiasmo del equipo al
obtener una prometedora herramienta de pronoacutestico
basada en modificaciones epigeneacuteticas e indica que
estaacuten deseando tener los resultados de la siguiente
fase de validacioacuten
Referencia Stirzaker C et al Methylome sequencing
in triple‐negative breast cancer reveals distinct methy‐
lation clusters with prognostic value Nat Commun
2015 Feb 265899 doi 101038ncomms6899
Fuente httpwwwgarvanorgaunews‐events
newsepigenetic‐signatures‐that‐differentiate‐triple‐
negative‐breast‐cancers
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Federico Pallardoacute ldquoHacerse viejo es necesario no podemos permanecer eternamenterdquo Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Federico Pallardoacute Calatayud (Valencia 1961) es de‐
cano de la Facultad de Medicina y Odontolo‐
giacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de
Valegravencia y pertenece al Centro de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER)
Sus investigaciones se centran en la implicacioacuten del
estreacutes oxidativo en la fisiopatologiacutea de las enferme‐
dades raras labor por la que logroacute en 2009 el Premio
Nacional de Investigacioacuten de la Fundacioacuten Salud
2000 Pallardoacute ha desarrollado parte de su trayecto‐
ria profesional en las universidades de Oxford y Har‐
vard y ha sido secretario de la Society for Free Radical
Research (SFRR)
Su ponencia cierra el curso de Postgrado en Geneacutetica
Meacutedica organizado por la Universitat de Valegravencia en
la sede de ADEIT
iquestCuaacutel es la relacioacuten entre el estreacutes oxidativo y las
enfermedades raras
Mi grupo de investigacioacuten ha trabajado tradicional‐
mente en fisiopatologiacutea del estreacutes oxidativo proce‐
sos tanto fisioloacutegicos como patoloacutegicos que cursan
con estreacutes oxidativo Ademaacutes mi maestro el profesor
Joseacute Vintildea Ribes trabajaba en el metabolismo del glu‐
tatioacuten el antioxidante maacutes importante en las ceacutelulas
de mamiacuteferos Por ello mis primeros proyectos estu‐
vieron relacionados con enfermedades raras que cur‐
saban con estreacutes oxidativo como puede ser la
anemia de Fanconi una patologiacutea muy grave cuyo
uacutenico tratamiento en la actualidad es el trasplante de
meacutedula oacutesea
Estas enfermedades presentan un estreacutes oxidativo
que acaba generando procesos neoplaacutesicos por alte‐
raciones en los mecanismos de reparacioacuten del ADN
bien porque las enzimas que median en el proceso de
reparacioacuten no funcionan bien o porque el nivel de
estreacutes oxidativo es tan elevado que dichas enzimas
no son capaces de reparar todas las alteraciones por
roturas simples o dobles de las cadenas de ADN
Ahora tambieacuten estamos muy interesados en los pro‐
cesos epigeneacuteticos y su relacioacuten con el estreacutes oxidati‐
vo Algunos metabolitos intervienen en los procesos
de estreacutes oxidativo pero otros tambieacuten intervienen
en procesos de metilacioacuten y acetilacioacuten de la croma‐
tina como es el caso de homocisteiacutena Y esto es un
subproceso que puede tener mucha importancia de
hecho ya se estaacuten poniendo en marcha los primeros
faacutermacos de regulacioacuten epigeneacutetica
iquestQueacute causa el estreacutes oxidativo
El estreacutes oxidativo es un proceso muy complicado
pero para explicarlo de forma breve podemos imagi‐
nar una balanza con dos platillos En uno de ellos te‐
nemos sustancias oxidantes fundamentalmente s
radicales libres especies quiacutemicas que pueden oxidar
cualquier cosa ADN proteiacutenas gluacutecidos o liacutepidos
El Dr Federico Pallardoacute Calatayud decano de la Facultad de Medicina y
Odon‐tologiacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de Valegravencia e
investigador en el Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de
Enfermedades Raras (CIBERER) Imagen Universitat de Valegravencia
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Estas sustancias pueden romper las membranas celu‐
lares y pueden alterar la accioacuten de las proteiacutenas Por
ejemplo las arrugas de la piel estaacuten mediadas por un
proceso de estreacutes oxidativo consecuencia de la ra‐
diacioacuten ultravioleta que genera radicales libres
En el otro platillo tenemos las sustancias antioxidan‐
tes que pueden ser tanto fisioloacutegicas (es decir pro‐
ducidas por nuestras propias ceacutelulas) como adquiri‐
das a traveacutes de nuestra dieta por ejemplo la vitamina
C o la E Cuando hay un desequilibrio en esa balanza
se produce lo que llamamos estreacutes oxidativo Eacuteste
puede originarse no solamente en procesos patoloacutegi‐
cos sino tambieacuten fisioloacutegicos como el ejercicio fiacutesico
o el envejecimiento
En este sentido iquestqueacute importancia tiene la regula‐
cioacuten del ciclo celular en el envejecimiento del ser
humano
Dentro del proceso de envejecimiento del organis‐
mo una parte muy importante es la renovacioacuten celu‐
lar Durante el envejecimiento se produce una modi‐
ficacioacuten en el mecanismo de formacioacuten de ceacutelulas lo
que provoca que haya maacutes destruccioacuten celular que
reposicioacuten de nuevas ceacutelulas Asiacute el ciclo celular se
ralentiza y los tejidos envejecen
Hay teoriacuteas que sentildealan que en realidad el envejeci‐
miento es un proceso de defensa que es bueno en
principio porque evita que las ceacutelulas proliferen de‐
masiado y se produzcan caacutenceres Si una ceacutelula no
envejece si no se muere cuando tiene que morirse y
escapa del sistema de regulacioacuten geneacutetica genera
procesos neoplaacutesicos De hecho al menos el 80 de
los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en guar‐
dianes del genoma como p53 o p16 encargados de
regular ese ciclo de celular
iquestPodemos decir que el envejecimiento es un proce‐
so inevitable que no debemos luchar contra eacutel
Por supuesto Hacerse viejo es necesario vegetativa‐
mente tenemos que morirnos no podemos perma‐
necer eternamente Lo que se pretende actualmente
es ldquodar vida a los antildeos y no antildeos a la vidardquo es decir
que los antildeos que vivamos podamos hacerlo en las
mejores condiciones
El envejecimiento es un proceso fisioloacutegico no una
enfermedad Hay un concepto nuevo muy interesan‐
te que es el de la fragilidad Por ejemplo encontra‐
mos a ancianos que con 75 antildeos no pueden levantar‐
se de la silla sin ayuda y a otros que con la misma
edad corren una maratoacuten Lo que se pretenden es
que todo el mundo llegue a esas edades de la mejor
manera posible que sean lo menos fraacutegiles y lo maacutes
autoacutenomos posible
El mercado estaacute inundado de productos antioxi‐
dantes que aseguran evitar ldquoel envejecimiento de
las ceacutelulasrdquo iquestqueacute hay de cierto o de falso en ellos
Se trata de una tendencia muy peligrosa En Estados
Unidos ya comenzoacute en los antildeos 70 habiacutea un bombar‐
deo continuo de publicidad sobre ese tipo de artiacutecu‐
los En Espantildea la moda ha comenzado maacutes tarde
porque aquiacute siempre hemos ido un poco atrasados en
esas cuestioneshellip
La realidad es que un cierto grado de estreacutes oxidativo
es bueno Por ejemplo estaacute demostrado que si a un
deportista profesional le das una cantidad alta de
antioxidantes durante su proceso de desarrollo mus‐
cular eacuteste se frena en una medida muy importante
Eso indica que los radicales libres y el estreacutes oxidativo
son hasta cierto punto beneficiosos Funcionan co‐
mo una sentildeal metaboacutelica necesaria para que la ceacutelula
vuelva a entrar en proliferacioacuten En la vida en gene‐
ral es necesario experimentar ciertas situaciones que
nos pongan a prueba y las ceacutelulas tambieacuten necesitan
ser sometidas a cierta presioacuten
Antes ha aludido al p53 iquestcoacutemo actuacutea este gen
Baacutesicamente pone en marcha procesos de reparacioacuten
del ADN Cuando la ceacutelula detecta que hay alteracio‐
ldquoEl estreacutes oxidativo es una sentildeal metaboacutelica para que la
ceacutelula vuelva a entrar en proliferacioacutenrdquo
ldquoEl 80 de los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en
guardianes del genoma encargados de regular el ciclo de
celularrdquo
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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nes en su genoma para el ciclo celular para que no se
produzcan nuevas divisiones Ademaacutes inicia proce‐
sos de apoptosis Es como si dijeacuteramos el botoacuten rojo
de autodestruccioacuten del cohete cuando se sale de la
oacuterbita para que no produzca maacutes dantildeos lo destruyo
Usted lideroacute un proyecto para luchar contra la sepsis
que fue premiado con 250000 euros por el consorcio
internacional Saving lives at birth La iniciativa con‐
sistiacutea en la elaboracioacuten y distribucioacuten en Uganda de
unas tiras reactivas que al ponerse en contacto con la
orina permitieran detectar la presencia de indicado‐
res de la enfermedad iquestEn queacute punto se encuentra el
proyecto
La parte que corresponde al desarrollo de anticuer‐
pos ya estaacute acabada y ha salido fenomenal Ahora
vamos a iniciar la fase de fabricar las tiras que van a
ser producidas por la empresa Bioarray de Alicante
Como el producto es para Uganda queriacuteamos que
fuera un sistema de deteccioacuten muy sencillo de utilizar
y sobre todo barato En este sentido el coste era
muy importante ya que estaacute pensado para que se
pueda vender en paiacuteses con pocos recursos
El siguiente paso es mandar los anticuerpos para que
los peguen en el sustrato en las tiras reactivas Pri‐
mero las probaremos en los pacientes que tenemos
en el Hospital Cliacutenico de Valencia y luego se empeza‐
raacuten a producir en serie para mandarlas a Uganda
Dado que los anticuerpos han funcionado tan bien
queremos hacer un ELISA (Ensayo por inmunoabsor‐
cioacuten ligado a enzimas) para poder llevar a cabo anaacuteli‐
sis maacutes detallados en hospitales Claro la tira te dice
que siacute o que no como mucho se puede utilizar una
pequentildea escala pero ya estaacute En cambio en un ELISA
tienes la posibilidad de dar maacutes informacioacuten con por
ejemplo curvas de concentracioacuten Si esto funcionase
bien podriacuteamos venderlo en Europa y Estados Uni‐
dos como un sistema de deteccioacuten precoz de la sep‐
sis
iquestCuaacutel es y cuaacutel debe ser el papel de la Universidad
en el mundo de la investigacioacuten
Creo que tiene y debe tener un papel fundamental
De hecho en el campo de la biomedicina que es en
el que yo trabajo pienso que el papel de las universi‐
dades puacuteblicas es imprescindible Por ejemplo creo
que es de gran utilidad el desarrollo de programas
conjuntos entre los centros educativos y los hospita‐
les
El proceso de transferencia de conocimiento desde la
Universidad tiene un potencial muy importante En
este sentido creo que las universidades puacuteblicas tie‐
nen la obligacioacuten de ser un referente en la investiga‐
cioacuten
Como decano de la Facultad de Medicina iquestqueacute
opina del reconocimiento de la especialidad de ge‐
neacutetica
Bueno ya era hora de que sucediera Por supuesto
estamos muy contentos y creo que era necesario La
geneacutetica meacutedica debe desarrollarse maacutes en las facul‐
tades de Medicina el nuevo plan de estudios ya va en
esa liacutenea y creo que es una muy buena noticia para la
medicina en general
iquestQueacute consejos les dariacutea a los joacutevenes que quieren
dedicarse al estudio de la geneacutetica cliacutenica
Les diriacutea que tienen por delante un futuro muy pro‐
metedor que se trata de un campo en expansioacuten
continua y que hay que tener una visioacuten amplia de lo
que es la geneacutetica por ejemplo considerar la epige‐
neacutetica
Ademaacutes es importante que sean conscientes de que
la geneacutetica meacutedica tiene mucho que decir en aacutereas
tan importante como la farmacologiacutea pues la medi‐
cina personalizada y la farmacogenoacutemica van a ex‐
plotar en los proacuteximos antildeos Definitivamente pienso
que la geneacutetica cliacutenica es un campo de futuro
iquestCree que el desarrollo de este campo se puede ver
lastrado por la crisis
Considero que las restricciones seraacuten fundamental‐
mente presupuestarias pero no podemos consentir
que haya hospitales de primera de segunda y de ter‐
cera como empieza a suceder No puede ser que en
algunos hospitales no se puedan realizar estudios
geneacuteticos y ya estaacute ocurriendo
ldquoLa geneacutetica cliacutenica es un campo de futurordquo
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Investigadores de la Universidad de Stanford desa‐
rrollan un procedimiento para extender los teloacute‐
meros cuya aplicacioacuten en cultivo celular aumenta
la proliferacioacuten celular
Ramunas J et al Transient delivery of modified
mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in
human cells FASEB J 2015 Jan 22 pii fj14‐259531
Un estudio de la Universidad de Boston indica que
algunos de los cambios en la metilacioacuten producidos
en el desarrollo del caacutencer son debidos a la elevada
efectividad de la enzima DNMT1
Samorodnitsky E et al Methylation by DNMT1 is mo‐
re Efficient in Chronic Lymphocytic Lymphoma Cells
than in Normal Cells J Proteomics Bioinform 2015
Jan
La combinacioacuten de la secuenciacioacuten masiva y la
estimulacioacuten y anaacutelisis in vitro de linfocitos especiacute‐
ficos permite descifrar el coacutedigo de los linfocitos y
obtener un cataacutelogo de la respuesta inmune a pa‐
toacutegenos y vacunas
Becattini S et al Functional heterogeneity of human
memory CD4+ T cell clones primed by pathogens or
vaccines Science 2015 Jan 23 6220 Vol 347 400‐
406 Doi 101126science1260668
Futuras terapias dirigidas hacia el aumento de la
actividad del gen Syngap1 durante el desarrollo
podriacutean mejorar los siacutentomas en enfermedades
psiquiaacutetricas asociadas a la peacuterdida de la funcioacuten
de dicho gen
Aceti M et al Syngap1 Haploinsufficiency Damages a
Postnatal Critical Period of Pyramidal Cell Structural
Maturation Linked to Cortical Circuit Assembly Biol
Psychiatry 2014 Aug 13 pii S0006‐3223(14)00593‐9
doi 101016jbiopsych201408001
Clinical Utility Gene Card para el Siacutendrome de Tor‐
tuosidad Arterial
Albuisson J et al Clinical utility gene card for Arterial
tortuosity syndrome Eur J Hum Genet 2015 Jan 21
doi 101038ejhg2014294
Clinical Utility Gene Card para la Fibrodisplasia Osi‐
ficante Progresiva
Bravenboer N et al Clinical Utility Gene Card for
Fibrodysplasia ossificans progressiva Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 21 doi 101038ejhg2014274
Un modelo animal permite el estudio de la angio‐
matosis cavernosa del cerebro malformacioacuten vas‐
cular rara que puede causar convulsiones epileacutepti‐
cas hemorragias o deacuteficit neuroloacutegico y la buacutesque‐
da de tratamientos potenciales
Zhou Z et al The Cerebral Cavernous Malformation
Pathway Controls Cardiac Development via Regula‐
tion of Endocardial MEKK3 Signaling and KLF Expres‐
sion Dev Cell 2015 Jan 2632(2)168‐80 doi 101016
jdevcel201412009
Un estudio revela uno de los mecanismos que lle‐
van a la alteracioacuten de la cicatrizacioacuten de heridas en
pacientes diabeacuteticos
Xu F et al Foxo1 inhibits diabetic mucosal wound
healing but enhances healing of normoglycemic
wounds Diabetes 2015 an64(1)243‐56 doi
102337db14‐0589
El perfil de expresioacuten de ceacutelulas de pacientes con
progeria revela un fuerte parecido con el de ceacutelulas
humanas procedentes de adultos aportando nue‐
vas evidencias de que la enfermedad recapitula el
proceso normal de envejecimiento
Noticias cortas
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Aliper AM et al Signaling pathway activation drift
during aging Hutchinson‐Gilford Progeria Syndrome
fibroblasts are comparable to normal middle‐age and
old‐age cells Aging (Albany NY) 2015 Jan 9
Desarrollada una teacutecnica para identificar ribonu‐
cleoacutetidos en el ADN genoacutemico
Koh KD et al Ribose‐seq global mapping of ribonu‐
cleotides embedded in genomic DNA Nat Methods
2015 Jan 26 doi 101038nmeth3259
Un estudio indica que las ceacutelulas cancerosas coope‐
ran entre siacute por la produccioacuten de factores de creci‐
miento esenciales para la progresioacuten tumoral lo
que dificulta el tratamiento y favorece la aparicioacuten
de resistencias
Archetti M et al Heterogeneity for IGF‐II production
maintained by public goods dynamics in neuroendocri‐
ne pancreatic cancer Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Jan 26 pii 201414653
Las personas con una variante del gen KLOTHO
asociada a una mayor longevidad presentan mayor
volumen en un aacuterea cerebral implicada en la plani‐
ficacioacuten y toma de decisiones seguacuten un estudio de
la Universidad de California San Francisco
Yokoyama JS et al Variation in longevity gene KLOT‐
HO is associated with greater cortical volumes Ann
Clin Transl Neurol 2015 Jan 26 Doi 101002
acn3161
Un 10 de los pacientes con leucemia de de pobla‐
ciones originarias este asiaacutetico presentan una va‐
riante en el gen NUDT15 asociada a una pobre tole‐
rancia a faacutermacos para la leucemia linfoblaacutestica
aguda
Yang JJ et al Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic
Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children
With Acute Lymphoblastic Leukemia J Clin Oncol
2015 Jan 26 pii JCO2014594671
Un modelo en ratoacuten para el caacutencer de ovario revela
nueva informacioacuten sobre dos genes responsables
de causarla enfermedad y un potencial tratamien‐
to ya en ensayos cliacutenicos para tratar otros tipos de
caacutencer
Chandler RL et al Coexistent ARID1A‐PIK3CA muta‐
tions promote ovarian clear‐cell tumorigenesis through
pro‐tumorigenic inflammatory cytokine signalling Nat
Commun 2015 Jan 2766118 doi 101038
ncomms7118
Distribucioacuten de los ARN no codificantes en el trans‐
criptoma humano
Iyer MK et al The landscape of long noncoding RNAs
in the human transcriptome Nat Genet 2015 Jan 19
doi 101038ng3192
Investigadores de la Universidad de Edimburgo
desarrollan un meacutetodo para detectar las moleacuteculas
de ADN que se van formando en la replicacioacuten ras‐
trear doacutende es maacutes probable que se produzcan
errores e identificar a la enzima responsable
Reijns MA et al Lagging‐strand replication shapes
the mutational landscape of the genome Nature 2015
Jan 26 doi 101038nature14183
Un estudio revela que los ancestros de la especie
humana ya presentaban variaciones geneacuteticas que
se asocian con enfermedades modernas plantean‐
do la cuestioacuten de porqueacute se han mantenido a lo
largo de los antildeos en el genoma
Lin YL et al The Evolution and Functional Impact of
Human Deletion Variants Shared with Archaic Homi‐
nin Genomes Mol Biol Evol 2015 Jan 2 pii msu405
Nuevo meacutetodo para identificar y predecir la evolu‐
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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cioacuten de tumores de Wilm basado en el anaacutelisis de la
micro‐variacioacuten geneacutetica esto es de las diferencias
geneacuteticas entre las ceacutelulas cancerosas de una re‐
gioacuten
Mengelbier LH et al Intratumoral genome diversity
parallels progression and predicts outcome in pediatric
cancer Nat Commun 2015 Jan 2766125 doi
101038ncomms7125
Un estudio calcula que maacutes de 2400 mujeres de
Reino Unido y maacutes de 12000 en EEUU se encuen‐
tran en riesgo de transmitir enfermedades mito‐
condriales a la descendencia y plantea los benefi‐
cios de la posible donacioacuten de mitocondrias en fer‐
tilizacioacuten in vitro para evitarlo
Gorman GS et al Mitochondrial Donation ‐ How
Many Women Could Benefit N Engl J Med 2015 Jan
28 101056NEJMc1500960
Identificadas dos variantes geneacuteticas que disminu‐
yen el riesgo a infectarse por VIH
Herrero R et al Association of complement receptor 2
polymorphisms with innate resistance to HIV‐1 infec‐
tion Genes Immun 2015 Jan 8 doi 101038
gene201471
Utilidad de la secuenciacioacuten masiva en el diagnoacutes‐
tico de los desoacuterdenes neuromusculares de desa‐
rrollo temprano
Chae JH et al Utility of next generation sequencing in
genetic diagnosis of early onset neuromuscular disor‐
ders J Med Genet 2015 Jan 29 pii jmedgenet‐2014‐
102819 doi 101136jmedgenet‐2014‐102819
Un estudio revela que la mayor parte de los cam‐
bios geneacuteticos producidos durante la evolucioacuten de
la gestacioacuten en mamiacuteferos fueron dirigidos por ele‐
mentos transponibles fragmentos de ADN que
cambian de posicioacuten en el genoma
Lynch VJ et al Ancient Transposable Elements Trans‐
formed the Uterine Regulatory Landscape and Trans‐
criptome during the Evolution of Mammalian Preg‐
nancy Cell Rep 2015 Jan 27 pii S2211‐1247(14)
01105‐X doi 101016jcelrep201412052
Un estudio de la Universidad de Washington mues‐
tra que aunque los microbiomas de las personas
presentan especies comunes existe una variabili‐
dad importante entre individuos ocasionada por la
presencia de diferentes cepas
Greenblum S et al Extensive Strain‐Level Copy‐
Number Variation across Human Gut Microbiome Spe‐
cies Cell 2015 Jan 28 pii S0092‐8674(15)00013‐6
doi 101016jcell201412038
Una mutacioacuten en el gen PARK2 gen asociado al
Parkinson familiar asociada al caacutencer de pulmoacuten
en una familia con ocho miembros afectados
Xiong D et al A Recurrent Mutation in PARK2 Is Asso‐
ciated with Familial Lung Cancer Am J Hum Genet
2015 Feb 5 96 (2) 301‐308 Doi 101016
jajhg201412016
Investigadores de Caltech desarrollan moleacuteculas
basadas en anticuerpos que funcionan mejor que
las defensas naturales del cuerpo en la unioacuten y
neutralizacioacuten del VIH in vitro
Galimidi RP et al Intra‐Spike Crosslinking Overco‐
mes Antibody Evasion by HIV‐1 Cell 2015 Jan 29160
(3)433‐46 doi 101016jcell201501016
Desoacuterdenes psiquiaacutetricos comunes como la esqui‐
zofrenia o la depresioacuten mayor comparten factores
geneacuteticos de riesgo implicados en la funcioacuten inmu‐
ne y la regulacioacuten del ADN
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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Network and Pathway Analysis Subgroup of the
Psychiatric Genomics Consortium International In‐
flammatory Bowel Disease Genetics Consortium
(IIBDGC) International Inflammatory Bowel Disease
Genetics Consortium IIBDGC Psychiatric genome‐
wide association study analyses implicate neuronal
immune and histone pathways Nat Neurosci 2015
Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922
Un estudio evaluacutea coacutemo reaccionan los estudian‐
tes a estudiar su propio genoma en un curso de
secuenciacioacuten de genomas completos
Sanderson SC et al How do students react to
analyzing their own genomes in a whole‐genome se‐
quencing course outcomes of a longitudinal cohort
study Genet Med 2015 Jan 29 doi 101038
gim2014203
Un estudio analiza los sitios del genoma de los lin‐
focitos T CD4 doacutende se integra el material geneacutetico
del VIH en infecciones latentes y activas con el ob‐
jetivo de determinar donde se encuentran los re‐
servorios del virus que pueden dar lugar a infeccioacuten
incluso antildeos despueacutes de la exposicioacuten al virus in‐
formacioacuten criacutetica para el desarrollo de tratamien‐
tos
Cohn LB et al HIV‐1 Integration Landscape during
Latent and Active Infection Cell 2015 Jan 29160
(3)420‐32 doi 101016jcell201501020
Un estudio revela que la actividad reducida del gen
de autofagia beclin1 estaacute relacionada con una ma‐
yor incidencia del caacutencer de mama triple negativo
y una peor prognosis de los pacientes con este tipo
de caacutencer
Tang H et al Decreased BECN1 mRNA Expression in
Human Breast Cancer is Associated With Estrogen Re‐
ceptor‐Negative Subtypes and Poor Prognosis EBio‐
Medicine 2015 Doi 101016jebiom201501008
La evaluacioacuten del coste‐efectividad para el rastreo
de biomarcadores predictivos en caacutencer de pulmoacuten
de ceacutelulas no pequentildeas muestra resultados positi‐
vos en EEUU
Romanus D et al Cost‐Effectiveness of Multiplexed
Predictive Biomarker Screening in Non‐Small Cell Lung
Cancer J Thorac Oncol 2015 Jan 14 101097
JTO0000000000000474
Un nuevo software permite acelerar el anaacutelisis de
los genomas humanas
Kelly BJ et al Churchill an ultra‐fast deterministic
highly scalable and balanced parallelization strategy
for the discovery of human genetic variation in clinical
and population‐scale genomics Genome Biol 2015
Jan 2016(1)6
Un estudio muestra un mecanismo de herencia por
el que los progenitores pueden transmitir genes
silenciados a la descendencia silenciamiento que
puede mantenerse durante muacuteltiples generacio‐
nes
Devanapally S et al Double‐stranded RNA made in C
elegans neurons can enter the germline and cause
transgenerational gene silencing Proc Natl Acad Sci U
S A 2015 Feb 2 pii 201423333
El director del Instituto Nacional de Saludo de
EEUU habla sobre la iniciativa del presidente Ba‐
rack Obama para potenciar la medicina de preci‐
sioacuten
Collins FS y Varmus H A New Initiative on Precision
Medicine N Engl J Med2015 Jan 30
Un estudio en mosca profundiza en las causas mo‐
leculares de la hipertrofia cardiaca
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Un estudio relaciona el estreacutes sobre el ADN mito‐
condrial con la respuesta inmune innata
West AP et al Mitochondrial DNA stress primes the
antiviral innate immune response Nature 2015 Feb 2
doi 101038nature14156
La interaccioacuten entre tres genes contribuye a que
las ceacutelulas tumorales en el glioblastoma multifor‐
me sean resistentes a la radiacioacuten terapeacuteutica
Kim SH et al EZH2 Protects Glioma Stem Cells from
Radiation‐Induced Cell Death in a MELKFOXM1‐
Dependent Manner Stem Cell Reports 2015 Jan 14
pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016
jstemcr201412006
Un estudio publicado en Human Molecular Gene‐
tics profundiza en las bases geneacuteticas de la cineto‐
sis o mareo asociado al movimiento
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126
scisignal2005719
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Sevilla descubren la implicacioacuten de la proteiacutena
CDK1 reguladora de la divisioacuten celular en la efec‐
tividad de la radioterapia en el caacutencer
Herrero‐Ruiz J et al βTrCP controls the lysosome‐
mediated degradation of CDK1 whose accumulation
correlates with tumor malignancy Oncotarget 2014
Sep 155(17)7563‐74
Identificada una nueva proteiacutena en la rata topo
ciega que contribuye a su resistencia frente al caacuten‐
cer
Tian X et al INK4 locus of the tumor‐resistant rodent
the naked mole rat expresses a functional p15p16
hybrid isoform Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan
27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112
La terapia geacutenica dirigida al cerebro administrada
con nanopartiacuteculas consigue alargar la vida en un
modelo de tumor cerebral en ratas
Mangraviti A et al Polymeric Nanoparticles for Non‐
Viral Gene Therapy Extend Brain Tumor Survival In
Vivo ACS Nano 2015 Feb 2
Un estudio en maacutes de 100000 mujeres revela dos
nuevas variantes geneacuteticas implicadas en el caacutencer
de mama ambas relacionadas con la actividad del
gen KLF4
Orr N et al Fine‐mapping identifies two additional
breast cancer susceptibility loci at 9q312 Hum Mol
Genet 2015 Feb 4 pii ddv035
Una nueva iniciativa impulsada por maacutes de 100
investigadores propone la utilizacioacuten de un siste‐
ma de ldquocoacutedigo de barrasrdquo para los anticuerpos
donde se tenga en cuenta la secuencia la concen‐
tracioacuten y solucioacuten en la que se encuentran con el
objetivo de estandarizar protocolos y favorecer la
reproducibilidad de los experimentos
Bradbury A Pluumlckthun A Reproducibility Standardize
antibodies used in research Nature 2015 Feb 2518
(7537)27‐9 doi 101038518027a
Clinical Utility Card para el desorden congeacutenito de
la glicosilacioacuten causado por la deficiencia en el gen
ALG1
Jaeken J et al Clinical utility gene card for ALG1 de‐
fective congenital disorder of glycosylation Eur J Hum
Genet 2015 Feb 4 doi101038ejhg20159
Un estudio del CNIO demuestra que los dos subti‐
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
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pos de leucemia linfociacutetica croacutenica mutado y no
mutado presentan distintos niveles de agresivi‐
dad y estaacuten directamente relacionados con la va‐
riabilidad geneacutetica entre individuos
Ecker S et al Higher gene expression variability in the
more aggressive subtype of chronic lymphocytic leu‐
kemia Genome Med 2015 Jan 287(1)8 doi
101186s13073‐014‐0125‐z
La correccioacuten de mutaciones mediante la teacutecnica
CRISPR tambieacuten eficaz en ceacutelulas humanas Un
estudio de la Universidad de John Hopkins mues‐
tra la edicioacuten genoacutemica con fines terapeacuteuticos en
ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas obtenidas
de pacientes
Smith C et al Efficient and Allele‐Specific Genome
Editing of Disease Loci in Human iPSCs Mol Ther
2014 Nov 24 doi 101038mt2014226
Un estudio muestra que la utilizacioacuten de algunos
compuestos quiacutemicos favorece la edicioacuten del geno‐
ma en el contexto de la teacutecnica CRISPR
Yu C et al Small Molecules Enhance CRISPR Genome
Editing in Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell 2015
doi 101016jstem201501003
Un trabajo de la Universidad de Vanderbilt
EEUU relaciona el siacutendrome de Angelman con
los ritmos circadianos abriendo una viacutea terapeuti‐
ca para tratar los desoacuterdenes del suentildeo en los pa‐
cientes con la enfermedad
Shi S et al Ube3a Imprinting Impairs Circadian Robust‐
ness in Angelman Syndrome ModelsCurrent Biology
2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047
Identificadas varias variantes geneacuteticas asociadas
a la artritis psoriaacutesica
Bowes J et al Dense genotyping of immune‐related
susceptibility loci reveals new insights into the genetics
of psoriatic arthritis Nat Commun 2015 Feb
566046 doi
Un estudio evaluacutea como la variacioacuten geneacutetica indi‐
vidual afecta a la respuesta al estreacutes producido en
el retiacuteculo endoplaacutesmico que ocurre cuando las
proteiacutenas se acumulan en el mismo
Chow CY et al The Genetic Architecture of the Geno‐
me‐Wide Transcriptional Response to ER Stress in the
Mouse PLoS Genet 2015 Feb 411(2)e1004924 doi
101371journalpgen1004924
Correccioacuten funcional en un modelo de ratoacuten para la
distrofia muscular mediante oligonucleoacutetidos anti‐
sentido
Goyenvalle A et al Functional correction in mouse
models of muscular dystrophy using exon‐skipping tri‐
cyclo‐DNA oligomers Nat Med 2015 Feb 2 doi
101038nm3765
Una mujer se recupera espontaacuteneamente del siacuten‐
drome de WHIM provocado por la incapacidad de
las ceacutelulas inmunes de acceder al flujo sanguiacuteneo y
que cursa con infecciones recurrentes debido a un
fenoacutemeno geneacutetico denominado cromotripsis en
una uacutenica ceacutelula
McDermott DH et al Chromothriptic Cure of WHIM
Syndrome Cell 2015 Feb 5 Doi 101016
jcell201501014
Anaacutelisis prenatal no invasivo para la deteccioacuten de
Distrofia Muscular de Duchenne mediante una
aproximacioacuten basada en haplotipos
Xu Y et al Haplotype‐based approach for noninvasive
prenatal tests of Duchenne muscular dystrophy using
cell‐free fetal DNA in maternal plasma Genet Med
2015 Feb 5 doi 101038gim2014207
Geneacutetica Meacutedica News
Geneacutetica Meacutedica News
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Una firma epigeneacutetica para diferenciar formas agresivas del caacutencer de mama triple negativo
El caacutencer de mama triple negativo se caracteriza por
la ausencia de expresioacuten de los receptores para las
hormonas estroacutegeno y progesterona asiacute como de
receptores HER2 Este tipo de caacutencer que supone
alrededor de un quinto de los casos de caacutencer de ma‐
ma suele presentar un peor pronoacutestico por lo que
existe un especial intereacutes en poder clasificar a los pa‐
cientes triple negativo en aquellos con riesgo elevado
a no sobrevivir maacutes allaacute de cinco antildeos y aquellos con
menor riesgo
Un estudio dirigido por el Garvan Institute en Aus‐
tralia y publicado en Nature Communications ha ana‐
lizado el patroacuten genoacutemico de metilacioacuten en el caacutencer
de mama triple negativo e identificado una firma que
podriacutea contribuiraacute diferenciar las formas agresivas de
las maacutes leves
Diferentes trabajos previos ya habiacutean descrito cam‐
bios en la marca epigeneacutetica de la metilacioacuten en el
caacutencer de mama No obstante Susan Clark directora
del proyecto indica que eacuteste se trata del primer estu‐
dio que investiga el metiloma del caacutencer triple nega‐
tivo y su asociacioacuten con el progreso de la enferme‐
dad
Para ello los investigadores obtuvieron ADN a partir
DNMT enzima encargada de metilar el ADN sostiene la moleacutecula de ADN mientras se antildeade el grupo metilo Imagen Dr Kate Patterson Garvan Institute
of Medical Research Australia
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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de muestras cliacutenicas de pacientes y controles embe‐
bidas en parafina capturaron la porcioacuten metilada del
genoma y la secuenciaron Asiacute identificaron regiones
metiladas de forma especiacutefica (en mayor o en menor
grado que las correspondientes en controles) en las
muestras de caacutencer de mama triple negativo A con‐
tinuacioacuten evaluaron cuaacuteles de las regiones con meti‐
lacioacuten asociada al caacutencer de mama triple negativo
solapaban con genes o regiones reguladoras de la
expresioacuten geacutenica Para validar los resultados analiza‐
ron la expresioacuten de dichos genes a partir de datos
obtenidos en el proyecto TCGA (Atlas del Genoma
del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes) encontrando que
en una porcioacuten significativa de genes cuyas regiones
reguladoras estaban hipermetiladas en el caacutencer tri‐
ple negativo presentaban una disminucioacuten de la ex‐
presioacuten
Por uacuteltimo el equipo determinoacute que se podiacutea estrati‐
ficar a los pacientes con mejor y peor pronoacutestico en
funcioacuten de los perfiles observados las regiones que
presentaban una metilacioacuten diferente Esto es que el
patroacuten de metilacioacuten de una muestra podriacutea contri‐
buir a determinar el pronoacutestico de un paciente con
caacutencer triple negativo informacioacuten que podriacutea tener
gran relevancia en el manejo de la enfermedad de
forma maacutes individualizada
ldquoLa informacioacuten que tenemos en estos momentos
estaacute basada en la estadiacutestica y probabilidad y nos
vemos forzados a tratar a los pacientes con caacutencer
triple negativo como grupo aunque sabemos que no
son una poblacioacuten uniformerdquo indica Glenn Francis
patoacutelogo del grupo de investigadores ldquoAl estratificar
epigeneacuteticamente los tumores el estudio deberiacutea
permitirnos hacer un seguimiento de grupos de pa‐
cientes seleccionados a lo largo del tiempo y moni‐
torizar como responden al tratamientordquo Francis re‐
salta que desde un punto de vista praacutectico es uacutetil que
se obtengan resultados robustos a partir de muestras
embebidas en parafina ya que es el material utilizado
de forma rutinaria para el diagnoacutestico
Los resultados obtenidos en el estudio abren el ca‐
mino hacia investigaciones a gran escala que inclu‐
yan un mayor nuacutemero de muestras de pacientes Su‐
san Clark ha manifestado el entusiasmo del equipo al
obtener una prometedora herramienta de pronoacutestico
basada en modificaciones epigeneacuteticas e indica que
estaacuten deseando tener los resultados de la siguiente
fase de validacioacuten
Referencia Stirzaker C et al Methylome sequencing
in triple‐negative breast cancer reveals distinct methy‐
lation clusters with prognostic value Nat Commun
2015 Feb 265899 doi 101038ncomms6899
Fuente httpwwwgarvanorgaunews‐events
newsepigenetic‐signatures‐that‐differentiate‐triple‐
negative‐breast‐cancers
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Federico Pallardoacute ldquoHacerse viejo es necesario no podemos permanecer eternamenterdquo Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Federico Pallardoacute Calatayud (Valencia 1961) es de‐
cano de la Facultad de Medicina y Odontolo‐
giacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de
Valegravencia y pertenece al Centro de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER)
Sus investigaciones se centran en la implicacioacuten del
estreacutes oxidativo en la fisiopatologiacutea de las enferme‐
dades raras labor por la que logroacute en 2009 el Premio
Nacional de Investigacioacuten de la Fundacioacuten Salud
2000 Pallardoacute ha desarrollado parte de su trayecto‐
ria profesional en las universidades de Oxford y Har‐
vard y ha sido secretario de la Society for Free Radical
Research (SFRR)
Su ponencia cierra el curso de Postgrado en Geneacutetica
Meacutedica organizado por la Universitat de Valegravencia en
la sede de ADEIT
iquestCuaacutel es la relacioacuten entre el estreacutes oxidativo y las
enfermedades raras
Mi grupo de investigacioacuten ha trabajado tradicional‐
mente en fisiopatologiacutea del estreacutes oxidativo proce‐
sos tanto fisioloacutegicos como patoloacutegicos que cursan
con estreacutes oxidativo Ademaacutes mi maestro el profesor
Joseacute Vintildea Ribes trabajaba en el metabolismo del glu‐
tatioacuten el antioxidante maacutes importante en las ceacutelulas
de mamiacuteferos Por ello mis primeros proyectos estu‐
vieron relacionados con enfermedades raras que cur‐
saban con estreacutes oxidativo como puede ser la
anemia de Fanconi una patologiacutea muy grave cuyo
uacutenico tratamiento en la actualidad es el trasplante de
meacutedula oacutesea
Estas enfermedades presentan un estreacutes oxidativo
que acaba generando procesos neoplaacutesicos por alte‐
raciones en los mecanismos de reparacioacuten del ADN
bien porque las enzimas que median en el proceso de
reparacioacuten no funcionan bien o porque el nivel de
estreacutes oxidativo es tan elevado que dichas enzimas
no son capaces de reparar todas las alteraciones por
roturas simples o dobles de las cadenas de ADN
Ahora tambieacuten estamos muy interesados en los pro‐
cesos epigeneacuteticos y su relacioacuten con el estreacutes oxidati‐
vo Algunos metabolitos intervienen en los procesos
de estreacutes oxidativo pero otros tambieacuten intervienen
en procesos de metilacioacuten y acetilacioacuten de la croma‐
tina como es el caso de homocisteiacutena Y esto es un
subproceso que puede tener mucha importancia de
hecho ya se estaacuten poniendo en marcha los primeros
faacutermacos de regulacioacuten epigeneacutetica
iquestQueacute causa el estreacutes oxidativo
El estreacutes oxidativo es un proceso muy complicado
pero para explicarlo de forma breve podemos imagi‐
nar una balanza con dos platillos En uno de ellos te‐
nemos sustancias oxidantes fundamentalmente s
radicales libres especies quiacutemicas que pueden oxidar
cualquier cosa ADN proteiacutenas gluacutecidos o liacutepidos
El Dr Federico Pallardoacute Calatayud decano de la Facultad de Medicina y
Odon‐tologiacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de Valegravencia e
investigador en el Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de
Enfermedades Raras (CIBERER) Imagen Universitat de Valegravencia
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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Estas sustancias pueden romper las membranas celu‐
lares y pueden alterar la accioacuten de las proteiacutenas Por
ejemplo las arrugas de la piel estaacuten mediadas por un
proceso de estreacutes oxidativo consecuencia de la ra‐
diacioacuten ultravioleta que genera radicales libres
En el otro platillo tenemos las sustancias antioxidan‐
tes que pueden ser tanto fisioloacutegicas (es decir pro‐
ducidas por nuestras propias ceacutelulas) como adquiri‐
das a traveacutes de nuestra dieta por ejemplo la vitamina
C o la E Cuando hay un desequilibrio en esa balanza
se produce lo que llamamos estreacutes oxidativo Eacuteste
puede originarse no solamente en procesos patoloacutegi‐
cos sino tambieacuten fisioloacutegicos como el ejercicio fiacutesico
o el envejecimiento
En este sentido iquestqueacute importancia tiene la regula‐
cioacuten del ciclo celular en el envejecimiento del ser
humano
Dentro del proceso de envejecimiento del organis‐
mo una parte muy importante es la renovacioacuten celu‐
lar Durante el envejecimiento se produce una modi‐
ficacioacuten en el mecanismo de formacioacuten de ceacutelulas lo
que provoca que haya maacutes destruccioacuten celular que
reposicioacuten de nuevas ceacutelulas Asiacute el ciclo celular se
ralentiza y los tejidos envejecen
Hay teoriacuteas que sentildealan que en realidad el envejeci‐
miento es un proceso de defensa que es bueno en
principio porque evita que las ceacutelulas proliferen de‐
masiado y se produzcan caacutenceres Si una ceacutelula no
envejece si no se muere cuando tiene que morirse y
escapa del sistema de regulacioacuten geneacutetica genera
procesos neoplaacutesicos De hecho al menos el 80 de
los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en guar‐
dianes del genoma como p53 o p16 encargados de
regular ese ciclo de celular
iquestPodemos decir que el envejecimiento es un proce‐
so inevitable que no debemos luchar contra eacutel
Por supuesto Hacerse viejo es necesario vegetativa‐
mente tenemos que morirnos no podemos perma‐
necer eternamente Lo que se pretende actualmente
es ldquodar vida a los antildeos y no antildeos a la vidardquo es decir
que los antildeos que vivamos podamos hacerlo en las
mejores condiciones
El envejecimiento es un proceso fisioloacutegico no una
enfermedad Hay un concepto nuevo muy interesan‐
te que es el de la fragilidad Por ejemplo encontra‐
mos a ancianos que con 75 antildeos no pueden levantar‐
se de la silla sin ayuda y a otros que con la misma
edad corren una maratoacuten Lo que se pretenden es
que todo el mundo llegue a esas edades de la mejor
manera posible que sean lo menos fraacutegiles y lo maacutes
autoacutenomos posible
El mercado estaacute inundado de productos antioxi‐
dantes que aseguran evitar ldquoel envejecimiento de
las ceacutelulasrdquo iquestqueacute hay de cierto o de falso en ellos
Se trata de una tendencia muy peligrosa En Estados
Unidos ya comenzoacute en los antildeos 70 habiacutea un bombar‐
deo continuo de publicidad sobre ese tipo de artiacutecu‐
los En Espantildea la moda ha comenzado maacutes tarde
porque aquiacute siempre hemos ido un poco atrasados en
esas cuestioneshellip
La realidad es que un cierto grado de estreacutes oxidativo
es bueno Por ejemplo estaacute demostrado que si a un
deportista profesional le das una cantidad alta de
antioxidantes durante su proceso de desarrollo mus‐
cular eacuteste se frena en una medida muy importante
Eso indica que los radicales libres y el estreacutes oxidativo
son hasta cierto punto beneficiosos Funcionan co‐
mo una sentildeal metaboacutelica necesaria para que la ceacutelula
vuelva a entrar en proliferacioacuten En la vida en gene‐
ral es necesario experimentar ciertas situaciones que
nos pongan a prueba y las ceacutelulas tambieacuten necesitan
ser sometidas a cierta presioacuten
Antes ha aludido al p53 iquestcoacutemo actuacutea este gen
Baacutesicamente pone en marcha procesos de reparacioacuten
del ADN Cuando la ceacutelula detecta que hay alteracio‐
ldquoEl estreacutes oxidativo es una sentildeal metaboacutelica para que la
ceacutelula vuelva a entrar en proliferacioacutenrdquo
ldquoEl 80 de los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en
guardianes del genoma encargados de regular el ciclo de
celularrdquo
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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nes en su genoma para el ciclo celular para que no se
produzcan nuevas divisiones Ademaacutes inicia proce‐
sos de apoptosis Es como si dijeacuteramos el botoacuten rojo
de autodestruccioacuten del cohete cuando se sale de la
oacuterbita para que no produzca maacutes dantildeos lo destruyo
Usted lideroacute un proyecto para luchar contra la sepsis
que fue premiado con 250000 euros por el consorcio
internacional Saving lives at birth La iniciativa con‐
sistiacutea en la elaboracioacuten y distribucioacuten en Uganda de
unas tiras reactivas que al ponerse en contacto con la
orina permitieran detectar la presencia de indicado‐
res de la enfermedad iquestEn queacute punto se encuentra el
proyecto
La parte que corresponde al desarrollo de anticuer‐
pos ya estaacute acabada y ha salido fenomenal Ahora
vamos a iniciar la fase de fabricar las tiras que van a
ser producidas por la empresa Bioarray de Alicante
Como el producto es para Uganda queriacuteamos que
fuera un sistema de deteccioacuten muy sencillo de utilizar
y sobre todo barato En este sentido el coste era
muy importante ya que estaacute pensado para que se
pueda vender en paiacuteses con pocos recursos
El siguiente paso es mandar los anticuerpos para que
los peguen en el sustrato en las tiras reactivas Pri‐
mero las probaremos en los pacientes que tenemos
en el Hospital Cliacutenico de Valencia y luego se empeza‐
raacuten a producir en serie para mandarlas a Uganda
Dado que los anticuerpos han funcionado tan bien
queremos hacer un ELISA (Ensayo por inmunoabsor‐
cioacuten ligado a enzimas) para poder llevar a cabo anaacuteli‐
sis maacutes detallados en hospitales Claro la tira te dice
que siacute o que no como mucho se puede utilizar una
pequentildea escala pero ya estaacute En cambio en un ELISA
tienes la posibilidad de dar maacutes informacioacuten con por
ejemplo curvas de concentracioacuten Si esto funcionase
bien podriacuteamos venderlo en Europa y Estados Uni‐
dos como un sistema de deteccioacuten precoz de la sep‐
sis
iquestCuaacutel es y cuaacutel debe ser el papel de la Universidad
en el mundo de la investigacioacuten
Creo que tiene y debe tener un papel fundamental
De hecho en el campo de la biomedicina que es en
el que yo trabajo pienso que el papel de las universi‐
dades puacuteblicas es imprescindible Por ejemplo creo
que es de gran utilidad el desarrollo de programas
conjuntos entre los centros educativos y los hospita‐
les
El proceso de transferencia de conocimiento desde la
Universidad tiene un potencial muy importante En
este sentido creo que las universidades puacuteblicas tie‐
nen la obligacioacuten de ser un referente en la investiga‐
cioacuten
Como decano de la Facultad de Medicina iquestqueacute
opina del reconocimiento de la especialidad de ge‐
neacutetica
Bueno ya era hora de que sucediera Por supuesto
estamos muy contentos y creo que era necesario La
geneacutetica meacutedica debe desarrollarse maacutes en las facul‐
tades de Medicina el nuevo plan de estudios ya va en
esa liacutenea y creo que es una muy buena noticia para la
medicina en general
iquestQueacute consejos les dariacutea a los joacutevenes que quieren
dedicarse al estudio de la geneacutetica cliacutenica
Les diriacutea que tienen por delante un futuro muy pro‐
metedor que se trata de un campo en expansioacuten
continua y que hay que tener una visioacuten amplia de lo
que es la geneacutetica por ejemplo considerar la epige‐
neacutetica
Ademaacutes es importante que sean conscientes de que
la geneacutetica meacutedica tiene mucho que decir en aacutereas
tan importante como la farmacologiacutea pues la medi‐
cina personalizada y la farmacogenoacutemica van a ex‐
plotar en los proacuteximos antildeos Definitivamente pienso
que la geneacutetica cliacutenica es un campo de futuro
iquestCree que el desarrollo de este campo se puede ver
lastrado por la crisis
Considero que las restricciones seraacuten fundamental‐
mente presupuestarias pero no podemos consentir
que haya hospitales de primera de segunda y de ter‐
cera como empieza a suceder No puede ser que en
algunos hospitales no se puedan realizar estudios
geneacuteticos y ya estaacute ocurriendo
ldquoLa geneacutetica cliacutenica es un campo de futurordquo
2015 | Nuacutem 16 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Investigadores de la Universidad de Stanford desa‐
rrollan un procedimiento para extender los teloacute‐
meros cuya aplicacioacuten en cultivo celular aumenta
la proliferacioacuten celular
Ramunas J et al Transient delivery of modified
mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in
human cells FASEB J 2015 Jan 22 pii fj14‐259531
Un estudio de la Universidad de Boston indica que
algunos de los cambios en la metilacioacuten producidos
en el desarrollo del caacutencer son debidos a la elevada
efectividad de la enzima DNMT1
Samorodnitsky E et al Methylation by DNMT1 is mo‐
re Efficient in Chronic Lymphocytic Lymphoma Cells
than in Normal Cells J Proteomics Bioinform 2015
Jan
La combinacioacuten de la secuenciacioacuten masiva y la
estimulacioacuten y anaacutelisis in vitro de linfocitos especiacute‐
ficos permite descifrar el coacutedigo de los linfocitos y
obtener un cataacutelogo de la respuesta inmune a pa‐
toacutegenos y vacunas
Becattini S et al Functional heterogeneity of human
memory CD4+ T cell clones primed by pathogens or
vaccines Science 2015 Jan 23 6220 Vol 347 400‐
406 Doi 101126science1260668
Futuras terapias dirigidas hacia el aumento de la
actividad del gen Syngap1 durante el desarrollo
podriacutean mejorar los siacutentomas en enfermedades
psiquiaacutetricas asociadas a la peacuterdida de la funcioacuten
de dicho gen
Aceti M et al Syngap1 Haploinsufficiency Damages a
Postnatal Critical Period of Pyramidal Cell Structural
Maturation Linked to Cortical Circuit Assembly Biol
Psychiatry 2014 Aug 13 pii S0006‐3223(14)00593‐9
doi 101016jbiopsych201408001
Clinical Utility Gene Card para el Siacutendrome de Tor‐
tuosidad Arterial
Albuisson J et al Clinical utility gene card for Arterial
tortuosity syndrome Eur J Hum Genet 2015 Jan 21
doi 101038ejhg2014294
Clinical Utility Gene Card para la Fibrodisplasia Osi‐
ficante Progresiva
Bravenboer N et al Clinical Utility Gene Card for
Fibrodysplasia ossificans progressiva Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 21 doi 101038ejhg2014274
Un modelo animal permite el estudio de la angio‐
matosis cavernosa del cerebro malformacioacuten vas‐
cular rara que puede causar convulsiones epileacutepti‐
cas hemorragias o deacuteficit neuroloacutegico y la buacutesque‐
da de tratamientos potenciales
Zhou Z et al The Cerebral Cavernous Malformation
Pathway Controls Cardiac Development via Regula‐
tion of Endocardial MEKK3 Signaling and KLF Expres‐
sion Dev Cell 2015 Jan 2632(2)168‐80 doi 101016
jdevcel201412009
Un estudio revela uno de los mecanismos que lle‐
van a la alteracioacuten de la cicatrizacioacuten de heridas en
pacientes diabeacuteticos
Xu F et al Foxo1 inhibits diabetic mucosal wound
healing but enhances healing of normoglycemic
wounds Diabetes 2015 an64(1)243‐56 doi
102337db14‐0589
El perfil de expresioacuten de ceacutelulas de pacientes con
progeria revela un fuerte parecido con el de ceacutelulas
humanas procedentes de adultos aportando nue‐
vas evidencias de que la enfermedad recapitula el
proceso normal de envejecimiento
Noticias cortas
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Aliper AM et al Signaling pathway activation drift
during aging Hutchinson‐Gilford Progeria Syndrome
fibroblasts are comparable to normal middle‐age and
old‐age cells Aging (Albany NY) 2015 Jan 9
Desarrollada una teacutecnica para identificar ribonu‐
cleoacutetidos en el ADN genoacutemico
Koh KD et al Ribose‐seq global mapping of ribonu‐
cleotides embedded in genomic DNA Nat Methods
2015 Jan 26 doi 101038nmeth3259
Un estudio indica que las ceacutelulas cancerosas coope‐
ran entre siacute por la produccioacuten de factores de creci‐
miento esenciales para la progresioacuten tumoral lo
que dificulta el tratamiento y favorece la aparicioacuten
de resistencias
Archetti M et al Heterogeneity for IGF‐II production
maintained by public goods dynamics in neuroendocri‐
ne pancreatic cancer Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Jan 26 pii 201414653
Las personas con una variante del gen KLOTHO
asociada a una mayor longevidad presentan mayor
volumen en un aacuterea cerebral implicada en la plani‐
ficacioacuten y toma de decisiones seguacuten un estudio de
la Universidad de California San Francisco
Yokoyama JS et al Variation in longevity gene KLOT‐
HO is associated with greater cortical volumes Ann
Clin Transl Neurol 2015 Jan 26 Doi 101002
acn3161
Un 10 de los pacientes con leucemia de de pobla‐
ciones originarias este asiaacutetico presentan una va‐
riante en el gen NUDT15 asociada a una pobre tole‐
rancia a faacutermacos para la leucemia linfoblaacutestica
aguda
Yang JJ et al Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic
Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children
With Acute Lymphoblastic Leukemia J Clin Oncol
2015 Jan 26 pii JCO2014594671
Un modelo en ratoacuten para el caacutencer de ovario revela
nueva informacioacuten sobre dos genes responsables
de causarla enfermedad y un potencial tratamien‐
to ya en ensayos cliacutenicos para tratar otros tipos de
caacutencer
Chandler RL et al Coexistent ARID1A‐PIK3CA muta‐
tions promote ovarian clear‐cell tumorigenesis through
pro‐tumorigenic inflammatory cytokine signalling Nat
Commun 2015 Jan 2766118 doi 101038
ncomms7118
Distribucioacuten de los ARN no codificantes en el trans‐
criptoma humano
Iyer MK et al The landscape of long noncoding RNAs
in the human transcriptome Nat Genet 2015 Jan 19
doi 101038ng3192
Investigadores de la Universidad de Edimburgo
desarrollan un meacutetodo para detectar las moleacuteculas
de ADN que se van formando en la replicacioacuten ras‐
trear doacutende es maacutes probable que se produzcan
errores e identificar a la enzima responsable
Reijns MA et al Lagging‐strand replication shapes
the mutational landscape of the genome Nature 2015
Jan 26 doi 101038nature14183
Un estudio revela que los ancestros de la especie
humana ya presentaban variaciones geneacuteticas que
se asocian con enfermedades modernas plantean‐
do la cuestioacuten de porqueacute se han mantenido a lo
largo de los antildeos en el genoma
Lin YL et al The Evolution and Functional Impact of
Human Deletion Variants Shared with Archaic Homi‐
nin Genomes Mol Biol Evol 2015 Jan 2 pii msu405
Nuevo meacutetodo para identificar y predecir la evolu‐
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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cioacuten de tumores de Wilm basado en el anaacutelisis de la
micro‐variacioacuten geneacutetica esto es de las diferencias
geneacuteticas entre las ceacutelulas cancerosas de una re‐
gioacuten
Mengelbier LH et al Intratumoral genome diversity
parallels progression and predicts outcome in pediatric
cancer Nat Commun 2015 Jan 2766125 doi
101038ncomms7125
Un estudio calcula que maacutes de 2400 mujeres de
Reino Unido y maacutes de 12000 en EEUU se encuen‐
tran en riesgo de transmitir enfermedades mito‐
condriales a la descendencia y plantea los benefi‐
cios de la posible donacioacuten de mitocondrias en fer‐
tilizacioacuten in vitro para evitarlo
Gorman GS et al Mitochondrial Donation ‐ How
Many Women Could Benefit N Engl J Med 2015 Jan
28 101056NEJMc1500960
Identificadas dos variantes geneacuteticas que disminu‐
yen el riesgo a infectarse por VIH
Herrero R et al Association of complement receptor 2
polymorphisms with innate resistance to HIV‐1 infec‐
tion Genes Immun 2015 Jan 8 doi 101038
gene201471
Utilidad de la secuenciacioacuten masiva en el diagnoacutes‐
tico de los desoacuterdenes neuromusculares de desa‐
rrollo temprano
Chae JH et al Utility of next generation sequencing in
genetic diagnosis of early onset neuromuscular disor‐
ders J Med Genet 2015 Jan 29 pii jmedgenet‐2014‐
102819 doi 101136jmedgenet‐2014‐102819
Un estudio revela que la mayor parte de los cam‐
bios geneacuteticos producidos durante la evolucioacuten de
la gestacioacuten en mamiacuteferos fueron dirigidos por ele‐
mentos transponibles fragmentos de ADN que
cambian de posicioacuten en el genoma
Lynch VJ et al Ancient Transposable Elements Trans‐
formed the Uterine Regulatory Landscape and Trans‐
criptome during the Evolution of Mammalian Preg‐
nancy Cell Rep 2015 Jan 27 pii S2211‐1247(14)
01105‐X doi 101016jcelrep201412052
Un estudio de la Universidad de Washington mues‐
tra que aunque los microbiomas de las personas
presentan especies comunes existe una variabili‐
dad importante entre individuos ocasionada por la
presencia de diferentes cepas
Greenblum S et al Extensive Strain‐Level Copy‐
Number Variation across Human Gut Microbiome Spe‐
cies Cell 2015 Jan 28 pii S0092‐8674(15)00013‐6
doi 101016jcell201412038
Una mutacioacuten en el gen PARK2 gen asociado al
Parkinson familiar asociada al caacutencer de pulmoacuten
en una familia con ocho miembros afectados
Xiong D et al A Recurrent Mutation in PARK2 Is Asso‐
ciated with Familial Lung Cancer Am J Hum Genet
2015 Feb 5 96 (2) 301‐308 Doi 101016
jajhg201412016
Investigadores de Caltech desarrollan moleacuteculas
basadas en anticuerpos que funcionan mejor que
las defensas naturales del cuerpo en la unioacuten y
neutralizacioacuten del VIH in vitro
Galimidi RP et al Intra‐Spike Crosslinking Overco‐
mes Antibody Evasion by HIV‐1 Cell 2015 Jan 29160
(3)433‐46 doi 101016jcell201501016
Desoacuterdenes psiquiaacutetricos comunes como la esqui‐
zofrenia o la depresioacuten mayor comparten factores
geneacuteticos de riesgo implicados en la funcioacuten inmu‐
ne y la regulacioacuten del ADN
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
Network and Pathway Analysis Subgroup of the
Psychiatric Genomics Consortium International In‐
flammatory Bowel Disease Genetics Consortium
(IIBDGC) International Inflammatory Bowel Disease
Genetics Consortium IIBDGC Psychiatric genome‐
wide association study analyses implicate neuronal
immune and histone pathways Nat Neurosci 2015
Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922
Un estudio evaluacutea coacutemo reaccionan los estudian‐
tes a estudiar su propio genoma en un curso de
secuenciacioacuten de genomas completos
Sanderson SC et al How do students react to
analyzing their own genomes in a whole‐genome se‐
quencing course outcomes of a longitudinal cohort
study Genet Med 2015 Jan 29 doi 101038
gim2014203
Un estudio analiza los sitios del genoma de los lin‐
focitos T CD4 doacutende se integra el material geneacutetico
del VIH en infecciones latentes y activas con el ob‐
jetivo de determinar donde se encuentran los re‐
servorios del virus que pueden dar lugar a infeccioacuten
incluso antildeos despueacutes de la exposicioacuten al virus in‐
formacioacuten criacutetica para el desarrollo de tratamien‐
tos
Cohn LB et al HIV‐1 Integration Landscape during
Latent and Active Infection Cell 2015 Jan 29160
(3)420‐32 doi 101016jcell201501020
Un estudio revela que la actividad reducida del gen
de autofagia beclin1 estaacute relacionada con una ma‐
yor incidencia del caacutencer de mama triple negativo
y una peor prognosis de los pacientes con este tipo
de caacutencer
Tang H et al Decreased BECN1 mRNA Expression in
Human Breast Cancer is Associated With Estrogen Re‐
ceptor‐Negative Subtypes and Poor Prognosis EBio‐
Medicine 2015 Doi 101016jebiom201501008
La evaluacioacuten del coste‐efectividad para el rastreo
de biomarcadores predictivos en caacutencer de pulmoacuten
de ceacutelulas no pequentildeas muestra resultados positi‐
vos en EEUU
Romanus D et al Cost‐Effectiveness of Multiplexed
Predictive Biomarker Screening in Non‐Small Cell Lung
Cancer J Thorac Oncol 2015 Jan 14 101097
JTO0000000000000474
Un nuevo software permite acelerar el anaacutelisis de
los genomas humanas
Kelly BJ et al Churchill an ultra‐fast deterministic
highly scalable and balanced parallelization strategy
for the discovery of human genetic variation in clinical
and population‐scale genomics Genome Biol 2015
Jan 2016(1)6
Un estudio muestra un mecanismo de herencia por
el que los progenitores pueden transmitir genes
silenciados a la descendencia silenciamiento que
puede mantenerse durante muacuteltiples generacio‐
nes
Devanapally S et al Double‐stranded RNA made in C
elegans neurons can enter the germline and cause
transgenerational gene silencing Proc Natl Acad Sci U
S A 2015 Feb 2 pii 201423333
El director del Instituto Nacional de Saludo de
EEUU habla sobre la iniciativa del presidente Ba‐
rack Obama para potenciar la medicina de preci‐
sioacuten
Collins FS y Varmus H A New Initiative on Precision
Medicine N Engl J Med2015 Jan 30
Un estudio en mosca profundiza en las causas mo‐
leculares de la hipertrofia cardiaca
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13
Geneacutetica Meacutedica News
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
revistageneticamedicacom
Un estudio relaciona el estreacutes sobre el ADN mito‐
condrial con la respuesta inmune innata
West AP et al Mitochondrial DNA stress primes the
antiviral innate immune response Nature 2015 Feb 2
doi 101038nature14156
La interaccioacuten entre tres genes contribuye a que
las ceacutelulas tumorales en el glioblastoma multifor‐
me sean resistentes a la radiacioacuten terapeacuteutica
Kim SH et al EZH2 Protects Glioma Stem Cells from
Radiation‐Induced Cell Death in a MELKFOXM1‐
Dependent Manner Stem Cell Reports 2015 Jan 14
pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016
jstemcr201412006
Un estudio publicado en Human Molecular Gene‐
tics profundiza en las bases geneacuteticas de la cineto‐
sis o mareo asociado al movimiento
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126
scisignal2005719
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Sevilla descubren la implicacioacuten de la proteiacutena
CDK1 reguladora de la divisioacuten celular en la efec‐
tividad de la radioterapia en el caacutencer
Herrero‐Ruiz J et al βTrCP controls the lysosome‐
mediated degradation of CDK1 whose accumulation
correlates with tumor malignancy Oncotarget 2014
Sep 155(17)7563‐74
Identificada una nueva proteiacutena en la rata topo
ciega que contribuye a su resistencia frente al caacuten‐
cer
Tian X et al INK4 locus of the tumor‐resistant rodent
the naked mole rat expresses a functional p15p16
hybrid isoform Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan
27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112
La terapia geacutenica dirigida al cerebro administrada
con nanopartiacuteculas consigue alargar la vida en un
modelo de tumor cerebral en ratas
Mangraviti A et al Polymeric Nanoparticles for Non‐
Viral Gene Therapy Extend Brain Tumor Survival In
Vivo ACS Nano 2015 Feb 2
Un estudio en maacutes de 100000 mujeres revela dos
nuevas variantes geneacuteticas implicadas en el caacutencer
de mama ambas relacionadas con la actividad del
gen KLF4
Orr N et al Fine‐mapping identifies two additional
breast cancer susceptibility loci at 9q312 Hum Mol
Genet 2015 Feb 4 pii ddv035
Una nueva iniciativa impulsada por maacutes de 100
investigadores propone la utilizacioacuten de un siste‐
ma de ldquocoacutedigo de barrasrdquo para los anticuerpos
donde se tenga en cuenta la secuencia la concen‐
tracioacuten y solucioacuten en la que se encuentran con el
objetivo de estandarizar protocolos y favorecer la
reproducibilidad de los experimentos
Bradbury A Pluumlckthun A Reproducibility Standardize
antibodies used in research Nature 2015 Feb 2518
(7537)27‐9 doi 101038518027a
Clinical Utility Card para el desorden congeacutenito de
la glicosilacioacuten causado por la deficiencia en el gen
ALG1
Jaeken J et al Clinical utility gene card for ALG1 de‐
fective congenital disorder of glycosylation Eur J Hum
Genet 2015 Feb 4 doi101038ejhg20159
Un estudio del CNIO demuestra que los dos subti‐
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
pos de leucemia linfociacutetica croacutenica mutado y no
mutado presentan distintos niveles de agresivi‐
dad y estaacuten directamente relacionados con la va‐
riabilidad geneacutetica entre individuos
Ecker S et al Higher gene expression variability in the
more aggressive subtype of chronic lymphocytic leu‐
kemia Genome Med 2015 Jan 287(1)8 doi
101186s13073‐014‐0125‐z
La correccioacuten de mutaciones mediante la teacutecnica
CRISPR tambieacuten eficaz en ceacutelulas humanas Un
estudio de la Universidad de John Hopkins mues‐
tra la edicioacuten genoacutemica con fines terapeacuteuticos en
ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas obtenidas
de pacientes
Smith C et al Efficient and Allele‐Specific Genome
Editing of Disease Loci in Human iPSCs Mol Ther
2014 Nov 24 doi 101038mt2014226
Un estudio muestra que la utilizacioacuten de algunos
compuestos quiacutemicos favorece la edicioacuten del geno‐
ma en el contexto de la teacutecnica CRISPR
Yu C et al Small Molecules Enhance CRISPR Genome
Editing in Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell 2015
doi 101016jstem201501003
Un trabajo de la Universidad de Vanderbilt
EEUU relaciona el siacutendrome de Angelman con
los ritmos circadianos abriendo una viacutea terapeuti‐
ca para tratar los desoacuterdenes del suentildeo en los pa‐
cientes con la enfermedad
Shi S et al Ube3a Imprinting Impairs Circadian Robust‐
ness in Angelman Syndrome ModelsCurrent Biology
2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047
Identificadas varias variantes geneacuteticas asociadas
a la artritis psoriaacutesica
Bowes J et al Dense genotyping of immune‐related
susceptibility loci reveals new insights into the genetics
of psoriatic arthritis Nat Commun 2015 Feb
566046 doi
Un estudio evaluacutea como la variacioacuten geneacutetica indi‐
vidual afecta a la respuesta al estreacutes producido en
el retiacuteculo endoplaacutesmico que ocurre cuando las
proteiacutenas se acumulan en el mismo
Chow CY et al The Genetic Architecture of the Geno‐
me‐Wide Transcriptional Response to ER Stress in the
Mouse PLoS Genet 2015 Feb 411(2)e1004924 doi
101371journalpgen1004924
Correccioacuten funcional en un modelo de ratoacuten para la
distrofia muscular mediante oligonucleoacutetidos anti‐
sentido
Goyenvalle A et al Functional correction in mouse
models of muscular dystrophy using exon‐skipping tri‐
cyclo‐DNA oligomers Nat Med 2015 Feb 2 doi
101038nm3765
Una mujer se recupera espontaacuteneamente del siacuten‐
drome de WHIM provocado por la incapacidad de
las ceacutelulas inmunes de acceder al flujo sanguiacuteneo y
que cursa con infecciones recurrentes debido a un
fenoacutemeno geneacutetico denominado cromotripsis en
una uacutenica ceacutelula
McDermott DH et al Chromothriptic Cure of WHIM
Syndrome Cell 2015 Feb 5 Doi 101016
jcell201501014
Anaacutelisis prenatal no invasivo para la deteccioacuten de
Distrofia Muscular de Duchenne mediante una
aproximacioacuten basada en haplotipos
Xu Y et al Haplotype‐based approach for noninvasive
prenatal tests of Duchenne muscular dystrophy using
cell‐free fetal DNA in maternal plasma Genet Med
2015 Feb 5 doi 101038gim2014207
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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de muestras cliacutenicas de pacientes y controles embe‐
bidas en parafina capturaron la porcioacuten metilada del
genoma y la secuenciaron Asiacute identificaron regiones
metiladas de forma especiacutefica (en mayor o en menor
grado que las correspondientes en controles) en las
muestras de caacutencer de mama triple negativo A con‐
tinuacioacuten evaluaron cuaacuteles de las regiones con meti‐
lacioacuten asociada al caacutencer de mama triple negativo
solapaban con genes o regiones reguladoras de la
expresioacuten geacutenica Para validar los resultados analiza‐
ron la expresioacuten de dichos genes a partir de datos
obtenidos en el proyecto TCGA (Atlas del Genoma
del Caacutencer en sus siglas en ingleacutes) encontrando que
en una porcioacuten significativa de genes cuyas regiones
reguladoras estaban hipermetiladas en el caacutencer tri‐
ple negativo presentaban una disminucioacuten de la ex‐
presioacuten
Por uacuteltimo el equipo determinoacute que se podiacutea estrati‐
ficar a los pacientes con mejor y peor pronoacutestico en
funcioacuten de los perfiles observados las regiones que
presentaban una metilacioacuten diferente Esto es que el
patroacuten de metilacioacuten de una muestra podriacutea contri‐
buir a determinar el pronoacutestico de un paciente con
caacutencer triple negativo informacioacuten que podriacutea tener
gran relevancia en el manejo de la enfermedad de
forma maacutes individualizada
ldquoLa informacioacuten que tenemos en estos momentos
estaacute basada en la estadiacutestica y probabilidad y nos
vemos forzados a tratar a los pacientes con caacutencer
triple negativo como grupo aunque sabemos que no
son una poblacioacuten uniformerdquo indica Glenn Francis
patoacutelogo del grupo de investigadores ldquoAl estratificar
epigeneacuteticamente los tumores el estudio deberiacutea
permitirnos hacer un seguimiento de grupos de pa‐
cientes seleccionados a lo largo del tiempo y moni‐
torizar como responden al tratamientordquo Francis re‐
salta que desde un punto de vista praacutectico es uacutetil que
se obtengan resultados robustos a partir de muestras
embebidas en parafina ya que es el material utilizado
de forma rutinaria para el diagnoacutestico
Los resultados obtenidos en el estudio abren el ca‐
mino hacia investigaciones a gran escala que inclu‐
yan un mayor nuacutemero de muestras de pacientes Su‐
san Clark ha manifestado el entusiasmo del equipo al
obtener una prometedora herramienta de pronoacutestico
basada en modificaciones epigeneacuteticas e indica que
estaacuten deseando tener los resultados de la siguiente
fase de validacioacuten
Referencia Stirzaker C et al Methylome sequencing
in triple‐negative breast cancer reveals distinct methy‐
lation clusters with prognostic value Nat Commun
2015 Feb 265899 doi 101038ncomms6899
Fuente httpwwwgarvanorgaunews‐events
newsepigenetic‐signatures‐that‐differentiate‐triple‐
negative‐breast‐cancers
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Federico Pallardoacute ldquoHacerse viejo es necesario no podemos permanecer eternamenterdquo Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Federico Pallardoacute Calatayud (Valencia 1961) es de‐
cano de la Facultad de Medicina y Odontolo‐
giacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de
Valegravencia y pertenece al Centro de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER)
Sus investigaciones se centran en la implicacioacuten del
estreacutes oxidativo en la fisiopatologiacutea de las enferme‐
dades raras labor por la que logroacute en 2009 el Premio
Nacional de Investigacioacuten de la Fundacioacuten Salud
2000 Pallardoacute ha desarrollado parte de su trayecto‐
ria profesional en las universidades de Oxford y Har‐
vard y ha sido secretario de la Society for Free Radical
Research (SFRR)
Su ponencia cierra el curso de Postgrado en Geneacutetica
Meacutedica organizado por la Universitat de Valegravencia en
la sede de ADEIT
iquestCuaacutel es la relacioacuten entre el estreacutes oxidativo y las
enfermedades raras
Mi grupo de investigacioacuten ha trabajado tradicional‐
mente en fisiopatologiacutea del estreacutes oxidativo proce‐
sos tanto fisioloacutegicos como patoloacutegicos que cursan
con estreacutes oxidativo Ademaacutes mi maestro el profesor
Joseacute Vintildea Ribes trabajaba en el metabolismo del glu‐
tatioacuten el antioxidante maacutes importante en las ceacutelulas
de mamiacuteferos Por ello mis primeros proyectos estu‐
vieron relacionados con enfermedades raras que cur‐
saban con estreacutes oxidativo como puede ser la
anemia de Fanconi una patologiacutea muy grave cuyo
uacutenico tratamiento en la actualidad es el trasplante de
meacutedula oacutesea
Estas enfermedades presentan un estreacutes oxidativo
que acaba generando procesos neoplaacutesicos por alte‐
raciones en los mecanismos de reparacioacuten del ADN
bien porque las enzimas que median en el proceso de
reparacioacuten no funcionan bien o porque el nivel de
estreacutes oxidativo es tan elevado que dichas enzimas
no son capaces de reparar todas las alteraciones por
roturas simples o dobles de las cadenas de ADN
Ahora tambieacuten estamos muy interesados en los pro‐
cesos epigeneacuteticos y su relacioacuten con el estreacutes oxidati‐
vo Algunos metabolitos intervienen en los procesos
de estreacutes oxidativo pero otros tambieacuten intervienen
en procesos de metilacioacuten y acetilacioacuten de la croma‐
tina como es el caso de homocisteiacutena Y esto es un
subproceso que puede tener mucha importancia de
hecho ya se estaacuten poniendo en marcha los primeros
faacutermacos de regulacioacuten epigeneacutetica
iquestQueacute causa el estreacutes oxidativo
El estreacutes oxidativo es un proceso muy complicado
pero para explicarlo de forma breve podemos imagi‐
nar una balanza con dos platillos En uno de ellos te‐
nemos sustancias oxidantes fundamentalmente s
radicales libres especies quiacutemicas que pueden oxidar
cualquier cosa ADN proteiacutenas gluacutecidos o liacutepidos
El Dr Federico Pallardoacute Calatayud decano de la Facultad de Medicina y
Odon‐tologiacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de Valegravencia e
investigador en el Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de
Enfermedades Raras (CIBERER) Imagen Universitat de Valegravencia
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Estas sustancias pueden romper las membranas celu‐
lares y pueden alterar la accioacuten de las proteiacutenas Por
ejemplo las arrugas de la piel estaacuten mediadas por un
proceso de estreacutes oxidativo consecuencia de la ra‐
diacioacuten ultravioleta que genera radicales libres
En el otro platillo tenemos las sustancias antioxidan‐
tes que pueden ser tanto fisioloacutegicas (es decir pro‐
ducidas por nuestras propias ceacutelulas) como adquiri‐
das a traveacutes de nuestra dieta por ejemplo la vitamina
C o la E Cuando hay un desequilibrio en esa balanza
se produce lo que llamamos estreacutes oxidativo Eacuteste
puede originarse no solamente en procesos patoloacutegi‐
cos sino tambieacuten fisioloacutegicos como el ejercicio fiacutesico
o el envejecimiento
En este sentido iquestqueacute importancia tiene la regula‐
cioacuten del ciclo celular en el envejecimiento del ser
humano
Dentro del proceso de envejecimiento del organis‐
mo una parte muy importante es la renovacioacuten celu‐
lar Durante el envejecimiento se produce una modi‐
ficacioacuten en el mecanismo de formacioacuten de ceacutelulas lo
que provoca que haya maacutes destruccioacuten celular que
reposicioacuten de nuevas ceacutelulas Asiacute el ciclo celular se
ralentiza y los tejidos envejecen
Hay teoriacuteas que sentildealan que en realidad el envejeci‐
miento es un proceso de defensa que es bueno en
principio porque evita que las ceacutelulas proliferen de‐
masiado y se produzcan caacutenceres Si una ceacutelula no
envejece si no se muere cuando tiene que morirse y
escapa del sistema de regulacioacuten geneacutetica genera
procesos neoplaacutesicos De hecho al menos el 80 de
los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en guar‐
dianes del genoma como p53 o p16 encargados de
regular ese ciclo de celular
iquestPodemos decir que el envejecimiento es un proce‐
so inevitable que no debemos luchar contra eacutel
Por supuesto Hacerse viejo es necesario vegetativa‐
mente tenemos que morirnos no podemos perma‐
necer eternamente Lo que se pretende actualmente
es ldquodar vida a los antildeos y no antildeos a la vidardquo es decir
que los antildeos que vivamos podamos hacerlo en las
mejores condiciones
El envejecimiento es un proceso fisioloacutegico no una
enfermedad Hay un concepto nuevo muy interesan‐
te que es el de la fragilidad Por ejemplo encontra‐
mos a ancianos que con 75 antildeos no pueden levantar‐
se de la silla sin ayuda y a otros que con la misma
edad corren una maratoacuten Lo que se pretenden es
que todo el mundo llegue a esas edades de la mejor
manera posible que sean lo menos fraacutegiles y lo maacutes
autoacutenomos posible
El mercado estaacute inundado de productos antioxi‐
dantes que aseguran evitar ldquoel envejecimiento de
las ceacutelulasrdquo iquestqueacute hay de cierto o de falso en ellos
Se trata de una tendencia muy peligrosa En Estados
Unidos ya comenzoacute en los antildeos 70 habiacutea un bombar‐
deo continuo de publicidad sobre ese tipo de artiacutecu‐
los En Espantildea la moda ha comenzado maacutes tarde
porque aquiacute siempre hemos ido un poco atrasados en
esas cuestioneshellip
La realidad es que un cierto grado de estreacutes oxidativo
es bueno Por ejemplo estaacute demostrado que si a un
deportista profesional le das una cantidad alta de
antioxidantes durante su proceso de desarrollo mus‐
cular eacuteste se frena en una medida muy importante
Eso indica que los radicales libres y el estreacutes oxidativo
son hasta cierto punto beneficiosos Funcionan co‐
mo una sentildeal metaboacutelica necesaria para que la ceacutelula
vuelva a entrar en proliferacioacuten En la vida en gene‐
ral es necesario experimentar ciertas situaciones que
nos pongan a prueba y las ceacutelulas tambieacuten necesitan
ser sometidas a cierta presioacuten
Antes ha aludido al p53 iquestcoacutemo actuacutea este gen
Baacutesicamente pone en marcha procesos de reparacioacuten
del ADN Cuando la ceacutelula detecta que hay alteracio‐
ldquoEl estreacutes oxidativo es una sentildeal metaboacutelica para que la
ceacutelula vuelva a entrar en proliferacioacutenrdquo
ldquoEl 80 de los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en
guardianes del genoma encargados de regular el ciclo de
celularrdquo
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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nes en su genoma para el ciclo celular para que no se
produzcan nuevas divisiones Ademaacutes inicia proce‐
sos de apoptosis Es como si dijeacuteramos el botoacuten rojo
de autodestruccioacuten del cohete cuando se sale de la
oacuterbita para que no produzca maacutes dantildeos lo destruyo
Usted lideroacute un proyecto para luchar contra la sepsis
que fue premiado con 250000 euros por el consorcio
internacional Saving lives at birth La iniciativa con‐
sistiacutea en la elaboracioacuten y distribucioacuten en Uganda de
unas tiras reactivas que al ponerse en contacto con la
orina permitieran detectar la presencia de indicado‐
res de la enfermedad iquestEn queacute punto se encuentra el
proyecto
La parte que corresponde al desarrollo de anticuer‐
pos ya estaacute acabada y ha salido fenomenal Ahora
vamos a iniciar la fase de fabricar las tiras que van a
ser producidas por la empresa Bioarray de Alicante
Como el producto es para Uganda queriacuteamos que
fuera un sistema de deteccioacuten muy sencillo de utilizar
y sobre todo barato En este sentido el coste era
muy importante ya que estaacute pensado para que se
pueda vender en paiacuteses con pocos recursos
El siguiente paso es mandar los anticuerpos para que
los peguen en el sustrato en las tiras reactivas Pri‐
mero las probaremos en los pacientes que tenemos
en el Hospital Cliacutenico de Valencia y luego se empeza‐
raacuten a producir en serie para mandarlas a Uganda
Dado que los anticuerpos han funcionado tan bien
queremos hacer un ELISA (Ensayo por inmunoabsor‐
cioacuten ligado a enzimas) para poder llevar a cabo anaacuteli‐
sis maacutes detallados en hospitales Claro la tira te dice
que siacute o que no como mucho se puede utilizar una
pequentildea escala pero ya estaacute En cambio en un ELISA
tienes la posibilidad de dar maacutes informacioacuten con por
ejemplo curvas de concentracioacuten Si esto funcionase
bien podriacuteamos venderlo en Europa y Estados Uni‐
dos como un sistema de deteccioacuten precoz de la sep‐
sis
iquestCuaacutel es y cuaacutel debe ser el papel de la Universidad
en el mundo de la investigacioacuten
Creo que tiene y debe tener un papel fundamental
De hecho en el campo de la biomedicina que es en
el que yo trabajo pienso que el papel de las universi‐
dades puacuteblicas es imprescindible Por ejemplo creo
que es de gran utilidad el desarrollo de programas
conjuntos entre los centros educativos y los hospita‐
les
El proceso de transferencia de conocimiento desde la
Universidad tiene un potencial muy importante En
este sentido creo que las universidades puacuteblicas tie‐
nen la obligacioacuten de ser un referente en la investiga‐
cioacuten
Como decano de la Facultad de Medicina iquestqueacute
opina del reconocimiento de la especialidad de ge‐
neacutetica
Bueno ya era hora de que sucediera Por supuesto
estamos muy contentos y creo que era necesario La
geneacutetica meacutedica debe desarrollarse maacutes en las facul‐
tades de Medicina el nuevo plan de estudios ya va en
esa liacutenea y creo que es una muy buena noticia para la
medicina en general
iquestQueacute consejos les dariacutea a los joacutevenes que quieren
dedicarse al estudio de la geneacutetica cliacutenica
Les diriacutea que tienen por delante un futuro muy pro‐
metedor que se trata de un campo en expansioacuten
continua y que hay que tener una visioacuten amplia de lo
que es la geneacutetica por ejemplo considerar la epige‐
neacutetica
Ademaacutes es importante que sean conscientes de que
la geneacutetica meacutedica tiene mucho que decir en aacutereas
tan importante como la farmacologiacutea pues la medi‐
cina personalizada y la farmacogenoacutemica van a ex‐
plotar en los proacuteximos antildeos Definitivamente pienso
que la geneacutetica cliacutenica es un campo de futuro
iquestCree que el desarrollo de este campo se puede ver
lastrado por la crisis
Considero que las restricciones seraacuten fundamental‐
mente presupuestarias pero no podemos consentir
que haya hospitales de primera de segunda y de ter‐
cera como empieza a suceder No puede ser que en
algunos hospitales no se puedan realizar estudios
geneacuteticos y ya estaacute ocurriendo
ldquoLa geneacutetica cliacutenica es un campo de futurordquo
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Investigadores de la Universidad de Stanford desa‐
rrollan un procedimiento para extender los teloacute‐
meros cuya aplicacioacuten en cultivo celular aumenta
la proliferacioacuten celular
Ramunas J et al Transient delivery of modified
mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in
human cells FASEB J 2015 Jan 22 pii fj14‐259531
Un estudio de la Universidad de Boston indica que
algunos de los cambios en la metilacioacuten producidos
en el desarrollo del caacutencer son debidos a la elevada
efectividad de la enzima DNMT1
Samorodnitsky E et al Methylation by DNMT1 is mo‐
re Efficient in Chronic Lymphocytic Lymphoma Cells
than in Normal Cells J Proteomics Bioinform 2015
Jan
La combinacioacuten de la secuenciacioacuten masiva y la
estimulacioacuten y anaacutelisis in vitro de linfocitos especiacute‐
ficos permite descifrar el coacutedigo de los linfocitos y
obtener un cataacutelogo de la respuesta inmune a pa‐
toacutegenos y vacunas
Becattini S et al Functional heterogeneity of human
memory CD4+ T cell clones primed by pathogens or
vaccines Science 2015 Jan 23 6220 Vol 347 400‐
406 Doi 101126science1260668
Futuras terapias dirigidas hacia el aumento de la
actividad del gen Syngap1 durante el desarrollo
podriacutean mejorar los siacutentomas en enfermedades
psiquiaacutetricas asociadas a la peacuterdida de la funcioacuten
de dicho gen
Aceti M et al Syngap1 Haploinsufficiency Damages a
Postnatal Critical Period of Pyramidal Cell Structural
Maturation Linked to Cortical Circuit Assembly Biol
Psychiatry 2014 Aug 13 pii S0006‐3223(14)00593‐9
doi 101016jbiopsych201408001
Clinical Utility Gene Card para el Siacutendrome de Tor‐
tuosidad Arterial
Albuisson J et al Clinical utility gene card for Arterial
tortuosity syndrome Eur J Hum Genet 2015 Jan 21
doi 101038ejhg2014294
Clinical Utility Gene Card para la Fibrodisplasia Osi‐
ficante Progresiva
Bravenboer N et al Clinical Utility Gene Card for
Fibrodysplasia ossificans progressiva Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 21 doi 101038ejhg2014274
Un modelo animal permite el estudio de la angio‐
matosis cavernosa del cerebro malformacioacuten vas‐
cular rara que puede causar convulsiones epileacutepti‐
cas hemorragias o deacuteficit neuroloacutegico y la buacutesque‐
da de tratamientos potenciales
Zhou Z et al The Cerebral Cavernous Malformation
Pathway Controls Cardiac Development via Regula‐
tion of Endocardial MEKK3 Signaling and KLF Expres‐
sion Dev Cell 2015 Jan 2632(2)168‐80 doi 101016
jdevcel201412009
Un estudio revela uno de los mecanismos que lle‐
van a la alteracioacuten de la cicatrizacioacuten de heridas en
pacientes diabeacuteticos
Xu F et al Foxo1 inhibits diabetic mucosal wound
healing but enhances healing of normoglycemic
wounds Diabetes 2015 an64(1)243‐56 doi
102337db14‐0589
El perfil de expresioacuten de ceacutelulas de pacientes con
progeria revela un fuerte parecido con el de ceacutelulas
humanas procedentes de adultos aportando nue‐
vas evidencias de que la enfermedad recapitula el
proceso normal de envejecimiento
Noticias cortas
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Aliper AM et al Signaling pathway activation drift
during aging Hutchinson‐Gilford Progeria Syndrome
fibroblasts are comparable to normal middle‐age and
old‐age cells Aging (Albany NY) 2015 Jan 9
Desarrollada una teacutecnica para identificar ribonu‐
cleoacutetidos en el ADN genoacutemico
Koh KD et al Ribose‐seq global mapping of ribonu‐
cleotides embedded in genomic DNA Nat Methods
2015 Jan 26 doi 101038nmeth3259
Un estudio indica que las ceacutelulas cancerosas coope‐
ran entre siacute por la produccioacuten de factores de creci‐
miento esenciales para la progresioacuten tumoral lo
que dificulta el tratamiento y favorece la aparicioacuten
de resistencias
Archetti M et al Heterogeneity for IGF‐II production
maintained by public goods dynamics in neuroendocri‐
ne pancreatic cancer Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Jan 26 pii 201414653
Las personas con una variante del gen KLOTHO
asociada a una mayor longevidad presentan mayor
volumen en un aacuterea cerebral implicada en la plani‐
ficacioacuten y toma de decisiones seguacuten un estudio de
la Universidad de California San Francisco
Yokoyama JS et al Variation in longevity gene KLOT‐
HO is associated with greater cortical volumes Ann
Clin Transl Neurol 2015 Jan 26 Doi 101002
acn3161
Un 10 de los pacientes con leucemia de de pobla‐
ciones originarias este asiaacutetico presentan una va‐
riante en el gen NUDT15 asociada a una pobre tole‐
rancia a faacutermacos para la leucemia linfoblaacutestica
aguda
Yang JJ et al Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic
Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children
With Acute Lymphoblastic Leukemia J Clin Oncol
2015 Jan 26 pii JCO2014594671
Un modelo en ratoacuten para el caacutencer de ovario revela
nueva informacioacuten sobre dos genes responsables
de causarla enfermedad y un potencial tratamien‐
to ya en ensayos cliacutenicos para tratar otros tipos de
caacutencer
Chandler RL et al Coexistent ARID1A‐PIK3CA muta‐
tions promote ovarian clear‐cell tumorigenesis through
pro‐tumorigenic inflammatory cytokine signalling Nat
Commun 2015 Jan 2766118 doi 101038
ncomms7118
Distribucioacuten de los ARN no codificantes en el trans‐
criptoma humano
Iyer MK et al The landscape of long noncoding RNAs
in the human transcriptome Nat Genet 2015 Jan 19
doi 101038ng3192
Investigadores de la Universidad de Edimburgo
desarrollan un meacutetodo para detectar las moleacuteculas
de ADN que se van formando en la replicacioacuten ras‐
trear doacutende es maacutes probable que se produzcan
errores e identificar a la enzima responsable
Reijns MA et al Lagging‐strand replication shapes
the mutational landscape of the genome Nature 2015
Jan 26 doi 101038nature14183
Un estudio revela que los ancestros de la especie
humana ya presentaban variaciones geneacuteticas que
se asocian con enfermedades modernas plantean‐
do la cuestioacuten de porqueacute se han mantenido a lo
largo de los antildeos en el genoma
Lin YL et al The Evolution and Functional Impact of
Human Deletion Variants Shared with Archaic Homi‐
nin Genomes Mol Biol Evol 2015 Jan 2 pii msu405
Nuevo meacutetodo para identificar y predecir la evolu‐
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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cioacuten de tumores de Wilm basado en el anaacutelisis de la
micro‐variacioacuten geneacutetica esto es de las diferencias
geneacuteticas entre las ceacutelulas cancerosas de una re‐
gioacuten
Mengelbier LH et al Intratumoral genome diversity
parallels progression and predicts outcome in pediatric
cancer Nat Commun 2015 Jan 2766125 doi
101038ncomms7125
Un estudio calcula que maacutes de 2400 mujeres de
Reino Unido y maacutes de 12000 en EEUU se encuen‐
tran en riesgo de transmitir enfermedades mito‐
condriales a la descendencia y plantea los benefi‐
cios de la posible donacioacuten de mitocondrias en fer‐
tilizacioacuten in vitro para evitarlo
Gorman GS et al Mitochondrial Donation ‐ How
Many Women Could Benefit N Engl J Med 2015 Jan
28 101056NEJMc1500960
Identificadas dos variantes geneacuteticas que disminu‐
yen el riesgo a infectarse por VIH
Herrero R et al Association of complement receptor 2
polymorphisms with innate resistance to HIV‐1 infec‐
tion Genes Immun 2015 Jan 8 doi 101038
gene201471
Utilidad de la secuenciacioacuten masiva en el diagnoacutes‐
tico de los desoacuterdenes neuromusculares de desa‐
rrollo temprano
Chae JH et al Utility of next generation sequencing in
genetic diagnosis of early onset neuromuscular disor‐
ders J Med Genet 2015 Jan 29 pii jmedgenet‐2014‐
102819 doi 101136jmedgenet‐2014‐102819
Un estudio revela que la mayor parte de los cam‐
bios geneacuteticos producidos durante la evolucioacuten de
la gestacioacuten en mamiacuteferos fueron dirigidos por ele‐
mentos transponibles fragmentos de ADN que
cambian de posicioacuten en el genoma
Lynch VJ et al Ancient Transposable Elements Trans‐
formed the Uterine Regulatory Landscape and Trans‐
criptome during the Evolution of Mammalian Preg‐
nancy Cell Rep 2015 Jan 27 pii S2211‐1247(14)
01105‐X doi 101016jcelrep201412052
Un estudio de la Universidad de Washington mues‐
tra que aunque los microbiomas de las personas
presentan especies comunes existe una variabili‐
dad importante entre individuos ocasionada por la
presencia de diferentes cepas
Greenblum S et al Extensive Strain‐Level Copy‐
Number Variation across Human Gut Microbiome Spe‐
cies Cell 2015 Jan 28 pii S0092‐8674(15)00013‐6
doi 101016jcell201412038
Una mutacioacuten en el gen PARK2 gen asociado al
Parkinson familiar asociada al caacutencer de pulmoacuten
en una familia con ocho miembros afectados
Xiong D et al A Recurrent Mutation in PARK2 Is Asso‐
ciated with Familial Lung Cancer Am J Hum Genet
2015 Feb 5 96 (2) 301‐308 Doi 101016
jajhg201412016
Investigadores de Caltech desarrollan moleacuteculas
basadas en anticuerpos que funcionan mejor que
las defensas naturales del cuerpo en la unioacuten y
neutralizacioacuten del VIH in vitro
Galimidi RP et al Intra‐Spike Crosslinking Overco‐
mes Antibody Evasion by HIV‐1 Cell 2015 Jan 29160
(3)433‐46 doi 101016jcell201501016
Desoacuterdenes psiquiaacutetricos comunes como la esqui‐
zofrenia o la depresioacuten mayor comparten factores
geneacuteticos de riesgo implicados en la funcioacuten inmu‐
ne y la regulacioacuten del ADN
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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Network and Pathway Analysis Subgroup of the
Psychiatric Genomics Consortium International In‐
flammatory Bowel Disease Genetics Consortium
(IIBDGC) International Inflammatory Bowel Disease
Genetics Consortium IIBDGC Psychiatric genome‐
wide association study analyses implicate neuronal
immune and histone pathways Nat Neurosci 2015
Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922
Un estudio evaluacutea coacutemo reaccionan los estudian‐
tes a estudiar su propio genoma en un curso de
secuenciacioacuten de genomas completos
Sanderson SC et al How do students react to
analyzing their own genomes in a whole‐genome se‐
quencing course outcomes of a longitudinal cohort
study Genet Med 2015 Jan 29 doi 101038
gim2014203
Un estudio analiza los sitios del genoma de los lin‐
focitos T CD4 doacutende se integra el material geneacutetico
del VIH en infecciones latentes y activas con el ob‐
jetivo de determinar donde se encuentran los re‐
servorios del virus que pueden dar lugar a infeccioacuten
incluso antildeos despueacutes de la exposicioacuten al virus in‐
formacioacuten criacutetica para el desarrollo de tratamien‐
tos
Cohn LB et al HIV‐1 Integration Landscape during
Latent and Active Infection Cell 2015 Jan 29160
(3)420‐32 doi 101016jcell201501020
Un estudio revela que la actividad reducida del gen
de autofagia beclin1 estaacute relacionada con una ma‐
yor incidencia del caacutencer de mama triple negativo
y una peor prognosis de los pacientes con este tipo
de caacutencer
Tang H et al Decreased BECN1 mRNA Expression in
Human Breast Cancer is Associated With Estrogen Re‐
ceptor‐Negative Subtypes and Poor Prognosis EBio‐
Medicine 2015 Doi 101016jebiom201501008
La evaluacioacuten del coste‐efectividad para el rastreo
de biomarcadores predictivos en caacutencer de pulmoacuten
de ceacutelulas no pequentildeas muestra resultados positi‐
vos en EEUU
Romanus D et al Cost‐Effectiveness of Multiplexed
Predictive Biomarker Screening in Non‐Small Cell Lung
Cancer J Thorac Oncol 2015 Jan 14 101097
JTO0000000000000474
Un nuevo software permite acelerar el anaacutelisis de
los genomas humanas
Kelly BJ et al Churchill an ultra‐fast deterministic
highly scalable and balanced parallelization strategy
for the discovery of human genetic variation in clinical
and population‐scale genomics Genome Biol 2015
Jan 2016(1)6
Un estudio muestra un mecanismo de herencia por
el que los progenitores pueden transmitir genes
silenciados a la descendencia silenciamiento que
puede mantenerse durante muacuteltiples generacio‐
nes
Devanapally S et al Double‐stranded RNA made in C
elegans neurons can enter the germline and cause
transgenerational gene silencing Proc Natl Acad Sci U
S A 2015 Feb 2 pii 201423333
El director del Instituto Nacional de Saludo de
EEUU habla sobre la iniciativa del presidente Ba‐
rack Obama para potenciar la medicina de preci‐
sioacuten
Collins FS y Varmus H A New Initiative on Precision
Medicine N Engl J Med2015 Jan 30
Un estudio en mosca profundiza en las causas mo‐
leculares de la hipertrofia cardiaca
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Un estudio relaciona el estreacutes sobre el ADN mito‐
condrial con la respuesta inmune innata
West AP et al Mitochondrial DNA stress primes the
antiviral innate immune response Nature 2015 Feb 2
doi 101038nature14156
La interaccioacuten entre tres genes contribuye a que
las ceacutelulas tumorales en el glioblastoma multifor‐
me sean resistentes a la radiacioacuten terapeacuteutica
Kim SH et al EZH2 Protects Glioma Stem Cells from
Radiation‐Induced Cell Death in a MELKFOXM1‐
Dependent Manner Stem Cell Reports 2015 Jan 14
pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016
jstemcr201412006
Un estudio publicado en Human Molecular Gene‐
tics profundiza en las bases geneacuteticas de la cineto‐
sis o mareo asociado al movimiento
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126
scisignal2005719
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Sevilla descubren la implicacioacuten de la proteiacutena
CDK1 reguladora de la divisioacuten celular en la efec‐
tividad de la radioterapia en el caacutencer
Herrero‐Ruiz J et al βTrCP controls the lysosome‐
mediated degradation of CDK1 whose accumulation
correlates with tumor malignancy Oncotarget 2014
Sep 155(17)7563‐74
Identificada una nueva proteiacutena en la rata topo
ciega que contribuye a su resistencia frente al caacuten‐
cer
Tian X et al INK4 locus of the tumor‐resistant rodent
the naked mole rat expresses a functional p15p16
hybrid isoform Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan
27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112
La terapia geacutenica dirigida al cerebro administrada
con nanopartiacuteculas consigue alargar la vida en un
modelo de tumor cerebral en ratas
Mangraviti A et al Polymeric Nanoparticles for Non‐
Viral Gene Therapy Extend Brain Tumor Survival In
Vivo ACS Nano 2015 Feb 2
Un estudio en maacutes de 100000 mujeres revela dos
nuevas variantes geneacuteticas implicadas en el caacutencer
de mama ambas relacionadas con la actividad del
gen KLF4
Orr N et al Fine‐mapping identifies two additional
breast cancer susceptibility loci at 9q312 Hum Mol
Genet 2015 Feb 4 pii ddv035
Una nueva iniciativa impulsada por maacutes de 100
investigadores propone la utilizacioacuten de un siste‐
ma de ldquocoacutedigo de barrasrdquo para los anticuerpos
donde se tenga en cuenta la secuencia la concen‐
tracioacuten y solucioacuten en la que se encuentran con el
objetivo de estandarizar protocolos y favorecer la
reproducibilidad de los experimentos
Bradbury A Pluumlckthun A Reproducibility Standardize
antibodies used in research Nature 2015 Feb 2518
(7537)27‐9 doi 101038518027a
Clinical Utility Card para el desorden congeacutenito de
la glicosilacioacuten causado por la deficiencia en el gen
ALG1
Jaeken J et al Clinical utility gene card for ALG1 de‐
fective congenital disorder of glycosylation Eur J Hum
Genet 2015 Feb 4 doi101038ejhg20159
Un estudio del CNIO demuestra que los dos subti‐
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
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pos de leucemia linfociacutetica croacutenica mutado y no
mutado presentan distintos niveles de agresivi‐
dad y estaacuten directamente relacionados con la va‐
riabilidad geneacutetica entre individuos
Ecker S et al Higher gene expression variability in the
more aggressive subtype of chronic lymphocytic leu‐
kemia Genome Med 2015 Jan 287(1)8 doi
101186s13073‐014‐0125‐z
La correccioacuten de mutaciones mediante la teacutecnica
CRISPR tambieacuten eficaz en ceacutelulas humanas Un
estudio de la Universidad de John Hopkins mues‐
tra la edicioacuten genoacutemica con fines terapeacuteuticos en
ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas obtenidas
de pacientes
Smith C et al Efficient and Allele‐Specific Genome
Editing of Disease Loci in Human iPSCs Mol Ther
2014 Nov 24 doi 101038mt2014226
Un estudio muestra que la utilizacioacuten de algunos
compuestos quiacutemicos favorece la edicioacuten del geno‐
ma en el contexto de la teacutecnica CRISPR
Yu C et al Small Molecules Enhance CRISPR Genome
Editing in Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell 2015
doi 101016jstem201501003
Un trabajo de la Universidad de Vanderbilt
EEUU relaciona el siacutendrome de Angelman con
los ritmos circadianos abriendo una viacutea terapeuti‐
ca para tratar los desoacuterdenes del suentildeo en los pa‐
cientes con la enfermedad
Shi S et al Ube3a Imprinting Impairs Circadian Robust‐
ness in Angelman Syndrome ModelsCurrent Biology
2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047
Identificadas varias variantes geneacuteticas asociadas
a la artritis psoriaacutesica
Bowes J et al Dense genotyping of immune‐related
susceptibility loci reveals new insights into the genetics
of psoriatic arthritis Nat Commun 2015 Feb
566046 doi
Un estudio evaluacutea como la variacioacuten geneacutetica indi‐
vidual afecta a la respuesta al estreacutes producido en
el retiacuteculo endoplaacutesmico que ocurre cuando las
proteiacutenas se acumulan en el mismo
Chow CY et al The Genetic Architecture of the Geno‐
me‐Wide Transcriptional Response to ER Stress in the
Mouse PLoS Genet 2015 Feb 411(2)e1004924 doi
101371journalpgen1004924
Correccioacuten funcional en un modelo de ratoacuten para la
distrofia muscular mediante oligonucleoacutetidos anti‐
sentido
Goyenvalle A et al Functional correction in mouse
models of muscular dystrophy using exon‐skipping tri‐
cyclo‐DNA oligomers Nat Med 2015 Feb 2 doi
101038nm3765
Una mujer se recupera espontaacuteneamente del siacuten‐
drome de WHIM provocado por la incapacidad de
las ceacutelulas inmunes de acceder al flujo sanguiacuteneo y
que cursa con infecciones recurrentes debido a un
fenoacutemeno geneacutetico denominado cromotripsis en
una uacutenica ceacutelula
McDermott DH et al Chromothriptic Cure of WHIM
Syndrome Cell 2015 Feb 5 Doi 101016
jcell201501014
Anaacutelisis prenatal no invasivo para la deteccioacuten de
Distrofia Muscular de Duchenne mediante una
aproximacioacuten basada en haplotipos
Xu Y et al Haplotype‐based approach for noninvasive
prenatal tests of Duchenne muscular dystrophy using
cell‐free fetal DNA in maternal plasma Genet Med
2015 Feb 5 doi 101038gim2014207
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Federico Pallardoacute ldquoHacerse viejo es necesario no podemos permanecer eternamenterdquo Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez
Federico Pallardoacute Calatayud (Valencia 1961) es de‐
cano de la Facultad de Medicina y Odontolo‐
giacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de
Valegravencia y pertenece al Centro de Investigacioacuten Bio‐
meacutedica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER)
Sus investigaciones se centran en la implicacioacuten del
estreacutes oxidativo en la fisiopatologiacutea de las enferme‐
dades raras labor por la que logroacute en 2009 el Premio
Nacional de Investigacioacuten de la Fundacioacuten Salud
2000 Pallardoacute ha desarrollado parte de su trayecto‐
ria profesional en las universidades de Oxford y Har‐
vard y ha sido secretario de la Society for Free Radical
Research (SFRR)
Su ponencia cierra el curso de Postgrado en Geneacutetica
Meacutedica organizado por la Universitat de Valegravencia en
la sede de ADEIT
iquestCuaacutel es la relacioacuten entre el estreacutes oxidativo y las
enfermedades raras
Mi grupo de investigacioacuten ha trabajado tradicional‐
mente en fisiopatologiacutea del estreacutes oxidativo proce‐
sos tanto fisioloacutegicos como patoloacutegicos que cursan
con estreacutes oxidativo Ademaacutes mi maestro el profesor
Joseacute Vintildea Ribes trabajaba en el metabolismo del glu‐
tatioacuten el antioxidante maacutes importante en las ceacutelulas
de mamiacuteferos Por ello mis primeros proyectos estu‐
vieron relacionados con enfermedades raras que cur‐
saban con estreacutes oxidativo como puede ser la
anemia de Fanconi una patologiacutea muy grave cuyo
uacutenico tratamiento en la actualidad es el trasplante de
meacutedula oacutesea
Estas enfermedades presentan un estreacutes oxidativo
que acaba generando procesos neoplaacutesicos por alte‐
raciones en los mecanismos de reparacioacuten del ADN
bien porque las enzimas que median en el proceso de
reparacioacuten no funcionan bien o porque el nivel de
estreacutes oxidativo es tan elevado que dichas enzimas
no son capaces de reparar todas las alteraciones por
roturas simples o dobles de las cadenas de ADN
Ahora tambieacuten estamos muy interesados en los pro‐
cesos epigeneacuteticos y su relacioacuten con el estreacutes oxidati‐
vo Algunos metabolitos intervienen en los procesos
de estreacutes oxidativo pero otros tambieacuten intervienen
en procesos de metilacioacuten y acetilacioacuten de la croma‐
tina como es el caso de homocisteiacutena Y esto es un
subproceso que puede tener mucha importancia de
hecho ya se estaacuten poniendo en marcha los primeros
faacutermacos de regulacioacuten epigeneacutetica
iquestQueacute causa el estreacutes oxidativo
El estreacutes oxidativo es un proceso muy complicado
pero para explicarlo de forma breve podemos imagi‐
nar una balanza con dos platillos En uno de ellos te‐
nemos sustancias oxidantes fundamentalmente s
radicales libres especies quiacutemicas que pueden oxidar
cualquier cosa ADN proteiacutenas gluacutecidos o liacutepidos
El Dr Federico Pallardoacute Calatayud decano de la Facultad de Medicina y
Odon‐tologiacutea catedraacutetico de Fisiologiacutea de la Universitat de Valegravencia e
investigador en el Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de
Enfermedades Raras (CIBERER) Imagen Universitat de Valegravencia
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Estas sustancias pueden romper las membranas celu‐
lares y pueden alterar la accioacuten de las proteiacutenas Por
ejemplo las arrugas de la piel estaacuten mediadas por un
proceso de estreacutes oxidativo consecuencia de la ra‐
diacioacuten ultravioleta que genera radicales libres
En el otro platillo tenemos las sustancias antioxidan‐
tes que pueden ser tanto fisioloacutegicas (es decir pro‐
ducidas por nuestras propias ceacutelulas) como adquiri‐
das a traveacutes de nuestra dieta por ejemplo la vitamina
C o la E Cuando hay un desequilibrio en esa balanza
se produce lo que llamamos estreacutes oxidativo Eacuteste
puede originarse no solamente en procesos patoloacutegi‐
cos sino tambieacuten fisioloacutegicos como el ejercicio fiacutesico
o el envejecimiento
En este sentido iquestqueacute importancia tiene la regula‐
cioacuten del ciclo celular en el envejecimiento del ser
humano
Dentro del proceso de envejecimiento del organis‐
mo una parte muy importante es la renovacioacuten celu‐
lar Durante el envejecimiento se produce una modi‐
ficacioacuten en el mecanismo de formacioacuten de ceacutelulas lo
que provoca que haya maacutes destruccioacuten celular que
reposicioacuten de nuevas ceacutelulas Asiacute el ciclo celular se
ralentiza y los tejidos envejecen
Hay teoriacuteas que sentildealan que en realidad el envejeci‐
miento es un proceso de defensa que es bueno en
principio porque evita que las ceacutelulas proliferen de‐
masiado y se produzcan caacutenceres Si una ceacutelula no
envejece si no se muere cuando tiene que morirse y
escapa del sistema de regulacioacuten geneacutetica genera
procesos neoplaacutesicos De hecho al menos el 80 de
los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en guar‐
dianes del genoma como p53 o p16 encargados de
regular ese ciclo de celular
iquestPodemos decir que el envejecimiento es un proce‐
so inevitable que no debemos luchar contra eacutel
Por supuesto Hacerse viejo es necesario vegetativa‐
mente tenemos que morirnos no podemos perma‐
necer eternamente Lo que se pretende actualmente
es ldquodar vida a los antildeos y no antildeos a la vidardquo es decir
que los antildeos que vivamos podamos hacerlo en las
mejores condiciones
El envejecimiento es un proceso fisioloacutegico no una
enfermedad Hay un concepto nuevo muy interesan‐
te que es el de la fragilidad Por ejemplo encontra‐
mos a ancianos que con 75 antildeos no pueden levantar‐
se de la silla sin ayuda y a otros que con la misma
edad corren una maratoacuten Lo que se pretenden es
que todo el mundo llegue a esas edades de la mejor
manera posible que sean lo menos fraacutegiles y lo maacutes
autoacutenomos posible
El mercado estaacute inundado de productos antioxi‐
dantes que aseguran evitar ldquoel envejecimiento de
las ceacutelulasrdquo iquestqueacute hay de cierto o de falso en ellos
Se trata de una tendencia muy peligrosa En Estados
Unidos ya comenzoacute en los antildeos 70 habiacutea un bombar‐
deo continuo de publicidad sobre ese tipo de artiacutecu‐
los En Espantildea la moda ha comenzado maacutes tarde
porque aquiacute siempre hemos ido un poco atrasados en
esas cuestioneshellip
La realidad es que un cierto grado de estreacutes oxidativo
es bueno Por ejemplo estaacute demostrado que si a un
deportista profesional le das una cantidad alta de
antioxidantes durante su proceso de desarrollo mus‐
cular eacuteste se frena en una medida muy importante
Eso indica que los radicales libres y el estreacutes oxidativo
son hasta cierto punto beneficiosos Funcionan co‐
mo una sentildeal metaboacutelica necesaria para que la ceacutelula
vuelva a entrar en proliferacioacuten En la vida en gene‐
ral es necesario experimentar ciertas situaciones que
nos pongan a prueba y las ceacutelulas tambieacuten necesitan
ser sometidas a cierta presioacuten
Antes ha aludido al p53 iquestcoacutemo actuacutea este gen
Baacutesicamente pone en marcha procesos de reparacioacuten
del ADN Cuando la ceacutelula detecta que hay alteracio‐
ldquoEl estreacutes oxidativo es una sentildeal metaboacutelica para que la
ceacutelula vuelva a entrar en proliferacioacutenrdquo
ldquoEl 80 de los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en
guardianes del genoma encargados de regular el ciclo de
celularrdquo
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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nes en su genoma para el ciclo celular para que no se
produzcan nuevas divisiones Ademaacutes inicia proce‐
sos de apoptosis Es como si dijeacuteramos el botoacuten rojo
de autodestruccioacuten del cohete cuando se sale de la
oacuterbita para que no produzca maacutes dantildeos lo destruyo
Usted lideroacute un proyecto para luchar contra la sepsis
que fue premiado con 250000 euros por el consorcio
internacional Saving lives at birth La iniciativa con‐
sistiacutea en la elaboracioacuten y distribucioacuten en Uganda de
unas tiras reactivas que al ponerse en contacto con la
orina permitieran detectar la presencia de indicado‐
res de la enfermedad iquestEn queacute punto se encuentra el
proyecto
La parte que corresponde al desarrollo de anticuer‐
pos ya estaacute acabada y ha salido fenomenal Ahora
vamos a iniciar la fase de fabricar las tiras que van a
ser producidas por la empresa Bioarray de Alicante
Como el producto es para Uganda queriacuteamos que
fuera un sistema de deteccioacuten muy sencillo de utilizar
y sobre todo barato En este sentido el coste era
muy importante ya que estaacute pensado para que se
pueda vender en paiacuteses con pocos recursos
El siguiente paso es mandar los anticuerpos para que
los peguen en el sustrato en las tiras reactivas Pri‐
mero las probaremos en los pacientes que tenemos
en el Hospital Cliacutenico de Valencia y luego se empeza‐
raacuten a producir en serie para mandarlas a Uganda
Dado que los anticuerpos han funcionado tan bien
queremos hacer un ELISA (Ensayo por inmunoabsor‐
cioacuten ligado a enzimas) para poder llevar a cabo anaacuteli‐
sis maacutes detallados en hospitales Claro la tira te dice
que siacute o que no como mucho se puede utilizar una
pequentildea escala pero ya estaacute En cambio en un ELISA
tienes la posibilidad de dar maacutes informacioacuten con por
ejemplo curvas de concentracioacuten Si esto funcionase
bien podriacuteamos venderlo en Europa y Estados Uni‐
dos como un sistema de deteccioacuten precoz de la sep‐
sis
iquestCuaacutel es y cuaacutel debe ser el papel de la Universidad
en el mundo de la investigacioacuten
Creo que tiene y debe tener un papel fundamental
De hecho en el campo de la biomedicina que es en
el que yo trabajo pienso que el papel de las universi‐
dades puacuteblicas es imprescindible Por ejemplo creo
que es de gran utilidad el desarrollo de programas
conjuntos entre los centros educativos y los hospita‐
les
El proceso de transferencia de conocimiento desde la
Universidad tiene un potencial muy importante En
este sentido creo que las universidades puacuteblicas tie‐
nen la obligacioacuten de ser un referente en la investiga‐
cioacuten
Como decano de la Facultad de Medicina iquestqueacute
opina del reconocimiento de la especialidad de ge‐
neacutetica
Bueno ya era hora de que sucediera Por supuesto
estamos muy contentos y creo que era necesario La
geneacutetica meacutedica debe desarrollarse maacutes en las facul‐
tades de Medicina el nuevo plan de estudios ya va en
esa liacutenea y creo que es una muy buena noticia para la
medicina en general
iquestQueacute consejos les dariacutea a los joacutevenes que quieren
dedicarse al estudio de la geneacutetica cliacutenica
Les diriacutea que tienen por delante un futuro muy pro‐
metedor que se trata de un campo en expansioacuten
continua y que hay que tener una visioacuten amplia de lo
que es la geneacutetica por ejemplo considerar la epige‐
neacutetica
Ademaacutes es importante que sean conscientes de que
la geneacutetica meacutedica tiene mucho que decir en aacutereas
tan importante como la farmacologiacutea pues la medi‐
cina personalizada y la farmacogenoacutemica van a ex‐
plotar en los proacuteximos antildeos Definitivamente pienso
que la geneacutetica cliacutenica es un campo de futuro
iquestCree que el desarrollo de este campo se puede ver
lastrado por la crisis
Considero que las restricciones seraacuten fundamental‐
mente presupuestarias pero no podemos consentir
que haya hospitales de primera de segunda y de ter‐
cera como empieza a suceder No puede ser que en
algunos hospitales no se puedan realizar estudios
geneacuteticos y ya estaacute ocurriendo
ldquoLa geneacutetica cliacutenica es un campo de futurordquo
2015 | Nuacutem 16 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Investigadores de la Universidad de Stanford desa‐
rrollan un procedimiento para extender los teloacute‐
meros cuya aplicacioacuten en cultivo celular aumenta
la proliferacioacuten celular
Ramunas J et al Transient delivery of modified
mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in
human cells FASEB J 2015 Jan 22 pii fj14‐259531
Un estudio de la Universidad de Boston indica que
algunos de los cambios en la metilacioacuten producidos
en el desarrollo del caacutencer son debidos a la elevada
efectividad de la enzima DNMT1
Samorodnitsky E et al Methylation by DNMT1 is mo‐
re Efficient in Chronic Lymphocytic Lymphoma Cells
than in Normal Cells J Proteomics Bioinform 2015
Jan
La combinacioacuten de la secuenciacioacuten masiva y la
estimulacioacuten y anaacutelisis in vitro de linfocitos especiacute‐
ficos permite descifrar el coacutedigo de los linfocitos y
obtener un cataacutelogo de la respuesta inmune a pa‐
toacutegenos y vacunas
Becattini S et al Functional heterogeneity of human
memory CD4+ T cell clones primed by pathogens or
vaccines Science 2015 Jan 23 6220 Vol 347 400‐
406 Doi 101126science1260668
Futuras terapias dirigidas hacia el aumento de la
actividad del gen Syngap1 durante el desarrollo
podriacutean mejorar los siacutentomas en enfermedades
psiquiaacutetricas asociadas a la peacuterdida de la funcioacuten
de dicho gen
Aceti M et al Syngap1 Haploinsufficiency Damages a
Postnatal Critical Period of Pyramidal Cell Structural
Maturation Linked to Cortical Circuit Assembly Biol
Psychiatry 2014 Aug 13 pii S0006‐3223(14)00593‐9
doi 101016jbiopsych201408001
Clinical Utility Gene Card para el Siacutendrome de Tor‐
tuosidad Arterial
Albuisson J et al Clinical utility gene card for Arterial
tortuosity syndrome Eur J Hum Genet 2015 Jan 21
doi 101038ejhg2014294
Clinical Utility Gene Card para la Fibrodisplasia Osi‐
ficante Progresiva
Bravenboer N et al Clinical Utility Gene Card for
Fibrodysplasia ossificans progressiva Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 21 doi 101038ejhg2014274
Un modelo animal permite el estudio de la angio‐
matosis cavernosa del cerebro malformacioacuten vas‐
cular rara que puede causar convulsiones epileacutepti‐
cas hemorragias o deacuteficit neuroloacutegico y la buacutesque‐
da de tratamientos potenciales
Zhou Z et al The Cerebral Cavernous Malformation
Pathway Controls Cardiac Development via Regula‐
tion of Endocardial MEKK3 Signaling and KLF Expres‐
sion Dev Cell 2015 Jan 2632(2)168‐80 doi 101016
jdevcel201412009
Un estudio revela uno de los mecanismos que lle‐
van a la alteracioacuten de la cicatrizacioacuten de heridas en
pacientes diabeacuteticos
Xu F et al Foxo1 inhibits diabetic mucosal wound
healing but enhances healing of normoglycemic
wounds Diabetes 2015 an64(1)243‐56 doi
102337db14‐0589
El perfil de expresioacuten de ceacutelulas de pacientes con
progeria revela un fuerte parecido con el de ceacutelulas
humanas procedentes de adultos aportando nue‐
vas evidencias de que la enfermedad recapitula el
proceso normal de envejecimiento
Noticias cortas
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Aliper AM et al Signaling pathway activation drift
during aging Hutchinson‐Gilford Progeria Syndrome
fibroblasts are comparable to normal middle‐age and
old‐age cells Aging (Albany NY) 2015 Jan 9
Desarrollada una teacutecnica para identificar ribonu‐
cleoacutetidos en el ADN genoacutemico
Koh KD et al Ribose‐seq global mapping of ribonu‐
cleotides embedded in genomic DNA Nat Methods
2015 Jan 26 doi 101038nmeth3259
Un estudio indica que las ceacutelulas cancerosas coope‐
ran entre siacute por la produccioacuten de factores de creci‐
miento esenciales para la progresioacuten tumoral lo
que dificulta el tratamiento y favorece la aparicioacuten
de resistencias
Archetti M et al Heterogeneity for IGF‐II production
maintained by public goods dynamics in neuroendocri‐
ne pancreatic cancer Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Jan 26 pii 201414653
Las personas con una variante del gen KLOTHO
asociada a una mayor longevidad presentan mayor
volumen en un aacuterea cerebral implicada en la plani‐
ficacioacuten y toma de decisiones seguacuten un estudio de
la Universidad de California San Francisco
Yokoyama JS et al Variation in longevity gene KLOT‐
HO is associated with greater cortical volumes Ann
Clin Transl Neurol 2015 Jan 26 Doi 101002
acn3161
Un 10 de los pacientes con leucemia de de pobla‐
ciones originarias este asiaacutetico presentan una va‐
riante en el gen NUDT15 asociada a una pobre tole‐
rancia a faacutermacos para la leucemia linfoblaacutestica
aguda
Yang JJ et al Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic
Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children
With Acute Lymphoblastic Leukemia J Clin Oncol
2015 Jan 26 pii JCO2014594671
Un modelo en ratoacuten para el caacutencer de ovario revela
nueva informacioacuten sobre dos genes responsables
de causarla enfermedad y un potencial tratamien‐
to ya en ensayos cliacutenicos para tratar otros tipos de
caacutencer
Chandler RL et al Coexistent ARID1A‐PIK3CA muta‐
tions promote ovarian clear‐cell tumorigenesis through
pro‐tumorigenic inflammatory cytokine signalling Nat
Commun 2015 Jan 2766118 doi 101038
ncomms7118
Distribucioacuten de los ARN no codificantes en el trans‐
criptoma humano
Iyer MK et al The landscape of long noncoding RNAs
in the human transcriptome Nat Genet 2015 Jan 19
doi 101038ng3192
Investigadores de la Universidad de Edimburgo
desarrollan un meacutetodo para detectar las moleacuteculas
de ADN que se van formando en la replicacioacuten ras‐
trear doacutende es maacutes probable que se produzcan
errores e identificar a la enzima responsable
Reijns MA et al Lagging‐strand replication shapes
the mutational landscape of the genome Nature 2015
Jan 26 doi 101038nature14183
Un estudio revela que los ancestros de la especie
humana ya presentaban variaciones geneacuteticas que
se asocian con enfermedades modernas plantean‐
do la cuestioacuten de porqueacute se han mantenido a lo
largo de los antildeos en el genoma
Lin YL et al The Evolution and Functional Impact of
Human Deletion Variants Shared with Archaic Homi‐
nin Genomes Mol Biol Evol 2015 Jan 2 pii msu405
Nuevo meacutetodo para identificar y predecir la evolu‐
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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cioacuten de tumores de Wilm basado en el anaacutelisis de la
micro‐variacioacuten geneacutetica esto es de las diferencias
geneacuteticas entre las ceacutelulas cancerosas de una re‐
gioacuten
Mengelbier LH et al Intratumoral genome diversity
parallels progression and predicts outcome in pediatric
cancer Nat Commun 2015 Jan 2766125 doi
101038ncomms7125
Un estudio calcula que maacutes de 2400 mujeres de
Reino Unido y maacutes de 12000 en EEUU se encuen‐
tran en riesgo de transmitir enfermedades mito‐
condriales a la descendencia y plantea los benefi‐
cios de la posible donacioacuten de mitocondrias en fer‐
tilizacioacuten in vitro para evitarlo
Gorman GS et al Mitochondrial Donation ‐ How
Many Women Could Benefit N Engl J Med 2015 Jan
28 101056NEJMc1500960
Identificadas dos variantes geneacuteticas que disminu‐
yen el riesgo a infectarse por VIH
Herrero R et al Association of complement receptor 2
polymorphisms with innate resistance to HIV‐1 infec‐
tion Genes Immun 2015 Jan 8 doi 101038
gene201471
Utilidad de la secuenciacioacuten masiva en el diagnoacutes‐
tico de los desoacuterdenes neuromusculares de desa‐
rrollo temprano
Chae JH et al Utility of next generation sequencing in
genetic diagnosis of early onset neuromuscular disor‐
ders J Med Genet 2015 Jan 29 pii jmedgenet‐2014‐
102819 doi 101136jmedgenet‐2014‐102819
Un estudio revela que la mayor parte de los cam‐
bios geneacuteticos producidos durante la evolucioacuten de
la gestacioacuten en mamiacuteferos fueron dirigidos por ele‐
mentos transponibles fragmentos de ADN que
cambian de posicioacuten en el genoma
Lynch VJ et al Ancient Transposable Elements Trans‐
formed the Uterine Regulatory Landscape and Trans‐
criptome during the Evolution of Mammalian Preg‐
nancy Cell Rep 2015 Jan 27 pii S2211‐1247(14)
01105‐X doi 101016jcelrep201412052
Un estudio de la Universidad de Washington mues‐
tra que aunque los microbiomas de las personas
presentan especies comunes existe una variabili‐
dad importante entre individuos ocasionada por la
presencia de diferentes cepas
Greenblum S et al Extensive Strain‐Level Copy‐
Number Variation across Human Gut Microbiome Spe‐
cies Cell 2015 Jan 28 pii S0092‐8674(15)00013‐6
doi 101016jcell201412038
Una mutacioacuten en el gen PARK2 gen asociado al
Parkinson familiar asociada al caacutencer de pulmoacuten
en una familia con ocho miembros afectados
Xiong D et al A Recurrent Mutation in PARK2 Is Asso‐
ciated with Familial Lung Cancer Am J Hum Genet
2015 Feb 5 96 (2) 301‐308 Doi 101016
jajhg201412016
Investigadores de Caltech desarrollan moleacuteculas
basadas en anticuerpos que funcionan mejor que
las defensas naturales del cuerpo en la unioacuten y
neutralizacioacuten del VIH in vitro
Galimidi RP et al Intra‐Spike Crosslinking Overco‐
mes Antibody Evasion by HIV‐1 Cell 2015 Jan 29160
(3)433‐46 doi 101016jcell201501016
Desoacuterdenes psiquiaacutetricos comunes como la esqui‐
zofrenia o la depresioacuten mayor comparten factores
geneacuteticos de riesgo implicados en la funcioacuten inmu‐
ne y la regulacioacuten del ADN
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
Network and Pathway Analysis Subgroup of the
Psychiatric Genomics Consortium International In‐
flammatory Bowel Disease Genetics Consortium
(IIBDGC) International Inflammatory Bowel Disease
Genetics Consortium IIBDGC Psychiatric genome‐
wide association study analyses implicate neuronal
immune and histone pathways Nat Neurosci 2015
Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922
Un estudio evaluacutea coacutemo reaccionan los estudian‐
tes a estudiar su propio genoma en un curso de
secuenciacioacuten de genomas completos
Sanderson SC et al How do students react to
analyzing their own genomes in a whole‐genome se‐
quencing course outcomes of a longitudinal cohort
study Genet Med 2015 Jan 29 doi 101038
gim2014203
Un estudio analiza los sitios del genoma de los lin‐
focitos T CD4 doacutende se integra el material geneacutetico
del VIH en infecciones latentes y activas con el ob‐
jetivo de determinar donde se encuentran los re‐
servorios del virus que pueden dar lugar a infeccioacuten
incluso antildeos despueacutes de la exposicioacuten al virus in‐
formacioacuten criacutetica para el desarrollo de tratamien‐
tos
Cohn LB et al HIV‐1 Integration Landscape during
Latent and Active Infection Cell 2015 Jan 29160
(3)420‐32 doi 101016jcell201501020
Un estudio revela que la actividad reducida del gen
de autofagia beclin1 estaacute relacionada con una ma‐
yor incidencia del caacutencer de mama triple negativo
y una peor prognosis de los pacientes con este tipo
de caacutencer
Tang H et al Decreased BECN1 mRNA Expression in
Human Breast Cancer is Associated With Estrogen Re‐
ceptor‐Negative Subtypes and Poor Prognosis EBio‐
Medicine 2015 Doi 101016jebiom201501008
La evaluacioacuten del coste‐efectividad para el rastreo
de biomarcadores predictivos en caacutencer de pulmoacuten
de ceacutelulas no pequentildeas muestra resultados positi‐
vos en EEUU
Romanus D et al Cost‐Effectiveness of Multiplexed
Predictive Biomarker Screening in Non‐Small Cell Lung
Cancer J Thorac Oncol 2015 Jan 14 101097
JTO0000000000000474
Un nuevo software permite acelerar el anaacutelisis de
los genomas humanas
Kelly BJ et al Churchill an ultra‐fast deterministic
highly scalable and balanced parallelization strategy
for the discovery of human genetic variation in clinical
and population‐scale genomics Genome Biol 2015
Jan 2016(1)6
Un estudio muestra un mecanismo de herencia por
el que los progenitores pueden transmitir genes
silenciados a la descendencia silenciamiento que
puede mantenerse durante muacuteltiples generacio‐
nes
Devanapally S et al Double‐stranded RNA made in C
elegans neurons can enter the germline and cause
transgenerational gene silencing Proc Natl Acad Sci U
S A 2015 Feb 2 pii 201423333
El director del Instituto Nacional de Saludo de
EEUU habla sobre la iniciativa del presidente Ba‐
rack Obama para potenciar la medicina de preci‐
sioacuten
Collins FS y Varmus H A New Initiative on Precision
Medicine N Engl J Med2015 Jan 30
Un estudio en mosca profundiza en las causas mo‐
leculares de la hipertrofia cardiaca
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Un estudio relaciona el estreacutes sobre el ADN mito‐
condrial con la respuesta inmune innata
West AP et al Mitochondrial DNA stress primes the
antiviral innate immune response Nature 2015 Feb 2
doi 101038nature14156
La interaccioacuten entre tres genes contribuye a que
las ceacutelulas tumorales en el glioblastoma multifor‐
me sean resistentes a la radiacioacuten terapeacuteutica
Kim SH et al EZH2 Protects Glioma Stem Cells from
Radiation‐Induced Cell Death in a MELKFOXM1‐
Dependent Manner Stem Cell Reports 2015 Jan 14
pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016
jstemcr201412006
Un estudio publicado en Human Molecular Gene‐
tics profundiza en las bases geneacuteticas de la cineto‐
sis o mareo asociado al movimiento
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126
scisignal2005719
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Sevilla descubren la implicacioacuten de la proteiacutena
CDK1 reguladora de la divisioacuten celular en la efec‐
tividad de la radioterapia en el caacutencer
Herrero‐Ruiz J et al βTrCP controls the lysosome‐
mediated degradation of CDK1 whose accumulation
correlates with tumor malignancy Oncotarget 2014
Sep 155(17)7563‐74
Identificada una nueva proteiacutena en la rata topo
ciega que contribuye a su resistencia frente al caacuten‐
cer
Tian X et al INK4 locus of the tumor‐resistant rodent
the naked mole rat expresses a functional p15p16
hybrid isoform Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan
27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112
La terapia geacutenica dirigida al cerebro administrada
con nanopartiacuteculas consigue alargar la vida en un
modelo de tumor cerebral en ratas
Mangraviti A et al Polymeric Nanoparticles for Non‐
Viral Gene Therapy Extend Brain Tumor Survival In
Vivo ACS Nano 2015 Feb 2
Un estudio en maacutes de 100000 mujeres revela dos
nuevas variantes geneacuteticas implicadas en el caacutencer
de mama ambas relacionadas con la actividad del
gen KLF4
Orr N et al Fine‐mapping identifies two additional
breast cancer susceptibility loci at 9q312 Hum Mol
Genet 2015 Feb 4 pii ddv035
Una nueva iniciativa impulsada por maacutes de 100
investigadores propone la utilizacioacuten de un siste‐
ma de ldquocoacutedigo de barrasrdquo para los anticuerpos
donde se tenga en cuenta la secuencia la concen‐
tracioacuten y solucioacuten en la que se encuentran con el
objetivo de estandarizar protocolos y favorecer la
reproducibilidad de los experimentos
Bradbury A Pluumlckthun A Reproducibility Standardize
antibodies used in research Nature 2015 Feb 2518
(7537)27‐9 doi 101038518027a
Clinical Utility Card para el desorden congeacutenito de
la glicosilacioacuten causado por la deficiencia en el gen
ALG1
Jaeken J et al Clinical utility gene card for ALG1 de‐
fective congenital disorder of glycosylation Eur J Hum
Genet 2015 Feb 4 doi101038ejhg20159
Un estudio del CNIO demuestra que los dos subti‐
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
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pos de leucemia linfociacutetica croacutenica mutado y no
mutado presentan distintos niveles de agresivi‐
dad y estaacuten directamente relacionados con la va‐
riabilidad geneacutetica entre individuos
Ecker S et al Higher gene expression variability in the
more aggressive subtype of chronic lymphocytic leu‐
kemia Genome Med 2015 Jan 287(1)8 doi
101186s13073‐014‐0125‐z
La correccioacuten de mutaciones mediante la teacutecnica
CRISPR tambieacuten eficaz en ceacutelulas humanas Un
estudio de la Universidad de John Hopkins mues‐
tra la edicioacuten genoacutemica con fines terapeacuteuticos en
ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas obtenidas
de pacientes
Smith C et al Efficient and Allele‐Specific Genome
Editing of Disease Loci in Human iPSCs Mol Ther
2014 Nov 24 doi 101038mt2014226
Un estudio muestra que la utilizacioacuten de algunos
compuestos quiacutemicos favorece la edicioacuten del geno‐
ma en el contexto de la teacutecnica CRISPR
Yu C et al Small Molecules Enhance CRISPR Genome
Editing in Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell 2015
doi 101016jstem201501003
Un trabajo de la Universidad de Vanderbilt
EEUU relaciona el siacutendrome de Angelman con
los ritmos circadianos abriendo una viacutea terapeuti‐
ca para tratar los desoacuterdenes del suentildeo en los pa‐
cientes con la enfermedad
Shi S et al Ube3a Imprinting Impairs Circadian Robust‐
ness in Angelman Syndrome ModelsCurrent Biology
2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047
Identificadas varias variantes geneacuteticas asociadas
a la artritis psoriaacutesica
Bowes J et al Dense genotyping of immune‐related
susceptibility loci reveals new insights into the genetics
of psoriatic arthritis Nat Commun 2015 Feb
566046 doi
Un estudio evaluacutea como la variacioacuten geneacutetica indi‐
vidual afecta a la respuesta al estreacutes producido en
el retiacuteculo endoplaacutesmico que ocurre cuando las
proteiacutenas se acumulan en el mismo
Chow CY et al The Genetic Architecture of the Geno‐
me‐Wide Transcriptional Response to ER Stress in the
Mouse PLoS Genet 2015 Feb 411(2)e1004924 doi
101371journalpgen1004924
Correccioacuten funcional en un modelo de ratoacuten para la
distrofia muscular mediante oligonucleoacutetidos anti‐
sentido
Goyenvalle A et al Functional correction in mouse
models of muscular dystrophy using exon‐skipping tri‐
cyclo‐DNA oligomers Nat Med 2015 Feb 2 doi
101038nm3765
Una mujer se recupera espontaacuteneamente del siacuten‐
drome de WHIM provocado por la incapacidad de
las ceacutelulas inmunes de acceder al flujo sanguiacuteneo y
que cursa con infecciones recurrentes debido a un
fenoacutemeno geneacutetico denominado cromotripsis en
una uacutenica ceacutelula
McDermott DH et al Chromothriptic Cure of WHIM
Syndrome Cell 2015 Feb 5 Doi 101016
jcell201501014
Anaacutelisis prenatal no invasivo para la deteccioacuten de
Distrofia Muscular de Duchenne mediante una
aproximacioacuten basada en haplotipos
Xu Y et al Haplotype‐based approach for noninvasive
prenatal tests of Duchenne muscular dystrophy using
cell‐free fetal DNA in maternal plasma Genet Med
2015 Feb 5 doi 101038gim2014207
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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Estas sustancias pueden romper las membranas celu‐
lares y pueden alterar la accioacuten de las proteiacutenas Por
ejemplo las arrugas de la piel estaacuten mediadas por un
proceso de estreacutes oxidativo consecuencia de la ra‐
diacioacuten ultravioleta que genera radicales libres
En el otro platillo tenemos las sustancias antioxidan‐
tes que pueden ser tanto fisioloacutegicas (es decir pro‐
ducidas por nuestras propias ceacutelulas) como adquiri‐
das a traveacutes de nuestra dieta por ejemplo la vitamina
C o la E Cuando hay un desequilibrio en esa balanza
se produce lo que llamamos estreacutes oxidativo Eacuteste
puede originarse no solamente en procesos patoloacutegi‐
cos sino tambieacuten fisioloacutegicos como el ejercicio fiacutesico
o el envejecimiento
En este sentido iquestqueacute importancia tiene la regula‐
cioacuten del ciclo celular en el envejecimiento del ser
humano
Dentro del proceso de envejecimiento del organis‐
mo una parte muy importante es la renovacioacuten celu‐
lar Durante el envejecimiento se produce una modi‐
ficacioacuten en el mecanismo de formacioacuten de ceacutelulas lo
que provoca que haya maacutes destruccioacuten celular que
reposicioacuten de nuevas ceacutelulas Asiacute el ciclo celular se
ralentiza y los tejidos envejecen
Hay teoriacuteas que sentildealan que en realidad el envejeci‐
miento es un proceso de defensa que es bueno en
principio porque evita que las ceacutelulas proliferen de‐
masiado y se produzcan caacutenceres Si una ceacutelula no
envejece si no se muere cuando tiene que morirse y
escapa del sistema de regulacioacuten geneacutetica genera
procesos neoplaacutesicos De hecho al menos el 80 de
los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en guar‐
dianes del genoma como p53 o p16 encargados de
regular ese ciclo de celular
iquestPodemos decir que el envejecimiento es un proce‐
so inevitable que no debemos luchar contra eacutel
Por supuesto Hacerse viejo es necesario vegetativa‐
mente tenemos que morirnos no podemos perma‐
necer eternamente Lo que se pretende actualmente
es ldquodar vida a los antildeos y no antildeos a la vidardquo es decir
que los antildeos que vivamos podamos hacerlo en las
mejores condiciones
El envejecimiento es un proceso fisioloacutegico no una
enfermedad Hay un concepto nuevo muy interesan‐
te que es el de la fragilidad Por ejemplo encontra‐
mos a ancianos que con 75 antildeos no pueden levantar‐
se de la silla sin ayuda y a otros que con la misma
edad corren una maratoacuten Lo que se pretenden es
que todo el mundo llegue a esas edades de la mejor
manera posible que sean lo menos fraacutegiles y lo maacutes
autoacutenomos posible
El mercado estaacute inundado de productos antioxi‐
dantes que aseguran evitar ldquoel envejecimiento de
las ceacutelulasrdquo iquestqueacute hay de cierto o de falso en ellos
Se trata de una tendencia muy peligrosa En Estados
Unidos ya comenzoacute en los antildeos 70 habiacutea un bombar‐
deo continuo de publicidad sobre ese tipo de artiacutecu‐
los En Espantildea la moda ha comenzado maacutes tarde
porque aquiacute siempre hemos ido un poco atrasados en
esas cuestioneshellip
La realidad es que un cierto grado de estreacutes oxidativo
es bueno Por ejemplo estaacute demostrado que si a un
deportista profesional le das una cantidad alta de
antioxidantes durante su proceso de desarrollo mus‐
cular eacuteste se frena en una medida muy importante
Eso indica que los radicales libres y el estreacutes oxidativo
son hasta cierto punto beneficiosos Funcionan co‐
mo una sentildeal metaboacutelica necesaria para que la ceacutelula
vuelva a entrar en proliferacioacuten En la vida en gene‐
ral es necesario experimentar ciertas situaciones que
nos pongan a prueba y las ceacutelulas tambieacuten necesitan
ser sometidas a cierta presioacuten
Antes ha aludido al p53 iquestcoacutemo actuacutea este gen
Baacutesicamente pone en marcha procesos de reparacioacuten
del ADN Cuando la ceacutelula detecta que hay alteracio‐
ldquoEl estreacutes oxidativo es una sentildeal metaboacutelica para que la
ceacutelula vuelva a entrar en proliferacioacutenrdquo
ldquoEl 80 de los procesos neoplaacutesicos tiene mutaciones en
guardianes del genoma encargados de regular el ciclo de
celularrdquo
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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nes en su genoma para el ciclo celular para que no se
produzcan nuevas divisiones Ademaacutes inicia proce‐
sos de apoptosis Es como si dijeacuteramos el botoacuten rojo
de autodestruccioacuten del cohete cuando se sale de la
oacuterbita para que no produzca maacutes dantildeos lo destruyo
Usted lideroacute un proyecto para luchar contra la sepsis
que fue premiado con 250000 euros por el consorcio
internacional Saving lives at birth La iniciativa con‐
sistiacutea en la elaboracioacuten y distribucioacuten en Uganda de
unas tiras reactivas que al ponerse en contacto con la
orina permitieran detectar la presencia de indicado‐
res de la enfermedad iquestEn queacute punto se encuentra el
proyecto
La parte que corresponde al desarrollo de anticuer‐
pos ya estaacute acabada y ha salido fenomenal Ahora
vamos a iniciar la fase de fabricar las tiras que van a
ser producidas por la empresa Bioarray de Alicante
Como el producto es para Uganda queriacuteamos que
fuera un sistema de deteccioacuten muy sencillo de utilizar
y sobre todo barato En este sentido el coste era
muy importante ya que estaacute pensado para que se
pueda vender en paiacuteses con pocos recursos
El siguiente paso es mandar los anticuerpos para que
los peguen en el sustrato en las tiras reactivas Pri‐
mero las probaremos en los pacientes que tenemos
en el Hospital Cliacutenico de Valencia y luego se empeza‐
raacuten a producir en serie para mandarlas a Uganda
Dado que los anticuerpos han funcionado tan bien
queremos hacer un ELISA (Ensayo por inmunoabsor‐
cioacuten ligado a enzimas) para poder llevar a cabo anaacuteli‐
sis maacutes detallados en hospitales Claro la tira te dice
que siacute o que no como mucho se puede utilizar una
pequentildea escala pero ya estaacute En cambio en un ELISA
tienes la posibilidad de dar maacutes informacioacuten con por
ejemplo curvas de concentracioacuten Si esto funcionase
bien podriacuteamos venderlo en Europa y Estados Uni‐
dos como un sistema de deteccioacuten precoz de la sep‐
sis
iquestCuaacutel es y cuaacutel debe ser el papel de la Universidad
en el mundo de la investigacioacuten
Creo que tiene y debe tener un papel fundamental
De hecho en el campo de la biomedicina que es en
el que yo trabajo pienso que el papel de las universi‐
dades puacuteblicas es imprescindible Por ejemplo creo
que es de gran utilidad el desarrollo de programas
conjuntos entre los centros educativos y los hospita‐
les
El proceso de transferencia de conocimiento desde la
Universidad tiene un potencial muy importante En
este sentido creo que las universidades puacuteblicas tie‐
nen la obligacioacuten de ser un referente en la investiga‐
cioacuten
Como decano de la Facultad de Medicina iquestqueacute
opina del reconocimiento de la especialidad de ge‐
neacutetica
Bueno ya era hora de que sucediera Por supuesto
estamos muy contentos y creo que era necesario La
geneacutetica meacutedica debe desarrollarse maacutes en las facul‐
tades de Medicina el nuevo plan de estudios ya va en
esa liacutenea y creo que es una muy buena noticia para la
medicina en general
iquestQueacute consejos les dariacutea a los joacutevenes que quieren
dedicarse al estudio de la geneacutetica cliacutenica
Les diriacutea que tienen por delante un futuro muy pro‐
metedor que se trata de un campo en expansioacuten
continua y que hay que tener una visioacuten amplia de lo
que es la geneacutetica por ejemplo considerar la epige‐
neacutetica
Ademaacutes es importante que sean conscientes de que
la geneacutetica meacutedica tiene mucho que decir en aacutereas
tan importante como la farmacologiacutea pues la medi‐
cina personalizada y la farmacogenoacutemica van a ex‐
plotar en los proacuteximos antildeos Definitivamente pienso
que la geneacutetica cliacutenica es un campo de futuro
iquestCree que el desarrollo de este campo se puede ver
lastrado por la crisis
Considero que las restricciones seraacuten fundamental‐
mente presupuestarias pero no podemos consentir
que haya hospitales de primera de segunda y de ter‐
cera como empieza a suceder No puede ser que en
algunos hospitales no se puedan realizar estudios
geneacuteticos y ya estaacute ocurriendo
ldquoLa geneacutetica cliacutenica es un campo de futurordquo
2015 | Nuacutem 16 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Investigadores de la Universidad de Stanford desa‐
rrollan un procedimiento para extender los teloacute‐
meros cuya aplicacioacuten en cultivo celular aumenta
la proliferacioacuten celular
Ramunas J et al Transient delivery of modified
mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in
human cells FASEB J 2015 Jan 22 pii fj14‐259531
Un estudio de la Universidad de Boston indica que
algunos de los cambios en la metilacioacuten producidos
en el desarrollo del caacutencer son debidos a la elevada
efectividad de la enzima DNMT1
Samorodnitsky E et al Methylation by DNMT1 is mo‐
re Efficient in Chronic Lymphocytic Lymphoma Cells
than in Normal Cells J Proteomics Bioinform 2015
Jan
La combinacioacuten de la secuenciacioacuten masiva y la
estimulacioacuten y anaacutelisis in vitro de linfocitos especiacute‐
ficos permite descifrar el coacutedigo de los linfocitos y
obtener un cataacutelogo de la respuesta inmune a pa‐
toacutegenos y vacunas
Becattini S et al Functional heterogeneity of human
memory CD4+ T cell clones primed by pathogens or
vaccines Science 2015 Jan 23 6220 Vol 347 400‐
406 Doi 101126science1260668
Futuras terapias dirigidas hacia el aumento de la
actividad del gen Syngap1 durante el desarrollo
podriacutean mejorar los siacutentomas en enfermedades
psiquiaacutetricas asociadas a la peacuterdida de la funcioacuten
de dicho gen
Aceti M et al Syngap1 Haploinsufficiency Damages a
Postnatal Critical Period of Pyramidal Cell Structural
Maturation Linked to Cortical Circuit Assembly Biol
Psychiatry 2014 Aug 13 pii S0006‐3223(14)00593‐9
doi 101016jbiopsych201408001
Clinical Utility Gene Card para el Siacutendrome de Tor‐
tuosidad Arterial
Albuisson J et al Clinical utility gene card for Arterial
tortuosity syndrome Eur J Hum Genet 2015 Jan 21
doi 101038ejhg2014294
Clinical Utility Gene Card para la Fibrodisplasia Osi‐
ficante Progresiva
Bravenboer N et al Clinical Utility Gene Card for
Fibrodysplasia ossificans progressiva Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 21 doi 101038ejhg2014274
Un modelo animal permite el estudio de la angio‐
matosis cavernosa del cerebro malformacioacuten vas‐
cular rara que puede causar convulsiones epileacutepti‐
cas hemorragias o deacuteficit neuroloacutegico y la buacutesque‐
da de tratamientos potenciales
Zhou Z et al The Cerebral Cavernous Malformation
Pathway Controls Cardiac Development via Regula‐
tion of Endocardial MEKK3 Signaling and KLF Expres‐
sion Dev Cell 2015 Jan 2632(2)168‐80 doi 101016
jdevcel201412009
Un estudio revela uno de los mecanismos que lle‐
van a la alteracioacuten de la cicatrizacioacuten de heridas en
pacientes diabeacuteticos
Xu F et al Foxo1 inhibits diabetic mucosal wound
healing but enhances healing of normoglycemic
wounds Diabetes 2015 an64(1)243‐56 doi
102337db14‐0589
El perfil de expresioacuten de ceacutelulas de pacientes con
progeria revela un fuerte parecido con el de ceacutelulas
humanas procedentes de adultos aportando nue‐
vas evidencias de que la enfermedad recapitula el
proceso normal de envejecimiento
Noticias cortas
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Aliper AM et al Signaling pathway activation drift
during aging Hutchinson‐Gilford Progeria Syndrome
fibroblasts are comparable to normal middle‐age and
old‐age cells Aging (Albany NY) 2015 Jan 9
Desarrollada una teacutecnica para identificar ribonu‐
cleoacutetidos en el ADN genoacutemico
Koh KD et al Ribose‐seq global mapping of ribonu‐
cleotides embedded in genomic DNA Nat Methods
2015 Jan 26 doi 101038nmeth3259
Un estudio indica que las ceacutelulas cancerosas coope‐
ran entre siacute por la produccioacuten de factores de creci‐
miento esenciales para la progresioacuten tumoral lo
que dificulta el tratamiento y favorece la aparicioacuten
de resistencias
Archetti M et al Heterogeneity for IGF‐II production
maintained by public goods dynamics in neuroendocri‐
ne pancreatic cancer Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Jan 26 pii 201414653
Las personas con una variante del gen KLOTHO
asociada a una mayor longevidad presentan mayor
volumen en un aacuterea cerebral implicada en la plani‐
ficacioacuten y toma de decisiones seguacuten un estudio de
la Universidad de California San Francisco
Yokoyama JS et al Variation in longevity gene KLOT‐
HO is associated with greater cortical volumes Ann
Clin Transl Neurol 2015 Jan 26 Doi 101002
acn3161
Un 10 de los pacientes con leucemia de de pobla‐
ciones originarias este asiaacutetico presentan una va‐
riante en el gen NUDT15 asociada a una pobre tole‐
rancia a faacutermacos para la leucemia linfoblaacutestica
aguda
Yang JJ et al Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic
Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children
With Acute Lymphoblastic Leukemia J Clin Oncol
2015 Jan 26 pii JCO2014594671
Un modelo en ratoacuten para el caacutencer de ovario revela
nueva informacioacuten sobre dos genes responsables
de causarla enfermedad y un potencial tratamien‐
to ya en ensayos cliacutenicos para tratar otros tipos de
caacutencer
Chandler RL et al Coexistent ARID1A‐PIK3CA muta‐
tions promote ovarian clear‐cell tumorigenesis through
pro‐tumorigenic inflammatory cytokine signalling Nat
Commun 2015 Jan 2766118 doi 101038
ncomms7118
Distribucioacuten de los ARN no codificantes en el trans‐
criptoma humano
Iyer MK et al The landscape of long noncoding RNAs
in the human transcriptome Nat Genet 2015 Jan 19
doi 101038ng3192
Investigadores de la Universidad de Edimburgo
desarrollan un meacutetodo para detectar las moleacuteculas
de ADN que se van formando en la replicacioacuten ras‐
trear doacutende es maacutes probable que se produzcan
errores e identificar a la enzima responsable
Reijns MA et al Lagging‐strand replication shapes
the mutational landscape of the genome Nature 2015
Jan 26 doi 101038nature14183
Un estudio revela que los ancestros de la especie
humana ya presentaban variaciones geneacuteticas que
se asocian con enfermedades modernas plantean‐
do la cuestioacuten de porqueacute se han mantenido a lo
largo de los antildeos en el genoma
Lin YL et al The Evolution and Functional Impact of
Human Deletion Variants Shared with Archaic Homi‐
nin Genomes Mol Biol Evol 2015 Jan 2 pii msu405
Nuevo meacutetodo para identificar y predecir la evolu‐
Geneacutetica Meacutedica News
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cioacuten de tumores de Wilm basado en el anaacutelisis de la
micro‐variacioacuten geneacutetica esto es de las diferencias
geneacuteticas entre las ceacutelulas cancerosas de una re‐
gioacuten
Mengelbier LH et al Intratumoral genome diversity
parallels progression and predicts outcome in pediatric
cancer Nat Commun 2015 Jan 2766125 doi
101038ncomms7125
Un estudio calcula que maacutes de 2400 mujeres de
Reino Unido y maacutes de 12000 en EEUU se encuen‐
tran en riesgo de transmitir enfermedades mito‐
condriales a la descendencia y plantea los benefi‐
cios de la posible donacioacuten de mitocondrias en fer‐
tilizacioacuten in vitro para evitarlo
Gorman GS et al Mitochondrial Donation ‐ How
Many Women Could Benefit N Engl J Med 2015 Jan
28 101056NEJMc1500960
Identificadas dos variantes geneacuteticas que disminu‐
yen el riesgo a infectarse por VIH
Herrero R et al Association of complement receptor 2
polymorphisms with innate resistance to HIV‐1 infec‐
tion Genes Immun 2015 Jan 8 doi 101038
gene201471
Utilidad de la secuenciacioacuten masiva en el diagnoacutes‐
tico de los desoacuterdenes neuromusculares de desa‐
rrollo temprano
Chae JH et al Utility of next generation sequencing in
genetic diagnosis of early onset neuromuscular disor‐
ders J Med Genet 2015 Jan 29 pii jmedgenet‐2014‐
102819 doi 101136jmedgenet‐2014‐102819
Un estudio revela que la mayor parte de los cam‐
bios geneacuteticos producidos durante la evolucioacuten de
la gestacioacuten en mamiacuteferos fueron dirigidos por ele‐
mentos transponibles fragmentos de ADN que
cambian de posicioacuten en el genoma
Lynch VJ et al Ancient Transposable Elements Trans‐
formed the Uterine Regulatory Landscape and Trans‐
criptome during the Evolution of Mammalian Preg‐
nancy Cell Rep 2015 Jan 27 pii S2211‐1247(14)
01105‐X doi 101016jcelrep201412052
Un estudio de la Universidad de Washington mues‐
tra que aunque los microbiomas de las personas
presentan especies comunes existe una variabili‐
dad importante entre individuos ocasionada por la
presencia de diferentes cepas
Greenblum S et al Extensive Strain‐Level Copy‐
Number Variation across Human Gut Microbiome Spe‐
cies Cell 2015 Jan 28 pii S0092‐8674(15)00013‐6
doi 101016jcell201412038
Una mutacioacuten en el gen PARK2 gen asociado al
Parkinson familiar asociada al caacutencer de pulmoacuten
en una familia con ocho miembros afectados
Xiong D et al A Recurrent Mutation in PARK2 Is Asso‐
ciated with Familial Lung Cancer Am J Hum Genet
2015 Feb 5 96 (2) 301‐308 Doi 101016
jajhg201412016
Investigadores de Caltech desarrollan moleacuteculas
basadas en anticuerpos que funcionan mejor que
las defensas naturales del cuerpo en la unioacuten y
neutralizacioacuten del VIH in vitro
Galimidi RP et al Intra‐Spike Crosslinking Overco‐
mes Antibody Evasion by HIV‐1 Cell 2015 Jan 29160
(3)433‐46 doi 101016jcell201501016
Desoacuterdenes psiquiaacutetricos comunes como la esqui‐
zofrenia o la depresioacuten mayor comparten factores
geneacuteticos de riesgo implicados en la funcioacuten inmu‐
ne y la regulacioacuten del ADN
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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Network and Pathway Analysis Subgroup of the
Psychiatric Genomics Consortium International In‐
flammatory Bowel Disease Genetics Consortium
(IIBDGC) International Inflammatory Bowel Disease
Genetics Consortium IIBDGC Psychiatric genome‐
wide association study analyses implicate neuronal
immune and histone pathways Nat Neurosci 2015
Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922
Un estudio evaluacutea coacutemo reaccionan los estudian‐
tes a estudiar su propio genoma en un curso de
secuenciacioacuten de genomas completos
Sanderson SC et al How do students react to
analyzing their own genomes in a whole‐genome se‐
quencing course outcomes of a longitudinal cohort
study Genet Med 2015 Jan 29 doi 101038
gim2014203
Un estudio analiza los sitios del genoma de los lin‐
focitos T CD4 doacutende se integra el material geneacutetico
del VIH en infecciones latentes y activas con el ob‐
jetivo de determinar donde se encuentran los re‐
servorios del virus que pueden dar lugar a infeccioacuten
incluso antildeos despueacutes de la exposicioacuten al virus in‐
formacioacuten criacutetica para el desarrollo de tratamien‐
tos
Cohn LB et al HIV‐1 Integration Landscape during
Latent and Active Infection Cell 2015 Jan 29160
(3)420‐32 doi 101016jcell201501020
Un estudio revela que la actividad reducida del gen
de autofagia beclin1 estaacute relacionada con una ma‐
yor incidencia del caacutencer de mama triple negativo
y una peor prognosis de los pacientes con este tipo
de caacutencer
Tang H et al Decreased BECN1 mRNA Expression in
Human Breast Cancer is Associated With Estrogen Re‐
ceptor‐Negative Subtypes and Poor Prognosis EBio‐
Medicine 2015 Doi 101016jebiom201501008
La evaluacioacuten del coste‐efectividad para el rastreo
de biomarcadores predictivos en caacutencer de pulmoacuten
de ceacutelulas no pequentildeas muestra resultados positi‐
vos en EEUU
Romanus D et al Cost‐Effectiveness of Multiplexed
Predictive Biomarker Screening in Non‐Small Cell Lung
Cancer J Thorac Oncol 2015 Jan 14 101097
JTO0000000000000474
Un nuevo software permite acelerar el anaacutelisis de
los genomas humanas
Kelly BJ et al Churchill an ultra‐fast deterministic
highly scalable and balanced parallelization strategy
for the discovery of human genetic variation in clinical
and population‐scale genomics Genome Biol 2015
Jan 2016(1)6
Un estudio muestra un mecanismo de herencia por
el que los progenitores pueden transmitir genes
silenciados a la descendencia silenciamiento que
puede mantenerse durante muacuteltiples generacio‐
nes
Devanapally S et al Double‐stranded RNA made in C
elegans neurons can enter the germline and cause
transgenerational gene silencing Proc Natl Acad Sci U
S A 2015 Feb 2 pii 201423333
El director del Instituto Nacional de Saludo de
EEUU habla sobre la iniciativa del presidente Ba‐
rack Obama para potenciar la medicina de preci‐
sioacuten
Collins FS y Varmus H A New Initiative on Precision
Medicine N Engl J Med2015 Jan 30
Un estudio en mosca profundiza en las causas mo‐
leculares de la hipertrofia cardiaca
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13
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Un estudio relaciona el estreacutes sobre el ADN mito‐
condrial con la respuesta inmune innata
West AP et al Mitochondrial DNA stress primes the
antiviral innate immune response Nature 2015 Feb 2
doi 101038nature14156
La interaccioacuten entre tres genes contribuye a que
las ceacutelulas tumorales en el glioblastoma multifor‐
me sean resistentes a la radiacioacuten terapeacuteutica
Kim SH et al EZH2 Protects Glioma Stem Cells from
Radiation‐Induced Cell Death in a MELKFOXM1‐
Dependent Manner Stem Cell Reports 2015 Jan 14
pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016
jstemcr201412006
Un estudio publicado en Human Molecular Gene‐
tics profundiza en las bases geneacuteticas de la cineto‐
sis o mareo asociado al movimiento
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126
scisignal2005719
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Sevilla descubren la implicacioacuten de la proteiacutena
CDK1 reguladora de la divisioacuten celular en la efec‐
tividad de la radioterapia en el caacutencer
Herrero‐Ruiz J et al βTrCP controls the lysosome‐
mediated degradation of CDK1 whose accumulation
correlates with tumor malignancy Oncotarget 2014
Sep 155(17)7563‐74
Identificada una nueva proteiacutena en la rata topo
ciega que contribuye a su resistencia frente al caacuten‐
cer
Tian X et al INK4 locus of the tumor‐resistant rodent
the naked mole rat expresses a functional p15p16
hybrid isoform Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan
27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112
La terapia geacutenica dirigida al cerebro administrada
con nanopartiacuteculas consigue alargar la vida en un
modelo de tumor cerebral en ratas
Mangraviti A et al Polymeric Nanoparticles for Non‐
Viral Gene Therapy Extend Brain Tumor Survival In
Vivo ACS Nano 2015 Feb 2
Un estudio en maacutes de 100000 mujeres revela dos
nuevas variantes geneacuteticas implicadas en el caacutencer
de mama ambas relacionadas con la actividad del
gen KLF4
Orr N et al Fine‐mapping identifies two additional
breast cancer susceptibility loci at 9q312 Hum Mol
Genet 2015 Feb 4 pii ddv035
Una nueva iniciativa impulsada por maacutes de 100
investigadores propone la utilizacioacuten de un siste‐
ma de ldquocoacutedigo de barrasrdquo para los anticuerpos
donde se tenga en cuenta la secuencia la concen‐
tracioacuten y solucioacuten en la que se encuentran con el
objetivo de estandarizar protocolos y favorecer la
reproducibilidad de los experimentos
Bradbury A Pluumlckthun A Reproducibility Standardize
antibodies used in research Nature 2015 Feb 2518
(7537)27‐9 doi 101038518027a
Clinical Utility Card para el desorden congeacutenito de
la glicosilacioacuten causado por la deficiencia en el gen
ALG1
Jaeken J et al Clinical utility gene card for ALG1 de‐
fective congenital disorder of glycosylation Eur J Hum
Genet 2015 Feb 4 doi101038ejhg20159
Un estudio del CNIO demuestra que los dos subti‐
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
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pos de leucemia linfociacutetica croacutenica mutado y no
mutado presentan distintos niveles de agresivi‐
dad y estaacuten directamente relacionados con la va‐
riabilidad geneacutetica entre individuos
Ecker S et al Higher gene expression variability in the
more aggressive subtype of chronic lymphocytic leu‐
kemia Genome Med 2015 Jan 287(1)8 doi
101186s13073‐014‐0125‐z
La correccioacuten de mutaciones mediante la teacutecnica
CRISPR tambieacuten eficaz en ceacutelulas humanas Un
estudio de la Universidad de John Hopkins mues‐
tra la edicioacuten genoacutemica con fines terapeacuteuticos en
ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas obtenidas
de pacientes
Smith C et al Efficient and Allele‐Specific Genome
Editing of Disease Loci in Human iPSCs Mol Ther
2014 Nov 24 doi 101038mt2014226
Un estudio muestra que la utilizacioacuten de algunos
compuestos quiacutemicos favorece la edicioacuten del geno‐
ma en el contexto de la teacutecnica CRISPR
Yu C et al Small Molecules Enhance CRISPR Genome
Editing in Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell 2015
doi 101016jstem201501003
Un trabajo de la Universidad de Vanderbilt
EEUU relaciona el siacutendrome de Angelman con
los ritmos circadianos abriendo una viacutea terapeuti‐
ca para tratar los desoacuterdenes del suentildeo en los pa‐
cientes con la enfermedad
Shi S et al Ube3a Imprinting Impairs Circadian Robust‐
ness in Angelman Syndrome ModelsCurrent Biology
2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047
Identificadas varias variantes geneacuteticas asociadas
a la artritis psoriaacutesica
Bowes J et al Dense genotyping of immune‐related
susceptibility loci reveals new insights into the genetics
of psoriatic arthritis Nat Commun 2015 Feb
566046 doi
Un estudio evaluacutea como la variacioacuten geneacutetica indi‐
vidual afecta a la respuesta al estreacutes producido en
el retiacuteculo endoplaacutesmico que ocurre cuando las
proteiacutenas se acumulan en el mismo
Chow CY et al The Genetic Architecture of the Geno‐
me‐Wide Transcriptional Response to ER Stress in the
Mouse PLoS Genet 2015 Feb 411(2)e1004924 doi
101371journalpgen1004924
Correccioacuten funcional en un modelo de ratoacuten para la
distrofia muscular mediante oligonucleoacutetidos anti‐
sentido
Goyenvalle A et al Functional correction in mouse
models of muscular dystrophy using exon‐skipping tri‐
cyclo‐DNA oligomers Nat Med 2015 Feb 2 doi
101038nm3765
Una mujer se recupera espontaacuteneamente del siacuten‐
drome de WHIM provocado por la incapacidad de
las ceacutelulas inmunes de acceder al flujo sanguiacuteneo y
que cursa con infecciones recurrentes debido a un
fenoacutemeno geneacutetico denominado cromotripsis en
una uacutenica ceacutelula
McDermott DH et al Chromothriptic Cure of WHIM
Syndrome Cell 2015 Feb 5 Doi 101016
jcell201501014
Anaacutelisis prenatal no invasivo para la deteccioacuten de
Distrofia Muscular de Duchenne mediante una
aproximacioacuten basada en haplotipos
Xu Y et al Haplotype‐based approach for noninvasive
prenatal tests of Duchenne muscular dystrophy using
cell‐free fetal DNA in maternal plasma Genet Med
2015 Feb 5 doi 101038gim2014207
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nes en su genoma para el ciclo celular para que no se
produzcan nuevas divisiones Ademaacutes inicia proce‐
sos de apoptosis Es como si dijeacuteramos el botoacuten rojo
de autodestruccioacuten del cohete cuando se sale de la
oacuterbita para que no produzca maacutes dantildeos lo destruyo
Usted lideroacute un proyecto para luchar contra la sepsis
que fue premiado con 250000 euros por el consorcio
internacional Saving lives at birth La iniciativa con‐
sistiacutea en la elaboracioacuten y distribucioacuten en Uganda de
unas tiras reactivas que al ponerse en contacto con la
orina permitieran detectar la presencia de indicado‐
res de la enfermedad iquestEn queacute punto se encuentra el
proyecto
La parte que corresponde al desarrollo de anticuer‐
pos ya estaacute acabada y ha salido fenomenal Ahora
vamos a iniciar la fase de fabricar las tiras que van a
ser producidas por la empresa Bioarray de Alicante
Como el producto es para Uganda queriacuteamos que
fuera un sistema de deteccioacuten muy sencillo de utilizar
y sobre todo barato En este sentido el coste era
muy importante ya que estaacute pensado para que se
pueda vender en paiacuteses con pocos recursos
El siguiente paso es mandar los anticuerpos para que
los peguen en el sustrato en las tiras reactivas Pri‐
mero las probaremos en los pacientes que tenemos
en el Hospital Cliacutenico de Valencia y luego se empeza‐
raacuten a producir en serie para mandarlas a Uganda
Dado que los anticuerpos han funcionado tan bien
queremos hacer un ELISA (Ensayo por inmunoabsor‐
cioacuten ligado a enzimas) para poder llevar a cabo anaacuteli‐
sis maacutes detallados en hospitales Claro la tira te dice
que siacute o que no como mucho se puede utilizar una
pequentildea escala pero ya estaacute En cambio en un ELISA
tienes la posibilidad de dar maacutes informacioacuten con por
ejemplo curvas de concentracioacuten Si esto funcionase
bien podriacuteamos venderlo en Europa y Estados Uni‐
dos como un sistema de deteccioacuten precoz de la sep‐
sis
iquestCuaacutel es y cuaacutel debe ser el papel de la Universidad
en el mundo de la investigacioacuten
Creo que tiene y debe tener un papel fundamental
De hecho en el campo de la biomedicina que es en
el que yo trabajo pienso que el papel de las universi‐
dades puacuteblicas es imprescindible Por ejemplo creo
que es de gran utilidad el desarrollo de programas
conjuntos entre los centros educativos y los hospita‐
les
El proceso de transferencia de conocimiento desde la
Universidad tiene un potencial muy importante En
este sentido creo que las universidades puacuteblicas tie‐
nen la obligacioacuten de ser un referente en la investiga‐
cioacuten
Como decano de la Facultad de Medicina iquestqueacute
opina del reconocimiento de la especialidad de ge‐
neacutetica
Bueno ya era hora de que sucediera Por supuesto
estamos muy contentos y creo que era necesario La
geneacutetica meacutedica debe desarrollarse maacutes en las facul‐
tades de Medicina el nuevo plan de estudios ya va en
esa liacutenea y creo que es una muy buena noticia para la
medicina en general
iquestQueacute consejos les dariacutea a los joacutevenes que quieren
dedicarse al estudio de la geneacutetica cliacutenica
Les diriacutea que tienen por delante un futuro muy pro‐
metedor que se trata de un campo en expansioacuten
continua y que hay que tener una visioacuten amplia de lo
que es la geneacutetica por ejemplo considerar la epige‐
neacutetica
Ademaacutes es importante que sean conscientes de que
la geneacutetica meacutedica tiene mucho que decir en aacutereas
tan importante como la farmacologiacutea pues la medi‐
cina personalizada y la farmacogenoacutemica van a ex‐
plotar en los proacuteximos antildeos Definitivamente pienso
que la geneacutetica cliacutenica es un campo de futuro
iquestCree que el desarrollo de este campo se puede ver
lastrado por la crisis
Considero que las restricciones seraacuten fundamental‐
mente presupuestarias pero no podemos consentir
que haya hospitales de primera de segunda y de ter‐
cera como empieza a suceder No puede ser que en
algunos hospitales no se puedan realizar estudios
geneacuteticos y ya estaacute ocurriendo
ldquoLa geneacutetica cliacutenica es un campo de futurordquo
2015 | Nuacutem 16 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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Investigadores de la Universidad de Stanford desa‐
rrollan un procedimiento para extender los teloacute‐
meros cuya aplicacioacuten en cultivo celular aumenta
la proliferacioacuten celular
Ramunas J et al Transient delivery of modified
mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in
human cells FASEB J 2015 Jan 22 pii fj14‐259531
Un estudio de la Universidad de Boston indica que
algunos de los cambios en la metilacioacuten producidos
en el desarrollo del caacutencer son debidos a la elevada
efectividad de la enzima DNMT1
Samorodnitsky E et al Methylation by DNMT1 is mo‐
re Efficient in Chronic Lymphocytic Lymphoma Cells
than in Normal Cells J Proteomics Bioinform 2015
Jan
La combinacioacuten de la secuenciacioacuten masiva y la
estimulacioacuten y anaacutelisis in vitro de linfocitos especiacute‐
ficos permite descifrar el coacutedigo de los linfocitos y
obtener un cataacutelogo de la respuesta inmune a pa‐
toacutegenos y vacunas
Becattini S et al Functional heterogeneity of human
memory CD4+ T cell clones primed by pathogens or
vaccines Science 2015 Jan 23 6220 Vol 347 400‐
406 Doi 101126science1260668
Futuras terapias dirigidas hacia el aumento de la
actividad del gen Syngap1 durante el desarrollo
podriacutean mejorar los siacutentomas en enfermedades
psiquiaacutetricas asociadas a la peacuterdida de la funcioacuten
de dicho gen
Aceti M et al Syngap1 Haploinsufficiency Damages a
Postnatal Critical Period of Pyramidal Cell Structural
Maturation Linked to Cortical Circuit Assembly Biol
Psychiatry 2014 Aug 13 pii S0006‐3223(14)00593‐9
doi 101016jbiopsych201408001
Clinical Utility Gene Card para el Siacutendrome de Tor‐
tuosidad Arterial
Albuisson J et al Clinical utility gene card for Arterial
tortuosity syndrome Eur J Hum Genet 2015 Jan 21
doi 101038ejhg2014294
Clinical Utility Gene Card para la Fibrodisplasia Osi‐
ficante Progresiva
Bravenboer N et al Clinical Utility Gene Card for
Fibrodysplasia ossificans progressiva Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 21 doi 101038ejhg2014274
Un modelo animal permite el estudio de la angio‐
matosis cavernosa del cerebro malformacioacuten vas‐
cular rara que puede causar convulsiones epileacutepti‐
cas hemorragias o deacuteficit neuroloacutegico y la buacutesque‐
da de tratamientos potenciales
Zhou Z et al The Cerebral Cavernous Malformation
Pathway Controls Cardiac Development via Regula‐
tion of Endocardial MEKK3 Signaling and KLF Expres‐
sion Dev Cell 2015 Jan 2632(2)168‐80 doi 101016
jdevcel201412009
Un estudio revela uno de los mecanismos que lle‐
van a la alteracioacuten de la cicatrizacioacuten de heridas en
pacientes diabeacuteticos
Xu F et al Foxo1 inhibits diabetic mucosal wound
healing but enhances healing of normoglycemic
wounds Diabetes 2015 an64(1)243‐56 doi
102337db14‐0589
El perfil de expresioacuten de ceacutelulas de pacientes con
progeria revela un fuerte parecido con el de ceacutelulas
humanas procedentes de adultos aportando nue‐
vas evidencias de que la enfermedad recapitula el
proceso normal de envejecimiento
Noticias cortas
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Aliper AM et al Signaling pathway activation drift
during aging Hutchinson‐Gilford Progeria Syndrome
fibroblasts are comparable to normal middle‐age and
old‐age cells Aging (Albany NY) 2015 Jan 9
Desarrollada una teacutecnica para identificar ribonu‐
cleoacutetidos en el ADN genoacutemico
Koh KD et al Ribose‐seq global mapping of ribonu‐
cleotides embedded in genomic DNA Nat Methods
2015 Jan 26 doi 101038nmeth3259
Un estudio indica que las ceacutelulas cancerosas coope‐
ran entre siacute por la produccioacuten de factores de creci‐
miento esenciales para la progresioacuten tumoral lo
que dificulta el tratamiento y favorece la aparicioacuten
de resistencias
Archetti M et al Heterogeneity for IGF‐II production
maintained by public goods dynamics in neuroendocri‐
ne pancreatic cancer Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Jan 26 pii 201414653
Las personas con una variante del gen KLOTHO
asociada a una mayor longevidad presentan mayor
volumen en un aacuterea cerebral implicada en la plani‐
ficacioacuten y toma de decisiones seguacuten un estudio de
la Universidad de California San Francisco
Yokoyama JS et al Variation in longevity gene KLOT‐
HO is associated with greater cortical volumes Ann
Clin Transl Neurol 2015 Jan 26 Doi 101002
acn3161
Un 10 de los pacientes con leucemia de de pobla‐
ciones originarias este asiaacutetico presentan una va‐
riante en el gen NUDT15 asociada a una pobre tole‐
rancia a faacutermacos para la leucemia linfoblaacutestica
aguda
Yang JJ et al Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic
Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children
With Acute Lymphoblastic Leukemia J Clin Oncol
2015 Jan 26 pii JCO2014594671
Un modelo en ratoacuten para el caacutencer de ovario revela
nueva informacioacuten sobre dos genes responsables
de causarla enfermedad y un potencial tratamien‐
to ya en ensayos cliacutenicos para tratar otros tipos de
caacutencer
Chandler RL et al Coexistent ARID1A‐PIK3CA muta‐
tions promote ovarian clear‐cell tumorigenesis through
pro‐tumorigenic inflammatory cytokine signalling Nat
Commun 2015 Jan 2766118 doi 101038
ncomms7118
Distribucioacuten de los ARN no codificantes en el trans‐
criptoma humano
Iyer MK et al The landscape of long noncoding RNAs
in the human transcriptome Nat Genet 2015 Jan 19
doi 101038ng3192
Investigadores de la Universidad de Edimburgo
desarrollan un meacutetodo para detectar las moleacuteculas
de ADN que se van formando en la replicacioacuten ras‐
trear doacutende es maacutes probable que se produzcan
errores e identificar a la enzima responsable
Reijns MA et al Lagging‐strand replication shapes
the mutational landscape of the genome Nature 2015
Jan 26 doi 101038nature14183
Un estudio revela que los ancestros de la especie
humana ya presentaban variaciones geneacuteticas que
se asocian con enfermedades modernas plantean‐
do la cuestioacuten de porqueacute se han mantenido a lo
largo de los antildeos en el genoma
Lin YL et al The Evolution and Functional Impact of
Human Deletion Variants Shared with Archaic Homi‐
nin Genomes Mol Biol Evol 2015 Jan 2 pii msu405
Nuevo meacutetodo para identificar y predecir la evolu‐
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cioacuten de tumores de Wilm basado en el anaacutelisis de la
micro‐variacioacuten geneacutetica esto es de las diferencias
geneacuteticas entre las ceacutelulas cancerosas de una re‐
gioacuten
Mengelbier LH et al Intratumoral genome diversity
parallels progression and predicts outcome in pediatric
cancer Nat Commun 2015 Jan 2766125 doi
101038ncomms7125
Un estudio calcula que maacutes de 2400 mujeres de
Reino Unido y maacutes de 12000 en EEUU se encuen‐
tran en riesgo de transmitir enfermedades mito‐
condriales a la descendencia y plantea los benefi‐
cios de la posible donacioacuten de mitocondrias en fer‐
tilizacioacuten in vitro para evitarlo
Gorman GS et al Mitochondrial Donation ‐ How
Many Women Could Benefit N Engl J Med 2015 Jan
28 101056NEJMc1500960
Identificadas dos variantes geneacuteticas que disminu‐
yen el riesgo a infectarse por VIH
Herrero R et al Association of complement receptor 2
polymorphisms with innate resistance to HIV‐1 infec‐
tion Genes Immun 2015 Jan 8 doi 101038
gene201471
Utilidad de la secuenciacioacuten masiva en el diagnoacutes‐
tico de los desoacuterdenes neuromusculares de desa‐
rrollo temprano
Chae JH et al Utility of next generation sequencing in
genetic diagnosis of early onset neuromuscular disor‐
ders J Med Genet 2015 Jan 29 pii jmedgenet‐2014‐
102819 doi 101136jmedgenet‐2014‐102819
Un estudio revela que la mayor parte de los cam‐
bios geneacuteticos producidos durante la evolucioacuten de
la gestacioacuten en mamiacuteferos fueron dirigidos por ele‐
mentos transponibles fragmentos de ADN que
cambian de posicioacuten en el genoma
Lynch VJ et al Ancient Transposable Elements Trans‐
formed the Uterine Regulatory Landscape and Trans‐
criptome during the Evolution of Mammalian Preg‐
nancy Cell Rep 2015 Jan 27 pii S2211‐1247(14)
01105‐X doi 101016jcelrep201412052
Un estudio de la Universidad de Washington mues‐
tra que aunque los microbiomas de las personas
presentan especies comunes existe una variabili‐
dad importante entre individuos ocasionada por la
presencia de diferentes cepas
Greenblum S et al Extensive Strain‐Level Copy‐
Number Variation across Human Gut Microbiome Spe‐
cies Cell 2015 Jan 28 pii S0092‐8674(15)00013‐6
doi 101016jcell201412038
Una mutacioacuten en el gen PARK2 gen asociado al
Parkinson familiar asociada al caacutencer de pulmoacuten
en una familia con ocho miembros afectados
Xiong D et al A Recurrent Mutation in PARK2 Is Asso‐
ciated with Familial Lung Cancer Am J Hum Genet
2015 Feb 5 96 (2) 301‐308 Doi 101016
jajhg201412016
Investigadores de Caltech desarrollan moleacuteculas
basadas en anticuerpos que funcionan mejor que
las defensas naturales del cuerpo en la unioacuten y
neutralizacioacuten del VIH in vitro
Galimidi RP et al Intra‐Spike Crosslinking Overco‐
mes Antibody Evasion by HIV‐1 Cell 2015 Jan 29160
(3)433‐46 doi 101016jcell201501016
Desoacuterdenes psiquiaacutetricos comunes como la esqui‐
zofrenia o la depresioacuten mayor comparten factores
geneacuteticos de riesgo implicados en la funcioacuten inmu‐
ne y la regulacioacuten del ADN
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
Network and Pathway Analysis Subgroup of the
Psychiatric Genomics Consortium International In‐
flammatory Bowel Disease Genetics Consortium
(IIBDGC) International Inflammatory Bowel Disease
Genetics Consortium IIBDGC Psychiatric genome‐
wide association study analyses implicate neuronal
immune and histone pathways Nat Neurosci 2015
Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922
Un estudio evaluacutea coacutemo reaccionan los estudian‐
tes a estudiar su propio genoma en un curso de
secuenciacioacuten de genomas completos
Sanderson SC et al How do students react to
analyzing their own genomes in a whole‐genome se‐
quencing course outcomes of a longitudinal cohort
study Genet Med 2015 Jan 29 doi 101038
gim2014203
Un estudio analiza los sitios del genoma de los lin‐
focitos T CD4 doacutende se integra el material geneacutetico
del VIH en infecciones latentes y activas con el ob‐
jetivo de determinar donde se encuentran los re‐
servorios del virus que pueden dar lugar a infeccioacuten
incluso antildeos despueacutes de la exposicioacuten al virus in‐
formacioacuten criacutetica para el desarrollo de tratamien‐
tos
Cohn LB et al HIV‐1 Integration Landscape during
Latent and Active Infection Cell 2015 Jan 29160
(3)420‐32 doi 101016jcell201501020
Un estudio revela que la actividad reducida del gen
de autofagia beclin1 estaacute relacionada con una ma‐
yor incidencia del caacutencer de mama triple negativo
y una peor prognosis de los pacientes con este tipo
de caacutencer
Tang H et al Decreased BECN1 mRNA Expression in
Human Breast Cancer is Associated With Estrogen Re‐
ceptor‐Negative Subtypes and Poor Prognosis EBio‐
Medicine 2015 Doi 101016jebiom201501008
La evaluacioacuten del coste‐efectividad para el rastreo
de biomarcadores predictivos en caacutencer de pulmoacuten
de ceacutelulas no pequentildeas muestra resultados positi‐
vos en EEUU
Romanus D et al Cost‐Effectiveness of Multiplexed
Predictive Biomarker Screening in Non‐Small Cell Lung
Cancer J Thorac Oncol 2015 Jan 14 101097
JTO0000000000000474
Un nuevo software permite acelerar el anaacutelisis de
los genomas humanas
Kelly BJ et al Churchill an ultra‐fast deterministic
highly scalable and balanced parallelization strategy
for the discovery of human genetic variation in clinical
and population‐scale genomics Genome Biol 2015
Jan 2016(1)6
Un estudio muestra un mecanismo de herencia por
el que los progenitores pueden transmitir genes
silenciados a la descendencia silenciamiento que
puede mantenerse durante muacuteltiples generacio‐
nes
Devanapally S et al Double‐stranded RNA made in C
elegans neurons can enter the germline and cause
transgenerational gene silencing Proc Natl Acad Sci U
S A 2015 Feb 2 pii 201423333
El director del Instituto Nacional de Saludo de
EEUU habla sobre la iniciativa del presidente Ba‐
rack Obama para potenciar la medicina de preci‐
sioacuten
Collins FS y Varmus H A New Initiative on Precision
Medicine N Engl J Med2015 Jan 30
Un estudio en mosca profundiza en las causas mo‐
leculares de la hipertrofia cardiaca
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13
Geneacutetica Meacutedica News
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
revistageneticamedicacom
Un estudio relaciona el estreacutes sobre el ADN mito‐
condrial con la respuesta inmune innata
West AP et al Mitochondrial DNA stress primes the
antiviral innate immune response Nature 2015 Feb 2
doi 101038nature14156
La interaccioacuten entre tres genes contribuye a que
las ceacutelulas tumorales en el glioblastoma multifor‐
me sean resistentes a la radiacioacuten terapeacuteutica
Kim SH et al EZH2 Protects Glioma Stem Cells from
Radiation‐Induced Cell Death in a MELKFOXM1‐
Dependent Manner Stem Cell Reports 2015 Jan 14
pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016
jstemcr201412006
Un estudio publicado en Human Molecular Gene‐
tics profundiza en las bases geneacuteticas de la cineto‐
sis o mareo asociado al movimiento
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126
scisignal2005719
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Sevilla descubren la implicacioacuten de la proteiacutena
CDK1 reguladora de la divisioacuten celular en la efec‐
tividad de la radioterapia en el caacutencer
Herrero‐Ruiz J et al βTrCP controls the lysosome‐
mediated degradation of CDK1 whose accumulation
correlates with tumor malignancy Oncotarget 2014
Sep 155(17)7563‐74
Identificada una nueva proteiacutena en la rata topo
ciega que contribuye a su resistencia frente al caacuten‐
cer
Tian X et al INK4 locus of the tumor‐resistant rodent
the naked mole rat expresses a functional p15p16
hybrid isoform Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan
27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112
La terapia geacutenica dirigida al cerebro administrada
con nanopartiacuteculas consigue alargar la vida en un
modelo de tumor cerebral en ratas
Mangraviti A et al Polymeric Nanoparticles for Non‐
Viral Gene Therapy Extend Brain Tumor Survival In
Vivo ACS Nano 2015 Feb 2
Un estudio en maacutes de 100000 mujeres revela dos
nuevas variantes geneacuteticas implicadas en el caacutencer
de mama ambas relacionadas con la actividad del
gen KLF4
Orr N et al Fine‐mapping identifies two additional
breast cancer susceptibility loci at 9q312 Hum Mol
Genet 2015 Feb 4 pii ddv035
Una nueva iniciativa impulsada por maacutes de 100
investigadores propone la utilizacioacuten de un siste‐
ma de ldquocoacutedigo de barrasrdquo para los anticuerpos
donde se tenga en cuenta la secuencia la concen‐
tracioacuten y solucioacuten en la que se encuentran con el
objetivo de estandarizar protocolos y favorecer la
reproducibilidad de los experimentos
Bradbury A Pluumlckthun A Reproducibility Standardize
antibodies used in research Nature 2015 Feb 2518
(7537)27‐9 doi 101038518027a
Clinical Utility Card para el desorden congeacutenito de
la glicosilacioacuten causado por la deficiencia en el gen
ALG1
Jaeken J et al Clinical utility gene card for ALG1 de‐
fective congenital disorder of glycosylation Eur J Hum
Genet 2015 Feb 4 doi101038ejhg20159
Un estudio del CNIO demuestra que los dos subti‐
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
pos de leucemia linfociacutetica croacutenica mutado y no
mutado presentan distintos niveles de agresivi‐
dad y estaacuten directamente relacionados con la va‐
riabilidad geneacutetica entre individuos
Ecker S et al Higher gene expression variability in the
more aggressive subtype of chronic lymphocytic leu‐
kemia Genome Med 2015 Jan 287(1)8 doi
101186s13073‐014‐0125‐z
La correccioacuten de mutaciones mediante la teacutecnica
CRISPR tambieacuten eficaz en ceacutelulas humanas Un
estudio de la Universidad de John Hopkins mues‐
tra la edicioacuten genoacutemica con fines terapeacuteuticos en
ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas obtenidas
de pacientes
Smith C et al Efficient and Allele‐Specific Genome
Editing of Disease Loci in Human iPSCs Mol Ther
2014 Nov 24 doi 101038mt2014226
Un estudio muestra que la utilizacioacuten de algunos
compuestos quiacutemicos favorece la edicioacuten del geno‐
ma en el contexto de la teacutecnica CRISPR
Yu C et al Small Molecules Enhance CRISPR Genome
Editing in Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell 2015
doi 101016jstem201501003
Un trabajo de la Universidad de Vanderbilt
EEUU relaciona el siacutendrome de Angelman con
los ritmos circadianos abriendo una viacutea terapeuti‐
ca para tratar los desoacuterdenes del suentildeo en los pa‐
cientes con la enfermedad
Shi S et al Ube3a Imprinting Impairs Circadian Robust‐
ness in Angelman Syndrome ModelsCurrent Biology
2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047
Identificadas varias variantes geneacuteticas asociadas
a la artritis psoriaacutesica
Bowes J et al Dense genotyping of immune‐related
susceptibility loci reveals new insights into the genetics
of psoriatic arthritis Nat Commun 2015 Feb
566046 doi
Un estudio evaluacutea como la variacioacuten geneacutetica indi‐
vidual afecta a la respuesta al estreacutes producido en
el retiacuteculo endoplaacutesmico que ocurre cuando las
proteiacutenas se acumulan en el mismo
Chow CY et al The Genetic Architecture of the Geno‐
me‐Wide Transcriptional Response to ER Stress in the
Mouse PLoS Genet 2015 Feb 411(2)e1004924 doi
101371journalpgen1004924
Correccioacuten funcional en un modelo de ratoacuten para la
distrofia muscular mediante oligonucleoacutetidos anti‐
sentido
Goyenvalle A et al Functional correction in mouse
models of muscular dystrophy using exon‐skipping tri‐
cyclo‐DNA oligomers Nat Med 2015 Feb 2 doi
101038nm3765
Una mujer se recupera espontaacuteneamente del siacuten‐
drome de WHIM provocado por la incapacidad de
las ceacutelulas inmunes de acceder al flujo sanguiacuteneo y
que cursa con infecciones recurrentes debido a un
fenoacutemeno geneacutetico denominado cromotripsis en
una uacutenica ceacutelula
McDermott DH et al Chromothriptic Cure of WHIM
Syndrome Cell 2015 Feb 5 Doi 101016
jcell201501014
Anaacutelisis prenatal no invasivo para la deteccioacuten de
Distrofia Muscular de Duchenne mediante una
aproximacioacuten basada en haplotipos
Xu Y et al Haplotype‐based approach for noninvasive
prenatal tests of Duchenne muscular dystrophy using
cell‐free fetal DNA in maternal plasma Genet Med
2015 Feb 5 doi 101038gim2014207
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 16 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
revistageneticamedicacom
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
revistageneticamedicacom
Investigadores de la Universidad de Stanford desa‐
rrollan un procedimiento para extender los teloacute‐
meros cuya aplicacioacuten en cultivo celular aumenta
la proliferacioacuten celular
Ramunas J et al Transient delivery of modified
mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in
human cells FASEB J 2015 Jan 22 pii fj14‐259531
Un estudio de la Universidad de Boston indica que
algunos de los cambios en la metilacioacuten producidos
en el desarrollo del caacutencer son debidos a la elevada
efectividad de la enzima DNMT1
Samorodnitsky E et al Methylation by DNMT1 is mo‐
re Efficient in Chronic Lymphocytic Lymphoma Cells
than in Normal Cells J Proteomics Bioinform 2015
Jan
La combinacioacuten de la secuenciacioacuten masiva y la
estimulacioacuten y anaacutelisis in vitro de linfocitos especiacute‐
ficos permite descifrar el coacutedigo de los linfocitos y
obtener un cataacutelogo de la respuesta inmune a pa‐
toacutegenos y vacunas
Becattini S et al Functional heterogeneity of human
memory CD4+ T cell clones primed by pathogens or
vaccines Science 2015 Jan 23 6220 Vol 347 400‐
406 Doi 101126science1260668
Futuras terapias dirigidas hacia el aumento de la
actividad del gen Syngap1 durante el desarrollo
podriacutean mejorar los siacutentomas en enfermedades
psiquiaacutetricas asociadas a la peacuterdida de la funcioacuten
de dicho gen
Aceti M et al Syngap1 Haploinsufficiency Damages a
Postnatal Critical Period of Pyramidal Cell Structural
Maturation Linked to Cortical Circuit Assembly Biol
Psychiatry 2014 Aug 13 pii S0006‐3223(14)00593‐9
doi 101016jbiopsych201408001
Clinical Utility Gene Card para el Siacutendrome de Tor‐
tuosidad Arterial
Albuisson J et al Clinical utility gene card for Arterial
tortuosity syndrome Eur J Hum Genet 2015 Jan 21
doi 101038ejhg2014294
Clinical Utility Gene Card para la Fibrodisplasia Osi‐
ficante Progresiva
Bravenboer N et al Clinical Utility Gene Card for
Fibrodysplasia ossificans progressiva Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 21 doi 101038ejhg2014274
Un modelo animal permite el estudio de la angio‐
matosis cavernosa del cerebro malformacioacuten vas‐
cular rara que puede causar convulsiones epileacutepti‐
cas hemorragias o deacuteficit neuroloacutegico y la buacutesque‐
da de tratamientos potenciales
Zhou Z et al The Cerebral Cavernous Malformation
Pathway Controls Cardiac Development via Regula‐
tion of Endocardial MEKK3 Signaling and KLF Expres‐
sion Dev Cell 2015 Jan 2632(2)168‐80 doi 101016
jdevcel201412009
Un estudio revela uno de los mecanismos que lle‐
van a la alteracioacuten de la cicatrizacioacuten de heridas en
pacientes diabeacuteticos
Xu F et al Foxo1 inhibits diabetic mucosal wound
healing but enhances healing of normoglycemic
wounds Diabetes 2015 an64(1)243‐56 doi
102337db14‐0589
El perfil de expresioacuten de ceacutelulas de pacientes con
progeria revela un fuerte parecido con el de ceacutelulas
humanas procedentes de adultos aportando nue‐
vas evidencias de que la enfermedad recapitula el
proceso normal de envejecimiento
Noticias cortas
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Aliper AM et al Signaling pathway activation drift
during aging Hutchinson‐Gilford Progeria Syndrome
fibroblasts are comparable to normal middle‐age and
old‐age cells Aging (Albany NY) 2015 Jan 9
Desarrollada una teacutecnica para identificar ribonu‐
cleoacutetidos en el ADN genoacutemico
Koh KD et al Ribose‐seq global mapping of ribonu‐
cleotides embedded in genomic DNA Nat Methods
2015 Jan 26 doi 101038nmeth3259
Un estudio indica que las ceacutelulas cancerosas coope‐
ran entre siacute por la produccioacuten de factores de creci‐
miento esenciales para la progresioacuten tumoral lo
que dificulta el tratamiento y favorece la aparicioacuten
de resistencias
Archetti M et al Heterogeneity for IGF‐II production
maintained by public goods dynamics in neuroendocri‐
ne pancreatic cancer Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Jan 26 pii 201414653
Las personas con una variante del gen KLOTHO
asociada a una mayor longevidad presentan mayor
volumen en un aacuterea cerebral implicada en la plani‐
ficacioacuten y toma de decisiones seguacuten un estudio de
la Universidad de California San Francisco
Yokoyama JS et al Variation in longevity gene KLOT‐
HO is associated with greater cortical volumes Ann
Clin Transl Neurol 2015 Jan 26 Doi 101002
acn3161
Un 10 de los pacientes con leucemia de de pobla‐
ciones originarias este asiaacutetico presentan una va‐
riante en el gen NUDT15 asociada a una pobre tole‐
rancia a faacutermacos para la leucemia linfoblaacutestica
aguda
Yang JJ et al Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic
Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children
With Acute Lymphoblastic Leukemia J Clin Oncol
2015 Jan 26 pii JCO2014594671
Un modelo en ratoacuten para el caacutencer de ovario revela
nueva informacioacuten sobre dos genes responsables
de causarla enfermedad y un potencial tratamien‐
to ya en ensayos cliacutenicos para tratar otros tipos de
caacutencer
Chandler RL et al Coexistent ARID1A‐PIK3CA muta‐
tions promote ovarian clear‐cell tumorigenesis through
pro‐tumorigenic inflammatory cytokine signalling Nat
Commun 2015 Jan 2766118 doi 101038
ncomms7118
Distribucioacuten de los ARN no codificantes en el trans‐
criptoma humano
Iyer MK et al The landscape of long noncoding RNAs
in the human transcriptome Nat Genet 2015 Jan 19
doi 101038ng3192
Investigadores de la Universidad de Edimburgo
desarrollan un meacutetodo para detectar las moleacuteculas
de ADN que se van formando en la replicacioacuten ras‐
trear doacutende es maacutes probable que se produzcan
errores e identificar a la enzima responsable
Reijns MA et al Lagging‐strand replication shapes
the mutational landscape of the genome Nature 2015
Jan 26 doi 101038nature14183
Un estudio revela que los ancestros de la especie
humana ya presentaban variaciones geneacuteticas que
se asocian con enfermedades modernas plantean‐
do la cuestioacuten de porqueacute se han mantenido a lo
largo de los antildeos en el genoma
Lin YL et al The Evolution and Functional Impact of
Human Deletion Variants Shared with Archaic Homi‐
nin Genomes Mol Biol Evol 2015 Jan 2 pii msu405
Nuevo meacutetodo para identificar y predecir la evolu‐
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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cioacuten de tumores de Wilm basado en el anaacutelisis de la
micro‐variacioacuten geneacutetica esto es de las diferencias
geneacuteticas entre las ceacutelulas cancerosas de una re‐
gioacuten
Mengelbier LH et al Intratumoral genome diversity
parallels progression and predicts outcome in pediatric
cancer Nat Commun 2015 Jan 2766125 doi
101038ncomms7125
Un estudio calcula que maacutes de 2400 mujeres de
Reino Unido y maacutes de 12000 en EEUU se encuen‐
tran en riesgo de transmitir enfermedades mito‐
condriales a la descendencia y plantea los benefi‐
cios de la posible donacioacuten de mitocondrias en fer‐
tilizacioacuten in vitro para evitarlo
Gorman GS et al Mitochondrial Donation ‐ How
Many Women Could Benefit N Engl J Med 2015 Jan
28 101056NEJMc1500960
Identificadas dos variantes geneacuteticas que disminu‐
yen el riesgo a infectarse por VIH
Herrero R et al Association of complement receptor 2
polymorphisms with innate resistance to HIV‐1 infec‐
tion Genes Immun 2015 Jan 8 doi 101038
gene201471
Utilidad de la secuenciacioacuten masiva en el diagnoacutes‐
tico de los desoacuterdenes neuromusculares de desa‐
rrollo temprano
Chae JH et al Utility of next generation sequencing in
genetic diagnosis of early onset neuromuscular disor‐
ders J Med Genet 2015 Jan 29 pii jmedgenet‐2014‐
102819 doi 101136jmedgenet‐2014‐102819
Un estudio revela que la mayor parte de los cam‐
bios geneacuteticos producidos durante la evolucioacuten de
la gestacioacuten en mamiacuteferos fueron dirigidos por ele‐
mentos transponibles fragmentos de ADN que
cambian de posicioacuten en el genoma
Lynch VJ et al Ancient Transposable Elements Trans‐
formed the Uterine Regulatory Landscape and Trans‐
criptome during the Evolution of Mammalian Preg‐
nancy Cell Rep 2015 Jan 27 pii S2211‐1247(14)
01105‐X doi 101016jcelrep201412052
Un estudio de la Universidad de Washington mues‐
tra que aunque los microbiomas de las personas
presentan especies comunes existe una variabili‐
dad importante entre individuos ocasionada por la
presencia de diferentes cepas
Greenblum S et al Extensive Strain‐Level Copy‐
Number Variation across Human Gut Microbiome Spe‐
cies Cell 2015 Jan 28 pii S0092‐8674(15)00013‐6
doi 101016jcell201412038
Una mutacioacuten en el gen PARK2 gen asociado al
Parkinson familiar asociada al caacutencer de pulmoacuten
en una familia con ocho miembros afectados
Xiong D et al A Recurrent Mutation in PARK2 Is Asso‐
ciated with Familial Lung Cancer Am J Hum Genet
2015 Feb 5 96 (2) 301‐308 Doi 101016
jajhg201412016
Investigadores de Caltech desarrollan moleacuteculas
basadas en anticuerpos que funcionan mejor que
las defensas naturales del cuerpo en la unioacuten y
neutralizacioacuten del VIH in vitro
Galimidi RP et al Intra‐Spike Crosslinking Overco‐
mes Antibody Evasion by HIV‐1 Cell 2015 Jan 29160
(3)433‐46 doi 101016jcell201501016
Desoacuterdenes psiquiaacutetricos comunes como la esqui‐
zofrenia o la depresioacuten mayor comparten factores
geneacuteticos de riesgo implicados en la funcioacuten inmu‐
ne y la regulacioacuten del ADN
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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Network and Pathway Analysis Subgroup of the
Psychiatric Genomics Consortium International In‐
flammatory Bowel Disease Genetics Consortium
(IIBDGC) International Inflammatory Bowel Disease
Genetics Consortium IIBDGC Psychiatric genome‐
wide association study analyses implicate neuronal
immune and histone pathways Nat Neurosci 2015
Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922
Un estudio evaluacutea coacutemo reaccionan los estudian‐
tes a estudiar su propio genoma en un curso de
secuenciacioacuten de genomas completos
Sanderson SC et al How do students react to
analyzing their own genomes in a whole‐genome se‐
quencing course outcomes of a longitudinal cohort
study Genet Med 2015 Jan 29 doi 101038
gim2014203
Un estudio analiza los sitios del genoma de los lin‐
focitos T CD4 doacutende se integra el material geneacutetico
del VIH en infecciones latentes y activas con el ob‐
jetivo de determinar donde se encuentran los re‐
servorios del virus que pueden dar lugar a infeccioacuten
incluso antildeos despueacutes de la exposicioacuten al virus in‐
formacioacuten criacutetica para el desarrollo de tratamien‐
tos
Cohn LB et al HIV‐1 Integration Landscape during
Latent and Active Infection Cell 2015 Jan 29160
(3)420‐32 doi 101016jcell201501020
Un estudio revela que la actividad reducida del gen
de autofagia beclin1 estaacute relacionada con una ma‐
yor incidencia del caacutencer de mama triple negativo
y una peor prognosis de los pacientes con este tipo
de caacutencer
Tang H et al Decreased BECN1 mRNA Expression in
Human Breast Cancer is Associated With Estrogen Re‐
ceptor‐Negative Subtypes and Poor Prognosis EBio‐
Medicine 2015 Doi 101016jebiom201501008
La evaluacioacuten del coste‐efectividad para el rastreo
de biomarcadores predictivos en caacutencer de pulmoacuten
de ceacutelulas no pequentildeas muestra resultados positi‐
vos en EEUU
Romanus D et al Cost‐Effectiveness of Multiplexed
Predictive Biomarker Screening in Non‐Small Cell Lung
Cancer J Thorac Oncol 2015 Jan 14 101097
JTO0000000000000474
Un nuevo software permite acelerar el anaacutelisis de
los genomas humanas
Kelly BJ et al Churchill an ultra‐fast deterministic
highly scalable and balanced parallelization strategy
for the discovery of human genetic variation in clinical
and population‐scale genomics Genome Biol 2015
Jan 2016(1)6
Un estudio muestra un mecanismo de herencia por
el que los progenitores pueden transmitir genes
silenciados a la descendencia silenciamiento que
puede mantenerse durante muacuteltiples generacio‐
nes
Devanapally S et al Double‐stranded RNA made in C
elegans neurons can enter the germline and cause
transgenerational gene silencing Proc Natl Acad Sci U
S A 2015 Feb 2 pii 201423333
El director del Instituto Nacional de Saludo de
EEUU habla sobre la iniciativa del presidente Ba‐
rack Obama para potenciar la medicina de preci‐
sioacuten
Collins FS y Varmus H A New Initiative on Precision
Medicine N Engl J Med2015 Jan 30
Un estudio en mosca profundiza en las causas mo‐
leculares de la hipertrofia cardiaca
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13
Geneacutetica Meacutedica News
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
revistageneticamedicacom
Un estudio relaciona el estreacutes sobre el ADN mito‐
condrial con la respuesta inmune innata
West AP et al Mitochondrial DNA stress primes the
antiviral innate immune response Nature 2015 Feb 2
doi 101038nature14156
La interaccioacuten entre tres genes contribuye a que
las ceacutelulas tumorales en el glioblastoma multifor‐
me sean resistentes a la radiacioacuten terapeacuteutica
Kim SH et al EZH2 Protects Glioma Stem Cells from
Radiation‐Induced Cell Death in a MELKFOXM1‐
Dependent Manner Stem Cell Reports 2015 Jan 14
pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016
jstemcr201412006
Un estudio publicado en Human Molecular Gene‐
tics profundiza en las bases geneacuteticas de la cineto‐
sis o mareo asociado al movimiento
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126
scisignal2005719
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Sevilla descubren la implicacioacuten de la proteiacutena
CDK1 reguladora de la divisioacuten celular en la efec‐
tividad de la radioterapia en el caacutencer
Herrero‐Ruiz J et al βTrCP controls the lysosome‐
mediated degradation of CDK1 whose accumulation
correlates with tumor malignancy Oncotarget 2014
Sep 155(17)7563‐74
Identificada una nueva proteiacutena en la rata topo
ciega que contribuye a su resistencia frente al caacuten‐
cer
Tian X et al INK4 locus of the tumor‐resistant rodent
the naked mole rat expresses a functional p15p16
hybrid isoform Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan
27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112
La terapia geacutenica dirigida al cerebro administrada
con nanopartiacuteculas consigue alargar la vida en un
modelo de tumor cerebral en ratas
Mangraviti A et al Polymeric Nanoparticles for Non‐
Viral Gene Therapy Extend Brain Tumor Survival In
Vivo ACS Nano 2015 Feb 2
Un estudio en maacutes de 100000 mujeres revela dos
nuevas variantes geneacuteticas implicadas en el caacutencer
de mama ambas relacionadas con la actividad del
gen KLF4
Orr N et al Fine‐mapping identifies two additional
breast cancer susceptibility loci at 9q312 Hum Mol
Genet 2015 Feb 4 pii ddv035
Una nueva iniciativa impulsada por maacutes de 100
investigadores propone la utilizacioacuten de un siste‐
ma de ldquocoacutedigo de barrasrdquo para los anticuerpos
donde se tenga en cuenta la secuencia la concen‐
tracioacuten y solucioacuten en la que se encuentran con el
objetivo de estandarizar protocolos y favorecer la
reproducibilidad de los experimentos
Bradbury A Pluumlckthun A Reproducibility Standardize
antibodies used in research Nature 2015 Feb 2518
(7537)27‐9 doi 101038518027a
Clinical Utility Card para el desorden congeacutenito de
la glicosilacioacuten causado por la deficiencia en el gen
ALG1
Jaeken J et al Clinical utility gene card for ALG1 de‐
fective congenital disorder of glycosylation Eur J Hum
Genet 2015 Feb 4 doi101038ejhg20159
Un estudio del CNIO demuestra que los dos subti‐
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
pos de leucemia linfociacutetica croacutenica mutado y no
mutado presentan distintos niveles de agresivi‐
dad y estaacuten directamente relacionados con la va‐
riabilidad geneacutetica entre individuos
Ecker S et al Higher gene expression variability in the
more aggressive subtype of chronic lymphocytic leu‐
kemia Genome Med 2015 Jan 287(1)8 doi
101186s13073‐014‐0125‐z
La correccioacuten de mutaciones mediante la teacutecnica
CRISPR tambieacuten eficaz en ceacutelulas humanas Un
estudio de la Universidad de John Hopkins mues‐
tra la edicioacuten genoacutemica con fines terapeacuteuticos en
ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas obtenidas
de pacientes
Smith C et al Efficient and Allele‐Specific Genome
Editing of Disease Loci in Human iPSCs Mol Ther
2014 Nov 24 doi 101038mt2014226
Un estudio muestra que la utilizacioacuten de algunos
compuestos quiacutemicos favorece la edicioacuten del geno‐
ma en el contexto de la teacutecnica CRISPR
Yu C et al Small Molecules Enhance CRISPR Genome
Editing in Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell 2015
doi 101016jstem201501003
Un trabajo de la Universidad de Vanderbilt
EEUU relaciona el siacutendrome de Angelman con
los ritmos circadianos abriendo una viacutea terapeuti‐
ca para tratar los desoacuterdenes del suentildeo en los pa‐
cientes con la enfermedad
Shi S et al Ube3a Imprinting Impairs Circadian Robust‐
ness in Angelman Syndrome ModelsCurrent Biology
2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047
Identificadas varias variantes geneacuteticas asociadas
a la artritis psoriaacutesica
Bowes J et al Dense genotyping of immune‐related
susceptibility loci reveals new insights into the genetics
of psoriatic arthritis Nat Commun 2015 Feb
566046 doi
Un estudio evaluacutea como la variacioacuten geneacutetica indi‐
vidual afecta a la respuesta al estreacutes producido en
el retiacuteculo endoplaacutesmico que ocurre cuando las
proteiacutenas se acumulan en el mismo
Chow CY et al The Genetic Architecture of the Geno‐
me‐Wide Transcriptional Response to ER Stress in the
Mouse PLoS Genet 2015 Feb 411(2)e1004924 doi
101371journalpgen1004924
Correccioacuten funcional en un modelo de ratoacuten para la
distrofia muscular mediante oligonucleoacutetidos anti‐
sentido
Goyenvalle A et al Functional correction in mouse
models of muscular dystrophy using exon‐skipping tri‐
cyclo‐DNA oligomers Nat Med 2015 Feb 2 doi
101038nm3765
Una mujer se recupera espontaacuteneamente del siacuten‐
drome de WHIM provocado por la incapacidad de
las ceacutelulas inmunes de acceder al flujo sanguiacuteneo y
que cursa con infecciones recurrentes debido a un
fenoacutemeno geneacutetico denominado cromotripsis en
una uacutenica ceacutelula
McDermott DH et al Chromothriptic Cure of WHIM
Syndrome Cell 2015 Feb 5 Doi 101016
jcell201501014
Anaacutelisis prenatal no invasivo para la deteccioacuten de
Distrofia Muscular de Duchenne mediante una
aproximacioacuten basada en haplotipos
Xu Y et al Haplotype‐based approach for noninvasive
prenatal tests of Duchenne muscular dystrophy using
cell‐free fetal DNA in maternal plasma Genet Med
2015 Feb 5 doi 101038gim2014207
Geneacutetica Meacutedica News
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
revistageneticamedicacom
Investigadores de la Universidad de Stanford desa‐
rrollan un procedimiento para extender los teloacute‐
meros cuya aplicacioacuten en cultivo celular aumenta
la proliferacioacuten celular
Ramunas J et al Transient delivery of modified
mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in
human cells FASEB J 2015 Jan 22 pii fj14‐259531
Un estudio de la Universidad de Boston indica que
algunos de los cambios en la metilacioacuten producidos
en el desarrollo del caacutencer son debidos a la elevada
efectividad de la enzima DNMT1
Samorodnitsky E et al Methylation by DNMT1 is mo‐
re Efficient in Chronic Lymphocytic Lymphoma Cells
than in Normal Cells J Proteomics Bioinform 2015
Jan
La combinacioacuten de la secuenciacioacuten masiva y la
estimulacioacuten y anaacutelisis in vitro de linfocitos especiacute‐
ficos permite descifrar el coacutedigo de los linfocitos y
obtener un cataacutelogo de la respuesta inmune a pa‐
toacutegenos y vacunas
Becattini S et al Functional heterogeneity of human
memory CD4+ T cell clones primed by pathogens or
vaccines Science 2015 Jan 23 6220 Vol 347 400‐
406 Doi 101126science1260668
Futuras terapias dirigidas hacia el aumento de la
actividad del gen Syngap1 durante el desarrollo
podriacutean mejorar los siacutentomas en enfermedades
psiquiaacutetricas asociadas a la peacuterdida de la funcioacuten
de dicho gen
Aceti M et al Syngap1 Haploinsufficiency Damages a
Postnatal Critical Period of Pyramidal Cell Structural
Maturation Linked to Cortical Circuit Assembly Biol
Psychiatry 2014 Aug 13 pii S0006‐3223(14)00593‐9
doi 101016jbiopsych201408001
Clinical Utility Gene Card para el Siacutendrome de Tor‐
tuosidad Arterial
Albuisson J et al Clinical utility gene card for Arterial
tortuosity syndrome Eur J Hum Genet 2015 Jan 21
doi 101038ejhg2014294
Clinical Utility Gene Card para la Fibrodisplasia Osi‐
ficante Progresiva
Bravenboer N et al Clinical Utility Gene Card for
Fibrodysplasia ossificans progressiva Eur J Hum Ge‐
net 2015 Jan 21 doi 101038ejhg2014274
Un modelo animal permite el estudio de la angio‐
matosis cavernosa del cerebro malformacioacuten vas‐
cular rara que puede causar convulsiones epileacutepti‐
cas hemorragias o deacuteficit neuroloacutegico y la buacutesque‐
da de tratamientos potenciales
Zhou Z et al The Cerebral Cavernous Malformation
Pathway Controls Cardiac Development via Regula‐
tion of Endocardial MEKK3 Signaling and KLF Expres‐
sion Dev Cell 2015 Jan 2632(2)168‐80 doi 101016
jdevcel201412009
Un estudio revela uno de los mecanismos que lle‐
van a la alteracioacuten de la cicatrizacioacuten de heridas en
pacientes diabeacuteticos
Xu F et al Foxo1 inhibits diabetic mucosal wound
healing but enhances healing of normoglycemic
wounds Diabetes 2015 an64(1)243‐56 doi
102337db14‐0589
El perfil de expresioacuten de ceacutelulas de pacientes con
progeria revela un fuerte parecido con el de ceacutelulas
humanas procedentes de adultos aportando nue‐
vas evidencias de que la enfermedad recapitula el
proceso normal de envejecimiento
Noticias cortas
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Aliper AM et al Signaling pathway activation drift
during aging Hutchinson‐Gilford Progeria Syndrome
fibroblasts are comparable to normal middle‐age and
old‐age cells Aging (Albany NY) 2015 Jan 9
Desarrollada una teacutecnica para identificar ribonu‐
cleoacutetidos en el ADN genoacutemico
Koh KD et al Ribose‐seq global mapping of ribonu‐
cleotides embedded in genomic DNA Nat Methods
2015 Jan 26 doi 101038nmeth3259
Un estudio indica que las ceacutelulas cancerosas coope‐
ran entre siacute por la produccioacuten de factores de creci‐
miento esenciales para la progresioacuten tumoral lo
que dificulta el tratamiento y favorece la aparicioacuten
de resistencias
Archetti M et al Heterogeneity for IGF‐II production
maintained by public goods dynamics in neuroendocri‐
ne pancreatic cancer Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Jan 26 pii 201414653
Las personas con una variante del gen KLOTHO
asociada a una mayor longevidad presentan mayor
volumen en un aacuterea cerebral implicada en la plani‐
ficacioacuten y toma de decisiones seguacuten un estudio de
la Universidad de California San Francisco
Yokoyama JS et al Variation in longevity gene KLOT‐
HO is associated with greater cortical volumes Ann
Clin Transl Neurol 2015 Jan 26 Doi 101002
acn3161
Un 10 de los pacientes con leucemia de de pobla‐
ciones originarias este asiaacutetico presentan una va‐
riante en el gen NUDT15 asociada a una pobre tole‐
rancia a faacutermacos para la leucemia linfoblaacutestica
aguda
Yang JJ et al Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic
Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children
With Acute Lymphoblastic Leukemia J Clin Oncol
2015 Jan 26 pii JCO2014594671
Un modelo en ratoacuten para el caacutencer de ovario revela
nueva informacioacuten sobre dos genes responsables
de causarla enfermedad y un potencial tratamien‐
to ya en ensayos cliacutenicos para tratar otros tipos de
caacutencer
Chandler RL et al Coexistent ARID1A‐PIK3CA muta‐
tions promote ovarian clear‐cell tumorigenesis through
pro‐tumorigenic inflammatory cytokine signalling Nat
Commun 2015 Jan 2766118 doi 101038
ncomms7118
Distribucioacuten de los ARN no codificantes en el trans‐
criptoma humano
Iyer MK et al The landscape of long noncoding RNAs
in the human transcriptome Nat Genet 2015 Jan 19
doi 101038ng3192
Investigadores de la Universidad de Edimburgo
desarrollan un meacutetodo para detectar las moleacuteculas
de ADN que se van formando en la replicacioacuten ras‐
trear doacutende es maacutes probable que se produzcan
errores e identificar a la enzima responsable
Reijns MA et al Lagging‐strand replication shapes
the mutational landscape of the genome Nature 2015
Jan 26 doi 101038nature14183
Un estudio revela que los ancestros de la especie
humana ya presentaban variaciones geneacuteticas que
se asocian con enfermedades modernas plantean‐
do la cuestioacuten de porqueacute se han mantenido a lo
largo de los antildeos en el genoma
Lin YL et al The Evolution and Functional Impact of
Human Deletion Variants Shared with Archaic Homi‐
nin Genomes Mol Biol Evol 2015 Jan 2 pii msu405
Nuevo meacutetodo para identificar y predecir la evolu‐
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
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cioacuten de tumores de Wilm basado en el anaacutelisis de la
micro‐variacioacuten geneacutetica esto es de las diferencias
geneacuteticas entre las ceacutelulas cancerosas de una re‐
gioacuten
Mengelbier LH et al Intratumoral genome diversity
parallels progression and predicts outcome in pediatric
cancer Nat Commun 2015 Jan 2766125 doi
101038ncomms7125
Un estudio calcula que maacutes de 2400 mujeres de
Reino Unido y maacutes de 12000 en EEUU se encuen‐
tran en riesgo de transmitir enfermedades mito‐
condriales a la descendencia y plantea los benefi‐
cios de la posible donacioacuten de mitocondrias en fer‐
tilizacioacuten in vitro para evitarlo
Gorman GS et al Mitochondrial Donation ‐ How
Many Women Could Benefit N Engl J Med 2015 Jan
28 101056NEJMc1500960
Identificadas dos variantes geneacuteticas que disminu‐
yen el riesgo a infectarse por VIH
Herrero R et al Association of complement receptor 2
polymorphisms with innate resistance to HIV‐1 infec‐
tion Genes Immun 2015 Jan 8 doi 101038
gene201471
Utilidad de la secuenciacioacuten masiva en el diagnoacutes‐
tico de los desoacuterdenes neuromusculares de desa‐
rrollo temprano
Chae JH et al Utility of next generation sequencing in
genetic diagnosis of early onset neuromuscular disor‐
ders J Med Genet 2015 Jan 29 pii jmedgenet‐2014‐
102819 doi 101136jmedgenet‐2014‐102819
Un estudio revela que la mayor parte de los cam‐
bios geneacuteticos producidos durante la evolucioacuten de
la gestacioacuten en mamiacuteferos fueron dirigidos por ele‐
mentos transponibles fragmentos de ADN que
cambian de posicioacuten en el genoma
Lynch VJ et al Ancient Transposable Elements Trans‐
formed the Uterine Regulatory Landscape and Trans‐
criptome during the Evolution of Mammalian Preg‐
nancy Cell Rep 2015 Jan 27 pii S2211‐1247(14)
01105‐X doi 101016jcelrep201412052
Un estudio de la Universidad de Washington mues‐
tra que aunque los microbiomas de las personas
presentan especies comunes existe una variabili‐
dad importante entre individuos ocasionada por la
presencia de diferentes cepas
Greenblum S et al Extensive Strain‐Level Copy‐
Number Variation across Human Gut Microbiome Spe‐
cies Cell 2015 Jan 28 pii S0092‐8674(15)00013‐6
doi 101016jcell201412038
Una mutacioacuten en el gen PARK2 gen asociado al
Parkinson familiar asociada al caacutencer de pulmoacuten
en una familia con ocho miembros afectados
Xiong D et al A Recurrent Mutation in PARK2 Is Asso‐
ciated with Familial Lung Cancer Am J Hum Genet
2015 Feb 5 96 (2) 301‐308 Doi 101016
jajhg201412016
Investigadores de Caltech desarrollan moleacuteculas
basadas en anticuerpos que funcionan mejor que
las defensas naturales del cuerpo en la unioacuten y
neutralizacioacuten del VIH in vitro
Galimidi RP et al Intra‐Spike Crosslinking Overco‐
mes Antibody Evasion by HIV‐1 Cell 2015 Jan 29160
(3)433‐46 doi 101016jcell201501016
Desoacuterdenes psiquiaacutetricos comunes como la esqui‐
zofrenia o la depresioacuten mayor comparten factores
geneacuteticos de riesgo implicados en la funcioacuten inmu‐
ne y la regulacioacuten del ADN
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
Network and Pathway Analysis Subgroup of the
Psychiatric Genomics Consortium International In‐
flammatory Bowel Disease Genetics Consortium
(IIBDGC) International Inflammatory Bowel Disease
Genetics Consortium IIBDGC Psychiatric genome‐
wide association study analyses implicate neuronal
immune and histone pathways Nat Neurosci 2015
Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922
Un estudio evaluacutea coacutemo reaccionan los estudian‐
tes a estudiar su propio genoma en un curso de
secuenciacioacuten de genomas completos
Sanderson SC et al How do students react to
analyzing their own genomes in a whole‐genome se‐
quencing course outcomes of a longitudinal cohort
study Genet Med 2015 Jan 29 doi 101038
gim2014203
Un estudio analiza los sitios del genoma de los lin‐
focitos T CD4 doacutende se integra el material geneacutetico
del VIH en infecciones latentes y activas con el ob‐
jetivo de determinar donde se encuentran los re‐
servorios del virus que pueden dar lugar a infeccioacuten
incluso antildeos despueacutes de la exposicioacuten al virus in‐
formacioacuten criacutetica para el desarrollo de tratamien‐
tos
Cohn LB et al HIV‐1 Integration Landscape during
Latent and Active Infection Cell 2015 Jan 29160
(3)420‐32 doi 101016jcell201501020
Un estudio revela que la actividad reducida del gen
de autofagia beclin1 estaacute relacionada con una ma‐
yor incidencia del caacutencer de mama triple negativo
y una peor prognosis de los pacientes con este tipo
de caacutencer
Tang H et al Decreased BECN1 mRNA Expression in
Human Breast Cancer is Associated With Estrogen Re‐
ceptor‐Negative Subtypes and Poor Prognosis EBio‐
Medicine 2015 Doi 101016jebiom201501008
La evaluacioacuten del coste‐efectividad para el rastreo
de biomarcadores predictivos en caacutencer de pulmoacuten
de ceacutelulas no pequentildeas muestra resultados positi‐
vos en EEUU
Romanus D et al Cost‐Effectiveness of Multiplexed
Predictive Biomarker Screening in Non‐Small Cell Lung
Cancer J Thorac Oncol 2015 Jan 14 101097
JTO0000000000000474
Un nuevo software permite acelerar el anaacutelisis de
los genomas humanas
Kelly BJ et al Churchill an ultra‐fast deterministic
highly scalable and balanced parallelization strategy
for the discovery of human genetic variation in clinical
and population‐scale genomics Genome Biol 2015
Jan 2016(1)6
Un estudio muestra un mecanismo de herencia por
el que los progenitores pueden transmitir genes
silenciados a la descendencia silenciamiento que
puede mantenerse durante muacuteltiples generacio‐
nes
Devanapally S et al Double‐stranded RNA made in C
elegans neurons can enter the germline and cause
transgenerational gene silencing Proc Natl Acad Sci U
S A 2015 Feb 2 pii 201423333
El director del Instituto Nacional de Saludo de
EEUU habla sobre la iniciativa del presidente Ba‐
rack Obama para potenciar la medicina de preci‐
sioacuten
Collins FS y Varmus H A New Initiative on Precision
Medicine N Engl J Med2015 Jan 30
Un estudio en mosca profundiza en las causas mo‐
leculares de la hipertrofia cardiaca
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13
Geneacutetica Meacutedica News
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
revistageneticamedicacom
Un estudio relaciona el estreacutes sobre el ADN mito‐
condrial con la respuesta inmune innata
West AP et al Mitochondrial DNA stress primes the
antiviral innate immune response Nature 2015 Feb 2
doi 101038nature14156
La interaccioacuten entre tres genes contribuye a que
las ceacutelulas tumorales en el glioblastoma multifor‐
me sean resistentes a la radiacioacuten terapeacuteutica
Kim SH et al EZH2 Protects Glioma Stem Cells from
Radiation‐Induced Cell Death in a MELKFOXM1‐
Dependent Manner Stem Cell Reports 2015 Jan 14
pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016
jstemcr201412006
Un estudio publicado en Human Molecular Gene‐
tics profundiza en las bases geneacuteticas de la cineto‐
sis o mareo asociado al movimiento
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126
scisignal2005719
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Sevilla descubren la implicacioacuten de la proteiacutena
CDK1 reguladora de la divisioacuten celular en la efec‐
tividad de la radioterapia en el caacutencer
Herrero‐Ruiz J et al βTrCP controls the lysosome‐
mediated degradation of CDK1 whose accumulation
correlates with tumor malignancy Oncotarget 2014
Sep 155(17)7563‐74
Identificada una nueva proteiacutena en la rata topo
ciega que contribuye a su resistencia frente al caacuten‐
cer
Tian X et al INK4 locus of the tumor‐resistant rodent
the naked mole rat expresses a functional p15p16
hybrid isoform Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan
27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112
La terapia geacutenica dirigida al cerebro administrada
con nanopartiacuteculas consigue alargar la vida en un
modelo de tumor cerebral en ratas
Mangraviti A et al Polymeric Nanoparticles for Non‐
Viral Gene Therapy Extend Brain Tumor Survival In
Vivo ACS Nano 2015 Feb 2
Un estudio en maacutes de 100000 mujeres revela dos
nuevas variantes geneacuteticas implicadas en el caacutencer
de mama ambas relacionadas con la actividad del
gen KLF4
Orr N et al Fine‐mapping identifies two additional
breast cancer susceptibility loci at 9q312 Hum Mol
Genet 2015 Feb 4 pii ddv035
Una nueva iniciativa impulsada por maacutes de 100
investigadores propone la utilizacioacuten de un siste‐
ma de ldquocoacutedigo de barrasrdquo para los anticuerpos
donde se tenga en cuenta la secuencia la concen‐
tracioacuten y solucioacuten en la que se encuentran con el
objetivo de estandarizar protocolos y favorecer la
reproducibilidad de los experimentos
Bradbury A Pluumlckthun A Reproducibility Standardize
antibodies used in research Nature 2015 Feb 2518
(7537)27‐9 doi 101038518027a
Clinical Utility Card para el desorden congeacutenito de
la glicosilacioacuten causado por la deficiencia en el gen
ALG1
Jaeken J et al Clinical utility gene card for ALG1 de‐
fective congenital disorder of glycosylation Eur J Hum
Genet 2015 Feb 4 doi101038ejhg20159
Un estudio del CNIO demuestra que los dos subti‐
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
pos de leucemia linfociacutetica croacutenica mutado y no
mutado presentan distintos niveles de agresivi‐
dad y estaacuten directamente relacionados con la va‐
riabilidad geneacutetica entre individuos
Ecker S et al Higher gene expression variability in the
more aggressive subtype of chronic lymphocytic leu‐
kemia Genome Med 2015 Jan 287(1)8 doi
101186s13073‐014‐0125‐z
La correccioacuten de mutaciones mediante la teacutecnica
CRISPR tambieacuten eficaz en ceacutelulas humanas Un
estudio de la Universidad de John Hopkins mues‐
tra la edicioacuten genoacutemica con fines terapeacuteuticos en
ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas obtenidas
de pacientes
Smith C et al Efficient and Allele‐Specific Genome
Editing of Disease Loci in Human iPSCs Mol Ther
2014 Nov 24 doi 101038mt2014226
Un estudio muestra que la utilizacioacuten de algunos
compuestos quiacutemicos favorece la edicioacuten del geno‐
ma en el contexto de la teacutecnica CRISPR
Yu C et al Small Molecules Enhance CRISPR Genome
Editing in Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell 2015
doi 101016jstem201501003
Un trabajo de la Universidad de Vanderbilt
EEUU relaciona el siacutendrome de Angelman con
los ritmos circadianos abriendo una viacutea terapeuti‐
ca para tratar los desoacuterdenes del suentildeo en los pa‐
cientes con la enfermedad
Shi S et al Ube3a Imprinting Impairs Circadian Robust‐
ness in Angelman Syndrome ModelsCurrent Biology
2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047
Identificadas varias variantes geneacuteticas asociadas
a la artritis psoriaacutesica
Bowes J et al Dense genotyping of immune‐related
susceptibility loci reveals new insights into the genetics
of psoriatic arthritis Nat Commun 2015 Feb
566046 doi
Un estudio evaluacutea como la variacioacuten geneacutetica indi‐
vidual afecta a la respuesta al estreacutes producido en
el retiacuteculo endoplaacutesmico que ocurre cuando las
proteiacutenas se acumulan en el mismo
Chow CY et al The Genetic Architecture of the Geno‐
me‐Wide Transcriptional Response to ER Stress in the
Mouse PLoS Genet 2015 Feb 411(2)e1004924 doi
101371journalpgen1004924
Correccioacuten funcional en un modelo de ratoacuten para la
distrofia muscular mediante oligonucleoacutetidos anti‐
sentido
Goyenvalle A et al Functional correction in mouse
models of muscular dystrophy using exon‐skipping tri‐
cyclo‐DNA oligomers Nat Med 2015 Feb 2 doi
101038nm3765
Una mujer se recupera espontaacuteneamente del siacuten‐
drome de WHIM provocado por la incapacidad de
las ceacutelulas inmunes de acceder al flujo sanguiacuteneo y
que cursa con infecciones recurrentes debido a un
fenoacutemeno geneacutetico denominado cromotripsis en
una uacutenica ceacutelula
McDermott DH et al Chromothriptic Cure of WHIM
Syndrome Cell 2015 Feb 5 Doi 101016
jcell201501014
Anaacutelisis prenatal no invasivo para la deteccioacuten de
Distrofia Muscular de Duchenne mediante una
aproximacioacuten basada en haplotipos
Xu Y et al Haplotype‐based approach for noninvasive
prenatal tests of Duchenne muscular dystrophy using
cell‐free fetal DNA in maternal plasma Genet Med
2015 Feb 5 doi 101038gim2014207
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Aliper AM et al Signaling pathway activation drift
during aging Hutchinson‐Gilford Progeria Syndrome
fibroblasts are comparable to normal middle‐age and
old‐age cells Aging (Albany NY) 2015 Jan 9
Desarrollada una teacutecnica para identificar ribonu‐
cleoacutetidos en el ADN genoacutemico
Koh KD et al Ribose‐seq global mapping of ribonu‐
cleotides embedded in genomic DNA Nat Methods
2015 Jan 26 doi 101038nmeth3259
Un estudio indica que las ceacutelulas cancerosas coope‐
ran entre siacute por la produccioacuten de factores de creci‐
miento esenciales para la progresioacuten tumoral lo
que dificulta el tratamiento y favorece la aparicioacuten
de resistencias
Archetti M et al Heterogeneity for IGF‐II production
maintained by public goods dynamics in neuroendocri‐
ne pancreatic cancer Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Jan 26 pii 201414653
Las personas con una variante del gen KLOTHO
asociada a una mayor longevidad presentan mayor
volumen en un aacuterea cerebral implicada en la plani‐
ficacioacuten y toma de decisiones seguacuten un estudio de
la Universidad de California San Francisco
Yokoyama JS et al Variation in longevity gene KLOT‐
HO is associated with greater cortical volumes Ann
Clin Transl Neurol 2015 Jan 26 Doi 101002
acn3161
Un 10 de los pacientes con leucemia de de pobla‐
ciones originarias este asiaacutetico presentan una va‐
riante en el gen NUDT15 asociada a una pobre tole‐
rancia a faacutermacos para la leucemia linfoblaacutestica
aguda
Yang JJ et al Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic
Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children
With Acute Lymphoblastic Leukemia J Clin Oncol
2015 Jan 26 pii JCO2014594671
Un modelo en ratoacuten para el caacutencer de ovario revela
nueva informacioacuten sobre dos genes responsables
de causarla enfermedad y un potencial tratamien‐
to ya en ensayos cliacutenicos para tratar otros tipos de
caacutencer
Chandler RL et al Coexistent ARID1A‐PIK3CA muta‐
tions promote ovarian clear‐cell tumorigenesis through
pro‐tumorigenic inflammatory cytokine signalling Nat
Commun 2015 Jan 2766118 doi 101038
ncomms7118
Distribucioacuten de los ARN no codificantes en el trans‐
criptoma humano
Iyer MK et al The landscape of long noncoding RNAs
in the human transcriptome Nat Genet 2015 Jan 19
doi 101038ng3192
Investigadores de la Universidad de Edimburgo
desarrollan un meacutetodo para detectar las moleacuteculas
de ADN que se van formando en la replicacioacuten ras‐
trear doacutende es maacutes probable que se produzcan
errores e identificar a la enzima responsable
Reijns MA et al Lagging‐strand replication shapes
the mutational landscape of the genome Nature 2015
Jan 26 doi 101038nature14183
Un estudio revela que los ancestros de la especie
humana ya presentaban variaciones geneacuteticas que
se asocian con enfermedades modernas plantean‐
do la cuestioacuten de porqueacute se han mantenido a lo
largo de los antildeos en el genoma
Lin YL et al The Evolution and Functional Impact of
Human Deletion Variants Shared with Archaic Homi‐
nin Genomes Mol Biol Evol 2015 Jan 2 pii msu405
Nuevo meacutetodo para identificar y predecir la evolu‐
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
revistageneticamedicacom
cioacuten de tumores de Wilm basado en el anaacutelisis de la
micro‐variacioacuten geneacutetica esto es de las diferencias
geneacuteticas entre las ceacutelulas cancerosas de una re‐
gioacuten
Mengelbier LH et al Intratumoral genome diversity
parallels progression and predicts outcome in pediatric
cancer Nat Commun 2015 Jan 2766125 doi
101038ncomms7125
Un estudio calcula que maacutes de 2400 mujeres de
Reino Unido y maacutes de 12000 en EEUU se encuen‐
tran en riesgo de transmitir enfermedades mito‐
condriales a la descendencia y plantea los benefi‐
cios de la posible donacioacuten de mitocondrias en fer‐
tilizacioacuten in vitro para evitarlo
Gorman GS et al Mitochondrial Donation ‐ How
Many Women Could Benefit N Engl J Med 2015 Jan
28 101056NEJMc1500960
Identificadas dos variantes geneacuteticas que disminu‐
yen el riesgo a infectarse por VIH
Herrero R et al Association of complement receptor 2
polymorphisms with innate resistance to HIV‐1 infec‐
tion Genes Immun 2015 Jan 8 doi 101038
gene201471
Utilidad de la secuenciacioacuten masiva en el diagnoacutes‐
tico de los desoacuterdenes neuromusculares de desa‐
rrollo temprano
Chae JH et al Utility of next generation sequencing in
genetic diagnosis of early onset neuromuscular disor‐
ders J Med Genet 2015 Jan 29 pii jmedgenet‐2014‐
102819 doi 101136jmedgenet‐2014‐102819
Un estudio revela que la mayor parte de los cam‐
bios geneacuteticos producidos durante la evolucioacuten de
la gestacioacuten en mamiacuteferos fueron dirigidos por ele‐
mentos transponibles fragmentos de ADN que
cambian de posicioacuten en el genoma
Lynch VJ et al Ancient Transposable Elements Trans‐
formed the Uterine Regulatory Landscape and Trans‐
criptome during the Evolution of Mammalian Preg‐
nancy Cell Rep 2015 Jan 27 pii S2211‐1247(14)
01105‐X doi 101016jcelrep201412052
Un estudio de la Universidad de Washington mues‐
tra que aunque los microbiomas de las personas
presentan especies comunes existe una variabili‐
dad importante entre individuos ocasionada por la
presencia de diferentes cepas
Greenblum S et al Extensive Strain‐Level Copy‐
Number Variation across Human Gut Microbiome Spe‐
cies Cell 2015 Jan 28 pii S0092‐8674(15)00013‐6
doi 101016jcell201412038
Una mutacioacuten en el gen PARK2 gen asociado al
Parkinson familiar asociada al caacutencer de pulmoacuten
en una familia con ocho miembros afectados
Xiong D et al A Recurrent Mutation in PARK2 Is Asso‐
ciated with Familial Lung Cancer Am J Hum Genet
2015 Feb 5 96 (2) 301‐308 Doi 101016
jajhg201412016
Investigadores de Caltech desarrollan moleacuteculas
basadas en anticuerpos que funcionan mejor que
las defensas naturales del cuerpo en la unioacuten y
neutralizacioacuten del VIH in vitro
Galimidi RP et al Intra‐Spike Crosslinking Overco‐
mes Antibody Evasion by HIV‐1 Cell 2015 Jan 29160
(3)433‐46 doi 101016jcell201501016
Desoacuterdenes psiquiaacutetricos comunes como la esqui‐
zofrenia o la depresioacuten mayor comparten factores
geneacuteticos de riesgo implicados en la funcioacuten inmu‐
ne y la regulacioacuten del ADN
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
Network and Pathway Analysis Subgroup of the
Psychiatric Genomics Consortium International In‐
flammatory Bowel Disease Genetics Consortium
(IIBDGC) International Inflammatory Bowel Disease
Genetics Consortium IIBDGC Psychiatric genome‐
wide association study analyses implicate neuronal
immune and histone pathways Nat Neurosci 2015
Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922
Un estudio evaluacutea coacutemo reaccionan los estudian‐
tes a estudiar su propio genoma en un curso de
secuenciacioacuten de genomas completos
Sanderson SC et al How do students react to
analyzing their own genomes in a whole‐genome se‐
quencing course outcomes of a longitudinal cohort
study Genet Med 2015 Jan 29 doi 101038
gim2014203
Un estudio analiza los sitios del genoma de los lin‐
focitos T CD4 doacutende se integra el material geneacutetico
del VIH en infecciones latentes y activas con el ob‐
jetivo de determinar donde se encuentran los re‐
servorios del virus que pueden dar lugar a infeccioacuten
incluso antildeos despueacutes de la exposicioacuten al virus in‐
formacioacuten criacutetica para el desarrollo de tratamien‐
tos
Cohn LB et al HIV‐1 Integration Landscape during
Latent and Active Infection Cell 2015 Jan 29160
(3)420‐32 doi 101016jcell201501020
Un estudio revela que la actividad reducida del gen
de autofagia beclin1 estaacute relacionada con una ma‐
yor incidencia del caacutencer de mama triple negativo
y una peor prognosis de los pacientes con este tipo
de caacutencer
Tang H et al Decreased BECN1 mRNA Expression in
Human Breast Cancer is Associated With Estrogen Re‐
ceptor‐Negative Subtypes and Poor Prognosis EBio‐
Medicine 2015 Doi 101016jebiom201501008
La evaluacioacuten del coste‐efectividad para el rastreo
de biomarcadores predictivos en caacutencer de pulmoacuten
de ceacutelulas no pequentildeas muestra resultados positi‐
vos en EEUU
Romanus D et al Cost‐Effectiveness of Multiplexed
Predictive Biomarker Screening in Non‐Small Cell Lung
Cancer J Thorac Oncol 2015 Jan 14 101097
JTO0000000000000474
Un nuevo software permite acelerar el anaacutelisis de
los genomas humanas
Kelly BJ et al Churchill an ultra‐fast deterministic
highly scalable and balanced parallelization strategy
for the discovery of human genetic variation in clinical
and population‐scale genomics Genome Biol 2015
Jan 2016(1)6
Un estudio muestra un mecanismo de herencia por
el que los progenitores pueden transmitir genes
silenciados a la descendencia silenciamiento que
puede mantenerse durante muacuteltiples generacio‐
nes
Devanapally S et al Double‐stranded RNA made in C
elegans neurons can enter the germline and cause
transgenerational gene silencing Proc Natl Acad Sci U
S A 2015 Feb 2 pii 201423333
El director del Instituto Nacional de Saludo de
EEUU habla sobre la iniciativa del presidente Ba‐
rack Obama para potenciar la medicina de preci‐
sioacuten
Collins FS y Varmus H A New Initiative on Precision
Medicine N Engl J Med2015 Jan 30
Un estudio en mosca profundiza en las causas mo‐
leculares de la hipertrofia cardiaca
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13
Geneacutetica Meacutedica News
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
revistageneticamedicacom
Un estudio relaciona el estreacutes sobre el ADN mito‐
condrial con la respuesta inmune innata
West AP et al Mitochondrial DNA stress primes the
antiviral innate immune response Nature 2015 Feb 2
doi 101038nature14156
La interaccioacuten entre tres genes contribuye a que
las ceacutelulas tumorales en el glioblastoma multifor‐
me sean resistentes a la radiacioacuten terapeacuteutica
Kim SH et al EZH2 Protects Glioma Stem Cells from
Radiation‐Induced Cell Death in a MELKFOXM1‐
Dependent Manner Stem Cell Reports 2015 Jan 14
pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016
jstemcr201412006
Un estudio publicado en Human Molecular Gene‐
tics profundiza en las bases geneacuteticas de la cineto‐
sis o mareo asociado al movimiento
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126
scisignal2005719
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Sevilla descubren la implicacioacuten de la proteiacutena
CDK1 reguladora de la divisioacuten celular en la efec‐
tividad de la radioterapia en el caacutencer
Herrero‐Ruiz J et al βTrCP controls the lysosome‐
mediated degradation of CDK1 whose accumulation
correlates with tumor malignancy Oncotarget 2014
Sep 155(17)7563‐74
Identificada una nueva proteiacutena en la rata topo
ciega que contribuye a su resistencia frente al caacuten‐
cer
Tian X et al INK4 locus of the tumor‐resistant rodent
the naked mole rat expresses a functional p15p16
hybrid isoform Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan
27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112
La terapia geacutenica dirigida al cerebro administrada
con nanopartiacuteculas consigue alargar la vida en un
modelo de tumor cerebral en ratas
Mangraviti A et al Polymeric Nanoparticles for Non‐
Viral Gene Therapy Extend Brain Tumor Survival In
Vivo ACS Nano 2015 Feb 2
Un estudio en maacutes de 100000 mujeres revela dos
nuevas variantes geneacuteticas implicadas en el caacutencer
de mama ambas relacionadas con la actividad del
gen KLF4
Orr N et al Fine‐mapping identifies two additional
breast cancer susceptibility loci at 9q312 Hum Mol
Genet 2015 Feb 4 pii ddv035
Una nueva iniciativa impulsada por maacutes de 100
investigadores propone la utilizacioacuten de un siste‐
ma de ldquocoacutedigo de barrasrdquo para los anticuerpos
donde se tenga en cuenta la secuencia la concen‐
tracioacuten y solucioacuten en la que se encuentran con el
objetivo de estandarizar protocolos y favorecer la
reproducibilidad de los experimentos
Bradbury A Pluumlckthun A Reproducibility Standardize
antibodies used in research Nature 2015 Feb 2518
(7537)27‐9 doi 101038518027a
Clinical Utility Card para el desorden congeacutenito de
la glicosilacioacuten causado por la deficiencia en el gen
ALG1
Jaeken J et al Clinical utility gene card for ALG1 de‐
fective congenital disorder of glycosylation Eur J Hum
Genet 2015 Feb 4 doi101038ejhg20159
Un estudio del CNIO demuestra que los dos subti‐
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
pos de leucemia linfociacutetica croacutenica mutado y no
mutado presentan distintos niveles de agresivi‐
dad y estaacuten directamente relacionados con la va‐
riabilidad geneacutetica entre individuos
Ecker S et al Higher gene expression variability in the
more aggressive subtype of chronic lymphocytic leu‐
kemia Genome Med 2015 Jan 287(1)8 doi
101186s13073‐014‐0125‐z
La correccioacuten de mutaciones mediante la teacutecnica
CRISPR tambieacuten eficaz en ceacutelulas humanas Un
estudio de la Universidad de John Hopkins mues‐
tra la edicioacuten genoacutemica con fines terapeacuteuticos en
ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas obtenidas
de pacientes
Smith C et al Efficient and Allele‐Specific Genome
Editing of Disease Loci in Human iPSCs Mol Ther
2014 Nov 24 doi 101038mt2014226
Un estudio muestra que la utilizacioacuten de algunos
compuestos quiacutemicos favorece la edicioacuten del geno‐
ma en el contexto de la teacutecnica CRISPR
Yu C et al Small Molecules Enhance CRISPR Genome
Editing in Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell 2015
doi 101016jstem201501003
Un trabajo de la Universidad de Vanderbilt
EEUU relaciona el siacutendrome de Angelman con
los ritmos circadianos abriendo una viacutea terapeuti‐
ca para tratar los desoacuterdenes del suentildeo en los pa‐
cientes con la enfermedad
Shi S et al Ube3a Imprinting Impairs Circadian Robust‐
ness in Angelman Syndrome ModelsCurrent Biology
2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047
Identificadas varias variantes geneacuteticas asociadas
a la artritis psoriaacutesica
Bowes J et al Dense genotyping of immune‐related
susceptibility loci reveals new insights into the genetics
of psoriatic arthritis Nat Commun 2015 Feb
566046 doi
Un estudio evaluacutea como la variacioacuten geneacutetica indi‐
vidual afecta a la respuesta al estreacutes producido en
el retiacuteculo endoplaacutesmico que ocurre cuando las
proteiacutenas se acumulan en el mismo
Chow CY et al The Genetic Architecture of the Geno‐
me‐Wide Transcriptional Response to ER Stress in the
Mouse PLoS Genet 2015 Feb 411(2)e1004924 doi
101371journalpgen1004924
Correccioacuten funcional en un modelo de ratoacuten para la
distrofia muscular mediante oligonucleoacutetidos anti‐
sentido
Goyenvalle A et al Functional correction in mouse
models of muscular dystrophy using exon‐skipping tri‐
cyclo‐DNA oligomers Nat Med 2015 Feb 2 doi
101038nm3765
Una mujer se recupera espontaacuteneamente del siacuten‐
drome de WHIM provocado por la incapacidad de
las ceacutelulas inmunes de acceder al flujo sanguiacuteneo y
que cursa con infecciones recurrentes debido a un
fenoacutemeno geneacutetico denominado cromotripsis en
una uacutenica ceacutelula
McDermott DH et al Chromothriptic Cure of WHIM
Syndrome Cell 2015 Feb 5 Doi 101016
jcell201501014
Anaacutelisis prenatal no invasivo para la deteccioacuten de
Distrofia Muscular de Duchenne mediante una
aproximacioacuten basada en haplotipos
Xu Y et al Haplotype‐based approach for noninvasive
prenatal tests of Duchenne muscular dystrophy using
cell‐free fetal DNA in maternal plasma Genet Med
2015 Feb 5 doi 101038gim2014207
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cioacuten de tumores de Wilm basado en el anaacutelisis de la
micro‐variacioacuten geneacutetica esto es de las diferencias
geneacuteticas entre las ceacutelulas cancerosas de una re‐
gioacuten
Mengelbier LH et al Intratumoral genome diversity
parallels progression and predicts outcome in pediatric
cancer Nat Commun 2015 Jan 2766125 doi
101038ncomms7125
Un estudio calcula que maacutes de 2400 mujeres de
Reino Unido y maacutes de 12000 en EEUU se encuen‐
tran en riesgo de transmitir enfermedades mito‐
condriales a la descendencia y plantea los benefi‐
cios de la posible donacioacuten de mitocondrias en fer‐
tilizacioacuten in vitro para evitarlo
Gorman GS et al Mitochondrial Donation ‐ How
Many Women Could Benefit N Engl J Med 2015 Jan
28 101056NEJMc1500960
Identificadas dos variantes geneacuteticas que disminu‐
yen el riesgo a infectarse por VIH
Herrero R et al Association of complement receptor 2
polymorphisms with innate resistance to HIV‐1 infec‐
tion Genes Immun 2015 Jan 8 doi 101038
gene201471
Utilidad de la secuenciacioacuten masiva en el diagnoacutes‐
tico de los desoacuterdenes neuromusculares de desa‐
rrollo temprano
Chae JH et al Utility of next generation sequencing in
genetic diagnosis of early onset neuromuscular disor‐
ders J Med Genet 2015 Jan 29 pii jmedgenet‐2014‐
102819 doi 101136jmedgenet‐2014‐102819
Un estudio revela que la mayor parte de los cam‐
bios geneacuteticos producidos durante la evolucioacuten de
la gestacioacuten en mamiacuteferos fueron dirigidos por ele‐
mentos transponibles fragmentos de ADN que
cambian de posicioacuten en el genoma
Lynch VJ et al Ancient Transposable Elements Trans‐
formed the Uterine Regulatory Landscape and Trans‐
criptome during the Evolution of Mammalian Preg‐
nancy Cell Rep 2015 Jan 27 pii S2211‐1247(14)
01105‐X doi 101016jcelrep201412052
Un estudio de la Universidad de Washington mues‐
tra que aunque los microbiomas de las personas
presentan especies comunes existe una variabili‐
dad importante entre individuos ocasionada por la
presencia de diferentes cepas
Greenblum S et al Extensive Strain‐Level Copy‐
Number Variation across Human Gut Microbiome Spe‐
cies Cell 2015 Jan 28 pii S0092‐8674(15)00013‐6
doi 101016jcell201412038
Una mutacioacuten en el gen PARK2 gen asociado al
Parkinson familiar asociada al caacutencer de pulmoacuten
en una familia con ocho miembros afectados
Xiong D et al A Recurrent Mutation in PARK2 Is Asso‐
ciated with Familial Lung Cancer Am J Hum Genet
2015 Feb 5 96 (2) 301‐308 Doi 101016
jajhg201412016
Investigadores de Caltech desarrollan moleacuteculas
basadas en anticuerpos que funcionan mejor que
las defensas naturales del cuerpo en la unioacuten y
neutralizacioacuten del VIH in vitro
Galimidi RP et al Intra‐Spike Crosslinking Overco‐
mes Antibody Evasion by HIV‐1 Cell 2015 Jan 29160
(3)433‐46 doi 101016jcell201501016
Desoacuterdenes psiquiaacutetricos comunes como la esqui‐
zofrenia o la depresioacuten mayor comparten factores
geneacuteticos de riesgo implicados en la funcioacuten inmu‐
ne y la regulacioacuten del ADN
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
Network and Pathway Analysis Subgroup of the
Psychiatric Genomics Consortium International In‐
flammatory Bowel Disease Genetics Consortium
(IIBDGC) International Inflammatory Bowel Disease
Genetics Consortium IIBDGC Psychiatric genome‐
wide association study analyses implicate neuronal
immune and histone pathways Nat Neurosci 2015
Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922
Un estudio evaluacutea coacutemo reaccionan los estudian‐
tes a estudiar su propio genoma en un curso de
secuenciacioacuten de genomas completos
Sanderson SC et al How do students react to
analyzing their own genomes in a whole‐genome se‐
quencing course outcomes of a longitudinal cohort
study Genet Med 2015 Jan 29 doi 101038
gim2014203
Un estudio analiza los sitios del genoma de los lin‐
focitos T CD4 doacutende se integra el material geneacutetico
del VIH en infecciones latentes y activas con el ob‐
jetivo de determinar donde se encuentran los re‐
servorios del virus que pueden dar lugar a infeccioacuten
incluso antildeos despueacutes de la exposicioacuten al virus in‐
formacioacuten criacutetica para el desarrollo de tratamien‐
tos
Cohn LB et al HIV‐1 Integration Landscape during
Latent and Active Infection Cell 2015 Jan 29160
(3)420‐32 doi 101016jcell201501020
Un estudio revela que la actividad reducida del gen
de autofagia beclin1 estaacute relacionada con una ma‐
yor incidencia del caacutencer de mama triple negativo
y una peor prognosis de los pacientes con este tipo
de caacutencer
Tang H et al Decreased BECN1 mRNA Expression in
Human Breast Cancer is Associated With Estrogen Re‐
ceptor‐Negative Subtypes and Poor Prognosis EBio‐
Medicine 2015 Doi 101016jebiom201501008
La evaluacioacuten del coste‐efectividad para el rastreo
de biomarcadores predictivos en caacutencer de pulmoacuten
de ceacutelulas no pequentildeas muestra resultados positi‐
vos en EEUU
Romanus D et al Cost‐Effectiveness of Multiplexed
Predictive Biomarker Screening in Non‐Small Cell Lung
Cancer J Thorac Oncol 2015 Jan 14 101097
JTO0000000000000474
Un nuevo software permite acelerar el anaacutelisis de
los genomas humanas
Kelly BJ et al Churchill an ultra‐fast deterministic
highly scalable and balanced parallelization strategy
for the discovery of human genetic variation in clinical
and population‐scale genomics Genome Biol 2015
Jan 2016(1)6
Un estudio muestra un mecanismo de herencia por
el que los progenitores pueden transmitir genes
silenciados a la descendencia silenciamiento que
puede mantenerse durante muacuteltiples generacio‐
nes
Devanapally S et al Double‐stranded RNA made in C
elegans neurons can enter the germline and cause
transgenerational gene silencing Proc Natl Acad Sci U
S A 2015 Feb 2 pii 201423333
El director del Instituto Nacional de Saludo de
EEUU habla sobre la iniciativa del presidente Ba‐
rack Obama para potenciar la medicina de preci‐
sioacuten
Collins FS y Varmus H A New Initiative on Precision
Medicine N Engl J Med2015 Jan 30
Un estudio en mosca profundiza en las causas mo‐
leculares de la hipertrofia cardiaca
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
revistageneticamedicacom
Un estudio relaciona el estreacutes sobre el ADN mito‐
condrial con la respuesta inmune innata
West AP et al Mitochondrial DNA stress primes the
antiviral innate immune response Nature 2015 Feb 2
doi 101038nature14156
La interaccioacuten entre tres genes contribuye a que
las ceacutelulas tumorales en el glioblastoma multifor‐
me sean resistentes a la radiacioacuten terapeacuteutica
Kim SH et al EZH2 Protects Glioma Stem Cells from
Radiation‐Induced Cell Death in a MELKFOXM1‐
Dependent Manner Stem Cell Reports 2015 Jan 14
pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016
jstemcr201412006
Un estudio publicado en Human Molecular Gene‐
tics profundiza en las bases geneacuteticas de la cineto‐
sis o mareo asociado al movimiento
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126
scisignal2005719
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Sevilla descubren la implicacioacuten de la proteiacutena
CDK1 reguladora de la divisioacuten celular en la efec‐
tividad de la radioterapia en el caacutencer
Herrero‐Ruiz J et al βTrCP controls the lysosome‐
mediated degradation of CDK1 whose accumulation
correlates with tumor malignancy Oncotarget 2014
Sep 155(17)7563‐74
Identificada una nueva proteiacutena en la rata topo
ciega que contribuye a su resistencia frente al caacuten‐
cer
Tian X et al INK4 locus of the tumor‐resistant rodent
the naked mole rat expresses a functional p15p16
hybrid isoform Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan
27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112
La terapia geacutenica dirigida al cerebro administrada
con nanopartiacuteculas consigue alargar la vida en un
modelo de tumor cerebral en ratas
Mangraviti A et al Polymeric Nanoparticles for Non‐
Viral Gene Therapy Extend Brain Tumor Survival In
Vivo ACS Nano 2015 Feb 2
Un estudio en maacutes de 100000 mujeres revela dos
nuevas variantes geneacuteticas implicadas en el caacutencer
de mama ambas relacionadas con la actividad del
gen KLF4
Orr N et al Fine‐mapping identifies two additional
breast cancer susceptibility loci at 9q312 Hum Mol
Genet 2015 Feb 4 pii ddv035
Una nueva iniciativa impulsada por maacutes de 100
investigadores propone la utilizacioacuten de un siste‐
ma de ldquocoacutedigo de barrasrdquo para los anticuerpos
donde se tenga en cuenta la secuencia la concen‐
tracioacuten y solucioacuten en la que se encuentran con el
objetivo de estandarizar protocolos y favorecer la
reproducibilidad de los experimentos
Bradbury A Pluumlckthun A Reproducibility Standardize
antibodies used in research Nature 2015 Feb 2518
(7537)27‐9 doi 101038518027a
Clinical Utility Card para el desorden congeacutenito de
la glicosilacioacuten causado por la deficiencia en el gen
ALG1
Jaeken J et al Clinical utility gene card for ALG1 de‐
fective congenital disorder of glycosylation Eur J Hum
Genet 2015 Feb 4 doi101038ejhg20159
Un estudio del CNIO demuestra que los dos subti‐
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
pos de leucemia linfociacutetica croacutenica mutado y no
mutado presentan distintos niveles de agresivi‐
dad y estaacuten directamente relacionados con la va‐
riabilidad geneacutetica entre individuos
Ecker S et al Higher gene expression variability in the
more aggressive subtype of chronic lymphocytic leu‐
kemia Genome Med 2015 Jan 287(1)8 doi
101186s13073‐014‐0125‐z
La correccioacuten de mutaciones mediante la teacutecnica
CRISPR tambieacuten eficaz en ceacutelulas humanas Un
estudio de la Universidad de John Hopkins mues‐
tra la edicioacuten genoacutemica con fines terapeacuteuticos en
ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas obtenidas
de pacientes
Smith C et al Efficient and Allele‐Specific Genome
Editing of Disease Loci in Human iPSCs Mol Ther
2014 Nov 24 doi 101038mt2014226
Un estudio muestra que la utilizacioacuten de algunos
compuestos quiacutemicos favorece la edicioacuten del geno‐
ma en el contexto de la teacutecnica CRISPR
Yu C et al Small Molecules Enhance CRISPR Genome
Editing in Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell 2015
doi 101016jstem201501003
Un trabajo de la Universidad de Vanderbilt
EEUU relaciona el siacutendrome de Angelman con
los ritmos circadianos abriendo una viacutea terapeuti‐
ca para tratar los desoacuterdenes del suentildeo en los pa‐
cientes con la enfermedad
Shi S et al Ube3a Imprinting Impairs Circadian Robust‐
ness in Angelman Syndrome ModelsCurrent Biology
2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047
Identificadas varias variantes geneacuteticas asociadas
a la artritis psoriaacutesica
Bowes J et al Dense genotyping of immune‐related
susceptibility loci reveals new insights into the genetics
of psoriatic arthritis Nat Commun 2015 Feb
566046 doi
Un estudio evaluacutea como la variacioacuten geneacutetica indi‐
vidual afecta a la respuesta al estreacutes producido en
el retiacuteculo endoplaacutesmico que ocurre cuando las
proteiacutenas se acumulan en el mismo
Chow CY et al The Genetic Architecture of the Geno‐
me‐Wide Transcriptional Response to ER Stress in the
Mouse PLoS Genet 2015 Feb 411(2)e1004924 doi
101371journalpgen1004924
Correccioacuten funcional en un modelo de ratoacuten para la
distrofia muscular mediante oligonucleoacutetidos anti‐
sentido
Goyenvalle A et al Functional correction in mouse
models of muscular dystrophy using exon‐skipping tri‐
cyclo‐DNA oligomers Nat Med 2015 Feb 2 doi
101038nm3765
Una mujer se recupera espontaacuteneamente del siacuten‐
drome de WHIM provocado por la incapacidad de
las ceacutelulas inmunes de acceder al flujo sanguiacuteneo y
que cursa con infecciones recurrentes debido a un
fenoacutemeno geneacutetico denominado cromotripsis en
una uacutenica ceacutelula
McDermott DH et al Chromothriptic Cure of WHIM
Syndrome Cell 2015 Feb 5 Doi 101016
jcell201501014
Anaacutelisis prenatal no invasivo para la deteccioacuten de
Distrofia Muscular de Duchenne mediante una
aproximacioacuten basada en haplotipos
Xu Y et al Haplotype‐based approach for noninvasive
prenatal tests of Duchenne muscular dystrophy using
cell‐free fetal DNA in maternal plasma Genet Med
2015 Feb 5 doi 101038gim2014207
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2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
Network and Pathway Analysis Subgroup of the
Psychiatric Genomics Consortium International In‐
flammatory Bowel Disease Genetics Consortium
(IIBDGC) International Inflammatory Bowel Disease
Genetics Consortium IIBDGC Psychiatric genome‐
wide association study analyses implicate neuronal
immune and histone pathways Nat Neurosci 2015
Feb18(2)199‐209 doi 101038nn3922
Un estudio evaluacutea coacutemo reaccionan los estudian‐
tes a estudiar su propio genoma en un curso de
secuenciacioacuten de genomas completos
Sanderson SC et al How do students react to
analyzing their own genomes in a whole‐genome se‐
quencing course outcomes of a longitudinal cohort
study Genet Med 2015 Jan 29 doi 101038
gim2014203
Un estudio analiza los sitios del genoma de los lin‐
focitos T CD4 doacutende se integra el material geneacutetico
del VIH en infecciones latentes y activas con el ob‐
jetivo de determinar donde se encuentran los re‐
servorios del virus que pueden dar lugar a infeccioacuten
incluso antildeos despueacutes de la exposicioacuten al virus in‐
formacioacuten criacutetica para el desarrollo de tratamien‐
tos
Cohn LB et al HIV‐1 Integration Landscape during
Latent and Active Infection Cell 2015 Jan 29160
(3)420‐32 doi 101016jcell201501020
Un estudio revela que la actividad reducida del gen
de autofagia beclin1 estaacute relacionada con una ma‐
yor incidencia del caacutencer de mama triple negativo
y una peor prognosis de los pacientes con este tipo
de caacutencer
Tang H et al Decreased BECN1 mRNA Expression in
Human Breast Cancer is Associated With Estrogen Re‐
ceptor‐Negative Subtypes and Poor Prognosis EBio‐
Medicine 2015 Doi 101016jebiom201501008
La evaluacioacuten del coste‐efectividad para el rastreo
de biomarcadores predictivos en caacutencer de pulmoacuten
de ceacutelulas no pequentildeas muestra resultados positi‐
vos en EEUU
Romanus D et al Cost‐Effectiveness of Multiplexed
Predictive Biomarker Screening in Non‐Small Cell Lung
Cancer J Thorac Oncol 2015 Jan 14 101097
JTO0000000000000474
Un nuevo software permite acelerar el anaacutelisis de
los genomas humanas
Kelly BJ et al Churchill an ultra‐fast deterministic
highly scalable and balanced parallelization strategy
for the discovery of human genetic variation in clinical
and population‐scale genomics Genome Biol 2015
Jan 2016(1)6
Un estudio muestra un mecanismo de herencia por
el que los progenitores pueden transmitir genes
silenciados a la descendencia silenciamiento que
puede mantenerse durante muacuteltiples generacio‐
nes
Devanapally S et al Double‐stranded RNA made in C
elegans neurons can enter the germline and cause
transgenerational gene silencing Proc Natl Acad Sci U
S A 2015 Feb 2 pii 201423333
El director del Instituto Nacional de Saludo de
EEUU habla sobre la iniciativa del presidente Ba‐
rack Obama para potenciar la medicina de preci‐
sioacuten
Collins FS y Varmus H A New Initiative on Precision
Medicine N Engl J Med2015 Jan 30
Un estudio en mosca profundiza en las causas mo‐
leculares de la hipertrofia cardiaca
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 17 | 2015
revistageneticamedicacom
Un estudio relaciona el estreacutes sobre el ADN mito‐
condrial con la respuesta inmune innata
West AP et al Mitochondrial DNA stress primes the
antiviral innate immune response Nature 2015 Feb 2
doi 101038nature14156
La interaccioacuten entre tres genes contribuye a que
las ceacutelulas tumorales en el glioblastoma multifor‐
me sean resistentes a la radiacioacuten terapeacuteutica
Kim SH et al EZH2 Protects Glioma Stem Cells from
Radiation‐Induced Cell Death in a MELKFOXM1‐
Dependent Manner Stem Cell Reports 2015 Jan 14
pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016
jstemcr201412006
Un estudio publicado en Human Molecular Gene‐
tics profundiza en las bases geneacuteticas de la cineto‐
sis o mareo asociado al movimiento
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126
scisignal2005719
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Sevilla descubren la implicacioacuten de la proteiacutena
CDK1 reguladora de la divisioacuten celular en la efec‐
tividad de la radioterapia en el caacutencer
Herrero‐Ruiz J et al βTrCP controls the lysosome‐
mediated degradation of CDK1 whose accumulation
correlates with tumor malignancy Oncotarget 2014
Sep 155(17)7563‐74
Identificada una nueva proteiacutena en la rata topo
ciega que contribuye a su resistencia frente al caacuten‐
cer
Tian X et al INK4 locus of the tumor‐resistant rodent
the naked mole rat expresses a functional p15p16
hybrid isoform Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan
27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112
La terapia geacutenica dirigida al cerebro administrada
con nanopartiacuteculas consigue alargar la vida en un
modelo de tumor cerebral en ratas
Mangraviti A et al Polymeric Nanoparticles for Non‐
Viral Gene Therapy Extend Brain Tumor Survival In
Vivo ACS Nano 2015 Feb 2
Un estudio en maacutes de 100000 mujeres revela dos
nuevas variantes geneacuteticas implicadas en el caacutencer
de mama ambas relacionadas con la actividad del
gen KLF4
Orr N et al Fine‐mapping identifies two additional
breast cancer susceptibility loci at 9q312 Hum Mol
Genet 2015 Feb 4 pii ddv035
Una nueva iniciativa impulsada por maacutes de 100
investigadores propone la utilizacioacuten de un siste‐
ma de ldquocoacutedigo de barrasrdquo para los anticuerpos
donde se tenga en cuenta la secuencia la concen‐
tracioacuten y solucioacuten en la que se encuentran con el
objetivo de estandarizar protocolos y favorecer la
reproducibilidad de los experimentos
Bradbury A Pluumlckthun A Reproducibility Standardize
antibodies used in research Nature 2015 Feb 2518
(7537)27‐9 doi 101038518027a
Clinical Utility Card para el desorden congeacutenito de
la glicosilacioacuten causado por la deficiencia en el gen
ALG1
Jaeken J et al Clinical utility gene card for ALG1 de‐
fective congenital disorder of glycosylation Eur J Hum
Genet 2015 Feb 4 doi101038ejhg20159
Un estudio del CNIO demuestra que los dos subti‐
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
pos de leucemia linfociacutetica croacutenica mutado y no
mutado presentan distintos niveles de agresivi‐
dad y estaacuten directamente relacionados con la va‐
riabilidad geneacutetica entre individuos
Ecker S et al Higher gene expression variability in the
more aggressive subtype of chronic lymphocytic leu‐
kemia Genome Med 2015 Jan 287(1)8 doi
101186s13073‐014‐0125‐z
La correccioacuten de mutaciones mediante la teacutecnica
CRISPR tambieacuten eficaz en ceacutelulas humanas Un
estudio de la Universidad de John Hopkins mues‐
tra la edicioacuten genoacutemica con fines terapeacuteuticos en
ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas obtenidas
de pacientes
Smith C et al Efficient and Allele‐Specific Genome
Editing of Disease Loci in Human iPSCs Mol Ther
2014 Nov 24 doi 101038mt2014226
Un estudio muestra que la utilizacioacuten de algunos
compuestos quiacutemicos favorece la edicioacuten del geno‐
ma en el contexto de la teacutecnica CRISPR
Yu C et al Small Molecules Enhance CRISPR Genome
Editing in Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell 2015
doi 101016jstem201501003
Un trabajo de la Universidad de Vanderbilt
EEUU relaciona el siacutendrome de Angelman con
los ritmos circadianos abriendo una viacutea terapeuti‐
ca para tratar los desoacuterdenes del suentildeo en los pa‐
cientes con la enfermedad
Shi S et al Ube3a Imprinting Impairs Circadian Robust‐
ness in Angelman Syndrome ModelsCurrent Biology
2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047
Identificadas varias variantes geneacuteticas asociadas
a la artritis psoriaacutesica
Bowes J et al Dense genotyping of immune‐related
susceptibility loci reveals new insights into the genetics
of psoriatic arthritis Nat Commun 2015 Feb
566046 doi
Un estudio evaluacutea como la variacioacuten geneacutetica indi‐
vidual afecta a la respuesta al estreacutes producido en
el retiacuteculo endoplaacutesmico que ocurre cuando las
proteiacutenas se acumulan en el mismo
Chow CY et al The Genetic Architecture of the Geno‐
me‐Wide Transcriptional Response to ER Stress in the
Mouse PLoS Genet 2015 Feb 411(2)e1004924 doi
101371journalpgen1004924
Correccioacuten funcional en un modelo de ratoacuten para la
distrofia muscular mediante oligonucleoacutetidos anti‐
sentido
Goyenvalle A et al Functional correction in mouse
models of muscular dystrophy using exon‐skipping tri‐
cyclo‐DNA oligomers Nat Med 2015 Feb 2 doi
101038nm3765
Una mujer se recupera espontaacuteneamente del siacuten‐
drome de WHIM provocado por la incapacidad de
las ceacutelulas inmunes de acceder al flujo sanguiacuteneo y
que cursa con infecciones recurrentes debido a un
fenoacutemeno geneacutetico denominado cromotripsis en
una uacutenica ceacutelula
McDermott DH et al Chromothriptic Cure of WHIM
Syndrome Cell 2015 Feb 5 Doi 101016
jcell201501014
Anaacutelisis prenatal no invasivo para la deteccioacuten de
Distrofia Muscular de Duchenne mediante una
aproximacioacuten basada en haplotipos
Xu Y et al Haplotype‐based approach for noninvasive
prenatal tests of Duchenne muscular dystrophy using
cell‐free fetal DNA in maternal plasma Genet Med
2015 Feb 5 doi 101038gim2014207
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Un estudio relaciona el estreacutes sobre el ADN mito‐
condrial con la respuesta inmune innata
West AP et al Mitochondrial DNA stress primes the
antiviral innate immune response Nature 2015 Feb 2
doi 101038nature14156
La interaccioacuten entre tres genes contribuye a que
las ceacutelulas tumorales en el glioblastoma multifor‐
me sean resistentes a la radiacioacuten terapeacuteutica
Kim SH et al EZH2 Protects Glioma Stem Cells from
Radiation‐Induced Cell Death in a MELKFOXM1‐
Dependent Manner Stem Cell Reports 2015 Jan 14
pii S2213‐6711(14)00383‐X doi 101016
jstemcr201412006
Un estudio publicado en Human Molecular Gene‐
tics profundiza en las bases geneacuteticas de la cineto‐
sis o mareo asociado al movimiento
Yu L et al Cardiac hypertrophy induced by active Raf
depends on Yorkie‐mediated transcription Sci Signal
2015 Feb 38(362)ra13 doi 101126
scisignal2005719
Un equipo de investigadores de la Universidad de
Sevilla descubren la implicacioacuten de la proteiacutena
CDK1 reguladora de la divisioacuten celular en la efec‐
tividad de la radioterapia en el caacutencer
Herrero‐Ruiz J et al βTrCP controls the lysosome‐
mediated degradation of CDK1 whose accumulation
correlates with tumor malignancy Oncotarget 2014
Sep 155(17)7563‐74
Identificada una nueva proteiacutena en la rata topo
ciega que contribuye a su resistencia frente al caacuten‐
cer
Tian X et al INK4 locus of the tumor‐resistant rodent
the naked mole rat expresses a functional p15p16
hybrid isoform Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jan
27112(4)1053‐8 doi 101073pnas1418203112
La terapia geacutenica dirigida al cerebro administrada
con nanopartiacuteculas consigue alargar la vida en un
modelo de tumor cerebral en ratas
Mangraviti A et al Polymeric Nanoparticles for Non‐
Viral Gene Therapy Extend Brain Tumor Survival In
Vivo ACS Nano 2015 Feb 2
Un estudio en maacutes de 100000 mujeres revela dos
nuevas variantes geneacuteticas implicadas en el caacutencer
de mama ambas relacionadas con la actividad del
gen KLF4
Orr N et al Fine‐mapping identifies two additional
breast cancer susceptibility loci at 9q312 Hum Mol
Genet 2015 Feb 4 pii ddv035
Una nueva iniciativa impulsada por maacutes de 100
investigadores propone la utilizacioacuten de un siste‐
ma de ldquocoacutedigo de barrasrdquo para los anticuerpos
donde se tenga en cuenta la secuencia la concen‐
tracioacuten y solucioacuten en la que se encuentran con el
objetivo de estandarizar protocolos y favorecer la
reproducibilidad de los experimentos
Bradbury A Pluumlckthun A Reproducibility Standardize
antibodies used in research Nature 2015 Feb 2518
(7537)27‐9 doi 101038518027a
Clinical Utility Card para el desorden congeacutenito de
la glicosilacioacuten causado por la deficiencia en el gen
ALG1
Jaeken J et al Clinical utility gene card for ALG1 de‐
fective congenital disorder of glycosylation Eur J Hum
Genet 2015 Feb 4 doi101038ejhg20159
Un estudio del CNIO demuestra que los dos subti‐
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
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pos de leucemia linfociacutetica croacutenica mutado y no
mutado presentan distintos niveles de agresivi‐
dad y estaacuten directamente relacionados con la va‐
riabilidad geneacutetica entre individuos
Ecker S et al Higher gene expression variability in the
more aggressive subtype of chronic lymphocytic leu‐
kemia Genome Med 2015 Jan 287(1)8 doi
101186s13073‐014‐0125‐z
La correccioacuten de mutaciones mediante la teacutecnica
CRISPR tambieacuten eficaz en ceacutelulas humanas Un
estudio de la Universidad de John Hopkins mues‐
tra la edicioacuten genoacutemica con fines terapeacuteuticos en
ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas obtenidas
de pacientes
Smith C et al Efficient and Allele‐Specific Genome
Editing of Disease Loci in Human iPSCs Mol Ther
2014 Nov 24 doi 101038mt2014226
Un estudio muestra que la utilizacioacuten de algunos
compuestos quiacutemicos favorece la edicioacuten del geno‐
ma en el contexto de la teacutecnica CRISPR
Yu C et al Small Molecules Enhance CRISPR Genome
Editing in Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell 2015
doi 101016jstem201501003
Un trabajo de la Universidad de Vanderbilt
EEUU relaciona el siacutendrome de Angelman con
los ritmos circadianos abriendo una viacutea terapeuti‐
ca para tratar los desoacuterdenes del suentildeo en los pa‐
cientes con la enfermedad
Shi S et al Ube3a Imprinting Impairs Circadian Robust‐
ness in Angelman Syndrome ModelsCurrent Biology
2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047
Identificadas varias variantes geneacuteticas asociadas
a la artritis psoriaacutesica
Bowes J et al Dense genotyping of immune‐related
susceptibility loci reveals new insights into the genetics
of psoriatic arthritis Nat Commun 2015 Feb
566046 doi
Un estudio evaluacutea como la variacioacuten geneacutetica indi‐
vidual afecta a la respuesta al estreacutes producido en
el retiacuteculo endoplaacutesmico que ocurre cuando las
proteiacutenas se acumulan en el mismo
Chow CY et al The Genetic Architecture of the Geno‐
me‐Wide Transcriptional Response to ER Stress in the
Mouse PLoS Genet 2015 Feb 411(2)e1004924 doi
101371journalpgen1004924
Correccioacuten funcional en un modelo de ratoacuten para la
distrofia muscular mediante oligonucleoacutetidos anti‐
sentido
Goyenvalle A et al Functional correction in mouse
models of muscular dystrophy using exon‐skipping tri‐
cyclo‐DNA oligomers Nat Med 2015 Feb 2 doi
101038nm3765
Una mujer se recupera espontaacuteneamente del siacuten‐
drome de WHIM provocado por la incapacidad de
las ceacutelulas inmunes de acceder al flujo sanguiacuteneo y
que cursa con infecciones recurrentes debido a un
fenoacutemeno geneacutetico denominado cromotripsis en
una uacutenica ceacutelula
McDermott DH et al Chromothriptic Cure of WHIM
Syndrome Cell 2015 Feb 5 Doi 101016
jcell201501014
Anaacutelisis prenatal no invasivo para la deteccioacuten de
Distrofia Muscular de Duchenne mediante una
aproximacioacuten basada en haplotipos
Xu Y et al Haplotype‐based approach for noninvasive
prenatal tests of Duchenne muscular dystrophy using
cell‐free fetal DNA in maternal plasma Genet Med
2015 Feb 5 doi 101038gim2014207
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 17 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
pos de leucemia linfociacutetica croacutenica mutado y no
mutado presentan distintos niveles de agresivi‐
dad y estaacuten directamente relacionados con la va‐
riabilidad geneacutetica entre individuos
Ecker S et al Higher gene expression variability in the
more aggressive subtype of chronic lymphocytic leu‐
kemia Genome Med 2015 Jan 287(1)8 doi
101186s13073‐014‐0125‐z
La correccioacuten de mutaciones mediante la teacutecnica
CRISPR tambieacuten eficaz en ceacutelulas humanas Un
estudio de la Universidad de John Hopkins mues‐
tra la edicioacuten genoacutemica con fines terapeacuteuticos en
ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas obtenidas
de pacientes
Smith C et al Efficient and Allele‐Specific Genome
Editing of Disease Loci in Human iPSCs Mol Ther
2014 Nov 24 doi 101038mt2014226
Un estudio muestra que la utilizacioacuten de algunos
compuestos quiacutemicos favorece la edicioacuten del geno‐
ma en el contexto de la teacutecnica CRISPR
Yu C et al Small Molecules Enhance CRISPR Genome
Editing in Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell 2015
doi 101016jstem201501003
Un trabajo de la Universidad de Vanderbilt
EEUU relaciona el siacutendrome de Angelman con
los ritmos circadianos abriendo una viacutea terapeuti‐
ca para tratar los desoacuterdenes del suentildeo en los pa‐
cientes con la enfermedad
Shi S et al Ube3a Imprinting Impairs Circadian Robust‐
ness in Angelman Syndrome ModelsCurrent Biology
2015 Feb 5 Doi 101016jcub201412047
Identificadas varias variantes geneacuteticas asociadas
a la artritis psoriaacutesica
Bowes J et al Dense genotyping of immune‐related
susceptibility loci reveals new insights into the genetics
of psoriatic arthritis Nat Commun 2015 Feb
566046 doi
Un estudio evaluacutea como la variacioacuten geneacutetica indi‐
vidual afecta a la respuesta al estreacutes producido en
el retiacuteculo endoplaacutesmico que ocurre cuando las
proteiacutenas se acumulan en el mismo
Chow CY et al The Genetic Architecture of the Geno‐
me‐Wide Transcriptional Response to ER Stress in the
Mouse PLoS Genet 2015 Feb 411(2)e1004924 doi
101371journalpgen1004924
Correccioacuten funcional en un modelo de ratoacuten para la
distrofia muscular mediante oligonucleoacutetidos anti‐
sentido
Goyenvalle A et al Functional correction in mouse
models of muscular dystrophy using exon‐skipping tri‐
cyclo‐DNA oligomers Nat Med 2015 Feb 2 doi
101038nm3765
Una mujer se recupera espontaacuteneamente del siacuten‐
drome de WHIM provocado por la incapacidad de
las ceacutelulas inmunes de acceder al flujo sanguiacuteneo y
que cursa con infecciones recurrentes debido a un
fenoacutemeno geneacutetico denominado cromotripsis en
una uacutenica ceacutelula
McDermott DH et al Chromothriptic Cure of WHIM
Syndrome Cell 2015 Feb 5 Doi 101016
jcell201501014
Anaacutelisis prenatal no invasivo para la deteccioacuten de
Distrofia Muscular de Duchenne mediante una
aproximacioacuten basada en haplotipos
Xu Y et al Haplotype‐based approach for noninvasive
prenatal tests of Duchenne muscular dystrophy using
cell‐free fetal DNA in maternal plasma Genet Med
2015 Feb 5 doi 101038gim2014207
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