PÁNCREAS EXOCRINOAna Cecy de León
Anatomía
Retroperitoneal TransversalDesde el duodeno
“C” hasta el hilio del bazo
20cm de largo
90g en hombres y 85g en mujeres
De acuerdo a la vascularización: cabeza, cuello, cuerpo y cola
Conducto principal “Wirsung”
desemboca en ámpula de Vater
Conducto accesorio “Santorini”
desemboca en papila menor (2cm de
distancia en sentido cefálico a la papila de
Vater)
En la mayoría de los adultos: conducto
principal confluye con el colédoco y crea
una ampolla de Vater
Porción exócrina: enzimas digestivas
(85%)
Porción endócrina: insulina, glucacón y somatostina (2%)
Anatomía
Histología
Células acinares• Elaboran enzimas• Son células epiteliales
de forma piramidal • Orientación radial
alrededor de una luz central
• Contienen gránulos de cimógeno rodeados por una membrana y cargados de enzimas digestivas
Secreción
Secreta proenzimas
• Tripsinógeno• Quimiotripsinógeno• Procarboxipeptidasa• Proelastasa• Calicreinógeno• Fosfolipasa A y B
Autodigestión del páncreas se evita por
• La mayoría se sintetiza como proenzimas inactivas (excepto amilasa y lipasa)
• Enzimas quedan retenidas en gránulos rodeados por membrana de células acinares
• Activación de las proenzimas exige tripsina (activada en duodeno)
• Inhibidores de la tripsina (inhibidor de la serina proteasa de tipo Kazal 1- SPINK1) están presentes en las secreciones acinares y conductos
• Células acinares son resistentes a la acción de tripsina, quimiotripsina y fosfolipasa A2.
Malformaciones Congénitas
Agenesia
• Asociada a malformaciones graves incompatibles con la vida
• PDX1 codifica factor de transcripción decisivo en el desarrollo del páncreas
Páncreas dividido
• Anomalía +frecuente
• 3-10%• Causa: fallo en la
fusión de los sistemas de conductos fetales
• Anomalía: conducto de Wirsung es muy corto (1-2cm)
• Clínica: estenosis relativa ocasionada por la gran proporción de secreciones pancreáticas que atraviesan la papila menor predispone a contraer pancreatitis crónica
Páncreas anular
• Anillo de tejido pancreático normal con forma de banda que rodea por completo la 2da porción del duodeno
• Clínica: obstrucción duodenal, dilatación gástrica y vómitos
Páncreas ectópico
• Lugares frecuentes: estómago y duodeno, seguidos por yeyuno, divertículos de Meckel y el íleon
• Son restos embriorarios
• Miden mm hasta cm• Situados en
submucosa• Histología: ácinos
pancreáticos de aspecto normal, glándulas y a veces islotes de Langerhans.
• Clínica: dolor por inflamación circunscrita, rara vez causan hemorragia de la mucosa.
Pancreatitis
Pancreatitis Aguda
Glándula puede normalizarse si se elimina
la causa subyacente
Pancreatitis Crónica
Desaparición irreversible del parénquima
pancreático exocrino
Inflamación del páncreas asociada a una lesión del parénquima exocrino.
Su clínica• Desde una enfermedad leve que remite espontánea
• Hasta un proceso inflamatorio agudo mortal en potencia.
Su duración• Desde transitorio• Hasta pérdida permanente de función
Pancreatitis Aguda
Lesión reversible Asociada a inflamación
Es frecuente: 20/100,000
Enfermedad de vías biliares y alcoholismo
explican el 80% de los casos en casos
occidentales
Cálculos biliares están presentes en el 35-50% de los casos y el 5% de los px con litiasis biliar desarrolla
pancreatitis
Vías biliares 1:3 de M:F
Alcoholismo 6:1 de M:F
Pancreatitis Aguda
Causas menos frecuentes• Obstrucción del sistema de conductos pancreáticos (cálculos, neoplasias, barro biliar y parásitos)
• Mx (furosemida, estrógenos, etc)• Infecciones como parotiditis • Alteraciones metabólicas: Hipertrigliceridemia, hiperparatiroidismo y otros estados hipercalcémicos
• Lesión isquémica por un shock, una trombosis vascular, una embolia y vasculitis
• Traumatismos • Alteraciones hereditarias que codifican las enzimas pancreáticas y sus inhibidores, incluidas las mutaciones de la línea germinal en los genes del tripsinógeno catiónico (PRSS1) y del inhibidor de la tripsina (SPINK1)
Pancreatitis HereditariaPx con
pancreatitis aguda sin procesos
asociados (10-20%)
Por definición son idiopáticos
pero un porcentaje son
genéticos
Clínica: Ataques recurrentes de
una pancreatitis grave que
comienzan en la infancia
Asociadas +Mutaciones de
PRSS1 (tripsinógeno
catiónico)
La proteína del gen es
fundamental para la
descomposición dela tripsina
Una mutación de ese gen hace resistente a la
tripsina frente a esta
descomposición
Mutaciones en PRSS1 es AD
Otras mutaciones: Gen
SPINK1 (inhibidor de
serina-proteasa de tipo Kazal 1)
SPINK1 inhibe la actividad de tripsina para
impedir la autodigestión
Mutaciones en SPINK1 pueden
dar lugar a pancreatitis
Mutaciones en SPINK1 es AR
Pancreatitis Aguda (Morfología)
Alteraciones básicas• Fuga microvascular que genera edema
• Necrosis de la grasa por enzimas lipolíticas
• Inflamación aguda• Destrucción proteolítica del parénquima pancreático
• Destrucción de los vasos sanguíneos con hemorragia intersticial
Forma +leve• Pancreatitis intersticial aguda• Cambios histológicos restringidos a una ligera inflamación, edema intersticial y zonas focales de esteatonecrosis en el parénquima del páncreas y en la grasa pancreática
Varían desde una inflamación insignificante con edema hasta una grave necrosis extensa con hemorragia
Esteatonecrosis derivada de la actividad enzimática de la lipasa: los ácidos grasos liberados se combinan con el calcio para formar sales insolubles que transmiten un aspecto granulado azul a los adipocitos vistos al micro
Pancreatitis Aguda (Morfología)
Forma +grave• Pancreatitis aguda necrosante• Necrosis de los tejidos acinares y
ductales y de los islotes• Lesión vascular puede provocar una
hemorragia en el parénquima del páncreas
• Micro: hemorragia negro- rojiza intercalada con focos de esteatonecrosis terrosos blanco- amarillentos
• Focos de esteatonecrosis pueden afectar acumulaciones extrapancreáticas de grasa (epiplón y mesenterio intestinal e incluso fuera de la cavidad abdominal como grasa subcutánea)
• En la mayoría de los casos la cavidad peritoneal tiene líquido seroso, algo turbio y teñido de marrón en el que se pueden identificar glóbulos de grasa.
Pancreatitis Aguda (Morfología)
Forma +grave• Pancreatitis
Hemorrágica
• Necrosis parenquimatosa
• Hemorragia en tejido de la glándula
Pancreatitis Aguda (Patogenia)
Autodigestión de páncreas por una
activación inadecuada de
enzimas pancreáticas
Tripsina activada puede activar profosfolipasa y proelastasa
Enzimas degradan adipocitos y dañan fibras elásticas de
los vasos sanguíneos
Tripsina convierte precalicreína en su forma activada
introduce al sistema de las cininas y de la
coagulación y complemento
La inflamación y trombosis de vasos de pequeño calibre se amplifica (peligro
de congestión y rotura de vasos
debilitados)
Pancreatitis Aguda (Patogenia)
Mecanismos propuestos que desencadenan la activación de las enzimas pancreáticas
• Obstrucción del conducto pancreático incrementan la presión ductal intrapancreática y determinan la acumulación de líquido cargado de enzimas en el intersticio • Lipasa es una de las pocas enzimas activas: puede provocar una
esteatonecrosis local • Los tejidos dañados liberan citocinas proinflamatorias (ILB, IL6, TNF,
sustancia P) edema intersticial • Lesión primaria de células acinares +en la ocasionada por virus, fármacos y
traumatismo directo• Defectos en el transporte intracelular de las proenzimas dentro de las células
acinares • Consumo de alcohol su ingesta prolongada condiciona secreción de líquido
pancreático cargado de proteínas (depósito de espesos tapones proteínicos y obstrucción de pequeños conductos pancreáticos)• También aumenta transitoriamente la secreción exócrina del páncreas y la
contracción del esfínter de Oddi y pose efectos tóxicos directos sobre las células acinares.
Pan
creati
tis
Ag
ud
a (
Pato
genia)
Pancreatitis Aguda (Clínica)
Dolor abdominal +++
Persistente e intenso. Parte superior de la
espalda o referido al hombro
izquierdo
Anorexia, náuseas y
vómito
Sospecha altas
concentraciones de amilasa y
lipasa pancreática
Pancreatitis Aguda genuina representa una
urgencia médica
Pancreatitis Aguda (Clínica) Muchos rasgos sistémicos son atribuibles a la liberación sistémica de enzimas tóxicas, citocinas y
otros mediadores +inflamación fulminante de la respuesta inflamatoria general Leucocitosis, hemólisis, coagulación intravascular diseminada, secuestro de líquidos, síndrome de dificultad
respiratoria aguda y esteatonecrosis difusa Puede aparecer un prolapso vascular periférico y shock, con necrosis tubular aguda de riñones
Datos de laboratorio: Elevación de amilasa durante las primeras 24h seguido de 72h libres y luego un aumento en lipasa sérica En el 10% aparece glucosuria Hipocalcemia por precipitación de jabones de calcio en gras necrótica (si persiste es de mal pronóstico) Rx son útiles páncreas inflamado aumentado de tamaño
Tratamiento: Reposo del páncreas restricción total de ingesta oral más la administración de líquidos por vía IV y la
analgesia Pronóstico:
La mayoría se repone por completo En cuadro grave falle el 5% de shock durante la primera semana Sd de dificultad respiratoria y la IRA son complicaciones En el 40% de la pancreatitis necrosante se infectan los residuos necróticos
Pancreatitis CrónicaPuede darse
como una serie de crisis
repetidas de pancreatitis
aguda
Deterioro irreversible del funcionamiento
pancreáticoCausa
+frecuente: consumo
excesivo de alcohol de
manera prolongada
Px suelen ser hombres de
mediana edad
Inflamación del páncreas con:• Destrucción
irreversible del parénquima exocrino
• Fibrosis • En las últimas
etapas; desaparición del parénquima endócrino.
Pancreatitis Crónica
Obstrucción duradera del
conducto pancreático por pseudoquistes,
cálculos, traumatismos, neoplasias o
páncreas divido
Pancreatitis tropical (áfrica y Asia)
Pancreatitis hereditaria:
mutaciones de PRSS o SPINK1 (aparece aguda y crónica)
Mutaciones de gen CFTR disminuye
secreción de HCO3, lo que favorece los
tapones de proteínas y la aparición de
pancreatitis crónica
Otras causas menos habituales
Hasta un 40% de los px no tienen ningún factor identificable de predisposición• Aumenta el # de
casos idiopáticos base genética
Pancreatitis Crónica (Patogenia)Patogenia
• Episodios repetidos de pancreatitis aguda desarrolla crónica • Pancreatitis aguda pone en marcha fibrosis perilobulillar, distorsión de los conductos y
alteración de secreciones • Con el tiempo termina en desaparición del parénquima con fibrosisFenómenos propuestos para explicar pancreatitis crónica• Obstrucción ductal por concreciones• Efectos tóxicos (alcohol, metabolitos)• Agresión oxidativa (radicales libres oxidación de lípidos en las membranas y
activación de factores como AP1 y NFkB “expresión de quimiocinas” favorece la fusión de lisosomas y gránulos de cimógeno, necrosis de las células acinares, inflamación y fibrosisCitocinas involucradas
• IL8 y proteína quimiotáctica de los monocitos• TGFb y factor de crecimiento derivado de plaquetas activan y proliferan
miofibroblastos periacinares depósito de colágeno y fibrosis • Predominan las citocinas profibrogénicas
Pancreatitis Crónica (Patogenia)
Pancreatitis Crónica (Morfología)
Fibrosis parenquimatosa
Reducción en el # y dimensiones de los acinos Conservación relativa de los islotesDilatación variable de los conductos pancreáticos
Amplia fibrosis y atrofia solo hay algunos islotes residuales (izquierda) y conductos (derecha) con algunas células
inflamatorias crónicas y tejido acinar
Pancreatitis Crónica (Morfología)Puede haber infiltrado inflamatorio prolongado alrededor de los lobulillos y conductosLos conductos muchas veces están dilatados y tienen tapones proteínicos en la luzEpitelio de los conductos puede estar atrofiado o hiperplásico, o mostrar metaplasia escamosa
Destacan concreciones de los conductos
Conductos dilatados con concreciones ductales eosinófilas impactadas en una persona con pancreatitis crónica alcohólica
Pancreatitis Crónica (Morfología)
La pérdida de acinos es un rasgo constante
Islotes restantes quedan enterrados en tejido esclerótico y pueden fusionarse
Con el tiempo desaparecen los islotesMicro: glándula de consistencia dura y conductos dilatados y concreciones calcificadas visibles
Pancreatitis Esclerosante Linfoplasmocítica (autoinmunitaria)• Infiltrado celular inflamatorio mixto
ductal-central• Venulitis • Mayor cantidad de células
plasmáticas productoras de IgG4• Hay que identificarla porque puede
parecerse al cáncer de páncreas y responde al tx con corticoesteroides
Pancreatitis Crónica (Clínica)
Ataques repetidos de dolor abdominal de
intensidad moderada
Crisis repetidas de dolor suave o
persistente en el abdomen o la
espalda
A veces es asintomática hasta que se desarrolla
insuficiencia pancreática y DM
Ataques repetidos de ictericia o dispepsia
vaga (sugieren enfermedad pancreática)
Ataques desencadenados por consumo excesivo de alcohol o alimentos que aumentan las
exigencias pancreáticas
Otras causas: opiáceos y mx que
aumentan el tono del esfínter de Oddi.
Durante la crisis de dolor puede haber fiebre y aumento ligero de amilasa
sérica
Obstrucción ictericia o elevación de fosfatasa alcalina
Sospecha: calcificaciones en
interior del páncreas por TAC
Adelgazamiento y edema
hipoalbuminémico debido a
malabsorción ocasionada por
insuficiencia pancreática exocrina
Mortalidad del 50% a los 25 años10% tienen
seudoquistes pancreáticos
40% desarrolla cáncer
Complicaciones: insuficiencia
pancreática exocrina grave y malabsorción
crónica y DM
Quistes no neoplásicos Toda clase de
quistes La mayoría son
seudoquistes no neoplásicos
Quistes congénito
s
Seudoquistes
Quistes Congénitos
Relacionados con un desarrollo
anómalo de los conductos
pancreáticos
Coexisten quistes en
riñones, hígado y páncreas
“enfermedad poliquística”
Uniloculares, pared delgada,
son desde microscópicas
hasta 5cm
Revestidos por epitelio cúbico
brillante y uniforme
Si la presión intraquística es
elevada son células planas y
delgadas
Rodeados por cápsula fibrosa fina y llenos de líquido seroso transparente
Pueden ser esporádicos o
formar parte de enfermedad von
hippel lindau
SeudoquistesAcumulaciones circunscritas de
material necrótico – hemorrágico
cargado de enzimas pancreáticas
75% de los quistes del páncreas
Causa: tras un episodio de
pancreatitis aguda o pancreatitis
alcohólica crónica
Lesiones traumáticas pueden
originar un pseudoquiste
Muchos se resuelven
espontáneamente pero otros pueden
sufrir infección secundaria y si son muy grandes hasta
perforan
Seudoquistes (Morfología)
Normalmente solitarios
Pueden estar dentro del parénquima o en el epiplón menor o zona retroperitoneal entre el estómago y colon transverso o el hígado•Pueden estar incluso subdiafragmáticos
Se forman por tabicación mediante tejido fibroso de zonas de necrosis grasa hemorrágica peripancreática
Se componen de material central necrótico – hemorrágico cargado de enzimas pancreáticas y rodeado por paredes fibrosas de tejido de granulación no revestidas de epitelio
Tamaño: 2-30cm de diámetro
Carece de revestimiento epitelial tapizado de fibrina y tejido de granulación
Quiste mal delimitado con pared necrótica de color marrón negruzco
Neoplasias Su consistencia es quística o maciza Algunas son benignas Otras son de los cánceres de mayor
mortalidad
Neoplasias Quísticas
Cistoadenoma seroso
Neoplasias mucinosas quísticas
Neoplasias mucinosas papilares intraductales
Neoplasia sólida pseudopapilar
La mayoría de los quistes pancreáticos son seudoquistes
5-15% de los quistes pancreáticos son neoplásicos
Las neoplasias quísticas son <5% de todas las neoplasias pancreáticas
Cistoadenoma SerosoNeoplasias quísticas benignas
Compuestas de células cúbicas cargadas de glucógeno alrededor de pequeños quistes (1-3mm) que contienen líquido transparente poco espeso o color rojizo
25% de todas las neoplasias quísticas de páncreas
2:1 en proporción M:H +7° Década
Síntomas inespecíficos como dolor abdominal o masas abdominales palpables
Casi siempre son benignos y su resección qx es curativa
Quistes pequeños y contienen líquido transparente color pajizo
Quistes revestidos de epitelio cúbico sin atipias
Neoplasias Mucinosas Quísticas
95% afectan a mujeres
Relación con el carcinoma infiltrante
+en cuerpo o cola del páncreas
Clínica: masa indolora de lento crecimiento
Los quistes son mayores que los del cistoadenoma seroso
Quistes llenos de mucina espesa y pegajosa
Revestidos por epitelio cilíndrico productor de mucina con denso estroma asociado (similar al ovárico)
1/3 de las resecciones qx albergan adenocarcinoma infiltrante asociado
Quistes grandes y llenos de mucina pegajosa
Quistes revestidos de epitelio mucinoso cilíndrico y tiene estroma ovárico denso
Neoplasias Mucinosas Papilares Intraductales (NMPI)
Tumores intraductales productores de mucina
+en hombres y +en cabeza
Carecen del estroma ovárico denso
Afectan conducto pancreático de mayor calibreLas malignas se distinguen de las benignas por la infiltración tisular
Neoplasia papilar que distiende el conducto
pancreático principal
Neiplasia papilar
mucinosa aafecta
conducto pancreático
principal (izquierda) y se extiende
hacia conductos
más pequeños y conductillos (derecha)
Neoplasia sólida pseudopapilar
Es infrecuente; +en mujeres jóvenes•15-20 años
Masas grandes bien delimitadas
Tienen componentes macizos y quísitcos
Zona quística: llenas de residuos hemorrágicos •Micro: crecimiento en láminas sólidas de células neoplásicas o como prolongaciones papilares
Clínica: molestias abdominales por su gran tamañoVía genética de B-catenina/Poliposa adenomatosa de colon
Tx: resección qx
Carcinoma de Páncreas
Adenocarcinoma ductal
infiltrante de páncreas
Conocido como
carcinoma de páncreas
4° causa de muerte por
cáncer (pulmón, colon y mama)
Es el +frecuente de páncreas
Tasa de mortalidad muy alta
Supervivencia a 5 años es
<5%
Precursores del cáncer de páncreas
Desde epitelio no neoplásico hacia lesiones no infiltrantes bien definidas por su histología en pequeños conductos y los conductillos y hasta el carcinoma infiltrante.
Alteraciones precursoras: Neoplasias intraepiteliales pancreáticas (NIPan) Análoga a la del cáncer invasor Ocupa en el parénquima pancreático un lugar adyacente a los carcinomas
infiltrantes Modificaciones genéticas y epigenéticas identificadas en NIPan son
semejantes a las extensiones en los cánceres infiltrantes Acortamiento de telómeros Reducción crítica de longitud de las NIPan predispone a acumulación de
alteraciones cromosómicas progresivas en estas lesiones y a la formación de un carcinoma infiltrante
Precursores del cáncer de páncreas
Carcinogenia Molecular
KRAS
• Oncogén alterado +a menudo
• 12p• Perturban la
actividad intrínseca de guanosina trifosfatasa en la proteína k-Ras proteína activa factores de transcripción Fos y Jun
CDKN2A (p16)
• 9p• Inactivado en
el 95% de los casos
• Gen supresor
SMAD4
• Oncosupresor SMAD4
• 18q• Inactivado en
55% de los cánceres de páncreas
• Codifica una proteína de la familia TFG-B
• SMAD4 rara vez se encuentra inactivado en otros tipos de cáncer
P53
• 17p• Se observa en
el 50-70% de los cánceres de páncreas
• Actúa como punto de control sobre el ciclo celular y como inductor de muerte y envejecimiento celular
Carcinogenia Molecular
Otros genes
• AKT2 amplificado en el 10-20%
• GATA-6 en el 10%• BRCA2,
LKB1/STK11, MAP2K4/MKK4, TGFB-R1, TGFB-2 y RB1 están inactivados en <10%
Alteraciones de la metilación
• Hipermetilación del promotor de varios genes supresores tumorales está asociada al silenciamiento de su transcripción
Expresión Génica
• Se ha demostrado que la vía de Hedgehog está activada en el cáncer de páncreas y su inhibición mediante el mx ciclopamina bloquea el crecimiento de estos procesos en sistemas experimentales
Predisposición Hereditaria
Epidemiología, etiología y patogenia
Enfermedad de ancianos: 80% se da entre los 60-
80 años
+en raza negra y judíos asquenazi
Factor ambiental +potente:
consumo de cigarrillos (duplica el
riesgo)
Alimentación abundante en
grasas también contribuye
Pancreatitis crónica y DM se han asociado a mayor riesgo de contraer cáncer
+en px con pancreatitis
crónica (y más si fuma y toma)
Mutaciones de BRCA2 explican
10% de los casos de cáncer
pancreático entre los judíos
asquenazíes
Mutaciones de CDKN2A (p16) en
px de familias propensas a melanoma
Mutación PALLD que codifica
matriz extracelular
paladina
Paladina está muy expresada en el estroma que rodea los cánceres de
páncreas
Morfología
60% se originan en la cabeza
15% en el cuerpo
5% en la cola
El 20% afecta de forma difusa todo el órgano
Suelen ser masas duras, estrelladas, color gris blanquecino y mal delimitadas
Cola de páncreas: parénquima y conducto normal (izquierda) y una masa mal delimitada en el centro con
estrechamiento del conducto pancreático y dilatación de esta estructura (derecha)
Morfología
Los del cuerpo y cola no afectan vías biliares asintomáticos
•Pueden alcanzar grandes tamaños para el momento del dx y estar muy diseminados
Pueden infiltrar de forma directa el bazo, suprarrenales, columna vertebral, colon transverso y estómago
Hay metástasis a distancia: hígado, pulmones y huesos
Microscopía: No hay diferencias entre los de la cabeza y los del cuerpo y cola
•ADENOCARCINOMA MODERADAMENTE O POCO DIFERENCIADO constituye estructuras tubulares abortivas o agregados celulares y que muestra un patrón de crecimiento infiltrante
•Fibrosis densa estroma •Glándulas malignas están mal configuradas y suelen hallarse revestidas de células epiteliales polimorfas cúbicas o cilíndricas. Otras variantes: adenoescamosos, coloide, hepatoide, medular,
de anillo de sello, indiferenciado, tipo osteoclástico, etc
Hay glándulas mal configuradas en el estroma densamente fibroso dentro del parénquima pancreático; hay también
células inflamatorias
MorfologíaLa mayoría son adenocarcinomas ductales
2 característias principales• Infiltrado • Reacción no neoplásica del
huésped: fibroblastos, linfocitos y matriz extracelular “respuesta desmoplásica”
Dilatación del árbol biliar
• Los que están en la cabeza obstruyen la porción distal del colédoco
Hay glándulas mal configuradas en el estroma densamente fibroso dentro del parénquima
pancreático; hay también células inflamatorias
ClínicaAsintomáticos
hasta que infiltran
estructuras adyacentes
Dolor es el primer dato
(cuando aparece ya no es posible
curar)
Ictericia obstructiva asociada a cabeza de páncreas
Adelgazamiento, anorexia y malestar y
astenia generalizada (enfermedad avanzada)
Tromboflebitis migratoria “Sd de Trousseau” en el 10% de los px
Evolución breve y progresiva (<20% son
resecables al momento del dx)
***Concentraciones séricas de antígeno carcinoembrionario y antígeno CA19-9 están elevadas en px con cáncer de páncreas (son inespecíficos)
Carcinoma de células acinares
Diferenciación de células
acinares
Incluida formación de gránulos de cimógeno
Producción de enzimas
como tripsina y lipasa
15% sufren el sd de
necrosis gasa metastásica
Pancreatoblastoma
Neplasia infrecuente
+niños y jóvenes de 1-15 años
Micro: islotes escamosos
mezclados con células acinares
Neoplasias malignas
totalmente
Supervivencia es mejor a la
observada en los adenocarcinomas
ductales