Reunión Familias con Atrofia Espinal Infantil16 de Octubre 2010
Actualización de la 14 reunión internacional anual de Atrofia Espinal Infantil.
Santa Clara 24-26 Junio de 2010
Conferencia en Santa Clara 2010
900 familias e investigadores
210 investigadores del mundo representando 13 paises.
Familias nuevas diagnosticadas en el 2009: recibieron información sobre aspectos geneticos, tipos de AME, aspectos respiratorios, nutricionales, ortopedico y rehabilitación.
36 Talleres sobre diferentes temas para las familias
Conferencia final con el panel de expertos en diferentes areas: investigación basica, desarrollo de terapeutica, investigación clinica y el rol del gobierno en lo relacionado con AME.
•Degeneración y pérdidas de las neuronas del asta anterior de la medula espinal asociada a atrofia y parálisis muscular.
•Frecuencia de 1 cada 6.000 nacidos vivos y 1cada 40 son portadores.
•Herencia autonómica recesiva. (AR)
•Existe una deficiencia de una proteína (SMN)codificada por el gen (SMN1) ubicado en el cromosoma 5.
•El estudio molecular detecta la ausencia homocigota del exón 7 y 8 en el 94% de los pacientes.
Atrofias espinales proximales
Atrofias espinales proximales: Clasificación
Clínica
Tipo Inicio de los síntomas
Actividad motora
I Werdning-Hoffman
0-6 m No se sienta
II Intermedia
7-18 m Se sienta no camina
III Kugelberg-Welander
> 18 m Camina
IV Adultos 2ª/3ª década
•Hipotonia
•Debilidad generalizada a predominio proximal
•Debilidad a predominio MMII
•Sin reflejos
•Inteligencia Normal
Existen otros tipos de atrofias espinales: distales, con artrogriposis, ligada al x, con compromiso SNC, etc
•En el examén físico presentan:
1890: Werdning y Hoffman hacen la primera descripción de la atrofia espinal infantil
1990: Fue asociada a una zona compleja en el cromosoma 5
SERF1SMN2NAIP
GTF2H2SERF1 GTF2H2NAIPSMN1
Copia teloméricaCopia centromérica
Cromosoma 5q13
1995:la delección de la copia telomérica de SMN causa la AEI
La diferencia entre el SMN1 y el SMN2 son 5 nucleótidos, solamente el exón 7 es el importante
Atrofia espinal proximales-AR
Padres
Hijos
Sano Portador Portador Afectado
Terapia génicaModelos animales con copias de SMN2
Producir una proteína SMN funcionante: Up-regulation del trascripto del SMN2
Inclusión del exon 7 en el trascripto del ARN
Estabilizando la proteína SMN
Promover la neuroprotección en MN con bajos niveles de SMN1
Reemplazar SMN1 por terapia génica
Reemplazo de MN o fibras musculares usando Stem cells
Mutaciones en el gen SMN1/ copias SMN2
Activación del SMN2
Inhibidores de HDAC
Hidroxiureas
Quinazolones
Terapia génicaReemplazo del SMN1
Disminución del SMN mRNA
Deficiencia de la proteína SMN
Defectos en la biogénesis de los ribosomas
Defectos en el trasporte axonal del ARNm
Pérdida de MN
Clínica de AEI
Inclusión del exón 7
Aclarubicin
Moléculas sintéticas antisense
Estabilizadores de la proteína SMN
Indoprofen
Aminoglucosidos
Inhibidores de proteosomas
Neuroprotección
Riluzole
Factores neurotropos
Reemplazo celular
Diferenciacion de Stem cells
Summer 2006
Objetivos de las conferencia de SMA
1. Crear un trabajo en conjunto entre los investigadores, las familias y los pacientes
2. Educar a los investigadores sobre los ultimos avances
3. Atraer investigadores y encontrar colaboracion
4. Eduacar a la familia y pacientes sobre los aspectos basicos de SMA
5. Actualiza a las familias y pacientes sobre los cuidados medicos y programas de investigacion
Temas Principales
Invetigación Básica (información biologica de la enfermedad)
Investigaciones en Drogas
Investigaciones clinicas
Enfermedad considerada “Rara”
Estudios en Humanos: Consideraciones clinicas, medidas de seguimiento, avances en los ensayos
clinicos (Dres Swoboda,Crawford)
1. Dr Sproule: Relacion entre la composicion del cuerpo y la funcionalidad. SMA 2 con buena funcionalidad > riesgo aumento del tej graso. Importancia de la nutrición individual.
2. Grupo Proyect Cure: uso de CMAP (medida electrofisiologica de la funcionalidad muscular) a partir del protocolo Carni-val. CMAP buena correlación con la función motora.
3. Dr Crawford: iniciativa para encontrar biomarcadores/correlación con la severidad de la enfermedad (MHFMS)
4. Dr Pruss: TROPHOS: ensayo clinico con Olesoxime (molecula pequeña que evita la muerte neuronal) en Europa: 150 ptes entre 3-25 a no deambuladores tipo2,3, endpoint prevencion de la perdida motora en 2 años.
5. Dr Tizano: El Salbutamol (agonista beta2) aumenta SMN mRNA. 12 ptes SMA 2-3 por 6 meses, medición SMN. Mejor rta en ptes con 4 copias del SMN2
Estudios en Humanos: Consideraciones clinicas, medidas de seguimiento, avances en los ensayos
clinicos (Dres Swoboda, Crawford)
Regulación de la expresión y función del SMN. Implicancias terapéuticas. Dr Krainer
1. Dr Wang: mecanismos de inducción del SMN2 por hidroxiurea prolongando la liberacion de oxido nitrico2. Dr Kiledjian; Quinazolone aumenta la expresión de la expresion del SMN2. Incrementa la vida de los modelos aminales
3. Dres Garches and Lunke: razones moleculares en la presencia de respondedores y no respondedores en pacientes con SMA tratados con inhibidores de HDAC: Acido valproico
Función de la proteina SMN en la medula espinal, el nervio y la unión del nervio y el musculo.
Dr Simard
Estudios realizados en diferentes modelos aminales para determinar el si la atrofia espinal es una enfermedad especifica de MN y ver la funcionalidad del SMN
Dr. Henderson: los eventos relacionados a la degeneración de la MN aun no se saben. Encontraron expresiones diferentes en los genes de las NM inmunes a la ausencia de la proteina SMN.
Desarrollo Terapéutico. Dres Burghes y Jarecki
1. Actualización de los programas sobre drogas en SMA
2. Los diferentes pasos a seguir desde la droga candidata en el laboratorio al ensayo clinico
• Molecular pequeñas: Aumentar nivel del SMN
• Terapia genica: Reemplar el gen SMN1
• Terapia celular: progenitores celulares en la medula
• Antisense oligonucleotidos para corregir SMN2
B. Etapas de los protocolos de investigación clínicaFase 1: 20-100 voluntarios sanos , para evaluar
reacciones en los humanos, distribución de las drogas, dosis adecuada, efectos adversos
Fase 2: grupo pequeño de pacientes. Es para medir eficacia, mejor dosis y modo de administrarloFase 3: mayor numeros de pacientes confirma eficacia y seguridad.Si se pasa esta etapa pasa para la aprovación por FDA/EMEA
Fase 4: accesible a la población. Evaluan efectos a largo plazo
A. Investigacion preclinica
Estudios preclinicos: 5 a 8 años
Estudios clinicos: 5 a 8 años
Posters
Registro: TREAT-NMD, Universidad de Indiana
Stress en los padres de pacientes con SMA
Tratmiento de la escoliosis con Corse Garchois
TIMPSI: carnival SMA1
Test de 6 minutos de caminata
Salbutamol
Carnival (Parte 2)
Otros tipos de atrofias espinales
Variante genetica que modificaria el fenotipo clínico
Charlas y talleres para las familias
•Cuidados respiratorios
•Aspectos nutricionales
•Aspectos ortopedicos, rehabilitacion
•Compartiendo la experiencia
•Transicion a adultos
•Yoga
Investigaciones en curso
Derivados de la Tetraciclinas: (Paratek) corregir la lectura SMN2= aumenta la proteina SMN
Como pasar la BHE?
Stem cells (como trasladar la experiencia a humanos)
Terapia Genica (reemplazar un gen ausente por un vector viral)
Neuroprotectores: Olesoxine
Valiant
Carnival SMA1
Ptes Asintomaticos
Gracias por su atención.
Y….Feliz día de la Madre!!