Química Matemática: aplicación Química Matemática: aplicación
de métodos matemáticos en la de métodos matemáticos en la
químicaquímica
Prof. Isabel RozasSchool of Chemistry, University of Dublin, Trinity College, Ireland
� ¿Qué es la Química Matemática?
�Historia
�Definición
Química Matemática
� Relaciones Cuantitativas Estructura Actividad: QSAR
� Teoría de grafos e índices topológicos
� Topología Molecular
• La Química es una de las tres ciencias naturales (junto
con Física y Biología).
• Sin procesos químicos no habría vida (ni muerte …).
• Las Matemáticas no se consideran en general como
Química Matemática
• Las Matemáticas no se consideran en general como
ciencias naturales sino como el producto de una menteinteligente.
• Los procesos naturales existieron antes que la
humanidad, pero la humanidad existió antes que las
matemáticas.
• Platón (428–347 A.C.) consideraba que las partículas de cada elemento tenían una forma determinada:
Fuego: tetraedro Aire: octaedro
Química Matemática: Historia
Agua: icosaedro Tierra: cubo
• Poliedros � objetos matemáticos: Primer modelo matemático usado en química
Química Matemática: Historia
Los alquimistas usaron las matemáticas solo con propósitos
mágicos; parece que nunca desarrollaron modelos matemáticos
para explicar fenómenos químicos.
Las únicas herramientas
matemáticas usadas por los
alquimistas fueron de tipo
CRUZANDO LA LINEA ENTRE ALQUIMIA Y QUIMICA
¿Has convertido plomo en oro? Bien.
Repítelo, escribe una descripción
detallada y envíalo para publicarlo.alquimistas fueron de tipo
aritmético y geométrico, únicos campos de las
matemáticas bien
desarrollados en aquellos
tiempos
detallada y envíalo para publicarlo.
Química Matemática: Historia
El primer intento de “matematizar” la química se debe a Alexander
Crum Brown (1838 –1922) un
químico orgánico escocés,
subestimado en la historia de la
química.
En un artículo (¡de 19 líneas!),
representaba:
compuestos químicos =‘operandos’ y los
procesos químicos = ‘operadores’
Química Matemática: Historia
Arthur Cayley (1821–1895) desarrolló las
matrices que más tarde han resultado
esenciales para el progreso de la química
cuántica y la química matemática.
Heisenberg redescubrió las matrices
cuando desarrollo la mecánica de matrices.
De los 342 artículos publicados por James Sylvester
(1814-1897) solo dos están dedicados a la química
(1878) y son fundamentales en química matemática
(’química algebraica’). En un artículo en Natureintrodujo el término chemicograph (graph=grafo) para la notación gráfica química.
La Química matemática es el área científica que se
encarga de las aplicaciones de las matemáticas en la
química.
Se trata de usar instrumentos matemáticos que ayuden a
Química Matemática: Definición
Se trata de usar instrumentos matemáticos que ayuden a
modelizar los procesos químicos y no se debe confundir
con la química computacional.
Relaciones cuantitativas estructura-actividad, Teoría de
grafos, Topología
RELACIONES CUANTITATIVAS ESTRUCTURA ACTIVIDAD
(Quantitative Structure-Activity Relationships): QSARQSAR
Actividad biológica = f(parámetros fisicoquímicos y/o estructurales)
y = a + a x + a x + … + a x
Química Matemática: QSAR
• Las propiedades moleculares importantes para la actividad
biológica se pueden medir (número).
• La relación entre dichas propiedades y la actividad se puede
expresar mediante una ecuación matemática.
y = a0 + a1x1 + a2x2 + … + anxn
1) Elegir un conjunto de compuestos con actividad conocida
(conjunto de entrenamiento: training set).
2) Expresar matemáticamente la actividad biológica.
3) Buscar, calcular y/o medir los parámetros moleculares que mejor
definan la estructura de los compuestos elegidos.
4) Combinar parámetros y actividad biológica en un modelo
Química Matemática: QSAR
4) Combinar parámetros y actividad biológica en un modelo
matemático, normalmente una regresión lineal múltiple.
5) Analizar estadísticamente dicha relación (r2, SD, F, p).
6) Ensayar el modelo en un conjunto diferente de moléculas (no
incluidas en el conjunto de entrenamiento): conjunto de ensayo
(test set).
7) Predecir y probar la actividad de un nuevo compuesto sintetizado.
• Parámetros fisicoquímicos:
° Estéricos: ES, ESC, rW, VM, VW, MR, Sterimol (L, B1-B4, B5)
° Electrónicos: σ, σm, σp, Y, e, HBd, HBa
° Hidrofóbicos: logP, CLOGP, π
• Parámetros Estructurales:
Química Matemática: QSAR
• Parámetros Estructurales:
° Teoría de grafos: Zagreb (M1, M2), Randić (χR), Kier &
Hall (hχR)
• Parámetros Teóricos:
° Cálculos de Orbitales Moleculares: HOMO & LUMO,
cargas atómicas.
Variable dependiente � y Variables Independientes � x1 … xn
y = a0 + a1x1 + a2x2 + a3x3 + … + anxn
x1 = parámetro estérico, x2= parámetro electrónico,
x3= parámetro lipofílico, ... xn= parámetro topológico
Química Matemática: QSAR
x3= parámetro lipofílico, ... xn= parámetro topológico
Compuesto h: y(h) = a0 + a1x(h)1 + a2x(h)2 + a3x(h)3 + … + anx(h)n
Compuesto i: y(i) = a0 + a1x(i)1 + a2x(i)2 + a3x(i)3 + … + anx(i)n
Compuesto j: y(j) = a0 + a1x(j)1 + a2x(j)2 + a3x(j)3 + … + anx(j)n
….
Compuesto w: y(w) = a0 + a1x(w)1 + a2x(w)2 + a3x(w)3 + …+ anx(w)n
Compuesto h: y(h) = a0 + a1x(h)1 + a2x(h)2 + a3x(h)3 + … + anx(h)n
Compuesto i: y(i) = a0 + a1x(i)1 + a2x(i)2 + a3x(i)3 + … + anx(i)n
Compuesto j: y(j) = a0 + a1x(j)1 + a2x(j)2 + a3x(j)3 + … + anx(j)n
….
Compuesto w: y(w) = a0 + a1x(w)1 + a2x(w)2 + a3x(w)3 + …+ anx(w)n
Química Matemática: QSAR
Compuesto w: y(w) = a0 + a1x(w)1 + a2x(w)2 + a3x(w)3 + …+ anx(w)n
Resultado:
y = a0 + a1x1 + a2x2 + a3x3 + … + anxn
Por ejemplo: y = 3.0 + 4.2 MR – 4.7 σm + 10.3 logP + … - 5.5 χχχχR
Química Matemática: QSAR
35 (training set) and 28 (test set)
Química Matemática: QSAR
• Parámetros fisicoquímicos:
° Estéricos: ES, ESC, rW, VM, VW, MR, Sterimol (L, B1-B4, B5)
° Electrónicos: σ, σm, σp, Y, e, HBd, HBa
° Hidrofóbicos: logP, CLOGP, π
• Parámetros Estructurales:
Química Matemática: Teoría de grafos
• Parámetros Estructurales:
° Teoría de grafos: Zagreb (M1, M2), Randić (χR), Kier &
Hall (hχR)
• Parámetros Teóricos:
° Cálculos de Orbitales Moleculares: HOMO & LUMO,
cargas atómicas.
Química Matemática: Teoría de grafos
Milan Randić
(1930, Belgrado)Nenad Trinajstić
(1936, Zagreb)
)(2/1−
∑=N
sidesall
jiR δδχ
Considerando la molécula de 2-bromopropanol:
Química Matemática: Teoría de grafos
Un grafo representa los grupos químicos y las uniones entre ellos
Grafo etiquetado y explicativo
OH
Br
Química Matemática: Teoría de grafos
Grafo NoGrafo No--explicativoexplicativo
1 2 3 4
5
Un grafo bidimensional puede hacerse explicativo mediante la matriz de adyacencia o la matriz de distancia
Matriz de adyacencia: átomos adyacentes ���� =1, átomos no adyacentes ���� = 0.
Química Matemática: Teoría de grafos
1. 2. 3. 4. 5.
1. 0 1 0 0 02. 1 0 1 0 1
A(G) = 3. 0 1 0 1 04. 0 0 1 0 05. 0 1 0 0 0
1 2 3 4
5
Matriz de distancia ���� número de enlaces entre átomos
1. 2. 3. 4. 5.
1. 0 1 2 3 2
Química Matemática: Teoría de grafos
1. 0 1 2 3 22. 0 1 2 1
D(G) = 3. 0 1 24. 0 35. 0
1 2 3 4
5
CH CH
CH3
CH3
NH2
Cl
=
‘grafo molecular’
12 3
6
5 4
Química Matemática: Teoría de grafos
=
Matrices de conectividad, vecindad o
adyacencia
‘grafo molecular’
1. 2. 3. 4. 5. 6.
1. 0 1 0 0 0 02. 1 0 1 0 1 03. 0 1 0 1 0 14. 0 0 1 0 0 05. 0 1 0 0 0 06. 0 0 1 0 0 0
δi = ‘vertex degree’ (grado de vértice)Número de enlaces alrededor de cada
atomo ‘i’ (= suma de todos los elementos el la fila ‘i’
de la matriz de adyacencia)
A partir de estas matrices de conectividad, vecindad o de
adyacencia se pueden calcular:
N
Índices del grupo de Zagreb
Química Matemática: Teoría de grafos
∑=
=N
i
iM1
2
1 δ
)(∑=N
sidesall
jiM δδ2
δi = ‘vertex degree’
Grado de vérticeNúmero de enlaces alrededor de cada
átomo ‘i’
)(2/1−
∑=N
sidesall
jiR δδχ
Índice de conectividad de Randić
basado en δi (“vertex degree”)
caracteriza la ramificación molecular
Química Matemática: Teoría de grafos
)(2/1
1...
−
+∑=N
paths
hjiR
h δδδχ
Índice extendido de Kier & Hall
Donde δi = “vertex degree”
en el camino de longitud h
Química Matemática: Teoría de grafos
The approach shows why and how the Hückel rule works, how the Randić conjugated
circuits result from the analysis of canonical structures, and also how the Clar rule may be
extended to include aromatic cycles larger than six-membered (aromatic sextet).
Química Matemática: Teoría de grafos
Química Matemática: Topología molecular
“Esqueleto” “Cuerpo”
Topología: estudio de propiedades moleculares
���� Código numérico
Comparación entre códigos numéricos
���� Similitud molecular
Similar comportamiento químico
Similitud en la forma del “cuerpo”
Química Matemática: Topología molecular
Ramón Carbó-Dorca
1940 (Cataluña)
Paul Mezey
1945 (Hungría, Canadá)
Similitud Molecular Cuántica (QMSI): Índice de Carbó
Se computa a partir del calculo de una misma propiedad
(originalmente ρ, podría ser MEP) en dos moléculas superpuestas.
Similitud molecular entre las moléculas A y B � propiedades
estructurales PA y PB :
*PP
Química Matemática: Similitud molecular
∫
PN (N= A o B) ρ o MEP calculada para cada molécula en el mismo punto
de un grid 3-D en las moléculas A y B que están óptimamente
superpuestas.
Valor máximo = 1 � similitud más alta
*
*
22BA
BA
PP
PP
R =AB
∫
∫ ∫
Química Matemática: Similitud molecular
Obtención de datos de
actividad biológica de
diferentes compuestos activos
Análisis de sus
características
Elección de la superficie Superficies de van der Waals:
Química Matemática: Topología molecular
Comparación de la forma (código numérico).
Elección de la superficie
molecular apropiada:
Superficies de van der Waals: efectos estéricosSuperficies de isopotencialelectrostático: efectos electrónicosSuperficies de interacción entre dos o más funciones
Caracterización topológica
Ejemplo: Diseño de nuevos
fármacos
Análisis conformacional: Superficies de van der Waals
Química Matemática: Topología molecular
ΦΦΦΦ (f i): número de caras con n aristasχχχχ (f i): Indice de Euler-PoincareN
N
H3C
H
Química Matemática: Topología molecular
1 arista 2 aristas 3 aristas 4 aristas 6 aristas 8 aristas
,
Química Matemática: Topología molecular
1 arista 2 aristas 3 aristas 4 aristas 6 aristas 8 aristas
,
pirazoles enlaces girados
confórmeros generados
mínimos locales
forma diferente
4-metil 1 12 3 1
4-etil 2 49 2 1
4-propil 3 343 10 5
4-(1-metil)etil 3 343 8 2
Química Matemática: Topología molecular
4-(1-metil)etil 3 343 8 2
4-butil 4 2401 20 10
4-(1-metil)propil 4 2401 20 5
4-(2-metil)propil 4 2401 20 5
4-pentil 5 16807 40 20
4-(1-metil)butil 5 16807 28 7
4-(2-metil)butil 5 16807 43 12
4-(3-metil)butil 5 16807 40 8
Química Matemática: Topología molecular
Potencial
Electrostático
Molecular
(MEP) sobre (MEP) sobre
superficie de
van der Waals
Química Matemática: Topología molecular
R. F. W. Bader
McMaster U.
(Canadá) Paul Popellier(Canadá)
Teoría AIM
Paul Popellier
Manchester U.
(Reino Unido)
La densidad electrónica de una molécula, como el eteno, se
puede representar mediante superficies de iso-densidad [(a)
0.002 a.u., (b) 0.20 a.u. o (c) 0.36 a.u]. La densidad electrónica
será cada vez mas difusa al alejarse de los núcleos.
Química Matemática: Topología molecular
Química Matemática: Topología molecular
densidad electrónica: ρρρρ
(medible y calculable)
Eteno: H2C=CH2
Máxima ρρρρ en
los nucleos
Química Matemática: Topología molecular
Curvas de iso-densidad
Gradiente de densidad
Química Matemática: Topología molecular
Punto critico de enlace:
bond critical point, BCP
Punto estacionario de gradiente cero
en la superficie de ρ
Química Matemática: Topología molecular
Punto critico de enlace:
bond critical point, BCP
Punto estacionario de gradiente cero
en la superficie de ρ
Camino de enlace: bond path
Línea de gradiente que une el punto
critico de enlace y los átomos
Química Matemática: Topología molecular
Camino de enlace:bond path
Punto critico de enlace:bond criticalpoint, BCPpath point, BCP
Clasificación de enlaces según la teoría AIM:
i) interacciones 'SHARED' ρρρρ(bcp) ∼∼∼∼10-1 and ∇2ρρρρ(bcp) < 0.
de enlace covalente
ii) interacciones 'CLOSED-SHELL' ρρρρ(bcp) ∼∼∼∼10-2 -10-3 and ∇2ρρρρ(bcp) > 0.
tipo van der Waals y puente de hidrogeno
Ejemplos de puntoscríticos
(máximos nucleares y puntos críticos de
enlace)
YZ
(3,-3)
Química Matemática: Topología molecular
X(3,-1)
C
C
H
H
* X
Puntos críticos de anillo y caja
(3,+1) (3,+3)
Química Matemática: Topología molecular
C
C
C
C
C
C
H
H
H
H
H
H
*
(3,+1) (3,+3)
“.. cualquier intento de utilizar métodos
matemáticos para el estudio de problemas
químicos debe ser considerado profundamente
Química Matemática: Pasado
químicos debe ser considerado profundamente
irracional y contrario al espíritu de la
química...”
Auguste Comte (1798-1857) en 1830.
Química Matemática: Presente
Mathematical chemistry is a truly interdisciplinary subject, ... As chemistry
becomes more and more amenable to mathematically rigorous study, it is
likely that chemistry will also become an alert and demanding consumer of
new mathematical results. The level of complexity of chemical problems is The level of complexity of chemical problems is
often very high, and often very high, and modelingmodeling molecular behaviour and chemical reactions molecular behaviour and chemical reactions
does require new mathematical approaches. does require new mathematical approaches. … From theoretical chemistryand quantum chemistry to applied fields such as molecular modeling, drug design, … , mathematical chemistry is an important discipline providing
both explanations and predictions.
Química Matemática