¿Qué papel juegan las sulfonilureas en el tratamiento de la DM2?
Dr. Luis Felipe PallardoServicio de Endocrinología
Hospital Universitario La Paz Madrid
I Reunión de Diabetes y Obesidad. SEMI. Palma de Mallorca (Febrero 2007)
En la práctica clínica podemos disponer de diferentes alternativas para el tratamiento de la diabetes tipo 2, pero a veces la elección no es sencilla
Sulfanilureas
• Bases fisiopatológicas del tratamiento de la DM2
• Efectividad terapeútica• Efectos secundarios
* hipoglucemia * aumento de peso * afectación cardiovascular
• Fracaso terapeútico• Papel actual en el tratamiento de la DM2
Susceptibilidad genética
Resistencia insulínica ⇑
Malnutrición intrauterina (bajo peso nacimiento)
*Edad *Obesidad *Sedentarismo
Intolerancia glucídica
Diabetes mellitus tipo 2
Función célula beta (⇓ insulina)
*Defecto genético *Depósito amiloide*Glucotoxicidad*Lipotoxicidad
Anormalidades de la función de la célula beta en DM2
– Alteración secreciónpulsátil de insulina
– Aumento secreciónproinsulina
– Pérdida de la 1ª fase de respuesta insulínica.
– Alteración 2ª fase de respuesta insulínica
– Pérdida progresiva de masafuncional de células beta y apoptosis
Comida mixta NormalDM2
*p<0.05.Buchanan TA. Clin Ther. 2003;25(suppl B):B32–B46; Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231–1239; Quddusi S et al. Diabetes Care. 2003;26:791–798; Porte D Jr, Kahn SE. Diabetes. 2001;50(suppl 1):S160–S163; Vilsbøll T et al. Diabetes. 2001;50:609–613.
Insu
lina
(pm
ol/L
)
**
500
400
300
0 60 120 180
200
100
0
(min.)
Alteraciones de la célula beta en diabéticos tipo 2
0
0,01
0,02
0,03
0,04
0,05
0,06
0,07
OB(ND) OB(D) NOB(ND) NOB(D)
Replicación
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
OB(ND) OB(D) NOB(ND) NOB(D)
Apoptosis
OB: obesidad D: diabetes NOB: no obesidad ND: no diabetes
*
*
(N: 124 autopsias) DiabetesButler AE et al. Diabetes 2003;52: 102
insulina (exocitosis)glucosa
GLUT-2
glucokinasaG-6-P
metabolismo
⇑ ATP / ADP K+
SUR-1 SUR-1
influjo Ca++
despolarización
gránulos insulina
(Kir 6.2)SULFANILUREAS
Canal KATP
Mecanismo acción sulfonilureas
Sulfanilureas
• Bases fisiopatológicas del tratamiento de la DM2
• Efectividad terapeútica• Efectos secundarios
* hipoglucemia * aumento de peso * afectación cardiovascular
• Fracaso terapeútico• Papel actual en el tratamiento de la DM2
Antidiabéticos orales y factores de riesgo cardiovascular
SU REP MET IG PG RGPeso ⇑⇑ ⇑ ⇓ ⇔ ⇑ ⇑Insulina ⇑⇑ ⇑ ⇔ ⇓ ⇔ ⇓ ⇔ ⇓ ⇔ ⇓TG ⇔ ⇔ ⇓ ⇔ ⇓ ⇓ ⇔LDL-C ⇔ ⇔ ⇓ ⇔ ⇔ ⇑HDL-C ⇔ ⇔ ⇔ ⇔ ⇑ ⇑
SU: sulfonilureas. REP: repaglinida MET: metforminaIG: inhibidores glucosidasas PG: pioglitazona RG: rosiglitazona
Sulfanilureas
• Bases fisiopatológicas del tratamiento de la DM2
• Efectividad terapeútica• Efectos secundarios
* hipoglucemia * aumento de peso * afectación cardiovascular
• Fracaso terapeútico• Papel actual en el tratamiento de la DM2
Incidencia anual de hipoglucemias
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
%
Graves
Clorp.Gliben.Insu.Metfor.
0
5
10
15
20
25
30
35
%
Totales
Clorp.Gliben.Insu.Metfor.
UKPDS (34) (1998)
Tratamiento con sulfanilureas. Hipoglucemias
0
2
4
6
8
10
%
Glimepirida Gliclazida
0
5
10
15
20
25
30
35
%
Glibenclamida GlimepiridaSchernthaner G et al. Eur J Clin Invest 2004;34:535
Riddle et al. Diabetes Care 2001;50(suppl.2):A129
Incremento de peso con sulfonilureas
0
2
4
6
8
ConvencionalMetforminaSulfanilureasInsulina
Kg
*seguimiento 9 años
UKPDS (1998)
¿El tratamiento con sulfanilureas favorece la morbi-mortalidad cardiovascular?
Actividad a nivel de miocardio y c. musculares lisas vasculares ( SUR-2 A, SUR- 2B)
Hiperinsulinismoendógeno
Complicaciones cardiovasculares
Sulfanilureas
Canales KATP cerrados
Miocardio (SUR-2A)
C. muscular lisa (SUR-2B)
(+)
Canales KATP abiertos
< contractilidad < consumo O2> arritmias ventr.
> vasodilatación
Isquemia
“Adaptación a la isquemia“ < tamaño infarto > función miocardio
SULFANILUREAS(-)
“Ischemic preconditioning” (I P) ó adaptación a la isquemia
Bloqueo de canales K ATP a nivel de páncereas (SUR-1) y miocardio (SUR-2 A). Gribble FM , Reimann F. Diabetologia 2003;46:875
Canales abiertos
Canales cerrados
Nicorandil →Apertura canales KATP
Interferencia de distintas sulfonilureas con acción del nicorandil (activador de canales SUR2A y SUR2B ). Reimann F et al. Diabetes 2001;50:2253
¿Existe “in vivo” una inhibición por sulfanilureas del proceso de “ischemic preconditioning” (I P)
miocárdico?.
1. Estudios experimentales en animales ( glibenclamida).(+)Gross (1992),Toombs (1993)…
2. Estudios experimentales en humanos ( glibenclamida aislada ó vs. glimepirida ó insulina)(+)Tomai (1994) , Klepzig (1999) ,Scognamiclio (2002), Lee , (2003)
3. Estudios clínicos .* Mortalidad tras infarto de miocardio .(+) Garrat (1999) (-) Jollis JG (1999), Halkin (2001), Danchin (2003)
Mortalitad temprana en DM2 con IAM y angioplastiaprimaria tratados con sulfanilureas
0
5
10
15
20
25
30
%
SULF No SULF
Mortalidad hospitalariaMortalidad hospitalaria
OR (95% CI)
SULF 2,53 (1,13-5,6)
Fracción eyección (<40%)
7,46(1,6-33,4)
CABG previa 3,81(1,35-10,7)
Edad 1,05(1,009-1,09)
185 DM2 (angioplastia con “balón”). Sulfanilureas (n:67). No sulfanilureas (dieta y/o insulina) (n:118).
Garratt KN et al. JACC 1999;33:119
OR: 2,77
Morbimortalidad hospitalaria en DM2 ancianos con IAM
0
10
20
30
40
50
60
%
Fallocardíaco
Shock Parada Muertehosp.
Muerte30 días
Sulfa.Insul.
Estudio retrospectivo (n: 64171 ).
Jollis JG et al. Am Heart J 1999;138: S376
0.01
Insulina como factor aterogénico
• Relación en estudios epidemiológicos en no diabéticos entre insulina y enfermedad cardiovascular (ECV) (Helsinki Study,1985,París Study, 1988, Quebec Cardiovascular Study, 1996..)
• Relación entre péptido C y ECV en DM2 (Schwabing Study1985)
• Relación patogénica entre hiperinsulinismo /IR y factores de riesgo (dislipemia, PAI-1, HTA?)
• Acción vascular de la insulina (síntesis parietal lipídica, actividad células musculares lisas..)(Stout,1990)
• Reestenosis post-angioplastia e hiperinsulinemia(Osanai,1998).
Hiperinsulinismo / AterosclerosisDificultad de interpretación
• Metodología (proinsulina vs. insulina)• Hiperinsulinismo vs. Insulinorresistencia• Hiperinsulinismo vs. otros factores de riesgo
cardiovascular asociados (HTA, dislipemia..)
Comparación de complicaciones con diferentes tratamientos intensivos en DM 2
UKPDS (1998)
0 10 20 30 40 50
Eventos
Mort.DM
Mort.total
IAM
ACVA
Microv.
Total/1000 pacientes-año
Clorpr.Gliben.Ins.
No diferencias entre tratamientos
Tratamiento intensivo con metformina o sulfonilureas/insulina en DM2 obesos vs. tratamiento
convencional(dieta /ejercicio)
-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50
Red
ucci
ón r
iesg
o (%
)
Mor.Dia. Mor.Tot. Eventos IAM ACVA
METFSU/INS
**
**
UKPDS (1998)
Mortalidad en diabéticos tipo 2 tratados con antidiabéticos orales.
0
10
20
30
40
50
60
%
Mort.total Mort.CV Mort.total
SUMETSU+MET
Grupo total Insuficiencia cardíaca
+ 12 272. DM2. Seguimiento 2,1 años. Johnson JA. Diabetes Care 20002;25:2244. Eurich DT. Diabetes Care 2005;28:2345.
Mortalidad total y cardiovascular en pacientes con DM2
0
5
10
15
20
25
%
Mort. Total Mort. CV
SUMETSU+MET
Escocia .N=5370 pacientes. Seguimiento 8 años. Evans JMM et al. Diabetologia 2006; 49:930.
Morbi-mortalidad cardiovascular(Estudio ADOPT)
0
1
2
3
4
5
%
ECVtotal
ECVgrave
IAM fatal IAM nofatal
IC total
Rosi.Metf.Glib.
*
*
N: 4370 pacientes. Seguimiento: 4 años
Kahn et al. N Engl J Med 2006; 355:2427
Evolución “stent” coronarioTratamiento con glitazonas
44,7
11,4
010
2030
4050
Placebo Rosiglitazona(4 mg)
Res
teno
sis
(%)
P LA CEBO MF/SU/INS0,59 0,64
Choi SA et al. Diabetes 2003;52 (supl.1):82OR(Seguimiento: 6 meses / 73 DM2)
Estudio de progesión de cardiopatía isquémica•Revascularización coronaria precoz y control glucémico estricto vs. control glucémico estrico
•Fármacos insulinosensibilizadores (glitazonas) vs. insulina ó fármacos insulinosecrtetores
Circulation 2003;107:636
Sulfanilureas
• Bases fisiopatológicas del tratamiento de la DM2
• Efectividad terapeútica• Efectos secundarios
* hipoglucemia * aumento de peso * afectación cardiovascular
• Fracaso terapeútico• Papel actual en el tratamiento de la DM2
Evolución tratamiento DM2
05
101520253035404550
%
Dieta INS SU METF
Pacientes con monoterapia y HbA1c < 7 %
3 años6 años9 años
UKPDS 49. JAMA 1999;281: 2005
Fracaso terapeútico de las sulfanilureas añadidas a metforminaUKPDS (1998) Holman R R. Metabolism 2006; 55 (supl.1): S2
Valoración de función de célula beta tras tratamiento a largo plazo con AO. ADOPT Study
GL
MFRG
GLMFRG
Kahn et al. N Engl J Med 2006; 355:2427
Morfología de islotes humanos en DM2 en relación con tipo de tratamiento.
n: 124 autopsias DM2
Butler AE et al. Diabetes 2003;52: 102
Apoptosis de células beta inducida por sulfonilureas en cultivo de islotes humanos
Efectos de repaglinida (B), nateglinida (C) y glibenclamida ( D ) en islotes humanos, valorado por fragmentación de DNA de célula beta, determinada por dole tincción con TUNEL (fosfatasa alcalina) y anticuerpos antiinsulina (peroxidasa)
Maedler K et al. JCEM 2005;90: 501
Protección en cultivos celulares de la célula beta por sulfonilureas( gliclazida vs. glibenclamida) ante administracion de peróxido de hidrógeno
Kimoto K. et al. Biochem Biophys Res Commun 2003;303:112
Terapia combinada con sulfonilureas
5
5,5
6
6,5
7
7,5
8
8,5
9
9,5
HbA1c (%)
Troglitazona Metformina Acarbosa
IncioFinal
Riddle M. Am J Med 2000;108 (6 A): 15S
Tratamiento con Exenatide asociado a AO
-0,95
-0,75
-0,55
-0,35
-0,15
0,05
0,25
%
MET SU MET+SU
Variaciones HbA1c
Placebo Exe(5 ug.bid) Exe(10 ug.bid)
-3
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
Kg
MET SU MET+SU
Variación peso
Placebo Exe(5 ug.bid) Exe(10 ug.bid)
*
*
*
*
*
*
*
*
* **
(Seguimiento 30 semanas)
De Fronzo (Diabetes Care 2005;28:1092) Buse (Diabetes Care 2004;27:2628). Kendall(Diabetes Care 2005;28:1083)
Asociación de sulfanilureas e insulina
-1,5
-1
-0,5
0
0,5
1
1,5
2
HbA1c(%) Peso(Kg)
SU+INSINS
Meta-analisis (16 RCT)
0.05
Dosis insulina (SU+INS) : ⇓ 11 U./día
Johnson JL et al. Arch Intern Med 1996;156:259
Terapia combinada en DM2 con fracaso a AO(Sulfanilureas + insulina )
5
6
7
8
9
10
11
HbA1c (%)
NPH(noche) Glargina(noche) Glargina(mañana)
IncioFinal
Fritsche A. et al. Ann Intern Med 2003;138:952
0.0002
0.009
Hipoglucemias.NPH(n) :38 % Glargina (n): 23 % Glargina (m) :17 %
Insulina inhalada asociada a AO (sulfanilureas / metformina)
01020
3040
5060
7080
90
% p
acie
ntes
Inhalada+2AO Inhalada 2AO
HbA1c<8%HbA1c<7%
Rosenstock J.et al. Ann.Intern.Med. 2005; 143:549.
Tratamiento DM2 (Consenso EASD /ADA).Diabetologia 2006;49:1711
1.- MF + SU
2.-MF + GZ + SU
3.- MF + SU + Insulina (basal)
Conclusiones
1. Las sulfanilureas (SU) son efectivas en el control glucémico de la diabetes y presentan como efectos secundarios evidentes la hipoglucemia y el incremento de peso.
2. La actividad sobre receptores cardiovasculares (SUR-2 A y Sur-2B) varia con el tipo de SU, siendo menor para gliclazida
3. No está comprobado efecto negativo sobre morbi-mortalidad cardiovascular desde un punto de vista clínico.
4. No muestran acción protectora a largo plazo sobre célula beta, lo que explica los fracasos terapeúticos secundarios.
5. Las sulfanilureas más recomendables son gliclazida y glimepirida
6. Su indicación terapeútica fundamental es la asociación a metformina en un segundo nivel de actuación y ocasionalmente en modalidades de triple terapia
Efectividad a largo plazo de antidiabéticos orales ADOPT Study
Kahn et al. N Engl J Med 2006; 355:2427
Sulfanilureas y riesgo de infarto de miocardio
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
OR
GlimepiridaGliclazidaGlibenclamidaGlipizidaTolbutamida Insulina
(n: 6636. )Comparación con controles no diabéticos (Ajustado para HTA,EPOC, cirrosis,alcoholismo, tratamiento de HTA, de hiperlipemia ,anticoagulación)
Thisted H et al. Metabolism Clininical and Experimental 2006;55(suppl.1)S16-S19
Lugar Estado basal Estímulo Efecto
Glucosa ⇑
SUR-1 SUR-1 SUR-1 SUR-1Célula Beta Insulina ⇑
Isquemia⇓ Consumo energía “Preconditioning”
SUR-2ASUR-2A SUR-2A SUR-2AMiocardio
Isquemia
SUR-2BSUR-2BMúsculo liso vascular
VasodilataciónSUR-2B SUR-2B
Receptores de sulfanilureas (canales KATP dependientes)
Afinidad de secretagogos insulínicos por subtipos de receptores
SUR-1 (células beta)
SUR-2A (miocardio)
Tolbutamida +++ +Glibenclamida ++ ++Glimepirida ++ ++Gliclazida +++ +Nateglinida +++ +Repaglinida ++ ++Mitiglinida ++ ++
(Modificado de Meier JJ et al. Heart 2004;90:9)
SU
MET
SU+MET
*Estudio retrospectivo. N:12272 DM2 tratados con AO.
Mortalidad en diabéticos tipo2 con insuficiencia cardíacatratados con antidiabéticos orales. Eurich DT. Diabetes Care 2005;28:2345.