Cáncer Hereditario
Dr. Pedro Pérez Segura
Responsable Consulta Cáncer Hereditario.
Servicio de Oncología Médica. Hospital Clínico San Carlos. Madrid
2
Cáncer Hereditario:
¿realmente es un problema?
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ESPORÁDICO (90-95%)
¿PREVENCIÓN?
HEREDITARIO
(5-10%)
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Incidencia anual de CCR : 26000* (Hereditario 1250-2500; Agregaciones 6500)
X 4-5
* Libro Blanco de la FESEO
Impacto del CH en España
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Aspectos prácticos del
cáncer hereditario
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Cáncer Hereditario
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Cáncer Hereditario
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1.- Alta incidencia de cáncer en la familia
2.- Afectación de varias generaciones
3.- Edad de diagnóstico de alguno de los cánceres por debajo de lo
habitual
4.- Cánceres bilaterales o sin/metacrónicos
5.- Asociación con lesiones benignas características
Criterios de sospecha de
cáncer hereditario
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Aspectos prácticos del
consejo genético
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“Proceso por el cual se INFORMA a la
persona del riesgo de padecer cáncer, de
las posibilidades de transmitirlo a las
siguientes generaciones así como de las
opciones de manejo que tiene esta
situación tanto médica como
psicológicamente”
¿Qué es el consejo genético
en oncología?
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¿Por qué es necesario conocer si existe
susceptibilidad a padecer cáncer en la
familia?
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¿Qué es el consejo genético
en oncología?
1.- Evaluación del riesgo de padecer cáncer
2.- Evaluación del riesgo de padecer 2º tumores
3.- Evaluación del riesgo de transmitirlo a la descendencia
4.- Posibilidades de incrementar la tasa de diagnósticos precoces
5.- Reducir el riesgo de padecer determinados tipos de cáncer (prevención
primaria/secundaria)
6.- Posibilidades de modificar el tratamiento oncológico en los portadores
recién diagnosticados
7.- Mejorar los conocimientos sobre la biología del cáncer
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Modelo de unidad de Consejo
genético en Oncología
LABORATORIO
ONCOLOGÍA
MOLECULAR
REGISTRO DE CÁNCER
HEREDITARIO
CONSULTA DE
CONSEJO GENÉTICO
UNIDAD DE
CONSEJO
GENÉTICO
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¿Qué es el consejo genético
en oncología?
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Ética en consejo genético
¡¡ PRUDENCIA!!
•Declaraciones UNESCO (1998, 2003)
•Convenio de Oviedo (Ord. Jur. 2000)
•Constitución Española
•25 Recomendaciones Comisión Europea
•LIB (julio 2007)
15
BAJA PENETRANCIA
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Ética en consejo genético
MODERADA PENETRANCIA
ALTA PENETRANCIA
Clinicamente
útiles
Clínicamente
dudosos
INFORMACIÓN / RECOMENDACIONES /
COBERTURA SANITARIA
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Cáncer hereditario
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Cáncer hereditario
DTC
USUARIO
PROFESIONAL
ADMINSTRACIÓN SANITARIA
POBLACIÓN
ASEGURADORAS
ASESORAMIENTO GENÉTICO
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Cuestiones ético-legales
ACCESO DISCRIMINACIÓN
UNIVERSAL (ASEGURADORAS) CONFIDENCIALIDAD
CG/TEST
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Diagnóstico molecular
1.- Selección del caso “más rentable”
2.- Técnicas moleculares de diagnóstico de mutaciones
- TTP
- DGGE, TGGE, SSCP
- Secuenciación
3.- Tipos de resultados
- Informativo (pos / neg)
- No informativo
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Laboratorio de Oncología Molecular Madrid 19/09/2011
Familia: 1203 Nombre: XXX ID: 4135
Muestra Analizada: gDNA obtenido de sangre periférica (muestra recibida el 07/07/2011)
Método Analítico: High Resolution Melting (HRM) y Secuenciación.
Genes Analizados: BRCA1 y BRCA2. Se ha analizado la secuencia codificante completa de los dos genes y las secuencias intrónicas
adyacentes.
Resultado: No se han identificado mutaciones patogénicas. Se ha identificado el cambio c.5744 C>T (p.Thr1915Met) en BRCA2.
Interpretación Biológica:
c.5744 C>T Thr1915Met (rs4987117). En la base BIC se considera que Metionina es el aminoácido de referencia en la posición 1915 y
Thr está descrita como una variante sin clasificar de significado clínico desconocido. En la base LOVC se considera Thr el aminoácido
de referencia y Met la variante. Existe al menos un estudio caso/control (Wagner et al, 1999) que sugiere que la variante no tiene
relevancia clínica. El cambio está descrito en dbSNP130 con una frecuencia que oscila del 0.7% al 6% según la población. Se han
descrito controles homocigotos para el cambio.
Interpretación Clínica:
No se ha identificado ningún cambio que pueda explicar de forma evidente la susceptibilidad al cáncer observado en la familia. Por
ello, el estudio genético no es informativo. El asesoramiento de Dña. María Isabel Campos deberá basarse exclusivamente en los
antecedentes personales y familiares.
El estudio queda abierto a nuevos hallazgos en el campo de la susceptibilidad genética al cáncer de mama/ovario.
Dr. XXX
Notas: Las variaciones se describen siguiendo las guías de la HGVS. Se ha tomado como referencia la secuencia de BRCA1 Ensemble
Reference Sequence ENST00000357654 y de BRCA2 Ensemble Reference Sequence ENST00000380152. Para la interpretación biológica
de los cambios se consultan las bases de datos BIC, LOVD y dbSNP 130 el día de emisión del informe
Diagnóstico molecular
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Solicitud estudio molecular
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Test genético- Consejo
genético
¿Es lo mismo?
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¡¡¡ NO ES LO MISMO !!!
1.- No conocemos todos los genes implicados en cáncer hereditario
2.- De los que conocemos, en menos de la mitad de las familias son útiles como medida de
asesoramiento
3.- Las técnicas de diagnóstico molecular no son eficaces al 100%
4.- El resultado de un test SIN UN PROFESIONAL CAPACITADO que lo interprete puede dar lugar
a recomendaciones erróneas
5.- Una familia de alto riesgo en la que no se encuentra la mutación causante SIGUE SIENDO UNA
FAMILIA DE ALTO RIESGO
Test genético- Consejo
genético
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Test genético- Consejo
genético
Paciente y/o familia
Pretest
Postest
Alto riesgo Bajo riesgo
U. C. G. Medico remitente
PsicooncólogosComités
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Fortalezas del consejo
genético
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Fortalezas
1.- Conocimiento molecular de la enfermedad neoplásica
2.- Manejo consensuado entre el médico y el probando
3.- Tests genéticos “útiles”
4.- Posibilidad de evitar muertes
- Mama: RNM, TMX, cirugía profiláctica
- PAF: colectomía profiláctica, celecoxib
- HNPCC: colonoscopias, ¿quimioprevención?
- Tiroides: tiroidectomía profiláctica
5.- Más información, mejor convivencia
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Debilidades del consejo
genético
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Debilidades
1.- Falta de correlación genotipo-fenotipo
2.- Desconocimiento médico
3.- Tests genéticos “poco útiles”
4.- Escaso beneficio para las familias
- Li-Fraumeni
- Cáncer gástrico familiar
- Von Hippel Lindau
- Etc, etc, etc, ...
5.- Más información, más presión (impacto psicológico)
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El cáncer de mama como paradigma
del consejo genético en oncología
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Criterios Clínicos de CM
Hereditario/ Familiar
ALTO RIESGO
-CM / CO < ó = 40 años
-CM + CO misma mujer
-CM (2 ó más) uno bilateral o < 50 años
-3 casos CM y CO en 1º y 2º grado
-2 CO en familiares 1º y 2º grado
-CM varón y familiar con CM / CO
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Criterios Clínicos de CM
Hereditario/ Familiar
MODERADO RIESGO
-2 familiares 1º grado CM (entre 51 y 60 años)
-1 familiar 1º y 2º grado CM (suma edades < 118)
ASOCIADOS A OTROS SÍNDROMES
-Li-Fraumeni
-Cowden
-Peutz-Jeghers
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Síndrome Gen afectado
Mama-ovario BRCA1 / 2
Cowden PTEN
Ataxia-telangiectasia ATM
Peutz-Jeghers LKB1/STK11
Muir-Torre MMR
Li-Fraumeni P53
Mama-Colorectal CHEK2
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BRCA1 y BRCA2
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BRCA
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BRCA
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BRCA
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Riesgo de cáncer en portadores
de mutación en BRCA
MAMA OVARIO MAMA
HOMBRE
OTROS
BRCA1 0-85% 15-45% 1-3% CCR
BRCA2 50-85% 10-20% 6% PR, PAN,
MEL
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Screening en portadores de
mutación en BRCA
CUESTIONES IMPORTANTES
1.- Nadie ha reevaluado las recomendaciones en 7
años
2.- Probablemente, los tumores BRCA tienen una
biología y unas imágenes mamográficas diferentes
3.- Los genes BRCA están implicados en la
reparación del daño radioinducido
4.- El screening mamográfico no ha demostrado
utilidad en mujeres jóvenes
5.- Densidad mamaria
6.- Alta incidencia de lesiones premalignas
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Experiencia mamográfica en
BRCA+
1.- Chan et al (Lancet 1999)
44% CM detectados en Mx en BRCA1+ vs 95% en no-portadoras (p=.03)
2.- Goffin et al (Lancet 2001)
CM < 50 a (pT1); 25% BRCA+ vs 77% no-portadoras (p=.009)
3.- Brekelmans et al (JCO 2001)*
128 BRCA+; 9 CM (56% N+, >1 cm 78%, CM de intervalo 44%)
4.- Scheuer et al (JCO 2002)*
164 BRCA+; 10 CM (20% N+, >1 cm 40%, CM de intervalo 50%)
* Estudios prospectivos
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BRCA
41© 2017 IMEGEN – Información confidencial. Todos los derechos reservados.
BRCA
Reducción del riesgo de CM: 90 – 98%
1.- McDonnell et al. J Clin Oncol 2001; 19: 3938-43
MCP en mujeres con historia personal y familiar de CM
2.- Hartmann et al. JNCI 2001; 93: 1633-37
MBP en BRCA +
3.- Meijers-Heijboer et al. NEJM 2001; 345: 159-64
CM tras MBP en BRCA+ vs vigilancia
4.- Rebbeck et al. J Clin Oncol 2004; 22: 1055-62
OBP reduce riesgo de CM en BRCA+
5.- Hoogerbrugge et al. J Clin Oncol 2003; 21: 41-45
Hallazgos histológicos en mastectomías profilácticas
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BRCA
Reducción del riesgo de CM: 90 – 98%
1.- McDonnell et al. J Clin Oncol 2001; 19: 3938-43
MCP en mujeres con historia personal y familiar de CM
2.- Hartmann et al. JNCI 2001; 93: 1633-37
MBP en BRCA +
3.- Meijers-Heijboer et al. NEJM 2001; 345: 159-64
CM tras MBP en BRCA+ vs vigilancia
4.- Rebbeck et al. J Clin Oncol 2004; 22: 1055-62
OBP reduce riesgo de CM en BRCA+
5.- Hoogerbrugge et al. J Clin Oncol 2003; 21: 41-45
Hallazgos histológicos en mastectomías profilácticas
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Ooforectomía Profiláctica como reducción de
riesgo de cáncer en BRCA +
1.- Kauff N et al. NEJM 2002; 346: 1609-15
Reducción del riesgo de CM y CO en mujeres sanas BRCA+ tras
salpingooforectomía bilateral
2.- Rebbeck et al. J N C I 1999; 91: 1475-9
Reducción de la incidencia de CM en mujeres sanas BRCA1+ tras
ooforectomía profiláctica
44© 2017 IMEGEN – Información confidencial. Todos los derechos reservados.
“Estado-del-Arte” para la
QuimioPrevención del Cáncer de Mama
1.- NSABP P-1
- BRCA +
2.- Royal Marsden
3.- Estudio Italiano
4.- IBIS-I
5.- Metaanálisis sobre tamoxifeno
6.- Otras moléculas
45© 2017 IMEGEN – Información confidencial. Todos los derechos reservados.
NSABP P-1 (BRCA +)
• 19/288 CM fueron BRCA+ (6.6%)
0.38(0.06-1.56)38BRCA2
1.67(0.32-10.70)53BRCA1
RR (95%)TmxPlacGen
1224BRCA2
3310BRCA1
TamxPlacTamxPlac
RE-RE-RE+RE+Gen
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NSABP P-1 (BRCA +)
4.- Quimioprevención de CM RRHH -
- Situación actual del problema
- Posibles moléculas de utilidad:
- Inhibidores de TK (Her2neu, EGFR)
- Ligandos de PPAR gamma
- Inhibidores selectivos COX-2
- Agentes demetilantes
- Inhibidores de histona deacetilasa
- Derivados de vitamina D3
MAPKS, JNKS, p38, AKT
RAR:RXR, PPARg
INH TK
INH COX2, AINES
RAS, RAF, PI3K
SERMS, RETINOIDES
GLITAZONAS
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Nuevas implicaciones de los
test genéticos
48© 2017 IMEGEN – Información confidencial. Todos los derechos reservados.
Tratamiento Sistémico:
Nuevos agentes
49© 2017 IMEGEN – Información confidencial. Todos los derechos reservados.
Inhibidores PARP
- PARP (PoliAdenosinRibosaPhosfato): enzima que interviene en la reparación del
ADN de cadena simple.
- En las células normales repara roturas de doble cadena.
- En células deficientes en BRCA esta vía no está disponible y la célula acumula
daños en el ADN hasta morir por apoptosis.
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Inhibidores PARP: desarrollo
clínico
AZD2281 (KU-0059436)
- Compuesto oral (400 mg/día)
- Fase I completado en pacientes BRCA+ con cánceres metastásicos.
- TLD: náuseas, vómitos y disfunción cognitiva.
- RR: 6 de 11 pacientes con CO BRCA+.
- NEJM julio 2009.
Fong P. JCO 2006; McCabe N. Cancer Res 2006; Turner N. Nat Rev Cancer 2004; Fong P. JCO 2008.
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52© 2017 IMEGEN – Información confidencial. Todos los derechos reservados.
53© 2017 IMEGEN – Información confidencial. Todos los derechos reservados.
“EL ASESORAMIENTO GENÉTICO DEBE SER
CONSIDERADO UNA ACTIVIDAD ASISTENCIAL
MÁS EN EL ÁMBITO DE LA ONCOLOGÍA Y
NO COMO UNA ACTIVIDAD PURAMENTE
INVESTIGACIONAL”
Asesoramiento genético
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Situación en España
55© 2017 IMEGEN – Información confidencial. Todos los derechos reservados.
Situación en España
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Situación en España
57© 2017 IMEGEN – Información confidencial. Todos los derechos reservados.
Situación en España
58© 2017 IMEGEN – Información confidencial. Todos los derechos reservados.
Situación en España
59© 2017 IMEGEN – Información confidencial. Todos los derechos reservados.
Situación en España
CASO CLÍNICO
60© 2017 IMEGEN – Información confidencial. Todos los derechos reservados.
Caso clínico
30 20 17 14 13 14 12 10
MAMA
(45)
55
53 MAMA
(45)
48
MAMA
(42)
42
40
79 MAMA
(60)
64
80 OVARIO
(60)
61
80 82
61© 2017 IMEGEN – Información confidencial. Todos los derechos reservados.
Caso clínico
MAMA
29
30 20 17 14 13 14 12 10
MAMA
(45)
55
53 MAMA
(45)
48
MAMA
(42)
42
40
79 MAMA
(60)
64
80 OVARIO
(60)
61
80 821ª.- ¿Existe un cuadro
hereditario en esta familia?
62© 2017 IMEGEN – Información confidencial. Todos los derechos reservados.
Caso clínico
MAMA
29
30 20 17 14 13 14 12 10
MAMA
(45)
55
53 MAMA
(45)
48
MAMA
(42)
42
40
79 MAMA
(60)
64
80 OVARIO
(60)
61
80 822ª.- ¿Existe indicación de
realizar estudio genético?
¿Cuál?
63© 2017 IMEGEN – Información confidencial. Todos los derechos reservados.
Caso clínico
MAMA
29
30 20 17 14 13 14 12 10
MAMA
(45)
55
53 MAMA
(45)
48
MAMA
(42)
42
40
79 MAMA
(60)
64
80 OVARIO
(60)
61
80 823ª.- ¿Le haríamos el
estudio genético inicial a
la probando?
64© 2017 IMEGEN – Información confidencial. Todos los derechos reservados.
Caso clínico
MAMA
29
30 20 17 14 13 14 12 10
MAMA
(45)
55
53 MAMA
(45)
48
MAMA
(42)
42
40
79 MAMA
(60)
64
80 OVARIO
(60)
61
80 824ª.- El estudio genético ha
detectado una variante
clase 1-2.
¿Qué hacemos con nuestra
probando?
65© 2017 IMEGEN – Información confidencial. Todos los derechos reservados.
Caso clínico
MAMA
29
30 20 17 14 13 14 12 10
MAMA
(45)
55
53 MAMA
(45)
48
MAMA
(42)
42
40
79 MAMA
(60)
64
80 OVARIO
(60)
61
80 825ª.- El estudio genético ha
detectado una variante
clase 4-5.
¿Qué hacemos con nuestra
probando?
66© 2017 IMEGEN – Información confidencial. Todos los derechos reservados.
Caso clínico
MAMA
29
30 20 17 14 13 14 12 10
MAMA
(45)
55
53 MAMA
(45)
48
MAMA
(42)
42
40
79 MAMA
(60)
64
80 OVARIO
(60)
61
80 826ª.- El estudio genético ha
detectado una variante
clase 3. ¿Qué hacemos con
nuestra probando?
67© 2017 IMEGEN – Información confidencial. Todos los derechos reservados.
Caso clínico
MAMA
29
30 20 17 14 13 14 12 10
MAMA
(45)
55
53 MAMA
(45)
48
MAMA
(42)
42
40
79 MAMA
(60)
64
80 OVARIO
(60)
61
80 827ª.- ¿Podemos informar
al resto de la familia de
los resultados obtenidos?
68
Muchas gracias
© 2015 IMEGEN – Información confidencial. Todos los derechos reservados.
Instituto de Medicina Genómica SL
Agustín Escardino 9,
Parc Científic de la Universitat de València
46980 Paterna (Valencia, España)
+34 963 212 340
Imegen.es
© 2015 IMEGEN – Información confidencial. Todos los derechos reservados.