UNIVERSIDAD DE EXTREMADURA
FACULTAD DE CIENCIAS
DEPARTAMENTO DE QUMICA ORGNICA
CICLOADICIONES TNDEM [4+2]/[3+2] DE NITROALQUENOS
CON OLEFINAS
Mara de los ngeles Silva Martnez
1999
Edita: Universidad de Extremadura
Servicio de Publicaciones
c/ Pizarro, 8
Cceres 10071
Correo e.: [email protected]
http://www.pcid.es/public.htm
Facultad de Ciencias
DEPARTAMENTO DE QUMICA ORGNICA
CICLOADICIONES TNDEM [4+2]/[3+2]
DE NITROALQUENOS CON OLEFINAS
Memoria presentada para optar al Grado deDoctor en Ciencias Qumicas por la
Licenciada
Mara de los ngeles Silva Martnez
Facultad de Ciencias
DEPARTAMENTO DE QUMICA ORGNICA
CICLOADICIONES TNDEM [4+2]/[3+2]
DE NITROALQUENOS CON OLEFINAS
V B Los Directores
Fdo: Martn valos Gonzlez Fdo: Pedro Cintas Moreno
Profesores de Qumica Orgnica de la Universidad de Extremadura
The hours that make us happy, make us wise
John Masefield
A mi hermano
Son muchos los agradecimientos que deseo expresar a todos aquellos que han tenido algo
que ver con este trabajo, de forma explcita en su realizacin o de forma indirecta.
En primer lugar, a los Dres. D. Martn valos, D. Pedro Cintas y D. Jos Luis Jimnez
Requejo por ser mucho ms que los directores de esta tesis. Gracias por todo lo que de vosotros he
aprendido, no slo en el plano acadmico sino en el personal.
Mi ms sincero agradecimiento a la Dra. Da. Pilar Areces y a los Dres. D. Reyes Babiano,
D. Juan Carlos Palacios, D. Emilio Romn y D. Jos Antonio Serrano por interesarse siempre por
mi trabajo y la colaboracin prestada durante estos aos.
A M Cruz Pozo e Ignacio Lpez les agradezco la realizacin de los espectros de
Resonancia Magntica Nuclear. Gracias por el inters que mostrasteis en todo momento.
A M Isabel Cruz, por su ayuda en la realizacin de los espectros de Infrarrojo.
Al Dr. Francisco Higes, por la resolucin de las estructuras por difraccin de rayos-X.
A Jos Luis Bravo por su inestimable ayuda en la realizacin de los clculos tericos y por
tantos fines de semana de trabajo compartido.
Mi ms sincera gratitud a mis compaeros de laboratorio Andrs, Jos Luis, Lupe, Manolo,
Mycu, Nacho, con los que he compartido tantos momentos, por ser ante todo amigos, sin cuyo
apoyo hubiera sido muy difcil hacer de este trabajo una tarea tan agradable y porque nunca
olvidar estos aos de investigacin juntos. Gracias tambin a Fernando, Noem, Ruth y Victoria
por mostrar siempre su colaboracin desinteresada.
A Steve por seguir y preocuparse, desde la distancia, de mi trabajo y mis agobios. Gracias
por todo lo que pude aprender de ti cuando compartimos grupo y laboratorio.
A Mara y Rob, por el tiempo juntos en Illinois.
A todos mis amigos, por animarme y apoyarme siempre.
Por supuesto a mi familia, quienes me animaron y apoyaron incondicionalmente.
Deseo agradecer a la Junta de Extremadura la concesin de una Beca de Formacin del
Personal Investigador.
ndice
1. Introduccin. 1
2. Antecedentes. 7
2.1. Reacciones Tndem. 9
2.1.1. Definiciones. 11
2.1.2. Tipos de reacciones tndem. 16
2.1.3. Cicloadiciones tndem. 18
2.1.4. La cicloadicin tndem [4+2]/[3+2]. 21
3. Resultados y Discusin. 37
3.1. Reaccin con etil vinil ter. 39
3.1.1. Curso estereoqumico y mecanismo. 45
3.1.1.1. Factores que afectan la estereoqumica del proceso. 47
3.1.2. Estudio terico de la reaccin. 57
3.1.3. Reacciones de apertura hidroltica. 87
3.2. Reacciones con dos teres vinlicos. 93
3.3. Reacciones con etil vinil ter y olefinas
deficientes de electrones. 97
3.3.1. Reacciones de apertura de los nitrosoacetales
bicclicos. 105
INDICE
4. Parte Experimental. 107
4.1. Mtodos generales. 109
4.2. Nuevas investigaciones. 113
4.2.1. Reacciones con etil vinil ter. 113
4.2.2. Reacciones con dos teres vinlicos. 119
4.2.3. Reacciones con etil vinil ter y olefinas
deficientes de electrones. 120
5. Conclusiones. 137
INDICE
1. Introduccin
En los albores del siglo XXI, la sntesis qumica ha pasado de ser un ejercicio que
combinaba ingenio, conocimiento, e incluso un cierto grado de fortuna, a una ciencia moderna en
la que, cada vez ms, pueden utilizarse de manera lgica y eficaz un mayor nmero de
transformaciones qumicas. Esto permite abordar la preparacin de molculas de enorme
complejidad en las que la propia estructura supone un desafo a lo que se considera qumicamente
viable. Es por todo esto que la construccin molecular sigue teniendo la doble categora de ciencia
y arte.1
No sera posible, sin embargo, acceder a estructuras tan complejas, especialmente en el
campo de los productos naturales, sin el desarrollo de nuevos mtodos que explorasen la
reactividad de ciertos grupos funcionales. Desde un punto de vista conceptual la herramienta ms
poderosa sera una reaccin que combinando dos o ms sustratos originase un sistema complejo,
preferentemente con un alto grado de estereocontrol, en una o dos etapas y evitando la generacin
de productos secundarios.
Las reacciones tndem2 y multicomponentes3 son procesos que permiten construir
1. INTRODUCCION
3
1 a) Nicolau, K. C.; Sorensen, E. J. Classics in Total Synthesis; VCH: Weinheim, 1996. b) Fuhrhop, J.;Penzlin, G. Organic SynthesisConcepts, Methods, Starting Materials, 2nd Ed.; VCH: Weinheim,1994. c) Corey, E. J.; Cheng, X.-M. The Logic of Chemical Synthesis; Wiley: New York, 1989. d)Para un texto clsico de sntesis orgnica que discute mucho de la filosofa de la sntesis: Fleming,I. Selected Organic Synthesis; Wiley: London, 1973.
2 a) Ho, T.-L. Tandem Organic Reactions; Wiley: New York, 1992. b) Tietze, L. F.; Beifuss, U.Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1993, 32, 131-163. c) Ho, T.-L. Tactics of Organic Synthesis; Wiley:New York, 1994. d) Bunce, R. A. Tetrahedron 1995, 51, 13103-13159. e) Para una excelenterecopilacin de reacciones tndem: Chem. Rev. (Special Issue) 1996, 96, 1-393. f) CascadeReactions, Tetrahedron Symposia-in-Print, Grigg, R., Ed.; Tetrahedron 1996, 52, 11385-11664.
3 a) Dyker, G. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 1700-1702 y referencias citadas. b) Para unarevisin de reacciones de ciclacin multicomponentes: Thebtaranonth, C.; Thebtaranonth, Y.Cyclization Reactions; CRC Press: Boca Raton, 1994.
molculas complejas en muy pocos pasos, por lo que su estudio representa una investigacin de
gran inters. Como discutiremos ms adelante, los trminos de reacciones tndem, secuenciales,
domin, y otros, pueden resultar ambiguos, aunque en la literatura se utilizan como sinnimos sin
tener en cuenta su significado etimolgico.
Asimismo, una demanda obligada de la actual investigacin qumica es evitar que se
formen compuestos diferentes a los deseados, con objeto de disminuir la contaminacin
ambiental. Este tipo de transformaciones se ha dado en llamar de economa atmica, un trmino
acuado por Trost4 para indicar que todos los tomos o fragmentos de los materiales de partida
quedan incorporados en el producto. Pocos procesos satisfacen este criterio adicional, pero entre
ellos cabe mencionar las reacciones de cicloadicin5, de gran relevancia en la industria y en la
investigacin acadmica.
En esta Tesis Doctoral se estudia una serie de reacciones tndem realizadas sobre
nitroalquenos que implican el acoplamiento de una reaccin Diels-Alder heteronuclear
(cicloadicin [4+2]) en una primera etapa, con una reaccin 1,3-dipolar (cicloadicin [3+2]) en
una etapa posterior (Esquema 1).
ON
O ONR3
R1
R4
R2
R1
R2
R4
R3
OR3
R1
R4
R2
ON
R1
R2
R4
R3
O
R4R3
R2R1
[ 3 + 2 ]
+
[ 4 + 2 ]
+
Esquema 1
1. INTRODUCCION
4
4 Trost, B. M. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1995, 34, 259-281.
5 a) Carruthers, W. Cycloaddition Reactions in Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, 1990. b)Para una revisin completa de reacciones de cicloadicin y otros procesos pericclicos:Comprehensive Organic Synthesis; Trost, B. M.; Fleming, I.; Paquette, L. A., Eds.; Pergamon Press:Oxford, 1991; Vol. 5, pp 1-1205. c) Winkler, J. D. Chem. Rev. 1996, 96, 167-176.
El uso ms frecuente de un nitroalqueno en reacciones Diels-Alder es como dienfilo, es
decir, el componente que aporta los 2 electrones de su doble enlace carbono-carbono6. Tal
utilizacin ha sido, y es tambin, objeto de investigacin en nuestro propio Departamento.
Cuando el nitroalqueno se utiliza como dieno (el componente de 4 electrones ), poniendo
tambin en juego al grupo nitro, su reaccin frente a un doble enlace genera un nitronato
intermedio, es decir un 1,3-dipolo, que puede seguir reaccionando con un dipolarfilo en una
segunda cicloadicin.
Aunque aparentemente obvia, la utilizacin de nitroalquenos como heterodienos es
relativamente reciente y constituye todava un dominio con posibilidades de innovacin. Sin duda,
han sido Denmark y su grupo quienes ms han contribuido al desarrollo de esta metodologa
como una forma simple y elegante de acceder a sistemas policclicos funcionalizados,
especialmente para la construccin de alcaloides con un anillo de pirrolidina.7 Este grupo ha
descrito tanto reacciones intermoleculares como intramoleculares de nitroalquenos frente a teres
vinlicos y alquenos sencillos. Las versiones asimtricas de estas sntesis las realizaron a partir de
teres vinlicos quirales.7
ON
O
Ph
N O
OAc
AcO
AcO
OAc
CH2OAc
O
21
+
+
1. INTRODUCCION
5
6 a) Nitro Compounds. Recent Advances in Synthesis and Chemistry; Feuer, H.; Nielsen, A. T., Eds.;VCH: New York, 1990. b) Sobre el papel del grupo nitro en la qumica de carbohidratos: Wade, P.A.; Giuliano, R. M. ibidem, pp 137-265; vanse pp 185-197 para la qumica de nitroalquenilazcares. c) Perlmutter, P. Conjugate Addition Reactions in Organic Synthesis; Pergamon Press:Oxford, 1992; pp 299-310. d) Perekalin, V. V.; Lipina, E. S.; Berestovitskaya, V. M.; Efremov, D.A.Nitroalkenes: Conjugated Nitrocompounds; Wiley: New York, 1994.
7 Denmark, S. E.; Thorarensen, A. Chem. Rev. 1996, 96, 137-165 y referencias citadas.
En la presente Memoria se describen algunas reacciones tndem [4+2]/[3+2] de -nitroestireno (1) y de un nitroalqueno pticamente activo (2) derivado de D-galactosa, lo que nos
permite estudiar el grado de estereocontrol ejercido por este dieno quiral. Debe mencionarse que
los heterodienos quirales han sido escasamente estudiados en este tipo de reacciones tndem.6,8
Con estas premisas hemos descrito las reacciones tndem de 1 y de 2 con teres vinlicos y
otros sistemas olefnicos deficientes de electrones, poniendo de manifiesto el efecto favorable que
tiene sobre la diastereoselectividad la utilizacin del heterodieno quiral 2. Las estructuras de todos
los aductos se han confirmado mediante un detallado anlisis espectroscpico y, en algunos casos,
de forma inequvoca mediante difraccin de rayos X, aspectos stos que sern tratados de forma
pormenorizada. Por otra parte, los cicloaductos pueden sufrir una serie de reacciones de apertura
hidroltica que tambin han sido objeto de estudio.
Finalmente, hemos llevado a cabo un estudio terico de la reaccin tndem a nivel
semiemprico, utilizando el mtodo PM3, completndolo, cuando ha sido necesario, a nivel ab
initio utilizando los mtodos HF/6-31G y B3LYP/6-31G.
1. INTRODUCCION
6
8 Los nitroalquenos quirales se han usado extensamente en otros tipos de reacciones asimtricas,especialmente las de adicin conjugada: Fuji, K.; Node, M. Synlett 1991, 603-610.
2. Antecedentes
2.1. Reacciones Tndem.
Como se ha mencionado en la Introduccin de esta Memoria las reacciones secuenciales
(conocidas en la terminologa anglosajona como one-pot reactions) son aquellas en las que se
mezclan todos los reactivos y sustratos en un matraz para dar el producto final sin ms adiciones,
aislamientos o manipulaciones (exceptuando, por supuesto, el aislamiento final del producto en
cuestin). Se caracterizan por su gran elegancia, frecuente alta estereoselectividad y por la forma
sencilla de realizarlas. Permiten, como se ha mencionado tambin, construir molculas complejas
en muy pocos pasos de sntesis y a menudo carecen de productos secundarios, lo que contribuye a
la proteccin del medio ambiente. Por ejemplo, la cantidad de disolvente que se requiere para un
proceso de una etapa es comparativamente mucho menor que para procesos multietapas.
Este tipo de reacciones se ha estudiado extensamente en los ltimos aos y, debido a sus
favorables cualidades, sern en el futuro muy probablemente procesos clave de la Qumica
Orgnica. Si en el laboratorio no es habitual realizar reacciones secuenciales, la Naturaleza las
utiliza con frecuencia y son muy comunes en las rutas enzimticas. De esta manera, la Naturaleza
no slo es muy selectiva, sino tambin muy eficaz, ya que se forman o rompen varios enlaces sin
el aislamiento de ningn intermedio. Este tipo de procesos aparece, por ejemplo, en la biosntesis
de alcaloides, terpenos y esteroides. Tomando la biognesis como prototipo, podemos descubrir
importantes transformaciones secuenciales. As, mediante una doble reaccin de Mannich de una
sal de pirrolinio (formada a su vez a partir de la ornitina) con un acetoacetato, se obtiene el
esqueleto bicclico del tropano, un constituyente importante de numerosos alcaloides como la
cocana y la atropina. Este anlisis biogentico permiti a Robinson disear una elegante sntesis
de la tropinona (6) mediante una reaccin secuencial de succinaldehdo (3), metilamina (4) y
cido 3-cetopentanodicarboxlico (5) (Esquema 2).1d Esta sntesis de la tropinona realizada por
Robinson en 1917 en un tubo de ensayo (otro famoso qumico, Willsttter, necesit emplear
muchas etapas de sntesis), le supuso el reconocimiento internacional y revel una nueva forma
2. ANTECEDENTES 2.1. Reacciones Tndem
9
de pensamiento sinttico.
CHO
CHO
H
N
H
O
COOH
COOH
N
O
CH3
Me+ +
3 4 5 6
Esquema 2
Otro ejemplo fascinante procedente de la Naturaleza es la ciclacin del xido de escualeno
(7) para producir lanosterol (8) (Esquema 3), un precursor de la sntesis de esteroides.7 En este
caso, una primera reaccin desencadena la secuencia de etapas siguientes, por lo que suele
hablarse de una ciclacin en cascada, otro trmino que como veremos suele aplicarse a este tipo
de reacciones. La literatura cientfica tambin describe estas ciclaciones como reacciones
cremallera (zipper reactions), ya que los procesos de ciclacin parecen cerrar una cremallera
de esqueletos acclicos.
O
HO
H
[Enzima]
7
8
Esquema 3
2.1. Reacciones Tndem 2. ANTECEDENTES
10
7 a) Van Tamelen, E. E.; Willet, J. D.; Clayton, R. B.; Lord, K. E. J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 4752-4754. b) Corey, E. J.; Russey, W. E.; Ortiz de Montellano, P. R. ibid. 1966, 88, 4750-4751. c)Corey, E. J.; Virgil, S. C. ibid. 1991, 113, 4025-4026. d) Corey, E. J.; Virgil, S. C.; Liu, D. R.;Sarshar, S. ibid. 1992, 114, 1524-1525.
La biosntesis del lanosterol condujo a otro de los grandes qumicos biosintticos de este
siglo, William Johnson, a planificar con xito una sntesis de la progesterona (11) a partir del
sistema monocclico poliinsaturado (9) (Esquema 4).8 La primera etapa, una reaccin catalizada
por cido trifluoroactico, supone la formacin intramolecular, altamente estereoselectiva, del
intermedio tetracclico 10.
OH
OO
O
H
H HOO
O
O
H
H H
O
F3CCOOH
9 10
11
+
Esquema 4
2.1.1. Definiciones.
Cmo deben denominarse correctamente las reacciones secuenciales?, en cuntos tipos
de reacciones pueden clasificarse?. Desgraciadamente no es posible contestar de forma categrica
estas cuestiones, ya que, aunque se ha propuesto un glosario de trminos, los especialistas no
estn totalmente de acuerdo en el significado de los mismos. Como consecuencia, es posible
encontrar en la bibliografa dos o ms denominaciones diferentes para un mismo tipo de reaccin.
2. ANTECEDENTES 2.1. Reacciones Tndem
11
8 Johnson, W. S. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1976, 9-17.
A travs de esta Tesis Doctoral hemos utilizado extensamente el trmino de reaccin
tndem que es, por otra parte, el concepto ms utilizado en la bibliografa. La palabra inglesa
tandem significa literalmente uno detrs de otro y se aplica de manera particular a un tipo de
vehculo cuyos elementos motrices estn situados espacialmente uno a continuacin de otro. Sin
embargo, el concepto de tndem lleva asociado una idea de temporalidad: los elementos estn
situados uno detrs de otro pero se mueven simultneamente. Otros autores9 prefieren para
nombrar estos procesos el nombre de reaccin domin. Una reaccin domin es un proceso que
implica dos o ms transformaciones que forman enlaces (generalmente C-C), que tienen lugar
bajo las mismas condiciones de reaccin sin aadir reactivos ni catalizadores adicionales, y en el
que las reacciones siguientes resultan de la funcionalidad adquirida en el paso previo.2b,11 La
formacin preliminar de un intermedio reactivo tal como un carbocatin o carbanin no se cuenta
como un paso de reaccin. Asimismo, la formacin de un dieno mediante una reaccin retro-
Diels-Alder y su posterior cicloadicin se considera tambin una reaccin tndem o domin (este
es un caso que combina una ruptura de enlaces con una de formacin de enlaces, y no dos
reacciones que forman enlaces como suele ser usual). Lo ideal en una reaccin tndem o domin
es que los pasos individuales tengan velocidades de reaccin comparables, con objeto de evitar
que la reaccin pueda enriquecerse en uno de los intermedios, el cual podra dar reacciones
indeseables, por ejemplo su autocondensacin. De esta forma, se alcanza una concentracin de
estado estacionario del intermedio formado,2b y de hecho ha sido posible seguir por RMN el
proceso tndem de una reaccin de Knoevenagelreaccin hetero-Diels-Alder.10
Tietze ha utilizado tambin el concepto de reaccin consecutiva como un proceso en el que
otro reactivo, aditivo o catalizador, se aade despus de la primera transformacin, pero sin aislar
el primer producto formado y la nueva reaccin conduce entonces al producto final.2b En este caso
2.1. Reacciones Tndem 2. ANTECEDENTES
12
9 Tietze, L. F. Chem. Rev. 1996, 96, 115-136 (vase ref. 3 de este review).
10 Tietze, L. F. in SelectivityA Goal for Synthetic Efficiency; Bartmann, W.; Trost, B. M., Eds.; VCH:Weinheim, 1984; p 299.
las dos reacciones pueden realizarse bajo condiciones de reaccin diferentes, por ejemplo a
distintas temperaturas, aunque este criterio no debe tomarse como un requisito. Finalmente, se
puede hablar de reacciones o procesos iterativos, que consisten en la repeticin de una
transformacin que puede realizarse tambin como reaccin tndem, consecutiva o individual.
De los conceptos anteriores, el de reaccin tndem o domin implica, sin duda, la
transformacin ms simple y elegante. As, la formacin de un cicloaducto podra llevarse a cabo
mediante una reaccin concertada o a travs de dos reacciones consecutivas. De esta forma la
reaccin concertada podra considerarse, al menos formalmente, como un proceso tndem de dos
etapas.
Desde un punto de vista semntico la denominacin de reaccin domin, para este tipo de
reacciones, parece ser ms precisa ya que lleva asociada una idea de temporalidad, tal y como
suele ocurrir en las reacciones qumicas, es decir, las reacciones individuales se dan una a
continuacin de otra y como resultado de la anterior. No obstante, el trmino tndem est ms
extendido y es el que nosotros utilizaremos a lo largo de esta memoria. En cualquier caso, y si
dejamos aparte estos matices etimolgicos, es de esperar que ambos trminos se utilicen durante
mucho tiempo en la literatura cientfica y se usen como sinnimos.
Otro de los grandes especialistas en el tema, Scott Denmark, sugiere la definicin de
tndem para todas las reacciones que ocurren una detrs de otra, y utiliza las modificaciones de
cascada (= domin), consecutiva y secuencial para especificar la manera en que se suceden las
reacciones.7 Con estas premisas es posible distinguir tres grandes categoras: (1) reacciones
tndem en cascada, en las que las reacciones estn intrnsicamente acopladas, es decir cada etapa
posterior sucede en virtud del cambio estructural aportado por la etapa anterior bajo las mismas
condiciones de reaccin (puede observarse que esta definicin es equivalente a la de reaccin
domin descrita por Tietze y Beifuss)2b; (2) reacciones tndem consecutivas, donde la primera
2. ANTECEDENTES 2.1. Reacciones Tndem
13
reaccin es necesaria pero no suficiente para que tenga lugar el proceso tndem, es decir, es
necesario aadir otros reactivos o modificar las condiciones de reaccin para facilitar la
propagacin (de nuevo sto es coincidente con la definicin de reaccin consecutiva)2b; y (3)
reacciones tndem secuenciales, donde la segunda etapa requiere la adicin de uno de los
sustratos o reactivos de partida o bien un nuevo reactivo.
R
R
R
R
R
R R
R
A) Diels-Alder modo "domin"
B) Diels-Alder modo "pinza"
+ +
+ +
Esquema 5
Las diferencias entre estas categoras pueden ser muy difusas, especialmente entre las
reacciones consecutivas y secuenciales. Con objeto de clarificarlas, Denmark y Thorarensen han
aportado algunos ejemplos de reacciones de cicloadicin.7 As, las variantes conocidas como
domin y pinzas de una cicloadicin Diels-Alder son dos cicloadiciones tndem en cascada
(Esquema 5) que se han utilizado frecuentemente para la preparacin de molculas complejas.11,12
2.1. Reacciones Tndem 2. ANTECEDENTES
14
11 Fessner, W.-D.; Grund, C.; Prinzbach, H. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3133-3136.
12 Paquette, L. A.; Wyvratt, M. J.; Berk, H. C.; Moerck, R. E. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 5845-5855.
El Esquema 6 ilustra el concepto de cicloadicin tndem consecutiva.13 La primera
cicloadicin [4+2] genera un intermedio que no necesita el dienfilo para seguir propagndose ya
que contiene tanto los fragmentos del dieno como los del dienfilo; sin embargo, ahora el segundo
proceso es intramolecular, lo que debe ser significativo para el xito de la reaccin.
Me
O
Me
Ph
OR
O
Ph
O
OR
OR
Ph
[4+2]
[4+2]
Esquema 6
En una cicloadicin tndem secuencial se precisa la adicin de un segundo componente en
una etapa diferente. La primera reaccin debe crear un intermedio funcionalizado que pueda
seguir reaccionando con el reactivo aadido. Aunque el intermedio puede aislarse, esto a veces no
es necesario. Algunos ejemplos tpicos son las sntesis de Danishefsky de la vernolepina (12) y la
vernomenina mediante dos cicloadiciones [4+2], que utilizan dos dienos diferentes (Esquema 7).14
COOMe
H
TMSOMeO
O
OH
COOMe
[4+2]
[4+2]+
12
Esquema 7
2. ANTECEDENTES 2.1. Reacciones Tndem
15
13 Kraus, G. A.; Taschner, M. J. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 1974-1977.
14 Danishefsky, S.; Schuda, P. F.; Kitahara, T.; Etheredge, S. J. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 6066-6075.
2.1.2. Tipos de reacciones tndem.
Cuntos tipos de reacciones orgnicas pueden combinarse entre s y originar una reaccin
de propagacin?. En principio, el nmero podra ser casi ilimitado, ya que sera posible utilizar el
producto de una reaccin como sustrato de otra. En la prctica, sin embargo, esto no es siempre
posible debido a la estabilidad (o inestabilidad) intrnseca de muchas sustancias y a las
limitaciones impuestas por las propias condiciones de reaccin. En cualquier caso, el nmero de
reacciones tndem aumenta constantemente en la literatura y sto permite realizar una
clasificacin de las mismas.
Tietze y Beifuss2b,11 y Bunce2d han clasificado las reacciones tndem en cuatro grandes
familias: catinicas, aninicas, radiclicas y pericclicas, segn la naturaleza del primer paso, cada
una de las cuales puede clasificarse a su vez en otros cuatro subgrupos atendiendo al segundo
paso (Tabla 1).
Por supuesto, si el proceso tndem implica ms de dos transformaciones, este diagrama
puede extenderse. A estas cuatro grandes familias deben aadirse tambin las secuencias
fotoqumicas, las que implican carbenos o carbenoides y las secuencias inducidas o catalizadas
por metales de transicin. Estas ltimas son, sin duda, una de las reas de investigacin ms
fructferas y prometedoras ya que es donde se estn descubriendo o inventando nuevas
reacciones tndem.
Conviene sealar que esta divisin es puramente esquemtica y no implica consecuencias
mecansticas. Por ejemplo, la ciclacin catinica de polienos (de la que ya hemos hablado antes en
la sntesis del lanosterol y la progesterona, y que posee gran importancia biosinttica) se considera
una secuencia catinica-catinica, sin considerar la posibilidad de que, en algn caso, el proceso
pueda ser concertado.
2.1. Reacciones Tndem 2. ANTECEDENTES
16
Tabla 1. Tipos de Reacciones Tndem.
Tipo de Secuencia Primera Reaccin Segunda Reaccin
CatinicaCatinicaCatinicaCatinicaCatinica
CatinicaAninicaRadical
Pericclica
AninicaAninicaAninicaAninicaAninica
AninicaCatinicaRadical
Pericclica
RadicalRadicalRadicalRadicalRadical
RadicalCatinicaAninicaPericclica
PericclicaPericclicaPericclicaPericclicaPericclica
PericclicaCatinicaAninicaRadical
Fotoqumica
Carbnica
Inducida por Metales de Transicin
Como ya se ha mencionado, el criterio de esta clasificacin se basa en que las especies que
se forman generalmente en la primera reaccin puedan ser cationes, aniones o radicales. El
trmino catin aqu es sinnimo de electrfilo y el de anin de nuclefilo. As, la adicin de
un nuclefilo a un doble enlace C=C o C=X se considera una transformacin aninica. En este
sentido, la reaccin de Mannich, una de las reacciones domin ms antiguas, es un proceso
aninico-aninico. Para la mayora de las reacciones tndem o domin las dos primeras
transformaciones son del mismo tipo, especialmente del tipo aninico-aninico y en los ltimos
aos se han descrito muchas del tipo pericclico-pericclico. Adems, en la mayora de las
2. ANTECEDENTES 2.1. Reacciones Tndem
17
reacciones tndem multietapas, el segundo paso y los siguientes suelen ser intramoleculares, un
hecho que cualquier qumico sinttico reconoce como ventajoso.
Las secuencias pericclicas constituyen una estrategia excelente para la construccin de
esqueletos muy complejos, debido a que el proceso tndem generalmente forma varios enlaces,
nuevos anillos y potencialmente varios centros estereognicos. Adems de secuencias pericclica-
pericclica, tales como Diels-Alder/Diels Alder, Diels-Alder/retro-Diels-Alder, Diels-Alder/eno,
Diels-Alder/1,3-dipolar, Cope/Claisen, oxi-Cope/Claisen, oxi-Cope/Cope, Claisen/Diels-Alder,
Claisen/eno y otras, es posible encontrar combinaciones pericclica-catinica, pericclica-aninica,
y pericclica-radiclica.2b,2d,2e,5c,7,11,15
2.1.3. Cicloadiciones tndem.
Vamos a prestar un particular inters a las secuencias que implican reacciones de
cicloadicin, ya que en concreto una de ellas ser objeto de estudio en esta Tesis Doctoral.
Winkler ha revisado las cicloadiciones Diels-Alder acopladas en tndem, un campo que dada la
inherente versatilidad y ventajas estereoqumicas de este proceso clsico, permite acceder a
muchos productos naturales y sus anlogos.5c Este autor clasifica las reacciones atendiendo a que
la primera reaccin suponga el enmascaramiento o no del dieno y dienfilo para la segunda
cicloadicin (Esquema 8). As, la extrusin de dixido de carbono de una pirona genera un
segundo dieno (e.g. 1,3-ciclohexadieno), que puede sufrir una segunda cicloadicin. En este caso
se hablara de una cicloadicin interrumpida como se muestra en el Esquema 8. Las reacciones
no-interrumpidas pueden clasificarse a su vez en: (a) reacciones simultneas en las que dieno y
2.1. Reacciones Tndem 2. ANTECEDENTES
18
15 a) Para una revisin de reordenamientos tndem: Ziegler, F. E. in Comprehensive Organic Synthesis;Trost, B. M.; Fleming, I.; Paquette, L. A., Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1991; Vol. 5, pp 875-898.b) Para un review sobre la secuencia ciclopropanacin/Cope: Davies, H. M. L. Tetrahedron 1993,49, 5203-5223.
dienfilo estn presentes en los compuestos de partida y (b) reacciones secuenciales en las que la
primera cicloadicin genera un nuevo dieno o dienfilo que experimenta una segunda
cicloadicin.
R
R
R
R
R
R
O O
H
H
H
H
O
OO O
C) Cicloadicin No-interrumpida Secuencial:
B) Cicloadicin No-interrumpida Simultnea:
+
A) Bis-cicloadicin Diels-Alder Interrumpida:
CO2
Esquema 8
Con el estudio de la qumica de los metales de transicin en presencia de sistemas , se han
podido descubrir nuevas transformaciones, especialmente ciclaciones tanto intermoleculares como
intramoleculares, que pueden considerarse formalmente como cicloadiciones.5b,16 En esta
importante categora se encuadran las reacciones de alto orden, que incorporan en cada
2. ANTECEDENTES 2.1. Reacciones Tndem
19
16 a) Lautens, M.; Klute, W.; Tam, W. Chem. Rev. 1996, 96, 49-92. b) Padwa, A.; Weingarten, M. D.Chem. Rev. 1996, 96, 223-269. c) Malacria, M. Chem. Rev. 1996, 96, 289-306. d) Frhauf, H.-W.Chem. Rev. 1997, 97, 523-596. e) Padwa, A. Top. Curr. Chem. 1997, 189, 121-158.
componente un nmero de electrones mayor que el habitual,18a,18d, 17 y las cicloadiciones
multicomponentes donde varios sistemas olefnicos o insaturados se combinan in situ para generar
el producto final.18a,18d Entre estas ltimas merece destacarse la llamada reaccin de Pauson-Khand:
sntesis de ciclopentenonas a partir de tres componentes (alqueno, alquino y CO) en presencia de
un complejo de cobalto, generalmente Co2(CO)8, y que, desde un punto de vista formal, es una
cicloadicin [2+2+1] (Esquema 9).18 El intermedio de esta reaccin es un complejo de
hexacarbonildicobalto con el alquino (13), que en ocasiones puede aislarse y acoplarlo luego con
el alqueno. El proceso ilustra cmo una mezcla de cuatro reactivos genera secuencialmente un
nico producto.
HH
O
O
H HCo2(CO)6
+ + COCo2(CO)8
+
13
Esquema 9
Otras cicloadiciones multicomponentes son las englobadas bajo la denominacin de
cicloadiciones [2+2+2] que posibilitan la formacin de sistemas carbocclicos y
heterocclicos.18a,18d,19 De nuevo, el trmino cicloadicin tiene aqu un sentido formal (aunque ha
sido tan extensamente utilizado en la literatura que no entraremos aqu en su conveniencia
semntica), ya que estas reacciones no implican verdaderas cicloadiciones de una etapa para los
2.1. Reacciones Tndem 2. ANTECEDENTES
20
17 Engler, T. A.; Scheibe, C. M.; Iyengar, R. J. Org. Chem. 1997, 62, 8274-8275.
18 a) Schore, N. in Comprehensive Organic Synthesis; Trost, B. M.; Fleming, I.; Paquette, L. A., Eds.;Pergamon Press: Oxford, 1991; Vol. 5, pp 1037-1064. b) Geis, O.; Schmalz, H.-G. Angew. Chem.,Int. Ed. 1998, 37, 911-914.
19 Schore, N. in Comprehensive Organic Synthesis; Trost, B. M.; Fleming, I.; Paquette, L. A., Eds.;Pergamon Press: Oxford, 1991; Vol. 5, pp 1129-1162.
tres componentes. Ms bien la cicloadicin implica la reaccin entre un complejo de metal de
transicin y uno o dos de los componentes originando un metalaciclo intermedio, cuya reaccin
con el o los componentes restantes da lugar al sistema cclico final (Esquema 10).
Ph Ph
Ph Ph
+Cat. metlico
[2 + 2 + 2]
Esquema 10
2.1.4. La cicloadicin tndem [4+2]/[3+2].
El caso particular de una reaccin tndem que involucra dos verdaderas reacciones de
cicloadicin, la primera Diels-Alder y la segunda 1,3-dipolar, ser el objeto de esta Tesis
Doctoral, especialmente en su versin asimtrica empleando un heterodieno quiral. Este proceso
secuencial ha sido estudiado en detalle por Denmark y su grupo,7 quienes han contribudo al
conocimiento actual que poseemos de esta til transformacin. Sus trabajos se han centrado en el
uso de nitroalquenos como heterodienos frente a una serie de alquenos, entre los que cabe citar a
los teres vinlicos. Sin embargo, conviene sealar que las reacciones tndem [4+2]/[3+2]
[3+2]/[4+2] se conocan con anterioridad. A continuacin se comentan algunos ejemplos para
ilustrar las ventajas de esta metodologa.
CO2Me
CO2Me
CO2Me
CO2MeN N
CO2MeCO2Me
+[4+2] Me2CN2
[3+2]
14 15 16 17
Esquema 11
2. ANTECEDENTES 2.1. Reacciones Tndem
21
En el primer ejemplo, la reaccin de acetilendicarboxilato de dimetilo (14) con
ciclopentadieno (15) (Esquema 11) produce el correspondiente aducto Diels-Alder (16), que fue
posteriormente tratado con 2-diazopropano a 0 C. El cicloaducto tndem (17) se aisl con un
50% de rendimiento como un nico diastereoismero. La pirazolina resulta de una aproximacin
exo del dipolarfilo. Conviene decir que cuando se cambi la secuencia de reacciones, es decir,
primero la [3+2] y luego la [4+2], pero manteniendo los mismos sustratos, el producto final
mayoritario (8:1) fue el aducto endo.20
En el segundo ejemplo (Esquema 12) se hizo reaccionar 1-carbometoxipirrol (18) con
bencino, generado in situ a partir de 19, producindose el aducto 20. Este 7-azanorbornadieno
reaccion entonces con fenil azida para dar el aducto tndem 21 con un 88% de rendimiento.21
NBr
FN
NN
N
CO2Me
CO2Me
Ph
NCO2Me
+[4+2] PhN3
[3+2]+ Mg
18 19 20 21
Esquema 12
El tercer ejemplo (Esquema 13) es una interesante reaccin descrita por Kozikowski y su
grupo.22 En este caso la reaccin entre 2-carbometoxi-1,4-benzoquinona (22) y un -nitrodieno
produce el aducto bicclico 23 en un 90%. Siguiendo el protocolo de deshidratacin de
Mukaiyama, el grupo nitro se convirti entonces en un xido de nitrilo, por adicin de un
isocianato de arilo, que reaccion intramolecularmente de un modo [3+2] con el alqueno ms
deficiente para producir el sistema tetracclico 24 en un 65%.
2.1. Reacciones Tndem 2. ANTECEDENTES
22
20 Buchecker, C. D.; Martina, D.; Neumann, M. F. J. Chem. Res.(S) 1978, 78-79.
21 Carpino, L. A.; Barr, D. E. J. Org. Chem. 1966, 31, 764-767.
22 Kozikowski, A. P.; Hiraga, K.; Springer, J. P.; Wang, B. C.; Xu, Z.-B. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106,1845-1847.
OO
RNO2
NO2
R
H
O
O
R
H
O
O
N
O
H
H[4+2]
4-ClC6H4NCO
[3+2]
23 R = CO2Me22 24
Esquema 13
La reacciones de cicloadicin de nitroalquenos como heterodienos frente a dobles enlaces
electrnicamente ricos o incluso relativamente neutros como ciclopentadieno conduce a una
prctica sntesis de nitronatos. Esta reaccin es un caso tpico de una cicloadicin Diels-Alder con
demanda electrnica inversa donde el dieno es ahora electrnicamente deficiente.5a
Los nitronatos son 1,3-dipolos y como tales pueden participar en una posterior cicloadicin
[3+2]. Sin embargo, las aplicaciones sintticas de estos intermedios se han explorado slo
recientemente, debido a su inherente inestabilidad, lo que a menudo obliga a atraparlos in situ.
Esta situacin contrasta con la de otros dipolos nitrogenados, especialmente nitronas y xidos de
nitrilo, que han sido ms extensamente estudiados.5a,5b, 23
Los nitronatos son los steres de un cido nitrnico, que es un tautmero de un
nitrocompuesto aliftico (Esquema 14). En general, el equilibrio est desplazado hacia el
tautmero nitro (a), aunque existen notables excepciones que favorecen la frma cida (b)
cuando, por ejemplo, puede darse conjugacin o posibilidad de enlace de hidrgeno.
2. ANTECEDENTES 2.1. Reacciones Tndem
23
23 a) Caramella, P.; Grnanger, P. in 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry; Padwa, A., Ed.; Wiley:New York, 1984; Vol. 1, pp 291-392. b) Curran, D. P. in Advances in Cycloaddition; Curran, D. P.,Ed.; JAI Press: Greenwich, CT, 1988; Vol. 1, pp 129-189. c) Desimoni, G.; Tacconi, G.; Barco, A.;Pollini, G. P. Natural Product Synthesis Through Pericyclic Reactions; American Chemical Society:Washington, DC, 1983; pp 89-118.
ON
O
R1 R2H
ON
OH
R1 R2
ON
OR
R1 R2
(a) (b) cido nitrnico nitronato(ster nitrnico)
Esquema 14
En el Esquema 15 se recogen, a efectos comparativos, las estructuras de estos tres dipolos,
nitronatos, nitronas y xidos de nitrilo, que guardan una cierta semejanza estructural.
N
nitronato nitrona xido de nitrilo
OCR
ON
OR
R1 R2
ON
R
R1 R2
+ +
+
Esquema 15
Los nitronatos pueden existir tanto en foma acclica como cclica y pueden prepararse por
una serie de mtodos que generalmente implican una O-alquilacin y sililacin de sales del
nitronato.24 Los nitronatos cclicos de seis miembros son particularmente interesantes, porque
pueden visualizarse como el retrn de un nitroalqueno y una olefina a travs de una reaccin
hetero-Diels-Alder (Esquema 16). El nitronato cclico es un atractivo heterociclo (un N-xido de
1,2-oxazina), que puede estar convenientemente funcionalizado con varios estereocentros y
comportarse al mismo tiempo como un 1,3-dipolo.
2.1. Reacciones Tndem 2. ANTECEDENTES
24
24 Para revisiones sobre preparacin de nitronatos y su uso en sntesis: a) Takaeuchi, Y.; Furusaki, F inAdvances in Heterocyclic Chemistry; Katritzky, A. R.; Boulton, A. J., Eds.; Academic Press: NewYork, 1977; Vol. 21, pp 207-251. b) Shipchandler, M. T. Synthesis 1979, 666-686. c) Torssell, K. B.G. Nitrile Oxides, Nitrones, and Nitronates in Organic Synthesis; VCH: Weinheim, 1988. d) Breuer,E.; Aurich, H. G.; Nielsen, A. Nitrones, Nitronates, and Nitroxides; Wiley: New York, 1990; pp105-111. e) Dpp, H.; Dpp, D. in Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), 4th ed.,Klamann, D.; Hagemann, H., Eds.; Georg Thieme Verlag: Stuttgart, 1990; Vol. E14b/1, pp 880-960.
ON
H
O A
B
C
ON
H
O
C B
A+ +
+
Esquema 16
Los nitroalquenos pueden reaccionar como heterodienos en cicloadiciones [4+2] frente a
numerosos dienfilos. En la revisin realizada por Denmark y Thorarensen se recoge una amplia
gama de dobles enlaces activados y no activados que pueden reaccionar con nitroalquenos.7 Los
dienfilos no activados, como el ciclopentadieno y el 1,3-ciclohexadieno, reaccionan bajo
catlisis de cidos de Lewis en condiciones muy suaves. Asimismo, los dienfilos nitrogenados
como las enaminas e inaminas, y los dienfilos oxigenados, como los silil enol teres y los alquil
enol teres, originan los correspondientes nitronatos.
NR1O R2O O
NR1
R2H
H
O
R3
NOO
ON
H
H
O
R3
H ONO
++
++
+
SnCl4
nn
nn
SnCl4
+
n
+
25 26
27 28 29 30
Esquema 17
En sus primeras investigaciones sobre la preparacin de nitronatos, Denmark y sus
colaboradores describieron reacciones intramoleculares e intermoleculares con alquenos no
activados en presencia de SnCl4 como catalizador (Esquema 17).25 Las reacciones en CH2Cl2 se
2. ANTECEDENTES 2.1. Reacciones Tndem
25
25 a) Denmark, S. E.; Dappen, M. S.; Cramer, C. J. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 1306-1307.b) Denmark, S. E.; Cramer, C. J.; Sternberg, J. A. Helv. Chim. Acta 1986, 69, 1971-1987.
completaron en unas 5 h a 78 C, mientras que en tolueno fueron necesarias 8 horas a
temperatura ambiente.
Desde un punto de vista formal, estas reacciones son semejantes a una cicloadicin Diels-
Alder [4+2], sin embargo el mecanismo podra ser diferente; por ejemplo, podran ser adiciones
tipo Michael que originaran una betana o "zwitterion" intermedio que podra colapsar a los
cicloaductos. Que la cicloadicin no es un proceso concertado lo pone de manifiesto el
aislamiento, con un elevado rendimiento, del producto espirnico 30, obtenido como producto
principal en la reaccin intermolecular del Esquema 17. La reaccin tendra lugar por pasos a
travs de un zwitterion, el cual puede formar 29 o sufrir un desplazamiento del tipo Wagner-
Meerwein seguido de una ciclacin al nitronato de cinco miembros.
La configuracin del heterodieno controla la estereoqumica de la fusin del anillo, pero la
selectividad de la reaccin intramolecular slo es alta con nitroalquenos trisustituidos.26 Debe
mencionarse que entre los numerosos catalizadores examinados, TiCl4, BF3.OEt2, Ti(i-OPr)2Cl2,
AlCl3, FeCl3 y SnCl4, slo este ltimo fue especialmente efectivo, ya que las reacciones fueron
rpidas, limpias y se realizaron a bajas temperaturas.
Los nitronatos intermedios pueden transformarse en otros grupos funcionales27 y participar
en otras reacciones, especialmente cicloadiciones 1,3-dipolares con acrilatos.26,27 Los cicloaductos
resultantes se obtienen con regioselectividad completa, aunque la selectividad exo/endo y la
selectividad facial son dependientes de las estructuras de los sustratos de partida. As, los sistemas
rgidos y las reacciones intramoleculares proceden con selectividad facial elevada.
Denmark y su grupo han conseguido aislar una serie de nitronatos con diferentes
esqueletos hidrocarbonados, y sus esfuerzos sintticos se han dirigido al estudio de las
2.1. Reacciones Tndem 2. ANTECEDENTES
26
26 Denmark, S. E.; Moon, Y.-C.; Cramer, C. J.; Dappen, M. S.; Senanayake, C. B. W. Tetrahedron1990, 46, 7373-7392.
cicloadiciones tndem [4+2]/[3+2].7 Son posibles cuatro combinaciones diferentes que derivan del
hecho de que cada etapa pueda ser intermolecular o intramolecular (Esquema 18).
NDOO
NDOOA
NOO
AD
A NDOO
A
A y D denotan tomos o grupos atractores y donadores respectivamente
+
++
+
inter [4+2] / inter [3+2] inter [4+2] / intra [3+2]
intra [4+2] / inter [3+2] intra [4+2] / intra [3+2]
Esquema 18
Se conocen ejemplos de cada una de ellas, si bien las ms estudiadas han sido la reaccin
intermolecular [4+2]/intermolecular [3+2], que, de hecho, es objeto de estudio en la presente
Tesis Doctoral, y la cicloadicin intermolecular [4+2]/intramolecular [3+2], ampliamente
desarrollada por Denmark en ruta hacia alcaloides nitrogenados, para la que es posible a su vez
definir tres subgrupos de reacciones principales: modo fusionado, modo espirnico y modo
puenteado en virtud de la estructura del nitroso acetal tricclico que puede generarse (Esquema
19).7
Los tres procesos son extremadamente verstiles con respecto al heterodieno, dienfilo o
dipolarfilo, y longitud de la cadena lateral del nitroalqueno. Adems todos son altamente
estereoselectivos y susceptibles de modificacin asimtrica, empleando hasta el momento teres
vinlicos quirales.
2. ANTECEDENTES 2.1. Reacciones Tndem
27
NOO
NOO
R2R3
COX
R*O
R4
OR*
R4
R2R1R3
R1
NOO
NOO
COX
R*O OR*
NO
R2
O
R1
R3
R2
O
R1
ON
R3
O
N
O
R1
R3
R2
( )n ( )n
( )n
+
[ 3 + 2 ]
+
[ 4 + 2 ]
Modelo Espirnico
Modelo Fusionado
+
[ 3 + 2 ]
[ 4 + 2 ]
+
( )n
+
Modelo Puente
+[ 4 + 2 ]
+[ 3 + 2 ]
Esquema 19
En la aproximacin de Denmark, las construcciones fusionada y espirnica7,27 proceden de
la unin de una cadena lateral (generalmente un ster acclico ,-insaturado) en las posiciones o al grupo nitro, respectivamente. En el modelo puente28 el dipolarfilo (un 1,4-dieno) originar
en el proceso [3+2] un inusual nitrosoacetal tricclico con estructura de puente. Teniendo en
cuenta las cicloadiciones catalticas [4+2] de nitroalquenos con alquenos27b,28, el nitronato
intermedio debe proceder de una aproximacin exo, lo que ha sido tambin establecido de forma
inequvoca mediante rayos X.30
2.1. Reacciones Tndem 2. ANTECEDENTES
28
27 Denmark, S. E.; Schnute, M. E.; Thorarensen, A.; Middleton, D. S.; Stolle, A. Pure Appl. Chem.1994, 66, 2041-2044.
28 Denmark, S. E.; Stolle, A.; Dixon, J. A.; Guagnano, V. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2100-2101.
Los nitronatos resultantes de la cicloadicin Diels-Alder inicial pueden reaccionar como
1,3-dipolos frente a otros dipolarfilos, como por ejemplo silil enol teres29 y teres vinlicos.30
COOMe
NO
OBuO
Me
O NMeOOC
Me
OBu
H
H
O
H
COOMe
NOO
Me
OBu
HH
Tolueno, 80C
+
+
+
31 32 33
34
CH2Cl2 , 78C
Ti(i-OPr)2Cl2
Esquema 20
La reaccin de 31 con el vinil ter 32 en CH2Cl2 a -78 C y en presencia de Ti(i-OPr)2Cl2
produce el nitronato 33, como mezcla de diastereoismeros separables. La posterior cicloadicin
1,3-dipolar de estos ismeros con el doble enlace ocurre cuando se calienta la mezcla de reaccin
en tolueno a 80 C. De esta forma se obtienen nitrosoacetales tricclicos como 34 (Esquema 20).
Cuando la reaccin se lleva a cabo con teres vinlicos quirales, especialmente uno
derivado del (+)-alcanfor, es posible observar una elevada induccin asimtrica.31 Los
nitrosoacetales 36, resultantes de las cicloadiciones, pueden romperse por hidrogenolisis, lo que
proporciona -hidroxilactamas (37) con un exceso enantiomrico (ee) mayor del 98% y casi
completa recuperacin del auxiliar quiral 38, que formaba parte del ter vinlico (Esquema 21).
2. ANTECEDENTES 2.1. Reacciones Tndem
29
29 a) Brook, M. A.; Seebach, D. Can. J. Chem. 1987, 65, 836-850. b) Tohda, Y.; Yamawaki, N.;Matsui, H.; Kawashima, T.; Ariga, M.; Mori, Y. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61, 461-466.
30 Denmark, S. E.; Moon, Y.-C.; Senanayake, C. B. W. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 311-315.
31 Denmark, S. E.; Senanayake, C. B. W.; Ho, G.-D. Tetrahedron 1990, 46, 4857-4876.
COOMe
O NMeOOC
Me
OR*
H
OR*
HO
Me
N
H
H
H
O
OH
OCH2tBu
O
Me
MeMe
( 92% ) ( > 98% ee )
+ R*OH
MeOH
H2 / Ra - Ni
Ti(i-OPr)2Cl2
35 36
37 38
NOO +
Esquema 21
Otro auxiliar quiral ms accesible, el ()-(1R,2S)-trans-2-fenilciclohexanol, se ha utilizado
tambin bajo las mismas condiciones de reaccin antes mencionadas.32 El correspondiente vinil
ter mostr el mismo sentido de induccin asimtrica que el auxiliar derivado de (+)-alcanfor, con
aproximadamente la misma magnitud (~98% ee), aunque con un menor rendimiento. El auxiliar
pudo recuperarse en un 92%. Este curso estereoqumico podra explicarse como un ataque
preferencial endo del vinil ter, en una conformacin s-trans, a la cara re del nitroalqueno.33 Debe
mencionarse que, cuando se cambi del catalizador de titanio a otro de aluminio se observ la
misma magnitud de induccin asimtrica (~98% ee), pero con un sentido opuesto, es decir, el
catalizador de aluminio origina una hidroxilactama con la configuracin 1R, mientras que el de
titanio favorece la configuracin 1S. Aun cuando la coordinacin del tomo metlico podra
explicar esta inversin de la selectividad, ya que el titanio forma complejos bidentados y el
aluminio monodentados, los autores creen ms probable que el cambio de selectividad endo/exo
de la cicloadicin [4+2] inicial se debe, esencialmente, a factores estricos. Estos aspectos se han
2.1. Reacciones Tndem 2. ANTECEDENTES
30
32 a) Denmark, S. E.; Schnute, M. E. J. Org. Chem. 1991, 56, 6738-6739. b) Denmark, S. E.;Senanayake, C. B. W. J. Org. Chem. 1993, 58, 1853-1858. c) Denmark, S. E.; Schnute, M. E.;Senanayake, C. B. W. J. Org. Chem. 1993, 58, 1859-1874. d) Denmark, S. E.; Schnute, M. E.;Marcin, L. R.; Thorarensen, A. J. Org. Chem. 1995, 60, 3205-3220.
explorado con ms detalle en las cicloadiciones de (E)- y (Z)-1-propenil teres y sus derivados
quirales.34 Cuando el ter vinlico quiral es un derivado del (R)-()-2,2-difenilciclopentanol,
mucho ms voluminoso que los anteriores, se observan resultados similares en la inversin de la
selectividad endo/exo al cambiar un catalizador como Ti(i-OPr)2Cl2 por otro ms voluminoso de
aluminio.34d
No es extrao que la poderosa metodologa sinttica alcanzada en estas reacciones se haya
aplicado rpidamente a la preparacin de productos naturales con una disposicin estructural de
policiclos fusionados. A primera vista, la estrategia debe resultar til para obtener heterociclos y
alcaloides. As la cicloadicin [4+2] de nitroalquenos con teres vinlicos se ha utilizado en una
sntesis general y estereoselectiva de pirrolidinas disustituidas (Esquema 22).33
NO
R1
O
R2
OR5
R43R
ON
O
R4
R3R2R1
OR5 N
R1
R2 R3R4
H
+[ 4 + 2 ]
+
cido de Lewis
+H2
cataliz.
Esquema 22
De forma similar, se ha utilizado la cicloadicin tndem de nitroalquenos con teres
vinlicos quirales para preparar algunos alcaloides de pirrolizidinas, tal como la ()-hastanecina.34
El ncleo de la hastanecina, comn a todas las bases de necina, es el 1-azabiciclo[3.3.0]octano.
De acuerdo con lo expuesto anteriormente, este esqueleto puede obtenerse fcilmente por
cicloadicin tndem [4+2]/[3+2] de nitroalquenos, lo que origina un nitrosoacetal que se
hidrogena a la correspondiente hidroxilactama y que, posteriormente modificada por
procedimientos convencionales, conduce a la hastanecina (Esquema 23).
2. ANTECEDENTES 2.1. Reacciones Tndem
31
33 a) Denmark, S. E.; Marcin, L. R. J. Org. Chem. 1993, 58, 3857-3868. b) Denmark, S. E.; Marcin, L.R. J. Org. Chem. 1995, 60, 3221-3235. c) Denmark, S. E.; Thorarensen, A.; Middleton, D. S. J. Org.Chem. 1995, 60, 3574-3575.
34 Denmark, S. E.; Thorarensen, A. J. Org. Chem. 1994, 59, 5672-5680.
NH OHHO
N
MeOOC H OR
NO
MeOOC H
N
R1
R
R1R
HO
O
OR
OR*
MeOOC
Ncleo de las Bases de Necina
R = H, OHR1 = H, OH, CH2OH
()-Hastanecina
Esquema 23
En las reacciones asimtricas descritas hasta ahora el componente quiral era el ter vinlico,
sin embargo, existen muy pocos ejemplos de utilizacin de nitroalquenos quirales como
heterodienos en reacciones tndem [4+2]/[3+2]. Una publicacin relativamente reciente describe
estas reacciones tndem de un nitroalqueno derivado de azcar con un ter vinlico. En concreto,
el trabajo estudia la reaccin de las nitrolefinas 39 y 40 derivadas de timidina con til vinil ter
(Esquema 24).35
La reaccin del nitroalqueno furansico 39, protegido en C-5' (MMTr = monometoxitritil),
con etil vinil ter en diclorometano a temperatura ambiente durante 24 horas gener una mezcla
de 41 y 43 (los nitronatos resultantes del proceso [4+2]) junto con el nuclesido tricclico 45, este
ltimo procedente de la adicin de una segunda molcula de etil vinil ter al nitronato intermedio.
De esta forma se generan simultneamente cuatro nuevos centros quirales en una sola operacin.
Los nitronatos intermedios pudieron aislarse y se sometieron separadamente a la cicloadicin
[3+2] con ms etil vinil ter. Sin embargo, slo 41 produjo el nuclesido tricclico 45, lo que pone
de manifiesto que las propiedades electrnicas de los nitronatos diastereomricos deben ser muy
diferentes. De forma paralela, el nitroalqueno no protegido 40 reaccion con etil vinil ter en
2.1. Reacciones Tndem 2. ANTECEDENTES
32
35 Papchikhin, A.; Agback, P.; Plavec, J.; Chattopadhyaya, J. J. Org. Chem. 1993, 58, 2874-2879.
etanol (~20 C, 24 h), dando lugar exclusivamente a una mezcla de 42 (el nitronato intermedio) y
al cicloaducto tricclico final 46, en una proporcin que fue dependiente del tiempo de reaccin, lo
que sugiere que el triciclo debe formarse a partir del nitronato. Adems, el aislamiento de ste y
su posterior reaccin con etil vinil ter condujo al cicloaducto esperado.
ON
N
O2N
ORO
H
O
Me
ON
NOR
O
H
O
Me
OEt
N
O
O
HEtO
ON
NOR
O
H
O
Me
N
O
O
HEtO
ON
NOR
O
H
O
Me
N
OH
EtO
O
ON
NOR
O
H
O
Me
CH2OAcNO2
AcOH2C
H
EtOCH2Cl2
39 R = MMTr40 R = H
+ +
+ +
EVE
41 R = MMTr (27%)42 R = H (40%)
43 R = MMTr (12%)44 R = H (0%)
45 R = MMTr (47%)46 R = H (43%)
47 R = MMTr48 R = H
Esquema 24
Finalmente cada uno de las nitronatos protegidos intermedios se convirti en una mezcla
diastereomrica de acetatos ramificados en C-2' mediante una secuencia de hidrlisis cida (cido
actico al 90%) para dar el aldehdo, reduccin al alcohol correspondiente con NaBH4, y
2. ANTECEDENTES 2.1. Reacciones Tndem
33
acetilacin. De forma similar, los nuclesidos tricclicos se transformaron en una mezcla
diastereomrica de los acetatos 47 y 48 bis-ramificados en C-2' y C-3' (Esquema 24).
Con los resultados descritos hasta aqu se pone de manifiesto que los nitroalquenos pueden
reaccionar con numerosos alquenos y teres vinlicos para dar los cicloaductos tndem. Puesto
que, en algunos casos, los nitronatos intermedios pueden aislarse, surge la posibilidad de realizar
la cicloadicin [3+2] con un dipolarfilo diferente al utilizado en la reaccin previa. As, un grupo
italiano ha generado in situ nitrodienos muy reactivos, como 49, que reaccionan a temperatura
ambiente con etil vinil ter (como disolvente) para producir los alcoxinitronatos 50 con un
excelente rendimiento (Esquema 25).36 Estos nitronatos reaccionan luego con acrilonitrilo en
DMF a 70 C, formando cuantitativamente los nitrosoacetales 51.
O NNC
NO2
R
OEtO
CN
NO
R
O OEt
R
OEt+
25 C DMF, 70 C
49 50 51
Esquema 25
En estudios previos se ha demostrado que es posible llevar a cabo el proceso tndem con
una mezcla de un alqueno electrnicamente pobre y otro electrnicamente rico. As, cuando los
nitroestirenos activados 52 se calientan en DMF a 70 C con una mezcla de etil vinil ter y
acrilonitrilo se producen los correspondientes nitrosoacetales 53 (Esquema 26).31b
O NNC
MeOOC O
CN
NO
MeOOC
O OEt
MeOOC
OEtNO2
Ar
OEt
Ar Ar
+
DMF, 70 C
52 53
Esquema 26
2.1. Reacciones Tndem 2. ANTECEDENTES
34
36 Barco, A.; Benetti, S.; Pellini, G. P.: Spalluto, G.; Zanirato, V. Tetrahedron Lett., 1991, 32, 2517-2520.
El -nitroestireno no reaccion con etil vinil ter de forma apreciable y no produjo ningnnitronato, mientras que el 4-nitroestireno (ms activado) s lo hizo, dando el correspondiente
nitronato. ste, en ausencia de acrilonitrilo y tras un prolongado periodo de tiempo, reaccion con
el etil vinil ter presente, aunque mostr una mayor tendencia a reaccionar con el dipolarfilo
electrnicamente ms deficiente.
COOMe
OEt
N
R
O2N NO2
O
NR
O
O2N
NO
EtO
O
N R
O
O2N
NO
O2N
O
N
O2N
RO
OEtO2N
OEtOEt
H COOMe
54
+71 %
55
56 57
Esquema 27
En otro interesante ejemplo los mismos autores han descrito el uso de 3,5-dinitro-2-
piridonas (54) como heterodienos deficientes.37 Bajo condiciones trmicas, sufren una inusual
cicloadicin tndem [4+2]/[4+2]/[3+2], formando un sistema tetracclico muy funcionalizado
(Esquema 27). La reaccin inicial [4+2] es un proceso por etapas que crea el intermedio 55, muy
inestable cuando la reaccin se efecta con un mol de etil vinil ter solamente. La reaccin
posterior con ms cantidad de etil vinil ter produce el nitronato 56, que puede aislarse cuando no
hay otro dipolarfilo ms reactivo. Pero si en el medio hay acrilato de metilo el nitronato produce
el nitroso acetal tetracclico 57, cuya estructura se determin mediante difraccin de rayos X.
2. ANTECEDENTES 2.1. Reacciones Tndem
35
37 Tohda, Y.; Tani, K.; Yamawaki, N.; Ariga, M.; Nishiwaki, N.; Kotani, K.; Matsumura, E.. Bull.Chem. Soc. Jpn. 1993, 66, 1222-1228.
Este tipo de reaciones de tres componentes han sido exploradas con detalle en esta Tesis
Doctoral, sobre todo en su versin asimtrica.38 A la vez que se realizaba este trabajo en nuestros
laboratorios, autores holandeses han demostrado que la cicloadicin de nitroalquenos no activados
en presencia de etil vinil ter y acrilato de metilo puede acelerarse mediante alta presin, lo que
evita tener que emplear grandes excesos de dipolarfilos o el uso de catalizadores.39
2.1. Reacciones Tndem 2. ANTECEDENTES
36
38 a) valos, M.; Babiano, R.; Cintas, P.; Higes, F. J.: Jimnez, J. L.; Palacios, J. C.; Silva, M. A. J.Org. Chem., 1996, 61, 1880-1882. b) valos, M.; Babiano, R.; Cintas, P.; Jimnez, J. L.; Palacios, J.C.; Silva, M. A. Chem. Commun. , 1998, 4, 459-460.
39 Uittenbogaard, R. M.; Seerden, J. -P. G.; Scheeren, H. W Tetrahedron, 1997, 53, 11929-11936.
3. Resultados y Discusin
3.1. Reaccin con etil vinil ter.
Los primeros procesos que hemos abordado en esta Tesis Doctoral han sido las reacciones
de las nitroolefinas 1 y 2 con tres teres vinlicos: etil vinil ter (58), 2,3-dihidrofurano (59) y 2-
metoxipropeno (60). En todos los casos el ter vinlico acta como dienfilo en la cicloadicin
[4+2] y como dipolarfilo en la cicloadicin dipolar [3+2].
OEt
O
OCH3H3C
58 59 60
Aunque aparentemente similares, estos tres teres vinlicos han mostrado, frente a las
nitrolefinas 1 y 2, una reactividad muy diferente. Mientras que las reacciones con 58 pudieron
completarse y estudiarse en tiempos razonables (en algunos casos se necesitaron hasta diez das),
en el caso de los teres 59 y 60 y en las mismas condiciones de reaccin, no observamos
reactividad apreciable (consumo de la nitroolefina de partida o aparicin de nuevos productos que
no sean de descomposicin de la propia nitroolefina) ni siquiera despus de 30 das. Esta
diferencia de reactividad nos hace sospechar que en estas reacciones los factores estricos y/o
conformacionales pueden jugar un papel muy importante. Por estas razones en este apartado slo
estudiaremos las reacciones de las nitroolefinas 1 y 2 con etil vinil ter (58) y en el apartado 3.2.
las reacciones con mezclas de teres vinlicos.
Siguiendo el procedimiento descrito por Chattopadhyaya y col.37 la reaccin de
cicloadicin de 1 y 2 con etil vinil ter se llev a cabo utilizando etanol como disolvente. Cuando
se usaron cantidades estequiomtricas o un ligero exceso del ter las reacciones apenas
evolucionaron, como se dedujo del control por c.c.f. y, tras varios das a temperatura ambiente, se
recuper la mayor parte del heterodieno de partida. Fue necesario un gran exceso de etil vinil ter
3. RESULTADOS Y DISCUSION 3.1. Reaccin con etil vinil ter
39
y prolongados tiempos de reaccin para que desaparecieran las nitroolefinas y pudiera darse por
concluido el proceso de formacin de los cicloaductos (Esquema 28).37
NO
OAc
AcO
AcO
OAc
CH2OAc
O
N
R
OO
H
EtOOEtH
HH
OEt NO OEt
H
H
O
R R
OEt
1 R = Ph2 R = Cad.
63 R = Ph64 R = Cad.
+
Cad.
+25C, 10 d
EtOH+
61 R = Ph62 R = Cad.
Esquema 28
El etanol demostr ser un buen medio de reaccin para el proceso y, aunque el heterodieno
2 permaneci inicialmente insoluble, tras 7 das de agitacin la reaccin se dio por terminada y
por evaporacin parcial del disolvente cristaliz 64 con elevado rendimiento (~90 %). La
formacin de 63 fue algo ms lenta (la reaccin necesit 12 das para completarse) y el
rendimiento final alcanz el 51%.
La reaccin se mostr totalmente estereoselectiva y slamente se detectaron por
cromatografa los compuestos 63 y 64. Para confirmar que no se haban formado otros
diasteremeros procedimos a concentrar las aguas madres de reaccin, una vez separado por
cristalizacin, la mayor parte de 63 64, y analizamos por 1H-RMN una alcuota de esa mezcla.
Los correspondientes espectros no revelaron la presencia de ningn otro diasteremero
minoritario.
3.1. Reaccin con etil vinil ter 3. RESULTADOS Y DISCUSION
40
Con objeto de establecer la estructura de los compuestos formados en la reaccin de 1 2
con etil vinil ter y discernir entre la formacin de los cicloaductos 63 64 o los nitronatos
intermedios 61 62, realizamos un estudio espectroscpico exhaustivo.
La estructura propuesta para los cicloaductos 63 y 64 se vi confirmada al analizar sus
espectros de 1H-RMN. La presencia de dos tripletes a campo alto (entre 1.25 y 1.14 ppm),
asignables a los protones metlicos de los dos grupos OEt, descarta a los nitronatos intermedios 61
y 62, que slo tendran un grupo etoxi, indicando que el proceso no se detiene en la primera
cicloadicin. Asimismo, son significativas dos seales en la zona central del espectro. La primera,
un doblete a ~5.6 ppm (J = 5.7 Hz) para 63 y 64, puede asignarse al protn "anomrico" del anillo
de cinco miembros de cada uno de los compuestos. La segunda, un doble doblete a 4.92 ppm (J =
7.6 y J = 6.8 Hz) para 63 y un triplete a 4.68 ppm (J = 6.2 Hz) para 64, debe corresponder al
protn "anomrico" del anillo de seis miembros. Estas y otras asignaciones de los espectros de
1H-RMN se han visto confirmadas mediante experiencias de desacoplamiento homonuclear
selectivo sobre algunos protones caractersticos.
El espectro desacoplado de 13C-RMN, junto con experiencias de transferencia de
polarizacin (DEPT), han sido muy tiles para verificar el nmero y naturaleza de los carbonos de
los correspondientes cicloaductos. El espectro de exhibe slo un conjunto de seales, confirmando
la existencia de un nico diasteremero. Los carbonos pseudoanomricos de los anillos de cinco y
seis miembros aparecen a 107.6 y 100.1 ppm para 63 y a 107.8 y 99.5 ppm para 64,
respectivamente. Adems, no existe ninguna resonancia entre 145-155 ppm que pudiera atribuirse
al carbono azometnico (C=N) de los nitronatos 61 y 62.
Las experiencias de correlacin heteronuclear protn-carbono (2D-HETCOR) y los
desacoplamientos homonucleares protn-protn, confirman las asignaciones anteriores y
descartan otros regioismeros. En la parte experimental se detallan todos los datos fsicos y
3. RESULTADOS Y DISCUSION 3.1. Reaccin con etil vinil ter
41
espectroscpicos de los compuestos 63 y 64.
A pesar del detallado estudio de RMN, no pudimos asignar la configuracin de los cuatro
nuevos centros quirales (dos generados en la cicloadicin [4+2] y dos generados en la [3+2]). Las
estereoestructuras completas de los cicloaductos 63 y 64 pudieron finalmente confirmarse a travs
de la determinacin estructural inequvoca por difraccin de rayos X. Las representaciones de las
Figuras 1 y 2 muestran la disposicin espacial de todos los sustituyentes en torno al sistema
bicclico de nitrosoacetal. En el caso de 64 la disposicin de la cadena per-O-acetilada de azcar
es la que corresponde a la configuracin D-galacto del nitroalqueno de partida. De esta forma es
fcil determinar las configuraciones absolutas de los nuevos estereocentros generados, de acuerdo
a las reglas de Cahn-Ingold-Prelog.42
La estructura tridimensional revela que los dos grupos etoxi estn en disposicin
pseudoaxial. Adems, los grupos alcoxi y el grupo fenilo en 63 o la cadena de azcar en 64
quedan en una disposicin relativa cis. Debe resaltarse que el anillo de 1,2-oxazina adopta una
conformacin tipo bote torcido en el estado slido.
Los datos cristalogrficos de ambos cicloaductos han sido depositados en el Centro
Cristalogrfico de Cambridge (Reino Unido). Este sistema heterocclico fusionado debe
denominarse, de acuerdo a las reglas de nomenclatura de la IUPAC como isoxazolidino[2,3-
b]perhidro-1,2-oxazina.43
3.1. Reaccin con etil vinil ter 3. RESULTADOS Y DISCUSION
42
42 a) Prelog,V.; Helmchen, G. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1982, 21, 567-583. Para modificaciones delsistema CIP: b) Dodziuk, H.; Mirowicz, M. Tetrahedron: Asymmetry 1990, 1, 171-186. c) Mata, P.;Lobo, A. M.; Marshall, C.; Johnson, A. P. Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 657-668.
43 Undheim, K. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Katritzky, A. R.; Rees, C. W., Eds.;Pergamon Press: Oxford, 1984; Vol. 6, p 633.
Figura 1. Estructura de difraccin de rayos X del compuesto 63.
3. RESULTADOS Y DISCUSION 3.1. Reaccin con etil vinil ter
43
Figura 2. Estructura de difraccin de rayos X del compuesto 64.
3.1. Reaccin con etil vinil ter 3. RESULTADOS Y DISCUSION
44
3.1.1. Curso estereoqumico y mecanismo.
La determinacin configuracional completa del cicloaducto 64 permite analizar el origen
de la selectividad facial y sopesar los distintos factores que deben contribuir al control
estereoqumico de ambas cicloadiciones. El nitroalqueno quiral distingue, con una elevada
selectividad, las caras enantiotpicas del ter vinlico, lo que debe ser una consecuencia de
estados de transicin diastereomricos con diferentes energas.
En la cicloadicin [4+2] el ataque del ter vinlico podra ocurrir tanto por la cara re como
por la si del heterodieno (definidas como tales en el tomo de carbono del nitroalqueno) y, enambos casos, puede darse tanto la aproximacin endo como la exo. Sin embargo, la configuracin
absoluta del cicloaducto 64, indica que la reaccin Diels-Alder ha tenido lugar exclusivamente a
travs de una aproximacin endo por la cara si del heterodieno, generando el correspondiente
nitronato intermedio (Esquema 29), no aislable en las condiciones de reaccin.
En relacin con la cicloadicin dipolar [3+2], que muestra una completa regioselectividad,
tambin podra, en principio, ocurrir sobre ambas caras y con ambas orientaciones. La
configuracin absoluta de 64 indica que slo se produce la aproximacin exo por la cara re.
(Esquema 29).
OEt
HH
H
NO
OEtR*
OHH N O
OEtR*
O
HEtON
O
O
R*H
OEt
H
H
H
exo, re
[ 3 + 2 ]
+
EtOH, 25C
R* = D-galacto(CHOAc)4CH2OAc
endo, si
+[ 4 + 2 ]
Esquema 29
3. RESULTADOS Y DISCUSION 3.1. Reaccin con etil vinil ter
45
La estereodiferenciacin que suministra el auxiliar quiral debe dictar en gran medida la
selectividad facial del dienfilo hacia las dos caras diastereotpicas del nitroalqueno y nuestras
investigaciones demuestran la eficiencia del estereocontrol ejercido por el sustrato, muy
probablemente a travs de la estructura de diol treo, protegido por grupos acetatos, en las
posiciones C-1' y C-2' de la cadena de azcar. En este punto de la discusin debe mencionarse que
la discriminacin diastereofacial en cicloadiciones 1,3-dipolares es difcil de obtener.44 Por tanto
las modificaciones estereoselectivas de estas reacciones dipolares tienen un gran valor sinttico
preparativo y, en este sentido, la reaccin tndem [4+2]/[3+2] con una selectividad
extremadamente alta representa una valiosa contribucin. Este aspecto es adems relevante si se
tiene en cuenta que muchos 1,3-dipolos son incompatibles con una catlisis por cidos de Lewis
(a diferencia de las reacciones Diels-Alder) y que, por otra parte, algunas reacciones dipolares
tienen que realizarse a temperatura ambiente e incluso a altas temperaturas, factor ste que a
menudo se opone a la alta diastereoseleccin.
Las reacciones tndem de nitroalquenos como heterodienos proceden generalmente con
una mayor estereoselectividad que las cicloadiciones de nitroalquenos quirales derivados de
azcares, pero usados como dienfilos.45 Adems, la reaccin objeto de esta Memoria es tan
estereoselectiva como las descritas por Denmark y su grupo, en las que el auxiliar quiral es el ter
enlico, o las reacciones descritas por Chattopadhyaya et al., quienes incorporan el fragmento
3.1. Reaccin con etil vinil ter 3. RESULTADOS Y DISCUSION
46
44 a) Confalone, P. N.; Huie, E. M. Org. React. 1988, 36, 1-173; b) Little, R. D. In ComprehensiveOrganic Synthesis; Trost, B. M.; Fleming, I.; Paquette, L. A., Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1991;Vol. 5, p 239-270; c) Para una revisin general de cicloadiciones 1,3-dipolares con nitronas, verreferencia 5a, Cap. 6, pp 298-313 y referencias all citadas.
45 Nitroalquenos de azcares como dienfilos: a) Ref. 4, pp 131-149 y referencias all citadas; b)Moreno, M. C.; Plumet, J.; Romn, E.; Serrano, J. A.; Rodrguez, M. L.; Ruiz-Prez, C.Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3179-3181; c) Serrano, J. A.; Moreno, M. C.; Romn, E.; Arjona, O;Plumet, J.; Jimnez, J. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1991, 3207-3212; d) Serrano, J. A.; Cceres, L.E.; Romn, E. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1992, 941-942; e) Serrano, J. A.; Cceres, L. E.;Romn, E. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1995, 1863-1871; f) Romn, E.; Baos, M.; Gutirrez, J.I.; Serrano, J. A. J. Carbohydr. Chem. 1995, 14, 703-722.
quiral en el nitroalqueno.
A continuacin discutiremos algunos de los factores que pueden ser responsables, de la
elevada diastereoseleccin observada y, posteriormente, se analizarn en detalle con ayuda de
clculos tericos (seccin 3.1.2).
3.1.1.1. Factores que afectan la estereoqumica del proceso.
En principio, un estudio de dos reacciones acopladas en tndem precisa un anlisis
separado de ambos procesos. Este hecho es claro en nuestro caso, ya que las cicloadiciones [4+2]
y [3+2] son muy diferentes en naturaleza y los efectos esteroelectrnicos no son fcilmente
relacionables.
Con respecto a la cicloadicin [4+2] hay dos cuestiones cruciales: a) es un proceso
concertado o por pasos?, y b) es el producto (o productos) configuracionalmente estable(s)?.
Ambas cuestiones son objeto de debate. Si esta etapa es irreversible, entonces la topologa y
sincronicidad en la formacin del nitronato y el centro quiral anomrico del anillo de seis
miembros son aspectos irrelevantes. El origen de la selectividad se reduce a encontrar una
estructura razonable para el estado de transicin, es decir aqulla con un mnimo de energa
potencial.
Para comprender el origen de la diastereoselectividad tan extrema observada, es necesario
identificar y clarificar los aspectos estereoqumicos que deben controlar el proceso. En el caso de
la cicloadicin [4+2], Denmark33,34b ha distinguido tres tipos de elementos de control: a) la
orientacin endo o exo del ter vinlico en su aproximacin al heterodieno, b) la conformacin del
enol ter, s-cis o s-trans y c) su selectividad facial por las caras re o si del nitroalqueno, lo que
determinar el grado de induccin asimtrica. En nuestro caso particular hay adems dos factores
que no deben olvidarse y que deben tener influencia sobre todo el proceso tndem: el efecto del
3. RESULTADOS Y DISCUSION 3.1. Reaccin con etil vinil ter
47
disolvente y el papel discriminador de la cadena de azcar, tanto por su conformacin como por el
control de los centros quirales vecinos, para diferenciar las caras diastereotpicas del nitroalqueno
en su aproximacin al etil vinil ter.
Conformacin del Vinil ter: Un enol ter puede existir en dos conformaciones lmites
denominadas s-cis (A) y s-trans (B) (Figura 3).
RO H
H H
O H
H H
R
A (s-cis) B (s-trans)
Figura 3
Numerosos trabajos estudian la conformacin de los teres enlicos en su estado
fundamental tanto por mtodos espectroscpicos como computacionales.46 En el caso del metil
vinil ter, hay evidencias espectroscpicas que sugieren que la conformacin s-cis es dominante,
ya que es 1.66 Kcal/mol (ver pgina 64) ms estable que la conformacin s-trans. Esta situacin
parece ser contraria en teres vinlicos con grupos alcoxi ms voluminosos (e.g. terc-butil vinil
ter) en los que la conformacin s-trans est favorecida. Clculos MM2 revelan que la poblacin
conformacional de los 1-propenil teres y sus derivados tambin depende de la configuracin (Z o
E) del propio ter vinlico.34b As, en los propenil teres derivados del (+)-alcanfor, la
conformacin s-cis est favorecida (menor energa relativa) para el (E)-1-propenil ter, pero
desfavorecida para el ismero Z. De forma similar, en los propenil teres del 2-fenilciclohexanol
el confrmero s-trans fue mucho ms estable que el s-cis, tanto en las configuraciones Z como E,
probablemente debido a efectos estricos. Aunque hay interesantes diferencias estructurales entre
3.1. Reaccin con etil vinil ter 3. RESULTADOS Y DISCUSION
48
46 a) Fischer, P. Enol EthersStructure, Synthesis, and Reactions In The Chemistry of Ethers, CrownEthers, Hydroxyl Groups, and Their Sulfur Analogs; Patai, S., Ed.; Wiley: New York, 1980; Part 2,p 761; b) Bond, D.; Schleyer, P. v. R. J. Org. Chem. 1990, 55, 1003-1013; c) Liu, J.; Niwayama,S.;You, Y.; Houk, K. N. J. Org. Chem. 1998, 63, 1064-1073; d) Leibold, C.; Oberhammer, H. J. Am.Chem. Soc. 1998, 120, 1533-1537.
estos confrmeros, las diferencias energticas entre ambos en el caso del etil vinil ter son
demasiado pequeas como para asumir la influencia de este efecto.
Orientacin Endo/Exo: Conocida la regioqumica de la adicin del ter vinlico, las ocho
aproximaciones posibles se reducen a slo cuatro en funcin de la preferencia endo/exo. La
orientacin preferida endo en reacciones hetero-Diels-Alder con demanda electrnica inversa ha
sido extensamente estudiada por Denmark33,34,47 y otros autores.48 Denmark supone que los
anmeros (o pseudoanmeros) son productos de control cintico.33
El Esquema 30 muestra que estos estereoismeros proceden de una orientacin endo del
grupo alcoxi en el estado de transicin.
NO
OR*
H
OR
H
HH
NO
O
R*H
H
ORHH
NO
O
R*H
OR
H
H
H
N
O
OR*
H
H
OR
H
H
N
O
O
H
HR*
RO
N
O
O
H
ORR*
H
O
N
OR
H
R*
O
H
O
N
H
H
R*
O
RO
+
endo
+
+
endo exo
a
+
exo
b
c d
Esquema 30
3. RESULTADOS Y DISCUSION 3.1. Reaccin con etil vinil ter
49
47 Denmark, S. E.; Dappen, M. S.; Sternberg, J. A. J. Org. Chem. 1984, 49, 4741-4743.
48 a) Desimoni, G.; Cellerino, G.; Minoli, G.; Tacconi, G. Tetrahedron 1972, 28, 4003-4009. b)Desimoni, G.; Colombo, G.; Righetti, P. P.; Tacconi, G. Tetrahedron 1973, 29, 2635-2644. c)Daneo, S.; Pitacco, G.; Risalti, A.; Valentin, E. Tetrahedron 1982, 38, 1499-1503. d) Posner, G. H.;Switzer, C. J. Org. Chem. 1987, 52, 1642-1644. e) Posner, G. H.; Haces, A.; Harrison, W.; Kinter,C. M. J. Org. Chem. 1987, 52, 4836-4841. f) Boger, D. L.; Curran, T. T. J. Org. Chem. 1990, 55,5439-5442.
El origen de la preferencia endo observada no est totalmente aclarado, aunque parece ser
que las interacciones orbitlicas secundarias son en gran medida las responsables.49 Es evidente,
como ya se ha mencionado, que es necesario un clculo terico sobre un modelo para clarificar
esta hiptesis.
Una aproximacin endo se encuentra, adems, favorecida por las interacciones culmbicas
entre el oxgeno, electrnicamente rico, del vinil ter y el tomo de nitrgeno cargado
positivamente del nitroalqueno. Sin embargo, tales interacciones no son posibles en una
aproximacin exo, con respecto al grupo alcoxi, del ter vinlico.
El hecho de que las reacciones catalticas descritas por Denmark34 presenten una inversin
endo/exo en funcin del catalizador, pueden ser fcilmente explicadas por cuestiones estricas.
As, en presencia de teres vinlicos quirales (en los que R* es ahora un grupo voluminoso), un
catalizador relativamente pequeo, como Ti(i-OPr)2Cl2, puede ligarse al heterodieno sin perturbar
estricamente las favorables interacciones culmbicas de una aproximacin endo del ter vinlico.
Cuando el catalizador es ms grande, tal como el bis(2,6-difenilfenxido) de metil aluminio
(MAPh), su complejacin con el grupo nitro del heterodieno se ve claramente obstaculizada por el
grupo R* voluminoso del vinil ter quiral, forzando a ste a aproximarse en el modo exo en el que
el grupo alcoxi se encuentra ms alejado (Esquema 31).
NO
O
H
O
H
H
H
R NO
O
H
H
O
H
H R
Ti(i-OPr)2Cl2
MAPh
Ph
Ph
OAl
O
Me
Ph
Ph
MAPh
+
endo exo
+
Esquema 31
3.1. Reaccin con etil vinil ter 3. RESULTADOS Y DISCUSION
50
49 Sauer, J.; Sustmann, R. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980, 19, 779-807.
Selectividad Facial: En la cicloadicin [4+2] el ataque podra ser tanto sobre las caras re o
si del heterodieno (definidas como tales en el tomo de carbono del nitroalqueno). De nuevoDenmark ha justificado un ataque preferente endo por la cara re, basado en la configuracin del
enantimero obtenido tras hidrogenolisis del cicloaducto. En nuestro caso, el ataque endo puede
ser factible tanto por la cara re como por la cara si, y es evidente que otros factores
estereoelectrnicos deben estar implicados en la discriminacin facial del heterodieno. Sin
embargo, la configuracin absoluta de nuestro cicloaducto 64, indica que la reaccin Diels-Alder
ha tenido lugar exclusivamente a travs de una aproximacin endo por la cara si del heterodieno,
para generar el correspondiente nitronato intermedio, no aislable en las condiciones de reaccin.
En relacin con la cicloadicin dipolar [3+2], que muestra tambin una completa
regioselectividad, la configuracin absoluta del cicloaducto 64 slo puede explicarse por una
aproximacin exo del vinil ter por la cara re del nitronato, aunque no est favorecida por las
interacciones culmbicas que podran existir en un ataque endo. Este aspecto de la reaccin
tndem no ha sido estudiado en reacciones similares.
Presumiblemente, el auxiliar quiral debe controlar la estereodiferenciacin observada.
Otros auxiliares quirales derivados de carbohidratos han sido tiles en reacciones dipolares
asimtricas. As, Vasella describi50 la formacin estereoselectiva de isoxazolidinas controlada
por un fragmento auxiliar quiral, en concreto nitronas derivadas de carbohidratos, que son
utilizadas en reacciones 1,3-dipolares asimtricas.51
3. RESULTADOS Y DISCUSION 3.1. Reaccin con etil vinil ter
51
50 a) Vasella, A. Helv. Chim. Acta 1977, 60, 426-446; b) ibid, 1977, 60, 1273-1295; c) Huber, H.;
Knierzinger, H.; Krawzeyk, E.; Obrecht, J.-P.; Vasella, A. In Organic SynthesisAnInterdisciplinary Challenge; Streith, J.; Prinzbach, H.; Schill, G., Eds.; Blackwell Scientific: Oxford,1985; p 255 y referencias all citadas.
51 Para una revisin de cicloadiciones dipolares de glicosil nitronas: Fisera, L.; Al-Timari, U. A. R.;Ertl, P. In Cycloaddition Reactions in Carbohydrate Chemistry; ACS Symposium Series 494;Giuliano, R. M., Ed.; American Chemical Society: Washington, DC, 1992; pp 158-171.
Recientemente, Saito y col.52 han utilizado el elegante principio de "estereodiferenciacin
controlada por el sustrato" para llevar a cabo reacciones de cicloadicin nitrona-olefina con una
elevada selectividad facial. El componente olefnico es un sistema de ter allico quiral (65),
donde una agrupacin de diol treo protegida por el voluminoso grupo TBSO (tert-
butildimetilsililoxi), acta como un controlador vecino, discriminando as el ataque de la nitrona a
las caras de los dobles enlaces olefnicos. De los cuatro posibles estereoismeros, slo dos son
posibles, siendo el estereoismero mayoritario 66, resultante de una aproximacin endo de la
nitrona (Esquema 32). Con algunas nitronas, sin embargo, la proporcin endo/exo fue tan slo de
4:1.
TBSO
TBSO
COOEt
COOEtNO
EtOOC
TBSO
TBSO
COOEtHNO
+
PhH, 80C
6665
Esquema 32
La gran diastereoseleccin se cree que es debida a la presencia de los voluminosos grupos
protectores que favorecen una disposicin antiperiplanar, lo que conduce a un fuerte
apantallamiento de la cara interna de los dobles enlaces. De esta forma, slo las caras externas y
homotpicas entre s son accesibles. Como continuacin de este principio, Saito y col. han
incorporado el diol quiral controlador en la nitrona, obteniendo una alta estereodiferenciacin de
las caras de la nitrona en reacciones de cicloadicin.53 Un trabajo reciente ha puesto de
manifiesto una elevada estereodiferenciacin en reacciones de cicloadicin intramoleculares
3.1. Reaccin con etil vinil ter 3. RESULTADOS Y DISCUSION
52
52 a) Saito, S.; Ishikawa, T.; Moriwake, T. Synlett 1994, 279-281; b) Para un comentario excelente del
trabajo anterior: Rck, K.; Kunz, H. ChemtractsOrg. Chem. 1994, 7, 333-336.
53 Saito, S.; Ishikawa, T.; Kishimoto, N.; Kohara, T.; Moriwake, T. Synlett 1994, 282-284.
nitrona-alqueno de 3-O-alilmonosacridos.54
En nuestro caso es posible anticipar que los factores estricos deben controlar en gran
medida la estereoseleccin, aunque quizs pueden estar implicados otros factores de tipo
electrnico.
Efecto del disolvente: Cuando la reaccin se llev a cabo en idnticas condiciones pero
utilizando diclorometano como disolvente se observ por c.c.f., que adems de los cicloaductos
63 y 64 se formaban otros productos de menor Rf. En estas condiciones, el aislamiento de los
cicloaductos result ms difcil por ser solubles en el disolvente, por ello, hemos estudiado la
reaccin slo en etanol.
El efecto del disolvente en esta reaccin resulta algo intrigante, pues parece influir
notablemente en la seleccin mayoritaria de uno slo de todos los cicloaductos posibles. Una
explicacin para esta elevada selectividad sera admitir un proceso cicloreversible, de tal forma
que las molculas de etanol podran solvatar diferencialmente los estados de transicin (o algn
intermedio, si el proceso no fuese concertado), dirigiendo la formacin del cicloaducto. Esto
adems explicara por qu es necesario un gran exceso de etil vinil ter para impedir la reaccin
retro Diels-Alder.
Un efecto similar ha sido descrito en reacciones Diels-Alder realizadas con 1-
cloronitrosociclohexano (68). A diferencia de otros nitrosoalcanos terciarios, este nitroso
compuesto forma aductos con dienos conjugados como 67. Estas reacciones son lentas y slo
tienen valor preparativo cuando se llevan a cabo en etanol, ya que los aductos iniciales se
solvolizan para dar las correspondientes 3,6-dihidro-1,2-oxazinas (72). El proceso global es
3. RESULTADOS Y DISCUSION 3.1. Reaccin con etil vinil ter
53
54 Shing, T. K. M.; Zhong, .Y.-L.; Mak, T. G. W.; Wang, R.-J.; Xue, F. J. Org. Chem. 1998, 63, 414-415.
equivalente a la adicin de HN=O al dieno (Esquema 33).55
Una transformacin similar puede efectuarse usando nitrosoformato de bencilo.56
Cl NO
O
N
Cl
O
N
O
NHHCl
OH
NH2
EtO
EtO
Cl
+
+EtOH
EtOH
+
73
67 68 69 70
7172
Esquema 33
Otros -cloronitroso compuestos quirales derivados de epiandrosterona57 y D-manosa,58
preparados por los grupos de Kresze y Vasella, reaccionan con 1,3-ciclohexadieno en metanol o
etanol para dar finalmente, tras solvlisis del cicloaducto, un ciclohexeno pticamente activo con
un ee superior al 95%.
La reaccin Diels-Alder es el prototipo de reacciones pericclicas. Los dos mecanismos
propuestos para este proceso son o concertado, con un estado de transicin sincrnico o
asincrnico, o por pasos (no concertado) que transcurrira a travs de un intermedio dirradiclico
o zwitterinico. En cualquiera de los casos, la representacin de la energa frente a la coordenada
3.1. Reaccin con etil vinil ter 3. RESULTADOS Y DISCUSION
54
55 Labaziewicz, H.; Riddell, F. G. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1979, 12, 2926-2929.
56 a) Baldwin, J. E.; Otsuka, M.; Wallace, P. M. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1985, 15491550. b) ibid. Tetrahedron 1986, 42, 3097-3110.
57 Saburi, M.; Kresze, G.; Braun, H. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 5377-5380.
58 Felber, H.; Kresze, G.; Prewo, R.; Vasella, A. Helv. Chim. Acta 1986, 69, 1137-1146.
de reaccin da perfiles similares, es decir los estados de transicin estn ms prximos en energa
a los reactantes que a los productos, por lo que la formacin de los cicloaductos debe transcurrir
bajo control cintico. Estudios tericos recientes y clculos de efectos isotpicos sobre reacciones
modelo, parecen apoyar fuerteme