La Amenaza Creciente de la Resistencia Bacteriana
en América Latina
APEX Colombia
Raúl E. Istúriz, MD FACPCaracas, Venezuela
2011
Raúl E. IstúrizConflictos de Intereses Potenciales
• Ensayos Clínicos con Linezolid
• Consejero y conferencista para Astra-Zeneca, Novartis, Pfizer y sanofipasteur
Introducción• La resistencia en patógenos importantes ha
alcanzado niveles alarmantes
• La resistencia bacteriana ejerce in impacto significativo en los resultados clínicos
• El problema ya no esta localizado en los hospitales
• La resistencia seguirá empeorando si no se toman medidas
• No hay antimicrobianos en el horizonte cercano con actividad confiable contra los patógenos multi-resistentes
Causantes de Resistencia
Bacteria• Intrínseca • Adquirida• β-lactamasa• Bombas de eflujo• Sitio de ligadura
alterado• Cambio en porina
Droga• Uso, uso inapropiado• Sub-dosificacion• Farmacoquinetica• Farmacodinamica
Paciente• Neonato• Edad avanzada• Hospitalización larga• Inmunocompromiso
• Hace 10 años, la preocupación se centraba en S. aureus meticilino-resistente y en enterococo resistente a la Vancomicina
• En 2011, las bacterias gram-negativas multiresistentes constituyen un riesgo mayor
1. Su resistencia ha crecido más rápidamente2. Existen menos antibióticos en desarrollo
…cuando las nuevas opciones son cada vez menos…
0
5
10
15
20
Series 1
Series 1 16 14 10 7 5
1983-87 1988-92 1993-97 1998-02 2003-07
Boucher HW, et al. Clin Infect Dis. 2009;48:1-12.
Tota
l no.
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bial
s
La situacion empeora…
New
Antibac
terial
Agen
ts,
no.
Compuestos Antibacterianos en Desarrollo Clínico de Fase 2 o superior
Espectro y producto Clase, mecanismo de acción Novedoso? Formulación
Gram-positivos
Ceftobiprol Cefalosporina No IV
Ceftarolina Cefalosporina No IV
Telavancina Lipoglicopéptido ? IV
Dalbavancina Lipoglicopéptido ? IV
Oritavancina Glicopéptido No IV
Iclaprim Diaminopirimidina (inhibidor de la DHFR) No IV, oral
TD-1792 Multivalente ? IV
RX-1741 Oxazolidinona No Oral
Boucher HW, et al. Clin Infect Dis. 2009;48:1-12.
Compuestos Antibacterianos en Desarrollo Clínico de Fase 2 o superior
Espectro y Producto Clase
Mecanismo de Acción
Novedoso?Formulación
Gram negativos ± Gram positivos
Faropenem Penem No Oral
PZ-601 Carbapenem con actividad SAMR No IV
Tomopenem Carbapenem con actividad SAMR No IV
Cethtromycin Macrolido No Oral
EDP-420 Bicyclolido; estructura macrolida No Oral
PTK-0796 Aminometilcyclina No IV, oral
NXL-103 Estreptogramina No Oral
RX-3341 Quinolona con actividad SAMR No IV
Boucher HW, et al. Clin Infect Dis. 2009;48:1-12.
Equivalencia farmacéutica ≠ equivalencia terapéutica
Redefiniendo ESKAPE…como ESCAPE
Peterson LR. Clin Infect Dis. 2009;49:992.
Estas revisiones capturan patogenos adicionales
E Enterococcus faecium
S Staphylococcus aureus
C Clostridium difficile
A Acinetobacter baumannii
P Pseudomonas aeruginosa
E Enterobacteriaceae
Reconoce la virulencia creciente de C. difficile
Captura K. pneumoniae, Enterobacter spp., y otras especies resistentes incluyendo Escherichia coli y Proteus spp.
“T.E.S.T.” Patogenos Resistentes: America Latina
Centros en:
• Brasil (3)• Colombia (14)• Argentina (12)• Chile (5)• Mexico (15)• Honduras (2)• Jamaica (1)• Puerto Rico (1)• Venezuela (6)• Panama (2)• Guatemala (4)• El Salvador (1)• Nicaragua (1)
Available at www.testsurveillance.com, last accessed October 15, 2010
FRECUENCIAS DE MICROORGANISMOS SEGÚN TIPO DE MUESTRA 2007 - 2008 - 2009
Información obtenida de 14 Instituciones Hospitalarias y 1 Laboratorio Clínico del Área Metropolitana del Valle de Aburrá. GERMEN Los porcentajes en la gráfica corresponden a la información del año 2009.
Frecuencias de microorganismos aislados en sangreGERMEN
17%
15%
13%
8%
8%
4%
4%
2.5%
2%
2%
2%
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Escherichia coli
Staphylococcus aureus
Staphylococcus epidermidis
Staphylococcus, CoN
Klebsiella pneumoniae
Pseudomonas aeruginosa
Staphylococcus hominis
Total de Cándida sp.
Enterobacter cloacae
Serratia marcescens
Streptococcus pneumoniae
n: 3043 n: 3623 n: 4428
(%) 2007 (%) 2008 (%) 2009
CIDEIM
T.E.S.T. (Tigecycline Evaluation and Surveillance Trial) es un estudio global multicéntrico diseñado para medir la resistencia in-vitro a tigeciclina y comparadores de un amplio rango de bacterias dentro y fuera del hospital
GRAM POSITIVOS
América LatinaStaphylococcus aureus n = 3.125
Antibiotico Rango CIM50 CIM90 % S % I % RTigeciclina 0.008-2 0.12 0.25 99.9 - -
Amox/clav 0.03-16 2 16 56.67 - 43.33
Ampicilina 0.06-32 16 32 7.04 - 92.96
Ceftriaxona 0.03-128 8 128 54.3 7.49 38.21
Imipenem* 0.12-32 0.25 32 60.96 3.39 35.65
Levofloxacina 0.06-64 0.25 32 57.79 2.11 40.1
Linezolid 0.5-4 2 4 100 - -
Meropenem** 0.12-32 0.5 32 66.03 4.21 29.76
Minociclina 0.25-16 0.25 1 98.14 1.38 0.48
Pip/taz 0.25-32 2 32 59.46 - 40.54
Vancomicina 0.12-2 1 1 100 - -
*N=561; **N=2,564 S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente
Disponible en www.testsurveillance.com, último acceso 12 agosto, 2011.
América LatinaSAMR n = 1.467
Antibiotico Rango CIM50 CIM90 % S % I % RTigeciclina 0.008-2 0.12 0.25 99.8 - -
Amox/clav 0.25-16 16 16 - - -
Ampicilina 0.5-32 32 32 - - -
Ceftriaxona 0.03-128 128 128 - - -
Imipenem* 0.12-32 32 32 - - -
Levofloxacina 0.06-64 8 32 16.16 2.25 81.6
Linezolid 0.5-4 2 4 100 - -
Meropenem** 0.12-32 16 32 - - -
Minociclina 0.25-16 0.25 1 97 2.39 0.61
Pip/taz 0.5-32 32 32 - - -
Vancomicina 0.12-2 1 1 100 - -
*N=271; **N=1,196 S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente
Disponible en www.testsurveillance.com, último acceso 12 agosto, 2011.
América LatinaEnterococcus faecalis n = 1.441
Antibiotico Rango CIM50 CIM90 % S % I % RTigeciclina 0.008-1 0.12 0.25 99.79 - -
Amox/clav 0.03-16 0.5 1 - - -
Ampicilina 0.06-32 1 2 99.72 - 0.28
Ceftriaxona 0.03-128 128 128 - - -
Imipenem* 0.12-32 1 4 - - -
Levofloxacina 0.06-64 1 64 68.56 1.87 29.56
Linezolid 0.5-4 2 2 99.79 0.21 -
Meropenem** 0.12-32 4 8 - - -
Minociclina 0.25-16 8 16 36.57 29.08 34.35
Pip/taz 0.25-32 4 8 - - -
Vancomicina 0.12-64 1 2 97.92 0.35 1.73
*N=233; **N=1,208 S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente
Disponible en www.testsurveillance.com, último acceso 12 agosto, 2011.
América LatinaEnterococcus faecalis R a vancomicina n = 25
Antibiotico Rango CIM50 CIM90 % S % I % RTigeciclina 0.015-0.25 0.12 0.25 100 - -
Amox/clav 0.25-16 1 4 - - -
Ampicilina 0.5-32 2 4 96 - 4
Ceftriaxona 128-128 128 128 - - -
Imipenem* 1-32 8 32 - - -
Levofloxacina 1-64 32 64 4 - 96
Linezolid 1-2 1 2 100 - -
Meropenem** 2-32 16 32 - - -
Minociclina 0.25-16 4 16 60 16 24
Pip/taz 2-32 4 32 - - -
*N=6; **N=19 S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente
Disponible en www.testsurveillance.com, último acceso 12 agosto, 2011.
América LatinaEnterococcus faecium n = 427
Antibiotico Rango CIM50 CIM90 % S % I % RTigeciclina 0.008-1 0.06 0.25 99.53 - -
Amox/clav 0.03-16 16 16 - - -
Ampicilina 0.12-32 32 32 27.17 - 72.83
Ceftriaxona 0.03-128 128 128 - - -
Imipenem* 0.5-32 32 32 - - -
Levofloxacina 0.06-64 64 64 22.01 7.03 70.96
Linezolid 0.5-4 2 2 99.77 0.23 -
Meropenem** 0.12-32 32 32 - - -
Minociclina 0.25-16 1 16 63 15.22 21.78
Pip/taz 0.25-32 32 32 - - -
Vancomicina 0.12-64 2 64 57.14 3.04 39.81
*N=52; **N=375 S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente
Disponible en www.testsurveillance.com, último acceso 12 agosto, 2011.
América LatinaEnterococcus faecium R a vancomicina n = 170
Antibiotico Rango CIM50 CIM90 % S % I % RTigeciclina 0.015-1 0.06 0.25 98.82 - -
Amox/clav 1-16 16 16 - - -
Ampicilina 2-32 32 32 1.18 - 98.82
Ceftriaxona 4-128 128 128 - - -
Imipenem* 8-32 32 32 - - -
Levofloxacina 2-64 64 64 1.18 2.94 95.88
Linezolid 0.5-2 2 2 100 - -
Meropenem** 0.12-32 32 32 - - -
Minociclina 0.25-16 0.25 16 71.18 9.41 19.41
Pip/taz 4-32 32 32 - - -
*N=22; **N=148 S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente
Disponible en www.testsurveillance.com, último acceso 12 agosto, 2011.
GRAM NEGATIVOS
En los Gram-negativos…
• El aumento en la resistencia es principalmente debido a genes móviles (en plásmidos) que se diseminan muy rápidamente
• Una migración humana sin precedentes ha permitido a los plásmidos y clones bacterianos viajar con eficiencia entre países y continentes
• Ellos son la fuente de infecciones endógenas y de y completan el círculo vicioso de diseminación de la resistencia
“Dada la ausencia de nuevos agentes contra Gram-negativos en desarrollo, quedamos con pocas opciones terapéuticas las cuales deben incluir la prevención y el fortalecimiento del control de infección y del uso apropiado de los antibióticos”
América LatinaEscherichia coli n = 3.606
Antibiotico Rango CIM50 CIM90 % S % I % RTigeciclina 0.008-32 0.25 0.5 99.75 0.22 0.03
Amikacina 0.5-128 2 8 95.34 2.14 2.52
Amox/clav 0.12-64 8 32 51.03 26.32 22.66
Ampicilina 0.5-64 64 64 22.05 1.16 76.79
Cefepima 0.5-64 0.5 64 78.29 5.13 16.58
Ceftriaxona 0.06-128 0.12 128 62.51 2.22 35.27
Imipenem* 0.06-32 0.25 0.5 98.41 0.64 0.96
Levofloxacina 0.008-16 4 16 48.97 3.13 47.89
Meropenem** 0.06-32 0.06 0.12 97.88 0.74 1.38
Minociclina 0.5-32 4 32 60.18 14.34 25.49
Pip/taz 0.06-256 2 32 85.19 7.79 7.02
*N=628; **N=2,978 S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente
Disponible en www.testsurveillance.com, último acceso 12 agosto, 2011.
América LatinaEscherichia coli BLEE n = 870
Antibiotico Rango CIM50 CIM90 % S % I % RTigeciclina 0.008-4 0.25 0.5 99.77 0.23 -
Amikacina 0.5-128 4 32 89.66 5.06 5.29
Amox/clav 0.25-64 16 32 21.15 42.53 36.32
Ampicilina 1-64 64 64 0.92 0.23 98.85
Cefepima 0.5-64 32 64 28.16 14.25 57.59
Ceftriaxona 0.06-128 128 128 1.15 1.95 96.9
Imipenem* 0.06-8 0.25 0.5 97.9 0.7 1.4
Levofloxacina 0.015-16 16 16 11.49 3.45 85.06
Meropenem** 0.06-32 0.06 0.12 96.42 1.24 2.34
Minociclina 0.5-32 4 32 52.3 14.6 33.1
Pip/taz 0.06-256 8 128 73.91 16.09 10
*N=143; **N=727 S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente
Disponible en www.testsurveillance.com, último acceso 12 agosto, 2011.
América LatinaKlebsiella pneumoniae n = 2.984
Antibiotico Rango CIM50 CIM90 % S % I % RTigeciclina 0.008-32 0.5 2 95.74 3.25 1.01
Amikacina 0.5-128 2 64 85.59 4.16 10.25
Amox/clav 0.12-64 16 64 48.06 17.19 34.75
Ampicilina 1-64 64 64 0.74 6.33 92.93
Cefepima 0.5-64 1 64 67.02 6.1 26.88
Ceftriaxona 0.06-128 2 128 49.93 1.37 48.69
Imipenem* 0.06-32 0.5 1 97.68 1.05 1.27
Levofloxacin 0.008-16 0.25 16 65.28 3.32 31.4
Meropenem** 0.06-32 0.06 0.5 92.39 1.55 6.06
Minocycline 0.5-32 4 32 60.05 13.17 26.78
Pip/taz 0.06-256 4 256 63.51 11.39 25.1
*N=474; **N=2,510 S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente
Disponible en www.testsurveillance.com, último acceso 12 agosto, 2011.
América LatinaKlebsiella pneumoniae BLEE n = 1.056
Antibiotico Rango CIM50 CIM90 % S % I % RTigeciclina 0.03-16 0.5 2 93.56 5.02 1.42
Amikacina 0.5-128 8 128 71.31 8.43 20.27
Amox/clav 0.12-64 32 64 13.07 30.3 56.63
Ampicilina 4-64 64 64 0.09 0.47 99.43
Cefepima 0.5-64 32 64 29.45 12.03 58.52
Ceftriaxona 0.06-128 128 128 0.95 1.23 97.82
Imipenem* 0.06-16 0.5 1 95.98 2.51 1.51
Levofloxacina 0.008-16 8 16 38.16 5.49 56.34
Meropenem** 0.06-32 0.06 2 88.68 2.45 8.87
Minociclina 0.5-32 8 32 49.34 17.05 33.62
Pip/taz 0.12-256 64 256 34.47 20.74 44.79
*N=199; **N=857 S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente
Disponible en www.testsurveillance.com, último acceso 12 agosto, 2011.
América LatinaEnterobacter spp. n = 2.816
Antibiotico Rango CIM50 CIM90 % S % I % RTigeciclina 0.008-32 0.5 2 96.06 3.44 0.5
Amikacina 0.5-128 2 32 89.2 4.37 6.43
Amox/clav 0.12-64 64 64 4.72 2.98 92.29
Ampicilina 0.5-64 64 64 2.52 6.5 90.98
Cefepima 0.5-64 0.5 64 81.32 4.69 13.99
Ceftriaxona 0.06-128 1 128 51.88 2.63 45.49
Imipenem* 0.06-32 0.5 1 95.94 2.64 1.42
Levofloxacina 0.008-16 0.12 16 78.2 3.05 18.75
Meropenem** 0.06-32 0.06 0.5 94.32 1.94 3.75
Minociclina 0.5-32 4 32 62.07 17.65 20.28
Pip/taz 0.06-256 4 256 70.13 11.75 18.11
*N=493; **N=2,323 S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente
Disponible en www.testsurveillance.com, último acceso 12 agosto, 2011.
América LatinaAcinetobacter spp. n = 1.901
Antibiotico Rango CIM50 CIM90 % S % I % RTigeciclina† 0.008-32 0.5 2 95.9 3.26 0.84
Amikacina 0.5-128 64 128 32.93 11.84 55.23
Amox/clav 0.12-64 64 64 - - -
Ampicilina 0.5-64 64 64 - - -
Cefepima 0.5-64 32 64 27.77 13.89 58.34
Ceftazidima 1-64 64 64 20.62 7.73 71.65
Ceftriaxona 0.06-128 128 128 12.94 10.99 76.07
Imipenem* 0.06-32 1 32 62.86 4.13 33.02
Levofloxacina 0.008-16 8 16 23.57 10.99 65.44
Meropenem** 0.06-32 16 32 36.76 5.36 57.88
Minociclina 0.5-32 0.5 8 89.22 4.84 5.94
Pip/taz 0.06-256 256 256 21.36 8.94 69.7
*N=315; **N=1,586S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente
†Breakpoints from Jones, et al., J Clin Microbiol. 2007;45:227-230.
Disponible en www.testsurveillance.com, último acceso 12 agosto, 2011.
América LatinaAcinetobacter spp. RMD* n = 57
Antibiotico Rango CIM50 CIM90 % S % I % RTigeciclina† 0.12-8 1 2 96.5 1.75 1.75
Amikacina 2-128 128 128 14.04 3.51 82.46
Amox/clav 16-64 64 64 - - -
Ampicilina 64-64 64 64 - - -
Cefepima 32-64 64 64 - - 100
Ceftazidima 32-64 64 64 - - 100
Ceftriaxona 64-128 128 128 - - 100
Imipenem 16-32 32 32 - - 100
Levofloxacina 8-16 16 16 - - 100
Minociclina 0.5-16 0.5 2 96.5 1.75 1.75
Pip/taz 4-256 256 256 1.75 1.75 96.5
*Cepas resistentes a carbapenemicos, quinolonas, y cefalosporinas S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente
†Puntos de corte de Jones, et al., J Clin Microbiol. 2007;45:227-230.
Disponible en www.testsurveillance.com, último acceso 12 agosto, 2011.
Pseudomonas aeruginosa en América Latina
05
101520253035404550
Pip/Taz
Cefepim
e
Imipen
em
Meropen
em
Ceftazid
ime
% R
esis
tant
Isol
ates
*
24.3
40.8
33.2 35.9
44.6
*Incluye cepas moderadamente resistentes
Pip/Taz (N = 2452)
≤64 - ≥128
75.7% - 24.3%
Cefepima (N = 2452)
≤8 16 ≥32
59.2% 15.5% 25.3%
Imipenem (N = 461)
≤4 8 ≥16
66.8% 15% 18.2%
Meropenem (N = 1991)
≤4 8 ≥16
64.1% 9.6% 26.3%
Ceftazidime (N = 2452)
≤8 16 ≥32
55.4% 11% 33.6%
Intermedio
Resistente
Susceptible
MIC mg/L
www.testsurveillance.com, accesado Octubre 15, 2010
¿Anaerobios?
Bacteroides fragilis n = 1.342Data global
Antibiotico Rango CIM50 CIM90 % S % I % R
Tigeciclina 0.06-64 0.5 2 97.99 1.27 0.75
Cefoxitina 2-64 4 32 88.52 7.3 4.17
Clindamicina 0.25-16 1 16 75.34 3.5 21.16
Meropenem 0.06-16 0.12 0.5 97.69 1.27 1.04
Metronidazol 0.12-16 0.5 1 99.3 0.07 -
Pip/taz 0.06-128 0.25 2 99.11 0.37 0.52
S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente
Disponible en www.testsurveillance.com, último acceso 12 agosto, 2011.
Clostridium difficile n = 615Data Global
Antibiotico Rango CIM50 CIM90 % S % I % R
Tigeciclina 0.06-2 0.06 0.12 100 - -
Clindamicina 0.25-16 4 16 34.96 17.4 47.64
Meropenem 0.06-16 1 2 98.05 0.33 1.63
Metronidazol 0.12-4 0.5 2 100 - -
Penicilina 0.25-64 1 4 17.4 38.54 44.07
Pip/taz 0.06-128 4 16 99.35 - 0.65
S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente
Disponible en www.testsurveillance.com, último acceso 12 agosto, 2011.
CONSECUENCIAS DE LA RESISTENCIA
EVR1 EVS
n=683 n=931 OR 2.52*
SAMR2 SAMS
11.8% (n=382) 5.1% (n=433) p<0.001
Gram positivos ESCAPEResultado clínico Elevación de la mortalidad
1. DiazGranados et al. Clin Infect Dis. 2005; 41:327–33.2. Melzer M, et al. Clin Infect Dis. 2003;37:1453-1460.
3. Tumbarello M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:498-504.4. Kwon K. et al. J Antimicrob Chemother. 2007;59:525–530.
5. Aloush V. et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50: 43–48.6. Marchaim D. et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008; 52:1413-1418.
7. Borer A, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2009;30:972-6.
Enterococo
Estafilococo
*95% CI, 1.9–3.4
K. Pneumoniae-BLEE+3 K. Pneumoniae-BLEE-
52% (n=48) 29% (n=99) p<0.05
A. baumannii (IMP-R)4 A. baumannii (IMP-S)
57.5% (n=40) 27.5% (n=40) p=0.007
P. Aeruginosa MDR5 P. Aeruginosa no MDR
21% (n=40) 12% (n=40) p=0.08
Enterobacter IMP-R6 Enterobacter IMP-S
33% (n=33) 9% (n=33) p=0.038
KPC con Bacteremia7 KPC sin bacteriemia
71.9% (n=32) 21.9% (n=32) P<0.001
*95% CI, 1.9–3.4
Gram negativos ESCAPEResultado clínico Elevación de la mortalidad
1. DiazGranados et al. Clin Infect Dis. 2005; 41:327–33.2. Melzer M, et al. Clin Infect Dis. 2003;37:1453-1460.
3. Tumbarello M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:498-504.4. Kwon K. et al. J Antimicrob Chemother. 2007;59:525–530.
5. Aloush V. et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50: 43–48.6. Marchaim D. et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008; 52:1413-1418.
7. Borer A, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2009;30:972-6.
Análisis económico:Chicago Antimicrobial Resistant Project
188 / 1391 pacientes (13.5%) con IPM
Costos de las Infecciones por Multiresistentes
Costos médicos atribuibles a IPM $18,588 - $29,069 / paciente
Exceso de Hospitalización 6.4 – 12.7 dias
Mortalidad atribuible 6.5%
Costos a la Sociedad $10.7 - $15.0 millones
Roberts RR, et al. Clin Infect Dis. 2009;49:1175-84.
Costos de las Infecciones por Multiresistentes
Roberts RR, et al. Clin Infect Dis. 2009;49:1175-84.
$3,494,544
$10,688,004
$2,583,732
$7,978,299
Ahorros, 1391 pacientes:
$2.7 millones (total) $1948 por paciente
Tasa actual Tasa reducida
Si se reduce la tasa de IPM al 10%, en apenas 3.5%:
• El hospital hubiera ahorrado $910.812• La Sociedad hubiera ahorrado $1.800.000
¿Conocemos las razones de nuestra resistencia?
Βeta lactamasas
Evolución de las β-Lactamasas
Adaptado de Burgess DS, et al. Am J Health Syst Pharm. 2008;65:S4-S15.
Silvestres
β-lactamasas (TEM-1, TEM-2, SHV-1)
AmpC; BLEE (TEM, SHV, CTX-M)
Carbapenemasas (KPC, MBL)
Penicilinas
β-lactamico/inhibidores de β-lactamasas; Cefalosporinas
Carbapenemicos
BLEE=extended-spectrum β-lactamase; KPC=Klebsiella pneumonia carbapenemase; MBL=metallo-β-lactamase; TEM-1,TEM-2, SHV-1, TEM, SHV, CTX-M=types of β-lactamases.
BLEEs• Enzimas ’listas-para-usar’ en sus productores naturales,
frecuentemente bacterias de bajo potencial patogénico
• El problema aparece cuando los genes que codifican a una BLEE se movilizan y pasan a organismos mas virulentos que son capaces de expresarla suficientemente
• Numerosas BLEEs se generan por mutaciones en genes que codifican para enzimas de amplio espectro, móviles desde los 1960s y ampliamente diseminadas ahora en patógenos
• La fuerte presión de selección ejercida por el uso de antibióticos, especialmente los nuevos beta-lactamicos, promueven su emergencia y diseminación
* Data de SMART (Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends) 2004.
Bacilos Gram-Negativos productores de BLEE: Problema Global*
Rossi F, y col. J Antimicrob Chemother. 2006;58:205-210.
E. coli 6.4%
Klebsiella spp. 8.8%
Enterobacter spp. 11.8%
E. coli 10.0%
Klebsiella spp. 27.4%
Enterobacter spp. 17.8%
E. coli 19.6%
Klebsiella spp. 22.9%
Enterobacter spp. 36.4%
E. coli 2.8%
Klebsiella spp. 5.3%
Enterobacter spp. 25.3%
E. coli 12.0%
Klebsiella spp. 27.6%
Enterobacter spp. 31.1%
Tendencia en E. coli productora de BLEE en América Latina
SENTRY Program, 1998-2004
11.59.5
5.6
20.3
24.4
0
5
10
15
20
25
30
1998 1999 2000 2002 2004
Moet GJ, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2007;57:7-13.
(n=344 SSTI isolates)
% r
esi
stan
t
SSTI = skin and soft tissue infections
Tendencia en K. pneumoniaeproductora de BLEE en América Latina
SENTRY Program, 1998-2004
35.542.9 44.4 47.5
62.2
0
20
40
60
80
100
1998 1999 2000 2002 2004
Moet GJ, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2007;57:7-13.
% r
esi
stan
t
(n=173 SSTI isolates)
SSTI = skin and soft tissue infections
• Endémicas en América Latina1,2
– Inicialmente detectadas en Argentina en 19892
• Efectivamente hidrolyzan los nuevos oximino-beta-lactamicos1
– Cefotaxima y ceftriaxona
• Inhibidas por tazobactam y acido clavulanico1
• Detectadas en cepas clínicas de la familia Enterobacteriaceae, Vibrio cholerae, y Aeromonas hydrophila3
1. Tzouvelekis LS, et al. Int J Antimicrob Agents. 2000;14:137-42. 2. Radice M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:602-604.
3. Pallecchi L, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:4556-4561
BLEEs CTX-MUn desafío creciente
Distribucion Global de CTX-M
Hawkey PM, et al. J Antimicrob Chemother. 2009;64(Suppl 1):i3-i10.
• Mayormente implicadas en infección nosocomial1
- Encontradas en cepas de infecciones de la comunidad
- Encontradas en animales
- Presentes en cepas de E. Coli de niños sanos en Bolivia y Perú
• La pesquisa con ceftazidima sola ya no puede recomendarse2
• Pesquisar Enterobacteriaceae con cefotaxima y ceftazidima- Test confirmatorio para sinergia cefalosporina/clavulanato
1. Pallecchi L, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:4556-4561.2. Livermore DM, et al. J Antimicrob Chemother. 2005;56:451-454.
BLEEs CTX-MUn desafío creciente
Enterobacteriaceae Resistentes a Carbapenemicos
• Emergiendo- Primariamente KPC y la MBL VIM
• Genes en plásmidos, fácilmente diseminables entre miembros de la misma especie y entre especies
• Los mismos genes pueden además llevar factores de virulencia
• Enterobacteriaceae son parte de la flora intestinal normal- Reservorio para diseminación potencial fecal-oral
- Portación puede persistir por años
Schwaber MJ, et al. JAMA. 2008;300:2911-2913.
OXA-23OXA-58
IMP-1IMP-2IMP-11
IMP-1VIM-2SIM-1
OXA-23IMP-4
OXA-27IMP-6
OXA-23
OXA-23OXA-58
OXA-24OXA-25OXA-26OXA-40OXA-58
OXA-40OXA-58
IMP-5OXA-40
OXA-58
OXA-23 OXA-58
OXA-58
OXA-58
Poirel L, et al. Clin Microbiol Infect. 2006;12:826-836.
Carbapenemas en Acinetobacter baumannii
IMP-1IMP-2
OXA-58
Carbapenemasas tipo KPC en América Latina
Emzima País CiudadMicro-
organismo PatologíaCarbapenem
previo
KPC-2 Colombia Medellín K.pneumoniae neumonía bacteriémica meropenem previo Ref 1
KPC-2 Colombia Medellín K.pneumoniae infección urinaria meropenem previo Ref 1
KPC Colombia Medellín P.aeruginosa NARM ND Ref 2
KPC Colombia Medellín P.aeruginosa NARM ND Ref 2
KPC Colombia Medellín P.aeruginosa infección de herida ND Ref 2
KPC-2 Colombia Medellín C.freundii absceso intra-abdominal ND Ref 2
KPC-2 Argentina BsAs K.pneumoniae Infección de herida meropenem previo Ref 3
KPC-2 Argentina BsAs C.freundii Infección de herida meropenem previo Ref 3
KPC-2 Brazil Recife K. pneumoniae Bacteriémia, infección urinaria ND Ref 4
KPC-2 BrazilRio de Janeiro K. pneumoniae
Sangre, orina, aspirado traqueal ND Ref 5
1Villegas M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Aug;50(8):2880-2.2Villegas M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007 Apr;51(4):1553-5.
3Pasterán F, et al. Emerg Infect Dis. 2008 Jul;14(7):1178-80. 4Monteiro J, et a. Antimicrob Agents Chemother. 2008;doi:1128/AAC.00736-08.
5Peirano G, et al. J Antimicrob Chemother. 2008;doi:10.1093/jac/dkn484.
Mortalidad Atribuible a K. pneumoniae (KPC) Resistente a Carbapenemicos
• Cohorte de 32 pacientes con bacteriemia por KPC• 32 pacientes control con similares caracteristicas demograficas sin
bacteriemia por KPC
Borer A, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2009;30:972-6.
Pacientes de EstudioKPC
Pacientes Controlesno KPC
Requirieron UCI 12 (37.5%) 3 (9.4%)
Requirieron soporteventilatorio 17 (53.1%) 8 (25%)
Requirieron cateter central 19 (59.4%) 9 (28.1%)
Tasa cruda de mortalidad* 23 (71.9%) 7 (21.9%)
Mortalidad atribuible de los pacientes del Estudio: 50% (95% CI, 15.3 – 98.6)
Relacion de riesgo de mortalidad: 3.3 (95% CI, 2.9 – 28.5)*P < 0.001
Emergencia de Enzimas Metalo-β-Lactamasas
Walsh TR. Clin Microbiol Infect. 2005;11:S2-S9.
• Originalmente solo en Japón
• Emergencia en 1997 (blaIMP-2) en Italia y 1998 (blaIMP-5) en Portugal
• La ausencia de data genética limita la habilidad para determinar si los genes realmente provienen de Japón
• Las MBLs tipo IPM se encuentran globalmente
• Prevalentes en el sureste Asiático
• La “MBL Europea” es mas una VIM que una enzima IMP
Resistencia a Carbapenemicos en la India Perdemos la Ultima Línea de Defensa?
• 301 cepas de Pseudomonas de 10 hospitales de la India• 35% (107) con CIMs elevadas (≥8 μg/ml) para
imipenem y meropenem• Genes MβL detectados en 57 (53.2%, 18.9%) cepas
carbapenemico-resistentes• Cinco variantes blaVIM detectadas
- blaVIM-2 (38%)- blaVIM-6 (12%)- VIM-11, -5, y -18 (nueva)
• Distribución generalizada y no genéticamente relacionada• Evidencia de endemicidad nacional
- La alta prevalencia y los patrones de expansión comprometen seriamente las opciones terapéuticas en la región
Castanheira M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53:1225-1227.
Hawkey PM, et al. J Antimicrob Chemother. 2009;64(Suppl 1):i3-i10.
Distribución creciente de VIM-237 países en 5 continentes
Kumarasamy KK, et al. Lancet Infect Dis. 2010;10:597-602.
Metalo-β-lactamasa New Delhi 1 (NDM-1): Una Nueva Amenaza
• La mayoria de los plásmidos blaNDM-1 son transferibles
• Incluyen resistencia a fluoroquinolonas, β-lactamicos, y aminoglucosidos
• En India, la mayoría son de infecciones de la comunidad, eso sugiere que blaNDM-1 esta diseminado en el ambiente
• Potencial para endemicidad mundial
Cepas con NDM-1: Susceptibilidad
Kumarasamy KK, et al. Lancet Infect Dis. 2010;10:597-602.
% susceptible a:
Antibiotico UK (n=37)
Chennai (n=44)
Haryana (n=26)
Meropenem 3 3 3
Aztreonam 11 0 8
Ciprofloxacina 8 8 8
Gentamicina 3 3 3
Tigecyclina 64 56 67
Colistina 89 94 100
100% resistentes a:
Imipenem
Pip-tazo
Cefotaxima
Ceftazidima
Cefpiroma
Tobramicina
Amikacina
Minociclina
Walsh TR et al. Dissemination of NDM-1 positive bacteria in the New Delhi environment and its implications for human health: an environmental point prevalence study Lancet Infect Dis 2011; 11: 355–62
Sept 26 to Oct 10 2010
Metalo--lactamasas NDM-1
Similar a la de la India,; pacientes con viaje reciente a India Distinta a la NDM-1
1. Boyd DA, et al. IDSA, 2010, presentation 236.2. Limbago B, et al, ICAAC, 2010, presentation C1-675D.
3. Poirel L, et al. ICAAC, 2010, presentation C1-1334.4. Sidjabat HE, et al. ICAAC, 2010, presentation C1-1332.
5. Poirel L, et al. ICCAC, 2010, presentation C1-1333.
K. pneumoniae
K. pneumoniaeE. coli
E. cloacae
K. pneumoniaeE. coli
K. pneumoniae
E. coli
1
2
3
4
5
Enzimas AmpC Mediadas por Plásmidos
• Se encuentran en todo el mundo, pero son menos frecuentes que otras β-lactamasas
• Son causa menos común en E. coli que la producción de β-lactamasa AmpC cromosomal
• CMY-2 es la mas expandida mundialmente
• Usualmente aisladas de pacientes con varios días en el hospital- Recientemente aisladas en cultivos de casas de reposo, centros de
rehabilitación, y clínicas ambulatorias
• Con frecuencia, cepas con AmpC mediada por plásmidos producen además otras β-lactamasas (ej. TEM-1) o una BLEE (ej. SHV-5), complicando la detección del fenotipo AmpC
Jacoby GA. Clin Microbiol Rev. 2009;22:161-182.
ADEMAS DE AUMENTAR MORBILIDAD, MORTALIDAD Y COSTOS…
Otras consequencias de la diseminacion de CTX-Ms
• Considerable morbilidad, mortalidad, y costos
• Manejo complicado:– Resistencia a cefalosporinas, fluoroquinolonas y trimethoprim-
sulfamethoxazole limita opciones– Retrasos en la terapia adecuada; uso de las “drogas de ultimo
recurso” como los carbapenemicos
• Necesidad de políticas que reducen el uso de cefalosporinas y fluoroquinolonas1
• Selección de variantes resistentes a carbapenemicos2
1. Hunter PA, et al. J Antimicrob Chemother. 2010;65(Suppl 1):i3-i17.
2. Pitout JDD. Drugs. 2010;70:313-333.3. Johnson JR, et al. Clin Infect Dis. 2010;51:286-294.
Preocupacion en la Clínica por la emergencia de las MBLs
La mayor preocupación se basa en que las MBLs hacen esencialmente inútiles a todas las drogas beta-lactamicas (no necesariamente a los monobactamicos) incluyendo penicilinas, cefalosporinas, monobactamicos, y carbapenemicos
•Los carbapenemicos se utilizan en:
- Pacientes con infecciones severas
- Organismos resistentes a otros β-lactamicos
•Se necesitaría usar drogas alternas, potencialmente mas toxicas y a veces menos estudiadas
Jones RN, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;51:77-84.
Dificultades creadas por la aparicion de las AmpCs
• El tratamiento combinado no previene la emergencia de resistencia por AmpC
• P. Aeruginosa tiene ≥3 genes ampC
• El aumento de la resistencia a oximino-β-lactamicos en Acinetobacter es frecuentemente atribuible a enzimas AmpC
• El aumento de la produccion de AmpC ocurre por pasos- Resistancia a penicilinas anti-pseudomonas ,
oxiiminocefalosporinas, y, con desrepresion completa, cefepima
• Una vez seleccionada, la hiperproducción de AmpC es estable- 15 a 25% de los aislamientos Norteamericanos poseen
actualmente este mecanismo de resistencia a β-lactamicos
Jacoby GA. Clin Microbiol Rev. 2009;22:161-182.
LO QUE PODEMOS HACER:
Reconocimiento Clave para el Control
Difícil!• Enterobacteriaceae resistentes a carbapenemicos deben
tener distribución mayor de la conocida
• En este momento no hay guías de CLSI para la detección de organismos productores de enzimas KPC o MBL2
• Sistemas automatizados no son confiables3,4
• La data convencional sobre susceptibilidad no es sensible ni especifica para detectar MBLs2
- Enterobacteriaceae productoras de MBL son mas difíciles de detectar que P. aeruginosa y Acinetobacter, porque las CIMs a carbapenemicos tienden a ser mas bajas que los puntos de corte actuales5
1. Schwaber MJ, Carmeli Y. JAMA. 2008;300:2911-2913. 2. Pitout JD. Expert Rev Anti Infect. 2008;6:657-669.
3. Cornaglia G, et al. Int J Antimicrob Agents. 2007;29:380-388. 4.Tenover FC, et al. Energ Infect Dis. 2006;12:1209-1213.
5. Petropouolu D, et al. Microb Drug Resist. 2006;12:39-43.
Enzimas KPCVigilancia en el Laboratorio
• Para KPC, pesquisa con ertapenem y referencia a laboratorio especializado1
• Pudiera limitarse la pesquisa a gérmenes resistentes a las oxyiminiocephalosporinas2
• CIMs elevadas dentro del rango susceptible (MIC>1µg/ml) a meropenem o imipenem2
• Hodge test ayuda a determinar actividad KPC2
• MβLs poco comunes, el mecanismo mas probable de resistencia a carbapenemicos es BLEE + perdida de porinas
1. Pitout JD. Expert Rev Anti Infect. 2008;6:657-669.
2. Anderson KF, et al. J Clin Microbiol. 2007;45:2723-2725.
Test de Hodge en agar Mueller-Hinton
Conclusiones
• Tenemos actualmente un gran y creciente problema con la resistencia a los antibióticos
• El impacto negativo de la resistencia en el el curso clínico de los enfermos es significativo
• No hay antimicrobianos en el horizonte cercano con actividad confiable contra los patógenos multi-resistentes
• La resistencia aumentara a menos que nuestra forma de actuar cambie!
• Hay una necesidad crucial y urgente de usar óptimamente los antibióticos que tenemos
MUCHAS GRACIAS!