Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
Capítulo 15
Introducción
Clasificación de Gell y Coombs
Hipersensibilidad mediada por IgE (tipo 1)
Hipersensibilidad citotóxica mediada por Ac (tipo 2)
Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (tipo 3)
Hipersensibilidad tipo IV o tardía (DTH)
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
Hipersensibilidad: Se refiere a una reacción inmunitaria exacerbada que produce un cuadro patológico causando trastornos, incomodidad y a veces, la muerte.
Cuando se realizan los mecanismos para la remoción de un Ag se induce una reacción inflamatoria localizada que elimina el Ag sin lesionar de manera extensa los tejidos del hospedador. Sin embargo, esta reacción inflamatoria puede tener efectos nocivos.
Esta reacción inmunitaria apropiada se denomina:
Introducción
Paul Portier y Charles Robert Richet
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
Investigaron el problema de los bañistas del Mediterráneo que reaccionaban violentamente a las picaduras de la medusa fragata portuguesa.
Toxinas purificadas a
+ refuerzo
VomitoDiarreaAsfixia
Muerte
Sin producción de Ac contra toxinas pero:
¿¿¿Sobrerreaccionaron???
Anafilaxis y Profilaxis
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
Se idearon el término “anafilaxis” para describir una reacción excesiva (contrario a profilaxis).
Anafilaxis: Reacción alérgica grave que afecta a todo el cuerpo.
Profilaxis: Aquello que se lleva a cabo o se utiliza para prevenir la aparición de una enfermedad o el surgimiento de una infección.
Tipos
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
Las reacciones de hipersensibilidad se pueden presentar en RIH o RIC.
Las reacciones anafilácticas iniciadas por Ac o complejos Ag-Ac se llaman de hipersensibilidad inmediata porque los síntomas se manifiestan en minutos u horas después del contacto con el Ag.
La hipersensibilidad tardía (DTH) se denomina así para reconocer el retraso de los síntomas hasta días después de la exposición.
Clasificación de Gell y Coombs
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
Las reacciones de hipersensibilidad pueden distinguirse • el tipo de inmunorreacción y • por diferencias en las moléculas efectoras generales
durante la evolución del fenómeno.
En las de H. inmediata: diferentes Ac inducen moléculas efectoras de inmunidad específicas.
IgE: Promueven la desgranulación de los mastocitos con liberación de histamina y otras moléculas biológicas.IgM e IgG: Inducen reacciones de hipersensibilidad al activar el complemento.
Clasificación de Gell y Coombs
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
Producidos por la rama humoral y mediados por Ac o complejos Ag-Ac
Producidos dentro de la rama mediada por células
Hipersensibilidad mediada por IgE (tipo I)
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
La hipersensibilidad tipo 1 está mediada por IgE, las cuales son secretadas por células plasmáticas en respuesta a la activación de las células Th2 específicas de alérgeno
Componentes comunes de las reacciones de tipo I• Alergénos: La mayor parte de las reacciones alérgicas de IgE se
produce sobre las superficies mucosas en respuesta a los alérgenos que entran al cuerpo por inhalación
• Anticuerpo reagínico: Es un anticuerpo IgE que es mas numeroso en individuos con hipersensibilidad
• Mastocitos y basófilos: Se identificaron las células que fijan IgE incubando leucocitos y células tisulares con proteína del mieloma del IgE marcada con yodo radiactivo. La autoradiografía reveló que la sonda marcada se fija con gran afinidad a los basófilos sanguíneos.
Hipersensibilidad mediada por IgE (tipo I)
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
El enlace cruzado de IgE inicia la desgranulación
La desgranulación mediada por IgE empieza cuando un alérgeno se enlaza de manera cruzada con la inmunoglobulina que se encuentra fija al receptor Fc sobre la superficie de un mastocito o basófilo. La etapa esencial de la desgranulación es el enlace cruzado de dos o más moléculas de FcR1 con IgE fija o sin ella.
Hipersensibilidad mediada por IgE (tipo I)
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
Sucesos intracelulares inducen la desgranulacion de los leucocitos
Los procesos de señalización intracelular que causan la desgranulación implican la cooperación entre diversas fosfatasas y cinasas de proteínas y de lípidos así como reordenamiento del citoesqueleto.El enlace cruzado con FcR1 activa Lyn, que fosforila las tirosinas dento de los ITAM de las cadenas β y γ, con lo que se inicia una compleja serie de reacciones de fosforilación adicionales en las que participan las tirosincinasas.
Diversos agentes farmacológicos median las reacciones tipo I.
Las reacciones de hipersensibilidad tipo I se relacionan con los efectos biológicos de los mediadores liberados durante la desgranulación de los mastocitos o los basófilos. Estos mediadores son agentes con actividad farmacológica que actúan tanto sobre los tejidos locales como sobre poblaciones de células efectoras secundarias.
Los mediadores pueden clasificarse como primarios o secundarios. • Los primarios se producen antes de la desgranulación y
se almacenan en los gránulos. • Los secundarios se sintetizan después de la activación
de la célula blanco.
Hipersensibilidad mediada por IgE (tipo I)
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
Diversos agentes farmacológicos median las reacciones tipo I.
Hipersensibilidad mediada por IgE (tipo I)
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
Las reacciones tipo I pueden ser generales o localizadas.
Las manifestaciones clínicas de las reacciones tipo I, o bien pueden poner en peligro la vida(1) o tan solo ser molestas.
Reacción de hipersensibilidad general.Anafilaxis sistémicaSimilar al choque y a menudo letal. Es la reacción que Portier y Richet detectaron en los perros. La adrenalina es el farmaco más adecuado.
Hipersensibilidad mediada por IgE (tipo I)
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad Proteína
extraña.Proteína extraña.2 semanas…
Muerte por:Edema masivo, choque y constricción bronquiolar.
Las reacciones tipo I pueden ser generales o localizadas.
Reacciones de hipersensibilidad localizada (atopia). AsmaSe desencadena por la desgranulación de los mastocitos con liberación de sus mediadores y se desarrolla en la parte baja de las vías respiratorias. El asma según su causa puede ser alérgica o intrínseca.
Hipersensibilidad mediada por IgE (tipo I)
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
Las reacciones tipo I pueden ser generales o localizadas.
Rinitis alérgicaEs la atopia más común. Se desencadena por la desgranulación de los mastocitos con liberación de sus mediadores y se desarrolla en la mucosa nasal.
Hipersensibilidad mediada por IgE (tipo I)
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
Las reacciones tipo I pueden ser generales o localizadas.
Alergias alimentarias. El enlace cruzado del alérgeno con la IgE sobre los mastocitos a lo largo de las partes superior o inferior del tubo digestivo puede promover contracción localizada del músculo liso y vasodilatación. Dependiendo del sitio en que el alérgeno se deposite será la reacción, esto es el individuo podrá manifestar ataques asmáticos o erupciones en la piel.
Dermatitis atópica. es una enfermedad inflamatoria de la piel que normalmente se desarrolla durante la lactancia. Las lesiones cutáneas de la dermatitis atópica contienen células TH2 y un número incrementado de eosinófilos.
Hipersensibilidad mediada por IgE (tipo I)
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
Las reacciones de fase tardía inducen inflamación localizada.
Conforme la reacción de hipersensibilidad tipo I empieza a ceder, los mediadores liberados durante su evolución a menudo producen inflamación localizada que se denomina reacción de fase tardía. Se da de 4 a 6 h después de la reacción inicial tipo I y persiste durante uno o dos días. Se caracteriza por infiltración de neutrófilos, eosinófilos, macrófagos, linfocitos y basófilos.
Los eosinófilos desempeñan una función de primer orden en la reacción de fase tardía.
Hipersensibilidad mediada por IgE (tipo I)
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
Eosinófilos
Factor quimiotactico de eosinofilos.
Crecimiento y diferenciación
IL-3, IL-5 y GM-CSF
Neutrófilos
Representan 30% de c. inflamatorias.
Desgranulación
Hipersensibilidad mediada por IgE (tipo I)
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
Las reacciones tipo I son reguladas por muchos factores
Dosis del antígeno - Las dosis bajas de antígeno (alergeno) en ratones han
demostrado causar una reacción de IgE persistente. Sin embargo dosis mas altas causan una reacción de IgG.
Modo de presentación de Ag- Cuando el Ag tiene poca inmunogenicidad o es acompañado
de ciertos adyuvantes, puede generar IgE. Sin embargo si es acompañado con por ejemplo, adyuvante completo de Freund, genera IgG.
Constitución genética del individuo- Atopia: predisposición hereditaria al desarrollo de reacciones
de hipersensibilidad inmediatas contra antígenos ambientales ordinarios.
- Genes en los cromosomas 5, 6 y 11.
Hipersensibilidad mediada por IgE (tipo I)
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
Concentraciones de TH1 y TH2
Las células TH1 secretan IFN-ү, molécula que disminuye la producción de IgE.Las células TH2 secretan citocinas: IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13. Las IL-4 e IL-13 intensifican la producción de IgE y regulan la expresión de células B productoras de IgE. Las IL-4 e IL-9 fomentan la producción de mastocitos, mientras que las IL-9 e IL-5 fomentan la maduración, activación y acumulación de eosinófilos.
Hipersensibilidad mediada por IgE (tipo I)
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
Métodos para identificar reacciones de hipersensibilidad tipo I
-Prueba cutánea: se introducen alergenos a la piel por inyección intradérmica o raspado superficial.
-Prueba de radioinmunoabsorbencia (RIST): el suero del paciente se hace reaccionar con cuentas de agarosa o discos de papel cubiertos con anticuerpos anti-IgE de conejo. Se lavan las cuentas y se añade anticuerpo anti-IgE marcado con I125. La radiactividad de las cuentas es proporcional al contenido de IgE.
-Prueba de radioalergosorbencia (RAST): Se mezcla el alérgeno con cuentas o discos y el suero del paciente. Se lavan las cuentas o discos y se añade Ac anti-IgE marcado con I125. Se mide la cantidad de IgE fija al alergeno.
Hipersensibilidad mediada por IgE (tipo I)
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
Hipersensibilidad mediada por IgE (tipo I)
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
- Hiposensabilización: inmunoterapia con inyecciones crecientes de
alergenos. El individuo produce cada vez menos IgE y empieza a producir en lugar de esta IgG, lo que puede indicar que las células TH1 empiezan a trabajar más que las TH2.
- Empleo de anti-IgE monoclonal humanizado: estos anticuerpos se fijan a IgE en el sitio en el que la IgE se fija a FcεRI. De esta manera se prohibe la reacción de hipersensibilidad. Ejemplo: omalizumab.
La hipersensibilidad tipo I puede controlarse por medios médicos
Hipersensibilidad citotóxica mediada por anticuerpo (tipo II)
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
Son mediadas por anticuerpos, fundamentalmente IgG, que reconocen antígenos en la superficie celular o matriz extracelular.
• Activación del sistema de complemento (vía clásica) creando poros en la membrana de célula extraña.
• Fagocitosis mediada por RFc y RC3b.• Citotoxicidad mediada por células
dependiente de Anticuerpos (ADCC).
Activación de complemento
Opsonización y fagocitosis
ADCC
Hipersensibilidad citotóxica mediada por anticuerpo (tipo II)
Hipersensibilidad citotóxica mediada por anticuerpo (tipo II)
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
Reacciones transfusionales
• Ocurre cuando los anticuerpos séricos o isohemaglutininas se unen a sus respectivos grupos, ocasionando una lisis mediada por complemento.
• Las manifestaciones clínicas resultan de hemólisis intravascular masiva de los eritrocitos transfundidos por anticuerpos más complemento. Pueden ser inmediatas o tardías.
• Inmediatas: Horas después se identifica hemoglobina libre que al filtrarse por los riñones resulta en hemoglobinura; si llega a acumularse, puede causar necrosis tubular aguda. Parte de la hemoglobina se convierte en bilirrubina, que es tóxica. Como síntomas se presenta fiebre, escalofríos, náuseas, coagulación intravascular y presencia de hemoglobina en la orina.
• Tardías: Transfusiones repetidas de sangre ABO compatible que es incompatible con respecto a otros antígenos de grupo sanguíneo. Dos a seis días, la sangre induce selección clonal y producción de IgG contra antígenos membranales (Rh). Como síntomas fiebre, hemoglobina baja, aumento de la bilirrubina, ictericia leve y anemia.
Enfermedad hemolítica del neonato (eritroblastocis fetal)
Prevención: se administran Ac contra el Ag Rh de la madre durante las primeras 24-48h antes del parto, o Ac anti Rh. Si es grave, se hace transfusión de recambio intrauterina de 10 a 21 días hasta el parto.
La presencia de IgG materna sobre la superficie de los eritrocitos fetales puede detectarse con la prueba de Coombs. La madre puede someterse a la plasmaféresis.
Hipersensibilidad citotóxica mediada por anticuerpo (tipo II)
Anemia hemolítica inducida por fármacos
Ciertos antibióticos pueden adsorberse de manera inespecífica a proteínas sobre las membranas de los eritrocitos y formar un complejo similar al complejo portador de hapteno. Estos forman anticuerpos, los cuales se pegan a los eritrocitos, causando una lisis.
Hipersensibilidad citotóxica mediada por anticuerpo (tipo II)
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (tipo III)
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
Ac + Ag = inmunocomplejo
en grandes cantidades
Hipersensibilidad tipo III que lesiona tejidos
La magnitud de la reacción depende de la cantidad de inmunocomplejos y su distribución.
Cuando los inmunocomplejos se depositan en sangre pueden desarrollarse una reacción en cualquier de los lugares en donde se depositen:• en paredes de vasos sanguíneos• en membranas sinoviales (articulares)• sobre membrana basal glomerular (del riñón)• sobre el plexo coroideo (en el encéfalo)
*El tipo de lesión depende del sitio en que los complejos se depositan.
Las rx. tipo III ocurren cuando los inmunocomplejos activan la serie de moléculas efectoras del sistema de complemento.
Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (tipo III)
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
Los productos del desdoblamiento del complemento C3a y C5a son anafilotoxinas que producen desgranulación localizada de los mastocitos y aumento consecuente de la permeabilidad vascular local.
Los productos C3a, C5a y C5b67 son factores quimiotácticos para los neutrófilos, que pueden acumularse en grandes números en el sitio de depósito del inmunocomplejo.
El componente C3b actúa como opsonina y cubre los IC.
Los neutrófilos se fijan a los IC cubiertos por el C3b por receptor de complemento tipo 1 (especial para C3b).
El complejo impide la fagoctiosis del mismo, Las enzimas líticas se liveran durante los intetos fallidos de los neutrófilos de ingerir los IC adherentes.
Los intermediarios del complemento median la degranulación de los mastocitos
Ejercen atracción quimiotáctica de los neutrófilos
Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (tipo III)
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (tipo III)
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
Enfermedad del sueroEs una reacción similar a una alergia. El sistema inmunitario reacciona a medicamentos (o antisueros) que contienen proteínas, empleados para tratar afecciones inmunitarias.
• Durante la enfermedad del suero, el sistema inmunitario identifica erróneamente una proteína en el antisuero como una sustancia potencialmente dañina (antígeno).
• El resultado es una respuesta del sistema inmunitario defectuosa que ataca al antisuero. Los elementos del sistema inmunitario y el antisuero se combinan para formar complejos inmunitarios, los cuales causan la inflamación y otros síntomas de la enfermedad del suero.
Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (tipo III)
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
Enfermedad del sueroCiertos medicamentos, como la penicilina, el cefaclor y las sulfamidas, pueden causar una reacción similar. A diferencia de otras alergias farmacológicas, que ocurren muy rápido después de recibir el medicamento, la enfermedad del suero se desarrolla entre 7 y 21 días después de la primera exposición a un medicamento. (1-3 días luego de contacto)
Sintomas• Fiebre• Indisposición general• Urticaria• Picazón• Dolor articular• Salpullido• Ganglios linfáticos inflamados
Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (tipo III)
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
OtrasEnfermedades autoinmunitarias
• Lupus eritematoso sistémico • Artritis reumatoide• Síndrome de Goodpasture • Reacciones farmacologicas
Alergias a penicilina y sulfonamidas Enfermedades infecciosas
• Glomerulonefritis posestreptocócica • Meningitis• Hepatitis• Mononucleosis• Paludismo• Tripanosomosis
*Ac monoclonales murinos a humanos
Hipersensibilidad tipo IV o tardía (DTH)
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
Se refiere a la reacción inflamatoria que es inducida por citocinas que son secretadas por subpoblaciones de células TH activadas cuando se encuentran con ciertos tipos de antígenos.
• Se caracteriza por una gran entrada de céluas inflamatorias inespecíficas al sitio, generalmente macrófagos
Fue descrita en 1890 por Robert Koch, quien observó que los individuos infectados por Mycobacterium tuberculosis experimentaban una reacción inflamatoria localizada cuando se les inyectaba por vía intradérmica un filtrado derivado de cultivo de micobacterias.
Hipersensibilidad tipo IV o tardía (DTH)
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
• Retraso del tiempo necesario para que la reacción se desarrolle.
• Reclutamiento de macrófagos en vez de neutrófilos, que son los reclutados en la reacción tipo III.
• Los macrófagos son los componentes principales de los infiltrados que rodean los sitios de inflamación.
Características
Hipersensibilidad tipo IV o tardía (DTH)
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
Hipersensibilidad tipo IV o tardía (DTH)
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
Fases de la reacción de hipersensibilidad tardía
Fase de sensibilizaciónEl desarrollo de la reacción de DTH inicia con una primera fase de sensibilización una a dos semanas después del contacto primario con el antígeno. Durante este período células TH son activadas y expandidas de manera clonal por el antígeno presentado junto con la molécula MHC clase II indispensable sobre una célula presentadora de antígeno apropiada.
Hipersensibilidad tipo IV o tardía (DTH)
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
Fase efectora
La exposición subsecuente al antígeno induce la fase efectora de la reacción de hipersensibilidad tardía Duranteesta fase las células TH1 secretan diversas citocinas que reclutan y activan macrófagos y otras células inflamatorias inespecíficas. En condiciones normales la reacción de DTH no se evidencia sino hasta 24 h después del segundo contacto con el antígeno; en general la reacción llega a su máximo 48 a 72 h después del segundo contacto.
Hipersensibilidad tipo IV o tardía (DTH)
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
• Si el antígeno no se elimina con facilidad, la reacción de hipersensibilidad tardía prolongada puede volverse destructora para el hospedador cuando la reacción inflamatoria intensa se convierte en una reacción granulomatosa visible.
• Se desarrolla un granuloma cuando la activación continua de los macrófagos los induce a que se adhieran con firmeza entre sí, asuman una forma epitelioide y a veces se fusionen para producir células gigantes multinucleadas
Formación de un granuloma
Hipersensibilidad tipo IV o tardía (DTH)
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
Citocinas que participan en la reacción de hipersensibilidad tardía
• Las citocinas que las células TH1 producen incluyen varias que atraen y activan macrófagos hacia el sitio de la infección.
• La IL-3 y el GM-CSF inducen hematopoyesis localizada del linaje de granulocitos y monocitos.
• IFN- y TNF- (junto con TNF- e IL-1 derivados de macrófagos) actúan sobre las células endoteliales vecinas y promueven diversos cambios que facilitan la extravasación de monocitos y otras células inflamatorias inespecíficas.
• La IL-17 es otra citocina que actúa como potente mediador en reacciones de tipo tardío incrementando la producción de quimiocina en diversos tejidos para reclutar monocitos y neutrófilos en el sitio de inflamación, de modo similar a como lo hace el IFN-.
Hipersensibilidad tipo IV o tardía (DTH)
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
• La presencia de una reacción de hipersensibilidad tardía puede medirse experimentalmente mediante la inyección intradérmica de antígeno a un animal y la observación para determinar si se desarrolla una lesión cutánea característica en el sitio inyectado.
• La reacción cutánea positiva indica que el animal cuenta con una población de células TH1 sensibilizadas específicas para el antígeno de prueba.
Prueba cutánea que identifica la reacción de hipersensibilidad tardía
Hipersensibilidad tipo IV o tardía (DTH)
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
• Por ejemplo, para saber si una persona se expuso a M. tuberculosis se le inyecta por vía intradérmica PPD, un derivado proteínico de la pared celular de este microorganismo.
El desarrollo de una lesión roja firme un poco tumefactaen el sitio luego de 48 a 72 h indica exposición previa. La lesión cutánea es resultado de infiltración intensa de células en el sitio de inyección de la proteína mencionada durante una reacción de hipersensibilidad tardía; 80 a 90% de estas células corresponde a macrófagos.
La prueba cutánea de PPD no es una prueba de detección perfecta.
Hipersensibilidad tipo IV o tardía (DTH)
Inmunología
Reacciones de hipersensibilidad
Dermatitis por contacto
• Muchas reacciones de dermatitis por contacto, entre otras las respuestas a formaldehído, agentes activos de diversos cosméticos y colorantes para el pelo ,zumaque venenoso y hiedra venenosa, son mediadas por células TH1.
• Casi todas estas sustancias son moléculas pequeñas que pueden formar complejos con proteínas de la piel. Estos complejos se internan en células presentadoras de antígeno que se encuentran en la piel y luego se procesan y presentan junto con moléculas MHC clase II, lo que produce activación de células TH1 sensibilizadas.