Predicción de Estructura 3D de ProteínasReconocimiento de Plegamiento (threading)
Florencio PazosALMA Bioinformatics, S. L.
MREYKLVVLGSGGVGKSALTVQFVQGIFVDEYDPTIEDSYRKQVEVDCQQCMLEILDTAGTEQFTAMRDLYMKNGQGFALVYSITAQSTFNDLQDLREQILRVKDTEDVPMILVGNKCDLEDERVVGKEQGQNLARQWCNCAFLESSAKSKINVNEIFYDLVRQINR
MLEILDTAGTEQFTAMRDLYMKNGQGFALVYSITAQSTFNDLQDLREQILRVKDTEDVPMILVGNKCDLEDERV
Clasificaciónes de m₫todos de predicción de estructura de proteínas
Representación de la proteína
1D 2D 3D 4D
Uso de información extra
Ab Initio
No Ab-Initio
pred. str.secundaria
mutacionescorrelacionadas
- dinámica molecular- minimización de energía
pred. str.secundaria
- modelado por homología- threading
AAVLYFGREDHTLLVY
AAVLYFGREDHTLLVY
AAVLYFGREDHTLLVY
docking
dockingcon filtros
Secundaria -------- terciaria cuaternariaNivel estructuraproteínas
Relación entre parecido estructural y parecido en secuencia
Chotia & Lesk, 1986
%id seq. => misma str. 3D seguro %id seq. => a veces misma str.
a veces no }dependiendo del tamañode la región alineada
Espacio deestructuras
Espacio desecuencias
Diseño por homología
threading
Relación entre parecido estructural y parecido en secuencia
Campos de aplicación de Modelado por Homología y Threading
threading modelado por homología
% id seq.con alguna estructura
0 30 100
Algoritmos de threading. General.
Secuenciaproblema
1. Library of protein structures (fold library)all known structuresrepresentative subset (seq. similarity filters) structural cores with loops removed
2. Binary alignment algorithm with Scoring functioncontact potentialenvironmentsInstead of aligning a sequence to a sequence, align strings of descriptors that represent 3D structual features.Usual Dynamic Programming: score matrix relates two amino acidsThreading Dynamic Programming: relates amino acids to environments in 3D structure
3. Method for generating models via alignments
Algoritmos de threading. General.
ALMVWTGH.........
................
Algoritmos de threadingFunción de Puntuación
ALMVWTGH.........
................
- Aminoácido en ambiente similar a como suele estar en estructuras conocidas.
- Potenciales de solvatación.
- Potenciales de contacto.
- Coincidencia de estructuras secundarias (real y predicha) y accesibilidades.
- Matrices de homología remota extraídas de alineamientos estructurales.
- .......
- Búsqueda con Modelos de Markov (HMMs).
Count pairs of each residue type at different separations
Algoritmos de threadingPotenciales de contacto
Energy of interaction = -KT ln (frequency of interactions) Boltzmann principle
d
Eco
unts
d
Jones, 1992; Sippl, 1995
Sec
ond
ary
stru
ctu
rep
red
icti
on
Prediction-basedthreading
Algoritmos de threadingCoincidencia de estructura secundaria y accesibilidad
Rost, 1995
http://cubic.bioc.columbia.edu/predictprotein
Algoritmos de threadingPerfiles de secuencia + estructura secundaria
Kelley et al., 2000http://www.bmm.icnet.uk/~3dpssm
threading. Ejemplos
threading. Ejemplos
threadingPost-procesamiento de resultados
Combinación con información adicional
threadingPost-procesamiento de resultados
Combinación con información adicional
Devos et al., 2001
threadingPost-procesamiento de resultados
Visualización y manipulación interactiva de modelos
Pazos et al., 1999 http://www.cnb.uam.es/~pazos/threadlize
threadingPost-procesamiento de resultados
Automatización. Combinación de resultados
http://pdg.cnb.uam.es:8081
threadingPost-procesamiento de resultados
Automatización. Filtrado de modelos
De Juan et al., 2001
threadingEvaluación de m₫todos
I) CASP 94, 96, 98, 00, 02
DatabasesAlgorithm
Computer evaluation
MA
KE
FG
IPA
AV
AG
TV
LN
VV
EA
GG
WV
TT
IVS
ILT
AV
GS
GG
LS
LL
AA
AG
RE
SIK
AY
LK
KE
I K
KG
KR
AV
IAW
1/3 correct fold (ali?)
MODEL(S)
EVALUATION
http://PredictionCenter.llnl.gov/casp4/
threadingEvaluación de m₫todosII) CAFASP 98, 00, 02
http://www.cs.bgu.ac.il/~dfischer/CAFASP2
threadingEvaluación de m₫todos
III) EVA/LiveBench
http://maple.bioc.columbia.edu/eva/
Modelado por Homología vs. Threading
threading modelado por homología
% id seq.con alguna estructura
0 30 100
aplicación
calidad modelos
cualquiersecuencia
>= 30% conalgun PDB
foldalineamiento
nivelatómico
7050
- cadenas laterales- loops
- diferencia en loops y gaps- movimientos de dominios- cambios en el backbone
Predicción de estructura. Pasos
secuenciaproblema
Localización proteínaBLAST
¿se parece a algunaprot. str. conocida?BLAST contra PDB
SI
NO
búsqueda moldey alineamiento
core loops ....
servidores de diseño por homologíaSWISSMODEL
dom1 dom2 ...
modelo3D
¿dominios?- experimental- PFAM/ProDom/InterPro- BLAST^^^
Evaluación de modelos- ProSa- Biotech suite
modelo 3D completo
Servidores de threading:3DPSSMSAMT99...
modelo 1modelo 2modelo 3modelo 4.....
Predicciones 1D:str. secundaria/acc., hidrofobicidad, transmembrana
2D: contactos......
Conocimiento biológico MedLine, Swissprot, ...Centro activo, Mutantes, Dominios funcionales,cofactores, ....
Alineamiento múltiple BLAST+ClustalWposiciones conservadas, mutaciones correlacionadas, ...
modelo 1modelo 2
Visualización y comparaciónde modelos: ThreadlizeClasificaciones estructurales: FSSP, SCOP
modelo 3D (solo Ca)
Generación de cadenaslaterales canónicasMaxSprout
Predicción de Estructura 3D de ProteínasReconocimiento de Plegamiento (threading)
Florencio PazosALMA Bioinformatics, S. L.
[email protected]://www.almabioinfo.com