PsicofármacosPsicofármacosyy
Arritmias CardíacasArritmias Cardíacas
Dr. Walter Reyes Caorsi, FACC
Montevideo-Uruguay
Los 7 Problemas más Comunes en relación al uso de drogas y riesgo de arritmias cardíacas
1. No recordar que la Muerte Súbita Cardiaca es la principal forma de muerte
2. No recordar que la Muerte Súbita Cardiaca se debe a una arritmia cardíaca
3. No recordar los factores predisponentes de MSC
4. No recordar los efectos electrofisiológicos de las drogas NO cardiovasculares
5. No valorar adecuadamente la polifarmacia
6. No valorar el riesgo de arritmias de las drogas sicotrópicas
7. No hacer un ECG de rutina
1. No recordar que la Muerte Súbita Cardiaca es la principal forma de muerte
Trends in the Leading Causes of Death in the United States, 1970-2002
JAMA 2005;295:1255-1259
Datos: CHPSCV
Principales Causas de Muerte
Uruguay 2008
Tendencia Mortalidad por cardiopatia isquemicaUruguay 1999-2008
Muerte Súbita Cardíaca en EEUU, 1989-1998
*Circulation 2001;104:2158-2163
• 56% de las muertes cardíacas en 1989*• 63% de las muertes cardíacas en 1998* 12.4%12.4%
Causas de Muerte en EEUUCausas de Muerte en EEUU
National Vital Statistics Report, Vol 49 (11), Oct. 12, 2001.State-specific mortality from sudden cardiac death – United States 1999. MMWR. 2002;51:123-126.
Sudden Cardiac Arrest (SCA)
0% 5% 10% 15% 20% 25%
Septicemia
Nephritis
Alzheimer’s Disease
Influenza/Pneumonia
Diabetes
Accidents/Injuries
Chronic Lower Respiratory Diseases
Cerebrovascular Disease
Other Cardiac Causes
All Cancers
Solo combinando la mortalidad por TODOS los canceres estos superan la mortalidad anual por
muerte subita.
2. No recordar que la Muerte Subita Cardiaca se debe a una arritmia cardíaca
Arritmias subyacentes en la MSCArritmias subyacentes en la MSC
Adaptado de Bayés de Luna A. Am Heart J. 1989;117:151-159.
Bradicardia17%
TVFV
62%
FV primaria8%
“Torsade de Pointes”13%
Registro del ritmo durante un episodio de muerte Registro del ritmo durante un episodio de muerte súbita cardíacasúbita cardíaca
6:02 AM
6:05 AM
6:07 AM
6:11 AM
3. No recordar los factores predisponentes de MSC
La combinación de estos factores aumenta aún más el riesgo de Muerte Súbita
Factores de Riesgo de Muerte Súbita CardíacaFactores de Riesgo de Muerte Súbita Cardíaca
• Infarto de Miocardio previo• Fracción de Eyección del Vizq. disminuída• Insuficiencia Cardíaca• Paro Cardíaco previo• Taquicardia Ventricular • Cardiopatía isquémica• Cardiopatía hipertrófica
• Canalopatías ---- > 5-10%
ChannelopathiesDefinition
Alterations of ion channels that
produce heritable cardiac
arrhythmias that predispose
affected individuals to Sudden
Cardiac Death
Nature 2002;415:213
Definición: trastorno congénito o adquirido (inducido por drogas) de la repolarización ventricular identificados en el ECG por una prolongacion del intervalo QT y episodios de taquiarritmias ventriculares malignas tipo “Torsades de Pointes”.
Síndrome de QT largo
““Torsades de Pointes”Torsades de Pointes”
JCE 1999;10:1664-1683JCE 1999;10:1664-1683
AJC 1993;72:21BAJC 1993;72:21B
Intervalo QTc y RiesgoIntervalo QTc y Riesgo
1,0
1,6
2,2
2,8
440 520 600 680
QTc
Ris
k fo
r C
ard
iac
Eve
nt
JAMA 2005;294:2975
QTc Distribution in Families with LQTS
Mutation carriers with normal QTc interval12% incidence of Syncope – 4% incidence of cardiac arrest
4. No recordar los efectos electrofisiológicos de las drogas NO cardiovasculares
Arritmias inducidas por drogasMecanismos
1. Acción Directa:
Sobre un canal iónico (Ikr)
2. Acción Indirecta:
Actuando sobre enzimas catalíticas (Citocromo P450) modificando en más o menos su actividad
Inhibiendo enzimas transportadoras (P-glicoproteina) limitando su entrada celular y aumentando nivles plasmáticos
Amiodarona Reserpina Flufenazina Nelfinavir
Quinidina Espirolactona Prometazina Saquinavir
Propafenona Vinblastina Terfenadine Ciclosporina
Verapamil Vincristina Ketoconazol Domperidona
Diltiazem Doxorubicina Eritromicina Loperamida
Digoxina Tamoxifen Claritromicina Levofloxacina
Dipiridamol Clorpromazina Indinavir Mitramycina
Circulation 2000;101:1749
Drogas que interactuan con la P-Glycoproteina a dosis terapéuticas
Drogas Cytochromo P450 Isoenzima
Inhibidor enzimatico
Haloperidol CYP3A4, CYP2D6 Ketoconazol, Paroxetine
Thioridazine CYP2D6 Paroxetina
Quetiapine CYP3A4 Ketoconazol
Olanzapine CYP1A2 Fluvoxamine
Risperidona CYP2D6 Paroxetina
Ziprasidone CYP3A4 Ketoconazol
Antisicóticos
Vía metabólica hepática e inhibidor metabólico enzimático
Acquired Long QT Syndrome. Camm, Malik, Guan. 2004. Futura. Chapter 7: Risk of QT prolongation and TdP with psychotropic drugs.
Interacción Terfenadina - Ketoconazol
JAMA 1993;269:1513
Las 20 Drogas mas comunmente asociadas a Torsades de Pointes
Sotalol Cisapride
Amiodarona Eritromicina
Ibutilide Terfenadina
Quinidina Claritromicina
Haloperidol Fluoxetine
Digoxina Procainamida
Terodiline Fluconazole
Dysopiramida Bepridil
Furosemide Thioridazina
Flecainida Loratadina
Straus SM et al. European Heart Journal 2005 eurheartj.oupjournals.org.
Risk of sudden cardiac death and the use of noncardiac QTc-prolonging medication
Use of noncardiac QTc-prolonging medication
Cases (n=775)
Controls (n=6297)
OR* OR**
Overall
•Nonuse 653 5544 1.0 (reference) 1.0 (reference)
•Past use 98 696 1.2 0.9
•Current use 24 57 3.4 2.7*ORs matched for age, gender, practice, and calendar time**ORs matched for age, gender, practice, and calendar time and adjusted for diabetes mellitus, arrhythmias, heart failure, hypertension, smoking, alcohol abuse, cerebrovascular and cardiovascular ischemia, current use of diuretics, and cardiac glycosides
Straus SM et al. European Heart Journal 2005; Eurheartj.oupjournals.org.
Risk of sudden cardiac death and the use of noncardiac QTc-prolonging medication
Current use of different QTc-prolonging meds
Cases (n=775)
Controls (n=6297)
OR* OR**
GI drugs 13 43 2.7 2.1•Cisapride 4 29 1.2 1.2•Domperidone 9 15 5.4 3.8Antipsychotics 7 9 5.1 5.0•Chlorpromazine 1 — — —•Haloperidol 6 8 4.7 5.6•Pimozide — 1 — —Antibiotics 4 5 5.4 3.7•Erythromycin 1 — — —•Clarithromycin 3 5 3.7 3.2
*ORs matched for age, gender, practice, and calendar time**ORs matched for age, gender, practice, and calendar time and adjusted for diabetes mellitus, arrhythmias, heart failure, hypertension, smoking, alcohol abuse, cerebrovascular and cardiovascular ischemia, current use of diuretics, and cardiac glycosides
5. No valorar adecuadamente la polifarmacia
Prescription of QT-Prolonging Drugs in a Cohort of About 5 Million OutpatientsPrescription of QT-Prolonging Drugs in a Cohort of About 5 Million Outpatients
Am J Med 2003;114:135Am J Med 2003;114:135
• 4.8 millones de pacientes, edad media 48 años, año 1999
• 50 drogas que prolongan QT y 26 que interfieren en su metabolismo
• 23% de las prescripciones incluían drogas que prolongan el QT: claritromicina, eritromicina, fluoxetine.
• 9.4% recibían además una segunda droga que prolonga el QT
• Combinaciones más frecuentes: ATB + antidepresivos
• 4.8 millones de pacientes, edad media 48 años, año 1999
• 50 drogas que prolongan QT y 26 que interfieren en su metabolismo
• 23% de las prescripciones incluían drogas que prolongan el QT: claritromicina, eritromicina, fluoxetine.
• 9.4% recibían además una segunda droga que prolonga el QT
• Combinaciones más frecuentes: ATB + antidepresivos
Torsades de PointesPrevención Primaria
Quién es el paciente vulnerable?• Sexo Femenino• Edad• Diselectrolitemias (K,Mg,Ca)• Bradicardia• Drogas: prolongan el QT, interacción CP450• Altas concentraciones séricas• QT prolongado• Canalopatía / polimorfismos• Anorexia nerviosa• Cardiopatías, Insuficiencia Cardiaca • Fibrilación Auricular• Accidente Vascular Encefálico• Enfermedades sistémicas: renales, hepáticas, diabetes
Factores de Riesgo en pacientes con Torsades de Pointes inducido por drogas
Medicine 2003;82:282
Factores de Riesgo: •Sexo femenino•Cardiopatía•Diselectrolitemias•Interacciones
• Sexo femenino: 71%• 71% p > 2 factores de riesgo
QT680 ms
46 años, miocardiopatía dilatada, insuficiencia cardíaca
Fibrilación auricular --> Amiodarona --> Fibrilación Ventricular -->
Resucitación, excitación --> Truxal + Haldol ---> 7 episodios de fibrilación ventricular en 10 días
Am J Cardiol 1998;81:238
6. No valorar el riesgo de arritmias
de las drogas sicotrópicas
Drogas Psicotrópicas, riesgo de prolongación del QT y Torsades de Pointes
• Riesgo de Muerte Súbita con antisicóticos y antidepresivos triciclicos conocido hace mucho tiempo
• Incidencia real difícil de establecer: pacientes sicóticos tienen diversas causas de muerte súbita, (su propia patología siquiatrica, tabaquismo intenso, etc.)
• Sin embargo, hay evidencia creciente de la relación de ciertos nuevos y viejos antisicoticos con prolongación del QT y proarritmia.
Antisicóticos
Haloperidol – Droperidol • potentes bloqueadores de Ikr
• T de pointes y muerte subita vinculada sobretodo al uso i/v
• Droperidol retirado del mercado por el laboratorio en 2001 en el Reino Unido
Thioridazine• potentes bloqueadores de Ikr
Chlorpromazine• bloquea Ikr
Pimozide• potentes bloqueadores de Ikr
• metabolismo muy dependiente de Cytochromo P450
Antisicóticos “atípicos”
ClozapineOlanzapineQuetiapine
Risperidona
Sertindole
Ziprasidone
• Todos prolongan el QT
• Risperidona prolonga el QT, no hay casos certeros de TdeP y muerte publicados
• Sertindole: prolonga QT (Ikr) retirado por mayor mortalidad, siempre asociado a otras drogas que prolongan el QT
Incidencia de QT mayor de 450 ms con Antisicóticos
www.fda.gov
Antidepresivos Tricíclicos
• Prolongan conducción aurículo-ventricular, intraventricular y QT
• Bloquean Ikr
• Asociaciones!!!!
SSIRs
• Potencial arritmogenico no claramente demostrado
• Fluoxetine, Citalopram inhiben canales de Na y Ca; IKr?
• Reportes de FA, sincope, bradicardia con fluoxetine
• Asociaciones!!!
Drogas “Sociales” y ArritmiasDrogas “Sociales” y Arritmias
• COCAINA
– Infarto de miocardio arritmias
– Taqui y bradiarritmias
– QT largo y patrón ECG de Sindrome de Brugada
– Bloqueo AV
– Taq. Ventricular y Fibrilación Ventricular
• ALCOHOL
– Fibrilación auricular
Clasificacion de Drogas segun su potencia Arritmogena (Torsades de Pointes)
Clase A: significativa prolongacion del QT; generan arritmias a dosis y niveles terapeuticos, aun en ausencia de factores de riesgo o uso de otras drogas que prolongan el QT.
Clase B: prolongan el QT a dosis altas, o dosis normales pero asociadas a otras drogas; arritmias cuando existen factores de riesgo o asociaciones con drogas que interfieren en su metabolismo (citocromo p450).
Clase C: altas concentraciones, fuera de rango terapeutico, prolongan QT y generan arritmias en presencia de factores de riesgo.
Clase D: prolongan repolarizacion “in vitro”, pero sin efecto demostrado “in vivo”.
Eur Heart J 2001;3:K81.
Drogas Psicotrópicas y Potencia ProarrítmicaDrogas Psicotrópicas y Potencia Proarrítmica
• Clase A– Thioridazine– Haloperidol-droperidol– Maprotiline– Pimozide– Sertindole
• Clase B– Amitryptiline– Nortryptiline– Clomipramina– Desipramine– Imipramine– Doxepin
• Clase C– Clorpromazina– Cocaina– Hidrato de Cloral– Ziprasidona
• Clase D– Litio
Univ. de Arizona-CERTUniv. de Arizona-CERTCenter for Education and Resarch on TherapeuticsCenter for Education and Resarch on Therapeutics
• Lista 1– Causan TdeP
• Lista 2– Reportes de TdeP
• Lista 3– Drogas a evitar en personas con QT largo (incluye
tambien drogas en listas 1,2 y 4)
• Lista 4– Debil asociacion con TdeP
www.torsades.org
Univ. de Arizona-CERTUniv. de Arizona-CERTCenter for Education and Resarch on TherapeuticsCenter for Education and Resarch on Therapeutics
• Lista 1– Clorpromazina, Haloperidol, Thioridazina, Pimozide,
Metadona, Mesoridazine, Levometadyl
• Lista 2– Clozapine, Venlafaxine, Litio, Quetiapine,
Risperidona, Ziprasidona, Hidrato de cloral
• Lista 3– Anfetaminas, Cocaina, Metilfenidato
• Lista 4– Fluoxetine, Amitryptilina, Doxepin, Imipramina,
Paroxetine, Citalopram, Sertralina, Galantamine, Clomipramine
www.torsades.org
Sicotropicos•Dolasetron•Doxepin•Haloperidol•Levacetylmethadol•Mezoridazine•Fenotiazinas•Risperidona•Thiothixene•Thioridazina•Thorazine•Tricyclicos•Ziprasidone
www.qtdrugs.org
QT largo congénitoDrogas prohibidas
7. No hacer un ECG de rutina
Brugada SyndromeBrugada SyndromeECGECG
Circ Arrhythmia Electrophysiology 2009:2:495
Circulation 2008;117:1890
Inductores de ECG tipo Brugada y consecuencias
16 p Fiebre: 4 MS, 2 FV, 1 TV, 3 sincope, 6 nada 5 p Flecainida: sin consecuencias 1 p Procainamida: 1 MS 3 p Propafenona: 1 TV 1 p Methadona: 1 MS 5 p Diselectrolitemias: 1 MS 3 p Antidepresivos tricíclicos: nada 2 p Cocaina: nada 1 p Antihistaminico: 1 MS 1 p Lidocaina: 1 MS 2 p Bupivacaina: 2 MS 7 p Propofol: 5 MS, 1 TV, 1 nada
MS: muerte subita
Psicofármacos y Arritmias CardíacasConclusiones
• La Muerte Súbita es una forma de muerte común (quizás la más común)
• Se debe en general a una taquiarritmia ventricular• QT largo induce o facilita la presencia de Arritmias
Malignas• Muchas drogas, cardiovasculares y No cardiovasculares,
frecuentemente asociadas, prolongan el QT• Predisposición: mutaciones, polimorfismos, cardiopatía,
asma, hipokalemia• La clave es la prevención
Psicofármacos y Arritmias CardíacasPrevención
• Estratificar Riesgo de Proarritmia– Sexo, patologias generales predisponentes, historia familiar– Cardiopatía, asma, hipokalemia– ECG, Ecocardiograma– Jerarquizar síntomas: SINCOPE– Consulta cardiologica experta
• Evitar drogas de alto riesgo• Evitar asociaciones de drogas que prolongan QT• Conocer TODAS las medicaciones que recibe cada
paciente• Educación, información• Regulación• ECG !!!
Direcciones Web para RecordarDirecciones Web para Recordar
• Cardiac Arrhythmias Research and Education (CARE) Foundation: www.longqt.org
• Cardiac Arrest Survivors Network (CASN): www.casn-network.org
• International Registry for Drug-Induced Arrhythmias, including drugs to use with caution or avoid in Long QT patients: www.qtdrugs.org
• Brugada Foundation:www.brugadadrugs.org
Muchas Gracias