CÁNCER RENAL AVANZADO. INTRODUCCION
• 30% de cáncer renal se presenta como enfermedad avanzada
• Pronóstico sombrío (spv 8 m)• La inmunoterapia (IL-2 e IFN) era el
tratamiento estándar hasta la fecha• Recientemente se han identificado dianas
específicas: fármacos antiangiogénicos (ITK y mAb)
• ASCO 06 estudio randomizado Sunitinib frente a IFN. Primer beneficio demostrado sobre inmunoterapia.
CLASIFICACION HISTOLOGICA
• Carcinoma de células claras (80%) es el más frecuente
• Carcinoma papilar (15%)• Carcinoma cromófobo y oncocitoma (5%)• Carcinoma de los conductos colectores
(<1%)• Variante sarcomatoide: puede coexistir con
cualquiera de los subtipos anteriores y conlleva un comportamiento más agresivo del tumor.
TRATAMIENTO DEL CÁNCER RENAL POR ESTADIOS
Nefrectomía citorreductiva
Resección de metástasis
Radioterapia paliativa
Tratamientos sistémicos: inmunoterapia, quimioterapia
Antiangiogénicos
Estadio IV
Nefrectomía radical
Linfadenectomía regional
Radioterapia paliativa
Estadio III
Nefrectomía radical o parcial
con o sin linfadenctomía regional
Radioterapia paliativa
Estadios I y II
TratamientoEstadio
INMUNOTERAPIA EN CÁNCER RENAL
• 15 años de experiencia con IL-2 e IFN
• Varios estudios fase II
• Fase III resultados heterogeneos
• Algunas regresiones tumorales en una enfermedad quimiorresistente
EL SISTEMA INMUNE PUEDE RECONOCER LAS CELULAS TUMORALES
Adapted from Armstrong A, et al. Br Med J 2001; 323: 1289
IL-2 = interleukin 2 GM-CSF = granulocyte-macrophage colony-stimulating factor
INMUNOTERAPIA EN CÁNCER RENAL
• Interleukina 2 (IL-2)– Altas dosis iv: 600.000 U/kg cada 8 h cinco días
consecutivos (máximo 14 dosis consecutivas) • RR 15%, mediana duración 19 m (si RP), 60% > 90%
regresión de enf mesurableEfectos adversos graves frecuentes (hospitalización)
– Dosis bajas iv no mantienen eficacia (menos RR) pero sin diferencia en spv
– Regímenes bajas dosis sc: RR 22%, duración 12 m, 5% spv a 10 a
Efectos secundarios manejables (ambulatorio)
F predictivos de respuesta:• Expresión de CAIX en >85%• Histología de cél claras con presencia de patrón alveolar• Ausencia de m1 oseas y hepáticas• MSKCC
No comparativos frente a placebo
INMUNOTERAPIA EN CÁNCER RENAL• Interferon (IFN )
– Monoterapia RR 15%, duración 4 m– Dosis diarias de 5-10 mU – Varios estudios aleatorizados han evaluado el
impacto de IFN en spv demostrando un modesto beneficio
• Fase III Vinblastina frente a Vinblastina+IFN con mejor supervivencia para el tratamiento combinado (38 vs 68 sem)
• Estudio comparativo entre IFN y acetato de megestrol demuestra un 28% de reducción en el riesgo de muerte a favor de interferon y un aumento significativo en la mediana de supervivencia (8.5 vs 6 m).
– Fármaco adecuado para combinar con nuevas dianas terapéuticas y se convierte en la rama control de estudios fase III.
INMUNOTERAPIA EN CÁNCER RENAL
• Combinación IL-2 + IFN: Fase III francés con 425 pacientes comparó IL-2 dosis intermedias vs IFN vs IL-2 + IFN, la tasa de respuestas fue superior para la combinación (6.5% vs 7.5% vs 18.6 %), tambien mejoró la SLE sin embargo no hubo diferencias significativas en OS
Negrier S. N Engl J Med 1998;338:1272.
Inmunoterapia en estudios Fase III
Regimen Nº de Pts % Respuesta spv
MRCRCCIFNMPA
174176
14%2%
SI
Gordon et alIFN
IFN + Thalidomide
169175
8%3%
No
Negrier et alIL-2IFN
IL-2 + IFN
138147140
7%8%
19%No
Yang et alHigh dose IL-2Low dose IL-2
SC IL-2
969293
21%11%10%
No
1Lancet 1999;353:14; 2ASCO 2004, Abs 4516; 3NEJM 1998;338:1272; 4JCO 2003;21:3127; *Medroxyprogesterone
FACTORES PRONOSTICOS
Cinco factores predictores de peor supervivencia: • IK < 80%• LDH > 1.5 veces el valor normal• Hb por debajo del valor normal• Calcio > 10 mg/dl• Intervalo < 1 año desde nefrectomía
SLP SG
Riesgo favorable (0) 8.3 m 30 m
Riesgo intermedio (1-2) 5.3 m 14 m
Riesgo desfavorable (3-5) 2.5 m 5 m
Motzer RJ J Clin Oncol 2002; 20:289
• Beneficio en supervivencia en pacientes sometidos a nefrectomía previa a la administración de inmunoterapia demostrado en dos estudios aleatorizados
1Flanigan RC, et al. N Eng J Med 2001; 345: 1655; 2Mickisch GHJ, et al. Lancet 2001; 358: 966
INMUNOTERAPIA TRAS NEFRECTOMÍA
Nefrectomía radical+ IFN-
IFN- solo
1 2
Supervivencia mediana (meses)
EORTC
17.0(n=42)
SWOG
11.1(n=120)
8.1(n=121)
7.0(n=43)
IL-2 TRAS NEFRECTOMIA
• Análisis retrospectivo de supervivencia en pacientes con mRCC tratados con nefrectomía + IL-2, nefrectomía + IFN-, or IFN- solo
Pantuck AJ, et al. N Engl J Med 2001; 345: 1711
Nefrectomía + IL-2
Nefrectomía + IFN-
IFN- solo
P < 0.05
• Mejores resultados con nefrectomía + IL-2
• Supervivencia mediana 16.7 meses
• Spv a 5 años 20%
INMUNOTERAPIA EN CÁNCER RENAL
Análisis Cochrane inmunoterapia en mRCC• 52 estudios randomizados• 5989 pacientes• 685 (11%) RP o RC (0-39 %)• RC observadas en 2.9% de población evaluada• Mediana supervivencia 13.3 m (6-27 m)• No correlación entre tasa de remisiones y OS• El impacto de IL-2 en spv no ha sido realmente
investigado y su uso está basado en la tasa de RR• IFN consigue discreta mejoría en spv y es una
opción en pacientes ambulatorios con buen PS
BEVACIZUMAB (Avastin )
Mab anti-VEGF• Fase II randomizado pacientes mRCC
refractarios n=116, dos dosis (3 y 10 mg/kg cada 2 sem) vs placebo, mediana seguimiento 27 m, RP 10% TTP 4.8 m vs 2.5 m (p<0.001) favorable a la dosis alta frente a placebo, sin diferencia en OS.
Yang JC, N Engl J Med 2003; 349:427
BEVACIZUMAB (Avastin )
• Fase III en primera linea mRCC en curso:IFNa2b 9 mU sc (3/sem) vs IFN+Bevacizumab 10 mg/kg
cada 2 sem
Objetivo primario: OS• Bevacizumab en combinación con IL-2 en curso• Fase II Bevacizumab + erlotinib: RO 25%, 61% EE,
seguimiento 15 m spv 18 m 60% (1)• Fase II randomizado misma combinación en 1ª
linea (n=100) no ventaja en RR ni SLP
(1) Hainsworth JD, J Clin Oncol 2005; 23:7889.
21
Sorafenib es activo contra el tumor y la vascularización
Tumor cell Blood vessel cell
Sorafenib has been shown to inhibit tumor cell proliferation in vitro by targeting the Raf/MEK/ERK signaling pathway at the level of Raf kinase
Sorafenib demonstrated an antiangiogenic effect in vitro by targeting the receptor tyrosine kinases VEGFR-2 and PDGFR and their associated signaling cascades
*Both anticancer activities were observed in preclinical modelsWilhelm S et al. Cancer Res. 2004;64:7099–109
SORAFENIB (Nexavar, BAY 43-9006)
• Inhibidor dual: Raf kinasa y VEGFR/PDGFR– Inhibe proliferación célula tumoral y angiogénesis
• Dosis 400 mg dos veces/día v.o.• Fase II discontinuación randomizada mRCC n=202, a
las 12 sem:• si cambios <25% frente al basal, randomizados a Sorafenib vs
placebo 12 sem más • >25 % reducción continuaban con sorafenib• pacientes con >25% crecimiento, discontinuación tto.
Objetivo primario: porcentaje de pacientes randomizados libres de progresión a las 24 sem
Resultados: 50% pacientes sorafenib vs 18% placebo libres de progresión (p 0.0077)
Mediana SLP mayor para sorafenib (24 sem) frente a placebo (6 sem) p 0.0087
Efectos secundarios: HFS, rash cutaneo, HTA, astenia
SORAFENIB (Nexavar, BAY 43-9006)
• Fase III controlado con placebo 903 pacientes refractarios a CK demostró una ventaja en SLP favorable al brazo de tratamiento (24 vs 12 sem
p< 0.000001) a pesar de RO 2% RECIST (76% EE). Ventaja SLP en todos subgrupos pcos.– Pacientes de la rama placebo fueron cruzados a sorafenib,
datos confusos de OS
• Sorafenib aprobado diciembre 05 por FDA para tto cáncer renal avanzado
• En investigación: combinación con Avastin, fase II refractarios a Avastin y sunitinib, combinación con IFN frente a IFN solo, randomizado combinación con Avastin y Tensirolimus…
SUNITINIB (Sutent, SU 11248)
• Inhibidor potente y selectivo de VEGFR-2 y PDGFR-B, FLT-3, c-Kit
• Dosis 50 mg/dia v.o. 4 sem-2 sem descanso• Dos fase II en refractarios a CK (RR 39 y
40%, EE 28 y 23%, PD 25 y 31%). Toxicidad G1-2 y algún G3 (astenia, diarrea, nauseas)TTP 8.7 m y OS 16.4 m, en el otro no alcanzada)
Beneficio clínico 70-75% pacientes
Aprobado FDA enero 06
Mecanismo de acción Sunitinib
Inhibición de la patogénesis y progresión en RCC
↑ VEGF ↑ PDGF
Permeabilidad vascular
Supervivencia celular proliferación, migración Formación y maduración
vascular
Pérdida de función de proteina VHL
VEGFR PDGFRVEGFVEGF PDGFPDGF
célula vascular endotelialcélula vascular endotelial Pericito/Fibroblasto/Músculo liso vascuarPericito/Fibroblasto/Músculo liso vascuar
SunitinibSunitinib
Sunitinib 2ª línea
Referencia n RR (%)
Sunitinib en tto 2ª línea
Ensayo 1 Ensayo 2
Motzer et alMotzer et al
63106
40% 39%
Tto de 2ª línea convencional
CitoquinasVarios (datos históricos)
Escudier et alMotzer et al
113 251
3% 4%
Tto de 1ª línea convencional
Interferon-alfaAltas dosis Interleukina-2
Motzer et alFyfe et al
463 255
11% 14%
1JCO 2006;24:16-24; 2ASCO 2005; Abs 4508; 3JCO 1999;17:2039-2043; 4JCO 2004;22:454-463; 5JCO 2002;20:289-296; 6JCO 1995;13:688-696
Fase III ASCO 06
N=750
Estratificación
● LDH 1.5 vs >1.5xULN
● ECOG PS 0 vs 1
● Presencia vs ausencia de nefrectomía
N=750
Estratificación
● LDH 1.5 vs >1.5xULN
● ECOG PS 0 vs 1
● Presencia vs ausencia de nefrectomía
RRAANNDDOOMMIIZZAACCIIOONN
RRAANNDDOOMMIIZZAACCIIOONN
Sunitinib(N=375)(N=375)
Sunitinib(N=375)(N=375)
IFN-(N=375)(N=375)
IFN-(N=375)(N=375)
Study Objectives
• Progression-free survival – 90% power to detect a 35% improvement
(4.6 months* 6.2 months) – Assessment by independent central review
• Response rate, overall survival, safety, and patient reported outcomes
*Motzer et al. JCO 2002;20:289-296
Primary EndpointPrimary EndpointPrimary EndpointPrimary Endpoint
Secondary EndpointSecondary EndpointSecondary EndpointSecondary Endpoint
Study Treatment
• Repeated 6-week cycles
• Response and safety assessments
• Dose reduction for toxicity
• Treatment continued unless progression or intolerance
Arm A: Sunitinib50 mg po daily on 50 mg po daily on
Schedule 4/2 Schedule 4/2 (4 weeks on/2 weeks off)(4 weeks on/2 weeks off)
Arm A: Sunitinib50 mg po daily on 50 mg po daily on
Schedule 4/2 Schedule 4/2 (4 weeks on/2 weeks off)(4 weeks on/2 weeks off)
Arm B: IFN-3 MU TIW 13 MU TIW 1stst week week 6 MU TIW 26 MU TIW 2ndnd week week 9 MU TIW 39 MU TIW 3rdrd week week
thereafter; SC Injectionthereafter; SC Injection
Arm B: IFN-3 MU TIW 13 MU TIW 1stst week week 6 MU TIW 26 MU TIW 2ndnd week week 9 MU TIW 39 MU TIW 3rdrd week week
thereafter; SC Injectionthereafter; SC Injection
vsvs
Patient Disposition &
Treatment Administered Sunitinib (n=375)
IFN- (n=375)
Treatment ongoing (n) 248 126
Median duration of treatment(mos, range)
6 (<1–15+) 4 (<1–13+)
Reason for discontinuation, n (%)
Progressive disease 92 (25) 170 (45)
Adverse event 30 (8) 47 (13)
Consent withdrawn 4 (1) 31 (8)*
Protocol violation 1 (<1) 1 (<1)
*15 pts (4%) randomized to IFN-α withdrew prior to starting treatment
Best Response by RECIST
Response Sunitinib IFN-
Pts with measurable disease at baseline (n) 374 373
Objective response*Complete responsePartial response
137 (37%)1
136
33 (9%)0
33
Stable disease 176 (47%) 213 (57%)
Progressive disease/Not evaluable 61 (16%) 127 (34%)
*Sunitinib vs IFN-α: P <0.000001
(Investigator Assessment)
Best Response by RECIST
Response Sunitinib IFN-
Pts with measurable disease at baseline* (n) 335 327
Objective response**Complete responsePartial response
103 (31%)0
103
20 (6%)0
20
Stable disease 160 (48%) 160 (49%)
Progressive disease/Not evaluable
72 (21%) 147 (45%)
*88 patients not yet assessed by central review
(Independent Central Review)
**Sunitinib vs IFN-α: P <0.000001
Supervivencia libre de progression
No. at Risk Sunitinib: 235 90 32 2No. at Risk IFN-: 152 42 18 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Tiempo (meses)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Su
pe
rviv
enci
a li
bre
de
pro
gre
sió
n
SunitinibMediana: 11 meses(95% CI: 10–12)
IFN- Mediana: 5 meses(95% CI: 4–6)
Hazard Ratio = 0.415(95% CI: 0.320–0.539)P <0.000001
Hazard Ratios según categorías de riesgo MSKCC (Independent Central Review)
LLN = lower limit of normalULN = upper limit of normal* Cox proportional hazards analysis; Motzer et al. JCO 1999;17:2530-40; Motzer et al. JCO 2002;20:289-296
Prior nephrectomy (yes vs no)
Sunitinib vs. IFN- treatment effect without adjusting for risk factors
ECOG score (0 vs 1)
LDH (≤1.5 vs >1.5 x ULN)
Time since diagnosis (≥1 yr vs <1 yr)
Hemoglobin (≥LLN vs <LLN)
Corrected calcium (≤10 vs >10 mg/dL)
Sunitinib benefit IFN- benefit
0 0.25 0.50 0.75 1.00 1.25
Hazard Ratio
Supervivencia libre de progresion según categoría de riesgo MSKCC
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Time (Months)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Pro
gre
ssio
n F
ree
Su
rviv
al P
rob
abili
ty
Sunitinib (n=143)Median not been reached
IFN- (n=121)
Median: 8 months
(95% CI: 7–NA)
Hazard Ratio = 0.371
(95% CI: 0.214–0.643)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Time (Months)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Pro
gre
ssio
n F
ree
Su
rviv
al P
rob
abili
ty
Sunitinib (n=209)Median: 11 months(95% CI: 11–11)
IFN- (n=212)Median: 4 months(95% CI: 3–4)
Hazard Ratio = 0.388
(95% CI: 0.281–0.537)
(Independent Central Review)(Independent Central Review)
MSKCC Risk Factors: 0 MSKCC Risk Factors: 0 (Favorable)(Favorable)
MSKCC Risk Factors: 0 MSKCC Risk Factors: 0 (Favorable)(Favorable)
MSKCC risk factors: 1-2MSKCC risk factors: 1-2(Intermediate)(Intermediate)
MSKCC risk factors: 1-2MSKCC risk factors: 1-2(Intermediate)(Intermediate)
*Motzer et al. JCO 2002;20:289-296; Excludes 17 pts from IFN- with missing data
Treatment-Related Adverse Events
Event
Sunitinib (%) IFN- (%)
All grade Grade 3/4 All grade Grade 3/4
Fatigue 51 7 51 11/<1*
Diarrhea 53 5* 13 0
Nausea 44 3 33 1
Stomatitis 25 1 2 <1
Hypertension 24 8* 1 <1
Hand-foot syndrome 20 5* 1 0
Ejection fraction decline 10 2 3 1
Pyrexia 7 1 34 0
Chills 6 1 29 0
Myalgia 5 <1 16 <1
Flu-like symptoms 1 0 8 <1* Greater frequency, P <0.05
Supervivencia global
No. at Risk Sunitinib: 341 190 84 15 1No. at Risk IFN-: 296 162 66 10 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Time (Months)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Ove
rall
Su
rviv
al P
rob
abil
ity
Sunitinib (n=375)Median not reached
IFN- (N=375)Median not reached
Hazard Ratio = 0.65(95% CI: 0.449–0.942)P = 0.0219*
*The observed p-value did not meet the pre-specified level of significance for this interim analysis
Outcome Summary
Sunitinib IFN-
Median Progression-freeSurvival*, mos (95% CI) Independent Review Investigator
11 (10-12)11 (8-14)
5 (4-6)4 (4-5)
Objective response*, % (95% CI) Independent Review Investigator
31 (26-36)37 (32-42)
6 (4-9)9 (6-12)
Safety Acceptable —
Patient-reported Outcomes Superior —
SUNITINIB (Sutent, SU 11248)
• Primera demostración beneficio sobre inmunoterapia en estudio fase III en primera línea.
• Nuevo estándar en tto de cancer renal avanzado
• Fase II Sunitinib en mRCC refractarios a Bevacizumab (Rini) Al menos 4 dosis Avastin previas Objetivo: ORR N=61 Sutent 50 mg v.o. 4 sem cada 6 semRECIST Evaluación cada 2 ciclosRP 23 % SD 57%SLP 29.7 semEf adversos: astenia, diarrea, mucositis, disgeusia, HTA
FASE III Tensirolimus vs IFNα vs combinación ambos (Hudes)
• TEMSR (CCI-779) mTOR(-) Fase II en pacientes mal pronóstico (n111) TTP 5.8 m OS 15 m
• Sinérgico con IFN 15 mg iv + 6mU sc x 3• Fase III n 626 julio 03 1ª linea RCC m1 >o=
3-6 fact riesgo tres ramas:– IFN 18 mU sc TIW– TEMSR 25 mg iv sem– TEMSR 15 mg iv sem + IFN 6mU sc TIW
FASE III Tensirolimus vs IFNα vs combinación ambos (Hudes)
Pacientes: RECIST, 1ª linea m1, colesterol <350, TG <400, pobre pronóstico (IK 60%, LDH >1.5, Hb, Ca >10, dco < 1 a, m1 múltiples órganos)
Objetivo primario: OS mejoría 40 %
“ secundarios: PFS, TTF, OR, beneficio clínico
Resultados: 49 % aumento OS TEMSR frente IFN. 15% aumento OS de la combinación frente IFN
FASE III Tensirolimus vs IFNα vs combinación ambos (Hudes)
• OS TEMSR 10.9 m vs 7.3 m IFN vs 8.4 m combinación
• PFS similar 2 ramas TEMSR 3.7 m vs 1.9 m IFN monoterapia (p 0.0001)
• Ef adversos: astenia, anemia, nausea , disnea y rash TEMSR
• mejor tolerancia TEMSR 16% reducción proporción pacientes tox G3-4
• Frecuencia G3-4: 69% TEMSR, 85% IFN, 87% combinación (p < 0.001)
FASE III Tensirolimus vs IFNα vs combinación ambos (Hudes)
• TEMSR 25 mg IV mejora OS y PFS en pacientes mal pco
• TEMSR combinado con IFN no mejora OS comparado con IFN
• Nuevo estandar pacientes RCC avanzado de mal pronóstico
TRATAMIENTO DEL CA RENAL AVANZADO EN 1ª LÍNEA
SLP correlación con OSSLP en 1ª línea de cáncer renal
IL-2 3 mesesIFN 4.7 mesesSorafenib 5.7 mesesAvastin 8.5 mesesSunitinib 11 meses
Datos excepcionales, pero definitivos?? (análisis de SG no planeado)
TRATAMIENTO DEL CA RENAL AVANZADO
• Queda pendiente definir el esquema óptimo• Necesitamos predictores de respuesta• ¿Qué hacer en histologías no cél claras?• Papel de la nefrectomía citorreductiva integrada a las
nuevas terapias• Tasas de RC realmente anecdóticas.
NECESITAMOS CURAR!!• La inhibición de angiogénesis debe ser continuada• Toxicidades de uso crónico: sd nefrótico• Problema de resistencias tardías• Estudios de adyuvancia en marcha
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