EditorialEditorial 1ME Jimeacutenez-Capdeville
Artiacuteculos originalesHiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica prevalencia tratamiento y hallazgos neurorradioloacutegicos en pacientes pediaacutetricos 3A Bravo-Oro HG Hernaacutendez-Rodriacuteguez JG Reyes-Vaca M Villegas-Aguilera CL Goacutemez-Eliacuteas R Rivera-Vega LF Mendoza-Moreno y JL Garciacutea-Ramiacuterez
Metilfenidato como auxiliar en pacientes con ansiedad social que reciben escitalopram 12RJ Salin-Pascual N Fuentes-Romero y A Arroyo-Guzmaacuten
Artiacuteculos de revisioacutenDemencia frontotemporal revisioacuten y nuestro punto de vista 20I Rodriacuteguez-Leyva JE Oliva-Barrios S Cueli-Barcena J Carrizales-Rodriacuteguez E Chi-Ahumada y ME Jimeacutenez-Capdeville
Relevancia cliacutenica de los receptores GABAB en el tratamiento de la adiccioacuten a las drogas 32LN Cedillo-Zavaleta I Ruiacutez-Garciacutea JC Jimeacutenez-Mejiacutea y F Miranda-Herrera
Retraso global del desarrollo y la discapacidad intelectual revisioacuten de la literatura meacutedica 43Z Gonzaacutelez-Castillo V Meneses y RE Pintildea-Aguilar
Evidencia proveniente de estudios en modelos animales acerca de los efectos del ejercicio y el enriquecimiento ambiental sobre la neurogeacutenesis en el adulto 53iexclB Montero-Herrera
PERMANYERwwwpermanyercom
VOLUME 19 - NUMBER 6 Noviembre-Diciembre 2018 ndash ISSN 1665-5044
eISSN 2604-6180
wwwrevmexneurocienciacom
Revista Mexicana de
NeurocienciaPublicacioacuten oficial de la Academia Mexicana de Neurologiacutea AC
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
1
Revista Mexicana de Neurociencia
Disponible en internet 03-01-2019
Rev Mex Neuroci 201819(6)1-2
wwwrevmexneurocienciacom
Fecha de recepcioacuten 05-12-2018
Fecha de aceptacioacuten 06-12-2018
DOI 1024875RMN18000005
Nos encontramos a poco maacutes de 100 antildeos de la primera descripcioacuten neuropatoloacutegica de una enferme-dad neurodegenerativa cuando en medio del anaacutelisis de la muerte neuronal y atrofia generalizada del cere-bro proveniente de un paciente con alzheacuteimer se ob-servaron bajo el microscopio depoacutesitos intracelulares y extracelulares de material proteico de procedencia desconocida
Si hacemos el ejercicio de comprimir en un antildeo de investigacioacuten sobre la neurodegeneracioacuten los 112 antildeos transcurridos desde el primer hallazgo de esos acuacutemu-losndash denominados laquoplacas neuriacuteticasraquo y laquoovillos neu-rofibrilaresraquondash hasta el momento actual podremos constatar el ritmo desbocado casi alucinante al que se estaacuten generando nuevos conocimientos en los uacutelti-mos diacuteas de ese antildeo hipoteacutetico
Comenzando casi a la par del siglo XX y concluyen-do en diciembre de 2018 podemos imaginar los primeros nueve meses de ese antildeo figurado como la gestacioacuten del concepto comprendiendo el descubri-miento y anaacutelisis cliacutenico conductual y patoloacutegico de decenas de condiciones neurodegenerativas a la par del desarrollo de las teacutecnicas para estudiarlas El mes de octubre arriba con la formalizacioacuten de la propuesta los depoacutesitos proteicos no son soacutelo epifenoacutemenos o simples caracteriacutesticas de la enfermedad de Alzheimer sino la causa de eacutesta Todo el mes llueven reportes que caracterizan los mecanismos moleculares que conducen a la acumulacioacuten de proteiacutenas y casi al teacuter-mino del mismo se reconoce mediante el Premio No-bel que las proteiacutenas pueden adoptar un plegamiento aberrante que las convierte en moleacuteculas toacutexicas e incluso infecciosas y se las bautiza como laquoprionesraquo
Durante el mes de noviembre el concepto se asienta y redondea se van identificando distintas proteiacutenas mal plegadas que subyacen a diferentes enfermeda-des como paacuterkinson demencia frontotemporal escle-rosis lateral amiotroacutefica entre otras Todas tienen en comuacuten el hecho de ser progresivas letales y algo maacutes si existe la condicioacuten geneacutetica (mutacioacuten) para que la proteiacutena tenga un plegamiento anormal la enfermedad se expresa pero si existe la condicioacuten externa para que la proteiacutena forme acuacutemulos anormales la enfer-medad tambieacuten se expresa como en el caso del trau-ma repetido asociado a los deportes de alto impacto La convergencia de los factores geneacuteticos y ambienta-les en la ruptura del delicado equilibrio proteico da forma y embellece el concepto de proteinopatiacutea que alcanzaraacute su eclosioacuten en el mes de diciembre
La fisonomiacutea cambiante de las proteinopatiacuteas no deja de sorprendernos durante todo el mes Las proteiacutenas asociadas a la neurodegeneracioacuten muestran un com-portamiento similar a la proteiacutena prion responsable de la encefalitis espongiforme ya que los agregados pro-teicos se propagan de una neurona a otra y maacutes auacuten el tejido cerebral proveniente de un paciente puede laquoinfectarraquo un cultivo celular El galope no da tregua y a mediados de mes se nos revela que es posible trans-mitir experimentalmente una proteinopatiacutea humana a un ratoacuten y que durante algunas intervenciones quiruacutergicas ciertos pacientes fueron involuntariamente laquocontagiadosraquo de amiloidopatiacuteas Hacia las fiestas de-cembrinas y el fin de antildeo el afaacuten de indagacioacuten alcanza nuevas cumbres y nuevos horizontes y nos muestra que las enfermedades neurodegenerativas son un mo-saico de proteinopatiacuteas que no soacutelo residen en el
1665-5044copy 2018 Academia Mexicana de Neurologiacutea AC Publicado por Permanyer Meacutexico Este es un artiacuteculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (httpcreativecommonsorglicensesby-nc-nd40)
Editorial
EditorialMariacutea E Jimeacutenez-CapdevilleUniversidad Autoacutenoma de San Luis Potosiacute
Correspondencia Mariacutea E Jimeacutenez-Capdeville
Universidad Autoacutenoma de San Luis Potosiacute
E-mail mejimenezuaslpmx
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
2
Rev Mex Neuroci 201819
cerebro sino que se encuentran en otros tejidos como la piel y quizaacutes el origen mismo del trastorno se en-cuentre fuera del sistema nervioso y sea el cerebro solamente el sitio final donde florece la enfermedad encontrando en las neuronas hasta ahora inmortales envejecidas tal vez perezosas un terreno feacutertil donde establecerse y propagarse O quizaacutes no
Fin de antildeo y lo mejor estaacute por llegar Las proteino-patiacuteas han dejado de ser abordables soacutelo en tejido post mortem o modelos animales y ya son accesibles a su estudio en la piel donde por medio de teacutecnicas cada vez maacutes sensibles es posible demostrar su potencial
de formar agregados e incluso de infectar el tejido ce-rebral Maacutes auacuten la propagacioacuten de agregados de pro-teiacutenas mal plegadas ha dejado de ser el emisor uacutenico del dantildeo neuronal y ahora sabemos que la neurona responde al estreacutes mediante estas proteiacutenas Siacute las mismas que despueacutes se propagan habiacutean iniciado la neurodegeneracioacuten alterando la expresioacuten geacutenica des-estabilizando el genoma y modificando la expresioacuten de proteiacutenas en un afaacuten quizaacutes de salvarse quizaacutes de protegerse Un punto de vista totalmente nuevo Una nueva mecaacutenica por dilucidar en el futuro proacuteximo Y se avizora esperanza de encontrar blancos terapeacuteuticos
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
3
Hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica prevalencia tratamiento y hallazgos neurorradioloacutegicos en pacientes pediaacutetricosAntonio Bravo-Oro1 Heacutector Gerardo Hernaacutendez-Rodriacuteguez2 Jorge Guillermo Reyes-Vaca3 Miguel Villegas-Aguilera1 Claudia Lizbeth Goacutemez-Eliacuteas1 Rosalina Rivera-Vega4 Luiacutes Fernando Mendoza-Moreno4 y Jorge Luiacutes Garciacutea-Ramiacuterez1
1Departamento de Neurologiacutea Pediaacutetrica Hospital Central Dr Ignacio Morones Prieto 2Departamento de Epidemiologiacutea Universidad Autoacutenoma de San Luis Potosiacute 3Departamento de Radiologiacutea 4Departamento de Cuidados Intensivos Pediaacutetricos Hospital Central Dr Ignacio Morones Prieto San Luis Potosiacute Meacutexico
Revista Mexicana de Neurociencia
artiacuteCulo original
resumen
introduccioacuten La hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica (HSP) es un trastorno poco estudiado y comprendido en pediatriacutea y
se asocia principalmente a traumatismo craneoencefaacutelico (TCE) e hipoxia El cuadro cliacutenico se caracteriza por episodios
autolimitados y recurrentes de hipertensioacuten taquicardia taquipnea hipertermia sialorrea midriasis hiperhidrosis disminucioacuten
del nivel de conciencia y aumento del tono muscular con postura en extensioacuten En edad pediaacutetrica se estima una prevalen-
cia del 12-29 objetivo Determinar la prevalencia del padecimiento en nuestra institucioacuten la etiologiacutea el tratamiento uti-
lizado para su manejo y los hallazgos neurorradioloacutegicos Meacutetodo Se realizoacute un estudio retrospectivo con los pacientes
internados en el periodo comprendido entre enero de 2002 y enero de 2017 en cuidados intensivos pediaacutetricos Se identi-
ficaron siete casos que cumplieron los criterios diagnoacutesticos de HSP resultados La media de edad fue de 1 a 14 antildeos y
la etiologiacutea maacutes frecuente estuvo asociada a paro cardiorrespiratorio Iniciaron con el trastorno en un promedio de 2174 diacuteas
(DE plusmn 1837) el tratamiento se inicioacute en un promedio de 200 diacuteas (DE plusmn 207) y el tiempo de internamiento estuvo en un
rango de 20-180 diacuteas ndashdiacuteas de estancia en terapia con un rango de 10-40 diacuteas Los faacutermacos utilizados para el control del
padecimiento fueron propranolol (PPN) baclofeno buprenorfina (BPN) y gabapentina (GBP) con los que se logroacute el control
en un promedio de 514 diacuteas (desviacioacuten estaacutendard (DE) plusmn 217) Los hallazgos maacutes frecuentes en resonancia magneacutetica
fueron lesiones hipoacutexico-isqueacutemicas en sustancia blanca nuacutecleos de la base y taacutelamos Conclusiones La HSP es un pa-
decimiento grave que se asocia a una alta morbimortalidad La prevalencia en nuestra serie fue del 112 muy baja si se
compara con lo reportado por otros autores Se debe realizar un consenso para establecer los criterios diagnoacutesticos y el
tratamiento en la poblacioacuten pediaacutetrica
Palabras clave Hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica Unidad de Cuidados Intensivos Pediaacutetricos Resonancia magneacutetica
Dienceacutefalo
Correspondencia Antonio Bravo-Oro
Departamento de Neurologiacutea Pediaacutetrica
Hospital Central Dr Ignacio Morones Prieto
Avda Venustiano Carranza 2395
CP 78210 San Luis Potosiacute SLP Meacutexico
E-mail antoniobravoorohotmailcom
Disponible en internet 03-01-2019
Rev Mex Neuroci 201819(6)3-11
wwwrevmexneurocienciacom
Fecha de recepcioacuten 08-01-2018
Fecha de aceptacioacuten 13-09-2018
DOI 1024875RMNM18000012
1665-5044copy 2018 Academia Mexicana de Neurologiacutea AC Publicado por Permanyer Meacutexico Este es un artiacuteculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (httpcreativecommonsorglicensesby-nc-nd40)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
4
Rev Mex Neuroci 201819
introduccioacuten
La disfuncioacuten autonoacutemica en pacientes pediaacutetricos secundaria a lesiones en el sistema nervioso central (SNC) es un trastorno poco estudiado por lo que tambieacuten es poco comprendido El cuadro cliacutenico se ca-racteriza por la aparicioacuten de episodios autolimitados y recurrentes con una duracioacuten variable de manifestacio-nes autonoacutemicas de hipertensioacuten taquicardia taquip-nea hipertermia sialorrea midriasis hiperhidrosis y disminucioacuten del nivel de conciencia junto con manifes-taciones motoras de hipertoniacutea con postura en exten-sioacuten12 Se asocia principalmente a TCE accidente vas-cular hipoxia hemorragia subaracnoidea lesiones medulares tumores supraselares o diencefaacutelicos ence-falitis autoinmune hidrocefalia y neuroinfeccioacuten (NI)3-7
Strich en 1956 fue el primero en describir un caso con manifestaciones autonoacutemicas que denominoacute crisis del tallo cerebral8 Se han utilizado diferentes nombres como crisis diencefaacutelicas inestabilidad autonoacutemica pa-roxiacutestica con distoniacutea siacutendrome disfuncional del tallo cerebral y tormenta paroxiacutestica simpaacutetica pero a partir del consenso de 2014 se decidioacute utilizar el teacutermino hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica (HSP)9 En este mismo consenso se establecieron los criterios diagnoacutes-ticos y se concluyoacute que deben estar presentes las si-guientes 11 manifestaciones cliacutenicas a) ocurren todas las manifestaciones cliacutenicas al mismo tiempo b) los episodios son de naturaleza paroxiacutestica c) sobreacti-vidad simpaacutetica con estiacutemulos normales no dolorosos
d) persisten por ge 3 diacuteas consecutivos e) persisten por ge 2 semanas por dantildeo cerebral f) persisten a pesar de tratar otros diagnoacutesticos diferenciales g) se admi-nistraron medicamentos para disminuir las manifesta-ciones simpaacuteticas h) ge 2 eventos al diacutea i) ausencia de manifestaciones parasimpaacuteticas durante los eventos j) ausencia de otras causas de las manifestaciones y k) antecedente de dantildeo cerebral9
Se ha disentildeado una herramienta para evaluar a los pacientes desde la admisioacuten a la Unidad de Cui-dados Intensivos hasta la rehabilitacioacuten denominada la medida de evaluacioacuten (PSH-AM) la cual estaacute conformada por dos componentes uno que evaluacutea el grado de severidad de las caracteriacutesticas cliacutenicas (escala de manifestaciones cliacutenicas [CFS]) y otro que establece la probabilidad del diagnoacutestico (he-rramienta de probabilidad diagnoacutestica [DLT]) La CFS incluye las 6 manifestaciones cardinales del padecimiento (taquicardia taquipnea hipertensioacuten hipertermia sudoracioacuten y posturas durante los episodios)9 y la DLT los 11 iacutetems de diagnoacutestico se-ntildealados anteriormente La suma de estos dos com-ponentes estima la probabilidad diagnoacutestica de HSP en ese momento (Tabla 1)
La prevalencia de la HSP es muy variable en adultos se reporta del 8 al 33 asociada a TCE y del 6 al 29 secundaria a hipoxia Respecto a los casos en edad pediaacutetrica no se cuenta con muchos reportes pero se estima una prevalencia del 12 asociada a TCE y del
Paroxysmal sympathetic hyperactivity prevalence treatment and neuroradiological findings in pediatric patients
abstract
objective Paroxysmal sympathetic hyperactivity is a disorder poor studied and understood in pediatrics It is mainly asso-ciated with cranioencephalic trauma and hypoxia Is characterized by self-limited and recurrent episodes of hypertension tachycardia tachypnea hyperthermia sialorrhea mydriasis hyperhidrosis decreased level of consciousness and increased muscle tone with extension posture In pediatric age a prevalence of 12-29 is estimated Methods A retrospective study was conducted with patients admitted in the period from January 2002 to January 2017 in pediatric intensive care Seven cases met the diagnostic criteria of paroxysmal sympathetic hyperactivity results The mean age was 1-14 years the most frequent etiology was associated with cardiorespiratory arrest They started with the disorder in an average of 2174 days (standard deviation [SD] 1837) the treatment started on average of 200 days (SD 207) and internment time in a range of 20-180 days therapy stay with a range of 10-40 days The drugs used to control the condition were propranolol baclofen buprenorphine and gabapentin achieving control on average of 514 days (SD 217) The most frequent findings in magnetic resonance were hypoxic ischemic lesions in white matter basal ganglia and thalami Conclusions Paroxysmal sympathetic hyperactivity is a serious condition associated with high morbidity and mortality The prevalence in our series was 112 very low compared to that reported by other authors A consensus must be established to establish diagnostic criteria and treat-ment in the pediatric population
Key words Paroxysmal sympathetic hyperactivity Pediatric Intensive Care Unit Magnetic resonance Diencephalon
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
5
A Bravo-Oro et al Hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica en pacientes pediaacutetricos
29 posterior a lesiones hipoacutexicas muy similar a lo descrito en adultos310-13
Los mecanismos y las bases neuroanatoacutemicas de la HSP auacuten no se comprenden bien del todo la teoriacutea maacutes aceptada se basa en un desequilibrio del siste-ma nervioso autoacutenomo provocado por una interrup-cioacuten de la regulacioacuten cortical y peacuterdida del control del equilibrio autonoacutemico por disfuncioacuten del hipotaacutelamo y taacutelamo que provoca una respuesta exagerada a los estiacutemulos sensoriales inocuos yo nociceptivos1415
Maacutes adelante describimos siete casos pediaacutetri-cos con HSP analizando la etiologiacutea los hallazgos
neurorradioloacutegicos y el tratamiento utilizado en la Uni-dad de Cuidados Intensivos Pediaacutetricos (UCIP) del Hospital Central Dr Ignacio Morones Prieto
Pacientes y meacutetodos
Se realizoacute un estudio retrospectivo con los pacientes internados en el periodo comprendido entre enero de 2002 y enero de 2017 en la UCIP del Hospital Central Dr Ignacio Morones Prieto con edades de 0 a 15 antildeos Se encontraron 2933 internamientos realizaacutendose una buacutesqueda con los diagnoacutesticos de ingreso de TCE NI tumor en el SNC accidente vascular cerebral (AVC) y
Tabla 1 Medida de evaluacioacuten (PSH‑AM)9
CFS
0 1 2 3 Calificacioacuten
FC lt 100 100‑119 120‑139 ge 140
FR lt 18 18‑23 24‑29 ge 30
TA sistoacutelica lt 140 140‑159 160‑179 ge 180
Temperatura lt 37 37‑379 38‑389 ge 390
Sudoracioacuten No Leve Moderada Severa
Postura No Leve Moderada Severa
CSF Total
FC Frecuencia cardiacuteaca FR Frecuencia respiratoria TA Tensioacuten arterial Grado de severidad Nulo = 0 Leve = 1‑6 Moderado = 7‑12 Severo ge 13
DLT
Las caracteriacutesticas cliacutenicas ocurren al mismo tiempo
Los episodios son de naturaleza paroxiacutestica
Sobreactividad simpaacutetica con estiacutemulos normales no dolorosos
Las caracteriacutesticas persisten por ge 3 diacuteas consecutivos
Las caracteriacutesticas persisten por ge 2 semanas por insulto cerebral
Las manifestaciones persisten a pesar de tratar otros diagnoacutesticos diferenciales
Se administraron medicamentos para disminuir las manifestaciones simpaacuteticas
ge 2 eventos al diacutea
Ausencia de manifestaciones parasimpaacuteticas durante los eventos
Ausencia de otras causas de las manifestaciones
Antecedente de dantildeo cerebral
DLT total
1 punto por cada caracteriacutestica presente Suma CFS + DLT No probable lt 8 Posible = 8‑16 Probable gt 16
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
6
Rev Mex Neuroci 201819
encefalopatiacutea hipoacutexico-isqueacutemica (EHI) secundaria a paro cardiorrespiratorio Se identificaron 627 casos
Para el diagnoacutestico de HSP en este estudio se utili-zaron los criterios establecidos en el consenso de 20149 pero al tratarse de pacientes pediaacutetricos se con-sideraron tambieacuten signos vitales anormales y otras manifestaciones cliacutenicas seguacuten lo publicado por Kirk et al3 Eacutestas son a) taquicardia por encima de 2 DE para la edad b) taquipnea cuando presentaba el doble de frecuencia para su edad c) hipertensioacuten con pre-sioacuten diastoacutelica mayor del percentil 95 para la edad d) fiebre gt 38 ordmC e) distoniacutea (rigidez o postura de des-cerebracioacuten) diagnosticada por los meacutedicos tratantes y f) diaforesis sin tener relacioacuten con otro tipo de padecimiento
Anaacutelisis estadiacutestico
Se utilizoacute el programa Excel 2010 como herramienta estadiacutestica Los intervalos de confianza para la preva-lencia encontrada se basaron en la distribucioacuten normal de probabilidad p plusmn 196 error estaacutendar para la preva-lencia Para la significancia estadiacutestica entre nintildeos y nintildeas se utilizoacute la probabilidad exacta de Fischer ba-sada en la distribucioacuten hipergeomeacutetrica Asimismo para la significancia estadiacutestica en la comparacioacuten con otras prevalencias se empleoacute la distribucioacuten binomial de probabilidad
resultados
De los 627 casos revisados 7 pacientes cumplieron los criterios de HSP con una prevalencia del 112 (IC 95 029-194) En el momento del diagnoacutestico la media de edad fue de 4 antildeos y 10 meses (rango de 1 a 14 antildeos) los pacientes eran 5 nintildeos y 2 nintildeas con una prevalencia no significativa del 117 (IC 95 015-22) y del 101 (IC 95 000-24) respectiva-mente (p = 061) El motivo del ingreso en la UCIP fue en tres pacientes por EHI (428) en dos por TCE severo (285) una meningitis tuberculosa (142) y un tumor en el SNC (142) Todos los pacientes en el momento del diagnoacutestico presentaban un grado III de severidad (CFS)
La HSP se manifestoacute en un rango de 5 a 60 diacuteas de internamiento promedio de 2174 (DE plusmn 1837) y el tratamiento especiacutefico se inicioacute en un rango de 1 a 7 diacuteas promedio de 200 (DE plusmn 207) Los pacientes permanecieron en la UCIP un promedio de 2257 diacuteas (DE plusmn 1032) y el tiempo de hospitalizacioacuten promedio fue de 6114 diacuteas (DE plusmn 5124) Tras haber iniciado el tratamiento farmacoloacutegico estaban asintomaacuteticos en un rango de 3 a 10 diacuteas promedio de 514 (DE plusmn 217) En la tabla 2 se presentan los tratamientos utilizados y la evolucioacuten de los pacientes y en la tabla 3 se re-sumen las dosis de los faacutermacos utilizados para el control de la HSP
Tabla 2 Caracteriacutesticas demograacuteficas etiologiacutea diacuteas de internamiento tratamiento y estado neuroloacutegico
Caso 1 Caso 2 Caso 3 Caso 4 Caso 5 Caso 6 Caso 7
Edad (antildeos) 14 antildeos 1 antildeo 5 antildeos 13 antildeos 11 antildeos 3 antildeos 14 antildeos
Sexo M M F M F M M
Mecanismo TCE EHI NI EHI EHI TCE Tumor
CFS 3 3 3 3 3 3 3
Diacuteas de inicio de la HSP 25 14 6 60 5 8 7
Diacuteas de inicio del tratamiento para la HSP
1 2 1 1 1 7 1
Tiempo de internamiento 65 40 65 180 26 32 20
Tiempo en la UCIP 40 15 12 33 23 25 10
Tratamiento PPN Baclofeno Baclofeno PPN DEX
Baclofeno BPNPPN
Baclofeno
BPNPPN
Baclofeno
BPNPPNGBP
Diacuteas sin HSP 5 4 6 4 4 10 3
Escala de Rankin 6 5 1 5 1 1 6
PPN Propranolol DEX Dexametasona GBP Gabapentin BPN Buprenorfina
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
7
A Bravo-Oro et al Hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica en pacientes pediaacutetricos
Figura 1 Imaacutegenes axiales ponderadas en T2 y T1 simple y con gadolino a nivel del mesenceacutefalo en las que se observan granulomas subaracnoideos y aracnoiditis basal que realzan con el gadolino Tambieacuten hay presencia de hidrocefalia comunicante secundaria a la aracnoiditis ya descrita
Tabla 3 Medicamentos y dosis
Faacutermaco Dosis Viacutea de administracioacuten
Baclofeno 075‑2 mgkg al diacutea Viacutea oral
PPN 1 mgkg al diacutea Viacutea oral
GBP 10 mgkg al diacutea Viacutea oral
BPN 1 microgkg por dosis Intravenoso
En los casos 1 y 2 no se recuperaron las RM En el expediente cliacutenico se reportaba en el primer caso en la TAC edema cerebral severo hematoma epidural y hemorragia intraventricular y en el segundo caso hi-drocefalia en la TAC y en la RM que se realizoacute a los dos meses con presencia de lesiones quiacutesticas en la regioacuten occipital derecha En la revisioacuten de las imaacutege-nes de los otros cinco casos se encontroacute lo siguiente en el caso 3 presencia de hidrocefalia comunicante por aracnoiditis infecciosa con granulomas perimesen-cefaacutelicos y en los valles silvianos que realzan con el gadolinio (Fig 1) en el caso 4 secuelas de evento hipoacutexico-isqueacutemico croacutenico en la porcioacuten maacutes caudal del putaacutemen y nuacutecleo lenticular bilateral (Fig 2) en el paciente 5 se observaron alteraciones de sentildeal por edema citotoacutexico secundario a evento hipoacutexico-isqueacute-mico agudo a nivel de los ganglios basales que compromete al nuacutecleo lenticular y al nuacutecleo caudado bilateralmente (Fig 3) en el caso 6 se encontroacute lesioacuten axonal difusa hemorraacutegica y no hemorraacutegica en la materia blanca de ambos hemisferios cerebrales y ce-rebelo (Fig 4) y en el paciente 7 se detectaron altera-ciones de sentildeal en el dienceacutefalo por lesioacuten neoplaacutesica
e infartos agudos-subagudos en ambos taacutelamos y te-rritorios de las arterias cerebrales posteriores (Fig 5)
discusioacuten
El diagnoacutestico de HSP representa un reto para todo cliacutenico independientemente de la edad del paciente ya que se puede confundir con otras enfermedades como siacutendrome neuroleacuteptico maligno sepsis hiperti-roidismo feocromocitoma o hipertermia maligna entre otras Es un problema cliacutenico poco frecuente que se asocia a un mal pronoacutestico y a un incremento en los diacuteas de internamiento1617
Llama la atencioacuten la baja prevalencia observada en nuestra serie comparada con el 12 reportado en TCE (p = 11 E-25) y el 29 en EHI (p = 16 E-66)310-13 sin embargo ofrece una muy alta significancia estadiacutes-tica aun con la prevalencia maacutes baja del 6 reportada para adultos con TCE (p = 54 E-10)11-13 Un aspecto a tener en cuenta para la baja prevalencia es el adecua-do manejo en la UCIP de los factores de riesgo como hipertensioacuten intracraneal hipoxia y hemorragia entre otros que disminuyoacute el riesgo de desarrollar HSP aunque otro factor pueden ser los criterios diagnoacutesti-cos Recientemente se ha propuesto una escala modificada en la que se excluyeron la sudoracioacuten y la distoniacutea de las manifestaciones cardinales ya que soacutelo se presentan en el 50 de los casos18 lo que nos hace considerar que pudieran existir formas de presentacioacuten parciales y que el padecimiento es subdiagnosticado En nuestra serie todos los pacientes presentaron todas las manifestaciones cliacutenicas y con un grado severo utilizando la CFS
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
8
Rev Mex Neuroci 201819
Figura 2 Cortes axiales y coronales potenciados en densidad de protones y T2 en los que se observa hiperintensidad de sentildeal a nivel de los nuacutecleos lenticulares en la regioacuten maacutes caudal del putamen que representan secuelas de cambios hipoacutexico‑isqueacutemicos croacutenicos
Figura 3 Cortes axiales y coronales en densidad de protones y corte axial con teacutecnica de difusioacuten que muestran cambios en la intensidad de sentildeal del nuacutecleo lenticular y caudado bilaterales y en ambas iacutensulas que representan edema citotoacutexico por cambios hipoacutexico‑isqueacutemicos agudos
Figura 4 Imaacutegenes axiales potenciadas en T1 densidad de protones y susceptibilidad magneacutetica que muestran lesioacuten axonal difusa bilateral a nivel de la sustancia blanca yuxtacortical y loacutebulos temporooccipitales bilaterales otras son hemorraacutegicas subcorticales Hemorragia parenquimatosa cerebelosa subaguda en el aacutengulo pontocerebeloso izquierdo y zonas de contusioacuten no hemorraacutegicas en el hemisferio cerebeloso derecho
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
9
A Bravo-Oro et al Hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica en pacientes pediaacutetricos
La PSH-AM9 se disentildeoacute basaacutendose en pacientes adultos por lo que consideramos que se deben realizar estudios en edad pediaacutetrica para definir los criterios diagnoacutesticos en este grupo y validar la escala en este grupo de edad En el trabajo de Samuel et al se aplicoacute la herramienta de forma retrospectiva en adultos y se reportoacute una sensibilidad del 94 y una especificidad del 3519
Al descartarse el origen epileptogeacutenico de la HSP han ido surgiendo diferentes teoriacuteas sobre queacute estructuras estaacuten involucradas en la generacioacuten de esta respuesta disautonoacutemica Algunos autores han propuesto que las lesiones en el mesenceacutefalo provocan alteraciones en el relevo entre la meacutedula espinal y el hipotaacutelamo y una de las teoriacuteas maacutes aceptadas es el modelo propuesto por Baguley et al conocido como el radio excitadorinhibi-dor en el que se considera que los estiacutemulos aferentes sobre las ceacutelulas simpaacuteticas localizadas en el asta pos-terior de la meacutedula espinal que han perdido su actividad normal provocan que el centro inhibidor localizado en el dienceacutefalo y el tallo cerebral desencadenen una res-puesta exagerada ante pequentildeos estiacutemulos con la con-secuente tormenta disautonoacutemica20
Estudios en modelos animales han demostrado que los outputs autonoacutemicos son regulados por la actividad de la amiacutegdala hipocampo iacutensula ciacutengulo corteza dorsolateral prefrontal y temporal medial lo que hace considerar que diversas estructuras estaacuten conectadas dentro de una red autonoacutemica central que integra la percepcioacuten visceral y las respuestas eferentes autonoacute-micas con emociones y conductas Estos hallazgos se han corroborado en humanos al analizar las lesiones en estudios de neuroimagen funcional en los que se ha reportado que el principal dantildeo se presenta en los
tractos que conectan la corteza insular derecha al bra-zo posterior de la caacutepsula interna ipsilateral Utilizando RM se han encontrado lesiones en la sustancia blanca periventricular cuerpo calloso dienceacutefalo y tronco en-cefaacutelico lo que apoya auacuten maacutes la teoriacutea de que el dantildeo cerebral difuso es maacutes probable que cause HSP1521 Seguacuten la teoriacutea de la disociacioacuten es ocasionada por la disfuncioacuten de los centros autoacutenomos en el dienceacutefalo (taacutelamo o hipotaacutelamo) con sus conexiones corticales subcorticales y tronco cerebral que median la funcioacuten autonoacutemica20 Mrkobrada et al reportaron en pacien-tes pediaacutetricos con EHI afeccioacuten talaacutemica en la RM y lo consideraron como un hallazgo temprano asociado a un peor pronoacutestico22 En nuestra serie no encontra-mos una homogeneidad de alteraciones en la neuroi-magen pues en dos casos observamos lesiones en los nuacutecleos de la base y en un caso en el taacutelamo y aunque es una serie pequentildea podemos concluir que son muacuteltiples las aacutereas anatoacutemicas involucradas en la fisiopatologiacutea de este padecimiento
En la actualidad no se cuenta con una guiacutea que es-tablezca cuaacuteles son los faacutermacos y las dosis eficaces Las alternativas farmacoloacutegicas maacutes utilizadas son morfina y benzodiacepinas intravenosas Se ha repor-tado eficacia con α-agonistas β-bloqueantes bromo-criptina GBP baclofen enteral o intratecal23-28 En nuestra serie en cuatro pacientes se presentoacute la HSP bajo sedacioacuten con midazolam Tres pacientes respon-dieron con monoterapia oral (428) uno con dos faacuter-macos enterales (14) y otros tres pacientes con tres faacutermacos (428) dos enterales y uno intravenoso Soacutelo en tres pacientes se utilizoacute la BPN intravenosa y en un caso se tuvo que suspender el PPN por bradi-cardia sinusal por lo que se reemplazoacute por GBP
Figura 5 Imaacutegenes axiales ponderadas en densidad de protones difusioacuten y T2 con lesioacuten neoplaacutesica en dienceacutefalo e infartos agudos‑subagudos en ambos taacutelamos y loacutebulos occipitales en territorios de las arterias cerebrales posteriores
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
10
Rev Mex Neuroci 201819
A diferencia de lo que se comenta en otros trabajos tres pacientes respondieron favorablemente con baclo-feno y PPN oral y en los tres uacuteltimos casos se utilizoacute la BPN ya que anteriormente no contaacutebamos con el faacutermaco en nuestra institucioacuten A pesar de que no se encontroacute significancia estadiacutestica entre los pacientes que utilizaron BPN y faacutermacos orales se observoacute que los diacuteas de internamiento en el grupo de BPN fue de 26 versus 875 (p = 025) y los diacuteas en la UCIP de 193 versus 25 (p = 039) sin embargo los diacuteas sin HSP fue menor en el grupo sin BPN con 475 versus 56 (p = 035) En el caso de la NI observamos que con la aplicacioacuten de la dexametasona (DEX) intratecal la paciente presentoacute mejoriacutea del cuadro cliacutenico
Aunque hay muy pocos trabajos se ha informado que el uso de la dexmedetomidina α2-agonista selec-tivo de receptores disminuye el riesgo en los pacientes postoperados de TCE para desarrollar HSP en com-paracioacuten con otros sedantes aunque los mismos au-tores concluyen que no ayuda a disminuir las secuelas neuroloacutegicas en este grupo de pacientes2930
Dentro de los cuidados generales se deben evitar los estiacutemulos que desencadenen las manifestaciones au-tonoacutemicas por lo que se recomienda evitar el ruido y los estiacutemulos luminosos intensos permitir pocas visitas al paciente y disminuir al maacuteximo el estiacutemulo taacutectil como evitando los bantildeos con agua friacutea una moviliza-cioacuten innecesaria no utilizar ropa ajustada y prevenir la constipacioacuten3132 La terapia fiacutesica es muy importante en este padecimiento para ayudar a la recuperacioacuten de los pacientes Eacutesta debe ser multidisciplinaria aunque el problema surge a la hora de determinar con queacute tipo de terapia empezar ya que en etapas tempranas como ya se ha mencionado los estiacutemulos pueden pre-cipitar las crisis33 Seis pacientes de nuestro estudio han continuado con la terapia fiacutesica y en vigilancia neuroloacutegica en nuestra institucioacuten Seguacuten la escala de Rankin modificada a un antildeo del padecimiento tene-mos a tres pacientes con nivel 1 a dos pacientes con nivel 5 y a dos maacutes con nivel 6 El paciente 7 fallecioacute a las tres semanas de la HSP por complicaciones pro-pias de la neoplasia Tres de los pacientes reciben antiepileacutepticos con lo que se ha logrado un control de la epilepsia El paciente 1 fallecioacute despueacutes del antildeo secundario a sepsis posterior a la colocacioacuten de placa craneal En nuestra serie a diferencia de lo reportado en otros trabajos334 en un rango de 3 a 10 diacuteas des-pueacutes del inicio de faacutermacos para la HSP los pacientes se encontraban asintomaacuteticos y no se reportaron ma-nifestaciones simpaacuteticas al estimularlos durante la te-rapia fiacutesica A todos los pacientes se les suspendioacute a
los seis meses los faacutermacos para HSP sin recaiacuteda en ninguacuten caso
Conclusiones
La HSP es un padecimiento grave y su reconoci-miento temprano es muy importante pues los princi-pales objetivos son iniciar un tratamiento de inmediato y evitar las complicaciones y la realizacioacuten de estudios innecesarios
Seguacuten nuestra opinioacuten se deben realizar revisiones sistemaacuteticas del trastorno en edad pediaacutetrica con los objetivos de establecer si las manifestaciones cliacutenicas son iguales que en los adultos y para elaborar guiacuteas de tratamiento para pacientes pediaacutetricos
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ninguacuten conflicto de intereses
Fuentes de financiamiento
No se recibioacute ninguacuten financiamiento para la realiza-cioacuten del trabajo
Bibliografiacutea 1 Blackman JA Patrick PD Buck ML Rust RS Jr Paroxysmal autonomic
instability with dystonia after brain injury Arch Neurol 200461(3)321-8 2 Perkes I Baguley IJ Nott MT Menon DK A review of paroxysmal sym-
pathetic hyperactivity after acquired brain injury Ann Neurol 201068(2) 126-35
3 Kirk KA Shoykhet M Jeong JH Tyler-Kabara EC Henderson MJ Bell MJ et al Dysautonomia after pediatric brain injury Dev Med Child Neurol 201254(8)759-64
4 Goh KY Conway EJ DaRosso RC Muszynski CA Epstein FJ Sympa-thetic storms in a child with a midbrain glioma a variant of diencephalic seizures Pediatr Neurol 199921(4)742-4
5 Ramdhani NA Sikma MA Witkamp TD Slooter AJ de Lange DW Pa-roxysmal autonomic instability with dystonia in a patient with tuberculous meningitis a case report J Med Case Rep 20104304
6 Farias-Moeller R Carpenter JL Dean N Wells EM Paroxysmal Sympa-thetic Hyperactivity in Critically Ill Children with Encephalitis and Menin-goencephalitis Neurocrit Care 201523(3)380-5
7 Hinson HE Takahashi C Altowaijri G Baguley IJ Bourdette D Anti-NM-DA receptor encephalitis with paroxysmal sympathetic hyperactivity an under-recognized association Clin Auton Res 201323(2)109-11
8 Strich SJ Diffuse degeneration of the cerebral white matter in severe dementia following head injury J Neurol Neurosurg Psychiatry 195619(3)163-85
9 Baguley IJ Perkes IE Fernaacutendez-Ortega JF Rabinstein AA Dolce G Hendricks HT Paroxysmal sympathetic hyperactivity after acquired bra-in injury consensus on conceptual definition nomenclature and diag-nostic criteria J Neurotrauma 201431(17)1515-20
10 Krach LE Kriel RL Morris WF Warhol BL Luxenberg MG Central au-tonomic dysfunction following acquired brain injury in children Neurore-habil Neural Repair 19971141-5
11 Baguley IJ Slewa-Younan S Heriseanu RE Nott MT Mudaliar Y Nay-yar V The incidence of dysautonomia and its relationship with autonomic arousal following traumatic brain injury Brain Inj 200721(11)1175-81
12 Rabinstein AA Paroxysmal sympathetic hyperactivity in the neurological intensive care unit Neurol Res 200729(7)680-2
13 Hinson HE Sheth KN Manifestations of the hyperadrenergic state after acquired brain injury Curr Opin Crit Care 201218(2)139-45
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
11
A Bravo-Oro et al Hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica en pacientes pediaacutetricos
14 Meyer KS Understanding paroxysmal sympathetic hyperactivity after traumatic brain injury Surg Neurol Int 20145(Suppl 13)S490-2
15 Hinson HE Puybasset L Weiss N Perlbarg V Benali H Galanaud D et al Neuroanatomical basis of paroxysmal sympathetic hyperactivity a diffusion tensor imaging analysis Brain Inj 201529(4)455-61
16 Fernaacutendez-Ortega JF Prieto-Palomino MA Garciacutea-Caballero M Galeas-Loacutepez JL Quesada-Garciacutea G Baguley IJ Paroxysmal sympa-thetic hyperactivity after traumatic brain injury clinical and prognostic implications J Neurotrauma 201229(7)1364-70
17 Bueno Gonzaacutelez AM Corcobado Maacuterquez MC Portilla Botelho M Ambroacutes Checa A Diagnostic challenge of paroxysmal sympathetic hype-ractivity (PSH) associated with diffuse axonal injury (DAI) in head trauma Springerplus 20143752
18 Hinson HE Schreiber MA Laurie AL Baguley IJ Bourdette D Ling GS Early fever as a predictor of paroxysmal sympathetic hyperactivity in traumatic brain injury J Head Trauma Rehabil 201732(5)E50-4
19 Samuel S Lee M Brown RJ Choi HA Baguley IJ Incidence of paroxys-mal sympathetic hyperactivity following traumatic brain injury using as-sessment tools Brain Inj 201832(9)1115-21
20 Baguley IJ The excitatory inhibitory ratio model (EIR Model) an inte-grative explanation of acute automonic overactivity syndromes Med Hypotheses 200870(1)26-35
21 Lv LQ Hou LJ Yu MK Qi XQ Chen HR Chen JX et al Prognostic influence and magnetic resonance imaging findings in paroxysmal sym-pathetic hyperactivity after severe traumatic brain injury J Neurotrauma 201027(11)1945-50
22 Mrkobrada S Wei XC Gnanakumar V Magnetic resonance imaging findings of bilateral thalamic involvement in severe paroxysmal sympa-thetic hyperactivity a pediatric case series Childs Nerv Syst 201632(7) 1299-303
23 Hughes JD Rabinstein AA Early diagnosis of paroxysmal sympathetic hyperactivity in the ICU Neurocrit Care 201420(3)454-9
24 Feng Y Zheng X Fang Z Treatment progress of paroxysmal sympathe-tic hyperactivity after acquired brain injury Pediatr Neurosurg 201550(6) 301-9
25 Raithel DS Ohler KH Porto I Bicknese AR Kraus DM Morphine an effective abortive therapy for pediatric paroxysmal sympathetic hyperac-tivity after hypoxic brain injury J Pediatr Pharmacol Ther 201520(4) 335-40
26 Samuel S Allison TA Lee K Choi HA Pharmacologic management of paroxysmal sympathetic hyperactivity after brain injury J Neurosci Nurs 201648(2)82-9
27 Burton JM Morozova OM Calming the storm dysautonomia for the pediatrician Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care 201747(7)145-50
28 Pozzi M Conti V Locatelli F Galbiati S Radice S Clementi E et al Paroxysmal sympathetic hyperactivity in pediatric rehabilitation patholo-gical features and scheduled pharmacological therapies J Head Trauma Rehabil 201732(2)117-24
29 Tang Q Wu X Weng W Li H Feng J Mao Q et al The preventive effect of dexmedetomidine on paroxysmal sympathetic hyperactivity in severe traumatic brain injury patients who have undergone surgery a retrospective study PeerJ 20175e2986
30 Peng Y Zhu H Chen H Zhu Z Zhou H Zhang S et al Dexmedetomi-dine attenuates acute paroxysmal sympathetic hyperactivity Oncotarget 20178(40)69012-9
31 Letzkus L Keim-Malpass J Anderson J Kennedy C Paroxysmal sym-pathetic hyperactivity in children an exploratory evaluation of nursing interventions J Pediatr Nurs 201734e17-21
32 Letzkus L Addison N Turner L Conaway M Quatrara B Paroxysmal sympathetic hyperactivity and environmental factors a pilot study J Neu-rosci Nurs 201850(2)88-92
33 Thomas A Greenwald BD Paroxysmal sympathetic hyperactivity and clinical considerations for patients with acquired brain injuries a narrati-ve review Am J Phys Med Rehabil 2018 [Epub ahead of print]
34 Baguley IJ Heriseanu RE Nott MT Chapman J Sandanam J Dysau-tonomia after severe traumatic brain injury evidence of persisting ove-rresponsiveness to afferent stimuli Am J Phys Med Rehabil 200988(8) 615-22
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
12
Metilfenidato como auxiliar en pacientes con ansiedad social que reciben escitalopramRafael Jesuacutes Salin-Pascual12 Nayely Fuentes-Romero1 y Andrea Arroyo-Guzmaacuten1
1Departamento de Psiquiatriacutea Facultad de Medicina Universidad Nacional Autoacutenoma de Meacutexico 2Investigador nacional del Sistema Nacional de Investigadores Ciudad de Meacutexico Meacutexico
Revista Mexicana de Neurociencia
artiacuteCulo original
resumen
La ansiedad social (AS) es uno de los trastornos por ansiedad de maacutes alta prevalencia a nivel mundial Los tratamientos de eleccioacuten se centran en los inhibidores de recaptura de serotonina (ISRS) entre los cuales se encuentra el escitalopram (ES) Una estrategia no farmacoloacutegica consiste en la exposicioacuten graduada a las tareas que el paciente evita por temor a quedar en ridiacuteculo hacieacutendolo gradualmente como parte de la terapia cognitivo-conductual Si bien el tratamiento con ISRS dismi-nuye la ansiedad anticipatoria no favorece que los pacientes se expongan a las tareas programadas El metilfenidato es un medicamento utilizado comercialmente en el trastorno por atencioacuten deficiente que tiene un aumento del tono dopamineacutergi-co En el presente estudio se evaluaron dos grupos de pacientes con AS a un grupo se le administroacute ES (10 mgdiacutea) (grupo ES) y al otro una combinacioacuten de ES (10 mgdiacutea) y metilfenidato (20 mg repartido en dos tomas al despertar y antes de comer) (grupo MFES) de manera abierta Se evaluoacute el cambio en la escala de AS de Lebowitz y en la escala de Hamilton para ansiedad al inicio del tratamiento y ocho semanas despueacutes Se siguioacute a los pacientes durante cuatro consul-tas con dos semanas de separacioacuten y se les pidioacute que completaran una serie de tareas de exposicioacuten El estudio fue abierto y se aplicoacute estadiacutestica no parameacutetrica para evaluar los resultados El principal objetivo de este estudio abierto fue evaluar si el efecto reforzador del metilfenidato podriacutea facilitar el desempentildeo de la exposicioacuten graduada a los estiacutemulos generadores de AS Se estudiaron 15 pacientes No hubo diferencia en la calificacioacuten basal de la escala de Liebowitz ni en las escalas Hamilton de ansiedad (HAM-A) basales El grupo MFES mostroacute diferencias significativas en la escala de Leibowitz para la AS (pretratamiento 3329 plusmn 287 vs postratamiento 1371 plusmn 35 prueba del signo de Wilcoxon p lt 0031) mientras que en el grupo ES las diferencias no fueron significativas (pretratamiento 3215 plusmn 52 vs postratamiento 241 plusmn 84 p = 068) Lo mismo se observoacute en la escala de HAM-A El grupo MFES mostroacute diferencias entre los estados de pretratamiento (2185 plusmn 70) y postratamiento (914 plusmn 195) (U de Mann-Whitney p lt 0031) pero no el grupo ES (pretratamiento 2625 plusmn 704 postratamiento 2125 plusmn 74 prueba de Signo de Wilcoxon p = 0125) Tambieacuten hubo diferencias a nivel de las tareas de exposicioacuten en el grupo MFES a lo largo de las ocho semanas del estudio mientras que las diferencias del grupo ES fueron menos significativas Asiacute pues se puede concluir que si bien la monoterapia con ISRS es eficaz como ha sido demostrado en estudios previos en AS la adicioacuten del metilfenidato puede acortar el tiempo de exposicioacuten a las tareas que los pacientes evitan con lo cual se puede lograr un alivio en menos tiempo Se requieren estudios controlados con paradigmas parecidos antes de realizar mayores conclusiones al respecto
Palabras clave Ansiedad social Fobia social ISRS Metilfenidato Terapia cognitivo-conductual
Correspondencia Rafael Jesuacutes Salin-Pascual
Jojutla 37 Casa 7
Col La Joya Del Tlalpan
CP 14090 Ciudad de Meacutexico Meacutexico
E-mail rafasalinpasgmailcom
Disponible en internet 03-01-2019
Rev Mex Neuroci 201819(6)12-19
wwwrevmexneurocienciacom
Fecha de recepcioacuten 20-01-2018
Fecha de aceptacioacuten 04-10-2018
DOI 1024875RMNM18000013
1665-5044copy 2018 Academia Mexicana de Neurologiacutea AC Publicado por Permanyer Meacutexico Este es un artiacuteculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (httpcreativecommonsorglicensesby-nc-nd40)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
13
RJ Salin-Pascual et al Metilfenidato en pacientes con ansiedad social que reciben escitalopram
Estudio piloto del proyecto laquoEstudio doble ciego y controlado de la respuesta en ansiedad social ante el manejo farmacoloacutegico con escitalopram y metilfenidato versus escitalopram y placeboraquo nuacutemero 0662016
Facultad de Medicina UNAM
introduccioacuten
La AS se reconocioacute como tal en la deacutecada de 1960 se incorporoacute al manual de clasificacioacuten y estadiacutestica de los trastornos mentales de la American Psychiatric Associa-tion en su tercera edicioacuten (DSM-III) en la deacutecada de 1980 se diferencioacute la fobia social del resto de fobias sim-ples y en la cuarta edicioacuten del mismo manual de la Ame-rican Psychiatric Association se modificoacute el nombre por el de ansiedad social que incluye temor y malestar fiacutesico relacionados con la mayoriacutea de las situaciones sociales Esta terminologiacutea persiste en el actual manual DSM-51
Siacutentomas y signos de la ansiedad social
El siacutentoma central es un temor excesivo a situacio-nes sociales o a ejecutar alguacuten tipo de actividad frente a personas fuera del ciacuterculo cercano familiar o de
aacutembitos sociales en los que el paciente acostumbra a convivir aunque en las formas extremas denominadas laquoansiedad social generalizadaraquo incluso se evita este tipo de interaccioacuten con la propia familia La persona tiende a avergonzarse por percibir de los demaacutes de manera sesgada una evaluacioacuten negativa2
Hablar en puacuteblico es una de las situaciones que ge-nera ansiedad en cualquier persona aun sin fobia so-cial y eacutesta es la situacioacuten que se refiere como la maacutes comuacuten de todos los siacutentomas en pacientes con AS Otras situaciones temidas por la mayoriacutea de estos pa-cientes incluyen interacciones informales con personas como ir a fiestas reuniones o salir en una cita amorosa las conductas afectivas como el platicar con personas de autoridad o expresar un desacuerdo y situaciones que involucran cierto grado de escrutinio tales como trabajar y ser observado Algunos siacutentomas de la fobia social menos frecuentes son el temor a las pruebas o exaacutemenes de tipo oral (con sinodales o exposicioacuten de temas en comiteacutes de tipo tutorial) comer enfrente de otras personas utilizar teleacutefonos puacuteblicos trabajar leer o escribir cuando se es observado (cabe la posibilidad de que no se le observe del todo pero eacutesta es un aacuterea
Methylphenidate as an aid in patients with social anxiety receiving escitalopram
abstract
Social anxiety (SA) is one of the top anxiety disorders with highest prevalence worldwide Main treatments is focus on Serotonin Selective Recapture Inhibitors (SSRIs) like escitalopram The other nonpharmacological strategy is graduated exposure to a series of particular tasks that the patient avoids for fear of being ridiculized That estrategy is part of cognitive behavioral thera-py Treatment with SSRIs although decreases anticipatory anxiety does not favor that patients could be exposed to some sche-duled tasks Methylphenidate is a drug that is used commercially in attention deficit disorder and has increased dopaminergic tone specially in some reward regions of the brain The main objetive of this open study was to figure out if the reward stimulation of methylphenidate could improve the exposure to SA patientes to social activities that otherwise they avoided at all In this study two groups SA of patients were evaluated Both of them were administered escitalopram 10 mgdaily and in one group the combination of escitalopram 10 mgday and methylphenidate (20mgday - 10 mg Early in the morning and 10 mg before lunch) Change were evaluated on both Lebowitz social anxiety scale and Hamilton anxiety scale at baseline and 8 weeks later Each patient was followed along four consultations two weeks apart and were asked to complete a series of tasks exposure related of the things that they avoided The study was open and nonparametric statistics was applied to evaluate the results Fiveteens patients were studied divided into two groups those with methylphenidate (MPES) and those without (ES) Both groups received escitalopram 10 mgd There were no difference in basal rating scale or scales Liebowitz and HAM-A at basline The methylphe-nidate group and escitalopram showed significant differences in Leibowitz at the end of the study Pretreatment MPES 3329 + 287 postreatment MPES 1371 + 35 (Wilcoxon sign test p lt 0031) While in the group with monotherapy ES Pretreatment and Postreatment were not significant (3215 + 52 vs 241 + 84 p = 068) The same was observed in the HAM-A MPES showed differences between baseline states 2185 + 70 and posttreatment 914 + 195 (U-Mann-Whitney p lt 0031) but not in the group with escitalopram monotherapy pre 2625 + 704 and 2125 + 74 post (Wilcoxon test p = sign 0125) There were also differences in the level of tasks exposure in tne MPES group over the eight-week study while differences in the monotherapy group were significant but smaller It can be concluded that although monotherapy SSRI is effective as has been shown in previous studies in SA the addition of methylphenidate may shorten the exposure time to the tasks that regularly are avoided by the patients so that relief can be achieved in less time They require similar paradigms controlled before major conclusions about studies
Key words Social Anxiety Social Phobia SSRIs Methylphenidate Cognitive behavioral therapy
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
14
Rev Mex Neuroci 201819
de distorsioacuten cognitiva en la que las personas perciben ser el centro de los eventos sociales) utilizar los bantildeos puacuteblicos o cualquier situacioacuten que implique la interac-cioacuten social con desconocidos En casos extremos por ejemplo en la llamada laquoansiedad social generalizadaraquo hay un temor y evitacioacuten para cualquier situacioacuten social que involucre una interaccioacuten con los demaacutes2
Hay que subrayar que aun cuando el paciente evite vincularse socialmente existe un conflicto interior pues necesita y desea este tipo de vinculacioacuten social pero el grado de molestias de tipo neurovegetativo con la sola evocacioacuten o imaginarse que estaacute en una situacioacuten social le activa las reacciones de laquoataque o huidaraquo y ha aprendido a usar la segunda opcioacuten como la llamada laquozona de confortraquo Esto uacuteltimo genera una diferencia significativa con otras formas severas de evitacioacuten so-cial como la personalidad esquizoide las personalida-des esquizotiacutepica y la personalidad pasivo-agresiva3
Los siacutentomas de la AS se pueden categorizar como somaacuteticos cognitivos y conductuales El enrojecimiento y la sudoracioacuten estaacuten dentro de los siacutentomas maacutes co-munes de tipo somaacutetico junto con las palpitaciones temblor de manos malestar abdominal y tensioacuten mus-cular Los siacutentomas de ansiedad pueden ser tan seve-ros que pueden convertirse en un ataque de paacutenico de modo que esta entidad cliacutenica es una de las comorbili-dades maacutes frecuentes pero se diferencia del trastorno por ataque de paacutenico como tal porque este uacuteltimo no es predecible mientras que los activados por la AS siacute y ocurren en un contexto de exposicioacuten social genera-dor de la ansiedad Los siacutentomas cognitivos y emocio-nales incluyen pensamientos desagradables acerca de la situacioacuten en la que se encuentran habitualmente con un tipo de distorsioacuten cognitiva que tiende a exagerar el malestar Hay una sensacioacuten de que la gente los critica o habla mal de ellos Esto los lleva a siacutentomas emocio-nales que pueden bloquear el flujo del pensamiento y la concentracioacuten Las personas con fobia social muy a menudo temen que otras personas descubran lo que les sucede Por ejemplo que detecten su nerviosismo sudoracioacuten enrojecimiento malestar y temblor Tam-bieacuten temen que otros puedan cuestionar o criticar su situacioacuten y juzgarlos como estuacutepidos o ignorantes Pa-radoacutejicamente esto les impide a la larga el practicar y desensibilizarse dentro de las situaciones que temen y ganar al mismo tiempo experiencia y confianza social Algunas de las situaciones que con maacutes frecuencia evitan los pacientes con AS se muestran en la tabla 14
Es comuacuten que la AS se asocie con una ansiedad anticipatoria Por ejemplo en la medida en que se aproxima la fecha de un evento determinado en el que
se tendraacute que exponer o hacer una ejecucioacuten frente a un grupo de gente aumentaraacute el tipo de ansiedad an-ticipatoria lo cual puede llevar a estados de congela-miento o de evitacioacuten del evento Al cabo de lo cual cualquiera que haya sido la decisioacuten tomada si el re-sultado es negativo reforzaraacute la percepcioacuten de invali-dez social y la autoestima disminuiraacute A la larga se puede establecer un cuadro de depresioacuten o un cuadro cliacutenico mixto con ansiedad y depresioacuten los cuales exa-cerban el malestar ante los eventos sociales4
Subtipos de trastorno por ansiedad social
Para algunos investigadores en la AS existe un espec-tro similar al de otros trastornos psiquiaacutetricos denomina-do laquoespectro del trastorno por ansiedad socialraquo en el que hay una variacioacuten en la percepcioacuten de esta condicioacuten vinculada con aspectos culturales Es importante tomar en cuenta que para algunos criacuteticos del sistema de cla-sificacioacuten psiquiaacutetrica la AS es simplemente un extremo de las capacidades de vinculacioacuten que presentan los seres humanos Eacutestas van desde las personas extrover-tidas e histrioacutenicas hasta el tipo de AS generalizada Sin embargo las demandas sociales en los complejos urba-nos universidades consorcios y comercios exigen la interaccioacuten social afectiva como un valor personal5-7
Dentro del espectro de la AS encontramos en primer lugar un rasgo de caraacutecter que se denomina laquotimidezraquo Aunque la mayoriacutea de las personas experimenten perio-dos de timidez (cerca del 90 de los individuos en au-torreportes expresan haber sentido timidez alguna vez en su vida) eacutesta no es sinoacutenimo ni equivalente de fobia social ya que soacutelo una minoriacutea de ellas desarrollaraacuten AS En las escalas que miden el rasgo de personalidad de timidez cuando estaacuten en el rango de mayor severi-dad el 49 fueron tambieacuten diagnosticadas con AS Es posible encontrar una relacioacuten entre timidez y AS pero no son sinoacutenimos pues una persona puede ser extre-madamente tiacutemida sin sufrir AS La principal diferencia radica en que en la segunda alteracioacuten se presenta an-siedad anticipatoria ante un evento en el que hay una probabilidad de exponerse en un contexto social
El surgimiento del temor en los nintildeos hacia los ex-trantildeos se observa entre los 7 y 10 meses de edad es una respuesta considerada normal y disminuye con el tiempo8 En teacuterminos ontogeneacuteticos se ha propuesto que es normal que los nintildeos de 7 a 10 meses tengan temor a los extrantildeos pues esto genera reacciones de alarma hacia sus padres o cuidadores Sin embargo si persiste y se asocia con temor a situaciones no fa-miliares en la infancia se convierte en un predictor
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
15
RJ Salin-Pascual et al Metilfenidato en pacientes con ansiedad social que reciben escitalopram
temprano de fobia social El mutismo selectivo en la infancia es equivalente a la AS en nintildeos y adultos En esta condicioacuten los nintildeos soacutelo hablan con uno de sus padres o hermanos pero no se comunican con los demaacutes miembros de la familia El 100 de nintildeos con mutismo selectivo desarrollan AS y el 70 de los fa-miliares de primer grado tienen algunas formas de AS dentro del espectro antes mencionado910
Se ha propuesto tambieacuten que parte de la psicopato-logiacutea de la AS se deba a una excesiva preocupacioacuten por la imagen corporal sin que llegue a los extremos de la dismorfofobia (los pacientes perciben zonas de su rostro o cuerpo deformes) pero sin claras tenden-cias a la excelencia social o perfeccionismo social en los que no se permiten tener pequentildeos errores o
defectos lo cual les lleva a que se esteacuten monitorizando continuamente
El ES ha demostrado ser uacutetil en la AS11-13 con un buen margen de seguridad y eficacia pero como parte de la terapia cognitivo-conductual en la que se pide a los pacientes con AS que se expongan a situaciones que han evitado como parte de su enfermedad y que las lleven a cabo siendo un obstaacuteculo a vencer
Existe un reporte en la literatura meacutedica reciente del uso del metilfenidato como monoterapia en la AS en dos pacientes adultos que presentaban ademaacutes tras-torno por atencioacuten deficiente14 El antidepresivo ISRS mejora el estado de ansiedad anticipatoria que hace que los pacientes eviten exponerse sin embargo no implica que realicen sus tareas como parte de la
Tabla 1 Ejemplos de situaciones que el paciente evita
Situaciones que evita Calificar del 0 al 10 Muy importante Importante No importante
Contestar el teleacutefono o hablar por eacutel
Contestar a preguntas en clase
Pedir a alguien que salga con eacutel
Preguntar algo al maestro o pedir ayuda
Ir a fiestas bailar o actividades sociales
Enrojecimiento temblor o sudoracioacuten frente a otras personas
Comer con desconocidos
Entrar a una habitacioacuten donde hay otras personas
Dar un reporte o leer delante de otras personas
Salir en una cita
Invitar a un amigo a salir
Permitir que le hagan una fotografiacutea
Participar en un grupo o en clases
Actuar en puacuteblico
Hablar a una figura de autoridad
Iniciar o unirse a una conversacioacuten
Hacer un examen escrito u oral
Hablar a una figura de autoridad
Ser evaluado
Utilizar bantildeos puacuteblicos
Caminar por pasillos con gente desconocida
Trabajar con grupos de adolescentes
Escribir en el pizarroacuten delante de otras personas
Otras actividades
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
16
Rev Mex Neuroci 201819
terapia cognitivo-conductual Esto es el componente motivacional motor se puede amplificar con este esti-mulante del sistema nervioso central
El perfil farmacoloacutegico del metilfenidato es el de un estimulante con una potencia intermedia entre la cafeiacute-na y la cocaiacutena15 Este efecto se logra por un bloqueo de los transportadores de dopamina y norepinefrina (proteiacutenas de recaptura que remueven estos neuro-transmisores de la hendidura sinaacuteptica)1617 Al aumen-tar el tiempo de exposicioacuten de ambas catecolaminas se refuerza el efecto placentero de ciertas acciones
Los pacientes con AS siacute tienen deseo de participar en fiestas discusiones aproximarse a personas que les resultan atractivas pero una serie de disfunciones cognitivas los llevan a anticiparse a la posibilidad de fracasar y la probabilidad de resultar ridiacuteculos o ser rechazados se lo impide Es por esto que se propone que un agente como el metilfenidato pueda ser de uti-lidad en el tratamiento de la AS
objetivos
Evaluar si el aumento de metilfenidato a un trata-miento convencional con un ISRS produce mejores resultados cliacutenicos y en la terapia cognitivo-conductual en pacientes con AS
Meacutetodo
Se estudiaron 15 pacientes con diagnoacutestico de AS seguacuten los criterios del DSM-IV-TR18 en un protocolo abierto de asignacioacuten de aumento de tratamiento a un ISRS el ES maacutes el metilfenidato grupo MFES y grupo ES La asignacioacuten a cada una de las ramas de tratamien-to se hizo mediante una tabla de nuacutemeros aleatoria
Todos los pacientes fueron evaluados con la entre-vista estructurada para el diagnoacutestico psiquiaacutetrico del eje 1 del DSM-IV-TR19 La escala de Liebowitz para la AS contiene 24 reactivos y 2 columnas para evaluar si el reactivo preguntado produce ansiedad y queacute tanto evita de ser posible enfrentar lo que se le pregunta pues una persona puede tener mucha ansiedad para presentarse a exaacutemenes pero si estaacute en la universidad no podraacute evitarlo Tambieacuten se empleoacute la escala de Ha-milton para la ansiedad de 15 reactivos Los pacientes fueron evaluados cada 2 semanas durante un periodo de 8 semanas Los pacientes recibieron ES 10 mgdiacutea (Selective Psicofarma) y ajustaron su toma al desayuno o cena seguacuten si manifestaban somnolencia o no Esta condicioacuten es idiopaacutetica y soacutelo se pidioacute que fuera notifi-cada Los enfermos con metilfenidato recibieron
siempre 10 mg por la mantildeana al despertar y otra ta-bleta de 10 mg al mediodiacutea (Ritalin Novartis)
Con cada uno de los pacientes se elaboroacute una hoja personalizada de tareas a las que se tendriacutean que ex-poner gradualmente En la tabla 1 se ve un ejemplo de esta herramienta Se empezoacute con las tereas a las que ya se podiacutean exponer aunque con cierta ansiedad que en la hoja de tareas de exposicioacuten correspondiacutea a ca-lificaciones de 5 a 6 A todos los pacientes se les entrenoacute en maniobras de relajacioacuten utilizando las teacutec-nicas de respiracioacuten y de contar mentalmente del uno al cuatro en la inhalacioacuten sostener el aire y expiracioacuten asiacute como en ejercicios de relacioacuten isomeacutetrica Esta tarea se hizo dos veces al diacutea durante las ocho sema-nas del estudio A los pacientes se les pidioacute que hicie-ran estos ejercicios de relajacioacuten antes de enfrentarse a su exposicioacuten graduada
En cada visita se calificoacute cada una de las exposicio-nes logradas con el nuacutemero de la escala analoacutegica visual que obtuvieron en las tareas a exponerse en las situaciones generadoras de AS La exposicioacuten repetida a estas situaciones se calificoacute restando puntos a sus calificaciones basales de cada reactivo de la escala Liebowitz A las ocho semanas se volvieron a aplicar las escalas de Liebowitz para la AS y la de Hamilton para la ansiedad y se rellenoacute una hoja de exposicioacuten graduada con el avance maacuteximo logrado La estadiacutesti-ca que se empleoacute fue la no parameacutetrica
resultados
Se estudiaron 15 pacientes 5 mujeres y 10 hombres sus datos demograacuteficos se muestran en las tablas 2 y 3 Los pacientes del grupo MFES teniacutean todos el diagnoacutes-tico de AS generalizada mientras que en el grupo ES cuatro de ocho presentaban la forma no generaliza Sin embargo en cuanto a la calificacioacuten basal de la escala de Liebowitz no hubo diferencias entre el grupo MFES (3329 plusmn 287) y el grupo ES (3212 plusmn 524) Tampoco hubo diferencias en las escalas de HAM-A basales grupo MFES = 2185 plusmn 703 y grupo ES = 2625 plusmn 704
La comparacioacuten entre los valores basales de la escala de Leibowitz y despueacutes del tratamiento en el grupo MFES mostroacute diferencias significativas (pretrata-miento de 3329 plusmn 287 vs postratamiento de 1371 plusmn 35 prueba del signo de Wilcoxon p lt 0031) mientras que en el grupo ES las diferencias pretratamiento y postra-tamiento no fueron significativas despueacutes de ocho se-manas (3215 plusmn 52 vs 241 plusmn 84 respectivamente prueba del signo de Wilcoxon p = 068)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
17
RJ Salin-Pascual et al Metilfenidato en pacientes con ansiedad social que reciben escitalopram
La escala de Hamilton para la ansiedad en el grupo MFES mostroacute diferencias entre el pretratamiento (2185 plusmn 70) y el postratamiento (914 plusmn 195) (prueba de la U de Mann-Withney p lt 0031) pero no en el grupo ES pretratamiento de 2625 plusmn 704 y postratamiento de 2125 plusmn 74 (prueba de signo de Wilcoxon p = 0125)
En la figura 1 se puede apreciar la reduccioacuten de la puntuacioacuten vinculada a las tareas de exposicioacuten Al inicio del estudio se dio una calificacioacuten de 10 a cada uno de los cinco eventos generadores de ansiedad particulares a cada paciente (hablar en puacuteblico pasar al pizarroacuten conocer a gente nueva comer solo con personas desconocidas etc) por eso se partioacute de 50 puntos como calificacioacuten total sobre los cuales se po-driacutea observar una disminucioacuten a lo largo del estudio Existioacute una diferencia significativa en los pacientes del grupo MFES desde la segunda visita del estudio (un mes) en comparacioacuten con el grupo ES mejoriacutea que prosiguioacute hasta la octava semana
Aun cuando ambos grupos mostraron una reduccioacuten en sus tareas a exponerse en el caso del grupo MFES fue de significancia estadiacutestica esto es maacutes del 50 de sus valores basales (prueba de Friedman χ2 de 210 Gl = 3 p lt 00001) mientras que en el grupo ES la res-puesta fue moderadamente significativa a lo largo de las cuatro primeras semanas de seguimiento (prueba de Friedman p lt 001) Si se toma el criterio de respuesta al tratamiento como la reduccioacuten del 50 de los valores de ingreso al estudio encontramos que en el grupo MFES la respuesta fue del 100 para la octava semana (siete de siete pacientes) mientras que en el caso del grupo ES eacutesta fue del 62 sin que los respondedores corres-pondan en particular a alguno de los dos subtipos de AS estudiados (generalizada vs no generalizada) Los efec-tos secundarios reportados por los pacientes fueron miacute-nimos para el ISRS ndashnaacuteuseas por tres diacuteas maacuteximondash y para el metilfenidato ndashnerviosismo dos diacuteas maacuteximondash Ninguacuten paciente pidioacute ser retirado del estudio
discusioacuten
La respuesta y la mejoriacutea de los pacientes con AS con la combinacioacuten MFES fueron significativamente superiores en los paraacutemetros estudiados En un estu-dio previo con metilfenidato como monoterapia se en-controacute una buena respuesta en dos personas con AS y atencioacuten deficiente en la etapa adulta14 Ninguno de los pacientes del presente estudio habiacutea sido diagnos-ticado con atencioacuten deficiente con o sin hiperactividad a lo largo de su vida
En un metaanaacutelisis reciente en el que se evaluaron estudios con ES en AS que fueran doble ciego
Tabla 2 Grupo de MFES
Paciente Diagnoacutestico Geacutenero Edad
AA FS generalizada Masculino 40
AJ FS generalizada Masculino 52
EE FS generalizada Femenino 42
FP FS generalizada Masculino 40
AP FS generalizada Masculino 22
GE FS generalizada Masculino 30
FS Fobia social
Tabla 3 Grupo de ES
Paciente Diagnoacutestico Geacutenero Edad
BC FS generalizada Masculino 25
GC FS generalizada Femenino 45
NC FS no generalizada Femenino 30
RH FS no generalizada Masculino 25
MR FS generalizada Masculino 38
MP FS generalizada Femenino 20
GL FS no generalizada Femenino 40
AR FS no generalizada Femenino 32
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1a 2a 3a 4a
MFES+ES
ES
VISITASPunt
uaci
oacuten v
incu
lada
a la
s ta
reas
de
expo
sici
oacuten
Figura 1 Cambios en la puntacioacuten de las tareas ansiogeacutenicas
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
18
Rev Mex Neuroci 201819
aleatorizados contra placebo y en los que se empleara la escala de Leibowitz del total de 1061 pacientes en 12 semanas este ISRS fue superior al placebo en todas las dosis utilizadas20 Esta situa-cioacuten se presentoacute en nuestro estudio en el que siacute hubo una mejoriacutea de la AS en la monoterapia pero no significativa para el periodo evaluado de dos me-ses aunque siacute se observoacute una mayor exposicioacuten a las tareas que los pacientes evitaban moderadamen-te significativa Es posible que el aumento de la dosis del ISRS hubiera sido una alternativa pues el com-portamiento de estos medicamentos para el manejo de alteraciones por ansiedad siacute tiene una relacioacuten lineal del tipo dosis-respuesta diferente que en la depresioacuten
En nintildeos con AS y atencioacuten deficiente e hiperactivi-dad de edades entre 8 y 18 antildeos que recibieron mo-noterapia con metilfenidato tambieacuten se encontroacute una respuesta de disminucioacuten de la severidad de la AS a la par que las manifestaciones de atencioacuten deficiente21 en donde el efecto ansioliacutetico parece ser paradoacutejico con un agente de activacioacuten dopamineacutergica pero tam-bieacuten se ha reportado con atomoxetina22
Los efectos del MP fueron euforia aumento de la concentracioacuten y mayor actividad psicomotriz lo cual pudo contribuir a que los pacientes pudieran decidirse a ejecutar sus tareas de exposicioacuten ante eventos an-siogeacutenicos para ellos Este efecto fue notable desde la segunda visita en el grupo MFES En cambio lo que reportaban los pacientes del grupo ES fue que se re-dujo la ansiedad pero no se sintieron motivados para exponerse a sus tareas en particular
El metilfenidato como la mayoriacutea de los estimulan-tes produce un aumento en la autoconfianza lo cual aunado a la baja ansiedad por el ISRS puede tener un papel reforzador en sus exposiciones en el paciente con AS Este efecto reforzador ya se habiacutea reportado previamente16
Existe una zona de discusioacuten con respecto a la AS que se refiere a queacute paraacutemetros utilizar para calificar a un paciente como respondedor o con una remisioacuten Si bien en la depresioacuten mayor siacute hay consenso ndashescala de Hamilton para depresioacuten con menos de 7 puntosndash no existe algo similar en la AS por lo que en un me-taanaacutelisis sobre el tema se concluye que en la AS la respuesta es un paraacutemetro suficiente aunque quizaacutes no el maacutes adecuado23
La principal limitacioacuten del presente trabajo fue que se tratoacute de un estudio abierto y con un nuacutemero reducido de pacientes La otra limitante fue la posibilidad de un
efecto adictivo sin embargo en las dosis administradas y por el tiempo limitado eacuteste no ha sido un problema en los pacientes con AS Se estaacute trabajando en un es-tudio controlado con medicioacuten de una serie de variables y un reto con oxitocina Todo ello puede ahondar nues-tro conocimiento en el tratamiento de este tipo de alte-raciones que limitan las capacidades de las personas que lo padecen pues en un mundo globalizado y tan competitivo como el nuestro tener AS es un serio limi-tante para el disfrute de una buena calidad de vida
Conclusiones
El aumento del metilfenidato al tratamiento farmaco-loacutegico de eleccioacuten en la AS como los ISRS y en par-ticular el ES mostroacute ser eficaz en teacuterminos de exposi-cioacuten a las tareas de la terapia cognitivo-conductual y de la atenuacioacuten de la ansiedad asociada a esta condicioacuten
Bibliografiacutea 1 McKay D Current perspectives on the anxiety disorders implications for
DSM-V and beyond Nueva York Springer 2009 2 Robinson TM Social anxiety symptoms causes and techniques Nueva
York Nova Science Publishers 2010 3 Brunello N den Boer JA Judd LL Kasper S Kelsey JE Lader M et al
Social phobia diagnosis and epidemiology neurobiology and pharmaco-logy comorbidity and treatment J Affect Disord 200060(1)61-74
4 Carre A Gierski F Lemogne C Tran E Raucher-Chene D Bera-Potelle C et al Linear association between social anxiety symptoms and neural activations to angry faces from subclinical to clinical levels Soc Cogn Affect Neurosci 20149(6)880-6
5 Liebowitz MR Ninan PT Schneier FR Blanco C Integrating neurobio-logy and psychopathology into evidence-based treatment of social anxie-ty disorder CNS Spectr 200510(10)suppl13 1-11 discussion 12-13 quiz 14-5
6 Thornton-Wells TA Avery SN Blackford JU Using novel control groups to dissect the amygdalarsquos role in Williams syndrome Dev Cogn Neuros-ci 20111(3)295-304
7 Morris CA The behavioral phenotype of Williams syndrome A recogni-zable pattern of neurodevelopment Am J Med Genet C Semin Med Genet 2010154C(4)427-31
8 Ginsburg GS Grover RL Assessing and treating social phobia in children and adolescents Pediatr Ann 200534(2)119-27
9 Cholemkery H Mojica L Rohrmann S Gensthaler A Freitag CM Can autism spectrum disorders and social anxiety disorders be differentiated by the social responsiveness scale in children and adolescents J Autism Dev Disord 201444(5)1168-82
10 Beidel DC Turner SM American Psychological Association Shy children phobic adults nature and treatment of social anxiety disorder 2ordf ed Washington DC American Psychological Association 2007
11 Lele M Joglekar A Escitalopram for social anxiety disorder Br J Psy-chiatry 2005187290-1 author reply 291-2
12 Kasper S Stein DJ Loft H Nil R Escitalopram in the treatment of social anxiety disorder randomised placebo-controlled flexible-dosage study Br J Psychiatry 2005186222-6
13 Asakura S Hayano T Hagino A Koyama T A randomized double-blind placebo-controlled study of escitalopram in patients with social anxiety disorder in Japan Curr Med Res Opin 201632(4)749-57
14 Koyuncu A Celebi F Ertekin E Kahn DA Extended-release Methylphe-nidate Treatment and Outcomes in Comorbid Social Anxiety Disorder and Attention-deficitHyperactivity Disorder 2 Case Reports J Psychiatr Pract 201521(3)225-31
15 Crunelle CL van den Brink W Dom G Booij J Dopamine transporter occupancy by methylphenidate and impulsivity in adult ADHD Br J Psy-chiatry 2014204(6)486-7
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
19
RJ Salin-Pascual et al Metilfenidato en pacientes con ansiedad social que reciben escitalopram
16 Volkow ND Fowler JS Wang GJ Ding YS Gatley SJ Role of dopami-ne in the therapeutic and reinforcing effects of methylphenidate in hu-mans results from imaging studies Eur Neuropsychopharmacol 2002 12(6)557-66
17 Volkow ND Wang GJ Tomasi D Kollins SH Wigal TL Newcorn JH et al Methylphenidate-elicited dopamine increases in ventral striatum are associated with long-term symptom improvement in adults with at-tention deficit hyperactivity disorder J Neurosci 201232(3) 841-9
18 American Psychiatric Association Task Force on DSM-IV Diagnostic and statistical manual of mental disorders DSM-IV-TR 4a ed Washington DC American Psychiatric Association 2000
19 Othmer E Othmer SC The clinical interview using DSM-IV-TR 1a ed Washington DC American Psychiatric Pub 2002
20 Baldwin DS Asakura S Koyama T Hayano T Hagino A Reines E et al Efficacy of escitalopram in the treatment of social anxiety disorder a meta-analysis versus placebo Eur Neuropsychopharmacol 201626(6)1062-9
21 Golubchik P Sever J Weizman A Methylphenidate treatment in children with attention deficit hyperactivity disorder and comorbid social phobia Int Clin Psychopharmacol 201429(4)212-5
22 Snircova E Marcincakova-Husarova V Hrtanek I Kulhan T Ondrejka I Nosalova G Anxiety reduction on atomoxetine and methylphenidate medication in children with ADHD Pediatr Int 201658(6)476-81
23 Bandelow B Baldwin DS Dolberg OT Andersen HF Stein DJ What is the threshold for symptomatic response and remission for major depres-sive disorder panic disorder social anxiety disorder and generalized anxiety disorder J Clin Psychiatry 200667(9)1428-34
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
20
demencia frontotemporal revisioacuten y nuestro punto de vistaIldefonso Rodriacuteguez-Leyva Joseacute Eduardo Oliva-Barrios Santiago Cueli-Barcena Juan Carrizales-Rodriacuteguez Erika Chi-Ahumada y Mariacutea E Jimeacutenez-CapdevilleServicios de Neurologia y Bioquiacutemica Facultad de Medicina Universidad Autoacutenoma de San Luis Potosiacute SLP Meacutexico
Revista Mexicana de Neurociencia
artiacuteCulo dE rEvisioacuten
resumen
La demencia frontotemporal (DFT) constituye un grupo de enfermedades neurodegenerativas con caracteriacutesticas cliacutenicas fisiopatoloacutegicas y anatomopatoloacutegicas particulares Son un verdadero reto para los meacutedicos y no se produce el suficiente avance en el conocimiento para evitarlas detener su progresioacuten yo proporcionar un tratamiento especiacutefico Ahora nos limi-tamos a dar un diagnoacutestico elegante con un pronoacutestico sombriacuteo Es la demencia neurodegenerativa que comienza en personas menores de 65 antildeos Las principales caracteriacutesticas cliacutenicas son manifestaciones conductuales y del lenguaje que definen y permiten clasificar este trastorno Las proteinopatiacuteas involucradas son p-Tau TDP-43 y FUS Las mutaciones maacutes relacionadas ocurren en los genes tau (MAPT) progranulina (PGRN) especialmente el C9orf72 y otros genes menos co-munes La imagen caracteriacutestica es una atrofia lobar frontotemporal que podemos observar en una tomografiacutea computariza-da y auacuten mejor en una resonancia magneacutetica (RM) cerebral Con algunos estudios funcionales en particular como la RMf (resonancia magneacutetica funcional) tomografiacutea computarizada por emisioacuten de fotoacuten uacutenico (SPECT) o tomografiacutea por emisioacuten de positrones (PET) es posible determinar los patrones caracteriacutesticos de anormalidades de los diferentes subtipos de demencias frontotemporales (DFT) La acumulacioacuten de tau puede determinarse por imagen y hay cambios especiacuteficos en las sustancias gris y blancas que se pueden identificar en los subtipos de DFT No hay un tratamiento especiacutefico disponible y soacutelo se prescriben sintomaacuteticos para la cognicioacuten depresioacuten psicosis crisis epileacutepticas alteraciones en el suentildeo yo peacuterdida en la continencia de las emociones tratando de mejorar la calidad de vida de los pacientes y para ayudar a la familia y al cuidador en su manejo Realizar un diagnoacutestico temprano mediante teacutecnicas novedosas y accesibles es el inicio para encontrar formas de prevencioacuten Una opcioacuten que propone nuestro grupo de investigacioacuten consiste en estudiar la piel de los pacientes afectados buscando la presencia de las proteinopatiacuteas cerebrales reflejadas en la piel Esta teacutecnica puede no soacutelo apoyar el diagnoacutestico sino tambieacuten ayudar a comprender la fisiopatologiacutea del problema e incluso evaluar una res-puesta terapeacuteutica
Palabras clave Demencia frontotemporal (DFT) Variante conductual de DFT (DFTvc) Afasia progresiva primaria (APP) Tau TDP-43 C9orf72 Expresioacuten en la piel
Frontotemporal dementia revision and our point of view
abstract
Frontotemporal lobar dementia is a group of neurodegenerative diseases with clinical physiopathological and anatomopa-thological particular characteristics They are a challenge and there is not enough advance in how to avoid them how to
Correspondencia Ildefonso Rodriacuteguez-Leyva
E-mail ilroleyahoocommx
Disponible en internet 03-01-2019
Rev Mex Neuroci 201819(6)20-31
wwwrevmexneurocienciacom
Fecha de recepcioacuten 23-08-2018
Fecha de aceptacioacuten 11-09-2018
DOI 1024875RMNM18000011
1665-5044copy 2018 Academia Mexicana de Neurologiacutea AC Publicado por Permanyer Meacutexico Este es un artiacuteculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (httpcreativecommonsorglicensesby-nc-nd40)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
21
I Rodriacuteguez-Leyva et al Enfoque de la demencia frontotemporal
introduccioacuten
Las DFT son un grupo de enfermedades neurodege-nerativas caracterizadas por cambios importantes en la conducta o peacuterdida progresiva del lenguaje asociados con alteraciones patoloacutegicas localizadas en los loacutebulos temporales y frontales del cerebro El teacutermino degenera-cioacuten lobar frontotemporal (DLFT) se utiliza para aquellos pacientes que cliacutenicamente presentan la enfermedad y tienen evidencia geneacutetica o histopatoloacutegica (biopsia o post mortem) de DFT La DFT es conocida tambieacuten como el laquodesorden de tresraquo por su asociacioacuten a tres siacutendromes cliacutenicos tres variantes histopatoloacutegicas y tres alteraciones geneacuteticas Es la tercera forma maacutes comuacuten de demencia despueacutes de la enfermedad de Alzheimer (EA) y la demencia con cuerpos de Lewy (DCL)1
Epidemiologia
La DFT se manifiesta a los 45-65 antildeos de edad Se-guacuten la Organizacioacuten Mundial de la Salud se estima que hay 475 millones de personas que padecen demencia y otros 77 millones de casos nuevos cada antildeo En Meacute-xico no existen estadiacutesticas de su prevalencia e inci-dencia La EA es la forma maacutes comuacuten de demencia que contribuye al 60-70 de los casos la DFT es la segunda causa maacutes comuacuten de demencia aunque en sujetos menores de 65 antildeos2 es la primera causa de demencia el 10 ocurre en sujetos menores de 45 antildeos y el 30 en mayores de 65 antildeos Si bien se ha considerado una enfermedad infrecuente ahora se re-conoce y diagnostica maacutes sin embargo el diagnoacutestico no es sencillo y el abordaje cliacutenico en ocasiones no es suficiente3
Caso cliacutenico
MAV mujer de 71 antildeos de edad diestra licenciada en contabilidad aunque en ese momento se dedicaba a las labores del hogar Acude a consulta el diacutea 090418 por un cuadro iniciado aparentemente en diciembre del antildeo anterior en el que la familia nota que teniacutea un llanto maacutes faacutecil y se mostraba maacutes callada de lo que habitualmente soliacutea ser Aunque come y duerme bien el cambio con-ductual se asocia a peacuterdida del lenguaje pues pareceriacutea no encontrar las palabras que queriacutea expresar mostran-do falta de fluencia verbal ademaacutes le costaba trabajo encontrar incluso el nombre de sus nietos y cometiacutea errores frecuentes al nominar o intentar expresar algo
Respecto a los antecedentes importantes destaca hipertensioacuten motivo por el cual toma Cozaar (losartaacuten) le quitaron un fibroadenoma de la mama izquierda y le practicaron abdominoplastia esteacutetica y una hernioplas-tia Niega tabaquismo y etilismo Tuvo cinco gestaciones de las que tiene cinco hijos aparentemente sanos
Anteriormente habiacutea sido estudiada meacutedicamente en las ciudades de Monterrey y Guadalajara en donde se le hizo imagen por resonancia magneacutetica (IRM) de craacuteneo y columna cervical y recibioacute tratamiento antiparkinsoniano
La IRM de craacuteneo de tres meses antes muestra atrofia lobar frontotemporal bilateral y asimeacutetrica con importante afeccioacuten de las aacutereas frontal y temporal (principalmente notable a nivel insular) del lado izquier-do (Fig 1)
Sus constantes vitales son TA de 15090 FC de 68 latidos por minuto frecuencia respiratoria (FR) de 21 por minuto T de 362oC peso de 78 kg y talla de 165 cm La
make an early diagnosis how to stop the progression and how to give them a specific treatment Now our limit is only to give an elegant diagnosis with a hopeless prognosis This dementia starts in younger than 65-year-old The principal clinical characteristics are behavioral and language manifestations that define and classified this problem clinically The proteinopa-thies involved are p-Tau TDP-43 and FUS The genetic mutations are related to the tau gene (MAPT) the progranulin gene especially the C9orf72 and others The image is frontotemporal lobar atrophy that we can follow out with computed tomogra-phy scan or magnetic resonance imaging (MRI) of the brain With some specific MRI SPECT or positron emission tomogra-phy functional studies are possible to determinate the characteristic patterns of abnormalities of the different subtypes of discrete fourier transform (DFT) Accumulation of tau is visible by image and specific changes in grey and white matter in the different subtypes of DFT There is not a specific treatment we use symptomatic drugs for cognition depression psycho-sis seizures sleep disorders loss in the continence of the emotions trying to improve the quality of life of the patient and help to the family and the caregiver in the manage To find new and more ways to make an early diagnosis is the beginning of find possibilities for prevention Our research group is proposing the study of the skin on affected patients looking for the presence of the same proteinopathies in the skin that is present in the brain With this technique there can be the possibili-ty not only to support the diagnosis but also understand the pathophysiology and inclusive evaluate the therapeutic answer
Key words Frontotemporal dementia (DFT) DFT behavioral variant (DFTvc) Primary progressive aphasia (APP) Tau TDP-43 C9orf72 Expression in the skin
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
22
Rev Mex Neuroci 201819
exploracioacuten general praacutecticamente no aporta datos rele-vantes solamente un moderado sobrepeso (IMC de 2865)
La exploracioacuten neuroloacutegica muestra un MMSE de 21 puntos con problemas especialmente en la fluencia y la nominacioacuten agramatismo y parafasias fonoloacutegicas acalculia y apraxia idiomotora aunque parece com-prender lee y escribe La exploracioacuten de los nervios craneales fue normal solamente llamoacute la atencioacuten el hecho que parpadeaba poco En el sistema motor soacutelo se observa discreta bradicinesia el tono la masa la fuerza y los reflejos estaacuten conservados Aparentemen-te no hay alteraciones sensitivas y no se encuentran signos cerebelosos ni meniacutengeos
Por el cuadro cliacutenico y la imagen concluimos que la paciente estaba cursando con una DFT en su variante de afasia progresiva primaria (APP) tipo no fluente lo que fue corroborado por la evaluacioacuten neuropsicoloacutegica
Sus estudios de laboratorio se encontraron dentro de los liacutemites normales No se realizaron electroencefalo-grama pruebas geneacuteticas ni biopsia de piel
El diagnoacutestico sugiere que desafortunadamente la paciente estaba cursando con un proceso neurodege-nerativo que su manejo seriacutea principalmente sintomaacute-tico y su pronoacutestico desfavorable a mediano plazo
La paciente es manejada con fluoxetina memantina y rivastigmina que aparentemente tolera y que por lo menos estabilizan su condicioacuten aunque podriacutea ser controversial el manejo con anticolinesteraacutesicos Su uacuteltimo MMSE realizado el 020818 subioacute dos puntos en relacioacuten con el anterior
siacutendromes cliacutenicos
El espectro cliacutenico incluye a) DFT en su variante conductual (DFTvc) b) APP variante semaacutentica (APPvs) y c) APP no fluente Cada una tiene unas ca-racteriacutesticas cliacutenicas que la distinguen de las otras dos sin embargo conforme la enfermedad progresa pue-den traslaparse entre ellas
En general sus principales caracteriacutesticas cliacutenicas consisten en cambios progresivos en el comportamien-to y la personalidad disfuncioacuten ejecutiva y alteracioacuten progresiva en el lenguaje4
demencia frontotemporal variante conductual
Es la variante maacutes comuacuten aproximadamente el 50 de los casos
Siacutentomas
Se observan cambios sutiles en la personalidad y la conducta que progresan con el tiempo La apatiacutea es el siacutentoma inicial maacutes comuacuten aunque tambieacuten se produ-cen peacuterdida en la empatiacutea y simpatiacutea hacia los demaacutes conductas obsesivas y estereotipadas y cambios en la dieta como glotoneriacutea y preferencia por los alimentos dulces Los pacientes afectados muestran dificultad para la resolucioacuten de problemas y para tener flexibili-dad mental y el razonamiento abstracto tambieacuten se encuentra alterado Algunos pacientes pueden mani-festar siacutentomas psicoacuteticos como ilusiones y alucinacio-nes con cierta frecuencia se desinhiben y se muestran hipersexuales y hacen comentarios inapropiados en momentos inadecuados
Examen neuroloacutegico
En estos pacientes se observan siacutentomas de afeccioacuten del loacutebulo frontal anterior Su aspecto personal es de mal aseo e higiene se comportan de manera inadecuada socialmente y se muestran apaacuteticos y en la exploracioacuten neuroloacutegica pueden encontrarse signos de liberacioacuten frontal (signo de la glabela buacutesqueda chupeteo prensioacuten palmomentoniano etc) Se observa un deacuteficit importante en las funciones ejecutivas no asiacute en la me-moria ni en la capacidad visuoespacial Se suele encon-trar a un sujeto perseverativo confabulatorio e impulsivo asiacute como con dificultad para reconocer las expresiones faciales Si mantiene la fluidez fonoloacutegica y semaacutentica puede incluir palabras obscenas de manera repetitiva5
Figura 1 Imagen de resonancia magneacutetica T1 que muestra la atrofia frontotemporal caracteriacutestica con asimetriacutea especiacutefica acorde con una APP en la paciente del caso cliacutenico presentado como ejemplo de la enfermedad
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
23
I Rodriacuteguez-Leyva et al Enfoque de la demencia frontotemporal
afasia progresiva primaria variante no fluente agramatical
Es un desorden frecuentemente asociado a una atro-fia asimeacutetrica generalmente mayor del hemisferio iz-quierdo en comparacioacuten con el derecho
Siacutentomas
Los pacientes con esta variante tienen conservan la memoria la funcioacuten visuoespacial y su comportamien-to pero tienen peacuterdida progresiva en la capacidad para la expresioacuten verbal El habla no es fluida y se lentifica se producen agramatismos parafasias fonoloacutegicas apraxia en el discurso anomia y les cuesta encontrar las palabras adecuadas La comprensioacuten del lenguaje se mantiene por maacutes tiempo pero finalmente se pier-de Otros deacuteficits asociados son la apraxia idiomotora y la acalculia
Examen neuroloacutegico
El paciente presenta peacuterdida de la fluidez verbal dificultad para las encontrar palabras tartamudea y tiene errores gramaticales con una relativa preserva-cioacuten de la comprensioacuten
Puede haber un sutil deacuteficit motor del lado derecho especialmente si hay extensioacuten del involucramiento del loacutebulo frontal izquierdo
Pueden encontrarse signos ataacutevicos y en ocasiones de parkinsonismo (temblor rigidez bradicinesia e ines-tabilidad postural) Los pacientes con diagnoacutestico de paraacutelisis supranuclear progresiva (PSP) y degenera-cioacuten corticobasal (DCB) pueden cumplir todas las caracteriacutesticas de este problema asociado a su parkin-sonismo de base Para el diagnoacutestico se requiere al menos una de las dos caracteriacutesticas principales (agra-matismo en la produccioacuten del lenguaje o esfuerzo e interrupcioacuten del mismo no congruente con la apraxia del habla) y dos de las siguientes caracteriacutesti-cas a) comprensioacuten limitada de oraciones complejas b) comprensioacuten limitada de una palabra aislada y c) no reconocimiento de objetos aislados6
afasia progresiva primaria variante semaacutentica
Siacutentomas
Esta variable tambieacuten se asocia a siacutentomas relacio-nados con el lenguaje particularmente la presencia de
anomia Los pacientes pueden tener un discurso fluen-te estructurado desde el punto de vista sintaacutectico y fonoloacutegico pero tienen problemas para darle significa-do a las palabras Conforme avanza la enfermedad van perdiendo la capacidad de darle la traduccioacuten concep-tual a los objetos Conservan la memoria la orientacioacuten visuoespacial y la memoria autobiograacutefica pero no expresan parafasias foneacutemicas como ocurre en la va-riante no fluente
Examen neuroloacutegico
El paciente muestra dificultad para dar y recibir informacioacuten al conversar comportamiento anormal de-bido al involucramiento del loacutebulo temporal anterior derecho y sus conexiones con la corteza orbitofrontal Si la regioacuten posterior temporal y las aacutereas visuales de asociacioacuten estaacuten afectadas puede desarrollar agnosia visual y aprosopagnosia (incapacidad para reconocer los rostros)
El resto del examen puede ser normal incluyendo los reflejos frontales que se aprecian maacutes tardiacuteamente
El diagnoacutestico de esta variante se hace cuando los pacientes muestran nomenclatura de confrontacioacuten al-terada (es decir dificultad para nombrar o reconocer objetos o dibujos) dificultad en la comprensioacuten de una sola palabra y si tienen al menos tres de los siguientes problemas a) conocimiento del objeto deteriorado b) dislexia superficial (es decir incapacidad para reco-nocer palabras al leerlas como un todo) o disgrafiacutea (al escribirlas) c) repeticioacuten alterada y d) deterioro en la produccioacuten de habla espontaacutenea7
afasia progresiva logopeacutenica
Es una afeccioacuten del lenguaje con caracteriacutesticas distintivas pero no tan comuacuten como las otras dos va-riantes de APP En esta forma de presentacioacuten los pa-cientes no pierden el significado de las palabras como en la variante semaacutentica ni se ve afectada la pronun-ciacioacuten como en la variante no fluente Los pacientes con afasia logopeacutenica exhiben deterioro del lenguaje pero con dificultades maacutes especiacuteficas en nominar y en la sintaxis de las oraciones cuya caracteriacutestica maacutes prominente es la dificultad para encontrar las palabras Estas personas tienen maacutes probabilidades de tener un lenguaje interrumpido con sonidos para llenar las fre-cuentes pausas los errores fonoloacutegicos y la repeticioacuten de las oraciones mal conformadas Su lenguaje suele ser fluido pero puede confundirse con la variable no fluente debido a que el paciente habla lento y hace
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
24
Rev Mex Neuroci 201819
pausas al no encontrar las palabras que va a utilizar para expresarse Esta variante puede llegar a ser un siacutentoma de inicio focal de la EA ya que en estudios de patologiacutea post mortem se ha encontrado que un 46 de ellas corresponden a EA Tambieacuten puede estar mez-clada cliacutenica y patoloacutegicamente con una DCL en el 8 de los casos ser una DLFT en el 23 u otras enfer-medades con un fenotipo similar en el 23
El diagnoacutestico de la variante logopeacutenica requiere la presencia de las siguientes caracteriacutesticas incapaci-dad para la recuperacioacuten de una sola palabra en el lenguaje espontaacuteneo e imposibilidad para la repeticioacuten de oraciones y frases Ademaacutes de tres de las cuatro siguientes caracteriacutesticas para un diagnoacutestico maacutes cer-tero a) errores fonoloacutegicos en el habla y al nombrar con palabras espontaacuteneas b) comprensioacuten alterada de palabras sueltas y objetos c) tener un discurso motor perdido y d) presentar agramatismo franco8
otras formas de presentacioacuten
La DFT puede estar asociada a otros siacutendromes cliacutenicos que por su extensioacuten y caracteriacutesticas no to-camos en esta revisioacuten como la asociacioacuten con la PSP o con la DCB ambas taupatiacuteas caracterizadas por parkinsonismo La primera se asocia a limitacioacuten de la mirada vertical y caiacutedas tempranas y la segunda a un siacutendrome de mano ajena (alieniacutegena) y si es izquierda a APP
Histologiacutea
La acumulacioacuten de las proteiacutenas p-Tau y TDP-43 (transactive response DNA binding protein 43 kDa) caracterizan el 90 de los hallazgos patoloacutegicos con-firmatorios de DLFT el 10 restante corresponde a acumulacioacuten de la proteiacutena FUS (fused in sarcoma RNA binding protein)9
Factores geneacuteticos implicados
En la DFT se puede encontrar un patroacuten autosoacutemico dominante en el que existen familiares de primer grado afectados (40 de los casos)
Existen al menos ocho genes implicados de los cuales tres son las principales mutaciones (50) el gen de la proteiacutena tau asociada a microtuacutebulos (MAPT) en el cromosoma 17 el gen de la proglanulina (PGRN) tambieacuten relacionado al cromosoma 17 y el gen C9orf72 asociado al cromosoma 910
Correlacioacuten cliacutenico-geneacutetica
De acuerdo a la presentacioacuten cliacutenica (fenotipo) se puede inferir el genotipo La variante conductual se puede asociar a mutaciones en cada uno de los genes (no es discriminatoria) Sin embargo en pacientes con la mutacioacuten en MAPT la desinhibicioacuten conductual es la caracteriacutestica mientras que con la mutacioacuten en granu-lina (GRN) y C9orf72 la apatiacutea es la manifestacioacuten tiacutepica
Las mutaciones en GRN estaacuten asociadas con la va-riante no fluente en un tercio de los casos dejando los otros dos tercios para la variable conductual La varia-ble no fluente no se relaciona con MAPT y es raro que se relacione con C9orf72 Las caracteriacutesticas psicoacuteti-cas son maacutes frecuentes en pacientes con expansiones en C9orf7211
Correlacioacuten geneacutetico-patoloacutegica
Gen tau (MAPT)
El gen tau (MAPT) se ubica en 17q21-22 Se ha en-contrado que maacutes de 30 diferentes mutaciones en este gen se relacionan con la DFT Todas las mutaciones se encuentran localizadas entre los exones 9 y 13 y dentro de estas mutaciones se relacionan a un aumento des-proporcionado de las isoformas 3R y 4R que ocasionan cambios en la afinidad de la unioacuten de la tubulina y la actividad estabilizante de los microtuacutebulos
Cualquier exceso de proteiacutena pTau (tau fosforilada) es empaquetado como residuo no digerible que con-forma cuerpos de inclusioacuten (cuerpos de Pick conforma-dos por marantildeas neurofibrilares diferenciables de las de la EA) Los portadores de mutaciones en MAPT se caracterizan por tener depoacutesitos de proteiacutenas tau inso-lubles y agregadas dentro de las neuronas ceacutelulas gliales de la corteza cerebral y otras regiones
El fenotipo cliacutenico de mutaciones de este gen es heterogeacuteneo pero los cambios conductuales la disca-pacidad semaacutentica la peacuterdida de la memoria episoacutedica y el parkinsonismo han sido propuestos como las cla-ves sugerentes de las manifestaciones cliacutenicas12
Gen de la progranulina (PGRN)
La progranulina y la granulina tienen un papel de remodelacioacuten en los tejidos La progranulina es ex-presada en las neuronas y en la microgliacutea El gen estaacute ubicado en 17q21 y esta mutacioacuten aparece en el 5-20 de los pacientes con historia familiar
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
25
I Rodriacuteguez-Leyva et al Enfoque de la demencia frontotemporal
positiva y el 1-5 se relaciona con los de aparicioacuten esporaacutedica Mutaciones en este gen generan codo-nes de paro prematuros que causan peacuterdida de hasta el 50 de la proteiacutena codificada lo que lleva a una enfermedad por haploinsuficiencia caracteri-zada por neuroinflamacioacuten con microgliosis y astro-gliosis en la corteza los hipocampos los taacutelamos y el tallo cerebral
Los portadores de esta mutacioacuten parecen presentar el fenotipo cliacutenico maacutes variado La disfuncioacuten en el lenguaje es comuacuten mientras la enfermedad avanza Los siacutentomas extrapiramidales se pueden presentar en un 40-60 de los casos13
Gen C9orf72 9 (marco de lectura abierta 72 en el cromosoma 9)
Codifica para una proteiacutena citoplasmaacutetica neuronal localizada en terminales presinaacutepticas Mutaciones en este gen parecen ser la anomaliacutea geneacutetica maacutes comuacuten para la DFTvc (11) y para la demencia asociada a la esclerosis lateral amiotroacutefica (23)
Los portadores de la expansioacuten de este gen presen-tan con mayor frecuencia brotes de psicosis con alu-cinaciones e ilusiones14
Otros genes implicados
Se han asociado a la DLFT otras mutaciones como la del gen VCP (que codifica a la proteiacutena que contiene valosina) asociado a la triacuteada cliacutenica de demencia lo-bar frontotemporal miopatiacutea por cuerpos de inclusioacuten y enfermedad de Paget15
Pruebas geneacuteticas
Se realizan las pruebas geneacuteticas para buscar mu-taciones de C9orf72 MAPT y PGRN
Otros biomarcadores son la proteiacutena β amiloide 42 disminuida y el aumento de la proteiacutena p-Tau (Tau fos-forilada) en el LCR que tiene una sensibilidad y espe-cificidad aproximada del 80 para la EA mientras que en la demencia lobar frontotemporal los niveles de tau suelen ser normales o incluso bajos y los de β amiloide 42 son maacutes altos que en el Alzheimer Los niveles seacute-ricos de progranulina pueden manifestar la mutacioacuten de GRN en portadores y pacientes Se encuentran auacuten en proceso de investigacioacuten marcadores en el LCR de cadenas ligeras de neurofilamentos para TDP-43 y progranulina16
neuroimagen
El hallazgo caracteriacutestico de la DFTvc en estudios de neuroimagen es atrofia o hipometabolismo del loacutebulo frontal o temporal anterior derecho
Recientemente se han empleado nuevos meacutetodos diagnoacutesticos con diferentes modalidades de ima-gen (tractografiacutea PET RM funcional entre otras) las cuales han permitido la posibilidad de investigar las alteraciones estructurales y funcionales en la conecti-vidad cerebral y han ayudado en la visualizacioacuten de la deposicioacuten patoloacutegica de las proteiacutenas implicadas en esta enfermedad
Los primeros estudios de neuroimagen que cuantifi-can la atrofia de IRM e hipometabolismo y que han usado la PET con 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) han revelado patrones caracteriacutesticos de anomaliacuteas en los subtipos de DFT
Los avances recientes en nuevas modalidades de imaacutegenes como la imagen de tensor de difusioacuten (DTI) la RM funcional en estado de reposo la angiografiacutea no contrastada (ASL) y la PET-tau proporcionan resulta-dos prometedores y nuevas teacutecnicas para investigar la conectividad y los cambios moleculares en estos sub-grupos cliacutenicos geneacuteticos y patoloacutegicos17
Neuroimagen en la demencia frontotemporal
Los pacientes con mutaciones MAPT presentan prin-cipalmente atrofia focal y simeacutetrica del loacutebulo temporal anterior y loacutebulo orbitofrontal Las mutaciones GRN co-muacutenmente se presentan con una atrofia marcada asi-meacutetrica de las regiones parietal y frontal inferiores Y las mutaciones C9orf72 muestran un patroacuten de atrofia simeacutetrico maacutes distribuido que afecta predominantemen-te a los loacutebulos frontales en las regiones dorsolaterales y mediales asiacute como en la regioacuten orbitofrontal con peacuterdida adicional en los loacutebulos temporal anterior pa-rietal y occipital asiacute como los taacutelamos y el cerebelo
En las taupatiacuteas la enfermedad de Pick puede aso-ciarse con atrofia asimeacutetrica a menudo en la corteza frontal (incluidas las regiones orbitofrontal medial y dorso lateral principalmente) con afeccioacuten de los loacutebu-los temporales anteriores y la iacutensula
La RMf en estado de reposo puede ser usada para dilucidar la funcioacuten de las redes sinaacutepticas conectadas entre siacute midiendo fluctuaciones sincronizadas depen-dientes del tiempo en los niveles de oxigenacioacuten de la sangre (sentildeal BOLD) como una medida sustituta de la actividad neuronal coordinada
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
26
Rev Mex Neuroci 201819
En la variante conductual se ha descrito la reduccioacuten en la conectividad entre diferentes partes del cerebro que incluyen el loacutebulo frontal el ciacutengulo anterior la iacutensula la amiacutegdala el taacutelamo medial y el cuerpo es-triado ventral todas estas regiones estaacuten implicadas en las emociones (Tabla 1)
El hallazgo caracteriacutestico de la APPvs es la atrofia del polo temporal anterior dominante
El hallazgo caracteriacutestico de la afasia progresiva primaria variante no fluente agramatical (APPvnf) es
atrofia del giro frontal inferior izquierdo cercano al aacuterea perisilviana e involucrando al aacuterea de Broca
En resumen los estudios funcionales de conectivi-dad nos han demostrado que en la DFT las aacutereas anatoacutemicas involucradas se ven afectadas con fenoti-pos especiacuteficos18
Reconocer las alteraciones de las conexiones en la sustancia blanca estructural es de particular intereacutes en la comprensioacuten de la propagacioacuten de la neu-rodegeneracioacuten El estudio de DTI nos permite la
Tabla 1 Criterios diagnoacutesticos para la DFTvc
Criterios diagnoacutesticos
Consenso internacional de criterios para el diagnoacutestico de la DFTvc
Enfermedad neurodegenerativa comienzo insidioso y deterioro progresivo y gradual de la conducta o cognicioacuten
bvDFT posiblendash Siacutentomas persistentes o recurrentes de las siguientes manifestacionesndash Al menos tres de los siguientes siacutentomas
ndash Conducta desinhibida al inicio de la enfermedad (al menos uno de los siguientes)ndash Comportamiento social inadecuadondash Peacuterdida de modales o conductas de comportamiento socialndash Acciones impulsivas o precipitantes
ndash Apatiacutea o inercia al inicio de la enfermedad (al menos uno)ndash Apatiacuteandash Inercia
ndash Peacuterdida de empatiacutea o simpatiacutea (al menos uno)ndash Respuesta disminuida a las necesidades o sentimientos de otras personasndash Disminucioacuten del intereacutes por actividades sociales interrelaciones o calidez personal
ndash Comportamiento perseverativo estereotipado o compulsivoritualista (al menos uno)ndash Movimientos simples repetidosndash Comportamiento ritualista complejo o compulsivondash Estereotipia del lenguaje
ndash Hiperoralidad y cambio de las costumbres alimenticias (al menos uno)ndash Cambios en las preferencias alimentariasndash Atraconesndash Exploracioacuten bucal o consumo de objetos no comestibles
ndash Perfil neuropsicoloacutegico alterado con todos los siguientesndash Deacuteficit en las funciones ejecutivasndash Preservacioacuten relativa de la memoria episoacutedicandash Preservacioacuten de las habilidades visuespaciales
bvDFT probablendash Todos los siguientes deben estar presentes
ndash Cumple con criterios para bvDFT posiblendash Deterioro funcional significativondash Estudios de imagen consistentes con bvDFT (al menos uno)
ndash Atrofia frontal o temporal en RM o TC de craacuteneondash Hipoperfusioacuten en PET o hipometabolismo en SPECT frontal o temporal anterior
bvDFT con enfermedad definitiva de degeneracioacuten lobar frontotemporalndash Debe contar con el criterio 1 ademaacutes del criterio 2 o 3
1 Cumple con criterio para bvDFT posible o probable2 Evidencia histopatoloacutegica de DLFT en biopsia o post mortem3 Presencia de mutacioacuten patogeacutenica conocida
Criterios de exclusioacutenndash Los criterios 1 o 2 deben ser contestados de forma negativa para cualquier diagnoacutestico de bvDFTndash El criterio 3 puede ser positivo para posible bvDFT y negativo para probable bvDFT
1 El patroacuten de deacuteficit es mejor explicado por otra afeccioacuten meacutedica o del sistema nervioso no degenerativa2 Los cambios conductuales se explican mejor por un diagnoacutestico psiquiaacutetrico3 Los biomarcadores sugieren fuertemente EA u otro proceso neurodegenerativo
bvDFT Variante conductual de la DFT TC Tomografiacutea computerizada
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
27
I Rodriacuteguez-Leyva et al Enfoque de la demencia frontotemporal
visualizacioacuten de las conexiones estructurales al medir la direccioacuten (anisotropiacutea fraccional [FA]) y el nivel de difusividad (radial y axial) del agua en los tractos ner-viosos Una FA elevada nos indica fibras conectadas intactas ya que la difusioacuten del agua estaacute restringida direccionalmente a lo largo de estos tractos Por lo tanto una disminucioacuten en FA y un aumento en la difu-sividad sugieren la degeneracioacuten de estas fibras direc-cionales y la peacuterdida de conectividad estructural dentro del cerebro19
En la variante conductual los pacientes presentan reduccioacuten extendida en FA y un incremento en las me-didas de difusividad en los tractos con conexiones re-ciacuteprocas a los loacutebulos frontal y temporal Los tractos clave incluyen el fasciacuteculo uncinado la rodilla del cuerpo calloso y el ciacutengulo Tambieacuten se han reportado altera-ciones en las partes anteriores de los fasciacuteculos longi-tudinales superior e inferior y del fasciacuteculo frontooccipital inferior regiones conectadas de materia gris20
En los pacientes que sufren la variante conductual con mutacioacuten en MAPT el ciacutengulo y el fasciacuteculo unci-nado estaacuten particularmente afectados Se han encon-trado anormalidades funcionales y estructurales en el fasciacuteculo uncinado en sujetos presintomaacuteticos que tie-nen la mutacioacuten de este gen
En portadores de la mutacioacuten C9orf72 se han de-mostrado reducciones en FA en los peduacutenculos cere-belares superiores21
En la APPvs predominan las anormalidades fronto-temporales del lado izquierdo incluyendo el fasciacuteculo uncinado y el fasciacuteculo longitudinal inferior
En la APPvnf hay una disminucioacuten en la FA y un incremento en la difusividad con predominio de anor-malidades frontotemporales izquierdas
De acuerdo con la distribucioacuten de la peacuterdida de vo-lumen de materia gris las anomaliacuteas de la sustancia blanca en las variantes de la APP variante logopeacutenica (APPvl) demuestran predominio frontoparietal izquier-do incluidos el fasciacuteculo longitudinal superior izquierdo y el fasciacuteculo arqueado particularmente
Las mediciones de DTI tambieacuten parecen ser prome-tedoras como marcadores para identificar los cambios patogeacutenicos maacutes tempranos en la DFT Los tractos que demuestran anormalidades estaacuten conectados a regio-nes de peacuterdida significativa de materia gris en las tres variantes sindroacutemicas pero a menudo la integridad de la sustancia blanca precede a los cambios corticales Esto se ve respaldado por estudios presintomaacuteticos que detectan cambios en la sustancia blanca en au-sencia de anormalidades en la sustancia gris22
Otros estudios que se utilizan en la actualidad y en algunas instituciones que cuentan con el equipo reque-rido son la FDG-PET y la SPECT meacutetodos de perfusioacuten ampliamente utilizados para investigar los patrones del metabolismo cerebral de la glucosa o la perfusioacuten ce-rebral como medidas de la disfuncioacuten neuronal La SPECT permite evaluar zonas cerebrales con perfusioacuten sanguiacutenea y otorga informacioacuten adicional cuando se conocen aacutereas con atrofia focal y que pueden o no tener hipoperfusioacuten Esto se asocia a la enfermedad que la estaacute ocasionando ya sea EA o DFT La preser-vacioacuten de perfusioacuten en el loacutebulo parietal en la SPECT nos ayuda a diferenciar el diagnoacutestico de DFT y EA con una sensibilidad del 80 Los patrones de hipo-metabolismo tienden a concordar estrechamente con los patrones de atrofia El hipometabolismo en las re-giones frontotemporales comuacutenmente se encuentra en pacientes con DFTvc y afecta particularmente a las regiones orbitofrontal y dorso lateral a la corteza pre-frontal medial y a los polos temporales anteriores En los pacientes con APPvs predomina el hipometabolis-mo del loacutebulo temporal con afectacioacuten asimeacutetrica del hemisferio izquierdo en la corteza entorrinal y perirrinal polos temporales inferiores y amiacutegdala
Los pacientes con APPvnf tienen un hipometabolis-mo maacutes pronunciado particularmente en las regiones frontales izquierdas inferiores
Los pacientes con APPvl muestran un hipometabo-lismo frontotemporoparietal izquierdo distribuido parti-cularmente en los loacutebulos temporales en su porcioacuten lateral loacutebulos frontales en su regioacuten posterior y lateral junto con las regiones de los nuacutecleos caudados el ciacutengulo posterior y el precuacuteneo
La FDG-PET y la SPECT se han utilizado ampliamente para evaluar los cambios metaboacutelicos regionales en la DFT y tienen valor en el diagnoacutestico diferencial y la deteccioacuten temprana de anomaliacuteas
La ASL (arterial spin labeling) ayuda a evidenciar el flujo sanguiacuteneo cerebral y si existe alguna alteracioacuten Las imaacutegenes de ASL pueden emplearse para evaluar el flujo sanguiacuteneo cerebral usando H2O de sangre ar-terial marcada magneacuteticamente como marcador endoacutegeno
Pacientes con DFTvc muestran hipoperfusioacuten bilate-ral en las regiones frontal anterior y cingular mientras que los pacientes con EA presentan un perfil maacutes pos-terior que incluye las regiones parietales medial cin-gulada posterior y el precuacuteneo Recientemente se ha demostrado que la presencia de hipoperfusioacuten cingulada posterior es un marcador de diagnoacutestico diferencial y
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
28
Rev Mex Neuroci 201819
resulta sensible en las primeras etapas para diferenciar la EA con DFTvc23
Existen otros meacutetodos diagnoacutesticos que nos permi-ten generar una imagen molecular al momento como es el caso de la PET amiloide El desarrollo de marca-dores de imaacutegenes basados en PET que se unen y muestran la distribucioacuten de agregaciones anormales de amiloide en el cerebro ha demostrado ser valioso para visualizar la neuropatologiacutea in vivo24
Varios estudios han demostrado la utilidad diagnoacutes-tica de las imaacutegenes de amiloide para ayudar a la di-ferenciacioacuten de EA de DFT con una sensibilidad y una especificidad relativamente altas dado que las placas de Abeta son un marcador distintivo de EA y no estaacuten dentro del espectro patoloacutegico de la DFT La mayoriacutea de los pacientes con DFT revelan hallazgos de imagen negativos para Abeta con la notable excepcioacuten de los pacientes con afasia progresiva primaria variante logo-peacutenica (APPvl) que generalmente tienen enfermedad subyacente de EA y por lo tanto retencioacuten del marca-dor amiloide (tabla 2) Varios estudios tambieacuten revelan un pequentildeo porcentaje de pacientes con DFTvc APP-vs y APPvnf con PET amiloide positivo25
En resumen la PET amiloide es de utilidad para di-ferenciar la EA de la DFT incluso en presencia de siacuten-tomas cliacutenicos superpuestos Ademaacutes puede resultar uacutetil para detectar presentaciones de DFT atiacutepicas con
EA subyacente o enfermedad mixta Su valor es mayor en individuos maacutes joacutevenes debido a la alta prevalencia de placas amiloide en poblaciones maacutes viejas
El desarrollo de estos marcadores moleculares en la PET ha dado paso a que se puedan buscar ligandos selectivos de ciertas enfermedades como es el caso del ligando de tau en la DFT El reciente desarrollo de ligandos de PET selectivos para la para el marcaje de tau tiene un claro potencial para mejorar el diagnoacutestico diferencial en la DFT asiacute como en la estadificacioacuten de la carga de tau dentro de las taupatiacuteas Existen varios desafiacuteos para las imaacutegenes tau primero los agregados tau son principalmente intracelulares por lo que el mar-cador debe cruzar con eacutexito la barrera hematoencefaacuteli-ca y la membrana celular para alcanzar su objetivo Ademaacutes las seis isoformas diferentes de tau presentes en combinaciones alteradas en diferentes fenotipos cliacute-nicos y agregados de tau estaacuten sujetas a una variedad de modificaciones postraduccionales que conducen a diversas conformaciones ultraestructurales Estos y otros maacutes factores han impedido que esta modalidad sea una opcioacuten viable para el diagnoacutestico26
En conclusioacuten el campo de la neuroimagen en la DFT ha logrado avances significativos en los uacuteltimos antildeos los cuales han sido impulsados por una mejor comprensioacuten de la geneacutetica subyacente y la enfermedad junto con las mejoras en las imaacutegenes y en particular
Tabla 2 Hallazgos estructurales y funcionales en la imagen de los pacientes con DFT
Variante Hallazgos
RM PETSPECT
DFTvc Atrofia en la corteza prefrontal regiones temporales anteriores ciacutengulo anterior estriado e iacutensula
Disminucioacuten de FA en fasciacuteculo uncinado genu del cuerpo calloso y ciacutengulo fasciacuteculos longitudinales superiores e inferiores y fasciacuteculo frontooccipital inferior
DFTvnf Peacuterdida cortical predominante del hemisferio izquierdo atrofia que afecta predominantemente a la parte opercular en la circunvolucioacuten frontal inferior y se extiende a las cortezas prefrontal y temporal caudado y atrofia del putamen bilateralmente
FA disminuida en fasciacuteculo uncinado izquierdo fasciacuteculo folicular longitudinal inferior cuerpo calloso y ciacutengulo preservacioacuten notable de la sustancia blanca occipital tallo cerebral y cerebelo
DFTvs Peacuterdida cortical predominante del hemisferio izquierdo peacuterdida de materia gris predominantemente en circunvoluciones temporales y fusiformes inferiores polo temporal corteza parahipocampal corteza entorrinal las peacuterdidas se extienden a las cortezas cingulada anterior orbitofrontal frontal inferior e insular
FA disminuida en el fasciacuteculo longitudinal superior izquierdo cuerpo calloso regiones izquierdas del ciacutengulo orbitofrontal izquierdo frontal inferior temporal anterior y parietal inferior de la sustancia blanca
APPvl Atrofia del ciacutengulo posterior y temporoparietal izquierdo
Peacuterdidas notables de la sustancia blanca en regiones frontoparietales izquierdas incluyendo fasciacuteculo longitudinal superior izquierdo y fasciacuteculo arqueado
RM resonancia magneacutetica DFT demencia fronto‑temporal DFTvc demencia fronto‑temporal variante conductual DFTvnf demencia fronto‑temporal variante no fluente DFTvs Demencia frontotemporal variante semaacutentica APPvl Afasia progresiva primaria variante logopeacutenica
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
29
I Rodriacuteguez-Leyva et al Enfoque de la demencia frontotemporal
el desarrollo de imaacutegenes moleculares de tau con ma-yor afeccioacuten en aacutereas especiacuteficas (Tabla 3)
otras posibilidades diagnoacutesticas
Recientemente ha surgido la idea de que estas en-fermedades podriacutean estudiarse en la piel dado que el cerebro y la piel tienen origen ectodeacutermico Suzuki et al han informado de la expresioacuten de TDP-43 en la epidermis de pacientes con esclerosis lateral amiotroacutefi-ca27 Nuestro grupo de investigacioacuten tiene el objetivo de evaluar la presencia de TDP-43 y Tau en la epidermis de pacientes con EA DFT ALS y controles sanos uti-lizando anticuerpos monoclonales en secciones de piel incluidas en parafina Como se revisoacute anteriormente TDP-43 y las proteiacutenas Tau son posibles biomarcadores para la DFT y la EA y anteriormente demostramos la presencia en la piel de proteiacutenas relacionadas con otras enfermedades neurodegenerativas28
Es probable que mediante inmunohistoquiacutemica con anti-TDP-43 y anti-Tau en biopsias de piel pueda desarrollarse un biomarcador uacutetil expresado en la epi-dermis uacutetil para el estudio del espectro de estas enfer-medades29 (Fig 2)
tratamiento y manejo
El tratamiento de este tipo de demencia es sintomaacute-tico ya que no existe un medicamento que evite el proceso neurodegenerativo propio de la enfermedad La educacioacuten familiar o del cuidador y el tratamiento no farmacoloacutegico de soporte en cuestiones de seguri-dad y comportamiento son esenciales Sin embargo las estrategias no farmacoloacutegicas se consideran la in-tervencioacuten preferida antes de recurrir a terapias farma-coloacutegicas que pueden exacerbar las comorbilidades
meacutedicas que afectan a pacientes maacutes ancianos El objetivo principal de las intervenciones no farmacoloacute-gicas es prevenir conductas disruptivas aliviar los siacuten-tomas y disminuir la angustia del cuidador
Tratamiento no farmacoloacutegico
Los enfoques ambientales apuntan a disminuir la irri-tabilidad la agresividad y la ansiedad que surgen de la dificultad de los pacientes para procesar la informacioacuten de los estiacutemulos diarios Estas intervenciones incluyen reducir el ruido limitar la sobreestimulacioacuten simplificar los paraacutemetros sociales al limitar la interaccioacuten a pe-quentildeos grupos de personas y facilitar la eliminacioacuten de actividades diarias complicadas que pueden confundir y por lo tanto agitar a los pacientes La introduccioacuten
Tabla 3 Caracteriacutesticas distintivas de las principales variedades de DFT Finalmente el paciente termina en un mutismo acineacutetico en el transcurso de cuatro a siete antildeos de evolucioacuten
Variante Manifestaciones cliacutenicas Topografiacutea
DFTvc Apatiacutea desinhibicioacuten conductas obsesivas y estereotipadas peacuterdida de empatiacutea y simpatiacutea aplanamiento afectivo desalintildeo comportamiento social inadecuado y dificultad para el pensamiento abstracto planeacioacuten y resolucioacuten de problemas
Atrofia frontal bilateral
APPvnf Habla no fluente con agramatismos anomia parafasias fonoloacutegicas de inicio insidioso y progresioacuten gradual disartria acalculia apraxia ideomotora lectura con paralexias foneacuteticas y escritura con errores ortograacuteficos
Atrofia frontotemporal asimeacutetrica con predominio del hemisferio izquierdo principalmente del giro frontal inferior
APPvs Habla fluente con anomia y deterioro en la comprensioacuten de las palabras parafasias semaacutenticas circunloquios agnosia de objetos (visual) y caras (prosopagnosia) dislexia superficial o disgrafiacutea repeticioacuten alterada y deterioro en la produccioacuten de habla espontaacutenea
Atrofia temporal anterior bilateral con predominio izquierdo
Figura 2 Secciones epideacutermicas tentildeidas para TDP‑43 y p‑Tau Observamos un patroacuten de inmunopositividad similar para TDP‑43 con inclusiones en el nuacutecleo y el citoplasma Sin embargo para p‑Tau existe una inmunopositividad citoplasmaacutetica difusa Escala de 10 mm
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
30
Rev Mex Neuroci 201819
de juegos o viejos pasatiempos puede reducir la des-inhibicioacuten y el comportamiento inapropiado El ejercicio tambieacuten reduce los siacutentomas conductuales
La terapia cognitiva conductual se estaacute estudiando actualmente como una posible opcioacuten para modular el comportamiento30
Tratamiento farmacoloacutegico
Normalmente se utilizan los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina para mejorar los trastornos de la conducta la desinhibicioacuten la agitacioacuten o la irrita-bilidad y la compulsioacuten a ingerir alimentos ricos en carbohidratos Estos medicamentos no tienen efecto sobre los siacutentomas cognitivos31
La psicosis y la agresioacuten pueden requerir medica-mentos neuroleacutepticos como la quetiapina olanzapina o risperidona (aunque las dos uacuteltimas se evitan si el paciente tiene parkinsonismo asociado) Se ha sugerido que los antipsicoacuteticos son maacutes uacutetiles para tratar los siacutentomas psicoacuteticos en pacientes con el subtipo C9orf72 de la DFT pero una vez maacutes los datos estaacuten limitados por un mayor riesgo de efectos secundarios extrapira-midales y morbilidad en pacientes con demencia lo que impide la utilizacioacuten segura de estos neuroleacutepticos32
Los estudios con la memantina o los inhibidores co-linesteraacutesicos no han mostrado efectos contundentes sobre la cognicioacuten e incluso se han reportado casos en los que se produce un empeoramiento de los siacuten-tomas con el uso de donepecilo33
Algunos informes muestran efectos positivos de la clomipramina y carbamacepina en el tratamiento de las conductas compulsivas y de una conducta sexual inapropiada3435
Compuestos con propiedades amineacutergicas como la selegilina y la dextroanfetamina compensan la disfun-cioacuten dopamineacutergica involucrada en los siacutentomas de la DFT como la apatiacutea
Algunos estudios demuestran que el topiramato es efectivo como agente antiimpulsivo
Debido a las limitadas intervenciones psicofarmaco-loacutegicas contemporaacuteneas disponibles para los meacutedicos se estaacuten investigando varios enfoques novedosos para desarrollar tratamientos maacutes efectivos para los siacutento-mas de la DFT Uno de estos enfoques es el uso del neuropeacuteptido oxitocina para ayudar en el comporta-miento mediador y mejorar la apatiacutea y la empatiacutea en pacientes con APPvs Bebidas que contienen omega-3 complejo B colina y antioxidantes han pudieran mejorar los siacutentomas Otro estudio sugirioacute que la agomelatina
un agonista del receptor de la melatonina puede me-jorar la apatiacutea en pacientes con DFT36
Los ensayos cliacutenicos con nuevos faacutermacos dirigidos a genes especiacuteficos proteiacutenas y viacuteas relacionadas con tau progranulina y C9orf72 preveacuten un mejor futuro cercano Por ejemplo un meacutetodo que se ha propuesto es elevar los niveles de PGRN a traveacutes de la manipu-lacioacuten molecular de las viacuteas bioloacutegicas utilizando aacutecido hidroxaacutemico suberoilanilida tratamiento con androacutege-nos y bafilomicina A1
En resumen debido a los datos y el poder limitado del tratamiento farmacoloacutegico de la DFT las interven-ciones no farmacoloacutegicas y la ayuda del cuidador son las opciones de manejo maacutes viables37
Perspectivas
Hay un largo camino por recorrer en la comprensioacuten de la DFT Como un problema neurodegenerativo estas enfermedades se correlacionan con los sitios anatoacutemicos del cerebro afectados con proteinopatiacuteas especiacuteficas Las manifestaciones cliacutenicas estaacuten rela-cionadas con los hallazgos de imagen Es posible que podamos ver los mismos hallazgos que el cerebro muestra con el uso de biomarcadores de la piel laquocomo un espejo del cerebroraquo ya que ambos tejidos tienen un origen neuroectodeacutermico Podriacutea ser una forma fantaacutestica de estudiar desde la fisiopatologiacutea hasta la respuesta terapeacuteutica cuando podamos tener un trata-miento especiacutefico para la DFT
Conclusiones
La DFT es la demencia neurodegenerativa maacutes fre-cuente antes de los 65 antildeos Sus principales manifesta-ciones cliacutenicas son la afeccioacuten del lenguaje y las altera-ciones del comportamiento La mayoriacutea de los casos son esporaacutedicos y hay tres principales mutaciones cuando es geneacutetica MAPT (cromosoma 17q2132) PGRN (17q2132) y C9orf72 (9p212) El conocimiento del pro-blema ha permitido hacer un diagnoacutestico de mayor pre-cisioacuten basado en la cliacutenica a) aspectos conductuales apatiacutea desinhibicioacuten conductas obsesivo-compulsivas estereotipias glotoneria desalintildeo y b) aspectos del len-guaje peacuterdida de la fluencia verbal agramatismo para-fasias fonoloacutegicas anomia apraxia en el discurso diver-sas agnosias dislexia agrafia parafasias semaacutenticas y frecuentemente encontramos signos de liberacioacuten frontal que progresaraacute al final hasta el mutismo La imagen pue-de mostrar la afeccioacuten estructural principalmente de atro-fia frontotemporal que puede ser francamente asimeacutetrica
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
31
I Rodriacuteguez-Leyva et al Enfoque de la demencia frontotemporal
si la afeccioacuten es maacutes de lenguaje (izquierda) la atrofia es maacutes temporal si la APP es maacutes semaacutentica y frontal bilateral si la variante de presentacioacuten es conductual No hay un tratamiento especiacutefico por lo que debemos con-formarnos con dar manejo sintomaacutetico para mejorar la calidad de vida del paciente (antidepresivos antipsicoacuteti-cos atiacutepicos) El uso de memantina y anticolinesteraacutesicos es controversial El pronoacutestico es malo a mediano plazo La uacutenica forma de realizar un diagnoacutestico definitivo es teniendo el tejido cerebral y demostrando la presencia de cuerpos de Pick con proteiacutena p-Tau agregada microglio-sis astrogliosis y acumulacioacuten de FUS y TDP-43 Nues-tro grupo de investigacioacuten ha propuesto la piel como un posible sitio de estudio de las proteinopatiacuteas en sujetos vivos para demostrar la presencia de la proteiacutena p-Tau TDP-43 y FUS en sujetos afectados lo que nos permitiriacutea conocer no soacutelo su presencia sino tambieacuten conocer me-jor la fisiopatogenia estudiar posibles tratamientos e in-cluso evaluar su respuesta
Bibliografiacutea 1 Bang J Spina S Miller BL Frontotemporal dementia Lancet 2015
386(10004)1672-82 2 Duthey B Background paper 611 Alzheimer disease and other demen-
tias A Public Health Approach to Innovation 20131-74 3 Onyike CU Diehl-Schmid J The epidemiology of frontotemporal demen-
tia Int Rev Psychiatry 201325(2)130-7 4 Chare L Hodges JR Leyton CE McGinley C Tan RH Kril JJ et al New
criteria for frontotemporal dementia syndromes clinical and pathological diagnostic implications J Neurol Neurosurg Psychiatry 201485(8)865-70
5 Rascovsky K Hodges JR Kipps CM Johnson JK Seeley WW Meacutendez MF et al Diagnostic criteria for the behavioral variant of fronto-temporal dementia (bvDFT) current limitations and future directions Alzheimer Dis Assoc Disord 200721(4)S14-8
6 Harris JM Gall C Thompson JC Richardson AM Neary D du Plessis D et al Classification and pathology of primary progressive aphasia Neu-rology 201381(21)1832-9
7 Bonner MF Sharon A Grossman M The new classification of primary progressive aphasia into semantic logopenic or nonfluentagrammatic variants Curr Neurol Neurosci Rep 201010(6)484-90
8 Gorno-Tempini ML Hillis AE Weintraub S Kertesz A Meacutendez M Cappa SF et al Classification of primary progressive aphasia and its variants Neurology 201176(11)1006-14
9 Riedl L Mackenzie IR Foumlrstl H Kurz A Diehl-Schmid J Frontotemporal lobar degeneration current perspectives Neuropsychiatr Dis Treat 201410297-310
10 Seelaar H Rohrer JD Pijnenburg YA Fox NC van Swieten JC Clinical genetic and pathological heterogeneity of frontotemporal dementia a review J Neurol Neurosurg Psychiatry 201082(5)476-86
11 Majounie E Renton AE Mok K Dopper EG Waite A Rollinson S et al Frequency of the C9orf72 hexanucleotide repeat expansion in patients with amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia a cross-sectional study Lancet Neurol 201211(4)323-30
12 Coppola G Chinnathambi S Lee JJ Dombroski BA Baker MC Soto-Or-tolaza AI et al Evidence for a role of the rare p A152T variant in MAPT in increasing the risk for DFT-spectrum and Alzheimerrsquos diseases Hum Mol Genet 201221(15)3500-12
13 Mackenzie IR The neuropathology and clinical phenotype of FTD with progranulin mutations Acta neuropathol 2007114(1)49-54
14 DeJesuacutes-Hernaacutendez M Mackenzie IR Boeve BF Boxer AL Baker M Ruthenford NJ et al Expanded GGGGCC hexanucleotide repeat in non-
coding region of C9ORF72 causes chromosome 9p-linked FTD and ALS Neuron 201172(2)245-56
15 Schroumlder R Watts GD Mehta SG Evert BO Broich P Fliessbach K et al Mutant valosin-containing protein causes a novel type of frontotem-poral dementia Ann Neurol 200557(3)457-61
16 Snowden JS Adams J Harris J Thompson JC Rollinson S Richardson A et al Distinct clinical and pathological phenotypes in frontotemporal de-mentia associated with MAPT PGRN and C9orf72 mutations Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 201516(7-8)497-505
17 Whitwell JL Weigand SD Boeve BF Senjem ML Gunter JL DeJe-suacutes-Hernaacutendez M et al Neuroimaging signatures of frontotemporal de-mentia genetics C9ORF72 tau progranulin and sporadics Brain 2012 135(3)794-806
18 Whitwell JL Weigand SD Boeve BF Senjem ML Gunter JL DeJe-suacutes-Hernaacutendez M et al Distinct profiles of brain atrophy in frontotem-poral lobar degeneration caused by progranulin and tau mutations Neu-roimage 201053(3)1070-6
19 James JS Kumari SR Sreedharan RM Thomas B Radhkrishnan A Kesavadas C Analyzing functional structural and anatomical correlation of hemispheric language lateralization in healthy subjects using functional MRI diffusion tensor imaging and voxel-based morphometry Neurol India 201563(1)49-57
20 Whitwell JL Avula R Senjem ML Kantarci K Weigans SD Samikoglu A et al Gray and white matter water diffusion in the syndromic variants of frontotemporal dementia Neurology 201074(16)1279-87
21 Mahoney C Zhang H Malone I Nicholas J Schmitz N Schott J et al Tracking white matter degeneration in frontotemporal dementia using serial diffusion tensor imaging Alzheimerrsquos amp Dementia The Journal of the Alzheimerrsquos Association 20139(4)56-7
22 Lillo P Mioshi E Burrell JR Kiernan MC Hodges JR Hornberger M Grey and white matter changes across the amyotrophic lateral sclero-sis-frontotemporal dementia continuum PloS One 20127(8)e43993
23 Foster NL Heidebrink JL Clark CM Jagust WJ Arnold SE Barbas NR et al FDG-PET improves accuracy in distinguishing frontotemporal de-mentia and Alzheimerrsquos disease Brain 2007130(10)2616-35
24 Diehl J Grimmer T Drzezga A Riemenschneider M Foumlrstl H Kurz A Cerebral metabolic patterns at early stages of frontotemporal dementia and semantic dementia A PET study Neurobiol Aging 200425(8)1051-6
25 Engler H Santillo AF Wang SX Lindau M Savitcheva I Nordberg A et al In vivo amyloid imaging with PET in frontotemporal dementia Eur J Nucl Med Mol Imaging 200835(1)100-6
26 Rabinovici GD Furst AJ OrsquoNeil JP Racine CA Mormino EC Baker SL et al 11C-PIB PET imaging in Alzheimer disease and frontotemporal lobar degeneration Neurology 200768(15)1205-12
27 Suzuki M Mikami H Watanabe T Yamano T Yamazaki T Nomura M et al Increased expression of TDP-43 in the skin of amyotrophic lateral sclerosis Acta Neurol Scand 2010122(5)367-72
28 Rodriacuteguez-Leyva I Chi-Ahumada EG Carrizales J Rodriacuteguez-Violante M Velaacutezquez-Osuna S Medina-Mier V et al Parkinson disease and pro-gressive supranuclear palsy protein expression in skin Ann Clin Transl Neurol 20163(3)191-9
29 Rodriacuteguez-Leyva I Calderoacuten-Garciduentildeas AL Jimeacutenez-Capdeville ME Plegamiento anormal de proteiacutenas y neurodegeneracioacuten Revista Mexi-cana de Neurociencia 201516(1)51-72
30 Perry RJ Miller BL Behavior and treatment in frontotemporal dementia Neurology 200156(Suppl 4)S46-51
31 Moretti R Torre P Antonello RM Cazzato G Bava A Frontotemporal dementia paroxetine as a possible treatment of behavior symptoms Eur Neurol 200349(1)13-9
32 Shinagawa S Nakajima S Plitman E Graff-Guerrero A Mimura M Nakayama K et al Psychosis in frontotemporal dementia J Alzheimers Dis 201442(2)485-99
33 Meacutendez MF Shapira JS McMurtray A Licht E Preliminary findings behavioral worsening on donepezil in patients with frontotemporal de-mentia Am J Geriatr Psychiatry 200715(1)84-7
34 Jenssen S Schere D Treatment and management of epilepsy in the elderly demented patient Am J Alzheimers Dis Other Demen 201025(1)18-26
35 Tsai RM Richard M Boxer AL Treatment of frontotemporal dementia Curr Treat Options Neurol 201516(11)319
36 Callegari I Mattei C Benassi F Krueger F Grafman J Yaldizli Ouml et al Agomelatine improves apathy in frontotemporal dementia Neurodegener Dis 201616(5-6)352-6
37 Li YQ Tan MS Yu JT Tan L Frontotemporal lobar degeneration mecha-nisms and therapeutic strategies Mol Neurobiol 201653(9)6091-105
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
32
relevancia cliacutenica de los receptores gaBaB en el tratamiento de la adiccioacuten a las drogasLaura N Cedillo-Zavaleta Isela Ruiacutez-Garciacutea Juan C Jimeacutenez-Mejiacutea y Florencio Miranda-HerreraFacultad de Estudios Superiores Iztacala UNAM Tlalnepantla Meacutexico
Revista Mexicana de Neurociencia
artiacuteCulo dE rEvisioacuten
resumen
El aacutecido γ-aminobutiacuterico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibitorio del sistema nervioso central (SNC) de los mamiacuteferos y ejerce su accioacuten a partir de la activacioacuten de tres receptores distintos El receptor GABAB es una heterodiacutemero con dos su-bunidades de siete dominios transmembranales caracterizado en la deacutecada de 1970 y que ha sido ampliamente estudiado con relacioacuten a diferentes tipos de enfermedades Los receptores GABAB ejercen un efecto inhibitorio y se encuentran amplia-mente distribuidos en el SNC Sin embargo dada su implicacioacuten en el fenoacutemeno de las adicciones los receptores ubicados en el cuerpo de las neuronas dopamineacutergicas del aacuterea tegmental ventral (ATV) han sido el centro de un gran nuacutemero de in-vestigaciones La activacioacuten de estos receptores tiene como consecuencia la inhibicioacuten de las neuronas dopamineacutergicas del ATV y por tanto la disminucioacuten de dopamina en el nuacutecleo accumbens (nAcc) reconocido como el principal componente del sistema de la recompensa cerebral Dada la complejidad de los receptores GABAB y el importante papel que podriacutean jugar en el fenoacutemeno de las adicciones en este trabajo se revisan aspectos generales sobre el GABA tales como su descubrimien-to siacutentesis receptores y viacuteas de sentildealizacioacuten ademaacutes de evidencias experimentales y cliacutenicas que apoyan o limitan el uso del agonista GABAB baclofen como un tratamiento farmacoloacutegico efectivo en el tratamiento de las adicciones
Palabras clave Aacutecido γ-aminobutiacuterico (GABA) Receptores a aacutecido γ-aminobutiacuterico tipo B (GABAb) Adicciones Sistema de la recompensa Dopamina
Clinical relevance of GABAB receptors in the drug addiction treatment
abstract
The γ-aminobutyric-acid (GABA) is the main inhibitory neurotransmitter in the human central nervous system (CNS) and produces activation of three distinct classes of GABA receptors The GABAB receptor is an heterodimer with two 7TM subu-nits it was characterized in the 70rsquos of the 20th century and it was largely studied regarding its relation with several patho-logies GABAB receptors are widely distributed throughout the CNS however in the addiction field the GABAB receptors on the ventral tegmental area (VTA) dopaminergic neurons body have generated a large number of researches GABAB recep-tors activation produces inhibition of the VTA dopaminergic neurons and the dopamine release decrease in the accumbens
Correspondencia Florencio Miranda-Herrera
Unidad de Investigacioacuten Interdisciplinaria en
Ciencias de la Salud y la Educacioacuten
Av de los Barrios 1
Col Los Reyes Iztacala
CP 54090 Tlalnepantla Meacutexico
E-mail fmirandahyahoocom
Disponible en internet 03-01-2019
Rev Mex Neuroci 201819(6)32-42
wwwrevmexneurocienciacom
Fecha de recepcioacuten 25-11-2017
Fecha de aceptacioacuten 10-09-2018
DOI 1024875RMNM18000013
1665-5044copy 2019 Academia Mexicana de Neurologiacutea AC Publicado por Permanyer Meacutexico Este es un artiacuteculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (httpcreativecommonsorglicensesby-nc-nd40)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
33
LN Cedillo-Zavaleta et al Receptores GABAB y adiccioacuten
introduccioacuten
El consumo de drogas en Meacutexico como en el resto del mundo representa un grave problema de salud puacuteblica con un gran impacto social y econoacutemico Las estadiacutesticas mostradas por encuestas realizadas en Meacutexico indican que en los uacuteltimos antildeos el consumo de drogas adictivas no soacutelo se ha incrementado sino que ademaacutes ha proliferado entre estratos poblacionales que antes no eran particularmente vulnerables como las poblaciones rurales y las mujeres1 Con esta panoraacutemi-ca cobra relevancia el esfuerzo realizado por diferentes especialistas en las uacuteltimas deacutecadas para estudiar y descifrar el mecanismo de las drogas adictivas asiacute como para desarrollar estrategias terapeacuteuticas exitosas en el tratamiento contra las adicciones Con relacioacuten a esto hoy en diacutea sabemos que las drogas adictivas ejercen poderosos efectos reforzantes y gratificantes al aumentar la liberacioacuten de dopamina (DA) en el nAcc uno de los principales componentes del sistema de la recompensa cerebral y que ademaacutes se considera como la interface para la generacioacuten de conductas mo-tivadas A pesar de que existe evidencia de este plan-teamiento los tratamientos farmacoloacutegicos basados en esta propuesta no han logrado tener eacutexito debido a que el bloqueo de los receptores DAeacutergicos puede producir efectos colaterales de importancia En consecuencia se han sugerido propuestas alternas que involucren la evaluacioacuten de sistemas de neurotransmisioacuten no DAeacuter-gicos que permitan modificar de forma indirecta los efectos reforzantes de las drogas adictivas Uno de los sistemas que ha sido propuesto es el del GABA uno de los aminoaacutecidos que posee un papel como neuro-transmisor en el SNC y es considerado el neurotransmisor inhibitorio maacutes importante debido a que su correcto funcionamiento es vital para los organismos Existen tres tipos de receptores GABA los receptores GABAA y GABAC son de tipo ionotroacutepico mientras que el re-ceptor GABAB es de tipo metabotroacutepico La compleja estructura de este uacuteltimo aunado a su amplia distribu-cioacuten ha llamado la atencioacuten sobre su potencial como posible blanco terapeacuteutico para el tratamiento de dife-rentes enfermedades Se trata de una proteiacutena que se ensambla como heterodiacutemero en las membranas neu-ronales y que ha sido estudiada por su posible utilidad
para el desarrollo de faacutermacos auxiliares en el trata-miento de padecimientos como depresioacuten2 ansiedad3 conducta alimentaria4 y adiccioacuten5 entre otros
Con base en lo anterior este artiacuteculo tiene como objetivo revisar las caracteriacutesticas principales del GABA y sus receptores en particular del receptor GA-BAB y la evidencia respecto a su potencial como agen-te terapeacuteutico para el tratamiento de las adicciones Para ello primero se abordaraacuten las generalidades del sistema GABAeacutergico ndashdescubrimiento siacutentesis distri-bucioacuten y descripcioacuten de sus receptores y compuestos farmacoloacutegicos asociadosndash y posteriormente se enfa-tizaraacute en la relacioacuten del receptor GABAB con la adiccioacuten al alcohol la nicotina y los psicoestimulantes
Aacutecido γ-aminobutiacuterico
Descubrimiento
El GABA fue detectado en tejidos orgaacutenicos en 1910 y en el SNC de algunos mamiacuteferos en 19506 Sin em-bargo en esos antildeos y hasta 1960 el GABA auacuten no era reconocido como un neurotransmisor7 El primer intento por caracterizar al GABA como tal fue realizado en el Departamento de Zoologiacutea de la Universidad de Was-hington por Florey quien detectoacute la presencia de GABA como componente principal del factor I una sustancia que habiacutea sido extraiacuteda de cerebros de mamiacuteferos y a la que se le habiacutean identificado propiedades inhibito-rias sobre muestras de tejido de cangrejos de riacuteo8 En 1961 el GABA auacuten no podiacutea ser considerado como un neurotransmisor debido a algunas de sus caracteriacutesti-cas como su papel en el ciclo de Krebs y que aparen-temente no existiacutea ninguacuten mecanismo que permitiera que fuera eliminado con rapidez Sin embargo en esos antildeos se reportoacute que la bicuculina un alcaloide natural podiacutea bloquear la accioacuten del GABA y provocar inhibi-cioacuten postsinaacuteptica en la corteza cerebral9 Estos resul-tados motivaron que surgieran otras investigaciones sobre el GABA con el fin de que fuera reconocido como neurotransmisor En los siguientes antildeos se definieron su localizacioacuten viacuteas de siacutentesis proceso de liberacioacuten sinaacuteptica y de activacioacuten y viacuteas especiacuteficas de libera-cioacuten Finalmente entre las deacutecadas de 1970 y 1980 se
the main component of the reward system Due to his complexity and his important role on the addiction treatment in this paper we review general aspects about GABA like its discovery synthesis receptors and signaling pathways besides ex-perimental and clinical evidence that support or limit the therapeutic use of GABAB receptor agonists for addictions
Key words GABA GABAB receptors Addictions Reward system Dopamine
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
34
Rev Mex Neuroci 201819
realizoacute la primera propuesta sobre la estructura del receptor ionotroacutepico GABAA De este receptor poste-riormente se diferencioacute el receptor GABAC por sus ca-racteriacutesticas particulares principalmente diferencias en la sensibilidad a los agonistas y antagonistas claacutesi-cos10 Los receptores GABAB fueron caracterizados a finales de la deacutecada de 1970 cuando fue descrita la presencia de GABA en la meacutedula espinal de mamiacuteferos y se supo que el β-clorofenil GABA (baclofen) era un agonista especiacutefico para este receptor que hasta ese momento habiacutea sido ubicado uacutenicamente a nivel pre-sinaacuteptico Ademaacutes se encontroacute que este efecto no podiacutea ser bloqueado por la bicuculina y poco despueacutes surgioacute evidencia irrefutable sobre la presencia de este receptor en el cerebro de mamiacuteferos7 tanto a nivel presinaacuteptico como a nivel postsinaacuteptico Hill y Bowery11 llamaron a estos sitios receptores GABAB los cuales se encuentran en el SNC en concentraciones menores que las de los receptores GABAA
Siacutentesis
La siacutentesis del GABA (Fig 1) se lleva a cabo en las terminales presinaacutepticas12 El GABA es sintetizado en un solo paso por la accioacuten de la enzima aacutecido-gluta-mato-descarboxilasa (GAD) la cual permite la metabolizacioacuten directa del L-glutamato a GABA y CO2 Despueacutes de que el GABA haya sido sintetizado es almacenado en vesiacuteculas sinaacutepticas y liberado de for-ma dependiente de Ca++ por la despolarizacioacuten de la membrana presinaacuteptica mediante un proceso de exocitosis Una vez que el GABA ha sido liberado y ejercido su accioacuten su eliminacioacuten del espacio intersi-naacuteptico involucra tanto la captura del neurotransmisor por la neurona presinaacuteptica como la accioacuten de los as-trocitos Finalmente el catabolismo del GABA es lleva-do a cabo por la enzima GABA-aminotransferasa o GABA-T13 que actuacutea transfiriendo el grupo ami-no del GABA originando asiacute dos productos α-KG y
Figura 1 Siacutentesis del GABA El GABA se sintetiza a partir de su precursor glutamato por la accioacuten del GAD
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
35
LN Cedillo-Zavaleta et al Receptores GABAB y adiccioacuten
semialdehiacutedo succiacutenico que es raacutepidamente oxidado a succinato por la enzima mitocondrial semialdehiacutedo succiacutenico deshidrogenasa12
Distribucioacuten
La distribucioacuten del GABA en el cerebro es extensa si la comparamos con la distribucioacuten de otros neuro-transmisores Se ha estimado que entre el 10 y el 40 de las terminaciones nerviosas en la corteza cerebral hipocampo y sustancia negra usan el GABA como neurotransmisor inhibitorio Otras aacutereas ricas en GABA son el cerebelo el estriado el globo paacutelido y el bulbo olfatorio Ademaacutes tambieacuten juega un papel importante en la meacutedula espinal en donde se ha encontrado a lo largo de la materia gris con excepcioacuten de las regiones de neuronas motoras En cuanto al sistema nervioso perifeacuterico el GABA ha sido ubicado en los intestinos y juega parte de la regulacioacuten del corazoacuten sistema re-productivo y vesiacutecula biliar12
Receptores GABA
Hoy en diacutea existe evidencia que indica que el GABA puede activar tres tipos de receptores GABAA GABAB
y GABAC cada uno de los cuales cuenta con caracte-riacutesticas particulares Mientras que los receptores GABAA y GABAC son ionotroacutepicos y median efectos raacutepidos que surgen hasta en 1-2 ms los receptores GABAB son de tipo metabotroacutepico y sus respuestas variacutean de cientos de milisegundos a minutos o maacutes Cada tipo de recep-tor es activado o bloqueado por distintos compuestos claacutesicos Los receptores GABAA son activados por mus-cimol y bloqueados por bicuculina y los receptores GABAC son activados selectivamente por un anaacutelogo parcial del GABA el ds-4-amino-aacutecido crotoacutenico Por otro lado los receptores GABAB son activados por ba-clofen y bloqueados por saclofen o faclofen El baclofen es un compuesto relevante dada su aplicacioacuten en la cliacutenica como relajante muscular en casos de espastici-dad producida por esclerosis muacuteltiple12
Receptores GABAA y GABAC
Como se mencionoacute anteriormente los receptores GABAA y GABAC son de tipo ionotroacutepico Su estructura es pentameacuterica es decir estaacute formada por cinco su-bunidades que en el caso de los receptores GABAA son distintas y pueden ser α β γ δ o ρ y en el caso de los receptores GABAC pueden ser uacutenicamente ρ1 ρ2 o ρ3 La activacioacuten de estos receptores tiene como
consecuencia la apertura de los canales de Clndash lo que conduce a la hiperpolarizacioacuten de la neurona donde se encuentran Estas caracteriacutesticas y su distribucioacuten principalmente las del receptor GABAA han hecho que los agonistas de estos receptores sean uacutetiles como inductores de suentildeo y relajacioacuten ademaacutes de presentar efectos ansioliacuteticos y relajantes14
Receptores GABAB
En 1998 Kaupmann et al plantearon una de las primeras propuestas acerca de la estructura del receptor GABAB pues reportaron que eacuteste es un heterodiacutemero con dos diferentes subunidades de siete dominios transmembranales cada una (GABAB1 y GABAB2) que comprenden al receptor funcional y que se encuentran unidas por sus terminales carboxilo La subunidad GABAB1 contiene el dominio extracelular con el sitio de unioacuten para el GABA mientras que la subunidad GABAB2 provee el acoplamiento a la proteiacute-na G15 Ademaacutes se reportoacute que la primera subunidad (GABAB1) contiene el sitio activo mientras que la se-gunda (GABAB2) contiene un sitio alosteacuterico capaz de modular la activacioacuten del receptor (Fig 2) Posterior-mente se encontroacute que existiacutean diferentes isoformas de la subunidad GABAB1 (1a-1f) sin embargo soacutelo hay evidencia de receptores funcionales conformados por las isoformas 1a 1b y 1c7
Actualmente se ha reportado que los receptores GABAB se encuentran ubicados en la membrana plasmaacutetica tanto presinaacutepticamente como postsinaacutepti-camente y pueden funcionar como autorreceptor o heterorreceptor16 En el SNC la maacutes alta densidad de los receptores GABAB ha sido ubicada en el taacutelamo el cerebelo la amiacutegdala y la corteza Ademaacutes se han encontrado considerables concentraciones en el hipo-campo la habeacutenula la sustancia negra el ATV el nAcc el globo paacutelido y el hipotaacutelamo16
Los receptores GABAB producen una inhibicioacuten de sentildeales baja y prolongada que modula la liberacioacuten de neurotransmisores17 El receptor GABAB puede interac-tuar con el sistema de segundos mensajeros de la fosfolipasa C y adenililciclasa16 Sin embargo el efecto inhibitorio se debe a la activacioacuten de los canales ioacuteni-cos de K+ los cuales producen un decremento en la conductancia de Ca2+ por medio del acoplamiento a las proteiacutenas G (Fig 2) Los receptores GABAB se en-cuentran acoplados principalmente a las proteiacutenas G del tipo Gi y Go La mayoriacutea de los receptores GABAB que se encuentran ubicados presinaacutepticamente ya sea como autorreceptores o heterorreceptores median sus
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
36
Rev Mex Neuroci 201819
efectos a traveacutes de la inhibicioacuten de los canales de Ca2+ por medio de las subunidades Gβγ mientras que los postsinaacutepticos abren los canales de K+ por medio de las mismas subunidades En ambos casos el resultado es la hiperpolarizacioacuten de la neurona18 Los receptores GABAB presentan una amplia distribucioacuten en el SNC pero los que han llamado la atencioacuten por su relacioacuten con las adicciones son los que se encuentran en el sistema de la gratificacioacuten especiacuteficamente en el cuer-po de las neuronas DAeacutergicas del ATV
receptores gaBaB y adicciones
Como se mencionoacute con anterioridad hoy en diacutea exis-te evidencia de que el potencial que posee una droga para generar dependencia se basa en gran medida en su capacidad para activar el sistema de la recom-pensa del cerebro y generar asiacute efectos reforzantes similares pero de mayor magnitud a los producidos por las conductas necesarias para la supervivencia humana tales como la alimentacioacuten19 el suentildeo20 o el sexo21 El efecto reforzante producido por las dro-gas adictivas o reforzadores naturales se debe a un
incremento en la DA extracelular presente en el nAcc que junto con el ATV y la corteza prefrontal (CPF) representan el componente principal del sistema de la recompensa cerebral22
A pesar de que los antagonistas DAeacutergicos no han logrado consolidarse como un tratamiento farmacoloacute-gico efectivo para el tratamiento de las adicciones se ha planteado que el sistema de la DA puede ser mo-dulado por la accioacuten de distintos sistemas de neuro-transmisioacuten cerebral provenientes de otros nuacutecleos Entre los neurotransmisores propuestos se encuentra el GABA
Una observacioacuten importante hecha por Roberts et al23 mostroacute que los agonistas de los receptores GABAB poseen la capacidad de reducir el deseo com-pulsivo por las drogas adictivas en humanos y ratas Dicho efecto tiene como base la sugerencia de que el GABA el neurotransmisor inhibitorio maacutes importante del SNC de los mamiacuteferos tiene la capacidad de mo-dular a la baja la accioacuten de distintos neurotransmiso-res entre ellos la DA El mecanismo sugerido implica la activacioacuten de los receptores GABAB ubicados en el cuerpo de las neuronas DAeacutergicas del ATV que enviacutean
Figura 2 Viacutea de sentildealizacioacuten de los receptores GABAB La activacioacuten del receptor GABAB a partir de la unioacuten del neurotransmisor endoacutegeno o agonistas en el sitio activo tiene como consecuencias principales la inhibicioacuten de la adenilciclasa por el desprendimiento de la subunidad α y la apertura de los canales de K+ (en receptores postsinaacutepticos) o de los canales de Ca2+ (en receptores presinaacutepticos) por medio de las subunidades β y γ de la proteiacutena G Los moduladores alosteacutericos positivos no poseen actividad intriacutenseca por siacute mismos pero al unirse al receptor poseen la capacidad de aumentar el efecto de la activacioacuten del receptor GABABGDP guanosiacuten difosfato GTP guanosiacuten trifosfato ATP adenosiacuten trifosfato AMPc adenosiacuten monofosfato ciacuteclico PKA proteiacutena quinasa A Gi proteiacutena G inhibitoria Kir canales de K+ rectificadores entrantes
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
37
LN Cedillo-Zavaleta et al Receptores GABAB y adiccioacuten
proyecciones al nAcc Al activarse dichos receptores la consecuente salida de K+ de las neuronas produciriacutea una hiperpolarizacioacuten y por tanto la disminucioacuten de DA liberada en el nAcc (Fig 3)
El primer reporte sobre este efecto lo hicieron DCS Roberts y MM Andrews en 1977 aunque la primera publicacioacuten al respecto fue hecha en 1978 por Ciba Geigy una empresa que reportoacute que el baclofen ate-nuaba el siacutendrome producido por la retirada de naloxo-na en monos dependientes a la morfina23 A partir de ese momento comenzaron a surgir maacutes publicaciones al respecto Desde entonces los receptores GABAB localizados en el ATV han sido examinados por su capacidad para mediar los efectos conductuales de diversas drogas de abuso tales como la nicotina el alcohol la morfina y los psicoestimulantes (Tabla 1)
Nicotina
La nicotina tiene la capacidad de aumentar las con-centraciones de DA en el nAcc por medio de al menos
tres mecanismos distintos24 la activacioacuten directa de las neuronas DAeacutergicas del ATV a traveacutes de los receptores nicotiacutenicos con subunidades α4 α6 α7 y β2 la activa-cioacuten de las neuronas DAeacutergicas a traveacutes de la activa-cioacuten colineacutergica desde el nuacutecleo peduacutenculo pontino e inhibiendo las interneuronas GABAeacutergicas del ATV a traveacutes de la desensibilizacioacuten de los receptores nicotiacute-nicos con subunidades β2 Con base en ello algunos compuestos GABAeacutergicos han sido evaluados como posibles agentes terapeacuteuticos para combatir esta adic-cioacuten Por ejemplo se ha reportado que las dosis bajas del agonista GABAB CGP44532 tienen la capacidad de reducir las autoadministraciones de nicotina en ratas de forma selectiva sin embargo cuando se emplean dosis altas ademaacutes de reducir las autoadministraciones de nicotina tambieacuten disminuyen las respuestas manteni-das con comida lo que implicariacutea que esta disminucioacuten podriacutea deberse a alteraciones motoras25 El mismo efecto se ha encontrado con administraciones in situ de baclofen en la iacutensula26 Por otro lado tambieacuten se ha reportado que el baclofen (3 mgkg ip) anula las
Figura 3 Componentes principales del sistema de recompensa El sistema mesoliacutembico de la DA consiste en un grupo de neuronas DAeacutergicas que sus cuerpos celulares se encuentran en el ATV y que proyectan sus axones al NAcc Estas estructuras tambieacuten reciben y enviacutean proyecciones a otras estructuras como por ejemplo el nAcc tambieacuten enviacutea una proyeccioacuten GABAeacutergica al ATV y recibe proyecciones glutamateacutergicas (Glu) provenientes de la amiacutegdala y la CPF Por otro lado el ATV ademaacutes de proyectar hacia el nAcc tambieacuten proyecta hacia la amiacutegdala mientras que recibe proyecciones glutamateacutergicas provenientes de la CPF y la amiacutegdala ademaacutes de ser influida por interneuronas GABAeacutergicas
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
38
Rev Mex Neuroci 201819
Tabla 1 Principales efectos reportados sobre el uso del agonista GABAB baclofen y los efectos de diversas drogas de abuso
Agonista GABAB Droga de abuso
Resultado Agonista GABAB
Droga Resultado
Estudios con animales de laboratorio Estudios con humanos
Baclofen Morfina Disminuye el siacutendrome producido por la retirada de naloxona23
Baclofen Alcohol Disminucioacuten del deseo compulsivo46
CGP44532 Nicotina Disminuye las autoadministraciones de nicotina25
Baclofen Nicotina No redujo el deseo pero produjo efectos en el estado de aacutenimo que facilitaron el abandono del consumo47
Baclofen Nicotina Disminuye las autoadministraciones de nicotina26
Baclofen Cocaiacutena Disminuyoacute el deseo y el consumo de cocaiacutena48
Baclofen Nicotina Bloquea las propiedades reforzantes de la nicotina y previene la ansiedad asociada a la recaiacuteda27
Baclofen Alcohol Disminucioacuten del deseo compulsivo50
Baclofen Nicotina Bloquea la expresioacuten de CPL28 Baclofen Alcohol No hubo disminucioacuten del deseo51
Baclofen Alcohol Disminuye las autoadministraciones de alcohol y los puntos de ruptura generados con programas de razoacuten progresiva30
Otros padecimientos
Baclofen Alcohol Disminuye las respuestas ante estiacutemulos asociados con el consumo31
Depresioacuten2
Baclofen y CGP44532
Alcohol Impiden la adquisicioacuten y el mantenimiento del consumo en ratas preferentes disminuyen las respuestas en periodos de extincioacuten y el siacutendrome de abstinencia32
Ansiedad3
Baclofen MET Produce una extincioacuten raacutepida y completa del CPL34
Conducta alimentaria4
Baclofen MET Evita la recaiacuteda inducida por sentildeales asociadas al consumo35
Esclerosis muacuteltiple12
Baclofen Cocaiacutena Disminuye las autoadministraciones de cocaiacutena en ratas empleando diferentes programas3736
Inductor de suentildeo y relajacioacuten14
Baclofen Cocaiacutena Disminuye los puntos de ruptura generados con programas de razoacuten progresiva3637
Baclofen ANF Disminuye la sentildeal discriminativa39
Baclofen ANF Impide el desarrollo y la expresioacuten de sensibilizacioacuten locomotora40
Baclofen Morfina Disminuye el siacutendrome producido por la retirada de naloxona23
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
39
LN Cedillo-Zavaleta et al Receptores GABAB y adiccioacuten
propiedades reforzantes de la nicotina y previene la ansiedad asociada a la recaiacuteda inducida con naltrexona sin producir afectacioacuten motora ni sedacioacuten27
Los resultados anteriores han sido confirmados con otras pruebas como el condicionamiento de preferen-cia de lugar (CPL) EL CPL se basa en producir una fuerte asociacioacuten entre las sentildeales ambientales de un lugar y el efecto de una droga Una vez fortalecida la asociacioacuten las ratas eligen pasar la mayor parte del tiempo en dicho lugar En este sentido existen reportes que indican que el agonista GABAB baclofen (3 mgkg) puede bloquear la expresioacuten de CPL inducido en ratas a las que se les administra nicotina28
Alcohol
El alcohol en una de las drogas adictivas maacutes con-sumidas en nuestro paiacutes1 y existen muacuteltiples investi-gaciones que evaluacutean el posible potencial terapeacuteutico de los receptores GABAB para el tratamiento de la adiccioacuten a esta droga El alcohol posee diversos me-canismos involucrados en sus propiedades reforzantes o gratificantes uno de los cuales implica la activacioacuten de los receptores GABAA ubicados en las interneuro-nas GABAeacutergicas del ATV lo que tiene como conse-cuencia la disminucioacuten en la liberacioacuten de GABA y por tanto un aumento en la liberacioacuten de DA en el nAcc componente central del sistema de la recompensa Con base en este antecedente y el ya mencionado efecto de la activacioacuten de los receptores GABAB del ATV sobre la liberacioacuten de DA en el nAcc (como ya se ha comentado) se ha propuesto que el agonista GABAB baclofen tambieacuten podriacutea ser uacutetil en el tratamiento de la adiccioacuten al alcohol29 En este sentido los resultados de las investigaciones muestran que la administracioacuten de baclofen reduce las autoadministraciones de alco-hol y los puntos de ruptura generados con programas de razoacuten progresiva en ratas30 Esto uacuteltimo indica la disminucioacuten del valor motivacional del alcohol ya que en los programas de razoacuten progresiva se aumenta el requisito de respuesta gradualmente y se pone aten-cioacuten en el requisito maacutes alto al que las ratas responden (punto de ruptura) De esta forma se ha observado que a mayor motivacioacuten las ratas son capaces de alcanzar requisitos de respuesta mayores y por tanto si el baclofen disminuye los puntos de ruptura dismi-nuiriacutea tambieacuten el valor motivacional
De forma complementaria se ha observado que la administracioacuten in situ de una mezcla del agonista GABAA muscimol (01 mm) y el agonista GABAB baclo-fen (10 mm) en el nAcc atenuacutea las respuestas ante
estiacutemulos asociados con el alcohol31 y que los agonis-tas de los receptores GABAB baclofen y CGP44532 impiden la adquisicioacuten y el mantenimiento del consumo de alcohol en ratas que geneacuteticamente expresan una preferencia por eacuteste disminuyen las respuestas duran-te el periodo de extincioacuten en ratas entrenadas para presionar una palanca para obtener alcohol y disminu-yen la severidad de los siacutentomas de abstinencia En resumen se ha propuesto que el baclofen puede dis-minuir las propiedades reforzantes y motivacionales del alcohol32 Los datos aportados han tenido tal con-sistencia que han sido trasladados a estudios cliacutenicos y en los uacuteltimos 18 antildeos han dado origen a un gran nuacutemero de investigaciones y revisiones al respecto5
Psicoestimulantes
Los psicoestimulantes como la cocaiacutena y la anfetami-na (ANF) tienen la capacidad de aumentar la liberacioacuten de DA en el nAcc por medio de su accioacuten sobre los transportadores de la recaptura de DA ubicados en las terminales sinaacutepticas de las neuronas DAeacutergicas33
Existen muacuteltiples investigaciones que evaluacutean el efecto de la activacioacuten de los receptores GABAB y su efecto sobre conductas relacionadas con la adiccioacuten a los psicoestimulantes Por ejemplo se ha reportado que el agonista GABAB baclofen produce una extincioacuten raacutepida y completa del CPL inducido con metanfetamina (MET)34 Ademaacutes se ha reportado que la administra-cioacuten de baclofen en la corteza preliacutembica y en el nAcc evita la recaiacuteda inducida por sentildeales asociadas al con-sumo de la droga en ratas35
Por otro lado una considerable cantidad de estudios realizados con animales ha permitido acumular eviden-cia sobre la capacidad del agonista GABAB baclofen para disminuir los efectos reforzantes de los psicoes-timulantes En este sentido se ha encontrado por ejemplo que el baclofen atenuacutea las autoadministracio-nes intravenosas de ANF en ratas y en dosis altas puede prevenir el incremento de DA que normalmente se produce tras la autoadministracioacuten de dicha sustan-cia Las dosis bajas de baclofen (02-066 mgkg) tam-bieacuten atenuacutean las autoadministraciones de cocaiacutena en ratas empleando programas de intervalo variable36 y razoacuten fija37 sin que se presente el patroacuten caracteriacutestico de los antagonistas DAeacutergicos el cual implica un aumento en el consumo de cocaiacutena debido a la com-pensacioacuten ante la peacuterdida del efecto reforzante En el uacuteltimo caso las dosis altas (25 mgkg) mostraron ca-recer de efecto alguno
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
40
Rev Mex Neuroci 201819
Otros estudios en la misma liacutenea han mostrado que el baclofen reduce los puntos de ruptura generados con programas de razoacuten progresiva reforzados con cocaiacutena de forma dependiente de la dosis3637 ademaacutes de reducir el nuacutemero de autoadministraciones y produ-cir un deslizamiento de la curva dosis-respuesta hacia la derecha Todos estos estudios en conjunto sugieren que el efecto del baclofen sobre las autoadministracio-nes de cocaiacutena no es resultado de una accioacuten sedante depresioacuten locomotora o supresioacuten de conductas apeti-tivas ya que el baclofen no suprime las respuestas cuando el reforzador es comida Se sabe que estos efectos estaacuten mediados especiacuteficamente por los recep-tores GABAB ya que existen estudios que reportan que el antagonista de alta afinidad GABAB CGP56433A bloquea el efecto del baclofen sobre las autoadminis-traciones de cocaiacutena38
Nuestro laboratorio ha reportado evidencia adicional que involucra la modulacioacuten de conductas relaciona-das con la adiccioacuten a los psicoestimulantes por el ba-clofen Especiacuteficamente nosotros reportamos que el baclofen es capaz de disminuir la sentildeal discriminativa de la ANF39 e impedir el desarrollo y la expresioacuten de la sensibilizacioacuten locomotora inducida por la adminis-tracioacuten repetida de ANF40
Moduladores alosteacutericos positivos de los receptores GABAB
A pesar de que el agonista GABAB baclofen ha sido ampliamente estudiado por su potencial terapeacuteutico para el tratamiento de diferentes tipos de adicciones su uso se ha visto obstaculizado por sus efectos cola-terales entre los que se encuentran la sedacioacuten la hipotermia y una vida media corta41 Estas dificultades han favorecido el estudio de los moduladores alosteacuteri-cos positivos de los receptores GABAB (MAP GABAB) Como se mencionoacute previamente algunos receptores GABAB en la subunidad GABAB2 poseen un sitio alos-teacuterico que si bien no posee actividad intriacutenseca por siacute mismo si posee la capacidad de modular la activacioacuten del receptor Los MAP GABAB se han estudiado por su potencial para aumentar el efecto terapeacuteutico del ba-clofen evitando los siacutentomas adversos7
Los MAP GABAB permiten disminuir los efectos co-laterales adversos por dos razones principales a) la administracioacuten de MAP en aislado podriacutea aumentar el efecto del ligando endoacutegeno uacutenicamente en los sitios en donde eacuteste es liberado de forma basal y no en todos los sitios en donde existen receptores GABAB mientras que los agonistas claacutesicos activan todos los
receptores GABAB por igual y b) se ha encontrado que no todos los receptores GABAB poseen sitios alosteacuteri-cos por lo que el uso de MAP permite emplear dosis menores de agonistas claacutesicos potenciando uacutenicamen-te ciertas regiones41 Entre los MAP GABAB conocidos se encuentran CGP7930 CGP13501 GS39783 BHF177 rac-BHFF ADX1441 y CMPPE
Los resultados encontrados sentildealan por ejemplo que el GS39783 es capaz de impedir la adquisicioacuten del CPL generado con nicotina42 e inhibir las autoadministracio-nes de alcohol potenciando el efecto de una dosis baja de baclofen (1 mgkg ip)43 En otro estudio se reportoacute que el MAP GABAB ADX1441 disminuyoacute el autoconsumo de alcohol en ratas dependientes y no dependientes44 En nuestro laboratorio reportamos la capacidad del MAP GABAB CGP7930 para potenciar el efecto de una dosis baja de baclofen (20 mgkg ip) sobre el bloqueo del desarrollo y la expresioacuten de sensibilizacioacuten motora indu-cida por la administracioacuten repetida de ANF40 Estos da-tos en conjunto apoyan la posibilidad de emplear los MAP GABAB como estrategia para el empleo de dosis bajas de baclofen que permitan controlar la produccioacuten de efectos colaterales adversos
Estudios con humanos
Actualmente en la cliacutenica el baclofen (Lioresalreg) es el uacutenico agonista de los receptores GABAB autorizado para su uso como antiespasmoacutedico en humanos con lesiones de columna o esclerosis muacuteltiple Precisamen-te este efecto de relajante muscular impone dificulta-des en la interpretacioacuten de los resultados con animales y limita su uso como tratamiento farmacoloacutegico para la adiccioacuten a los psicoestimulantes Aunque no se han realizado estudios cliacutenicos con la amplitud necesaria para determinar si el baclofen podriacutea ser de utilidad en el tratamiento de las adicciones siacute se han reportado casos aislados en los que el baclofen es uacutetil como au-xiliar en el tratamiento del alcoholismo De hecho exis-ten planes para llevar a cabo estudios maacutes amplios que permitan solucionar las controversias45 Por ejemplo se ha reportado que una dosis promedio de 20 mgdiacutea de baclofen disminuyoacute el craving por el alcohol en una semana sin producir efectos colaterales adversos46 Tambieacuten se han realizado algunos estudios con resul-tados positivos en los que se emplea el baclofen como tratamiento para la adiccioacuten al tabaco47 la cocaiacutena48 y la MET49
Los estudios realizados ponen eacutenfasis en analizar la eficacia del baclofen en la disminucioacuten de los siacutentomas
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
41
LN Cedillo-Zavaleta et al Receptores GABAB y adiccioacuten
caracteriacutesticos del siacutendrome de abstinencia en perso-nas adictas al alcohol
Uno de los reportes maacutes controversiales en cuanto al uso del baclofen en el tratamiento del alcoholismo es el del caso del cardioacutelogo francoamericano Amein-sen50 El meacutedico de 50 antildeos de edad tras sufrir dependencia al alcohol por al menos 7 antildeos y un tras-torno de ansiedad preexistente se sometioacute a un trata-miento con una dosis de baclofen considerada anormalmente alta (270 mgdiacutea) Los resultados narra-dos por el mismo Ameinsen incluiacutean un estado de profunda relajacioacuten y somnolencia durante la hora siguiente al tratamiento que le facilitaba la implemen-tacioacuten de teacutecnicas conductuales para favorecer la abs-tinencia Tras 37 diacuteas Ameinsen ya no experimentaba deseo por el alcohol incluso en presencia de eacuteste en fiestas restaurantes y otros encuentros sociales En este sentido es importante recalcar que la dosis de 270 mgdiacutea provocoacute como efecto colateral adverso un estado de somnolencia que se volvioacute un inconveniente y que le forzoacute a reducir la dosis aunque volviacutea a ella uacutenicamente cuando se encontraba en situaciones es-tresantes Basaacutendose en este estudio de caso se rea-lizaron otros estudios con el fin de evaluar la adminis-tracioacuten de dosis altas de baclofen Tal es el caso del estudio ALPADIR51 en el que se evaluoacute el efecto de dosis de hasta 180 mgdiacutea En el estudio participaron 320 personas (158 en el grupo de baclofen y 162 en el grupo de placebo) Sus resultados no indicaron una mejoriacutea en el mantenimiento de la abstinencia en el grupo que tomoacute baclofen como tratamiento Cabe se-ntildealar que en el estudio se indica que algunos de los participantes no toleraron la dosis sentildealada debido a los efectos colaterales (somnolencia) aun cuando la dosis meta era menor a la usada por Ameinsen
En resumen aunque se han encontrado resultados favorables la vida media de alrededor de 4-6 h del baclofen y la somnolencia producida representan una limitante en el tratamiento de las adicciones pues im-plica que los pacientes tienen la necesidad de tomarlo varias veces al diacutea lo cual dificulta su rutina diaria52
Conclusiones
A partir de su descubrimiento el GABA ha sido con-siderado el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC Este neurotransmisor ejerce su accioacuten a partir de la activacioacuten de tres tipos de receptores distintos los receptores GABAA los receptores GABAB y los recep-tores GABAC El presente artiacuteculo tuvo como objetivo revisar las caracteriacutesticas principales del receptor
GABAB y la evidencia respecto a su potencial como agente terapeacuteutico en el aacutembito de las adicciones Al respecto se puede decir que los receptores GABAB se han relacionado con diversas patologiacuteas entre ellas la ansiedad la conducta alimentaria la conducta sexual la depresioacuten y los desoacuterdenes adictivos A pesar de que en la mayoriacutea de los casos auacuten no se ha clarificado el papel de los receptores GABAB de forma que permi-ta establecer un papel terapeacuteutico en el caso de la adiccioacuten a las drogas de abuso las investigaciones han arrojado resultados favorables al evaluar el efecto de agonistas GABAeacutergicos con meacutetodos como la autoad-ministracioacuten programas de razoacuten progresiva CPL y sensibilizacioacuten conductual datos que podriacutean resultar de utilidad para el desarrollo de faacutermacos auxiliares en el tratamiento de la adiccioacuten a sustancias como la ni-cotina el alcohol y los psicoestimulantes Los efectos del baclofen sobre las conductas adictivas se han ad-judicado a la activacioacuten de los receptores GABAB ubi-cados en el cuerpo de las neuronas DAeacutergicas del ATV cuya activacioacuten tiene como consecuencia la hiperpola-rizacioacuten de dichas neuronas y por tanto la disminucioacuten en la liberacioacuten de DA en el nAcc50 El agonista GABAB baclofen tambieacuten ha sido evaluado en humanos que padecen de dependencia al alcohol y se han encon-trado resultados favorables principalmente con el uso de dosis altas
Como ya se mencionoacute a pesar de que se han en-contrado limitantes en el uso de los agonistas claacutesicos como el baclofen debido a sus efectos colaterales y a que tiene una vida media demasiado corta tambieacuten existen nuevas propuestas que apuntan a aspectos que auacuten no han sido ampliamente evaluados ya sea en referencia a la estructura del receptor como la existen-cia de los sitios alosteacutericos o bien en relacioacuten con la neurobiologiacutea de la adiccioacuten y la amplia red de neuro-transmisores implicados cuya modulacioacuten en conjunto deberiacutea incluir la modulacioacuten GABAeacutergica A pesar de las limitantes los resultados han sido claros en cuanto a la eficacia de los compuestos GABAeacutergicos para anu-lar diversas conductas relacionadas con la adiccioacuten Auacuten hace falta investigar aspectos poco claros sobre el funcionamiento del receptor y su interaccioacuten con otros sistemas pues de ello podriacutea desprenderse una estra-tegia que permita conservar los efectos terapeacuteuticos minimizando los efectos colaterales adversos
agradecimientos
Esta investigacioacuten fue financiada por PAPIIT-UNAM IN301717 (Meacutexico)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
42
Rev Mex Neuroci 201819
Bibliografiacutea 1 Consejo Nacional Contra las Adicciones Encuesta Nacional de Adiccio-
nes 2011 Meacutexico Secretariacutea de Salud 2012 2 Cryan JF Kaupmann K Donrsquot worry lsquoBrsquo happy a role for GABAB recep-
tors in anxiety and depression Trends Pharmacol Sci 200526(1)36-43 3 Knapp DJ Overstreet DH Breese GR Baclofen blocks expression and
sensitization of anxiety-like behavior in an animal model of repeated stress and ethanol withdrawal Alcohol Clin Exp Res 200731(4)582-95
4 Stratford TR Kelley AE GABA in the nucleus accumbens shell partici-pates in the central regulation of feeding behavior J Neurosci 1997 17(11)4434-40
5 Agabio R Colombo G GABAB receptor as therapeutic target for drug addiction from baclofen to positive allosteric modulators Psychiatr Pol 201549(2)215-23
6 Roberts E Frankel S Gamma-aminobutyric acid in brain its formation from glutamic acid J Biol Chem 1950187(1)55-63
7 Bowery NG Smart TG GABA and glycine as neurotransmitters a brief history Br J Pharmacol 2006147 Suppl 1109-19
8 Florey E A new test preparation for bio-assay of factor I and gamma-ami-nobutyric acid J Physiol 19611561-7
9 Hill RG Simmonds MA Straughan DW Evidence that bicuculline can both potentiate and antagonize GABA Br J Pharmacol 197142(4)639-40
10 Jackel C Krenz WD Nagy F Bicucullinebaclofen-insensitive GABA response in crustacean neurons in culture J Exp Biol 1994191(1) 167-93
11 Hill DR Bowery NG 3H-baclofen and 3H-GABA bind to bicuculline-insen-sitive GABAB sites in rat brain Nature 1981290149-52
12 Feldman RS Meyer JS Quenzer LF Principles of Neuropsychopharma-cology Massachussets Sinauer 1996
13 DeRuiter J GABAminergic neurotransmission Introduction Principles of drug addiction 20041-12
14 Wang M Neurosteroids and GABA-A receptor function Front Endocinol (Lausanne) 2011244
15 Bowery NG A brief history of the GABAB receptor En Colombo G editor GABAB receptor Suiza Humana Press 2016 p 1-13
16 Filip M Frankowska M GABAB receptors in drug addiction Pharmacol Rep 200860(6)755-70
17 Chebib M Johnston GARJ The lsquoABCrsquo of GABA receptors a brief review Clinical and experimental Clin Exp Pharmacol Physiol 199926(11)937-40
18 Bettler B Kaupmann K Mosbacher J Gassmann M Molecular structure and physiological functions of GABAB receptors Physiol Rev 200484(3)835-67
19 Di Chara G Bassareo V Reward system and addiction what dopamine does and doesnrsquot do Curr Opin Pharmacol 20077(1)69-76
20 Smith AD Olson RJ Justice JB Quantitative microdialysis of dopamine in the striatum effect of circadian variation J Neurosci Methods 199244(1)33-41
21 Fiorino DF Phillips AG Facilitation of sexual behavior and enhanced dopamine efflux in the nucleus accumbens of male rats after D-Amphe-tamine-induced behavioral sensitization J Neurosci 199919(1)456-63
22 Volkow ND Morales M The brain on drugs from reward to addiction Cell 2015162(4)712-25
23 Cousins MS Roberts DC de Wit H GABAB receptor agonists for the treatment of drug addiction A review of recent findings Drug Alcohol Depend 200265(3)209-20
24 De Kloet SF Mansvelder HD De Vries TJ Cholinergic modulation of dopamine pathways through nicotinic acetylcholine receptors Biochem Pharmacol 201597(4)425-38
25 Paterson NE Froestl W Markou A Repeated administration of the GABAB receptor agonist CGP44532 decreased nicotine self-administra-tion and acute administration decreased cue-induced reinstatement of nicotine-seeking in rats Neuropsychopharmacology 200530(1)119-28
26 Forget B Pushparaj A Le Foll B Granular insular cortex inactivation as a novel therapeutic strategy for nicotine addiction Biol Psychiatry 201068(3)265-71
27 Varani AP Aso E Moutinho R Maldonado R Balerio GN Attenuation by baclofen of nicotine rewarding properties and nicotine withdrawal manifestations Psychopharmacology (Berl) 2014231(15)3031-40
28 Le Foll B Wertheim CE Goldberg SR Effects of baclofen on conditioned rewarding and discriminative stimulus effects of nicotine in rats Neuros-cience Letters 2008443(3)236-40
29 Leggio L Kenna GA Swift RM New developments for the pharmacolo-gical treatment of alcohol withdrawal syndrome A focus on non-benzo-diazepine GABAergic medications Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 200832(5)1106-17
30 Walker BM Koob GF The gamma-aminobutyric acid-B receptor agonist baclofen attenuates responding for ethanol in ethanol-dependent rats Alcohol Clin Exp Res 200731(1)11-8
31 Chaudhri N Sahuque LL Schairer WW Janak PH Separable roles of the nucleus accumbens core and shell in context- and cue-induced alco-hol-seeking Neuropsychopharmacology 201035(3)783-91
32 Colombo G Addolorato G Agabio R Carai MA Pibiri F Serra S et al Role of GABA(B) receptor in alcohol dependence reducing effect of baclofen on alcohol intake and alcohol motivational properties in rats and amelioration of alcohol withdrawal syndrome and alcohol craving in hu-man alcoholics Neurotox Res 20046(5)403-14
33 Caine SB Stevens NS Mello NK Bergman J Effects of dopamine D1-like and D2-like agonists in rats that self-administer cocaine The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1999291353-60
34 Voigt RM Herrold AA Napier TC Baclofen facilitates the extinction of methamphetamine-induced conditioned place preference in rats Behav Neurosci 2011125(2)261-7
35 Rocha A Kalivas PW Role of the prefrontal cortex and nucleus accumbens in reinstating methamphetamine seeking Eur J Neurosci 201031(5)903-9
36 Roberts CS Andrews MM Vickers GJ Baclofen attenuates the reinforcing effects of cocaine in rats Neurosychopharmacology 199615417-23
37 Brebner K Phelan R Roberts DC Effect of baclofen on cocaine self-ad-ministration in rats reinforced under fixed-ratio 1 and progressive-ratio schedules Psychopharmacology (Berl) 2000148(3)314-21
38 Brebner K Froestl W Roberts DC The GABA(B) antagonist CGP56433A attenuates the effect of baclofen on cocaine but not heroin self-adminis-tration in the rat Psychopharmacology (Berl) 2002160(1)49-55
39 Miranda F Jimeacutenez JC Cedillo LN Sandoval-Saacutenchez A Millaacuten-Mejiacutea P Saacutenchez-Castillo H et al The GABA-B antagonist 2-hydroxysaclofen reverses the effects of baclofen on the discriminative stimulus effects of D-amphetamine in the conditioned taste aversion procedure Pharmacol Biochem Behav 200993(1)25-30
40 Cedillo LN Miranda F Effects of co-administration of the GABAB recep-tor agonist baclofen and a positive allosteric modulator of the GABAB receptor CGP7930 on the development and expression of amphetami-ne induced locomotor sensitization in rats Pharmacological Reports 201365(5)1132-43
41 Urwyler S Allosteric modulators The new generation of GABAB receptor ligands En Colombo G editor GABAB receptor Suiza Humana Press 2016 p 357-75
42 Mombereau C Lhuillier L Kaupmann K Cryan JF GABA(B) receptor-po-sitive modulation-induced blockade of the rewarding properties of nicoti-ne is associated with a reduction in nucleus accumbens DeltaFosB ac-cumulation J Pharmacol Exp Ther 2007321(1)172-7
43 Maccioni P Vargiolu D Thomas AW Malherbe P Corelli F Leite-Morris KA et al Inhibition of alcohol self-administration by positive allosteric modula-tors of the GABAB receptor in rats lack of tolerance and potentiation of baclofen Psychopharmacology (Berl) 2015232(10)1831-41
44 Augier E Dulmas RS Damadzic R Pilling A Hamilton JP Heilig M The GABAB Positive Allosteric Modulator ADX71441 Attenuates Alcohol Self-Administration and Alcohol Seeking in Rats Neuropsychopharma-cology 201742(9)1789-99
45 Enserink M Addiction research Anonymous alcoholic bankrolls trial of controversial therapy Science 2011332(6030)653
46 Abhijit RR Abhishek K Ajeet S Bir SC Clinical experience of baclofen in alcohol dependence a chart review Ind Psychiatry J 201625(1)11-6
47 Cousins MS Stamat HM De Wit H Effects of a single dose of baclofen on selfreported subjective effects and tobacco smoking Nicotine Tob Res 20013(2)123-9
48 Ling W Shoptaw S Majewska D Baclofen as a cocaine anti-craving medication A preliminary clinical study Neuropsychopharmacology 199818(5)403-4
49 Addolorato G Leggio L Hopf FW Diana M Bonci A Novel therapeutic strategies for alcohol and drug addiction Focus on GABA ion channels and transcranial magnetic stimulation Neuropsychopharmacology 201237(1)163-77
50 Ameinsen O Complete and prolonged suppression of symptoms and consequences of alcohol-dependence using high-dose baclofen a self-case report of a physician Alcohol Alcohol 200540(2)147-50
51 Reynaud M Aubin HJ Trinquet F Zakine B Dano C Dematteis M et al A randomized placebocontrolled study of high-dose baclofen in alco-hol-dependent patients-the ALPADIR study Alcohol Alcohol 201752(4)439-46
52 Brebner K Childress AR Roberts DCS A potential role for GABA(B) agonists in the treatment of psychostimulant addiction Alcohol Alcohol 200237(5)478-84
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
43
retraso global del desarrollo y la discapacidad intelectual revisioacuten de la literatura meacutedicaZurisadai Gonzaacutelez-Castillo1 Veroacutenica Meneses2 y Rauacutel Eduardo Pintildea-Aguilar 3
1Texas Scottish Rite Hospital for Children Dallas EEUU 2Pediatric Developmental Disabilities Department Texas Scottish Rite Hospital for Children Dallas EEUU Division of Developmental-Behavioral Pediatrics University of Texas Southwestern Medical Center Dallas EEUU 3School of Medicine Medical Sciences and Nutrition University of Aberdeen Aberdeen Reino Unido
Revista Mexicana de Neurociencia
artiacuteCulo dE rEvisioacuten
resumen
El retraso global del desarrollo (RGD) y la discapacidad intelectual (DI) constituyen problemaacuteticas a las que los profesionales del aacuterea de la salud se enfrentan con frecuencia La mayoriacutea de los trastornos intelectuales se diagnostican durante o despueacutes de la etapa escolar Es de vital importancia conocer los criterios diagnoacutesticos de ambas entidades identificar los datos cliacutenicos clave que permitan derivar a los pacientes con los especialistas adecuados y realizar una evaluacioacuten eficiente Existen guiacuteas praacutecticas publicadas por consensos internacionales que proveen informacioacuten relacionada con el abordaje diagnoacutestico de los pacientes con RGD o DI sin embargo su aplicacioacuten es muchas veces difiacutecil debido a las limitaciones de costo eficacia y dis-ponibilidad de los estudios Presentamos una revisioacuten actualizada de la literatura meacutedica sobre el RGD y la DI Desde una pers-pectiva internacional tambieacuten hemos tomado en cuenta los artiacuteculos que abordan las recomendaciones y los consensos de las organizaciones profesionales Consideramos su relevancia para el contexto geograacutefico particularmente en los paiacuteses latinos
Palabras clave Retraso global del desarrollo Discapacidad intelectual Microarreglo
Global developmental delay and intellectual disability a review of the literature
abstract
Global developmental delay (GDD) and intellectual disability (ID) constitute frequent problems that health care professionals constantly face Most intellectual disabilities are diagnosed in the school age period or later It is fundamental to know the diagnostic criteria to both entities identify key clinical information to guide appropriate patient referrals and to ensure an efficient clinical approach Practice guidelines from international consensus have provided detailed information regarding the diagnostic approach to patients with GDD or ID however their implementation is difficult due to cost-efficiency and resour-ce limitations We present a review of current literature on GDD and DI From an international perspective we have also addressed those articles that include recommendations and statements of professional organizations We have considered the geographical context in particular to Latin American countries
Key words Global developmental delay Intellectual disability Microarray
Correspondencia Zurisadai Gonzaacutelez-Castillo
Texas Scottish Rite Hospital for Children
5225 Lantern Lane
75236 Dallas (Texas) EEUU
E-mail gocz26gmailcom
Disponible en internet 03-01-2019
Rev Mex Neuroci 201819(6)43-52
wwwrevmexneurocienciacom
Fecha de recepcioacuten 16-11-2017
Fecha de aceptacioacuten 18-10-2018
DOI 1024875RMNM18000015
1665-5044copy 2019 Academia Mexicana de Neurologiacutea AC Publicado por Permanyer Meacutexico Este es un artiacuteculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (httpcreativecommonsorglicensesby-nc-nd40)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
44
Rev Mex Neuroci 201819
introduccioacuten
El RGD y la DI son condiciones relativamente comunes en la edad pediaacutetrica La DI se conociacutea antes como retraso mental pero actualmente el teacutermino aceptado por la American Association on Intellectual and Develo-pmental Disabilities (AAIDD) y la American Psychiatric Association (APA) es el de discapacidad intelectual1
El RGD comuacutenmente se diagnostica en la lactancia o la etapa preescolar y en muchos casos predice el diagnoacutestico de DI a lo largo de los antildeos escolares2 Por otro lado la mayoriacutea de los trastornos intelectuales son diagnosticados durante o despueacutes de la etapa es-colar y muchas veces son los maestros los primeros en reportar a los padres las dificultades en el aprendi-zaje Sin embargo la edad a la cual estos dos diagnoacutesticos son emitidos formalmente es variable y depende primordialmente del tipo y la severidad del retraso y la DI Existe una amplia variedad de profesio-nales de la salud que desempentildean un rol diferente en la evaluacioacuten de los pacientes con RGD y DI psicoacutelo-gos psiquiatras meacutedicos familiares pediatras especialistas de desarrollo rehabilitadores neuroacutelogos pediatras genetistas etceacutetera Se debe tomar en cuenta que la clave para poder llegar a un diagnoacutestico certero es la colaboracioacuten y una buena comunicacioacuten entre cada uno de estos profesionales de la salud En consecuencia resulta muy importante tener una guiacutea que permita manejar los mismos conceptos criterios diagnoacutesticos y de referencia3
Epidemiologiacutea
Existe una discrepancia acerca de la prevalencia de la DI ya que los estudios variacutean desde el 25-3 de la poblacioacuten general4 hasta porcentajes maacutes bajos de aproximadamente un 185 Esta discrepancia puede explicarse debido a que el diagnoacutestico no se basa so-lamente en la puntuacioacuten del coeficiente intelectual (CI) sino tambieacuten en la limitacioacuten que existe en la fun-cioacuten adaptativa del individuo Es decir que personas con una puntuacioacuten de CI entre 55-70 pueden no mos-trar alteraciones adaptativas funcionales por otra par-te la puntuacioacuten del CI puede variar a lo largo del tiempo por ejemplo en condiciones degenerativas36
En Latinoameacuterica se estima que la prevalencia es cuatro veces mayor debido a la asociacioacuten con factores como la desnutricioacuten complicaciones perinatales y po-breza entre otros En Meacutexico el uacutenico reporte oficial es el emitido por el Instituto Nacional de Estadiacutestica y Geografiacutea (INEGI) que si bien no es un reporte basado
en una medicioacuten diagnoacutestica aporta un valor estimado En la uacuteltima encuesta de 2014 el INEGI reportoacute que la prevalencia de la discapacidad en Meacutexico es del 6 esta encuesta incluyoacute a personas con limitacioacuten en una de las ocho actividades evaluadas marcha visioacuten uso de manos o brazos aprender recordar o concentrarse audicioacuten bantildearse vestirse o comer hablar o comuni-carse y problemas emocionales o mentales)7
retraso global del neurodesarrollo versus discapacidad intelectual
La inteligencia es la capacidad mental general que involucra procesos cognitivos de razonamiento planea-cioacuten solucioacuten de problemas pensamiento abstracto comprensioacuten de ideas complejas aprendizaje eficiente y aprendizaje de experiencias3
El RGD se define como un retraso significativo en dos o maacutes dominios del neurodesarrollo incluyendo motor finogrueso hablalenguaje cognitivo socialper-sonal y actividades de la vida diaria se piensa que es un predictor para un futuro diagnoacutestico de DI El teacutermi-no de retraso global del desarrollo se reserva tiacutepica-mente para nintildeos menores de cinco antildeos de edad mientras que la DI se emplea en nintildeos mayores de cinco antildeos en los que es posible realizar una evalua-cioacuten del CI de forma vaacutelida y confiable2
Criterios diagnoacutesticos y clasificacioacuten
La AAIDD y el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5th Edition (DSM-5) publicado por la APA son dos sistemas diferentes empleados para cla-sificar la DI Antildeos atraacutes estos dos sistemas habiacutean diferido de forma considerable en la definicioacuten y la clasificacioacuten de la DI sin embargo actualmente existe una sobreposicioacuten considerable entre ambos lo cual permite una mejoriacutea en la comunicacioacuten y el acuerdo entre miembros de ambas organizaciones6
Seguacuten el DSM-5 la DI es un trastorno que comienza durante el periodo de desarrollo y que incluye limita-ciones del funcionamiento intelectual asiacute como del comportamiento adaptativo en los dominios concep-tual social y praacutectico Se deben cumplir los criterios siguientes8
ndash Deficiencia en las funciones intelectuales razona-miento resolucioacuten de problemas planeacioacuten pen-samiento abstracto juicio aprendizaje acadeacutemico y aprendizaje a partir de la experiencia confirma-dos mediante la evaluacioacuten cliacutenica y pruebas de inteligencia estandarizadas individualizadas
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
45
Z Gonzaacutelez-Castillo et al Retraso global del desarrollo y discapacidad intelectual
ndash Deacuteficit en el comportamiento adaptativo que pro-duce fracaso del cumplimiento de los estaacutendares de desarrollo y socioculturales para la autonomiacutea personal y la responsabilidad social
ndash Inicio del deacuteficit durante la infanciaLa DI puede clasificarse seguacuten su gravedad en leve
moderada severa o profunda (Tabla 1)Una de las diferencias entre el DSM-5 y la AAIDD
es el marco para la evaluacioacuten de la gravedad que se basa en una escala de intensidad de soporte necesaria para que el individuo pueda tener una vida indepen-diente y funcional en sociedad La AAIDD ha designa-do cuatro niveles de soporte basados en queacute tanto y por cuaacutento tiempo la asistencia es necesaria intermi-tente limitada extensiva y generalizada3
Escalas de evaluacioacuten
Las escalas dirigidas a los diagnoacutesticos de RGD y DI son diversas y se utilizan junto con entrevistas y encuestas realizadas con los padres datos escolares y el juicio cliacutenico del equipo de profesionales de la sa-lud Esta perspectiva integral es clave en la interpreta-cioacuten de los resultados de dichas evaluaciones9
En el caso del RGD el proceso diagnoacutestico se rea-liza mediante los controles de salud con el pediatra durante la primera infancia y los antildeos preescolares e idealmente se llevan a cabo tamizajes al menos a los 9 18 y 24 o 30 meses para evaluar las destrezas en cada dominio del neurodesarrollo10 No obstante el tiempo en el que se realizan estos tamizajes variacutea entre los paiacuteses y lo criacutetico es proveer un seguimiento cons-tante durante la infancia y la etapa preescolar En Meacute-xico el tamizaje se aplica al menos cuando el nintildeo tiene 1 6 18 24 36 y 42 meses de edad11
Los tamizajes para problemas del desarrollo han sido validados utilizando la escala de Bayley III (BSID-III 3a ed) yo el inventario de desarrollo Battelle (BDI-2
2a ed) unas pruebas que apoyan el diagnoacutestico del RGD y que se consideran como estaacutendares de oro11
La BSID-III es una de las escalas comuacutenmente em-pleadas en la medicioacuten precisa y estandarizada de los cinco dominios del neurodesarrollo para nintildeos entre 1 y 42 meses de edad Una de las ventajas de la BSID-III es que permite la evaluacioacuten comprensiva de nintildeos no verbales11-13
Mientras que la BSID-III se enfoca en nintildeos de hasta 42 meses de edad el BDI-2 se utiliza para nintildeos de hasta 7 antildeos y 11 meses y puede adaptarse para su uso en nintildeos con discapacidades Tanto el BDI-2 como la BSID-III ofrecen una confiabilidad de 08 y una vali-dez de 0714
Con respecto a los tamizajes el Ages and Stages Questionnaire (ASQ) es un instrumento breve aplicado para el tamizaje rutinario y universal del neurodesarro-llo de nintildeos menores de cinco antildeos El ASQ consiste en un autorreporte de los padres ha sido validado en varios paiacuteses y ha demostrado una alta confiabilidad independientemente del nivel educacional y socioeco-noacutemico de los padresSu sensibilidad y su especifici-dad es de 071-090 y 076-091 respectivamente Un rendimiento bajo se define como menor a 2 desviacioacuten estaacutendard (DE) del promedio para el dominio en cuestioacuten15-17
En Meacutexico se ha elaborado y validado la prueba de desarrollo infantil (EDI) la cual se utiliza como la prue-ba de tamizaje adecuada para los problemas de desa-rrollo en nintildeos mexicanos menores de cinco antildeos su sensibilidad-especificidad es de 081-061 Esta prueba incluye un examen neuroloacutegico que explora la movili-dad de los segmentos corporales la simetriacutea facial y los movimientos oculares asiacute como el periacutemetro cefaacute-lico11 Un laquoriesgo de retrasoraquo seguacuten la EDI consiste en cualquier anormalidad en el examen neuroloacutegico un cociente total del desarrollo menor a 90 puntos (repre-sentando la suma de las puntuaciones escalares de
Tabla 1 Clasificacioacuten de la DI de acuerdo a la gravedad38
Severidad DSM‑IV‑TR DSM‑V AAIDD
Leve CI de 50‑69 Pueden vivir de forma independiente con soporteayuda miacutenima
Necesitan ayuda intermitente durante periodos de transicioacuten
Moderada CI de 36‑49 Pueden vivir de forma independiente con nivel moderado de ayuda
Requieren ayuda limitada en situaciones de la vida diaria
Severa CI de 20‑35 Requieren asistencia y supervisioacuten diaria en las actividades de autocuidado y seguridad
Requieren ayuda extensiva para las actividades de la vida diaria
Profunda CI lt 20 Requieren cuidado continuo Soporte pervasivo en cada aspecto de la rutina diaria
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
46
Rev Mex Neuroci 201819
todos los subdominios convertido en la tabla normativa correspondiente) o un nintildeo que no logra en cualquier dominio los hitos del desarrollo correspondientes a su edad actual ni a los de la edad anterior11
Otros tamizajes del desarrollo que tambieacuten conviene mencionar son el Bayley Infant Developmental Scree-ner y el Brigance Screen ndashambos enfatizan la obser-vacioacuten cliacutenica del nintildeondash el Parentsrsquo Evaluation of De-velopmental Status y el Childrenrsquos Diagnostic Inventory ndashambos basados principalmente en la eva-luacioacuten y el reporte de los padres18
En general si se encuentran problemas persistentes en al menos dos dominios del desarrollo en estos ta-mizajes se sospecha un diagnoacutestico de RGD y el paso subsecuente es una evaluacioacuten detallada
En cuanto a la DI instrumentos como las escalas de Wechsler para nintildeos se utilizan frecuentemente tanto en EEUU como en Meacutexico para la determinacioacuten del CI En Meacutexico la WISC-IV ha sido estandarizado para nintildeos y adolescentes mexicanos de 6 a 16 antildeos y 11 meses de edad que viven en aacutereas urbanas y suburba-nas1819 La estandarizacioacuten se realizoacute para nintildeos integrados en el sistema educativo nacional y los resul-tados no deben extrapolarse a nintildeos de aacutereas rurales o marginadas que viven en situaciones de desventaja fiacutesica mental y social profundas ni tampoco a los que no hablan espantildeol como lengua materna1920
En EEUU la WISC-V fue validada para nintildeos que hablan espantildeol y tienen entre 6 y 16 antildeos de edad (WISC-V Spanish) La WISC-V Spanish fue elaborada con la participacioacuten de nintildeos para quienes el espantildeol es la lengua principal y han asistido a colegios en EEUU por menos de 5 antildeos consecutivos21
Otra escala tambieacuten elaborada por Wechsler que se usa comuacutenmente para apoyar el diagnoacutestico de la DI en nintildeos de 2 a 7 antildeos es la escala de inteligencia Wechsler para los niveles de preescolar y primaria (WPPSI-IV es la edicioacuten reciente)22 En 2012 la WPP-SI-III fue validada en Meacutexico con las normas organiza-das en 9 bandas para nintildeos de 2 antildeos y 6 meses a 7 antildeos y 3 meses El eacutenfasis de la WIPPSI-III es menor en los conocimientos adquiridos y ofrece maacutes activida-des en forma de juegos breves para mantener el enfo-que de los nintildeos pequentildeos20
Cabe mencionar que recientemente los acadeacutemicos mexicanos han desarrollado algunas pruebas neurop-sicoloacutegicas que incluyen la evaluacioacuten neuropsicoloacutegi-ca infantil la neuropsi atencioacuten y memoria la bateriacutea neuropsicoloacutegica para la evaluacioacuten de los trastornos de aprendizaje y la bateriacutea de funciones ejecutivas y loacutebulos frontales23-26
En la DI la medicioacuten del nivel de funcionamiento adaptativo tambieacuten es imprescindible para el diagnoacutes-tico Las escalas de Vineland originalmente elabora-das en ingleacutes han sido traducidas al espantildeol y proveen una medicioacuten de la conducta adaptativa desde el na-cimiento hasta los 90 antildeos En particular permiten la evaluacioacuten de diversos aspectos del funcionamiento entre los que se encuentran la comunicacioacuten las ha-bilidades de la vida diaria la socializacioacuten las habili-dades motoras y el iacutendice de conducta adaptativa27
Evidentemente existen varias herramientas validadas y estandarizadas para apoyar el diagnoacutestico del RGD y la DI sin embargo ninguacuten resultado obtenido me-diante las escalas de evaluacioacuten puede capturar el perfil global del nintildeo fuera del contexto del hogar la escuela la comunidad y el diagnoacutestico meacutedico
Etiologiacutea
Un diagnoacutestico etioloacutegico seguacuten Schaefer-Bodenstei-ner se basa en aqueacutel que laquopuede ser traducido en informacioacuten cliacutenica uacutetil para la familia incluyendo infor-macioacuten acerca del pronoacutestico riesgo de recurrencia y modos principales de terapia disponibleraquo Por su parte Van Karnebeek agrega que para erigir un diagnoacutestico etioloacutegico debe haber laquosuficiente evidencia en la lite-ratura meacutedica que permita establecer una relacioacuten cau-sal del desorden con la DIraquo2
Se han identificado maacutes de 750 causas del RGD y la DI Dependiendo de su causa la DI puede ser pro-gresiva o no progresiva para lo cual contribuyen mu-chos factores como que la prevalencia es mayor en el geacutenero masculino y en las poblaciones afroamericana e hispana
Podemos organizar las causas en cinco categoriacuteas generales a) geneacuteticas b) trastornos metaboacutelicos c) exposicioacuten a teratoacutegenos d) complicaciones perinata-lesposnatales y e) enfermedades durante la infancia6 (Tabla 2)
El siacutendrome de Down es la causa cromosoacutemica maacutes comuacuten de la DI grave aunado a las caracteriacutesticas dismoacuterficas que presentan estos pacientes afecta a 1 de cada 850 recieacuten nacidos Le sigue el siacutendrome del cromosoma X fraacutegil que afecta a 1 de cada 4000 va-rones caucaacutesicos Las anormalidades cromosoacutemicas son responsables de aproximadamente el 40 de los casos de DI grave y el 10 de los casos leves28-30
Las causas metaboacutelicas han sido reconocidas con mayor frecuencia a traveacutes del uso del tamiz neonatal que actualmente analiza defectos en aacutecidos grasos y relacionados con el metabolismo de los aminoaacutecidos
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
47
Z Gonzaacutelez-Castillo et al Retraso global del desarrollo y discapacidad intelectual
Durante mucho tiempo la causa metaboacutelica maacutes frecuente fue la fenilcetonuria que fue la primera en tener diagnoacutestico por tamizaje neonatal Muchos pa-cientes permanecen con una causa desconocida por lo que resulta muy importante la evaluacioacuten inicial y el consiguiente estudio detallado36
abordaje diagnoacutestico
Establecer un diagnoacutestico especiacutefico es de vital im-portancia para los padres ya que el diagnoacutestico muchas veces les proporcionaraacute alivio pero tambieacuten permitiraacute predecir la evolucioacuten cliacutenica con una certidumbre
relativa se podraacute iniciar una evaluacioacuten detallada con-siderar los servicios de referencia que se emplearaacuten el tratamiento disponible las comorbilidades esperadas y la asesoriacutea geneacutetica que la familia necesita El abordaje cliacutenico de los pacientes con RGD y DI debe empezar con una historia cliacutenica detallada historia familiar de tres generaciones y examen fiacutesico que incluya valora-cioacuten neuroloacutegica y morfoloacutegica detallada
Uno de los puntos que no se debe olvidar en la eva-luacioacuten inicial de los pacientes es el examen de los sentidos del oiacutedo y la visioacuten ya que un deacuteficit en ellos repercute en la cognicioacuten y la capacidad adaptativa de los pacientes2631
Tabla 2 Causas etioloacutegicas del RGD y la DI63640
Trastornos geneacuteticos
Cromosoacutemicos siacutendrome de Down delecioacuten 4p delecioacuten 5p delecioacuten 1p36 siacutendrome de Prader‑Willi siacutendrome de Angelman siacutendrome de Williams otros
Mendeliano con herencia dominante o recesiva rasopatiacuteas siacutendrome de Cornelia de Lange esclerosis tuberosa otros
Ligados al cromosoma X siacutendrome del cromosoma X fraacutegil enfermedad de Menkes numerosos retrasos mentales ligados al cromosoma X siacutendrome de Rett otros
Multifactorial algunos defectos del tubo neural otros
Trastornos agrupados seguacuten signo‑siacutentoma principal y oacuterganos afectados
Hipotoniacutea enfermedad de Menkes siacutendrome de Prader Willi trastornos peroxisomales deficiencia de biotinidasa trastornos de purinas‑pirimidinas deficiencias de neurotransmisores defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos otros
Regresioacuten del desarrollo enfermedades lisosomales como mucopolisacaridosis y lipofuscinosis neuronal ceroidea trastornos mitocondriales deficiencias de neurotransmisores trastornos en los aacutecidos orgaacutenicos otros
Signos oculares mucopolisacaridosis (cataratas) desoacuterdenes mitocondriales (oftalmoplejia) homocistinuria (depoacutesitos corneales) paraacutelisis de la mirada (enfermedad de Gaucher Niemann Pick C) otros
Crisis convulsivas de difiacutecil control deficiencia del cofactor molibdeno deficiencia de sulfita‑oxidasa deficiencia de biotinidasa lipofuscinosis neuronal ceroidea hiperglicinemia no cetoacutesica
Hepatoesplenomegalia trastornos lisosomales trastornos del ciclo de la urea trastornos de los aacutecidos biliares trastornos del almacenamiento de glucoacutegeno
Retraso del desarrollo maacutes dismorfias Smith‑Lemli‑Optiz siacutendromes de microdelecioacuten trastornos congeacutenitos de la glucosilacioacuten
Peacuterdida auditiva β‑manosidosis
Retraso prominente del lenguaje deficiencia en los transportadores de creatinina delecioacuten 22q13
Piel maacutes tejido conectivo homocistinuria enfermedad de Menkes fucosidosis deficiencia muacuteltiple de sulfatasas galactosialidosis deficiencia de prolidasa
Exposicioacuten a teratoacutegenos
Virus de rubeola siacutefilis VIH alcohol anticonvulsivantes psicotroacutepicos drogas ilegales
Complicaciones perinatalesneonatales
Asfixia perinatal kerniacutecterus prematurez
Enfermedades o dantildeo durante la infancia
Infecciones del SNC toxicidad por plomo abuso infantil siacutendrome del nintildeo sacudido accidente automoviliacutestico
SNC sistema nervioso central
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
48
Rev Mex Neuroci 201819
Como se ha mencionado previamente en esta revisioacuten es muy importante contar con el soporte del neuroacutelogo genetista cliacutenico especialista de neurode-sarrollo psicoacutelogos y otros especialistas del aacuterea de la salud A continuacioacuten haremos una breve revisioacuten de los estudios que consideramos importantes para el abordaje de estos pacientes
Pruebas geneacuteticas
Histoacutericamente el cariotipo de bandas G habiacutea sido la prueba estaacutendar para la deteccioacuten de anormalidades cro-mosoacutemicas en el estudio del RGD y la DI Actualmente los estudios de citogeneacutetica molecular (microarreglos cro-mosoacutemicos o anaacutelisis de variantes en el nuacutemero de co-pias a nivel del genoma completo) son la prueba de eleccioacuten para estas condiciones El cariotipo permite al citogenetista visualizar y analizar el nuacutemero de cromoso-mas o el rearreglo de los mismos incluyendo ganancias (duplicaciones) y peacuterdidas (deleciones) generalmente gt 5 Mb Los microarreglos cromosoacutemicos proporcionan una resolucioacuten mucho mayor (lt 5 Mb) lo cual incrementa la sensibilidad de esta prueba para detectar deleciones o duplicaciones pequentildeas La hibridacioacuten fluorescente in situ (FISH) es otra teacutecnica disponible para el estudio de deleciones o algunas duplicaciones sin embargo tie-ne la desventaja de que se hace para una regioacuten de in-tereacutes (un uacutenico siacutendrome)23132
Los microarreglos cromosoacutemicos tienen la habilidad de detectar cambios en las copias del ADN de forma simultaacutenea en muacuteltiples locus en un genoma o prueba El cambio en el nuacutemero de copias puede incluir dele-ciones y duplicaciones en cualquier locus siempre y cuando esa regioacuten esteacute representada en el arreglo Las variantes en el nuacutemero de copias pueden tener las siguientes interpretaciones a) patogeacutenica b) variantes de significancia desconocida y c) benignas Las varian-tes de significancia desconocida son cambios que no se han descrito previamente y que pueden ser la etio-logiacutea o soacutelo un hallazgo El estudio familiar y la cola-boracioacuten para delinear precisamente el fenotipo en los pacientes y compararlo con casos ya reportados son necesarios para interpretar las variantes de significan-cia desconocida23033
Por todo lo mencionado previamente el microarreglo debe considerarse la herramienta diagnoacutestica de elec-cioacuten para aquellos pacientes con RGD y DI de causa desconocida Se estima que la tasa de diagnoacutesticos establecidos por estudios de microarreglos cromosoacute-micos es de aproximadamente del 78 al 122
El estudio de la FISH (maacutes econoacutemico que un mi-croarreglo) se puede seguir considerando como prime-ra opcioacuten en aquellos pacientes con caracteriacutesticas dismorfoloacutegicas que apunten hacia un diagnoacutestico es-peciacutefico como los siacutendromes de Prader-Willi Angel-man o Williams2
Tamizaje metaboacutelico
El porcentaje de pacientes con una enfermedad me-taboacutelica identificable como causa de la DI variacutea del 1 al 5 A pesar de que la prevalencia de las enferme-dades metaboacutelicas es baja el potencial de mejoriacutea posterior al diagnoacutestico y tratamiento es elevado2
Los errores innatos del metabolismo son un grupo diverso de trastornos del metabolismo intermedio (carbohidratos liacutepidos proteiacutenas) causados por la dis-funcioacuten de una enzima o enzimas que forma parte de las diversas viacuteas metaboacutelicas
La variacioacuten fenotiacutepica de estas enfermedades es grande y puede presentarse como una encefalopatiacutea estaacutetica pero tambieacuten pueden sospecharse en base a la historia familiar y los hallazgos fiacutesicos o de neuroimagen23435
El tamizaje de enfermedades metaboacutelicas en pacien-tes con RGD y DI tiene una eficiencia del 02-46 dentro de eacutestos el tamizaje de los trastornos de glu-cosilacioacuten y de la siacutentesis y transporte de creatinina tienen una eficacia del 14 y 28 respectivamente2 En general el abordaje metaboacutelico requiere confirmar si el paciente tuvo tamiz metaboacutelico al nacimiento y para queacute enfermedades eacuteste fue dirigido Las teacutecnicas modernas basadas en espectrometriacutea de masas estudian acilcarnitinas y niveles de aminoaacutecidos que permiten detectar la mayoriacutea de los defectos en el me-tabolismo de aminoaacutecidos aacutecidos grasos y acidemias orgaacutenicas35
El RGD es uno de los datos principales de varias enfermedades metaboacutelicas por lo que entender las caracteriacutesticas generales del mismo permitiraacute una ade-cuada identificacioacuten de los pacientes con errores del metabolismo A continuacioacuten se mencionan algunos puntos importantes que las caracterizan36
ndash El retraso en el desarrollo en las enfermedades metaboacutelicas es usualmente global lo cual implica que existe alteracioacuten en todos los dominios del desarrollo
ndash Es comuacuten encontrar trastornos de conductacom-portamiento como irritabilidad severa impulsivi-dad agresividad e hiperactividad
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
49
Z Gonzaacutelez-Castillo et al Retraso global del desarrollo y discapacidad intelectual
ndash Es usualmente progresiva Puede haber un perio-do de tiempo en el que el desarrollo es normal pero es seguido de una peacuterdida de los hitos del desarrollo previamente adquiridos
ndash Tiacutepicamente se asocia con alteraciones neuroloacutegi-cas objetivas como trastornos del tono muscular crisis convulsivas signos piramidales y extrapira-midales alteracioacuten en los pares craneales y alte-raciones especiacuteficas de los sentidos
Otros datos importantes a considerar son la edad de inicio de los siacutentomas el curso cliacutenico de la enferme-dad y los oacuterganos afectados Ademaacutes de la afeccioacuten del sistema nervioso central otros oacuterganos involucra-dos son el hiacutegado el bazo el sistema musculoesqueleacute-tico la piel y el tejido conectivo236
En base a los sistemas afectados siacutentoma o signo principal se puede hacer un abordaje dirigido (Tabla 2)
Estudios de imagen
No existe un consenso sobre el papel que desempe-ntildean los estudios de neuroimagen en la evaluacioacuten de los pacientes con RGD y DI Existe discrepancia res-pecto a cuaacutendo se deben solicitar los estudios de neuroimagen y las recomendaciones van desde soli-citarlas a todos los pacientes con RGDDI o solamente a aqueacutellos en los que el examen fiacutesico apoya una in-dicacioacuten especiacutefica como microcefalia2
Como regla general una anomaliacutea cerebral encon-trada por neuroimagen puede sugerir una causa es-peciacutefica de RGD y DI pero aislada no es suficiente para determinar una causa Ciertamente los estudios de neuroimagen son una herramienta diagnoacutestica im-portante ya que pueden sugerir un diagnoacutestico y per-mitir un abordaje maacutes especiacutefico en el momento de solicitar las pruebas metaboacutelicas y geneacuteticas necesa-rias para confirmar el diagnoacutestico inicial En la literatura meacutedica existe una variedad de reportes de cohortes de pacientes en los que se presenta un rango de entre el 6 y el 80 con anormalidades cerebrales y RGDDI23738
Asiacute pues persiste la pregunta sobre en queacute pacien-tes deben considerarse los estudios de imagen La American Academy of Neurology (AAN) y la Child Neu-rology Society (CNS) recomiendan los estudios de neuroimagen como parte de la evaluacioacuten diagnoacutestica particularmente en aquellos pacientes con hallazgos anormales en el examen neuroloacutegico Adicionalmente establecen que la resonancia magneacutetica (RM) es pre-ferible a la tomografiacutea computarizada Es posible en-contrar en el 30-40 de los pacientes una anormalidad
en la RM sin embargo solamente una fraccioacuten peque-ntildea de estos pacientes terminaran con un diagnoacutestico especiacutefico2
Otros autores optan por realizar una RM si el paciente tiene un retraso en maacutes de un dominio o bien si tiene al menos afectacioacuten en tres dominios del neurodesarrro-llo Sin embargo nosotros consideramos que el estudio de imagen en nuestro medio debe ser el primer paso a realizar si el paciente no ha tenido tamizaje neonatal basado en espectrometriacutea de masas ya que el estudio de neuroimagen nos orientaraacute sobre la posibilidad de un defecto metaboacutelico Ademaacutes hay que considerar que la neuroimagen tiene el potencial de revelar no soacutelo defec-tos metaboacutelicos sino tambieacuten malformaciones congeacutenitas dantildeo perinatal hipoacutexico-isqueacutemico y otros siacutendromes geneacuteticos3940 A continuacioacuten se mencionan los hallazgos que se pueden reportar en la RM y que ameritaraacuten el enviacuteo a los especialistas4142
ndash Alteraciones estructurales holoprosencefalia polimicrogiria paquigiria heterotopias subcortica-les disgenesia del cuerpo calloso hipoplasia ce-rebelar hipoplasia pontina y cisura de Silvio amplia
ndash Anormalidades de la sustancia blanca se obser-van como hiperintensidades o hipointensidades en las secuencias T2 y fluid-attenuated inversion re-covery (FLAIR) de la RM las cuales pueden ser simeacutetricas o no difusas o localizadas a ciertas regiones como el tronco encefaacutelico y los loacutebulos temporales y frontales entre otras regiones
ndash Anormalidades en la sustancia gris se refieren a las afecciones en los ganglios basales y el taacutelamo
ndash Degeneracioacuten quiacutestica
Otros estudios
Los estudios electrofisioloacutegicos como la electroen-cefalografiacutea (EEG) deberaacuten realizarse solamente en los pacientes con crisis convulsivas evidencia de re-gresioacuten en el lenguaje o anormalidades conductuales que sugieran un siacutendrome epileacuteptico como por ejemplo el siacutendrome de Landau-Kleffner43
Los reportes publicados por la AAP AAN y CNS es-tablecen un marco de referencia para la evaluacioacuten de los pacientes con RGD y DI de igual manera que pro-veen algoritmos diagnoacutesticos Sin embargo teniendo en cuenta las diferencias que existen en los sistemas de salud de cada paiacutes asiacute como en la accesibilidad a estudios geneacuteticos moleculares y enzimaacuteticos seguir estas recomendaciones en el orden sugerido es difiacutecil
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
50
Rev Mex Neuroci 201819
por lo que el proceso de evaluacioacuten diagnoacutestica tiene una gran variacioacuten geograacutefica
En esta revisioacuten presentamos en base a la literatura meacutedica actualizada que se ha revisado un algoritmo diagnoacutestico simple que proveeraacute a los diferentes
profesionales de la salud del primer nivel de atencioacuten que esteacuten en contacto con estos pacientes solicitar los estudios iniciales asiacute como reconocer las indicaciones de referencia a los especialistas (Fig 1) Este algoritmo se ha elaborado ponderando no solamente la
Figura 1 Algoritmo diagnoacutestico para la evaluacioacuten de pacientes con RGD y DI de causa desconocida HC historia cliacutenica HF historia familiar PC periacutemetro cefaacutelico MS mass spectrometry Test metaboacutelicos iniciales en sangre aminoaacutecidos homocisteiacutena perfil de acilcarnitinas Test en orina aacutecidos orgaacutenicos metabolitos de creatinina purinas pirimidinas screening para mucopolisacaridosis y oligosacaacuteridos
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
51
Z Gonzaacutelez-Castillo et al Retraso global del desarrollo y discapacidad intelectual
costo-eficiencia de cada una de las pruebas diagnoacutesti-cas sino tambieacuten considerando en cada paso la inclu-sioacuten de la mayoriacutea de las posibles causas etioloacutegicas Esto minimizaraacute los gastos en pruebas innecesarias y permitiraacute que una vez el paciente se encuentre con el especialista adecuado pueda realizarse un enfoque diagnoacutestico dirigido
tratamiento
Dado que el objetivo de esta revisioacuten no es abordar el tratamiento que ademaacutes es muy amplio y dependeraacute de la causa especiacutefica nos limitaremos a mencionar las diferentes categoriacuteas existentes
El tratamiento puede dividirse en tres categoriacuteas principales a) los dirigidos a la causa especiacutefica como por ejemplo la restriccioacuten dieteacutetica en los pacientes con fenilcetonuria b) tratamiento de las comorbilidades fiacutesicas y mentales que permitan al paciente mejorar su funcionamiento y sus habilidades y c) intervenciones cognitivas y conductuales educacioacuten especial soporte psicosocial y rehabilitacioacuten36
Conclusiones
Es evidente que el abordaje diagnoacutestico del RGD y la DI requiere de un equipo multidisciplinario que pue-da sopesar los datos cualitativos como las percepcio-nes de los padres y maestros y las observaciones cliacutenicas asiacute como los datos cuantitativos como las escalas de inteligencia los estudios de neuroimagen y los estudios geneacuteticos De acuerdo con las recomen-daciones de la AAP la participacioacuten conjunta del equi-po de profesionales de la salud con los padres y la consideracioacuten del contexto biopsicosocial facilitan una toma de decisiones compartida y una atencioacuten centra-da en el pacientefamilia44 No obstante la realidad del contexto geograacutefico debe imperar para optimizar el abordaje y extender el beneficio de un diagnoacutestico a los pacientes latinoamericanos
declaracioacuten de conflictos de intereacutes
No existen potenciales conflictos de intereacutes para nin-guno de los autores en este informe cientiacutefico
Fuentes de financiamiento
Los autores no han declarado fuente alguna de fi-nanciamiento para este informe cientiacutefico
Bibliografiacutea 1 Tasseacute MJ Luckasson R Schalock RL The relation between intellectual
functioning and adaptative behavior in the diagnosis of intellectual disa-bility Intellect Dev Disabil 201654(6)381-90
2 Moeschler JB Shevell M Committee on Genetics Comprehensive eva-luation of the child with intellectual disability or global developmental delays Pediatrics 2014134(3)e903-18
3 Boat TF Wu JT National Academies for Sciences Engineering and Medicine Mental disorders and disabilities among low-income children Washington DC The National Academies Press 2015
4 Hodapp RM Urbano RC So SA Using an epidemiological approach to examine outcomes affecting young children with Down syndrome and their families Downs Syndr Res Pract 200610(2)83-93
5 Van Naarden BK Christensen D Doernberg N Schieve L Rice C Wiggins L et al Trends in the prevalence of autism spectrum disor-der cerebral palsy hearing loss intellectual disability and vision impairment metropolitan atlanta 1991-2010 PLoS One 201510 30124120
6 Weiss R Intellectual disability and developmental disorders in children En Weiss R Introduction to abnormal child and adolescent psychology 3a ed Los Aacutengeles CA SAGE Publications 2017 p 88-126
7 La discapacidad en Meacutexico datos al 2014 Meacutexico Instituto Nacional de Estadiacutestica y Geografiacutea 2016
8 American Psychiatric Association Diagnostic and statistical manual of mental disorders (5th ed) Arlington VA American Psychiatric Publishing 2013
9 Verdugo-Alonso MA Arias-Martiacutenez B Guilleacuten-Martiacuten VM Vicente-Saacuten-chez E La escala de intensidad de apoyos para nintildeos y adolescentes (SIS-C) en el contexto espantildeol Siglo Cero Revista Espantildeola sobre Discapacidad Intelectual 20144524-40
10 Child Development Developmental Monitoring and Screening Centers for Disease Control and Prevention (CDC) [Acceso en febrero de 2017] Disponible en httpswwwcdcgovncbdddchilddevelopmentscreeninghtlm)
11 Comisioacuten Nacional de Proteccioacuten Social en Salud Manual para la eva-luacioacuten de menores de cinco antildeos con riesgo de retraso en el desarrollo 1a ed Meacutexico DF Secretariacutea de Salud 2013
12 Reed RA Snyder D A Review of Instruments Used In the Assessment of Children Pennsylvania Psychological Convention 2014
13 Anderson PJ Burnett A Assessing developmental delay in early child-hood-concerns with the Bayley-III scales Clin Neuropsychol 201731(2) 371-81
14 Bagnato SJ Macey M Salaway J Lehman C Research foundations for conventional tests and testing to ensure accurate and representative early intervention eligibility Pittsburgh PA Childrenacutes Hospital of Pitts-burg of UPMC Early Childhood Partnerships-TRACE Center for Exce-llence and US Department of Education Office of Special Education Programs 2007 p 1-48
15 Schonaut L Salinas P Armijo I Schonstedt M Aacutelvarez J Manriacutequez O Validacioacuten de un cuestionario autoadministrado para la evaluacioacuten del desarrollo psicomotor Rev Chil Pediatr 200980513-9
16 Singh A Jung Yeh C Boone Blanchard S Ages and Stages Question-naire a global screening scale Bol Med Hosp Infant Mex 201774(1)5-12
17 Council on Children With Disabilities Section on Developmental Beha-vioral Pediatrics Bright Futures Steering Committee Medical Home Ini-tiatives for Children With Special Needs Project Advisory Committee Identifying infants and young children with developmental disorders in the medical home an algorithm for developmental surveillance and scree-ning Pediatrics 2006118(1)405-20
18 Maacuterquez-Caraveo ME Zanabria-Salcedo M Peacuterez-Barroacuten V Agui-rre-Garciacutea E Arciniega-Buenrostro L Galvaacuten-Garciacutea CS Epidemiologiacutea y manejo integral de la discapacidad intelectual Salud Mental 2011 34443-9
19 Wechsler D WISC-IV Escala Wechsler de inteligencia para nintildeos-IV manual teacutecnico versioacuten estandarizada 1a ed Meacutexico DF Manual Mo-derno 2007
20 Saacutenchez-Escobedo P Esquivel-Ancona F Hollingworth L Intellectual assessment of children and youth in Mexico past present and future International Journal of School amp Educational Psychology 20164247-53
21 Wechsler Intelligence Scale for Children 5a ed en espantildeol 2017 Dis-ponible en httpswwwpearsonclinicalcompsychologypro-ducts100001936wechsler-intelligence-scale-for-children-fifth-edi-tion-spanishhtmltab-details
22 Syeda MM Climie EA Test review Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence-Fourth Edition L Psychoeduc Assess 201432265-72
23 Matute E Inozemtseva O Gonzaacutelez-Reyes AL Chamorro Y La evaluacioacuten neuropsicoloacutegica infantil (ENI) historia y fundamentos teoacutericos de su va-lidacioacuten Un acercamiento praacutectico a su uso y valor diagnoacutestico Revista de Neuropsicologiacutea Neuropsiquiatriacutea y Neurociencias 20141468-95
24 Ostrosky-Soliacutes F Goacutemez-Peacuterez E Matute E Rosselli M Ardila A Pine-da D NEUROPSI ATTENTION AND MEMORY a neuropsychological
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
52
Rev Mex Neuroci 201819
test battery in Spanish with norms by age and educational level Appl Neuropsychol 200714(3)156-70
25 Yaacutentildeez-Teacutellez G Prieto-Corona D Bateriacutea neuropsicoloacutegica para la eva-luacioacuten de los trastornos del aprendizaje Baneta Meacutexico DF Manual Moderno 2013
26 Flores-Laacutezaro JC Ostrosky-Soliacutes F Lozano A Bateriacutea de funciones frontales y ejecutivas presentacioacuten Revista de Neuropsicologiacutea Neu-ropsiquiatriacutea y Neurociencia 20088141-58
27 Ray-Subramanian CE Huai N Weismer SE Brief report adaptative and cognitive skills for toddlers on the autism spectrum J Autism Dev Disord 201141(5)679-84
28 Parker SE Mai CT Canfield MA Rickard R Wang Y Meyer RE et al Updated National Birth Prevalence estimates for selected birth defects in the United States 2004-2006 Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2010 88(12)1008-16
29 Coffee B Keith K Albizua I Malone T Mowrey J Sherman SL et al Incidence of fragile X syndrome by newborn screening for methylated FMR1 DNA Am J Hum Genet 200985(4)503-14
30 Karam SM Riegel M Segal SL Feacutelix TM Barros AJ Santos IS et al Genetic causes of intellectual disability in a birth cohort a population-ba-sed study Am J Med Genet A 2015167(6)1204-14
31 Srour M Shevell M Genetics and the investigation of developmental delayintellectual disability Arch Dis Child 201499(4)386-99
32 Shevell M Ashwal S Donley D Flint J Gingold M Hirtz D et al Prac-tice parameter evaluation of the child with global developmental delay report of the Quality Standars Subcommittee of the American Academy of Neurology and The Practice Committee of the Child Neurology Socie-ty Neurology 200360(3)367-80
33 Battaglia A Doccini V Bernardini L Novelli A Loddo S Capalbo A et al Confirmation of chromosomal microarray as a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental delay intellectual disability autism spectrum disorders and dysmorphic features Eur J Paediatr Neurol 201317(6)589-99
34 Michelson DJ Shevel MI Sherr EH Moeschler JB Gropman AL Ashwal S Evidence report Genetic and metabolic testing on children
with global developmental delay report of the Quality Standars Sub-committee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society Neurology 201177(17) 1629-35
35 Van Karnebeek CD Shevell M Zschocke J Moeschler JB Stockler S The metabolic evaluation of the child with an intellectual developmental disorder diagnostic algorithm for identification of treatable causes and new digital resource Mol Genet Metab 2014111(4)428-38
36 Eun SH Hahn SH Metabolic evaluation of children with global develop-mental delay Korean J Pediatr 201558(4)117-22
37 Griffiths PD Batty R Warren D Hart A Sharrard M Mordekar SR et al The use of MR imaging and spectroscopy of the brain in children inves-tigated for developmental delay what is the most appropriate imaging strategy Eur Radiol 201121(9)1820-30
38 Jauhari P Boggula R Bhave A Bhargava R Singh C Kohli N et al Aetiology of intellectual disability in paediatric outpatients in Northern India Dev Med Child Neurol 201153(2)167-72
39 Poretti A Blaser SI Lequin MH Fatemi A Meoded A Northington FJ et al Neonatal neuroimaging findings in inborn errors of metabolism J Magn Reson Imaging 201337(2)294-312
40 Ibrahim M Parmar HA Hoefling N Srinivasan A Inborn errors of meta-bolism combining clinical and radiological clues to solve the mystery Am J Roentgenol 2014203(3)315-27
41 Murias K Moir A Myers KA Liu I Wei XC Systematic review of MRI findings in children with developmental delay or cognitive impairment Brain Dev 201739(8)644-55
42 Barkovich AJ An approach to MRI of metabolic disorders in children J Neuroradiol 200734(2)75-88
43 Sherr EH Shevell MI Global developmental delay and intellectual disa-bility En Swaimanacutes pediatric neurology principles and practice 6ordf ed Elsevier 2018 p 418-23
44 Council on Children with Disabilities and Medical Home Implementation Project Advisory Committee Patient-and family-centered care coordina-tion a framework for integrating care for children and youth across multiple systems Pediatrics 2014133(5)1451-60
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
53
Evidencia proveniente de estudios en modelos animales acerca de los efectos del ejercicio y el enriquecimiento ambiental sobre la neurogeacutenesis en el adultoBryan Montero-HerreraCentro de Investigacioacuten en Neurociencias Universidad de Costa Rica Costa Rica
Revista Mexicana de Neurociencia
artiacuteCulo dE rEvisioacuten
resumen
Referirse a neurogeacutenesis hace parecer que sea un tema muy reciente en el campo de la ciencia pero la realidad es que se estaacute investigando aproximadamente desde 1962 antildeo en el que aparecioacute el primer experimento que usaba modelos animales para medir el incremento en la cantidad de neuronas en ciertas zonas del cerebro Desde ese momento se han desarrollado muchas investigaciones que buscan descubrir coacutemo se lleva a cabo este proceso y queacute factores lo modulan Esta revisioacuten se enfoca en el ejercicio (aeroacutebico yo contra resistencia) y el enriquecimiento ambiental (EA) como dos de las condiciones principales que se han asociado con la neurogeacutenesis en el adulto Los resultados de los artiacuteculos demues-tran que tanto el ejercicio como el EA promueven la formacioacuten de nuevas neuronas aunque el ejercicio produce mayores efectos
Palabras clave Ejercicio aeroacutebico Ejercicio contra resistencia Ambiente enriquecido Neurogeacutenesis Factor neurotroacutefico derivado del cerebro (BDNF)
Evidence coming from animal model studies about exercise effects and environmental enrichment on adults neurogenesis
abstract
Referring to neurogenesis seems to be a very recent issue in the field of science but the reality is that it has been investigated since the year 1962 when appeared the first experiment using animal models to measure the increase of neurons amount in certain areas of the brain Since that time many researches have been developed that seek to discover how this process is carried out and what factors modulate it This review focuses on exercise and environmental enrichment as two of the main associated conditions that have been associated with neurogenesis This review focuses on exercise (aerobic andor resis-tance) and environmental enrichment as two of the main conditions that have been associated with neurogenesis in adults The results of the articles show that both exercise and environmental enrichment promote the formation of new neurons however exercise produces greater effects
Key words Aerobic exercise Resistance training Enriched environment Neurogenesis Brain derived neurotrophic factor (BDNF)
Correspondencia Bryan Montero-Herrera
E-mails bryan_mh2005hotmailcom
Disponible en internet 03-01-2019
Rev Mex Neuroci 201819(6)53-69
wwwrevmexneurocienciacom
Fecha de recepcioacuten 18-10-2017
Fecha de aceptacioacuten 12-10-2018
DOI 1024875RMNM18000016
1665-5044copy 2018 Academia Mexicana de Neurologiacutea AC Publicado por Permanyer Meacutexico Este es un artiacuteculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (httpcreativecommonsorglicensesby-nc-nd40)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
54
Rev Mex Neuroci 201819
introduccioacuten
Hasta la fecha se han realizado numerosas investi-gaciones que evidencian los beneficios de la praacutectica de ejercicio (EJF) o actividad fiacutesica regular en la salud fiacutesica fisioloacutegica y psicoloacutegica-mental de las personas1-5 Estos estudios se han desarrollado con poblaciones que padecen o han padecido alguna en-fermedad asiacute como tambieacuten en personas sanas y en ambos casos los resultados obtenidos han sido positi-vos Por mencionar algunos mejora la resistencia la fuerza el autoconcepto fiacutesico la motivacioacuten y la pre-sioacuten arterial entre otros12
Debido a todos los cambios que se producen en el cuerpo durante y despueacutes de la realizacioacuten del EJF los investigadores consideran al EJF como la laquopolipiacuteldo-raraquo es decir un proceso que se encarga de liberar una gran cantidad de sustancias como interleucina (IL) 6 (IL-6) IL-3 IL-4 factor neurotroacutefico derivado del cere-bro (BDNF) factor de crecimiento insuliacutenico 1 (IGF-1) y factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) en-tre otras que se activan por medio del EJF y que van a actuar en diferentes zonas del organismo y a provo-car una cascada de reacciones en diversos sistemas y oacuterganos6
De las proteiacutenas mencionadas anteriormente se van a considerar principalmente dos que actuacutean a nivel del cerebro favoreciendo el proceso conocido como neu-rogeacutenesis Eacutestas son el BDNF y el IGF-1
En esta revisioacuten se define neurogeacutenesis como la formacioacuten de nuevas neuronas en el sistema nervioso central a partir de una ceacutelula madre7 Estas nuevas neuronas cuentan con maacutes ramificaciones dendriacuteticas y cierta densidad de las espinas dendriacuteticas lo que aumenta la probabilidad de que ocurran sinapsis (pro-ceso por el cual las neuronas se comunican unas con otras) entre ellas y las neuronas ya formadas Se dis-tinguen dos tipos de neurogeacutenesis una que se lleva a cabo en la etapa prenatal y posnatal (antes de ingresar en la etapa adulta) la cual se conoce desde hace mu-cho tiempo y otra que ocurre en la etapa adulta El descubrimiento de este segundo tipo rompioacute un para-digma muy antiguo pues antes se pensaba que en el adulto no podiacutean formarse ni desarrollarse nuevas ceacute-lulas nerviosas89 El presente artiacuteculo se centraraacute en este tipo de neurogeacutenesis
Existen diferentes condiciones que se han asociado con un incremento en la neurogeacutenesis en el adulto entre las que destacan el EJF y el EA Este uacuteltimo se refiere a una condicioacuten en la que se estimulan los sentidos de los sujetos (sean animales o personas)
incluyendo en un ambiente particular componentes de interaccioacuten social (varios individuos en un mismo lugar) yo componentes sensoriales de diferentes modalida-des (visuales taacutectiles olfatorios o propioceptivos)10-12 Otra particularidad de los EA es que los elementos sensoriales se van cambiando constantemente con el objetivo de estimular los diferentes sentidos de los participantes (personas o animales) para que no se habituacuteen a una sola condicioacuten1314
definicioacuten y formacioacuten de la neurogeacutenesis
A diacutea de hoy se sabe que la neurogeacutenesis se pre-senta en las diferentes etapas del desarrollo del ser humano (prenatal nacimiento nintildeez adolescencia adultos y adultos mayores) no obstante algunos auto-res aclaran que los investigadores teniacutean la idea de que la neurogeacutenesis se iniciaba en la etapa prenatal y continuaba aproximadamente hasta la adolescencia89 Pero con la aparicioacuten de diversos estudios se logroacute aportar evidencia para probar que la neurogeacutenesis tambieacuten se desarrolla en personas adultas e incluso en personas adultas mayores1516
Es importante distinguir los teacuterminos de neurogeacutenesis y neuroplasticidad ya que en ocasiones son conside-rados como dos procesos similares pero en realidad no lo son Por un lado la neurogeacutenesis en el adulto es la formacioacuten de nuevas neuronas en esa etapa del de-sarrollo y se da especiacuteficamente en dos zonas del ce-rebro el giro dentado y el bulbo olfatorio17 Por el otro lado la neuroplasticidad es la capacidad del cerebro para modificar sus conexiones sinaacutepticas como res-puesta a los cambios a los que se ve sometido el indi-viduo18 Algunas de las modificaciones son aumento en el nuacutemero de sinapsis y ceacutelulas gliales e incremento en las prolongaciones de las espinas dendriacuteticas19
En el adulto la formacioacuten de nuevas neuronas puede darse en dos zonas del cerebro (bulbo olfatorio y giro dentado del hipocampo) en las que ocurren la divisioacuten celular la migracioacuten y la diferenciacioacuten2021 La neuro-geacutenesis comienza con la activacioacuten de las ceacutelulas madre si eacutestas se alojan en el bulbo olfatorio la neu-rogeacutenesis se produce en la zona subventricular (ZSV) y si corresponden a las del giro dentado se produce en la zona subgranular (ZSG)22
Las ceacutelulas madre en su proceso de divisioacuten pueden convertirse en neuronas o en neurogliacutea Estas ceacutelulas migran (Fig 1) hacia la ZSV o ZSG y de ahiacute se desplazan hacia el giro dentado o el bulbo olfatorio en una fase conocida como laquocadena rostral migratoriaraquo23 Una vez alojadas en las zonas correspondientes las ceacutelulas que
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
55
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
lograron formarse como neuronas (etapa de diferenciacioacuten) tardaraacuten entre cuatro y siete semanas para establecer sinapsis con las neuronas que ya se encontraban en esa regioacuten cerebral (etapa de sinaptogeacutenesis) completando con esto el proceso de neurogeacutenesis23
Historia de la neurogeacutenesis
La neurogeacutenesis es uno de esos casos en los cuales se rompioacute un mito en la sociedad y un paradigma de las neurociencias pues se pensaba que el nacimiento de neuronas en el cerebro del adulto era algo imposi-ble Los primeros estudios elaborados en el aacuterea de la neurogeacutenesis se atribuyen a Altman quien en 1962 y posteriormente en 1965 (junto con G Das) logroacute probar por vez primera el surgimiento de nuevas neuronas en el bulbo olfatorio y el giro dentado del hipocampo de ratas adultas2425
El primer artiacuteculo en sugerir que este proceso tam-bieacuten se presentaba en el cerebro de las personas adultas fue llevado a cabo por Eriksson et al en 1998 en pacientes con caacutencer16 que recibieron inyecciones de bromodesoxiuridina (BrdU) Este meacutetodo permite estudiar la fase en la cual las ceacutelulas se estaacuten repli-cando y donde nuevas copias de ADN estaacuten siendo formadas26 Los autores observaron que con estas
inyecciones habiacutea nuevas neuronas en la zona del giro dentado Cabe resaltar que el objetivo inicial con la BrdU era cuantificar las ceacutelulas tumorales pero termi-naron descubriendo la neurogeacutenesis en el adulto16
Tras este descubrimiento algunos investigadores plantearon la hipoacutetesis de si habriacutea alguna modificacioacuten en la cantidad de neuronas producidas dependiendo de la actividad que hicieran las ratas27 Asiacute pues colo-caron a animales en cuatro condiciones diferentes (na-dar correr EA y control) con el fin de estudiar los posibles cambios en el cerebro Y demostraron que el nuacutemero de neuronas producidas al correr o con EA es mayor (p lt 005) que nadando por su parte la condi-cioacuten control no mostroacute cambios notorios Este estudio fue pionero y motivoacute nuevas liacuteneas de investigacioacuten en materia de la neurogeacutenesis principalmente relaciona-das con el EJF y el EA28-30
Principales factores promotores ejercicio y enriquecimiento ambiental
Como se mencionoacute previamente el EJF y el EA generan cambios a nivel cerebral que favorecen la neurogeacutenesis A continuacioacuten se exponen las dos condiciones (EJF y EA) por separado para analizar los efectos que conllevan cada una de ellas y luego se comentaraacuten artiacuteculos en los
Figura 1 Zonas cerebrales en las que ocurre el proceso de neurogeacutenesis presentes en ratas Vista sagital de un cerebro de rata adulta donde se detallan las dos regiones en las cuales se conoce que la neurogeacutenesis se lleva a cabo en la etapa adulta el giro dentado en la formacioacuten hipocampal y la ZSV del bulbo olfatorio (imagen original de Montero Herrera B y Cambronero E 2017)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
56
Rev Mex Neuroci 201819
que se combinan ambas condiciones Surge por lo tanto la pregunta de si bajo esas condiciones se produciraacute maacutes o menos neurogeacutenesis
Ejercicio
En diferentes estudios3031 se ha demostrado que el EJF tiene una activacioacuten cortical y cerebral maacutes alta en comparacioacuten con el EA lo cual se traduce en un incre-mento del volumen sanguiacuteneo y el flujo cerebral32 asiacute como tambieacuten en un incremento en la angiogeacutenesis y la sinaptogeacutenesis33 un mayor aporte de glucosa34 y un au-mento de proteiacutenas como BDNF e IGF-1 en sangre35-37
En 2011 un grupo de cientiacuteficos sometieron unas ratas Wistar de dos meses a diferentes condiciones y establecieron cuatro grupos el primero fue el de ratas sedentarias que no se ejercitaron y los otros tres gru-pos se ejercitaron en una banda sin fin bajo diferentes programas pero todos durante 40 mindiacutea a 10 millash (06 kmh) El segundo grupo (el primero de las ratas ejercitadas) siguioacute el programa durante tres diacuteas el tercero por siete diacuteas y el uacuteltimo durante 15 diacuteas38
Al finalizar todos los grupos de animales ejercitados presentaron niveles mayores de BDNF en el hipocam-po en comparacioacuten con los animales sedentarios En-tre los grupos ejercitados el que trabajoacute por 15 diacuteas mostroacute los niveles maacutes altos para este factor aunque tambieacuten hay estudios en los que se alcanzaron incre-mentos en el BDNF en ratas que corrieron por tres y siete diacuteas28
En otro estudio se aplicaron tres experimentos al mismo tiempo con el fin de medir la neurogeacutenesis como respuesta a diferentes condiciones el primer experimento consistiacutea en comparar un grupo de ratas sedentarias otras que corriacutean cada cierto tiempo un tercer grupo que teniacutea a disposicioacuten la banda para co-rrer cuando quisieran (lo haciacutean voluntariamente) y las uacuteltimas perteneciacutean al grupo HIIT (High intensity inter-val training) las cuales realizaban 5 min de EJF al 50-60 y 3 min al 85-90 para mantener dicha inten-sidad teniacutean un sistema (rejilla electrificada) para que en caso de que la bajaran volvieran a aumentarla En total estuvieron en estudio durante siete semanas29
Los autores encontraron que la neurogeacutenesis fue mayor en los grupos que practicaron EJF aeroacutebico (siendo maacutes alta en aquellas ratas que corrieron maacutes distancia en la banda) en comparacioacuten con todos los demaacutes grupos los sedentarios los HIIT y los que lle-varon a cabo EJF contra resistencia29 Estos datos concuerdan con los de otros autores que tambieacuten encuentran efectos a favor del EJF aeroacutebico3940
Respecto al EJF contra resistencia algunos investi-gaciones han hallado incrementos de la proteiacutena IGF-1 tanto en sangre como a nivel del hipocampo (la cual es una de las promotoras de la neurogeacutenesis) En este estudio las ratas trabajaron siete semanas un total de cinco veces por semana de ahiacute que los resultados fueran diferentes3941 Cabe destacar que el EJF aeroacute-bico incrementa maacutes el BDNF y el EJF contra resisten-cia el IGF-142-44
Enriquecimiento ambiental
La mayoriacutea de las investigaciones sobre EA se han realizado exponiendo a los animales a dos tipos de enriquecimiento el primero es de tipo fiacutesico en el que se incluyen elementos como juguetes tuacuteneles o ruedas para hacer EJF en cada una de las jaulas y el segundo es enriquecimiento social en el que se favorece la interaccioacuten entre animales alojaacutendolos juntos en una jaula4546
Es normal ver dentro de los estudios de EA la colo-cacioacuten de ruedas para hacer EJF no obstante ya anteriormente se comentoacute acerca de los beneficios del EJF en los procesos de la neurogeacutenesis de ahiacute que en este apartado sea importante exponer trabajos en los que la variable EJF no esteacute presente sin embargo en caso de que hubiera EJF eacuteste debe realizarse en una caja aparte de las otras condiciones de EA (sen-sorial o social) con el fin de posibilitar tener un mejor panorama sobre los beneficios que brinda el EA por siacute soacutelo y no combinaacutendolo con el EJF
Para llevar a cabo esta investigacioacuten se utilizaron dos grupos de ratones un grupo fue mantenido en condicio-nes estaacutendar (26 x 42 x 18 cm) y en el otro se manteniacutean de cinco a seis ratones en una caja grande (44 x 62 x 28 cm) con tubos de comida rueda tuacuteneles escaleras y refugios Ademaacutes cada uno de estos elementos se cambiaba de posicioacuten diariamente y se sustituiacutean por otros cada semana El estudio mostroacute un aumento de aproximadamente el doble en el nuacutemero de neuronas (medido con BrdU) y un incremento en los niveles de BDNF en el giro dentado en el grupo de cinco a seis ratones en la caja grande con respecto a los animales que fueron alojados en condiciones estaacutendar47
En otro artiacuteculo pero utilizando uacutenicamente ratones hembra de tres meses de edad los investigadores formaron tres grupos el primero era de control el se-gundo realizoacute EJF en una rueda y el tercero estaba en un EA (tuacuteneles juguetes y materiales de nido) A los 13 diacuteas de haber comenzado el experimento seis ratones de cada condicioacuten fueron escogidos para
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
57
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
estudiar los cambios neuronales (usando BrdU) en el bulbo olfatorio y el hipocampo Posteriormente los re-sultados fueron comparados con los de otros ocho ratones que permanecieron en sus cajas por 43 diacuteas maacutes (ya que eacuteste es un tiempo suficiente para que las nuevas ceacutelulas migren hacia una determinada zona y logren diferenciarse) y asiacute poder establecer cuaacutentas neuronas nuevas se habiacutean formado en ese tiempo48
En las conclusiones del experimento anterior se hace eacutenfasis en que situaciones de EA tambieacuten son benefi-ciosas para el incremento en el nuacutemero de neuronas Estos cambios suceden tanto en el bulbo olfatorio como en el hipocampo siendo el hipocampo el aacuterea cerebral que maacutes neurogeacutenesis presenta cuando se compara con el bulbo olfatorio48
Maacutes recientemente en otro estudio se agruparon ratones Swiss macho con edades comprendidas entre 25 y 30 diacuteas u 8-12 semanas en cuatro condiciones diferentes cinco ratones en una caja con condicioacuten estaacutendar un uacutenico ratoacuten en una caja estaacutendar cinco ratones en una caja con EA (refugio de plaacutestico dos rollos de cartoacuten tres juguetes y cintas con texturas distintas) y el uacuteltimo grupo era un uacutenico ratoacuten en un EA igual al anterior Los resultados muestran que las con-diciones en las que se presentaban alguacuten tipo de EA los valores de neurogeacutenesis en el giro dentado y el bulbo olfatorio eran mayores De igual forma cuando se analizan los dos grupos sin ninguacuten tipo de EA se observa que existe formacioacuten de nuevas neuronas en la caja que conteniacutea varios ratones mientras que en la del ratoacuten solo esto no sucedioacute46
Este estudio subraya la tambieacuten importancia de la interaccioacuten social para favorecer el proceso de neuro-geacutenesis pero resulta preciso resaltar que los resulta-dos alcanzados en el nuacutemero de neuronas que nacen son mayores cuando se combina la interaccioacuten social con un EA que si solamente se presenta el factor so-cial como variable Aunadas a las comentadas en este apartado hay otras investigaciones que llegan a con-clusiones similares4950
Ejercicio y enriquecimiento ambiental
Con el objetivo de estudiar los efectos del EJF y el EA independientemente e interactuando entre ellos se realizoacute un estudio en dos partes Para la primera se utilizaron un total de 40 ratones hembra distribuidas en cuatro grupos control EJF (dentro de una misma jaula habiacutea 10 ruedas para que corrieran una para cada ratoacuten) EA (tuacuteneles igluacutees bolas trozos de madera y cabantildeas para escalar) y EA maacutes EJF (se incluiacutean los
elementos que se mencionaron anteriormente para la condicioacuten de EA y EJF) En los primeros 12 diacuteas los animales recibieron inyecciones de BrdU y el diacutea 13 se tomaron cinco ratones de cada grupo para analizar los cambios a nivel neuronal los restantes permane-cieron hasta el final del estudio (diacutea 43)51
En el caso del segundo experimento se utilizoacute una muestra de 48 ratones hembra divididas en los mismos grupos utilizados en el primer experimento (control EJF EA y EA con EJF) y ademaacutes se aplicoacute una prueba de campo abierto (el diacutea 30) durante 20 min con el objetivo de medir su desplazamiento Este experimento se prolongoacute tambieacuten durante 43 diacuteas
Los resultados en ambos experimentos demostraron que los niveles de BDNF y la cantidad de neuronas que se obtienen en las condiciones en las que se rea-liza EJF corriendo en la rueda son significativamente maacutes elevados que en la condicioacuten control y en la con-dicioacuten en la que los animales eran expuestos uacutenica-mente al EA A partir de los datos obtenidos los auto-res sugieren que tanto el EJF como el EA permiten el incremento en el nuacutemero de neuronas51-53
En un experimento similar al anterior se analizan 32 ratones en diferentes situaciones ocho ratones en una condicioacuten control ocho ratones en un EA (lecho ju-guetes bebidas dulces y golosinas de comidas) ocho ratones que haciacutean EJF voluntariamente en una rueda y los uacuteltimos ocho teniacutean una combinacioacuten de EA con ruedas para correr En cada uno de estos ambientes los ratones estuvieron 32 diacuteas en los cuales los pri-meros 10 diacuteas les administraron inyecciones con BrdU para identificar los cambios en el nuacutemero de neuronas nuevas en el hipocampo54
Se observoacute un incremento significativo en el nuacutemero de neuronas en los animales que se encontraban en las dos condiciones que involucraban correr (EJF vo-luntario en una rueda y la combinacioacuten de EA con ruedas) La cantidad de nuevas neuronas que nacen por el EJF es mayor en teacuterminos de porcentaje en comparacioacuten con lo que aportan los EA en el caso del EJF es de aproximadamente un 20 y en el EA de un 12 Otros autores sentildealan que tanto el EJF como el EA se complementan de varias formas por la activa-cioacuten de diferentes proteiacutenas como BDNF IGF-1 VEGF factor neurotroacutefico derivado de la gliacutea) y factor de cre-cimiento neural (NGF) entre otras55-57
Al inicio de este apartado se planteaba la pregunta de si al combinar el EJF con ambientes enriquecidos la neurogeacutenesis seriacutea mayor o menor Con base en los aspectos comentados previamente se puede notar que ambos meacutetodos favorecen un aumento en la cantidad
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
58
Rev Mex Neuroci 201819
de ceacutelulas que se dividen a partir de las ceacutelulas ya existentes aunque el EJF lo hace en mayor proporcioacuten que el EA
Algunos investigadores58 proponen que el EA permi-te mantener con vida las nuevas ceacutelulas neuronales que nacen gracias a sus procesos de plasticidad si-naacuteptica que incluye mejora de la arborizacioacuten neuronal e incremento en el nuacutemero de dendritas mientras que el EJF se encarga de los procesos de proliferacioacuten celular sobrevivencia celular y neurogeacutenesis5960 Para ver con maacutes detalle algunos de los artiacuteculos que se mencionan dentro de este estudio se puede consultar la tabla 1 en la cual se incluye informacioacuten sobre au-tores poblacioacuten tipo de estudio variable evaluada tratamiento y conclusiones
Aunque el nuacutemero de trabajos realizados en seres humanos es reducido los citados en este trabajo res-catan ciertos datos de intereacutes41-44 por lo que resulta necesario analizar con cautela los resultados que se han ido obteniendo Por ejemplo aunque el EJF es la uacutenica variable que logroacute encontrarse aplicada en estu-dios llevados a cabo en personas los efectos que se obtienen por medio de eacuteste indican que hay cambios a nivel de proteiacutenas importantes como el BDNF y el IGF-1 que como se ha visto a lo largo del trabajo tie-nen un papel de suma importancia en la creacioacuten de nuevas neuronas en el cerebro adulto Las mediciones de estas proteiacutenas son a nivel perifeacuterico pero se con-sidera que si alguna de eacutestas se encuentra aumentada en esta parte del organismo tambieacuten lo estaraacute a nivel central (cerebro) aunque la uacutenica forma de identificar la formacioacuten de nuevas ceacutelulas a nivel cerebral es apli-cando estudios con metodologiacuteas que incluyan reso-nancia magneacutetica funcional o tomografiacutea por emisioacuten de positrones
Pero iquestqueacute ha pasado con la variable del EA No hemos podido encontrar investigaciones que evaluaran los efectos del EA en personas pues eacuteste soacutelo ha sido analizado en modelos animales y es a partir de ellos que sus efectos se han hecho notorios no obstante cabe mencionar que si en modelos animales hay cam-bios que en ocasiones resultan ser significativos seriacutea importante ver queacute sucede con las personas Por ejem-plo si entrenar con maacutes gente al mismo tiempo (inte-raccioacuten social) causa maacutes liberacioacuten de proteiacutenas que entrenar solo o si los cambios constantes de materia-les entre sesiones (interaccioacuten sensorial) aporta resul-tados maacutes productivos en entrenamientos (liberacioacuten de mayor cantidad de proteiacutenas) que los que general-mente se usan Para estos ejemplos mencionados se Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Rose
nzw
eig
et
al
(197
8)10
Rata
s m
acho
s
(25
diacuteas
)Ex
perim
enta
lEA
Cada
con
dici
oacuten s
e m
antu
vo d
uran
te 1
mes
Los
prim
eros
3
grup
os e
stab
an fo
rmad
os p
or 1
2 ra
tas
en c
ondi
cion
es
dife
rent
es l
as c
uale
s no
soacutel
o ro
taba
n di
aria
men
te d
e ca
ja s
ino
que
los
mat
eria
les
de la
caj
a ta
mbi
eacuten
varia
ban
El g
rupo
1 e
stab
a fo
rmad
o po
r mat
eria
les
el
grup
o 2
era
una
cond
icioacute
n si
n m
ater
iale
s y
el g
rupo
3
fue
un la
berin
to c
ompl
ejo
Las
sig
uien
tes
cond
icio
nes
(4
y 5)
est
aban
form
adas
por
12
rata
s p
ero
eacutesta
s pe
rman
eciacutea
n en
sus
caj
as (n
o ro
taba
n) e
l gru
po 4
es
tuvo
en
un la
berin
to s
impl
e y
el g
rupo
5 p
erm
anec
ioacute
en u
na c
ondi
cioacuten
con
trol s
in m
ater
iale
s E
l gru
po 6
co
nstoacute
de
una
rata
sin
mat
eria
les
El s
impl
e he
cho
de a
grup
ar 1
2 an
imal
es s
in
ning
uacuten ti
po d
e m
ater
ial d
e po
r med
io y
a pr
oduc
e po
r siacute s
oacutelo
cam
bios
a n
ivel
cer
ebra
l en
com
para
cioacuten
con
los
anim
ales
ais
lado
s
Los
cam
bios
a n
ivel
cer
ebra
l fue
ron
may
ores
cu
ando
las
12 ra
tas
cont
aron
con
mat
eria
les
dife
rent
es d
entro
de
sus
caja
s L
a co
mpl
ejid
ad
del l
aber
into
tam
bieacuten
tuvo
un
efec
to
obte
nieacuten
dose
los
mej
ores
resu
ltado
s en
el
labe
rinto
com
plej
o qu
e en
el s
impl
e
Van
Praa
g
et a
l (2
000)
11‑
Revi
sioacuten
EALo
s ap
arta
dos
que
se d
esar
rolla
n so
n iquest
queacute
es u
n EA
cons
ecue
ncia
s de
un
EA e
n ce
rebr
os in
tact
os m
ejor
a de
l apr
endi
zaje
y la
mem
oria
cam
bios
el
ectro
fisio
loacutegi
cos
pap
el d
e lo
s ne
urot
rans
mis
ores
y
cons
ecue
ncia
s pa
ra c
ereb
ros
dantildea
dos
o en
ferm
os
Es u
n te
ma
bast
ante
est
udia
do p
ero
hay
preg
unta
s qu
e auacute
n re
quie
ren
ser c
onte
stad
as
Se p
rese
ntan
cam
bios
en
los
mec
anis
mos
que
rig
en lo
s co
mpo
nent
es a
niv
el m
olec
ular
y d
el
com
porta
mie
nto
cuan
do s
e es
taacute e
n EA
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
59
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Van
Praa
g
et a
l (1
999)
2770
rato
nes
hem
bra
C57B
L6
(3
mes
es)
Expe
rimen
tal
Amba
sSe
form
aron
5 g
rupo
s de
14
rato
nes
cada
uno
Tre
s gr
upos
(con
trol
apre
ndiza
je y
nat
acioacute
n) d
e 3‑
4 ra
tone
s en
una
caj
a es
taacutend
ar E
l gru
po d
e ca
rrer
a fu
e ub
icad
o en
un
a ca
ja p
ara
rata
s co
n un
a ru
eda
y co
nstoacute
de
3‑4
anim
ales
El uacute
ltim
o gr
upo
fue
la c
ondi
cioacuten
de
enriq
ueci
do
y es
tuvo
com
pues
to p
or 1
4 ra
tone
s en
un
EA L
os d
e la
co
ndic
ioacuten
de a
pren
diza
je re
cibiacute
an e
ntre
nam
ient
o di
ario
y
los
de n
atac
ioacuten
teniacute
an la
mis
ma
dura
cioacuten
que
el g
rupo
an
terio
r (no
se
espe
cific
a el
tiem
po)
La m
ayor
pro
lifer
acioacute
n ce
lula
r se
obtu
vo e
n lo
s ra
tone
s qu
e es
taba
n en
la c
ondi
cioacuten
de
carr
era
Ade
maacutes
tan
to la
car
rera
com
o el
EA
dupl
icar
on e
l tot
al d
e nu
evas
ceacutel
ulas
en
el g
iro
dent
ado
El w
ater
maz
e y
la n
atac
ioacuten
no
dem
ostra
ron
ser e
stiacutem
ulos
ade
cuad
os p
ara
fom
enta
r la
neur
ogeacuten
esis
hip
ocam
pal e
n el
ad
ulto
Goacutem
ez e
t al
(200
2)28
Rata
s m
acho
s Sp
ragu
e‑Da
wle
y
(3 m
eses
)
Expe
rimen
tal
EJF
Los
anim
ales
se
asig
naro
n a
un g
rupo
de
carr
era
en
rued
a (s
e po
diacutea
ajus
tar e
l pes
o y
eacutest
e se
fue
incr
emen
tado
has
ta a
lcan
zar 1
00 g
de
resi
sten
cia)
o a
l se
dent
ario
(gru
po d
e co
ntro
l) po
r 7 d
iacuteas
en to
tal
Con
el E
JF v
olun
tario
se
incr
emen
taro
n la
ex
pres
ioacuten
de s
usta
ncia
s re
laci
onad
as c
on e
l BD
NF
y qu
e ta
mbi
eacuten e
staacuten
aso
ciad
as a
fu
ncio
nes
sinaacute
ptic
as y
de
crec
imie
nto
de
neur
itas
en la
regi
oacuten lu
mba
r El
aum
ento
en
el
BDN
F es
uno
de
los
prec
urso
res
para
fo
men
tar l
a ne
urog
eacutenes
is e
n el
cer
ebro
Nok
ia e
t al
(201
6)29
Expe
rimen
to 1
88
rata
s m
acho
Spr
ague
‑Daw
ley
(8 m
eses
)Ex
perim
ento
2 2
2 ra
tas
mac
ho S
prag
ue‑D
awle
y (6
mes
es)
Expe
rimen
to 3
20
rata
s m
acho
Spr
ague
‑Daw
ley
(9 s
eman
as)
Expe
rimen
tal
EJF
Expe
rimen
to 1
ani
mal
es e
n ba
ja c
ondi
cioacuten
ae
roacutebi
ca (B
CA) y
alta
con
dici
oacuten a
eroacuteb
ica
(ACA
) fue
ron
divi
dido
s en
cua
tro c
ondi
cion
es l
a pr
imer
a er
a de
rata
s se
dent
aria
s (B
CA =
8 ra
tas
ACA
= 8
rata
s) l
a se
gund
a fu
e el
con
trol d
e ra
tas
que
tuvi
eron
una
pru
eba
aeroacute
bica
al
inic
io y
a la
s 7
sem
anas
y la
s di
vidi
eron
una
mita
d en
ca
ja e
staacuten
dar (
BCA
= 12
rata
s) y
la o
tra m
itad
en c
aja
pero
con
rued
a de
shab
ilita
da (A
CA =
12
rata
s) l
a te
rcer
a co
ndic
ioacuten
fue
la d
e ca
rrer
a la
s ra
tas
(BCA
= 1
2 ra
tas
AC
A =
12 ra
tas)
fuer
on c
oloc
adas
en
caja
s co
n un
a ru
eda
dura
nte
las
7 se
man
as y
les
hici
eron
pru
eba
ante
s y
desp
ueacutes
de e
ste
tota
l de
sem
anas
y la
cua
rta c
ondi
cioacuten
fu
e el
HIIT
en
dond
e en
trena
ban
3 ve
ces
a la
sem
ana
y le
s ha
ciacutean
pru
ebas
toda
s la
s se
man
as p
ara
ir m
idie
ndo
los
paraacute
met
ros
(BCA
= 1
2 ra
tas
ACA
= 1
2 ra
tas)
Expe
rimen
to 2
par
ticip
aron
en
el e
xper
imen
to p
or 8
se
man
as 3
diacutea
s a
la s
eman
a ha
ciacutean
EJF
en
una
cam
inad
ora
lueg
o la
s di
vidi
eron
en
4 gr
upos
un
grup
o de
BCA
(n =
6) c
on e
ntre
nam
ient
o co
ntra
resi
sten
cia
ot
ro d
e AC
A (n
= 6
) el
terc
ero
de B
CA (n
= 8
) con
en
trena
mie
nto
aeroacute
bico
y e
l uacutelti
mo
de A
CA (n
= 8
) con
en
trena
mie
nto
aeroacute
bico
Expe
rimen
to 3
las
rata
s fu
eron
alo
jada
s en
par
ejas
uno
gr
upo
estu
vo b
ajo
la c
ondi
cioacuten
de
entre
nam
ient
o co
ntra
re
sist
enci
a (n
= 1
0) y
el o
tro e
n el
gru
po s
eden
tario
(n =
10)
De la
s co
ndic
ione
s qu
e se
pro
baro
n e
l EJF
ae
roacutebi
co fu
e el
que
maacutes
pro
mov
ioacute la
ne
urog
eacutenes
is h
ipoc
ampa
l en
las
rata
s ad
ulta
s
A di
fere
ncia
de
lo q
ue s
e ha
biacutea
obte
nido
en
otro
s es
tudi
os l
a co
ndic
ioacuten
de e
ntre
nam
ient
o co
ntra
resi
sten
cia
no p
rom
ovioacute
la
neur
ogeacuten
esis
cua
ndo
se c
ompa
roacute c
on e
l gru
po
sede
ntar
io m
ient
ras
que
el g
rupo
HIIT
aun
que
pres
entoacute
cie
rtos
cam
bios
hip
ocam
pale
s n
o al
canz
oacute di
fere
ncia
s si
gnifi
cativ
as C
uand
o se
co
mpa
ra e
ntre
BCA
y A
CA s
e no
ta q
ue la
pr
edis
posi
cioacuten
gen
eacutetic
a es
taacute a
soci
ada
con
los
proc
esos
de
neur
ogeacuten
esis
de
los
indi
vidu
os
sien
do lo
s qu
e pr
esen
tan
ACA
los
de m
ejor
es
resu
ltado
s
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
60
Rev Mex Neuroci 201819
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Olso
n e
t al
(200
6)30
‑Re
visi
oacutenAm
bas
Los
apar
tado
s qu
e se
des
arro
llan
son
reor
gani
zaci
oacuten
corti
cal c
on E
JF y
EA
cam
bios
en
la p
last
icid
ad
sinaacute
ptic
a a
ctiv
idad
eleacute
ctric
a c
ambi
os e
n la
vas
cula
tura
ca
mbi
os m
olec
ular
es c
on E
JF y
EA
β‑e
ndor
finas
VEG
F BD
NF
IGF‑
1 y
fact
or d
e cr
ecim
ient
o fib
robl
aacutestic
o 2
fa
ctor
neu
rotroacute
fico
deriv
ado
de la
gliacutea
NGF
y
neur
otro
finas
3 s
erot
onin
a y
viacuteas
intra
celu
lare
s
La in
form
acioacute
n qu
e se
obt
iene
de
este
artiacute
culo
es
que
el E
JF y
el E
A pu
eden
incr
emen
tar l
a ne
urog
eacutenes
is d
e do
s m
aner
as d
ifere
ntes
m
aner
as e
l EJF
aum
enta
la p
rolif
erac
ioacuten
celu
lar y
de
esas
ceacutel
ulas
maacutes
(est
o se
deb
e a
los
cam
bios
vas
cula
res
com
o el
incr
emen
to e
n el
fluj
o sa
nguiacute
neo
y la
mej
ora
de la
pe
rmea
bilid
ad d
e la
bar
rera
hem
atoe
ncef
aacutelic
a)
en c
ambi
o e
l EA
aun
que
aum
enta
la
neur
ogeacuten
esis
no
alte
ra la
pro
lifer
acioacute
n ce
lula
r Am
bos
meacutet
odos
aum
enta
n lo
s fa
ctor
es
neur
otroacute
ficos
que
apo
rtan
cam
bios
en
las
estru
ctur
as d
endr
iacutetica
s y
mej
oran
los
proc
esos
de
apr
endi
zaje
y m
emor
ia
Houmltti
ng e
t al
(201
3)36
‑Re
visi
oacutenEJ
FAc
tivid
ad fiacute
sica
y c
ogni
cioacuten
en
hum
anos
mec
anis
mos
ne
uron
ales
que
sub
yace
n a
la u
nioacuten
ent
re a
ctiv
idad
fiacutes
ica
y va
riabl
es c
ogni
tivas
com
bina
cioacuten
de
EJF
con
reto
s co
gniti
vos
y ef
ecto
s a
larg
o pl
azo
del e
jerc
icio
Tant
o lo
s es
tudi
os e
n an
imal
es c
omo
en
pers
onas
sug
iere
n qu
e la
act
ivid
ad fiacute
sica
fa
cilit
a la
neu
ropl
astic
idad
de
cier
tas
zona
s de
l cer
ebro
Est
udio
s pr
opia
men
te ll
evad
os a
ca
bo e
n an
imal
es h
an lo
grad
o id
entif
icar
un
incr
emen
to e
n la
neu
rogeacute
nesi
s
neur
opla
stic
idad
ang
iogeacute
nesi
s y
liber
acioacute
n de
ne
urot
rofin
as g
raci
as a
l apo
rte d
el E
JF
Adem
aacutes s
i se
com
bina
el E
JF y
el
entre
nam
ient
o co
gniti
vo s
e ob
serv
a un
a m
ejor
a en
am
bos
proc
esos
No
obst
ante
se
hace
men
cioacuten
de
que
para
man
tene
r en
buen
fu
ncio
nam
ient
o es
tos
proc
esos
el a
umen
to e
n la
act
ivid
ad c
ardi
ovas
cula
r deb
e se
r m
ante
nida
Ferr
eira
et a
l (2
011)
3832
rata
s m
acho
W
ista
r (2
mes
es)
Expe
rimen
tal
EJF
Se fo
rmar
on 4
gru
pos
de 8
rata
s u
n gr
upo
sede
ntar
io y
lo
s ot
ros
haciacute
an E
JF p
or 4
0 m
in a
l diacutea
dur
ante
3 7
y 1
5 diacute
as r
espe
ctiv
amen
te
Se re
aliza
n va
rios
anaacutel
isis
par
a de
tect
ar lo
s m
arca
dore
s as
ocia
dos
con
los
cam
bios
ne
urop
laacutest
icos
a n
ivel
del
cer
ebro
El d
ato
de
inte
reacutes
para
est
e es
tudi
o es
que
la
prol
ifera
cioacuten
cel
ular
y la
ne
urog
eacutenes
is (m
edic
ione
s co
n Br
dU) s
e en
cuen
tran
pres
ente
s de
spueacute
s de
los
3 diacute
as y
auacute
n m
aacutes a
umen
tado
s a
los
7 diacute
as d
e ha
ber
hech
o EJ
F a
unqu
e a
los
15 d
iacuteas
esto
s va
lore
s auacute
n es
taba
n el
evad
os f
ue m
ayor
en
los
prim
eros
diacutea
s
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
61
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Cass
ilhas
et
al
(201
2)39
44 ra
tas
mac
ho W
ista
r (9
0 diacute
as)
Expe
rimen
tal
EJF
Se fo
rmar
on 4
gru
pos
de 1
1 ra
tas
el g
rupo
de
cont
rol (
dent
ro d
e su
s ca
jas)
el g
rupo
sha
m (a
ctiv
idad
ca
min
ador
a ap
agad
a y
en u
na e
scal
era
verti
cal
5 ve
ces
por s
eman
a du
rant
e 8
sem
anas
) el
gru
po
aeroacute
bico
(act
ivid
ad e
n ca
min
ador
a 5
vece
s po
r sem
ana
dura
nte
8 se
man
as l
a du
raci
oacuten d
el E
JF fu
e au
men
tand
o ha
sta
llega
r a lo
s 30
min
) y e
l gru
po d
e en
trena
mie
nto
cont
ra re
sist
enci
a (la
car
ga fu
e pr
ogre
siva
aju
stad
a a
la
parte
maacutes
pro
xim
al d
e la
col
a e
ntre
naba
n 5
vece
s po
r se
man
a du
rant
e 8
sem
anas
la
dura
cioacuten
de
la s
esioacute
n va
riaba
ent
re 2
0 y
30 m
in y
teniacute
an q
ue e
scal
ar 8
vec
es
una
esca
lera
)
Entre
la g
ran
varie
dad
de a
naacutelis
is q
ue s
e lle
varo
n a
cabo
se
hici
eron
med
icio
nes
de
IGF‑
1 (ta
nto
a ni
vel b
asal
com
o en
el
hipo
cam
po) y
de
BDN
F (h
ipoc
ampo
) El
IGF‑
1 re
sulta
est
ar m
aacutes in
crem
enta
do a
niv
el b
asal
en
el g
rupo
de
cont
ra re
sist
enci
a p
ero
en e
l hi
poca
mpo
tant
o el
gru
po a
eroacuteb
ico
com
o el
de
cont
ra re
sist
enci
a tu
vier
on d
atos
ele
vado
s e
n co
mpa
raci
oacuten c
on e
l de
cont
rol y
el s
ham
Por
su
par
te e
l BDN
F fu
e m
ayor
en
el g
rupo
ae
roacutebi
co q
ue e
n la
s de
maacutes
con
dici
ones
John
son
et a
l (2
003)
4048
rato
nes
Hsd
IC
R (8
sem
anas
)Ex
perim
enta
lEJ
FLo
s gr
upos
en
las
cond
icio
nes
sede
ntar
ias
estu
vier
on
form
ados
por
8 ra
tone
s (u
n gr
upo
de u
na n
oche
se
dent
aria
y u
n gr
upo
de 7
noc
hes
sede
ntar
ias)
Por
su
parte
la
cond
icioacute
n de
EJF
fue
de 1
6 ra
tone
s ca
da
una
(una
noc
he d
e EJ
F en
una
rued
a y
la o
tra d
e 7
noch
es c
on a
cces
o a
una
rued
a de
EJF
) Ad
emaacutes
cad
a gr
upo
se d
ivid
ioacute p
or ra
tone
s co
n un
a liacuten
ea d
e pa
dres
co
n al
ta a
ctiv
idad
fiacutesi
ca c
ompa
rado
s co
n ot
ros
que
no
teniacute
an e
sta
cond
icioacute
n
Fina
lizad
o el
exp
erim
ento
los
rato
nes
que
abar
caro
n m
aacutes d
ista
ncia
cor
riend
o tu
vier
on
nive
les
de B
DNF
maacutes
ele
vado
s lo
cua
l se
pued
e as
ocia
r con
incr
emen
to d
e la
ne
urog
eacutenes
is h
ipoc
ampa
l pe
ro eacute
stos
fuer
on
auacuten
may
ores
par
a el
gru
po q
ue te
niacutea
la liacute
nea
de p
adre
s co
rred
ores
Des
pueacutes
de
una
noch
e de
EJF
no
se o
bser
varo
n ca
mbi
os n
otab
les
en
el B
DNF
Arik
awa
et a
l (2
010)
4131
9 m
ujer
es joacute
vene
s se
dent
aria
s sa
nas
(con
trol =
25
3 plusmn
35
antildeos
y
expe
rimen
tal =
25
4 plusmn
34
antildeos
)
Expe
rimen
tal
EJF
De la
s 31
9 pa
rtici
pant
es 1
66 fu
eron
ubi
cada
s en
el
grup
o de
EJF
y d
ebiacutea
n co
rrer
por
30
min
5 v
eces
por
se
man
a du
rant
e 16
sem
anas
la
inte
nsid
ad fu
e au
men
tand
o ca
da 4
sem
anas
has
ta a
lcan
zar v
alor
es d
el
80‑8
5 d
e la
frec
uenc
ia c
ardiacute
aca
maacutex
ima
para
su
edad
re
spec
tiva
El g
rupo
de
cont
rol (
153
parti
cipa
ntes
) tuv
o qu
e m
ante
ner s
us n
ivel
es d
e ac
tivid
ad fiacute
sica
nor
mal
es
Con
el p
roto
colo
llev
ado
a ca
bo e
n es
te
traba
jo n
o se
enc
ontra
ron
cam
bios
si
gnifi
cativ
os e
n va
rias
de la
s va
riabl
es q
ue s
e es
taba
n m
idie
ndo
ent
re la
s cu
ales
se
enco
ntra
ban
los
nive
les
de IG
F‑1
tom
ados
a
nive
l de
la s
angr
e
Corr
eia
et a
l (2
010)
4216
hom
bres
joacuteve
nes
sano
s (2
64
plusmn 3
7 antilde
os)
Expe
rimen
tal
EJF
Se e
valu
oacute la
fuer
za c
onceacute
ntric
a pr
oduc
ida
por
la
exte
nsioacute
n y
flexi
oacuten d
e la
rod
illa
y el
cod
o en
dos
diacutea
s di
fere
ntes
rea
lizan
do 5
ser
ies
de 1
0 re
petic
ione
s ca
da
una
de 6
0 s
de d
urac
ioacuten
Sie
mpr
e se
com
enzoacute
con
el
braz
o do
min
ante
y e
l des
cans
o en
tre
serie
s er
a de
40
s
Con
los
resu
ltado
s de
est
e es
tudi
o se
not
a qu
e un
a se
sioacuten
agu
da d
e co
ntra
resi
sten
cia
no
gene
ra c
ambi
os s
igni
ficat
ivos
en
los
nive
les
de B
DNF
en p
lasm
a de
suj
etos
san
os q
ue
hace
n m
ovim
ient
os d
e br
azos
y ro
dilla
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
62
Rev Mex Neuroci 201819
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Goek
int
et a
l (2
010)
4323
suj
etos
sed
enta
rios
un
grup
o ex
perim
enta
l (2
01
plusmn 0
4 antilde
os) y
un
grup
o de
co
ntro
l (21
50
plusmn 0
8 antilde
os)
Expe
rimen
tal
EJF
El g
rupo
exp
erim
enta
l est
uvo
conf
orm
ado
por 1
2 ho
mbr
es y
3 m
ujer
es S
e to
moacute
el 1
RM (m
ayor
can
tidad
de
pes
o qu
e se
pue
de le
vant
ar d
e un
det
erm
inad
o ej
erci
cio
y de
man
era
corr
ecta
una
sol
a ve
z) p
ara
6 di
fere
ntes
EJF
y la
fuer
za to
tal m
uscu
lar s
e ca
lcul
oacute co
n ba
se a
est
os 6
EJF
La
dura
cioacuten
del
trat
amie
nto
fue
de
10 s
eman
as c
on u
na p
artic
ipac
ioacuten
de 3
vec
es p
or
sem
ana
La
carg
a se
fue
incr
emen
tand
o en
ses
ione
s es
peciacute
ficas
y n
o se
incl
uyoacute
ning
uacuten ti
po d
e EJ
F ae
roacutebi
coEl
gru
po d
e co
ntro
l est
uvo
conf
orm
ado
por 6
hom
bres
y
2 m
ujer
es a
los
cual
es s
e le
s pi
dioacute
que
cont
inua
ran
con
su ru
tina
norm
al y
no
inic
iara
n ni
ngun
a ac
tivid
ad fiacute
sica
du
rant
e la
s 10
sem
anas
del
pro
cedi
mie
nto
Aunq
ue s
e es
pera
ba e
ncon
trar q
ue lo
s re
sulta
dos
del B
DNF
y el
IGF‑
1 es
tuvi
eran
in
crem
enta
dos
en e
l gru
po e
xper
imen
tal
no s
e ob
serv
aron
dife
renc
ias
sign
ifica
tivas
en
las
med
icio
nes
real
izada
s a
nive
l per
ifeacuteric
o de
spueacute
s de
una
ses
ioacuten
agud
a ni
de
10
sem
anas
de
trata
mie
nto
entre
am
bos
grup
os
De S
ouza
Val
e
et a
l (2
009)
4435
muj
eres
repa
rtida
s en
un
gru
po d
e fu
erza
(6
608
plusmn 3
37
antildeos
) ot
ro d
e en
trena
mie
nto
aeroacute
bico
ac
uaacutetic
o (6
869
plusmn 4
70
antildeos
) y u
n gr
upo
de
cont
rol (
688
0 plusmn
541
antildeo
s)
Expe
rimen
tal
EJF
Se fo
rmar
on tr
es g
rupo
s di
fere
ntes
que
se
man
tuvi
eron
en
sus
con
dici
ones
por
12
sem
anas
El g
rupo
de
cont
ra
resi
sten
cia
(n =
12)
tuvo
4 s
eman
as d
e ad
apta
cioacuten
y 8
se
man
as d
e tra
bajo
esp
eciacutefi
co re
aliza
ndo
3 se
sion
es p
or
sem
ana
de 5
0 m
in c
ada
una
El g
rupo
aer
oacutebic
o ac
uaacutetic
o (n
= 1
3) e
fect
uoacute 3
ses
ione
s po
r sem
ana
de
50 m
in c
ada
una
y el
gru
po d
e co
ntro
l (n
= 10
) con
tinuoacute
co
n su
s ac
tivid
ades
nor
mal
es y
aco
rdoacute
no p
artic
ipar
en
ning
una
activ
idad
fiacutesi
ca re
gula
r dur
ante
la a
plic
acioacute
n de
l est
udio
El g
rupo
de
cont
ra re
sist
enci
a ob
tuvo
re
sulta
dos
maacutes
ele
vado
s en
la v
aria
ble
de
IGF‑
1 h
acie
ndo
la c
ompa
raci
oacuten d
e pr
etes
t a
post
est y
tam
bieacuten
cua
ndo
se a
naliz
oacute en
tre
grup
os P
or s
u pa
rte e
l gru
po a
eroacuteb
ico
no
mej
oroacute
sus
nive
les
de IG
F‑1
entre
med
icio
nes
ni ta
mpo
co c
ompa
raacutend
olo
con
el g
rupo
de
cont
rol
Garth
e e
t al
(201
6)45
30 ra
tone
s he
mbr
a C5
7BL
6N (6
‑8 s
eman
as)
Expe
rimen
tal
Amba
sCa
da g
rupo
est
uvo
conf
orm
ado
por u
n to
tal d
e 10
ra
tone
s y
a la
mita
d de
los
rato
nes
de la
s co
ndic
ione
s ex
perim
enta
les
se le
s in
yect
oacute un
a su
stan
cia
(TM
Z) q
ue
dism
inuiacute
a la
s pr
obab
ilida
des
de n
euro
geacutene
sis
Los
gr
upos
fuer
on e
l de
EJF
con
una
rued
a pa
ra c
orre
r que
lo
s ra
tone
s po
diacutean
usa
r lib
rem
ente
el d
e EA
en
el q
ue
los
rato
nes
esta
ban
todo
s en
una
mis
ma
caja
con
ju
guet
es c
asas
y u
n la
berin
to y
el g
rupo
de
cont
rol
cuyo
s an
imal
es s
oacutelo
debiacute
an p
erm
anec
er e
n la
jaul
a
El E
JF a
eroacuteb
ico
aum
enta
la p
rolif
erac
ioacuten
de
ceacutelu
las
prec
urso
ras
y c
on e
sto
tam
bieacuten
la
prob
abili
dad
de q
ue h
aya
neur
ogeacuten
esis
a n
ivel
de
l giro
den
tado
Ade
maacutes
el E
A en
cie
rta
man
era
prod
uce
mej
oras
en
las
tare
as q
ue s
e lle
varo
n a
cabo
per
o lo
s au
tore
s m
enci
onan
qu
e se
pod
riacutea d
eber
a u
na n
euro
geacutene
sis
asoc
iada
maacutes
a n
ivel
del
hip
ocam
po y
que
co
nlle
va a
una
mej
ora
en la
s es
trate
gias
de
buacutesq
ueda
de
obje
tos
esco
ndid
os L
os
resu
ltado
s fu
eron
muy
dife
rent
es c
uand
o se
le
s ad
min
istroacute
la s
usta
ncia
(TM
Z) q
ue s
uprim
e la
neu
rogeacute
nesi
s s
in e
mba
rgo
la c
ondi
cioacuten
de
EJF
mos
troacute lo
s m
ejor
es c
ambi
os c
uand
o Se
co
mpa
roacute c
on la
var
iabl
e EA
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
63
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Mon
teiro
et a
l (2
014)
46Ra
tone
s ad
ulto
s m
acho
Sw
iss
(8‑1
2 se
man
as) y
20
rato
nes
juve
nile
s m
acho
Sw
iss
(25‑
30 d
iacuteas)
Expe
rimen
tal
EALo
s ra
tone
s fu
eron
div
idid
os e
n cu
atro
gru
pos
los
cual
es p
erm
anec
iero
n en
su
cond
icioacute
n en
tre 7
y 1
0 diacute
as
El g
rupo
de
cont
rol s
e di
vidi
oacute en
5 ra
tone
s po
r cad
a ca
ja
plaacutes
tica
estaacute
ndar
el g
rupo
de
aisl
amie
nto
soci
al
cons
taba
de
un uacute
nico
ratoacute
n po
r caj
a e
l gru
po d
e EA
ta
mbi
eacuten e
stab
a fo
rmad
o po
r 5 a
nim
ales
por
caj
a co
n m
ater
iale
s y
jugu
etes
y e
l uacutelti
mo
grup
o fu
e el
de
aisl
amie
nto
enriq
ueci
do
Los
resu
ltado
s de
mos
traro
n un
aum
ento
en
el
nuacutem
ero
de n
ueva
s ne
uron
as a
niv
el d
el g
iro
dent
ado
y el
bul
bo o
lfato
rio p
ara
amba
s co
ndic
ione
s de
EA
sin
em
barg
o lo
s an
imal
es
del g
rupo
de
EA m
ostra
ron
form
acioacute
n de
una
ca
pa d
e ceacute
lula
s gr
anul
ares
Si s
e co
mpa
ran
los
grup
os d
e ai
slam
ient
o lo
s in
vest
igad
ores
no
taro
n qu
e a
unqu
e la
pro
ducc
ioacuten
de
neur
onas
fue
men
or l
os a
nim
ales
con
EA
tuvi
eron
resu
ltado
s m
aacutes fa
vora
bles
Ross
i et
al
(200
6)47
Rato
nes
knoc
kout
he
tero
cigo
tos
para
BDN
F y
rato
nes
care
ntes
de
neur
otro
fina
4 (N
T‑4)
ad
emaacutes
de
otro
s ra
tone
s pe
rtene
cien
tes
a la
mis
ma
cam
ada
Expe
rimen
tal
EASe
form
aron
dos
gru
pos
con
igua
l can
tidad
de
mac
hos
y he
mbr
as (2
‑3 p
or c
aja)
el p
rimer
o co
ntab
a co
n un
a co
ndic
ioacuten
estaacute
ndar
y e
l seg
undo
fue
de E
A co
n ju
guet
es
y un
a ru
eda
Los
ani
mal
es p
erm
anec
iero
n en
cad
a co
ndic
ioacuten
por 8
sem
anas
Los
resu
ltado
s de
mos
traro
n qu
e la
falta
de
BDN
F pe
ro n
o de
NT‑
4 s
uprim
e el
incr
emen
to
de la
neu
rogeacute
nesi
s in
duci
do p
or la
exp
osic
ioacuten
a un
am
bien
te d
e EA
Est
o de
mue
stra
la
impo
rtanc
ia q
ue ti
ene
el B
DNF
para
la
estim
ulac
ioacuten
de la
neu
rogeacute
nesi
s en
los
adul
tos
Brow
n e
t al
(200
3)48
42 ra
tone
s he
mbr
a C5
7BL
6(3
mes
es)
Expe
rimen
tal
Amba
sSe
form
aron
3 g
rupo
s en
tota
l un
o de
con
trol (
en c
ajas
no
rmal
es)
otro
teniacute
a ru
edas
par
a ha
cer E
JF y
el t
erce
ro
era
de E
A A
los
13 d
iacuteas
del e
xper
imen
to 6
ani
mal
es d
e ca
da g
rupo
fuer
on s
epar
ados
par
a re
aliza
rles
unos
anaacute
lisis
y
los
rest
ante
s pe
rman
ecie
ron
30 d
iacuteas
maacutes
en
cada
una
de
sus
cond
icio
nes
hast
a cu
mpl
ir un
tota
l de
43 d
iacuteas
El E
JF lo
groacute
estim
ular
la n
euro
geacutene
sis
en e
l hi
poca
mpo
por
med
io d
e la
pro
lifer
acioacute
n de
ceacute
lula
s pr
ogen
itora
s m
ient
ras
que
el E
A lo
groacute
apor
tar c
ondi
cion
es ta
les
com
o au
men
to d
e la
su
perv
iven
cia
de c
eacutelul
as p
roge
nito
ras
y de
ne
uron
as in
mad
uras
Gusm
atildeo e
t al
(201
2)49
Rato
nes
adul
tos
mac
hos
C57B
L6J
(8‑9
sem
anas
) y
rato
nes
joacuteve
nes
mac
hos
Swis
s (2
5‑30
diacutea
s)
Expe
rimen
tal
EASe
form
aron
4 g
rupo
s e
n el
prim
ero
los
anim
ales
es
taba
n al
ojad
os e
n gr
upos
de
5 po
r caj
a e
l seg
undo
el
grup
o ai
slad
o c
ontoacute
con
soacutel
o un
ani
mal
por
caj
a (u
nos
que
perm
anec
iero
n du
rant
e 1
sem
ana
y ot
ros
por 4
) el
te
rcer
o fu
e el
gru
po d
e EA
el c
ual t
uvo
varia
s su
bdiv
isio
nes
una
prim
era
cond
icioacute
n fu
e un
gru
po (1
ra
toacuten
por c
aja)
de
olor
con
est
iacutemul
o no
soc
ial
en d
onde
se
les
pres
enta
ba u
n ol
or d
ifere
nte
por t
odo
un d
iacutea y
al
diacutea
sigu
ient
e se
le c
ambi
aba
por o
tro e
sta
mis
ma
cond
icioacute
n de
olo
r se
aplic
oacute co
n ot
ro g
rupo
per
o co
nfor
mad
o po
r 3 ra
tone
s e
sta
cond
icioacute
n du
roacute u
na
sem
ana
El c
uarto
gru
po fu
e de
olo
r con
est
iacutemul
o so
cial
y
tam
bieacuten
se
divi
dioacute
en s
ubgr
upos
se
expu
so a
los
anim
ales
a u
na c
ombi
naci
oacuten d
e ca
ma
suci
a (o
bten
idas
de
3 ja
ulas
que
con
teniacute
an 5
rato
nes
mac
hos
adul
tos
C57B
L6J
cad
a un
a) y
lim
pia
al i
gual
que
en
la
cond
icioacute
n an
terio
r ha
biacutea
unos
ais
lado
s y
otro
s en
gru
po
que
perm
anec
iero
n po
r 1 s
eman
a
Al fi
nal d
el e
stud
io lo
s au
tore
s de
mos
traro
n qu
e un
a se
man
a ai
slad
o no
es
tan
perju
dici
al
para
tare
as c
omo
la d
e ha
bitu
acioacute
n
disc
rimin
acioacute
n de
olo
res
y as
pect
os d
e an
sied
ad e
n ca
mbi
o e
l gru
po d
e 4
sem
anas
ai
slad
os s
iacute con
toacute c
on re
sulta
dos
sum
amen
te
dife
rent
es O
tro p
unto
a d
esta
car e
s qu
e un
EA
con
olor
per
mite
que
la m
emor
ia s
ocia
l pe
rsis
ta e
n pr
esen
cia
de a
isla
mie
nto
Los
re
sulta
dos
sugi
eren
que
el a
isla
mie
nto
mod
ula
el o
lfato
y la
per
sist
enci
a de
la m
emor
ia
soci
al p
roba
blem
ente
por
mec
anis
mos
in
depe
ndie
ntes
Ta
mbi
eacuten d
emos
traro
n po
r vez
prim
era
que
un
EA e
n ra
tone
s ai
slad
os p
erm
itioacute
un b
uen
dese
nvol
vim
ient
o en
cie
rtas
prue
bas
a tra
veacutes
de u
n m
ecan
ism
o no
nec
esar
iam
ente
re
laci
onad
o co
n el
olfa
to
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
64
Rev Mex Neuroci 201819
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Silv
a e
t al
(201
1)50
50 ra
tone
s m
acho
s Sw
iss
(21
diacuteas
)Ex
perim
enta
lEA
Se d
istri
buye
ron
10 a
nim
ales
por
cad
a un
a de
las
sigu
ient
es c
ondi
cion
es d
uran
te 8
sem
anas
un
grup
o es
taacutend
ar u
no d
e EA
un
terc
er g
rupo
de
empo
brec
imie
nto
ambi
enta
l ot
ro d
e co
mbi
naci
oacuten d
e EA
y
empo
brec
imie
nto
ndashya
que
los
man
tuvi
eron
6 s
eman
as
en u
n EA
y la
s uacutel
timas
2 e
n un
o em
pobr
ecid
ondash y
el
uacuteltim
o gr
upo
fue
igua
l al a
nter
ior p
ero
al re
veacutes
ndashem
peza
ron
con
6 se
man
as e
n un
am
bien
te e
mpo
brec
ido
y te
rmin
aron
las
2 uacutel
timas
en
un E
A
Una
de la
s co
nclu
sion
es a
las
cual
es ll
ega
este
trab
ajo
es q
ue e
l EA
prod
uce
una
may
or
cant
idad
de
neur
ogeacuten
esis
que
las
cond
icio
nes
en la
s qu
e ap
arec
e el
gru
po e
mpo
brec
ido
sin
em
barg
o e
n la
s di
fere
ntes
pru
ebas
co
nduc
tual
es q
ue a
plic
aron
se
dier
on c
uent
a de
que
los
cam
bios
obs
erva
dos
eran
in
depe
ndie
ntes
a la
neu
rogeacute
nesi
s hi
poca
mpa
l
Kobi
lo e
t al
(201
1)51
88 ra
tone
s he
mbr
a C5
7B1
6 (5
sem
anas
)Ex
perim
enta
lAm
bas
Se d
ivid
iero
n 40
rato
nes
en 4
gru
pos
de 1
0 an
imal
es
cada
uno
el p
rimer
o fu
e de
con
trol
el s
egun
do d
e EJ
F (c
on 1
0 ru
edas
al m
ism
o tie
mpo
) el
terc
ero
era
de
EA y
el c
uarto
gru
po d
e EJ
F co
n EA
den
tro d
e la
mis
ma
caja
A lo
s 13
diacutea
s de
l exp
erim
ento
5 a
nim
ales
de
cada
gr
upo
fuer
on s
epar
ados
par
a re
aliza
rles
unos
anaacute
lisis
y
los
rest
ante
s pe
rman
ecie
ron
30 d
iacuteas
maacutes
en
cada
una
de
sus
con
dici
ones
has
ta c
umpl
ir un
tota
l de
43 d
iacuteas
Las
rest
ante
s 48
hem
bras
pas
aron
por
un
proc
edim
ient
o si
mila
r al a
nter
ior y
a lo
s 13
diacutea
s un
as fu
eron
sep
arad
as
y la
s ot
ras
cont
inua
ron
hast
a cu
mpl
ir el
tota
l de
43 d
iacuteas
la
uacuteni
ca d
ifere
ncia
con
los
grup
os a
nter
iore
s es
que
se
les
aplic
oacute un
a pr
ueba
de
cam
po a
bier
to
Cuan
do s
e lle
varo
n a
cabo
las
com
para
cion
es
se d
emos
troacute q
ue lo
s an
imal
es d
e la
s do
s co
ndic
ione
s qu
e te
niacutean
EJF
pre
sent
aron
au
men
to e
n lo
s ni
vele
s de
la p
rote
iacutena
BDN
F m
ayor
pro
lifer
acioacute
n ce
lula
r nuacute
mer
o de
ceacutel
ulas
nu
evas
neu
rona
s y
mej
or d
esen
volv
imie
nto
en
la p
rueb
a de
cam
po a
bier
to q
ue lo
s gr
upos
de
EA y
con
trol
Otro
de
los
dato
s de
mos
troacute q
ue
corr
er in
crem
enta
la n
euro
geacutene
sis
hipo
cam
pal
y de
BDN
F m
adur
o
Fabe
l et
al
(200
9)52
40 ra
tone
s he
mbr
a C5
7B1
6 (8
sem
anas
)Ex
perim
enta
lAm
bas
El e
xper
imen
to d
uroacute
45 d
iacuteas
la p
rimer
a fa
se d
uroacute
10 d
iacuteas
y la
seg
unda
35
diacuteas
Cad
a gr
upo
estu
vo c
ompu
esto
de
10 ra
tone
s y
las
dife
rent
es c
ondi
cion
es fu
eron
la
prim
era
de ra
tone
s co
n un
a ru
eda
en la
prim
era
fase
y
un E
A en
la s
egun
da fa
se l
a se
gund
a co
ndic
ioacuten
cons
toacute
de a
nim
ales
que
est
uvie
ron
en u
na p
rimer
a fa
se c
on E
JF
y en
la s
egun
da p
arte
en
una
cond
icioacute
n co
ntro
l el
te
rcer
gru
po tu
vo u
na c
ondi
cioacuten
con
trol e
n lo
s pr
imer
os
10 d
iacuteas
y lu
ego
35 d
iacuteas
en u
n EA
y e
l uacutelti
mo
grup
o es
tuvo
sie
mpr
e en
una
con
dici
oacuten c
ontro
l 3
diacuteas
ant
es
de q
ue fi
naliz
ara
la p
rimer
a fa
se 5
rato
nes
de c
ada
grup
o re
cibi
eron
una
inye
ccioacute
n de
Brd
U
La c
ombi
naci
oacuten d
e 10
diacutea
s de
EJF
y 3
5 diacute
as e
n un
EA
perm
itioacute
aum
enta
r en
un 3
0 la
ap
aric
ioacuten
de n
ueva
s ne
uron
as p
or lo
que
los
auto
res
sugi
eren
que
el E
JF p
uede
real
izar
una
activ
idad
de
laquoprim
eraquo e
n re
gion
es d
e ne
urog
eacutenes
is c
omo
el h
ipoc
ampo
cua
ndo
los
suje
tos
se v
en e
xpue
stos
ant
e es
tiacutemul
os
cogn
itivo
s ad
icio
nale
s (E
A) T
ambi
eacuten s
e lo
groacute
dem
ostra
r que
la c
ondi
cioacuten
EJF
+ E
A tu
vo
efec
tos
tant
o en
la c
antid
ad d
e ceacute
lula
s qu
e so
brev
ivie
ron
com
o en
la fo
rmac
ioacuten
de n
ueva
s ne
uron
as c
uand
o se
com
para
ron
con
todo
s lo
s gr
upos
Ade
maacutes
el g
rupo
que
est
uvo
con
EJF
y lu
ego
pasoacute
a u
na c
ondi
cioacuten
con
trol t
uvo
mej
ores
resu
ltado
s qu
e la
s co
ndic
ione
s co
ntro
l y c
ontro
l + E
A
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
65
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Sun
et a
l (2
010)
53Ra
tas
mac
hos
Wis
tar (
9 se
man
as)
Expe
rimen
tal
EASe
form
aron
4 g
rupo
s lo
s cu
ales
per
man
ecie
ron
en
cada
con
dici
oacuten a
lrede
dor d
e 4
sem
anas
el p
rimer
gru
po
fue
de u
na c
irugiacute
a si
mul
ada
y am
bien
te re
gula
r ot
ro
grup
o co
n un
a ci
rugiacute
a qu
e ca
usoacute
una
hipo
perfu
sioacuten
ce
rebr
al c
roacuteni
ca y
se
man
tuvi
eron
en
un a
mbi
ente
re
gula
r y
los
dos
grup
os re
stan
tes
tam
bieacuten
reci
bier
on
una
ciru
giacutea
sim
ulad
a y
una
hipo
perfu
sioacuten
per
o pe
rman
eciacutea
n en
EA
6 h
diacutea
Los
anim
ales
de
hipo
perfu
sioacuten
tuvi
eron
niv
eles
de
la p
rote
iacutena
BDN
F a
nive
l del
hip
ocam
po s
in
emba
rgo
los
que
se e
stuv
iero
n po
r 6 h
den
tro
de u
n EA
logr
aron
rest
aura
r los
niv
eles
de
BDN
F lo
cua
l se
asoc
ia c
on u
na m
ejor
a en
la
prod
ucci
oacuten d
e nu
evas
neu
rona
s
Mus
troph
et
al
(201
2)54
32 ra
tone
s he
mbr
a C5
7B1
6 (5
sem
anas
)Ex
perim
enta
lAm
bas
Los
rato
nes
fuer
on d
ivid
idos
en
4 co
ndic
ione
s y
perm
anec
iero
n ah
iacute por
32
diacuteas
el p
rimer
gru
po fu
e am
bien
tal c
ontro
l y
los
anim
ales
se
colo
caro
n in
divi
dual
men
te e
n un
a ca
ja e
l seg
undo
gru
po fu
e de
EA
con
dife
rent
es m
ater
iale
s qu
e se
iban
rota
ndo
cada
4
diacuteas
el t
erce
ro fu
e de
EJF
en
una
rued
a y
el uacute
ltim
o de
EA
+ E
JF d
entro
de
la m
ism
a ca
ja E
n es
tas
tres
uacuteltim
as
cond
icio
nes
todo
s lo
s ra
tone
s es
taba
n de
ntro
de
la
mis
ma
caja
Los
resu
ltado
s su
gier
en q
ue e
l EJF
aer
oacutebic
o es
la v
aria
ble
fund
amen
tal p
ara
incr
emen
tar l
a pr
oduc
cioacuten
de
nuev
as n
euro
nas
en e
l cer
ebro
ad
ulto
y a
la v
ez m
ejor
ar e
n la
s di
fere
ntes
pr
ueba
s co
gniti
vas
que
se e
jecu
ten
Ade
maacutes
ta
nto
la c
ondi
cioacuten
de
EJF
com
o la
de
EJF
+ EA
au
men
tan
los
valo
res
de n
euro
geacutene
sis
cuan
do
se c
ompa
ran
con
grup
os d
e co
ntro
l o g
rupo
s soacute
lo d
e EA
En
resu
men
par
a es
tos
auto
res
el
EA p
or s
iacute soacutel
o no
pro
duce
los
mis
mos
efe
ctos
qu
e cu
ando
se
com
pone
de
la v
aria
ble
de E
JF
Gobb
o e
t al
(200
4)55
52 ra
tas
mac
ho W
ista
rEx
perim
enta
lEA
Los
anim
ales
se
divi
dier
on e
n 2
grup
os 2
4 es
tuvi
eron
en
caja
s no
rmal
es (3
rata
s po
r caj
a) y
28
en u
n EA
(4 ra
tas
por c
aja)
que
teniacute
a ru
edas
jug
uete
s y
tuacutene
les
Las
rata
s es
tuvi
eron
6 s
eman
as e
n ca
da u
na d
e la
s co
ndic
ione
s
lueg
o d
entro
de
esos
mis
mos
gru
pos
a u
nas
se le
s ap
licoacute
una
ciru
giacutea
sim
ulad
a y
a la
s ot
ras
les
hici
eron
un
a is
quem
ia y
las
volv
iero
n a
colo
car e
n lo
s m
ism
os
ambi
ente
s en
los
que
habiacute
an e
stad
o po
r 4 s
eman
as m
aacutes
La e
xpos
icioacute
n a
un E
A no
pro
tege
con
tra la
peacute
rdid
a de
ceacutel
ulas
pira
mid
ales
en
CA1
en
rato
nes
con
isqu
emia
sin
em
barg
o lo
s re
sulta
dos
de B
DNF
en a
mbo
s gr
upos
de
EA
resu
ltaro
n m
aacutes a
umen
tado
s qu
e lo
s de
los
grup
os d
e la
s ca
jas
norm
ales
per
o soacute
lo e
l gr
upo
de E
A no
ope
rado
mos
troacute d
ifere
ncia
s si
gnifi
cativ
as A
parte
de
las
cond
icio
nes
de
EA p
untu
aron
mej
or e
n la
real
izaci
oacuten d
e ci
erta
s pr
ueba
s en
com
para
cioacuten
con
los
grup
os d
e ca
jas
norm
ales
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
66
Rev Mex Neuroci 201819
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Vayn
man
et a
l (2
004)
5628
rata
s m
acho
Sp
ragu
e‑Da
wle
y (3
mes
es)
Expe
rimen
tal
EJF
Cada
gru
po e
stuv
o fo
rmad
o po
r 7 ra
tas
que
pe
rman
ecie
ron
en s
us re
spec
tivas
con
dici
ones
por
1
sem
ana
Un
grup
o fu
e se
dent
ario
otro
de
EJF
con
inye
ccioacute
n de
cito
crom
o C
otro
gru
po s
eden
tario
y d
e EJ
F co
n in
yecc
ioacuten
de T
rkB‑
IgG
La
cond
icioacute
n de
EJF
se
hizo
con
una
rued
a
La m
ejor
a qu
e se
ve
en m
ucho
s de
los
proc
esos
cer
ebra
les
estaacute
med
iada
por
el
BDN
F en
los
grup
os e
n lo
s cu
ales
se
bloq
ueoacute
la a
ccioacute
n de
l BDN
F (T
rkB‑
IgG)
y p
or e
nde
tam
bieacuten
se
redu
jo e
l ARN
m p
ara
el B
DNF
Las
rata
s qu
e re
aliza
ron
EJF
y re
cibi
eron
el o
tro
tipo
de tr
atam
ient
o pu
ntua
ron
mej
or q
ue la
s se
dent
aria
s qu
e re
cibi
eron
la m
ism
a su
stan
cia
en u
nas
prue
bas
de d
esen
volv
imie
nto
mot
or
Cuan
do s
e hi
zo la
com
para
cioacuten
del
de
senv
olvi
mie
nto
en la
pru
eba
de ra
tas
con
EJF
con
inye
ccioacute
n Tr
kB‑Ig
G se
not
oacute qu
e no
di
feriacutea
sig
nific
ativ
amen
te d
e am
bos
grup
os
con
cito
crom
o C
Hay
una
rela
cioacuten
dire
cta
entre
el B
DNF
y la
exp
resi
oacuten d
e AR
Nm
CRE
B en
los
proc
esos
de
apre
ndiza
je y
mem
oria
Viva
r et
al
(201
3)57
‑Re
visi
oacutenEJ
FEj
erci
cio
y co
gnic
ioacuten
neu
rogeacute
nesi
s y
ejer
cici
o
plas
ticid
ad s
inaacutep
tica
efe
ctos
del
eje
rcic
io e
n la
po
tenc
iaci
oacuten a
larg
o pl
azo
dep
resi
oacuten t
amantilde
o y
mor
folo
giacutea
de e
spin
as d
endr
iacutetica
s e
jerc
icio
y fa
ctor
es
neur
otroacute
ficos
(BDN
F FG
F‑2
NGF
VEG
F IG
F) e
jerc
icio
y
neur
otra
nsm
isor
es y
fact
or d
e re
sist
enci
a
Estu
dios
pre
vios
sug
iere
n qu
e ta
nto
el E
A co
mo
el E
JF in
crem
enta
n la
neu
rogeacute
nesi
s en
el
adu
lto n
o ob
stan
te e
stud
ios
reci
ente
s pr
opon
en q
ue s
oacutelo
el E
JF a
umen
ta la
pr
oduc
cioacuten
de
nuev
as n
euro
nas
en e
l giro
de
ntad
o A
dem
aacutes s
e le
atri
buye
n m
odifi
caci
ones
en
plas
ticid
ad s
inaacutep
tica
es
pina
s de
ndriacutet
icas
neu
rotro
finas
y
angi
ogeacuten
esis
Dent
ro d
el h
ipoc
ampo
hay
may
or p
rodu
ccioacute
n de
BDN
F qu
e au
men
tan
por
con
sigu
ient
e e
l re
ndim
ient
o de
tare
as q
ue s
e rig
en p
or m
edio
de
l giro
den
tado
Kita
(201
4)58
‑Re
visi
oacutenEJ
FEj
erci
cio
y ap
rend
izaje
y tr
asto
rnos
psi
quiaacute
trico
s re
laci
onad
os c
on e
l eje
rcic
io y
el e
streacute
sEl
EJF
pue
de m
ejor
ar lo
s deacute
ficits
de
apre
ndiza
je y
mem
oria
red
ucie
ndo
los
siacutent
omas
de
estreacute
s co
mo
depr
esioacute
n y
ansi
edad
ade
maacutes
de
indu
cir a
l mis
mo
tiem
po
la n
euro
plas
ticid
ad E
l med
io p
or e
l cua
l se
cree
que
suc
ede
todo
est
o es
que
el E
JF
activ
a el
eje
HPA
la
neur
ogeacuten
esis
hip
ocam
pal
y la
tran
smis
ioacuten
de m
onoa
min
as
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
67
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Beau
quis
et
al
(201
0)59
20 ra
tone
s m
acho
C5
7B1
6 (1
6 se
man
as)
Expe
rimen
tal
EASe
col
ocar
on 1
0 ra
tone
s en
cad
a un
a de
las
cond
icio
nes
(dia
beacutetic
os y
no
diab
eacutetic
os) y
10
desp
ueacutes
de h
aber
les
inye
ctad
o un
a su
stan
cia
llam
ada
estre
ptoz
otoc
ina
Sep
arar
on a
la m
itad
de lo
s an
imal
es
de c
ada
grup
o en
una
caj
a no
rmal
y e
n ot
ra c
on
EA (t
ubos
jug
uete
s c
asas
ent
re o
tras
cosa
s)
Perm
anec
iero
n en
cad
a co
ndic
ioacuten
por 1
0 diacute
as
Con
este
est
udio
se
dem
ostroacute
que
la c
ondi
cioacuten
de
dia
beacutetic
o tie
ne u
n im
pact
o en
el s
iste
ma
nerv
ioso
cen
tral
dond
e lo
s ef
ecto
s se
refle
jan
en a
ltera
cion
es e
n el
hip
ocam
po e
im
pedi
men
tos
en la
neu
rogeacute
nesi
s ad
ulta
Cu
ando
los
anim
ales
se
vier
on a
nte
el E
A s
e pr
omov
ioacute la
pro
lifer
acioacute
n ce
lula
r di
fere
ncia
cioacuten
y s
uper
vive
ncia
de
nuev
as
neur
onas
vas
cula
rizac
ioacuten
del g
iro d
enta
do y
la
com
plej
idad
den
driacuteti
ca d
e la
s ne
uron
as
mad
uras
del
hip
ocam
po m
ejor
aron
Ip e
t al
(200
2)60
20 ra
tas
mac
ho
Spra
gue‑
Daw
ley
(1
9‑20
diacutea
s)
Expe
rimen
tal
EALo
s an
imal
es fu
eron
sep
arad
os e
n 4
grup
os d
e 5
rata
s ca
da u
no y
per
man
ecie
ron
en c
ada
caja
por
17
diacuteas
dos
gr
upos
de
ciru
giacutea
sim
ulad
a (c
aja
norm
al y
caj
a co
n EA
) y
dos
cond
icio
nes
de p
ercu
sioacuten
flui
do la
tera
l (ca
ja
norm
al y
caj
a co
n EA
) La
con
dici
oacuten d
e EA
est
uvo
com
pues
ta p
or tuacute
nele
s ju
guet
es e
scal
eras
ent
re o
tras
cosa
s
La c
rianz
a en
EA
indu
jo u
n au
men
to e
n la
de
nsid
ad d
endr
iacutetica
prin
cipa
lmen
te d
entro
de
la c
orte
za o
ccip
ital
El g
rupo
con
per
cusi
oacuten
tuvo
aum
ento
en
la d
ensi
dad
dend
riacutetic
a
prin
cipa
lmen
te e
n re
gion
es a
leja
das
del s
itio
de la
lesi
oacuten (c
orte
za p
arie
tal c
ontra
late
ral y
co
rteza
occ
ipita
l con
trala
tera
l e ip
sila
tera
l)
Esto
s re
sulta
dos
sugi
eren
que
los
cam
bios
de
ndriacutet
icos
tien
en u
n pa
pel i
mpo
rtant
e en
la
plas
ticid
ad d
el d
esar
rollo
en
anim
ales
con
pe
rcus
ioacuten
TMZ
tem
ozol
amid
a C
A1 r
egioacute
n de
l hip
ocam
po T
rkB‑
IgG
inhi
bido
r de
los
rece
ptor
es d
e tir
osin
qui
nasa
bet
a A
RNm
CRE
ARN
men
saje
ro d
el fa
ctor
de
trans
crip
cioacuten
CRE
B F
GF‑2
fac
tor d
e cr
ecim
ient
o fib
robl
aacutestic
o 2
HPA
eje
hip
otal
aacutemic
o hi
pofis
ario
adr
enal
HIIT
ent
rena
mie
nto
inte
rvaacutel
ico
de a
lta in
tens
idad
1RM
rep
etic
ioacuten
maacutex
ima
En
esta
tabl
a se
incl
uyen
uacuteni
cam
ente
los
estu
dios
que
com
bina
ron
la v
aria
ble
de n
euro
geacutene
sis
con
EJF
o EA
si a
lguacuten
artiacute
culo
com
enta
ba a
cerc
a de
la n
euro
geacutene
sis
per
o es
ta n
o es
taba
aso
ciad
a co
n al
guna
de
las
varia
bles
men
cion
adas
an
terio
rmen
te n
o se
tom
aba
en c
uent
a pa
ra in
clui
rlo d
entro
de
la ta
bla
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
68
Rev Mex Neuroci 201819
hace una combinacioacuten de EJF y EA ya que juntos es cuando se notan maacutes cambios
En materia de neurogeacutenesis EJF EA y estudios en humanos falta mucho por probar aunque los modelos animales han demostrado que se producen cambios Pero ahora hay que intentar observar esas modifica-ciones en las personas y para ello hay que aplicar metodologiacuteas en las que diversas variables de EJF (duracioacuten intensidad frecuencia o tipo de actividad) sean analizadas con diferentes poblaciones Tambieacuten es necesario incluir el EA pues tambieacuten se ha visto que tiene efectos y que hay dos variables a tomar en consideracioacuten las cuales pueden ser medidas indivi-dual o conjuntamente y auacuten maacutes importante es notar queacute se genera a nivel de la persona cuando las dos variables (EJF y EA) entran en juego
Conclusiones
La neurogeacutenesis es un proceso que se ha estudiado y se estudia con diferentes enfoques Uno de ellos se refiere a coacutemo puede modularse o favorecerse y en este contexto los efectos del EJF y el EA han sido posiblemente los maacutes investigados De lo discutido durante el presente trabajo es fundamental mencionar que ambas variables es decir el EJF y el EA favore-cen la neurogeacutenesis sin embargo la combinacioacuten de ambas condiciones es la que provoca el efecto maacutes significativo Los resultados reportados en la literatura meacutedica no siempre concuerdan principalmente en la magnitud del efecto pero es posible que ello se deba a la gran cantidad de metodologiacuteas diferentes a los tipos y duracioacuten del EJF utilizado y a la variante de EA implementada (fiacutesico social fiacutesicosocial)
Con respecto a la relevancia que el EJF tiene en la modulacioacuten de la neurogeacutenesis auacuten quedan muchos vaciacuteos por cubrir que posiblemente solucionariacutean en parte las inconsistencias encontradas en la bibliografiacutea hay que sistematizar la duracioacuten de las diferentes se-siones de EJF definir mejor los circuitos de entrena-miento donde se combinen varios EJF y se tomen en cuenta variables como la hidratacioacuten la privacioacuten del suentildeo la nutricioacuten y la ingesta de suplementos alimen-ticios que de cierta forma podriacutean influir en la magni-tud de la neurogeacutenesis en la edad adulta
declaracioacuten de conflictos de intereacutes
No existen potenciales conflictos de intereacutes para el autor en este informe cientiacutefico
Fuentes de financiamiento
El autor no ha declarado fuente alguna de financia-miento para este informe cientiacutefico
Bibliografiacutea 1 Aacutelvarez C Olivo J Robinson O Quintero J Carrasco V Ramiacuterez R et al
Efectos de una sesioacuten de ejercicio aeroacutebico en la presioacuten arterial de nintildeos adolescentes y adultos sanos Rev Med Chile 2013141(2)1363-70
2 Olmedialla A Ortega E Candel N Ansiedad depresioacuten y praacutectica de ejercicio fiacutesico en estudiantes universitarias Apunts Med Esport 2010 45(167)175-80
3 Penedo F Dahn J Exercise and well-being a review of mental and physical health benefits associated with physical activity Curr Opin Psy-chiatry 200518(2)189-93
4 Rincoacuten M Efecto del ejercicio en la variabilidad de la frecuencia cardiacuteaca Revista Colombiana de Medicina Fiacutesica y Rehabilitacioacuten 201020(1)24-32 Disponible en httpwwwrevistacmfrorgindexphprcmfrarticleview2926
5 Szabo A Acute psychological benefits of exercise reconsideration of the placebo effect J Ment Health 201322(5)449-55
6 Fiuza C Garatachea N Berger N Lucia A Exercise is the real polypill Physiology (Bethesda) 201328(5)330-58
7 Deacutery N Goldstein A Becker S A role for adult hippocampal neurogene-sis at multiple time scales A study of recent and remote memory in humans Behav Neurosci 2015129(4)435-49
8 Ming GL Song H Adult neurogenesis in the mammalian central nervous system Annu Rev Neurosci 200528223-50
9 Ming GL Song H Adult neurogenesis in the mammalian brain significant answers and significant questions Neuron 201170(4)687-702
10 Rosenzweig M Bennett E Hebert M Morimoto H Social grouping can-not account for cerebral effects of enriched environments Brain Res 1978153(3)563-76
11 Van Praag H Kempermann G Gage F Neural consequences of envi-ronmental enrichment Nat Rev Neurosci 20001(3)191-8
12 Welch B Brown D Welch A Lin D Isolation restrictive confinement or crowding of rats for one year I Weight nucleic acids and protein of brain regions Brain Res 197475(1)71-84
13 Gould E Tanapat P Hastings N Shors T Neurogenesis in adulthood a possible role in learning Trends Cogn Sci 19993(5)186-92
14 Greenough W Cohen N Juraska J New neurons in old brains learning to survive Nat Neurosci 19992(3)203
15 Spalding K Bergmann O Alkass K Bernard S Salehpour M Huttner H et al Dynamics of hippocampal neurogenesis in adult humans Cell 2013153(6)1219-27
16 Eriksson P Perfilieva E Bjoumlrk T Alborn A Nordborg C Peterson D et al Neurogenesis in the adult human hippocampus Nature Med 1998 4(11)1313-7
17 Zhao C Deng W Gage F Mechanisms and functional implications of adult neurogenesis Cell 2008132(4)645-60
18 Benito J Simoacuten C eds Educar para sanar ciencia y conciencia del nuevo paradigma educativo 1a ed EEUU Bubok Publishing 2015 Disponible en httpsbooksgooglecocrbooksid=7XrYCwAAQBAJampp-g=PT17ampdq=proceso+de+neuroplasticidadamphl=esampsa=Xampredir_esc=y-v=onepageampq=proceso20de20neuroplasticidadampf=false
19 Rosenzweig M Bennett E Psychobiology of plasticity effects of training and experience on brain and behavior Behav Brain Res 199678(1)57-65
20 Gage F Neurogenesis in the adult brain J Neurosci 200222(3)612-3 Disponible en httpwwwjneurosciorgcontentjneuro223612fullpdf
21 Gage F Van Praag H Seccioacuten 1 Neurogenesis in adult brain En Davis K Charney D Coyle J Nemeroff C editores Neuropsychopharmacology 5a ed Filadelfia Lippincott Williams amp Wilkins 2002 p 109-17 Disponi-ble en httpwwwacnporgpublicationsneuro5thgenerationaspx
22 Sirerol M Garciacutea J Ceacutelulas madre y neurogeacutenesis en el cerebro adulto En Lazo P Saacutenchez I editores Medicina regenerativa y ceacutelulas madre 1a ed Madrid Arbor 2010 p 79-104 Disponible en httpsbooksgooglecocrbooksid=XDOZWsASVBkCampprintsec=frontcoveramphl=es-v=onepageampqampf=false
23 Ramiacuterez G Beniacutetez G Kempermann G Formacioacuten de neuronas nuevas en el hipocampo adulto neurogeacutenesis Salud Mental 20073(3)12-9
24 Altman J Are new neurons formed in the brains of adult mammals Sciences 1962135(3509)1127-8
25 Altman J Das G Post-natal origin of microneurones in the rat brain Nature 1965207(5000)953-6
26 Sierra A Encinas J Maletic M Adult human neurogenesis from micros-copy to magnetic resonance imaging Front Neurosci 20115(47)1-18
27 Van Praag H Kempermann G Gage F Running increases cell prolife-ration and neurogenesis in the adult mouse dentate gyrus Nat Neurosci 19992(3)266-70
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
69
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
28 Goacutemez F Ying Z Roy R Molteni R Edgerton V Voluntary exercise in-duce a BDNF mediated mechanism that promotes neuroplasticity J Neu-rophysiol 200288(5)2187-95
29 Nokia M Lensu S Ahtiainen J Johansson P Koch L Britton S et al Physical exercise increases adult hippocampal neurogenesis in male rats provided it is aerobic and sustained J Physiol 20167(594)1855-73
30 Olson A Eadie B Ernst C Christie B Environmental enrichment and voluntary exercise massively increase neurogenesis in the adult hippo-campus via dissociable pathways Hippocampus 200616(3)250-60
31 Davenport M Hogan D Eskes G Longman R Poulin M Cerebrovascu-lar reserve the link between fitness and cognitive function Exerc Sport Sci Rev 201240(3)153-8
32 Swain R Harris A Wiener E Dutka M Morris H Theien B et al Pro-longed exercise induces angiogenesis and increases cerebral blood volume in primary motor cortex of the rat Neuroscience 2003117(4) 1037-46
33 Vaynman S Ying Z Goacutemez-Pinilla F Hippocampal BDNF mediates the efficacy of exercise on synaptic plasticity and cognition Eur J Neurosci 200420(10)2580-90
34 Vissing J Andersen M Diemer N Exercise-induced changes in local cerebral glucose utilization in the rat J Cereb Blood Flow Metab 199616(4)729-36
35 Acevedo C Aacutevila J Caacuterdenas L Efectos del ejercicio y la actividad motora sobre la estructura y funcioacuten cerebral Revista Mexicana de Neurociencia 201415(1)36-53 Disponible en httpwwwmedigraphiccompdfsrevmexneurmn-2014rmn141fpdf
36 Houmltting K Roumlder B Beneficial effects of physical exercise on neuroplas-ticity and cognition Neurosci Biobehav Rev 201337(9 Pt B)2243-57
37 Lee T Wong M Lau B Lee J Yau S So K Aerobic exercise interacts with neurotrophic factors to predict cognitive functioning in adolescents Psychoneuroendocrinology 201439214-24
38 Ferreira A Real C Rodriacutegues A Alves A Britto L Short-term moderate exercise is capable of inducing structural BDNF-independent hippocam-pal plasticity Brain Res 20111425111-22
39 Cassilhas R Lee K Fernaacutendes J Oliveira M Tufik S Meeusen R et al Spatial memory is improved by aerobic and resistance exercise through divergent molecular mechanisms Neuroscience 2012202309-17
40 Johnson R Rhodes J Jeffreya S Garland T Mitchella G Hippocampal brain-derived neurotrophic factor but not neurotrophin-3 increases more in mice selected for increased voluntary wheel running Neuroscience 2003121(1)1-7
41 Arikawa A Kurzer M Thomas W Schmitz K No effect of exercise on insulin-like growth factor-I insulin and glucose in young women partici-pating in a 16-week randomized controlled trial Cancer Epidemiol Bio-markers Prev 201019(11)2987-90
42 Correia P Pansani A Machado F Andrade M Silva A Scorza F et al Acute strength exercise and the involvement of small or large muscle mass on plasma brain-derived neurotrophic factor levels Clinics (Sao Paulo Brazil) 201065(11)1123-6
43 Goekint M De Pauw K Roelands B Njemini R Bautmans I Mets T et al Strength training does not influence serum brain-derived neurotro-phic factor Eur J Appl Physiol 2010110(2)285-93
44 De Souza Vale R de Oliveira R Pernambuco C de Meneses Y Novaes J de Andrade A Effects of muscle strength and aerobic training
on basal serum levels of IGF-1 and cortisol in elderly women Arch Ge-rontol Geriatr 200949(3)343-7
45 Garthe A Roeder I Kempermann G Mice in an enriched environment learn more flexibly because of adult hippocampal neurogenesis Hippo-campus 201626(2)261-71
46 Monteiro B Moreira F Massensini A Moraes M Pereira G Enriched environment increases neurogenesis and improves social memory per-sistence in socially isolated adult mice Hippocampus 201424(2)239-48
47 Rossi C Angelucci A Costantin L Braschi C Mazzantini M Babbini F et al Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is required for the enhan-cement of hippocampal neurogenesis following environmental enrich-ment Eur J Neurosci 200624(7)1850-6
48 Brown J Cooper C Kempermann G Van Praag H Winkler J Gage F et al Enriched environment and physical activity stimulate hippocampal but not olfactory bulb neurogenesis Eur J Neurosci 200317(10)2042-6
49 Gusmao I Monteiro B Corneacutelio G Fonseca C Moraes M Pereira G Odor-enriched environment rescues long-term social memory but does not improve olfaction in social isolated adult mice Behavioural Brain Research 2012228(2)440-6
50 Silva C Duarte F Lima T de Oliveira C Effects of social isolation and enriched environment on behavior of adult Swiss mice do not require hippocampal neurogenesis Behav Brain Res 2011225(1)85-90
51 Kobilo T Liu Q Gandhi K Mughal M Shaham Y van Praag H Running is the neurogenic and neurotrophic stimulus in environmental enrichment Learn Mem 201118(9)605-9
52 Schloesser R Lehmann M Martinowich K Manji H Herkenham M En-vironmental enrichment requires adult neurogenesis to facilitate the re-covery from psychosocial stress Mol Psychiatry 201015(12)1152-63
53 Sun H Zhang J Zhang L Liu H Zhu H Yang Y Environmental enrich-ment influences BDNF and NR1 levels in the hippocampus and restores cognitive impairment in chronic cerebral hypoperfused rats Curr Neuro-vasc Res 20107(4)268-80
54 Mustroph M Chen S Desai S Cay E Deyoung E Rhodes J Aerobic exercise is the critical variable in an enriched environment that increases hippocampal neurogenesis and water maze learning in male C57bl6j mice Neuroscience 201221962-71
55 Gobbo O OrsquoMara S Impact of enriched-environment housing on bra-in-derived neurotrophic factor and on cognitive performance after a tran-sient global ischemia Behav Brain Res 2004152(2)231-41
56 Vaynman S Ying Z Goacutemez-Pinilla F Exercise induces BDNF and sy-napsin I to specific hippocampal subfields J Neurosci Res 2004 76(3)356-62
57 Vivar C Potter M van Praag H All about running synaptic plasticity growth factors and adult hippocampal neurogenesis Curr Top Behav Neurosci 201315189-210
58 Kita I Physical exercise can induce brain plasticity and regulate mental function Advances In Exercise amp Sports Physiology 201420(1)1-7
59 Beauquis J Roig P de Nicola A Saravia F Short-term environmental enrichment enhances adult neurogenesis vascular network and dendritic complexity in the hippocampus of type 1 diabetic mice PloS One 2010 5(11)e13993
60 Ip E Giza C Griesbach G Hovda D Effects of enriched environment and fluid percussion injury on dendritic arborization within the cerebral cortex of the developing rat J Neurotrauma 200219(5)573-85
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
1
Revista Mexicana de Neurociencia
Disponible en internet 03-01-2019
Rev Mex Neuroci 201819(6)1-2
wwwrevmexneurocienciacom
Fecha de recepcioacuten 05-12-2018
Fecha de aceptacioacuten 06-12-2018
DOI 1024875RMN18000005
Nos encontramos a poco maacutes de 100 antildeos de la primera descripcioacuten neuropatoloacutegica de una enferme-dad neurodegenerativa cuando en medio del anaacutelisis de la muerte neuronal y atrofia generalizada del cere-bro proveniente de un paciente con alzheacuteimer se ob-servaron bajo el microscopio depoacutesitos intracelulares y extracelulares de material proteico de procedencia desconocida
Si hacemos el ejercicio de comprimir en un antildeo de investigacioacuten sobre la neurodegeneracioacuten los 112 antildeos transcurridos desde el primer hallazgo de esos acuacutemu-losndash denominados laquoplacas neuriacuteticasraquo y laquoovillos neu-rofibrilaresraquondash hasta el momento actual podremos constatar el ritmo desbocado casi alucinante al que se estaacuten generando nuevos conocimientos en los uacutelti-mos diacuteas de ese antildeo hipoteacutetico
Comenzando casi a la par del siglo XX y concluyen-do en diciembre de 2018 podemos imaginar los primeros nueve meses de ese antildeo figurado como la gestacioacuten del concepto comprendiendo el descubri-miento y anaacutelisis cliacutenico conductual y patoloacutegico de decenas de condiciones neurodegenerativas a la par del desarrollo de las teacutecnicas para estudiarlas El mes de octubre arriba con la formalizacioacuten de la propuesta los depoacutesitos proteicos no son soacutelo epifenoacutemenos o simples caracteriacutesticas de la enfermedad de Alzheimer sino la causa de eacutesta Todo el mes llueven reportes que caracterizan los mecanismos moleculares que conducen a la acumulacioacuten de proteiacutenas y casi al teacuter-mino del mismo se reconoce mediante el Premio No-bel que las proteiacutenas pueden adoptar un plegamiento aberrante que las convierte en moleacuteculas toacutexicas e incluso infecciosas y se las bautiza como laquoprionesraquo
Durante el mes de noviembre el concepto se asienta y redondea se van identificando distintas proteiacutenas mal plegadas que subyacen a diferentes enfermeda-des como paacuterkinson demencia frontotemporal escle-rosis lateral amiotroacutefica entre otras Todas tienen en comuacuten el hecho de ser progresivas letales y algo maacutes si existe la condicioacuten geneacutetica (mutacioacuten) para que la proteiacutena tenga un plegamiento anormal la enfermedad se expresa pero si existe la condicioacuten externa para que la proteiacutena forme acuacutemulos anormales la enfer-medad tambieacuten se expresa como en el caso del trau-ma repetido asociado a los deportes de alto impacto La convergencia de los factores geneacuteticos y ambienta-les en la ruptura del delicado equilibrio proteico da forma y embellece el concepto de proteinopatiacutea que alcanzaraacute su eclosioacuten en el mes de diciembre
La fisonomiacutea cambiante de las proteinopatiacuteas no deja de sorprendernos durante todo el mes Las proteiacutenas asociadas a la neurodegeneracioacuten muestran un com-portamiento similar a la proteiacutena prion responsable de la encefalitis espongiforme ya que los agregados pro-teicos se propagan de una neurona a otra y maacutes auacuten el tejido cerebral proveniente de un paciente puede laquoinfectarraquo un cultivo celular El galope no da tregua y a mediados de mes se nos revela que es posible trans-mitir experimentalmente una proteinopatiacutea humana a un ratoacuten y que durante algunas intervenciones quiruacutergicas ciertos pacientes fueron involuntariamente laquocontagiadosraquo de amiloidopatiacuteas Hacia las fiestas de-cembrinas y el fin de antildeo el afaacuten de indagacioacuten alcanza nuevas cumbres y nuevos horizontes y nos muestra que las enfermedades neurodegenerativas son un mo-saico de proteinopatiacuteas que no soacutelo residen en el
1665-5044copy 2018 Academia Mexicana de Neurologiacutea AC Publicado por Permanyer Meacutexico Este es un artiacuteculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (httpcreativecommonsorglicensesby-nc-nd40)
Editorial
EditorialMariacutea E Jimeacutenez-CapdevilleUniversidad Autoacutenoma de San Luis Potosiacute
Correspondencia Mariacutea E Jimeacutenez-Capdeville
Universidad Autoacutenoma de San Luis Potosiacute
E-mail mejimenezuaslpmx
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
2
Rev Mex Neuroci 201819
cerebro sino que se encuentran en otros tejidos como la piel y quizaacutes el origen mismo del trastorno se en-cuentre fuera del sistema nervioso y sea el cerebro solamente el sitio final donde florece la enfermedad encontrando en las neuronas hasta ahora inmortales envejecidas tal vez perezosas un terreno feacutertil donde establecerse y propagarse O quizaacutes no
Fin de antildeo y lo mejor estaacute por llegar Las proteino-patiacuteas han dejado de ser abordables soacutelo en tejido post mortem o modelos animales y ya son accesibles a su estudio en la piel donde por medio de teacutecnicas cada vez maacutes sensibles es posible demostrar su potencial
de formar agregados e incluso de infectar el tejido ce-rebral Maacutes auacuten la propagacioacuten de agregados de pro-teiacutenas mal plegadas ha dejado de ser el emisor uacutenico del dantildeo neuronal y ahora sabemos que la neurona responde al estreacutes mediante estas proteiacutenas Siacute las mismas que despueacutes se propagan habiacutean iniciado la neurodegeneracioacuten alterando la expresioacuten geacutenica des-estabilizando el genoma y modificando la expresioacuten de proteiacutenas en un afaacuten quizaacutes de salvarse quizaacutes de protegerse Un punto de vista totalmente nuevo Una nueva mecaacutenica por dilucidar en el futuro proacuteximo Y se avizora esperanza de encontrar blancos terapeacuteuticos
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
3
Hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica prevalencia tratamiento y hallazgos neurorradioloacutegicos en pacientes pediaacutetricosAntonio Bravo-Oro1 Heacutector Gerardo Hernaacutendez-Rodriacuteguez2 Jorge Guillermo Reyes-Vaca3 Miguel Villegas-Aguilera1 Claudia Lizbeth Goacutemez-Eliacuteas1 Rosalina Rivera-Vega4 Luiacutes Fernando Mendoza-Moreno4 y Jorge Luiacutes Garciacutea-Ramiacuterez1
1Departamento de Neurologiacutea Pediaacutetrica Hospital Central Dr Ignacio Morones Prieto 2Departamento de Epidemiologiacutea Universidad Autoacutenoma de San Luis Potosiacute 3Departamento de Radiologiacutea 4Departamento de Cuidados Intensivos Pediaacutetricos Hospital Central Dr Ignacio Morones Prieto San Luis Potosiacute Meacutexico
Revista Mexicana de Neurociencia
artiacuteCulo original
resumen
introduccioacuten La hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica (HSP) es un trastorno poco estudiado y comprendido en pediatriacutea y
se asocia principalmente a traumatismo craneoencefaacutelico (TCE) e hipoxia El cuadro cliacutenico se caracteriza por episodios
autolimitados y recurrentes de hipertensioacuten taquicardia taquipnea hipertermia sialorrea midriasis hiperhidrosis disminucioacuten
del nivel de conciencia y aumento del tono muscular con postura en extensioacuten En edad pediaacutetrica se estima una prevalen-
cia del 12-29 objetivo Determinar la prevalencia del padecimiento en nuestra institucioacuten la etiologiacutea el tratamiento uti-
lizado para su manejo y los hallazgos neurorradioloacutegicos Meacutetodo Se realizoacute un estudio retrospectivo con los pacientes
internados en el periodo comprendido entre enero de 2002 y enero de 2017 en cuidados intensivos pediaacutetricos Se identi-
ficaron siete casos que cumplieron los criterios diagnoacutesticos de HSP resultados La media de edad fue de 1 a 14 antildeos y
la etiologiacutea maacutes frecuente estuvo asociada a paro cardiorrespiratorio Iniciaron con el trastorno en un promedio de 2174 diacuteas
(DE plusmn 1837) el tratamiento se inicioacute en un promedio de 200 diacuteas (DE plusmn 207) y el tiempo de internamiento estuvo en un
rango de 20-180 diacuteas ndashdiacuteas de estancia en terapia con un rango de 10-40 diacuteas Los faacutermacos utilizados para el control del
padecimiento fueron propranolol (PPN) baclofeno buprenorfina (BPN) y gabapentina (GBP) con los que se logroacute el control
en un promedio de 514 diacuteas (desviacioacuten estaacutendard (DE) plusmn 217) Los hallazgos maacutes frecuentes en resonancia magneacutetica
fueron lesiones hipoacutexico-isqueacutemicas en sustancia blanca nuacutecleos de la base y taacutelamos Conclusiones La HSP es un pa-
decimiento grave que se asocia a una alta morbimortalidad La prevalencia en nuestra serie fue del 112 muy baja si se
compara con lo reportado por otros autores Se debe realizar un consenso para establecer los criterios diagnoacutesticos y el
tratamiento en la poblacioacuten pediaacutetrica
Palabras clave Hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica Unidad de Cuidados Intensivos Pediaacutetricos Resonancia magneacutetica
Dienceacutefalo
Correspondencia Antonio Bravo-Oro
Departamento de Neurologiacutea Pediaacutetrica
Hospital Central Dr Ignacio Morones Prieto
Avda Venustiano Carranza 2395
CP 78210 San Luis Potosiacute SLP Meacutexico
E-mail antoniobravoorohotmailcom
Disponible en internet 03-01-2019
Rev Mex Neuroci 201819(6)3-11
wwwrevmexneurocienciacom
Fecha de recepcioacuten 08-01-2018
Fecha de aceptacioacuten 13-09-2018
DOI 1024875RMNM18000012
1665-5044copy 2018 Academia Mexicana de Neurologiacutea AC Publicado por Permanyer Meacutexico Este es un artiacuteculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (httpcreativecommonsorglicensesby-nc-nd40)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
4
Rev Mex Neuroci 201819
introduccioacuten
La disfuncioacuten autonoacutemica en pacientes pediaacutetricos secundaria a lesiones en el sistema nervioso central (SNC) es un trastorno poco estudiado por lo que tambieacuten es poco comprendido El cuadro cliacutenico se ca-racteriza por la aparicioacuten de episodios autolimitados y recurrentes con una duracioacuten variable de manifestacio-nes autonoacutemicas de hipertensioacuten taquicardia taquip-nea hipertermia sialorrea midriasis hiperhidrosis y disminucioacuten del nivel de conciencia junto con manifes-taciones motoras de hipertoniacutea con postura en exten-sioacuten12 Se asocia principalmente a TCE accidente vas-cular hipoxia hemorragia subaracnoidea lesiones medulares tumores supraselares o diencefaacutelicos ence-falitis autoinmune hidrocefalia y neuroinfeccioacuten (NI)3-7
Strich en 1956 fue el primero en describir un caso con manifestaciones autonoacutemicas que denominoacute crisis del tallo cerebral8 Se han utilizado diferentes nombres como crisis diencefaacutelicas inestabilidad autonoacutemica pa-roxiacutestica con distoniacutea siacutendrome disfuncional del tallo cerebral y tormenta paroxiacutestica simpaacutetica pero a partir del consenso de 2014 se decidioacute utilizar el teacutermino hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica (HSP)9 En este mismo consenso se establecieron los criterios diagnoacutes-ticos y se concluyoacute que deben estar presentes las si-guientes 11 manifestaciones cliacutenicas a) ocurren todas las manifestaciones cliacutenicas al mismo tiempo b) los episodios son de naturaleza paroxiacutestica c) sobreacti-vidad simpaacutetica con estiacutemulos normales no dolorosos
d) persisten por ge 3 diacuteas consecutivos e) persisten por ge 2 semanas por dantildeo cerebral f) persisten a pesar de tratar otros diagnoacutesticos diferenciales g) se admi-nistraron medicamentos para disminuir las manifesta-ciones simpaacuteticas h) ge 2 eventos al diacutea i) ausencia de manifestaciones parasimpaacuteticas durante los eventos j) ausencia de otras causas de las manifestaciones y k) antecedente de dantildeo cerebral9
Se ha disentildeado una herramienta para evaluar a los pacientes desde la admisioacuten a la Unidad de Cui-dados Intensivos hasta la rehabilitacioacuten denominada la medida de evaluacioacuten (PSH-AM) la cual estaacute conformada por dos componentes uno que evaluacutea el grado de severidad de las caracteriacutesticas cliacutenicas (escala de manifestaciones cliacutenicas [CFS]) y otro que establece la probabilidad del diagnoacutestico (he-rramienta de probabilidad diagnoacutestica [DLT]) La CFS incluye las 6 manifestaciones cardinales del padecimiento (taquicardia taquipnea hipertensioacuten hipertermia sudoracioacuten y posturas durante los episodios)9 y la DLT los 11 iacutetems de diagnoacutestico se-ntildealados anteriormente La suma de estos dos com-ponentes estima la probabilidad diagnoacutestica de HSP en ese momento (Tabla 1)
La prevalencia de la HSP es muy variable en adultos se reporta del 8 al 33 asociada a TCE y del 6 al 29 secundaria a hipoxia Respecto a los casos en edad pediaacutetrica no se cuenta con muchos reportes pero se estima una prevalencia del 12 asociada a TCE y del
Paroxysmal sympathetic hyperactivity prevalence treatment and neuroradiological findings in pediatric patients
abstract
objective Paroxysmal sympathetic hyperactivity is a disorder poor studied and understood in pediatrics It is mainly asso-ciated with cranioencephalic trauma and hypoxia Is characterized by self-limited and recurrent episodes of hypertension tachycardia tachypnea hyperthermia sialorrhea mydriasis hyperhidrosis decreased level of consciousness and increased muscle tone with extension posture In pediatric age a prevalence of 12-29 is estimated Methods A retrospective study was conducted with patients admitted in the period from January 2002 to January 2017 in pediatric intensive care Seven cases met the diagnostic criteria of paroxysmal sympathetic hyperactivity results The mean age was 1-14 years the most frequent etiology was associated with cardiorespiratory arrest They started with the disorder in an average of 2174 days (standard deviation [SD] 1837) the treatment started on average of 200 days (SD 207) and internment time in a range of 20-180 days therapy stay with a range of 10-40 days The drugs used to control the condition were propranolol baclofen buprenorphine and gabapentin achieving control on average of 514 days (SD 217) The most frequent findings in magnetic resonance were hypoxic ischemic lesions in white matter basal ganglia and thalami Conclusions Paroxysmal sympathetic hyperactivity is a serious condition associated with high morbidity and mortality The prevalence in our series was 112 very low compared to that reported by other authors A consensus must be established to establish diagnostic criteria and treat-ment in the pediatric population
Key words Paroxysmal sympathetic hyperactivity Pediatric Intensive Care Unit Magnetic resonance Diencephalon
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
5
A Bravo-Oro et al Hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica en pacientes pediaacutetricos
29 posterior a lesiones hipoacutexicas muy similar a lo descrito en adultos310-13
Los mecanismos y las bases neuroanatoacutemicas de la HSP auacuten no se comprenden bien del todo la teoriacutea maacutes aceptada se basa en un desequilibrio del siste-ma nervioso autoacutenomo provocado por una interrup-cioacuten de la regulacioacuten cortical y peacuterdida del control del equilibrio autonoacutemico por disfuncioacuten del hipotaacutelamo y taacutelamo que provoca una respuesta exagerada a los estiacutemulos sensoriales inocuos yo nociceptivos1415
Maacutes adelante describimos siete casos pediaacutetri-cos con HSP analizando la etiologiacutea los hallazgos
neurorradioloacutegicos y el tratamiento utilizado en la Uni-dad de Cuidados Intensivos Pediaacutetricos (UCIP) del Hospital Central Dr Ignacio Morones Prieto
Pacientes y meacutetodos
Se realizoacute un estudio retrospectivo con los pacientes internados en el periodo comprendido entre enero de 2002 y enero de 2017 en la UCIP del Hospital Central Dr Ignacio Morones Prieto con edades de 0 a 15 antildeos Se encontraron 2933 internamientos realizaacutendose una buacutesqueda con los diagnoacutesticos de ingreso de TCE NI tumor en el SNC accidente vascular cerebral (AVC) y
Tabla 1 Medida de evaluacioacuten (PSH‑AM)9
CFS
0 1 2 3 Calificacioacuten
FC lt 100 100‑119 120‑139 ge 140
FR lt 18 18‑23 24‑29 ge 30
TA sistoacutelica lt 140 140‑159 160‑179 ge 180
Temperatura lt 37 37‑379 38‑389 ge 390
Sudoracioacuten No Leve Moderada Severa
Postura No Leve Moderada Severa
CSF Total
FC Frecuencia cardiacuteaca FR Frecuencia respiratoria TA Tensioacuten arterial Grado de severidad Nulo = 0 Leve = 1‑6 Moderado = 7‑12 Severo ge 13
DLT
Las caracteriacutesticas cliacutenicas ocurren al mismo tiempo
Los episodios son de naturaleza paroxiacutestica
Sobreactividad simpaacutetica con estiacutemulos normales no dolorosos
Las caracteriacutesticas persisten por ge 3 diacuteas consecutivos
Las caracteriacutesticas persisten por ge 2 semanas por insulto cerebral
Las manifestaciones persisten a pesar de tratar otros diagnoacutesticos diferenciales
Se administraron medicamentos para disminuir las manifestaciones simpaacuteticas
ge 2 eventos al diacutea
Ausencia de manifestaciones parasimpaacuteticas durante los eventos
Ausencia de otras causas de las manifestaciones
Antecedente de dantildeo cerebral
DLT total
1 punto por cada caracteriacutestica presente Suma CFS + DLT No probable lt 8 Posible = 8‑16 Probable gt 16
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
6
Rev Mex Neuroci 201819
encefalopatiacutea hipoacutexico-isqueacutemica (EHI) secundaria a paro cardiorrespiratorio Se identificaron 627 casos
Para el diagnoacutestico de HSP en este estudio se utili-zaron los criterios establecidos en el consenso de 20149 pero al tratarse de pacientes pediaacutetricos se con-sideraron tambieacuten signos vitales anormales y otras manifestaciones cliacutenicas seguacuten lo publicado por Kirk et al3 Eacutestas son a) taquicardia por encima de 2 DE para la edad b) taquipnea cuando presentaba el doble de frecuencia para su edad c) hipertensioacuten con pre-sioacuten diastoacutelica mayor del percentil 95 para la edad d) fiebre gt 38 ordmC e) distoniacutea (rigidez o postura de des-cerebracioacuten) diagnosticada por los meacutedicos tratantes y f) diaforesis sin tener relacioacuten con otro tipo de padecimiento
Anaacutelisis estadiacutestico
Se utilizoacute el programa Excel 2010 como herramienta estadiacutestica Los intervalos de confianza para la preva-lencia encontrada se basaron en la distribucioacuten normal de probabilidad p plusmn 196 error estaacutendar para la preva-lencia Para la significancia estadiacutestica entre nintildeos y nintildeas se utilizoacute la probabilidad exacta de Fischer ba-sada en la distribucioacuten hipergeomeacutetrica Asimismo para la significancia estadiacutestica en la comparacioacuten con otras prevalencias se empleoacute la distribucioacuten binomial de probabilidad
resultados
De los 627 casos revisados 7 pacientes cumplieron los criterios de HSP con una prevalencia del 112 (IC 95 029-194) En el momento del diagnoacutestico la media de edad fue de 4 antildeos y 10 meses (rango de 1 a 14 antildeos) los pacientes eran 5 nintildeos y 2 nintildeas con una prevalencia no significativa del 117 (IC 95 015-22) y del 101 (IC 95 000-24) respectiva-mente (p = 061) El motivo del ingreso en la UCIP fue en tres pacientes por EHI (428) en dos por TCE severo (285) una meningitis tuberculosa (142) y un tumor en el SNC (142) Todos los pacientes en el momento del diagnoacutestico presentaban un grado III de severidad (CFS)
La HSP se manifestoacute en un rango de 5 a 60 diacuteas de internamiento promedio de 2174 (DE plusmn 1837) y el tratamiento especiacutefico se inicioacute en un rango de 1 a 7 diacuteas promedio de 200 (DE plusmn 207) Los pacientes permanecieron en la UCIP un promedio de 2257 diacuteas (DE plusmn 1032) y el tiempo de hospitalizacioacuten promedio fue de 6114 diacuteas (DE plusmn 5124) Tras haber iniciado el tratamiento farmacoloacutegico estaban asintomaacuteticos en un rango de 3 a 10 diacuteas promedio de 514 (DE plusmn 217) En la tabla 2 se presentan los tratamientos utilizados y la evolucioacuten de los pacientes y en la tabla 3 se re-sumen las dosis de los faacutermacos utilizados para el control de la HSP
Tabla 2 Caracteriacutesticas demograacuteficas etiologiacutea diacuteas de internamiento tratamiento y estado neuroloacutegico
Caso 1 Caso 2 Caso 3 Caso 4 Caso 5 Caso 6 Caso 7
Edad (antildeos) 14 antildeos 1 antildeo 5 antildeos 13 antildeos 11 antildeos 3 antildeos 14 antildeos
Sexo M M F M F M M
Mecanismo TCE EHI NI EHI EHI TCE Tumor
CFS 3 3 3 3 3 3 3
Diacuteas de inicio de la HSP 25 14 6 60 5 8 7
Diacuteas de inicio del tratamiento para la HSP
1 2 1 1 1 7 1
Tiempo de internamiento 65 40 65 180 26 32 20
Tiempo en la UCIP 40 15 12 33 23 25 10
Tratamiento PPN Baclofeno Baclofeno PPN DEX
Baclofeno BPNPPN
Baclofeno
BPNPPN
Baclofeno
BPNPPNGBP
Diacuteas sin HSP 5 4 6 4 4 10 3
Escala de Rankin 6 5 1 5 1 1 6
PPN Propranolol DEX Dexametasona GBP Gabapentin BPN Buprenorfina
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
7
A Bravo-Oro et al Hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica en pacientes pediaacutetricos
Figura 1 Imaacutegenes axiales ponderadas en T2 y T1 simple y con gadolino a nivel del mesenceacutefalo en las que se observan granulomas subaracnoideos y aracnoiditis basal que realzan con el gadolino Tambieacuten hay presencia de hidrocefalia comunicante secundaria a la aracnoiditis ya descrita
Tabla 3 Medicamentos y dosis
Faacutermaco Dosis Viacutea de administracioacuten
Baclofeno 075‑2 mgkg al diacutea Viacutea oral
PPN 1 mgkg al diacutea Viacutea oral
GBP 10 mgkg al diacutea Viacutea oral
BPN 1 microgkg por dosis Intravenoso
En los casos 1 y 2 no se recuperaron las RM En el expediente cliacutenico se reportaba en el primer caso en la TAC edema cerebral severo hematoma epidural y hemorragia intraventricular y en el segundo caso hi-drocefalia en la TAC y en la RM que se realizoacute a los dos meses con presencia de lesiones quiacutesticas en la regioacuten occipital derecha En la revisioacuten de las imaacutege-nes de los otros cinco casos se encontroacute lo siguiente en el caso 3 presencia de hidrocefalia comunicante por aracnoiditis infecciosa con granulomas perimesen-cefaacutelicos y en los valles silvianos que realzan con el gadolinio (Fig 1) en el caso 4 secuelas de evento hipoacutexico-isqueacutemico croacutenico en la porcioacuten maacutes caudal del putaacutemen y nuacutecleo lenticular bilateral (Fig 2) en el paciente 5 se observaron alteraciones de sentildeal por edema citotoacutexico secundario a evento hipoacutexico-isqueacute-mico agudo a nivel de los ganglios basales que compromete al nuacutecleo lenticular y al nuacutecleo caudado bilateralmente (Fig 3) en el caso 6 se encontroacute lesioacuten axonal difusa hemorraacutegica y no hemorraacutegica en la materia blanca de ambos hemisferios cerebrales y ce-rebelo (Fig 4) y en el paciente 7 se detectaron altera-ciones de sentildeal en el dienceacutefalo por lesioacuten neoplaacutesica
e infartos agudos-subagudos en ambos taacutelamos y te-rritorios de las arterias cerebrales posteriores (Fig 5)
discusioacuten
El diagnoacutestico de HSP representa un reto para todo cliacutenico independientemente de la edad del paciente ya que se puede confundir con otras enfermedades como siacutendrome neuroleacuteptico maligno sepsis hiperti-roidismo feocromocitoma o hipertermia maligna entre otras Es un problema cliacutenico poco frecuente que se asocia a un mal pronoacutestico y a un incremento en los diacuteas de internamiento1617
Llama la atencioacuten la baja prevalencia observada en nuestra serie comparada con el 12 reportado en TCE (p = 11 E-25) y el 29 en EHI (p = 16 E-66)310-13 sin embargo ofrece una muy alta significancia estadiacutes-tica aun con la prevalencia maacutes baja del 6 reportada para adultos con TCE (p = 54 E-10)11-13 Un aspecto a tener en cuenta para la baja prevalencia es el adecua-do manejo en la UCIP de los factores de riesgo como hipertensioacuten intracraneal hipoxia y hemorragia entre otros que disminuyoacute el riesgo de desarrollar HSP aunque otro factor pueden ser los criterios diagnoacutesti-cos Recientemente se ha propuesto una escala modificada en la que se excluyeron la sudoracioacuten y la distoniacutea de las manifestaciones cardinales ya que soacutelo se presentan en el 50 de los casos18 lo que nos hace considerar que pudieran existir formas de presentacioacuten parciales y que el padecimiento es subdiagnosticado En nuestra serie todos los pacientes presentaron todas las manifestaciones cliacutenicas y con un grado severo utilizando la CFS
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
8
Rev Mex Neuroci 201819
Figura 2 Cortes axiales y coronales potenciados en densidad de protones y T2 en los que se observa hiperintensidad de sentildeal a nivel de los nuacutecleos lenticulares en la regioacuten maacutes caudal del putamen que representan secuelas de cambios hipoacutexico‑isqueacutemicos croacutenicos
Figura 3 Cortes axiales y coronales en densidad de protones y corte axial con teacutecnica de difusioacuten que muestran cambios en la intensidad de sentildeal del nuacutecleo lenticular y caudado bilaterales y en ambas iacutensulas que representan edema citotoacutexico por cambios hipoacutexico‑isqueacutemicos agudos
Figura 4 Imaacutegenes axiales potenciadas en T1 densidad de protones y susceptibilidad magneacutetica que muestran lesioacuten axonal difusa bilateral a nivel de la sustancia blanca yuxtacortical y loacutebulos temporooccipitales bilaterales otras son hemorraacutegicas subcorticales Hemorragia parenquimatosa cerebelosa subaguda en el aacutengulo pontocerebeloso izquierdo y zonas de contusioacuten no hemorraacutegicas en el hemisferio cerebeloso derecho
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
9
A Bravo-Oro et al Hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica en pacientes pediaacutetricos
La PSH-AM9 se disentildeoacute basaacutendose en pacientes adultos por lo que consideramos que se deben realizar estudios en edad pediaacutetrica para definir los criterios diagnoacutesticos en este grupo y validar la escala en este grupo de edad En el trabajo de Samuel et al se aplicoacute la herramienta de forma retrospectiva en adultos y se reportoacute una sensibilidad del 94 y una especificidad del 3519
Al descartarse el origen epileptogeacutenico de la HSP han ido surgiendo diferentes teoriacuteas sobre queacute estructuras estaacuten involucradas en la generacioacuten de esta respuesta disautonoacutemica Algunos autores han propuesto que las lesiones en el mesenceacutefalo provocan alteraciones en el relevo entre la meacutedula espinal y el hipotaacutelamo y una de las teoriacuteas maacutes aceptadas es el modelo propuesto por Baguley et al conocido como el radio excitadorinhibi-dor en el que se considera que los estiacutemulos aferentes sobre las ceacutelulas simpaacuteticas localizadas en el asta pos-terior de la meacutedula espinal que han perdido su actividad normal provocan que el centro inhibidor localizado en el dienceacutefalo y el tallo cerebral desencadenen una res-puesta exagerada ante pequentildeos estiacutemulos con la con-secuente tormenta disautonoacutemica20
Estudios en modelos animales han demostrado que los outputs autonoacutemicos son regulados por la actividad de la amiacutegdala hipocampo iacutensula ciacutengulo corteza dorsolateral prefrontal y temporal medial lo que hace considerar que diversas estructuras estaacuten conectadas dentro de una red autonoacutemica central que integra la percepcioacuten visceral y las respuestas eferentes autonoacute-micas con emociones y conductas Estos hallazgos se han corroborado en humanos al analizar las lesiones en estudios de neuroimagen funcional en los que se ha reportado que el principal dantildeo se presenta en los
tractos que conectan la corteza insular derecha al bra-zo posterior de la caacutepsula interna ipsilateral Utilizando RM se han encontrado lesiones en la sustancia blanca periventricular cuerpo calloso dienceacutefalo y tronco en-cefaacutelico lo que apoya auacuten maacutes la teoriacutea de que el dantildeo cerebral difuso es maacutes probable que cause HSP1521 Seguacuten la teoriacutea de la disociacioacuten es ocasionada por la disfuncioacuten de los centros autoacutenomos en el dienceacutefalo (taacutelamo o hipotaacutelamo) con sus conexiones corticales subcorticales y tronco cerebral que median la funcioacuten autonoacutemica20 Mrkobrada et al reportaron en pacien-tes pediaacutetricos con EHI afeccioacuten talaacutemica en la RM y lo consideraron como un hallazgo temprano asociado a un peor pronoacutestico22 En nuestra serie no encontra-mos una homogeneidad de alteraciones en la neuroi-magen pues en dos casos observamos lesiones en los nuacutecleos de la base y en un caso en el taacutelamo y aunque es una serie pequentildea podemos concluir que son muacuteltiples las aacutereas anatoacutemicas involucradas en la fisiopatologiacutea de este padecimiento
En la actualidad no se cuenta con una guiacutea que es-tablezca cuaacuteles son los faacutermacos y las dosis eficaces Las alternativas farmacoloacutegicas maacutes utilizadas son morfina y benzodiacepinas intravenosas Se ha repor-tado eficacia con α-agonistas β-bloqueantes bromo-criptina GBP baclofen enteral o intratecal23-28 En nuestra serie en cuatro pacientes se presentoacute la HSP bajo sedacioacuten con midazolam Tres pacientes respon-dieron con monoterapia oral (428) uno con dos faacuter-macos enterales (14) y otros tres pacientes con tres faacutermacos (428) dos enterales y uno intravenoso Soacutelo en tres pacientes se utilizoacute la BPN intravenosa y en un caso se tuvo que suspender el PPN por bradi-cardia sinusal por lo que se reemplazoacute por GBP
Figura 5 Imaacutegenes axiales ponderadas en densidad de protones difusioacuten y T2 con lesioacuten neoplaacutesica en dienceacutefalo e infartos agudos‑subagudos en ambos taacutelamos y loacutebulos occipitales en territorios de las arterias cerebrales posteriores
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
10
Rev Mex Neuroci 201819
A diferencia de lo que se comenta en otros trabajos tres pacientes respondieron favorablemente con baclo-feno y PPN oral y en los tres uacuteltimos casos se utilizoacute la BPN ya que anteriormente no contaacutebamos con el faacutermaco en nuestra institucioacuten A pesar de que no se encontroacute significancia estadiacutestica entre los pacientes que utilizaron BPN y faacutermacos orales se observoacute que los diacuteas de internamiento en el grupo de BPN fue de 26 versus 875 (p = 025) y los diacuteas en la UCIP de 193 versus 25 (p = 039) sin embargo los diacuteas sin HSP fue menor en el grupo sin BPN con 475 versus 56 (p = 035) En el caso de la NI observamos que con la aplicacioacuten de la dexametasona (DEX) intratecal la paciente presentoacute mejoriacutea del cuadro cliacutenico
Aunque hay muy pocos trabajos se ha informado que el uso de la dexmedetomidina α2-agonista selec-tivo de receptores disminuye el riesgo en los pacientes postoperados de TCE para desarrollar HSP en com-paracioacuten con otros sedantes aunque los mismos au-tores concluyen que no ayuda a disminuir las secuelas neuroloacutegicas en este grupo de pacientes2930
Dentro de los cuidados generales se deben evitar los estiacutemulos que desencadenen las manifestaciones au-tonoacutemicas por lo que se recomienda evitar el ruido y los estiacutemulos luminosos intensos permitir pocas visitas al paciente y disminuir al maacuteximo el estiacutemulo taacutectil como evitando los bantildeos con agua friacutea una moviliza-cioacuten innecesaria no utilizar ropa ajustada y prevenir la constipacioacuten3132 La terapia fiacutesica es muy importante en este padecimiento para ayudar a la recuperacioacuten de los pacientes Eacutesta debe ser multidisciplinaria aunque el problema surge a la hora de determinar con queacute tipo de terapia empezar ya que en etapas tempranas como ya se ha mencionado los estiacutemulos pueden pre-cipitar las crisis33 Seis pacientes de nuestro estudio han continuado con la terapia fiacutesica y en vigilancia neuroloacutegica en nuestra institucioacuten Seguacuten la escala de Rankin modificada a un antildeo del padecimiento tene-mos a tres pacientes con nivel 1 a dos pacientes con nivel 5 y a dos maacutes con nivel 6 El paciente 7 fallecioacute a las tres semanas de la HSP por complicaciones pro-pias de la neoplasia Tres de los pacientes reciben antiepileacutepticos con lo que se ha logrado un control de la epilepsia El paciente 1 fallecioacute despueacutes del antildeo secundario a sepsis posterior a la colocacioacuten de placa craneal En nuestra serie a diferencia de lo reportado en otros trabajos334 en un rango de 3 a 10 diacuteas des-pueacutes del inicio de faacutermacos para la HSP los pacientes se encontraban asintomaacuteticos y no se reportaron ma-nifestaciones simpaacuteticas al estimularlos durante la te-rapia fiacutesica A todos los pacientes se les suspendioacute a
los seis meses los faacutermacos para HSP sin recaiacuteda en ninguacuten caso
Conclusiones
La HSP es un padecimiento grave y su reconoci-miento temprano es muy importante pues los princi-pales objetivos son iniciar un tratamiento de inmediato y evitar las complicaciones y la realizacioacuten de estudios innecesarios
Seguacuten nuestra opinioacuten se deben realizar revisiones sistemaacuteticas del trastorno en edad pediaacutetrica con los objetivos de establecer si las manifestaciones cliacutenicas son iguales que en los adultos y para elaborar guiacuteas de tratamiento para pacientes pediaacutetricos
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ninguacuten conflicto de intereses
Fuentes de financiamiento
No se recibioacute ninguacuten financiamiento para la realiza-cioacuten del trabajo
Bibliografiacutea 1 Blackman JA Patrick PD Buck ML Rust RS Jr Paroxysmal autonomic
instability with dystonia after brain injury Arch Neurol 200461(3)321-8 2 Perkes I Baguley IJ Nott MT Menon DK A review of paroxysmal sym-
pathetic hyperactivity after acquired brain injury Ann Neurol 201068(2) 126-35
3 Kirk KA Shoykhet M Jeong JH Tyler-Kabara EC Henderson MJ Bell MJ et al Dysautonomia after pediatric brain injury Dev Med Child Neurol 201254(8)759-64
4 Goh KY Conway EJ DaRosso RC Muszynski CA Epstein FJ Sympa-thetic storms in a child with a midbrain glioma a variant of diencephalic seizures Pediatr Neurol 199921(4)742-4
5 Ramdhani NA Sikma MA Witkamp TD Slooter AJ de Lange DW Pa-roxysmal autonomic instability with dystonia in a patient with tuberculous meningitis a case report J Med Case Rep 20104304
6 Farias-Moeller R Carpenter JL Dean N Wells EM Paroxysmal Sympa-thetic Hyperactivity in Critically Ill Children with Encephalitis and Menin-goencephalitis Neurocrit Care 201523(3)380-5
7 Hinson HE Takahashi C Altowaijri G Baguley IJ Bourdette D Anti-NM-DA receptor encephalitis with paroxysmal sympathetic hyperactivity an under-recognized association Clin Auton Res 201323(2)109-11
8 Strich SJ Diffuse degeneration of the cerebral white matter in severe dementia following head injury J Neurol Neurosurg Psychiatry 195619(3)163-85
9 Baguley IJ Perkes IE Fernaacutendez-Ortega JF Rabinstein AA Dolce G Hendricks HT Paroxysmal sympathetic hyperactivity after acquired bra-in injury consensus on conceptual definition nomenclature and diag-nostic criteria J Neurotrauma 201431(17)1515-20
10 Krach LE Kriel RL Morris WF Warhol BL Luxenberg MG Central au-tonomic dysfunction following acquired brain injury in children Neurore-habil Neural Repair 19971141-5
11 Baguley IJ Slewa-Younan S Heriseanu RE Nott MT Mudaliar Y Nay-yar V The incidence of dysautonomia and its relationship with autonomic arousal following traumatic brain injury Brain Inj 200721(11)1175-81
12 Rabinstein AA Paroxysmal sympathetic hyperactivity in the neurological intensive care unit Neurol Res 200729(7)680-2
13 Hinson HE Sheth KN Manifestations of the hyperadrenergic state after acquired brain injury Curr Opin Crit Care 201218(2)139-45
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
11
A Bravo-Oro et al Hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica en pacientes pediaacutetricos
14 Meyer KS Understanding paroxysmal sympathetic hyperactivity after traumatic brain injury Surg Neurol Int 20145(Suppl 13)S490-2
15 Hinson HE Puybasset L Weiss N Perlbarg V Benali H Galanaud D et al Neuroanatomical basis of paroxysmal sympathetic hyperactivity a diffusion tensor imaging analysis Brain Inj 201529(4)455-61
16 Fernaacutendez-Ortega JF Prieto-Palomino MA Garciacutea-Caballero M Galeas-Loacutepez JL Quesada-Garciacutea G Baguley IJ Paroxysmal sympa-thetic hyperactivity after traumatic brain injury clinical and prognostic implications J Neurotrauma 201229(7)1364-70
17 Bueno Gonzaacutelez AM Corcobado Maacuterquez MC Portilla Botelho M Ambroacutes Checa A Diagnostic challenge of paroxysmal sympathetic hype-ractivity (PSH) associated with diffuse axonal injury (DAI) in head trauma Springerplus 20143752
18 Hinson HE Schreiber MA Laurie AL Baguley IJ Bourdette D Ling GS Early fever as a predictor of paroxysmal sympathetic hyperactivity in traumatic brain injury J Head Trauma Rehabil 201732(5)E50-4
19 Samuel S Lee M Brown RJ Choi HA Baguley IJ Incidence of paroxys-mal sympathetic hyperactivity following traumatic brain injury using as-sessment tools Brain Inj 201832(9)1115-21
20 Baguley IJ The excitatory inhibitory ratio model (EIR Model) an inte-grative explanation of acute automonic overactivity syndromes Med Hypotheses 200870(1)26-35
21 Lv LQ Hou LJ Yu MK Qi XQ Chen HR Chen JX et al Prognostic influence and magnetic resonance imaging findings in paroxysmal sym-pathetic hyperactivity after severe traumatic brain injury J Neurotrauma 201027(11)1945-50
22 Mrkobrada S Wei XC Gnanakumar V Magnetic resonance imaging findings of bilateral thalamic involvement in severe paroxysmal sympa-thetic hyperactivity a pediatric case series Childs Nerv Syst 201632(7) 1299-303
23 Hughes JD Rabinstein AA Early diagnosis of paroxysmal sympathetic hyperactivity in the ICU Neurocrit Care 201420(3)454-9
24 Feng Y Zheng X Fang Z Treatment progress of paroxysmal sympathe-tic hyperactivity after acquired brain injury Pediatr Neurosurg 201550(6) 301-9
25 Raithel DS Ohler KH Porto I Bicknese AR Kraus DM Morphine an effective abortive therapy for pediatric paroxysmal sympathetic hyperac-tivity after hypoxic brain injury J Pediatr Pharmacol Ther 201520(4) 335-40
26 Samuel S Allison TA Lee K Choi HA Pharmacologic management of paroxysmal sympathetic hyperactivity after brain injury J Neurosci Nurs 201648(2)82-9
27 Burton JM Morozova OM Calming the storm dysautonomia for the pediatrician Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care 201747(7)145-50
28 Pozzi M Conti V Locatelli F Galbiati S Radice S Clementi E et al Paroxysmal sympathetic hyperactivity in pediatric rehabilitation patholo-gical features and scheduled pharmacological therapies J Head Trauma Rehabil 201732(2)117-24
29 Tang Q Wu X Weng W Li H Feng J Mao Q et al The preventive effect of dexmedetomidine on paroxysmal sympathetic hyperactivity in severe traumatic brain injury patients who have undergone surgery a retrospective study PeerJ 20175e2986
30 Peng Y Zhu H Chen H Zhu Z Zhou H Zhang S et al Dexmedetomi-dine attenuates acute paroxysmal sympathetic hyperactivity Oncotarget 20178(40)69012-9
31 Letzkus L Keim-Malpass J Anderson J Kennedy C Paroxysmal sym-pathetic hyperactivity in children an exploratory evaluation of nursing interventions J Pediatr Nurs 201734e17-21
32 Letzkus L Addison N Turner L Conaway M Quatrara B Paroxysmal sympathetic hyperactivity and environmental factors a pilot study J Neu-rosci Nurs 201850(2)88-92
33 Thomas A Greenwald BD Paroxysmal sympathetic hyperactivity and clinical considerations for patients with acquired brain injuries a narrati-ve review Am J Phys Med Rehabil 2018 [Epub ahead of print]
34 Baguley IJ Heriseanu RE Nott MT Chapman J Sandanam J Dysau-tonomia after severe traumatic brain injury evidence of persisting ove-rresponsiveness to afferent stimuli Am J Phys Med Rehabil 200988(8) 615-22
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
12
Metilfenidato como auxiliar en pacientes con ansiedad social que reciben escitalopramRafael Jesuacutes Salin-Pascual12 Nayely Fuentes-Romero1 y Andrea Arroyo-Guzmaacuten1
1Departamento de Psiquiatriacutea Facultad de Medicina Universidad Nacional Autoacutenoma de Meacutexico 2Investigador nacional del Sistema Nacional de Investigadores Ciudad de Meacutexico Meacutexico
Revista Mexicana de Neurociencia
artiacuteCulo original
resumen
La ansiedad social (AS) es uno de los trastornos por ansiedad de maacutes alta prevalencia a nivel mundial Los tratamientos de eleccioacuten se centran en los inhibidores de recaptura de serotonina (ISRS) entre los cuales se encuentra el escitalopram (ES) Una estrategia no farmacoloacutegica consiste en la exposicioacuten graduada a las tareas que el paciente evita por temor a quedar en ridiacuteculo hacieacutendolo gradualmente como parte de la terapia cognitivo-conductual Si bien el tratamiento con ISRS dismi-nuye la ansiedad anticipatoria no favorece que los pacientes se expongan a las tareas programadas El metilfenidato es un medicamento utilizado comercialmente en el trastorno por atencioacuten deficiente que tiene un aumento del tono dopamineacutergi-co En el presente estudio se evaluaron dos grupos de pacientes con AS a un grupo se le administroacute ES (10 mgdiacutea) (grupo ES) y al otro una combinacioacuten de ES (10 mgdiacutea) y metilfenidato (20 mg repartido en dos tomas al despertar y antes de comer) (grupo MFES) de manera abierta Se evaluoacute el cambio en la escala de AS de Lebowitz y en la escala de Hamilton para ansiedad al inicio del tratamiento y ocho semanas despueacutes Se siguioacute a los pacientes durante cuatro consul-tas con dos semanas de separacioacuten y se les pidioacute que completaran una serie de tareas de exposicioacuten El estudio fue abierto y se aplicoacute estadiacutestica no parameacutetrica para evaluar los resultados El principal objetivo de este estudio abierto fue evaluar si el efecto reforzador del metilfenidato podriacutea facilitar el desempentildeo de la exposicioacuten graduada a los estiacutemulos generadores de AS Se estudiaron 15 pacientes No hubo diferencia en la calificacioacuten basal de la escala de Liebowitz ni en las escalas Hamilton de ansiedad (HAM-A) basales El grupo MFES mostroacute diferencias significativas en la escala de Leibowitz para la AS (pretratamiento 3329 plusmn 287 vs postratamiento 1371 plusmn 35 prueba del signo de Wilcoxon p lt 0031) mientras que en el grupo ES las diferencias no fueron significativas (pretratamiento 3215 plusmn 52 vs postratamiento 241 plusmn 84 p = 068) Lo mismo se observoacute en la escala de HAM-A El grupo MFES mostroacute diferencias entre los estados de pretratamiento (2185 plusmn 70) y postratamiento (914 plusmn 195) (U de Mann-Whitney p lt 0031) pero no el grupo ES (pretratamiento 2625 plusmn 704 postratamiento 2125 plusmn 74 prueba de Signo de Wilcoxon p = 0125) Tambieacuten hubo diferencias a nivel de las tareas de exposicioacuten en el grupo MFES a lo largo de las ocho semanas del estudio mientras que las diferencias del grupo ES fueron menos significativas Asiacute pues se puede concluir que si bien la monoterapia con ISRS es eficaz como ha sido demostrado en estudios previos en AS la adicioacuten del metilfenidato puede acortar el tiempo de exposicioacuten a las tareas que los pacientes evitan con lo cual se puede lograr un alivio en menos tiempo Se requieren estudios controlados con paradigmas parecidos antes de realizar mayores conclusiones al respecto
Palabras clave Ansiedad social Fobia social ISRS Metilfenidato Terapia cognitivo-conductual
Correspondencia Rafael Jesuacutes Salin-Pascual
Jojutla 37 Casa 7
Col La Joya Del Tlalpan
CP 14090 Ciudad de Meacutexico Meacutexico
E-mail rafasalinpasgmailcom
Disponible en internet 03-01-2019
Rev Mex Neuroci 201819(6)12-19
wwwrevmexneurocienciacom
Fecha de recepcioacuten 20-01-2018
Fecha de aceptacioacuten 04-10-2018
DOI 1024875RMNM18000013
1665-5044copy 2018 Academia Mexicana de Neurologiacutea AC Publicado por Permanyer Meacutexico Este es un artiacuteculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (httpcreativecommonsorglicensesby-nc-nd40)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
13
RJ Salin-Pascual et al Metilfenidato en pacientes con ansiedad social que reciben escitalopram
Estudio piloto del proyecto laquoEstudio doble ciego y controlado de la respuesta en ansiedad social ante el manejo farmacoloacutegico con escitalopram y metilfenidato versus escitalopram y placeboraquo nuacutemero 0662016
Facultad de Medicina UNAM
introduccioacuten
La AS se reconocioacute como tal en la deacutecada de 1960 se incorporoacute al manual de clasificacioacuten y estadiacutestica de los trastornos mentales de la American Psychiatric Associa-tion en su tercera edicioacuten (DSM-III) en la deacutecada de 1980 se diferencioacute la fobia social del resto de fobias sim-ples y en la cuarta edicioacuten del mismo manual de la Ame-rican Psychiatric Association se modificoacute el nombre por el de ansiedad social que incluye temor y malestar fiacutesico relacionados con la mayoriacutea de las situaciones sociales Esta terminologiacutea persiste en el actual manual DSM-51
Siacutentomas y signos de la ansiedad social
El siacutentoma central es un temor excesivo a situacio-nes sociales o a ejecutar alguacuten tipo de actividad frente a personas fuera del ciacuterculo cercano familiar o de
aacutembitos sociales en los que el paciente acostumbra a convivir aunque en las formas extremas denominadas laquoansiedad social generalizadaraquo incluso se evita este tipo de interaccioacuten con la propia familia La persona tiende a avergonzarse por percibir de los demaacutes de manera sesgada una evaluacioacuten negativa2
Hablar en puacuteblico es una de las situaciones que ge-nera ansiedad en cualquier persona aun sin fobia so-cial y eacutesta es la situacioacuten que se refiere como la maacutes comuacuten de todos los siacutentomas en pacientes con AS Otras situaciones temidas por la mayoriacutea de estos pa-cientes incluyen interacciones informales con personas como ir a fiestas reuniones o salir en una cita amorosa las conductas afectivas como el platicar con personas de autoridad o expresar un desacuerdo y situaciones que involucran cierto grado de escrutinio tales como trabajar y ser observado Algunos siacutentomas de la fobia social menos frecuentes son el temor a las pruebas o exaacutemenes de tipo oral (con sinodales o exposicioacuten de temas en comiteacutes de tipo tutorial) comer enfrente de otras personas utilizar teleacutefonos puacuteblicos trabajar leer o escribir cuando se es observado (cabe la posibilidad de que no se le observe del todo pero eacutesta es un aacuterea
Methylphenidate as an aid in patients with social anxiety receiving escitalopram
abstract
Social anxiety (SA) is one of the top anxiety disorders with highest prevalence worldwide Main treatments is focus on Serotonin Selective Recapture Inhibitors (SSRIs) like escitalopram The other nonpharmacological strategy is graduated exposure to a series of particular tasks that the patient avoids for fear of being ridiculized That estrategy is part of cognitive behavioral thera-py Treatment with SSRIs although decreases anticipatory anxiety does not favor that patients could be exposed to some sche-duled tasks Methylphenidate is a drug that is used commercially in attention deficit disorder and has increased dopaminergic tone specially in some reward regions of the brain The main objetive of this open study was to figure out if the reward stimulation of methylphenidate could improve the exposure to SA patientes to social activities that otherwise they avoided at all In this study two groups SA of patients were evaluated Both of them were administered escitalopram 10 mgdaily and in one group the combination of escitalopram 10 mgday and methylphenidate (20mgday - 10 mg Early in the morning and 10 mg before lunch) Change were evaluated on both Lebowitz social anxiety scale and Hamilton anxiety scale at baseline and 8 weeks later Each patient was followed along four consultations two weeks apart and were asked to complete a series of tasks exposure related of the things that they avoided The study was open and nonparametric statistics was applied to evaluate the results Fiveteens patients were studied divided into two groups those with methylphenidate (MPES) and those without (ES) Both groups received escitalopram 10 mgd There were no difference in basal rating scale or scales Liebowitz and HAM-A at basline The methylphe-nidate group and escitalopram showed significant differences in Leibowitz at the end of the study Pretreatment MPES 3329 + 287 postreatment MPES 1371 + 35 (Wilcoxon sign test p lt 0031) While in the group with monotherapy ES Pretreatment and Postreatment were not significant (3215 + 52 vs 241 + 84 p = 068) The same was observed in the HAM-A MPES showed differences between baseline states 2185 + 70 and posttreatment 914 + 195 (U-Mann-Whitney p lt 0031) but not in the group with escitalopram monotherapy pre 2625 + 704 and 2125 + 74 post (Wilcoxon test p = sign 0125) There were also differences in the level of tasks exposure in tne MPES group over the eight-week study while differences in the monotherapy group were significant but smaller It can be concluded that although monotherapy SSRI is effective as has been shown in previous studies in SA the addition of methylphenidate may shorten the exposure time to the tasks that regularly are avoided by the patients so that relief can be achieved in less time They require similar paradigms controlled before major conclusions about studies
Key words Social Anxiety Social Phobia SSRIs Methylphenidate Cognitive behavioral therapy
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
14
Rev Mex Neuroci 201819
de distorsioacuten cognitiva en la que las personas perciben ser el centro de los eventos sociales) utilizar los bantildeos puacuteblicos o cualquier situacioacuten que implique la interac-cioacuten social con desconocidos En casos extremos por ejemplo en la llamada laquoansiedad social generalizadaraquo hay un temor y evitacioacuten para cualquier situacioacuten social que involucre una interaccioacuten con los demaacutes2
Hay que subrayar que aun cuando el paciente evite vincularse socialmente existe un conflicto interior pues necesita y desea este tipo de vinculacioacuten social pero el grado de molestias de tipo neurovegetativo con la sola evocacioacuten o imaginarse que estaacute en una situacioacuten social le activa las reacciones de laquoataque o huidaraquo y ha aprendido a usar la segunda opcioacuten como la llamada laquozona de confortraquo Esto uacuteltimo genera una diferencia significativa con otras formas severas de evitacioacuten so-cial como la personalidad esquizoide las personalida-des esquizotiacutepica y la personalidad pasivo-agresiva3
Los siacutentomas de la AS se pueden categorizar como somaacuteticos cognitivos y conductuales El enrojecimiento y la sudoracioacuten estaacuten dentro de los siacutentomas maacutes co-munes de tipo somaacutetico junto con las palpitaciones temblor de manos malestar abdominal y tensioacuten mus-cular Los siacutentomas de ansiedad pueden ser tan seve-ros que pueden convertirse en un ataque de paacutenico de modo que esta entidad cliacutenica es una de las comorbili-dades maacutes frecuentes pero se diferencia del trastorno por ataque de paacutenico como tal porque este uacuteltimo no es predecible mientras que los activados por la AS siacute y ocurren en un contexto de exposicioacuten social genera-dor de la ansiedad Los siacutentomas cognitivos y emocio-nales incluyen pensamientos desagradables acerca de la situacioacuten en la que se encuentran habitualmente con un tipo de distorsioacuten cognitiva que tiende a exagerar el malestar Hay una sensacioacuten de que la gente los critica o habla mal de ellos Esto los lleva a siacutentomas emocio-nales que pueden bloquear el flujo del pensamiento y la concentracioacuten Las personas con fobia social muy a menudo temen que otras personas descubran lo que les sucede Por ejemplo que detecten su nerviosismo sudoracioacuten enrojecimiento malestar y temblor Tam-bieacuten temen que otros puedan cuestionar o criticar su situacioacuten y juzgarlos como estuacutepidos o ignorantes Pa-radoacutejicamente esto les impide a la larga el practicar y desensibilizarse dentro de las situaciones que temen y ganar al mismo tiempo experiencia y confianza social Algunas de las situaciones que con maacutes frecuencia evitan los pacientes con AS se muestran en la tabla 14
Es comuacuten que la AS se asocie con una ansiedad anticipatoria Por ejemplo en la medida en que se aproxima la fecha de un evento determinado en el que
se tendraacute que exponer o hacer una ejecucioacuten frente a un grupo de gente aumentaraacute el tipo de ansiedad an-ticipatoria lo cual puede llevar a estados de congela-miento o de evitacioacuten del evento Al cabo de lo cual cualquiera que haya sido la decisioacuten tomada si el re-sultado es negativo reforzaraacute la percepcioacuten de invali-dez social y la autoestima disminuiraacute A la larga se puede establecer un cuadro de depresioacuten o un cuadro cliacutenico mixto con ansiedad y depresioacuten los cuales exa-cerban el malestar ante los eventos sociales4
Subtipos de trastorno por ansiedad social
Para algunos investigadores en la AS existe un espec-tro similar al de otros trastornos psiquiaacutetricos denomina-do laquoespectro del trastorno por ansiedad socialraquo en el que hay una variacioacuten en la percepcioacuten de esta condicioacuten vinculada con aspectos culturales Es importante tomar en cuenta que para algunos criacuteticos del sistema de cla-sificacioacuten psiquiaacutetrica la AS es simplemente un extremo de las capacidades de vinculacioacuten que presentan los seres humanos Eacutestas van desde las personas extrover-tidas e histrioacutenicas hasta el tipo de AS generalizada Sin embargo las demandas sociales en los complejos urba-nos universidades consorcios y comercios exigen la interaccioacuten social afectiva como un valor personal5-7
Dentro del espectro de la AS encontramos en primer lugar un rasgo de caraacutecter que se denomina laquotimidezraquo Aunque la mayoriacutea de las personas experimenten perio-dos de timidez (cerca del 90 de los individuos en au-torreportes expresan haber sentido timidez alguna vez en su vida) eacutesta no es sinoacutenimo ni equivalente de fobia social ya que soacutelo una minoriacutea de ellas desarrollaraacuten AS En las escalas que miden el rasgo de personalidad de timidez cuando estaacuten en el rango de mayor severi-dad el 49 fueron tambieacuten diagnosticadas con AS Es posible encontrar una relacioacuten entre timidez y AS pero no son sinoacutenimos pues una persona puede ser extre-madamente tiacutemida sin sufrir AS La principal diferencia radica en que en la segunda alteracioacuten se presenta an-siedad anticipatoria ante un evento en el que hay una probabilidad de exponerse en un contexto social
El surgimiento del temor en los nintildeos hacia los ex-trantildeos se observa entre los 7 y 10 meses de edad es una respuesta considerada normal y disminuye con el tiempo8 En teacuterminos ontogeneacuteticos se ha propuesto que es normal que los nintildeos de 7 a 10 meses tengan temor a los extrantildeos pues esto genera reacciones de alarma hacia sus padres o cuidadores Sin embargo si persiste y se asocia con temor a situaciones no fa-miliares en la infancia se convierte en un predictor
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
15
RJ Salin-Pascual et al Metilfenidato en pacientes con ansiedad social que reciben escitalopram
temprano de fobia social El mutismo selectivo en la infancia es equivalente a la AS en nintildeos y adultos En esta condicioacuten los nintildeos soacutelo hablan con uno de sus padres o hermanos pero no se comunican con los demaacutes miembros de la familia El 100 de nintildeos con mutismo selectivo desarrollan AS y el 70 de los fa-miliares de primer grado tienen algunas formas de AS dentro del espectro antes mencionado910
Se ha propuesto tambieacuten que parte de la psicopato-logiacutea de la AS se deba a una excesiva preocupacioacuten por la imagen corporal sin que llegue a los extremos de la dismorfofobia (los pacientes perciben zonas de su rostro o cuerpo deformes) pero sin claras tenden-cias a la excelencia social o perfeccionismo social en los que no se permiten tener pequentildeos errores o
defectos lo cual les lleva a que se esteacuten monitorizando continuamente
El ES ha demostrado ser uacutetil en la AS11-13 con un buen margen de seguridad y eficacia pero como parte de la terapia cognitivo-conductual en la que se pide a los pacientes con AS que se expongan a situaciones que han evitado como parte de su enfermedad y que las lleven a cabo siendo un obstaacuteculo a vencer
Existe un reporte en la literatura meacutedica reciente del uso del metilfenidato como monoterapia en la AS en dos pacientes adultos que presentaban ademaacutes tras-torno por atencioacuten deficiente14 El antidepresivo ISRS mejora el estado de ansiedad anticipatoria que hace que los pacientes eviten exponerse sin embargo no implica que realicen sus tareas como parte de la
Tabla 1 Ejemplos de situaciones que el paciente evita
Situaciones que evita Calificar del 0 al 10 Muy importante Importante No importante
Contestar el teleacutefono o hablar por eacutel
Contestar a preguntas en clase
Pedir a alguien que salga con eacutel
Preguntar algo al maestro o pedir ayuda
Ir a fiestas bailar o actividades sociales
Enrojecimiento temblor o sudoracioacuten frente a otras personas
Comer con desconocidos
Entrar a una habitacioacuten donde hay otras personas
Dar un reporte o leer delante de otras personas
Salir en una cita
Invitar a un amigo a salir
Permitir que le hagan una fotografiacutea
Participar en un grupo o en clases
Actuar en puacuteblico
Hablar a una figura de autoridad
Iniciar o unirse a una conversacioacuten
Hacer un examen escrito u oral
Hablar a una figura de autoridad
Ser evaluado
Utilizar bantildeos puacuteblicos
Caminar por pasillos con gente desconocida
Trabajar con grupos de adolescentes
Escribir en el pizarroacuten delante de otras personas
Otras actividades
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
16
Rev Mex Neuroci 201819
terapia cognitivo-conductual Esto es el componente motivacional motor se puede amplificar con este esti-mulante del sistema nervioso central
El perfil farmacoloacutegico del metilfenidato es el de un estimulante con una potencia intermedia entre la cafeiacute-na y la cocaiacutena15 Este efecto se logra por un bloqueo de los transportadores de dopamina y norepinefrina (proteiacutenas de recaptura que remueven estos neuro-transmisores de la hendidura sinaacuteptica)1617 Al aumen-tar el tiempo de exposicioacuten de ambas catecolaminas se refuerza el efecto placentero de ciertas acciones
Los pacientes con AS siacute tienen deseo de participar en fiestas discusiones aproximarse a personas que les resultan atractivas pero una serie de disfunciones cognitivas los llevan a anticiparse a la posibilidad de fracasar y la probabilidad de resultar ridiacuteculos o ser rechazados se lo impide Es por esto que se propone que un agente como el metilfenidato pueda ser de uti-lidad en el tratamiento de la AS
objetivos
Evaluar si el aumento de metilfenidato a un trata-miento convencional con un ISRS produce mejores resultados cliacutenicos y en la terapia cognitivo-conductual en pacientes con AS
Meacutetodo
Se estudiaron 15 pacientes con diagnoacutestico de AS seguacuten los criterios del DSM-IV-TR18 en un protocolo abierto de asignacioacuten de aumento de tratamiento a un ISRS el ES maacutes el metilfenidato grupo MFES y grupo ES La asignacioacuten a cada una de las ramas de tratamien-to se hizo mediante una tabla de nuacutemeros aleatoria
Todos los pacientes fueron evaluados con la entre-vista estructurada para el diagnoacutestico psiquiaacutetrico del eje 1 del DSM-IV-TR19 La escala de Liebowitz para la AS contiene 24 reactivos y 2 columnas para evaluar si el reactivo preguntado produce ansiedad y queacute tanto evita de ser posible enfrentar lo que se le pregunta pues una persona puede tener mucha ansiedad para presentarse a exaacutemenes pero si estaacute en la universidad no podraacute evitarlo Tambieacuten se empleoacute la escala de Ha-milton para la ansiedad de 15 reactivos Los pacientes fueron evaluados cada 2 semanas durante un periodo de 8 semanas Los pacientes recibieron ES 10 mgdiacutea (Selective Psicofarma) y ajustaron su toma al desayuno o cena seguacuten si manifestaban somnolencia o no Esta condicioacuten es idiopaacutetica y soacutelo se pidioacute que fuera notifi-cada Los enfermos con metilfenidato recibieron
siempre 10 mg por la mantildeana al despertar y otra ta-bleta de 10 mg al mediodiacutea (Ritalin Novartis)
Con cada uno de los pacientes se elaboroacute una hoja personalizada de tareas a las que se tendriacutean que ex-poner gradualmente En la tabla 1 se ve un ejemplo de esta herramienta Se empezoacute con las tereas a las que ya se podiacutean exponer aunque con cierta ansiedad que en la hoja de tareas de exposicioacuten correspondiacutea a ca-lificaciones de 5 a 6 A todos los pacientes se les entrenoacute en maniobras de relajacioacuten utilizando las teacutec-nicas de respiracioacuten y de contar mentalmente del uno al cuatro en la inhalacioacuten sostener el aire y expiracioacuten asiacute como en ejercicios de relacioacuten isomeacutetrica Esta tarea se hizo dos veces al diacutea durante las ocho sema-nas del estudio A los pacientes se les pidioacute que hicie-ran estos ejercicios de relajacioacuten antes de enfrentarse a su exposicioacuten graduada
En cada visita se calificoacute cada una de las exposicio-nes logradas con el nuacutemero de la escala analoacutegica visual que obtuvieron en las tareas a exponerse en las situaciones generadoras de AS La exposicioacuten repetida a estas situaciones se calificoacute restando puntos a sus calificaciones basales de cada reactivo de la escala Liebowitz A las ocho semanas se volvieron a aplicar las escalas de Liebowitz para la AS y la de Hamilton para la ansiedad y se rellenoacute una hoja de exposicioacuten graduada con el avance maacuteximo logrado La estadiacutesti-ca que se empleoacute fue la no parameacutetrica
resultados
Se estudiaron 15 pacientes 5 mujeres y 10 hombres sus datos demograacuteficos se muestran en las tablas 2 y 3 Los pacientes del grupo MFES teniacutean todos el diagnoacutes-tico de AS generalizada mientras que en el grupo ES cuatro de ocho presentaban la forma no generaliza Sin embargo en cuanto a la calificacioacuten basal de la escala de Liebowitz no hubo diferencias entre el grupo MFES (3329 plusmn 287) y el grupo ES (3212 plusmn 524) Tampoco hubo diferencias en las escalas de HAM-A basales grupo MFES = 2185 plusmn 703 y grupo ES = 2625 plusmn 704
La comparacioacuten entre los valores basales de la escala de Leibowitz y despueacutes del tratamiento en el grupo MFES mostroacute diferencias significativas (pretrata-miento de 3329 plusmn 287 vs postratamiento de 1371 plusmn 35 prueba del signo de Wilcoxon p lt 0031) mientras que en el grupo ES las diferencias pretratamiento y postra-tamiento no fueron significativas despueacutes de ocho se-manas (3215 plusmn 52 vs 241 plusmn 84 respectivamente prueba del signo de Wilcoxon p = 068)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
17
RJ Salin-Pascual et al Metilfenidato en pacientes con ansiedad social que reciben escitalopram
La escala de Hamilton para la ansiedad en el grupo MFES mostroacute diferencias entre el pretratamiento (2185 plusmn 70) y el postratamiento (914 plusmn 195) (prueba de la U de Mann-Withney p lt 0031) pero no en el grupo ES pretratamiento de 2625 plusmn 704 y postratamiento de 2125 plusmn 74 (prueba de signo de Wilcoxon p = 0125)
En la figura 1 se puede apreciar la reduccioacuten de la puntuacioacuten vinculada a las tareas de exposicioacuten Al inicio del estudio se dio una calificacioacuten de 10 a cada uno de los cinco eventos generadores de ansiedad particulares a cada paciente (hablar en puacuteblico pasar al pizarroacuten conocer a gente nueva comer solo con personas desconocidas etc) por eso se partioacute de 50 puntos como calificacioacuten total sobre los cuales se po-driacutea observar una disminucioacuten a lo largo del estudio Existioacute una diferencia significativa en los pacientes del grupo MFES desde la segunda visita del estudio (un mes) en comparacioacuten con el grupo ES mejoriacutea que prosiguioacute hasta la octava semana
Aun cuando ambos grupos mostraron una reduccioacuten en sus tareas a exponerse en el caso del grupo MFES fue de significancia estadiacutestica esto es maacutes del 50 de sus valores basales (prueba de Friedman χ2 de 210 Gl = 3 p lt 00001) mientras que en el grupo ES la res-puesta fue moderadamente significativa a lo largo de las cuatro primeras semanas de seguimiento (prueba de Friedman p lt 001) Si se toma el criterio de respuesta al tratamiento como la reduccioacuten del 50 de los valores de ingreso al estudio encontramos que en el grupo MFES la respuesta fue del 100 para la octava semana (siete de siete pacientes) mientras que en el caso del grupo ES eacutesta fue del 62 sin que los respondedores corres-pondan en particular a alguno de los dos subtipos de AS estudiados (generalizada vs no generalizada) Los efec-tos secundarios reportados por los pacientes fueron miacute-nimos para el ISRS ndashnaacuteuseas por tres diacuteas maacuteximondash y para el metilfenidato ndashnerviosismo dos diacuteas maacuteximondash Ninguacuten paciente pidioacute ser retirado del estudio
discusioacuten
La respuesta y la mejoriacutea de los pacientes con AS con la combinacioacuten MFES fueron significativamente superiores en los paraacutemetros estudiados En un estu-dio previo con metilfenidato como monoterapia se en-controacute una buena respuesta en dos personas con AS y atencioacuten deficiente en la etapa adulta14 Ninguno de los pacientes del presente estudio habiacutea sido diagnos-ticado con atencioacuten deficiente con o sin hiperactividad a lo largo de su vida
En un metaanaacutelisis reciente en el que se evaluaron estudios con ES en AS que fueran doble ciego
Tabla 2 Grupo de MFES
Paciente Diagnoacutestico Geacutenero Edad
AA FS generalizada Masculino 40
AJ FS generalizada Masculino 52
EE FS generalizada Femenino 42
FP FS generalizada Masculino 40
AP FS generalizada Masculino 22
GE FS generalizada Masculino 30
FS Fobia social
Tabla 3 Grupo de ES
Paciente Diagnoacutestico Geacutenero Edad
BC FS generalizada Masculino 25
GC FS generalizada Femenino 45
NC FS no generalizada Femenino 30
RH FS no generalizada Masculino 25
MR FS generalizada Masculino 38
MP FS generalizada Femenino 20
GL FS no generalizada Femenino 40
AR FS no generalizada Femenino 32
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1a 2a 3a 4a
MFES+ES
ES
VISITASPunt
uaci
oacuten v
incu
lada
a la
s ta
reas
de
expo
sici
oacuten
Figura 1 Cambios en la puntacioacuten de las tareas ansiogeacutenicas
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
18
Rev Mex Neuroci 201819
aleatorizados contra placebo y en los que se empleara la escala de Leibowitz del total de 1061 pacientes en 12 semanas este ISRS fue superior al placebo en todas las dosis utilizadas20 Esta situa-cioacuten se presentoacute en nuestro estudio en el que siacute hubo una mejoriacutea de la AS en la monoterapia pero no significativa para el periodo evaluado de dos me-ses aunque siacute se observoacute una mayor exposicioacuten a las tareas que los pacientes evitaban moderadamen-te significativa Es posible que el aumento de la dosis del ISRS hubiera sido una alternativa pues el com-portamiento de estos medicamentos para el manejo de alteraciones por ansiedad siacute tiene una relacioacuten lineal del tipo dosis-respuesta diferente que en la depresioacuten
En nintildeos con AS y atencioacuten deficiente e hiperactivi-dad de edades entre 8 y 18 antildeos que recibieron mo-noterapia con metilfenidato tambieacuten se encontroacute una respuesta de disminucioacuten de la severidad de la AS a la par que las manifestaciones de atencioacuten deficiente21 en donde el efecto ansioliacutetico parece ser paradoacutejico con un agente de activacioacuten dopamineacutergica pero tam-bieacuten se ha reportado con atomoxetina22
Los efectos del MP fueron euforia aumento de la concentracioacuten y mayor actividad psicomotriz lo cual pudo contribuir a que los pacientes pudieran decidirse a ejecutar sus tareas de exposicioacuten ante eventos an-siogeacutenicos para ellos Este efecto fue notable desde la segunda visita en el grupo MFES En cambio lo que reportaban los pacientes del grupo ES fue que se re-dujo la ansiedad pero no se sintieron motivados para exponerse a sus tareas en particular
El metilfenidato como la mayoriacutea de los estimulan-tes produce un aumento en la autoconfianza lo cual aunado a la baja ansiedad por el ISRS puede tener un papel reforzador en sus exposiciones en el paciente con AS Este efecto reforzador ya se habiacutea reportado previamente16
Existe una zona de discusioacuten con respecto a la AS que se refiere a queacute paraacutemetros utilizar para calificar a un paciente como respondedor o con una remisioacuten Si bien en la depresioacuten mayor siacute hay consenso ndashescala de Hamilton para depresioacuten con menos de 7 puntosndash no existe algo similar en la AS por lo que en un me-taanaacutelisis sobre el tema se concluye que en la AS la respuesta es un paraacutemetro suficiente aunque quizaacutes no el maacutes adecuado23
La principal limitacioacuten del presente trabajo fue que se tratoacute de un estudio abierto y con un nuacutemero reducido de pacientes La otra limitante fue la posibilidad de un
efecto adictivo sin embargo en las dosis administradas y por el tiempo limitado eacuteste no ha sido un problema en los pacientes con AS Se estaacute trabajando en un es-tudio controlado con medicioacuten de una serie de variables y un reto con oxitocina Todo ello puede ahondar nues-tro conocimiento en el tratamiento de este tipo de alte-raciones que limitan las capacidades de las personas que lo padecen pues en un mundo globalizado y tan competitivo como el nuestro tener AS es un serio limi-tante para el disfrute de una buena calidad de vida
Conclusiones
El aumento del metilfenidato al tratamiento farmaco-loacutegico de eleccioacuten en la AS como los ISRS y en par-ticular el ES mostroacute ser eficaz en teacuterminos de exposi-cioacuten a las tareas de la terapia cognitivo-conductual y de la atenuacioacuten de la ansiedad asociada a esta condicioacuten
Bibliografiacutea 1 McKay D Current perspectives on the anxiety disorders implications for
DSM-V and beyond Nueva York Springer 2009 2 Robinson TM Social anxiety symptoms causes and techniques Nueva
York Nova Science Publishers 2010 3 Brunello N den Boer JA Judd LL Kasper S Kelsey JE Lader M et al
Social phobia diagnosis and epidemiology neurobiology and pharmaco-logy comorbidity and treatment J Affect Disord 200060(1)61-74
4 Carre A Gierski F Lemogne C Tran E Raucher-Chene D Bera-Potelle C et al Linear association between social anxiety symptoms and neural activations to angry faces from subclinical to clinical levels Soc Cogn Affect Neurosci 20149(6)880-6
5 Liebowitz MR Ninan PT Schneier FR Blanco C Integrating neurobio-logy and psychopathology into evidence-based treatment of social anxie-ty disorder CNS Spectr 200510(10)suppl13 1-11 discussion 12-13 quiz 14-5
6 Thornton-Wells TA Avery SN Blackford JU Using novel control groups to dissect the amygdalarsquos role in Williams syndrome Dev Cogn Neuros-ci 20111(3)295-304
7 Morris CA The behavioral phenotype of Williams syndrome A recogni-zable pattern of neurodevelopment Am J Med Genet C Semin Med Genet 2010154C(4)427-31
8 Ginsburg GS Grover RL Assessing and treating social phobia in children and adolescents Pediatr Ann 200534(2)119-27
9 Cholemkery H Mojica L Rohrmann S Gensthaler A Freitag CM Can autism spectrum disorders and social anxiety disorders be differentiated by the social responsiveness scale in children and adolescents J Autism Dev Disord 201444(5)1168-82
10 Beidel DC Turner SM American Psychological Association Shy children phobic adults nature and treatment of social anxiety disorder 2ordf ed Washington DC American Psychological Association 2007
11 Lele M Joglekar A Escitalopram for social anxiety disorder Br J Psy-chiatry 2005187290-1 author reply 291-2
12 Kasper S Stein DJ Loft H Nil R Escitalopram in the treatment of social anxiety disorder randomised placebo-controlled flexible-dosage study Br J Psychiatry 2005186222-6
13 Asakura S Hayano T Hagino A Koyama T A randomized double-blind placebo-controlled study of escitalopram in patients with social anxiety disorder in Japan Curr Med Res Opin 201632(4)749-57
14 Koyuncu A Celebi F Ertekin E Kahn DA Extended-release Methylphe-nidate Treatment and Outcomes in Comorbid Social Anxiety Disorder and Attention-deficitHyperactivity Disorder 2 Case Reports J Psychiatr Pract 201521(3)225-31
15 Crunelle CL van den Brink W Dom G Booij J Dopamine transporter occupancy by methylphenidate and impulsivity in adult ADHD Br J Psy-chiatry 2014204(6)486-7
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
19
RJ Salin-Pascual et al Metilfenidato en pacientes con ansiedad social que reciben escitalopram
16 Volkow ND Fowler JS Wang GJ Ding YS Gatley SJ Role of dopami-ne in the therapeutic and reinforcing effects of methylphenidate in hu-mans results from imaging studies Eur Neuropsychopharmacol 2002 12(6)557-66
17 Volkow ND Wang GJ Tomasi D Kollins SH Wigal TL Newcorn JH et al Methylphenidate-elicited dopamine increases in ventral striatum are associated with long-term symptom improvement in adults with at-tention deficit hyperactivity disorder J Neurosci 201232(3) 841-9
18 American Psychiatric Association Task Force on DSM-IV Diagnostic and statistical manual of mental disorders DSM-IV-TR 4a ed Washington DC American Psychiatric Association 2000
19 Othmer E Othmer SC The clinical interview using DSM-IV-TR 1a ed Washington DC American Psychiatric Pub 2002
20 Baldwin DS Asakura S Koyama T Hayano T Hagino A Reines E et al Efficacy of escitalopram in the treatment of social anxiety disorder a meta-analysis versus placebo Eur Neuropsychopharmacol 201626(6)1062-9
21 Golubchik P Sever J Weizman A Methylphenidate treatment in children with attention deficit hyperactivity disorder and comorbid social phobia Int Clin Psychopharmacol 201429(4)212-5
22 Snircova E Marcincakova-Husarova V Hrtanek I Kulhan T Ondrejka I Nosalova G Anxiety reduction on atomoxetine and methylphenidate medication in children with ADHD Pediatr Int 201658(6)476-81
23 Bandelow B Baldwin DS Dolberg OT Andersen HF Stein DJ What is the threshold for symptomatic response and remission for major depres-sive disorder panic disorder social anxiety disorder and generalized anxiety disorder J Clin Psychiatry 200667(9)1428-34
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
20
demencia frontotemporal revisioacuten y nuestro punto de vistaIldefonso Rodriacuteguez-Leyva Joseacute Eduardo Oliva-Barrios Santiago Cueli-Barcena Juan Carrizales-Rodriacuteguez Erika Chi-Ahumada y Mariacutea E Jimeacutenez-CapdevilleServicios de Neurologia y Bioquiacutemica Facultad de Medicina Universidad Autoacutenoma de San Luis Potosiacute SLP Meacutexico
Revista Mexicana de Neurociencia
artiacuteCulo dE rEvisioacuten
resumen
La demencia frontotemporal (DFT) constituye un grupo de enfermedades neurodegenerativas con caracteriacutesticas cliacutenicas fisiopatoloacutegicas y anatomopatoloacutegicas particulares Son un verdadero reto para los meacutedicos y no se produce el suficiente avance en el conocimiento para evitarlas detener su progresioacuten yo proporcionar un tratamiento especiacutefico Ahora nos limi-tamos a dar un diagnoacutestico elegante con un pronoacutestico sombriacuteo Es la demencia neurodegenerativa que comienza en personas menores de 65 antildeos Las principales caracteriacutesticas cliacutenicas son manifestaciones conductuales y del lenguaje que definen y permiten clasificar este trastorno Las proteinopatiacuteas involucradas son p-Tau TDP-43 y FUS Las mutaciones maacutes relacionadas ocurren en los genes tau (MAPT) progranulina (PGRN) especialmente el C9orf72 y otros genes menos co-munes La imagen caracteriacutestica es una atrofia lobar frontotemporal que podemos observar en una tomografiacutea computariza-da y auacuten mejor en una resonancia magneacutetica (RM) cerebral Con algunos estudios funcionales en particular como la RMf (resonancia magneacutetica funcional) tomografiacutea computarizada por emisioacuten de fotoacuten uacutenico (SPECT) o tomografiacutea por emisioacuten de positrones (PET) es posible determinar los patrones caracteriacutesticos de anormalidades de los diferentes subtipos de demencias frontotemporales (DFT) La acumulacioacuten de tau puede determinarse por imagen y hay cambios especiacuteficos en las sustancias gris y blancas que se pueden identificar en los subtipos de DFT No hay un tratamiento especiacutefico disponible y soacutelo se prescriben sintomaacuteticos para la cognicioacuten depresioacuten psicosis crisis epileacutepticas alteraciones en el suentildeo yo peacuterdida en la continencia de las emociones tratando de mejorar la calidad de vida de los pacientes y para ayudar a la familia y al cuidador en su manejo Realizar un diagnoacutestico temprano mediante teacutecnicas novedosas y accesibles es el inicio para encontrar formas de prevencioacuten Una opcioacuten que propone nuestro grupo de investigacioacuten consiste en estudiar la piel de los pacientes afectados buscando la presencia de las proteinopatiacuteas cerebrales reflejadas en la piel Esta teacutecnica puede no soacutelo apoyar el diagnoacutestico sino tambieacuten ayudar a comprender la fisiopatologiacutea del problema e incluso evaluar una res-puesta terapeacuteutica
Palabras clave Demencia frontotemporal (DFT) Variante conductual de DFT (DFTvc) Afasia progresiva primaria (APP) Tau TDP-43 C9orf72 Expresioacuten en la piel
Frontotemporal dementia revision and our point of view
abstract
Frontotemporal lobar dementia is a group of neurodegenerative diseases with clinical physiopathological and anatomopa-thological particular characteristics They are a challenge and there is not enough advance in how to avoid them how to
Correspondencia Ildefonso Rodriacuteguez-Leyva
E-mail ilroleyahoocommx
Disponible en internet 03-01-2019
Rev Mex Neuroci 201819(6)20-31
wwwrevmexneurocienciacom
Fecha de recepcioacuten 23-08-2018
Fecha de aceptacioacuten 11-09-2018
DOI 1024875RMNM18000011
1665-5044copy 2018 Academia Mexicana de Neurologiacutea AC Publicado por Permanyer Meacutexico Este es un artiacuteculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (httpcreativecommonsorglicensesby-nc-nd40)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
21
I Rodriacuteguez-Leyva et al Enfoque de la demencia frontotemporal
introduccioacuten
Las DFT son un grupo de enfermedades neurodege-nerativas caracterizadas por cambios importantes en la conducta o peacuterdida progresiva del lenguaje asociados con alteraciones patoloacutegicas localizadas en los loacutebulos temporales y frontales del cerebro El teacutermino degenera-cioacuten lobar frontotemporal (DLFT) se utiliza para aquellos pacientes que cliacutenicamente presentan la enfermedad y tienen evidencia geneacutetica o histopatoloacutegica (biopsia o post mortem) de DFT La DFT es conocida tambieacuten como el laquodesorden de tresraquo por su asociacioacuten a tres siacutendromes cliacutenicos tres variantes histopatoloacutegicas y tres alteraciones geneacuteticas Es la tercera forma maacutes comuacuten de demencia despueacutes de la enfermedad de Alzheimer (EA) y la demencia con cuerpos de Lewy (DCL)1
Epidemiologia
La DFT se manifiesta a los 45-65 antildeos de edad Se-guacuten la Organizacioacuten Mundial de la Salud se estima que hay 475 millones de personas que padecen demencia y otros 77 millones de casos nuevos cada antildeo En Meacute-xico no existen estadiacutesticas de su prevalencia e inci-dencia La EA es la forma maacutes comuacuten de demencia que contribuye al 60-70 de los casos la DFT es la segunda causa maacutes comuacuten de demencia aunque en sujetos menores de 65 antildeos2 es la primera causa de demencia el 10 ocurre en sujetos menores de 45 antildeos y el 30 en mayores de 65 antildeos Si bien se ha considerado una enfermedad infrecuente ahora se re-conoce y diagnostica maacutes sin embargo el diagnoacutestico no es sencillo y el abordaje cliacutenico en ocasiones no es suficiente3
Caso cliacutenico
MAV mujer de 71 antildeos de edad diestra licenciada en contabilidad aunque en ese momento se dedicaba a las labores del hogar Acude a consulta el diacutea 090418 por un cuadro iniciado aparentemente en diciembre del antildeo anterior en el que la familia nota que teniacutea un llanto maacutes faacutecil y se mostraba maacutes callada de lo que habitualmente soliacutea ser Aunque come y duerme bien el cambio con-ductual se asocia a peacuterdida del lenguaje pues pareceriacutea no encontrar las palabras que queriacutea expresar mostran-do falta de fluencia verbal ademaacutes le costaba trabajo encontrar incluso el nombre de sus nietos y cometiacutea errores frecuentes al nominar o intentar expresar algo
Respecto a los antecedentes importantes destaca hipertensioacuten motivo por el cual toma Cozaar (losartaacuten) le quitaron un fibroadenoma de la mama izquierda y le practicaron abdominoplastia esteacutetica y una hernioplas-tia Niega tabaquismo y etilismo Tuvo cinco gestaciones de las que tiene cinco hijos aparentemente sanos
Anteriormente habiacutea sido estudiada meacutedicamente en las ciudades de Monterrey y Guadalajara en donde se le hizo imagen por resonancia magneacutetica (IRM) de craacuteneo y columna cervical y recibioacute tratamiento antiparkinsoniano
La IRM de craacuteneo de tres meses antes muestra atrofia lobar frontotemporal bilateral y asimeacutetrica con importante afeccioacuten de las aacutereas frontal y temporal (principalmente notable a nivel insular) del lado izquier-do (Fig 1)
Sus constantes vitales son TA de 15090 FC de 68 latidos por minuto frecuencia respiratoria (FR) de 21 por minuto T de 362oC peso de 78 kg y talla de 165 cm La
make an early diagnosis how to stop the progression and how to give them a specific treatment Now our limit is only to give an elegant diagnosis with a hopeless prognosis This dementia starts in younger than 65-year-old The principal clinical characteristics are behavioral and language manifestations that define and classified this problem clinically The proteinopa-thies involved are p-Tau TDP-43 and FUS The genetic mutations are related to the tau gene (MAPT) the progranulin gene especially the C9orf72 and others The image is frontotemporal lobar atrophy that we can follow out with computed tomogra-phy scan or magnetic resonance imaging (MRI) of the brain With some specific MRI SPECT or positron emission tomogra-phy functional studies are possible to determinate the characteristic patterns of abnormalities of the different subtypes of discrete fourier transform (DFT) Accumulation of tau is visible by image and specific changes in grey and white matter in the different subtypes of DFT There is not a specific treatment we use symptomatic drugs for cognition depression psycho-sis seizures sleep disorders loss in the continence of the emotions trying to improve the quality of life of the patient and help to the family and the caregiver in the manage To find new and more ways to make an early diagnosis is the beginning of find possibilities for prevention Our research group is proposing the study of the skin on affected patients looking for the presence of the same proteinopathies in the skin that is present in the brain With this technique there can be the possibili-ty not only to support the diagnosis but also understand the pathophysiology and inclusive evaluate the therapeutic answer
Key words Frontotemporal dementia (DFT) DFT behavioral variant (DFTvc) Primary progressive aphasia (APP) Tau TDP-43 C9orf72 Expression in the skin
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
22
Rev Mex Neuroci 201819
exploracioacuten general praacutecticamente no aporta datos rele-vantes solamente un moderado sobrepeso (IMC de 2865)
La exploracioacuten neuroloacutegica muestra un MMSE de 21 puntos con problemas especialmente en la fluencia y la nominacioacuten agramatismo y parafasias fonoloacutegicas acalculia y apraxia idiomotora aunque parece com-prender lee y escribe La exploracioacuten de los nervios craneales fue normal solamente llamoacute la atencioacuten el hecho que parpadeaba poco En el sistema motor soacutelo se observa discreta bradicinesia el tono la masa la fuerza y los reflejos estaacuten conservados Aparentemen-te no hay alteraciones sensitivas y no se encuentran signos cerebelosos ni meniacutengeos
Por el cuadro cliacutenico y la imagen concluimos que la paciente estaba cursando con una DFT en su variante de afasia progresiva primaria (APP) tipo no fluente lo que fue corroborado por la evaluacioacuten neuropsicoloacutegica
Sus estudios de laboratorio se encontraron dentro de los liacutemites normales No se realizaron electroencefalo-grama pruebas geneacuteticas ni biopsia de piel
El diagnoacutestico sugiere que desafortunadamente la paciente estaba cursando con un proceso neurodege-nerativo que su manejo seriacutea principalmente sintomaacute-tico y su pronoacutestico desfavorable a mediano plazo
La paciente es manejada con fluoxetina memantina y rivastigmina que aparentemente tolera y que por lo menos estabilizan su condicioacuten aunque podriacutea ser controversial el manejo con anticolinesteraacutesicos Su uacuteltimo MMSE realizado el 020818 subioacute dos puntos en relacioacuten con el anterior
siacutendromes cliacutenicos
El espectro cliacutenico incluye a) DFT en su variante conductual (DFTvc) b) APP variante semaacutentica (APPvs) y c) APP no fluente Cada una tiene unas ca-racteriacutesticas cliacutenicas que la distinguen de las otras dos sin embargo conforme la enfermedad progresa pue-den traslaparse entre ellas
En general sus principales caracteriacutesticas cliacutenicas consisten en cambios progresivos en el comportamien-to y la personalidad disfuncioacuten ejecutiva y alteracioacuten progresiva en el lenguaje4
demencia frontotemporal variante conductual
Es la variante maacutes comuacuten aproximadamente el 50 de los casos
Siacutentomas
Se observan cambios sutiles en la personalidad y la conducta que progresan con el tiempo La apatiacutea es el siacutentoma inicial maacutes comuacuten aunque tambieacuten se produ-cen peacuterdida en la empatiacutea y simpatiacutea hacia los demaacutes conductas obsesivas y estereotipadas y cambios en la dieta como glotoneriacutea y preferencia por los alimentos dulces Los pacientes afectados muestran dificultad para la resolucioacuten de problemas y para tener flexibili-dad mental y el razonamiento abstracto tambieacuten se encuentra alterado Algunos pacientes pueden mani-festar siacutentomas psicoacuteticos como ilusiones y alucinacio-nes con cierta frecuencia se desinhiben y se muestran hipersexuales y hacen comentarios inapropiados en momentos inadecuados
Examen neuroloacutegico
En estos pacientes se observan siacutentomas de afeccioacuten del loacutebulo frontal anterior Su aspecto personal es de mal aseo e higiene se comportan de manera inadecuada socialmente y se muestran apaacuteticos y en la exploracioacuten neuroloacutegica pueden encontrarse signos de liberacioacuten frontal (signo de la glabela buacutesqueda chupeteo prensioacuten palmomentoniano etc) Se observa un deacuteficit importante en las funciones ejecutivas no asiacute en la me-moria ni en la capacidad visuoespacial Se suele encon-trar a un sujeto perseverativo confabulatorio e impulsivo asiacute como con dificultad para reconocer las expresiones faciales Si mantiene la fluidez fonoloacutegica y semaacutentica puede incluir palabras obscenas de manera repetitiva5
Figura 1 Imagen de resonancia magneacutetica T1 que muestra la atrofia frontotemporal caracteriacutestica con asimetriacutea especiacutefica acorde con una APP en la paciente del caso cliacutenico presentado como ejemplo de la enfermedad
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
23
I Rodriacuteguez-Leyva et al Enfoque de la demencia frontotemporal
afasia progresiva primaria variante no fluente agramatical
Es un desorden frecuentemente asociado a una atro-fia asimeacutetrica generalmente mayor del hemisferio iz-quierdo en comparacioacuten con el derecho
Siacutentomas
Los pacientes con esta variante tienen conservan la memoria la funcioacuten visuoespacial y su comportamien-to pero tienen peacuterdida progresiva en la capacidad para la expresioacuten verbal El habla no es fluida y se lentifica se producen agramatismos parafasias fonoloacutegicas apraxia en el discurso anomia y les cuesta encontrar las palabras adecuadas La comprensioacuten del lenguaje se mantiene por maacutes tiempo pero finalmente se pier-de Otros deacuteficits asociados son la apraxia idiomotora y la acalculia
Examen neuroloacutegico
El paciente presenta peacuterdida de la fluidez verbal dificultad para las encontrar palabras tartamudea y tiene errores gramaticales con una relativa preserva-cioacuten de la comprensioacuten
Puede haber un sutil deacuteficit motor del lado derecho especialmente si hay extensioacuten del involucramiento del loacutebulo frontal izquierdo
Pueden encontrarse signos ataacutevicos y en ocasiones de parkinsonismo (temblor rigidez bradicinesia e ines-tabilidad postural) Los pacientes con diagnoacutestico de paraacutelisis supranuclear progresiva (PSP) y degenera-cioacuten corticobasal (DCB) pueden cumplir todas las caracteriacutesticas de este problema asociado a su parkin-sonismo de base Para el diagnoacutestico se requiere al menos una de las dos caracteriacutesticas principales (agra-matismo en la produccioacuten del lenguaje o esfuerzo e interrupcioacuten del mismo no congruente con la apraxia del habla) y dos de las siguientes caracteriacutesti-cas a) comprensioacuten limitada de oraciones complejas b) comprensioacuten limitada de una palabra aislada y c) no reconocimiento de objetos aislados6
afasia progresiva primaria variante semaacutentica
Siacutentomas
Esta variable tambieacuten se asocia a siacutentomas relacio-nados con el lenguaje particularmente la presencia de
anomia Los pacientes pueden tener un discurso fluen-te estructurado desde el punto de vista sintaacutectico y fonoloacutegico pero tienen problemas para darle significa-do a las palabras Conforme avanza la enfermedad van perdiendo la capacidad de darle la traduccioacuten concep-tual a los objetos Conservan la memoria la orientacioacuten visuoespacial y la memoria autobiograacutefica pero no expresan parafasias foneacutemicas como ocurre en la va-riante no fluente
Examen neuroloacutegico
El paciente muestra dificultad para dar y recibir informacioacuten al conversar comportamiento anormal de-bido al involucramiento del loacutebulo temporal anterior derecho y sus conexiones con la corteza orbitofrontal Si la regioacuten posterior temporal y las aacutereas visuales de asociacioacuten estaacuten afectadas puede desarrollar agnosia visual y aprosopagnosia (incapacidad para reconocer los rostros)
El resto del examen puede ser normal incluyendo los reflejos frontales que se aprecian maacutes tardiacuteamente
El diagnoacutestico de esta variante se hace cuando los pacientes muestran nomenclatura de confrontacioacuten al-terada (es decir dificultad para nombrar o reconocer objetos o dibujos) dificultad en la comprensioacuten de una sola palabra y si tienen al menos tres de los siguientes problemas a) conocimiento del objeto deteriorado b) dislexia superficial (es decir incapacidad para reco-nocer palabras al leerlas como un todo) o disgrafiacutea (al escribirlas) c) repeticioacuten alterada y d) deterioro en la produccioacuten de habla espontaacutenea7
afasia progresiva logopeacutenica
Es una afeccioacuten del lenguaje con caracteriacutesticas distintivas pero no tan comuacuten como las otras dos va-riantes de APP En esta forma de presentacioacuten los pa-cientes no pierden el significado de las palabras como en la variante semaacutentica ni se ve afectada la pronun-ciacioacuten como en la variante no fluente Los pacientes con afasia logopeacutenica exhiben deterioro del lenguaje pero con dificultades maacutes especiacuteficas en nominar y en la sintaxis de las oraciones cuya caracteriacutestica maacutes prominente es la dificultad para encontrar las palabras Estas personas tienen maacutes probabilidades de tener un lenguaje interrumpido con sonidos para llenar las fre-cuentes pausas los errores fonoloacutegicos y la repeticioacuten de las oraciones mal conformadas Su lenguaje suele ser fluido pero puede confundirse con la variable no fluente debido a que el paciente habla lento y hace
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
24
Rev Mex Neuroci 201819
pausas al no encontrar las palabras que va a utilizar para expresarse Esta variante puede llegar a ser un siacutentoma de inicio focal de la EA ya que en estudios de patologiacutea post mortem se ha encontrado que un 46 de ellas corresponden a EA Tambieacuten puede estar mez-clada cliacutenica y patoloacutegicamente con una DCL en el 8 de los casos ser una DLFT en el 23 u otras enfer-medades con un fenotipo similar en el 23
El diagnoacutestico de la variante logopeacutenica requiere la presencia de las siguientes caracteriacutesticas incapaci-dad para la recuperacioacuten de una sola palabra en el lenguaje espontaacuteneo e imposibilidad para la repeticioacuten de oraciones y frases Ademaacutes de tres de las cuatro siguientes caracteriacutesticas para un diagnoacutestico maacutes cer-tero a) errores fonoloacutegicos en el habla y al nombrar con palabras espontaacuteneas b) comprensioacuten alterada de palabras sueltas y objetos c) tener un discurso motor perdido y d) presentar agramatismo franco8
otras formas de presentacioacuten
La DFT puede estar asociada a otros siacutendromes cliacutenicos que por su extensioacuten y caracteriacutesticas no to-camos en esta revisioacuten como la asociacioacuten con la PSP o con la DCB ambas taupatiacuteas caracterizadas por parkinsonismo La primera se asocia a limitacioacuten de la mirada vertical y caiacutedas tempranas y la segunda a un siacutendrome de mano ajena (alieniacutegena) y si es izquierda a APP
Histologiacutea
La acumulacioacuten de las proteiacutenas p-Tau y TDP-43 (transactive response DNA binding protein 43 kDa) caracterizan el 90 de los hallazgos patoloacutegicos con-firmatorios de DLFT el 10 restante corresponde a acumulacioacuten de la proteiacutena FUS (fused in sarcoma RNA binding protein)9
Factores geneacuteticos implicados
En la DFT se puede encontrar un patroacuten autosoacutemico dominante en el que existen familiares de primer grado afectados (40 de los casos)
Existen al menos ocho genes implicados de los cuales tres son las principales mutaciones (50) el gen de la proteiacutena tau asociada a microtuacutebulos (MAPT) en el cromosoma 17 el gen de la proglanulina (PGRN) tambieacuten relacionado al cromosoma 17 y el gen C9orf72 asociado al cromosoma 910
Correlacioacuten cliacutenico-geneacutetica
De acuerdo a la presentacioacuten cliacutenica (fenotipo) se puede inferir el genotipo La variante conductual se puede asociar a mutaciones en cada uno de los genes (no es discriminatoria) Sin embargo en pacientes con la mutacioacuten en MAPT la desinhibicioacuten conductual es la caracteriacutestica mientras que con la mutacioacuten en granu-lina (GRN) y C9orf72 la apatiacutea es la manifestacioacuten tiacutepica
Las mutaciones en GRN estaacuten asociadas con la va-riante no fluente en un tercio de los casos dejando los otros dos tercios para la variable conductual La varia-ble no fluente no se relaciona con MAPT y es raro que se relacione con C9orf72 Las caracteriacutesticas psicoacuteti-cas son maacutes frecuentes en pacientes con expansiones en C9orf7211
Correlacioacuten geneacutetico-patoloacutegica
Gen tau (MAPT)
El gen tau (MAPT) se ubica en 17q21-22 Se ha en-contrado que maacutes de 30 diferentes mutaciones en este gen se relacionan con la DFT Todas las mutaciones se encuentran localizadas entre los exones 9 y 13 y dentro de estas mutaciones se relacionan a un aumento des-proporcionado de las isoformas 3R y 4R que ocasionan cambios en la afinidad de la unioacuten de la tubulina y la actividad estabilizante de los microtuacutebulos
Cualquier exceso de proteiacutena pTau (tau fosforilada) es empaquetado como residuo no digerible que con-forma cuerpos de inclusioacuten (cuerpos de Pick conforma-dos por marantildeas neurofibrilares diferenciables de las de la EA) Los portadores de mutaciones en MAPT se caracterizan por tener depoacutesitos de proteiacutenas tau inso-lubles y agregadas dentro de las neuronas ceacutelulas gliales de la corteza cerebral y otras regiones
El fenotipo cliacutenico de mutaciones de este gen es heterogeacuteneo pero los cambios conductuales la disca-pacidad semaacutentica la peacuterdida de la memoria episoacutedica y el parkinsonismo han sido propuestos como las cla-ves sugerentes de las manifestaciones cliacutenicas12
Gen de la progranulina (PGRN)
La progranulina y la granulina tienen un papel de remodelacioacuten en los tejidos La progranulina es ex-presada en las neuronas y en la microgliacutea El gen estaacute ubicado en 17q21 y esta mutacioacuten aparece en el 5-20 de los pacientes con historia familiar
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
25
I Rodriacuteguez-Leyva et al Enfoque de la demencia frontotemporal
positiva y el 1-5 se relaciona con los de aparicioacuten esporaacutedica Mutaciones en este gen generan codo-nes de paro prematuros que causan peacuterdida de hasta el 50 de la proteiacutena codificada lo que lleva a una enfermedad por haploinsuficiencia caracteri-zada por neuroinflamacioacuten con microgliosis y astro-gliosis en la corteza los hipocampos los taacutelamos y el tallo cerebral
Los portadores de esta mutacioacuten parecen presentar el fenotipo cliacutenico maacutes variado La disfuncioacuten en el lenguaje es comuacuten mientras la enfermedad avanza Los siacutentomas extrapiramidales se pueden presentar en un 40-60 de los casos13
Gen C9orf72 9 (marco de lectura abierta 72 en el cromosoma 9)
Codifica para una proteiacutena citoplasmaacutetica neuronal localizada en terminales presinaacutepticas Mutaciones en este gen parecen ser la anomaliacutea geneacutetica maacutes comuacuten para la DFTvc (11) y para la demencia asociada a la esclerosis lateral amiotroacutefica (23)
Los portadores de la expansioacuten de este gen presen-tan con mayor frecuencia brotes de psicosis con alu-cinaciones e ilusiones14
Otros genes implicados
Se han asociado a la DLFT otras mutaciones como la del gen VCP (que codifica a la proteiacutena que contiene valosina) asociado a la triacuteada cliacutenica de demencia lo-bar frontotemporal miopatiacutea por cuerpos de inclusioacuten y enfermedad de Paget15
Pruebas geneacuteticas
Se realizan las pruebas geneacuteticas para buscar mu-taciones de C9orf72 MAPT y PGRN
Otros biomarcadores son la proteiacutena β amiloide 42 disminuida y el aumento de la proteiacutena p-Tau (Tau fos-forilada) en el LCR que tiene una sensibilidad y espe-cificidad aproximada del 80 para la EA mientras que en la demencia lobar frontotemporal los niveles de tau suelen ser normales o incluso bajos y los de β amiloide 42 son maacutes altos que en el Alzheimer Los niveles seacute-ricos de progranulina pueden manifestar la mutacioacuten de GRN en portadores y pacientes Se encuentran auacuten en proceso de investigacioacuten marcadores en el LCR de cadenas ligeras de neurofilamentos para TDP-43 y progranulina16
neuroimagen
El hallazgo caracteriacutestico de la DFTvc en estudios de neuroimagen es atrofia o hipometabolismo del loacutebulo frontal o temporal anterior derecho
Recientemente se han empleado nuevos meacutetodos diagnoacutesticos con diferentes modalidades de ima-gen (tractografiacutea PET RM funcional entre otras) las cuales han permitido la posibilidad de investigar las alteraciones estructurales y funcionales en la conecti-vidad cerebral y han ayudado en la visualizacioacuten de la deposicioacuten patoloacutegica de las proteiacutenas implicadas en esta enfermedad
Los primeros estudios de neuroimagen que cuantifi-can la atrofia de IRM e hipometabolismo y que han usado la PET con 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) han revelado patrones caracteriacutesticos de anomaliacuteas en los subtipos de DFT
Los avances recientes en nuevas modalidades de imaacutegenes como la imagen de tensor de difusioacuten (DTI) la RM funcional en estado de reposo la angiografiacutea no contrastada (ASL) y la PET-tau proporcionan resulta-dos prometedores y nuevas teacutecnicas para investigar la conectividad y los cambios moleculares en estos sub-grupos cliacutenicos geneacuteticos y patoloacutegicos17
Neuroimagen en la demencia frontotemporal
Los pacientes con mutaciones MAPT presentan prin-cipalmente atrofia focal y simeacutetrica del loacutebulo temporal anterior y loacutebulo orbitofrontal Las mutaciones GRN co-muacutenmente se presentan con una atrofia marcada asi-meacutetrica de las regiones parietal y frontal inferiores Y las mutaciones C9orf72 muestran un patroacuten de atrofia simeacutetrico maacutes distribuido que afecta predominantemen-te a los loacutebulos frontales en las regiones dorsolaterales y mediales asiacute como en la regioacuten orbitofrontal con peacuterdida adicional en los loacutebulos temporal anterior pa-rietal y occipital asiacute como los taacutelamos y el cerebelo
En las taupatiacuteas la enfermedad de Pick puede aso-ciarse con atrofia asimeacutetrica a menudo en la corteza frontal (incluidas las regiones orbitofrontal medial y dorso lateral principalmente) con afeccioacuten de los loacutebu-los temporales anteriores y la iacutensula
La RMf en estado de reposo puede ser usada para dilucidar la funcioacuten de las redes sinaacutepticas conectadas entre siacute midiendo fluctuaciones sincronizadas depen-dientes del tiempo en los niveles de oxigenacioacuten de la sangre (sentildeal BOLD) como una medida sustituta de la actividad neuronal coordinada
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
26
Rev Mex Neuroci 201819
En la variante conductual se ha descrito la reduccioacuten en la conectividad entre diferentes partes del cerebro que incluyen el loacutebulo frontal el ciacutengulo anterior la iacutensula la amiacutegdala el taacutelamo medial y el cuerpo es-triado ventral todas estas regiones estaacuten implicadas en las emociones (Tabla 1)
El hallazgo caracteriacutestico de la APPvs es la atrofia del polo temporal anterior dominante
El hallazgo caracteriacutestico de la afasia progresiva primaria variante no fluente agramatical (APPvnf) es
atrofia del giro frontal inferior izquierdo cercano al aacuterea perisilviana e involucrando al aacuterea de Broca
En resumen los estudios funcionales de conectivi-dad nos han demostrado que en la DFT las aacutereas anatoacutemicas involucradas se ven afectadas con fenoti-pos especiacuteficos18
Reconocer las alteraciones de las conexiones en la sustancia blanca estructural es de particular intereacutes en la comprensioacuten de la propagacioacuten de la neu-rodegeneracioacuten El estudio de DTI nos permite la
Tabla 1 Criterios diagnoacutesticos para la DFTvc
Criterios diagnoacutesticos
Consenso internacional de criterios para el diagnoacutestico de la DFTvc
Enfermedad neurodegenerativa comienzo insidioso y deterioro progresivo y gradual de la conducta o cognicioacuten
bvDFT posiblendash Siacutentomas persistentes o recurrentes de las siguientes manifestacionesndash Al menos tres de los siguientes siacutentomas
ndash Conducta desinhibida al inicio de la enfermedad (al menos uno de los siguientes)ndash Comportamiento social inadecuadondash Peacuterdida de modales o conductas de comportamiento socialndash Acciones impulsivas o precipitantes
ndash Apatiacutea o inercia al inicio de la enfermedad (al menos uno)ndash Apatiacuteandash Inercia
ndash Peacuterdida de empatiacutea o simpatiacutea (al menos uno)ndash Respuesta disminuida a las necesidades o sentimientos de otras personasndash Disminucioacuten del intereacutes por actividades sociales interrelaciones o calidez personal
ndash Comportamiento perseverativo estereotipado o compulsivoritualista (al menos uno)ndash Movimientos simples repetidosndash Comportamiento ritualista complejo o compulsivondash Estereotipia del lenguaje
ndash Hiperoralidad y cambio de las costumbres alimenticias (al menos uno)ndash Cambios en las preferencias alimentariasndash Atraconesndash Exploracioacuten bucal o consumo de objetos no comestibles
ndash Perfil neuropsicoloacutegico alterado con todos los siguientesndash Deacuteficit en las funciones ejecutivasndash Preservacioacuten relativa de la memoria episoacutedicandash Preservacioacuten de las habilidades visuespaciales
bvDFT probablendash Todos los siguientes deben estar presentes
ndash Cumple con criterios para bvDFT posiblendash Deterioro funcional significativondash Estudios de imagen consistentes con bvDFT (al menos uno)
ndash Atrofia frontal o temporal en RM o TC de craacuteneondash Hipoperfusioacuten en PET o hipometabolismo en SPECT frontal o temporal anterior
bvDFT con enfermedad definitiva de degeneracioacuten lobar frontotemporalndash Debe contar con el criterio 1 ademaacutes del criterio 2 o 3
1 Cumple con criterio para bvDFT posible o probable2 Evidencia histopatoloacutegica de DLFT en biopsia o post mortem3 Presencia de mutacioacuten patogeacutenica conocida
Criterios de exclusioacutenndash Los criterios 1 o 2 deben ser contestados de forma negativa para cualquier diagnoacutestico de bvDFTndash El criterio 3 puede ser positivo para posible bvDFT y negativo para probable bvDFT
1 El patroacuten de deacuteficit es mejor explicado por otra afeccioacuten meacutedica o del sistema nervioso no degenerativa2 Los cambios conductuales se explican mejor por un diagnoacutestico psiquiaacutetrico3 Los biomarcadores sugieren fuertemente EA u otro proceso neurodegenerativo
bvDFT Variante conductual de la DFT TC Tomografiacutea computerizada
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
27
I Rodriacuteguez-Leyva et al Enfoque de la demencia frontotemporal
visualizacioacuten de las conexiones estructurales al medir la direccioacuten (anisotropiacutea fraccional [FA]) y el nivel de difusividad (radial y axial) del agua en los tractos ner-viosos Una FA elevada nos indica fibras conectadas intactas ya que la difusioacuten del agua estaacute restringida direccionalmente a lo largo de estos tractos Por lo tanto una disminucioacuten en FA y un aumento en la difu-sividad sugieren la degeneracioacuten de estas fibras direc-cionales y la peacuterdida de conectividad estructural dentro del cerebro19
En la variante conductual los pacientes presentan reduccioacuten extendida en FA y un incremento en las me-didas de difusividad en los tractos con conexiones re-ciacuteprocas a los loacutebulos frontal y temporal Los tractos clave incluyen el fasciacuteculo uncinado la rodilla del cuerpo calloso y el ciacutengulo Tambieacuten se han reportado altera-ciones en las partes anteriores de los fasciacuteculos longi-tudinales superior e inferior y del fasciacuteculo frontooccipital inferior regiones conectadas de materia gris20
En los pacientes que sufren la variante conductual con mutacioacuten en MAPT el ciacutengulo y el fasciacuteculo unci-nado estaacuten particularmente afectados Se han encon-trado anormalidades funcionales y estructurales en el fasciacuteculo uncinado en sujetos presintomaacuteticos que tie-nen la mutacioacuten de este gen
En portadores de la mutacioacuten C9orf72 se han de-mostrado reducciones en FA en los peduacutenculos cere-belares superiores21
En la APPvs predominan las anormalidades fronto-temporales del lado izquierdo incluyendo el fasciacuteculo uncinado y el fasciacuteculo longitudinal inferior
En la APPvnf hay una disminucioacuten en la FA y un incremento en la difusividad con predominio de anor-malidades frontotemporales izquierdas
De acuerdo con la distribucioacuten de la peacuterdida de vo-lumen de materia gris las anomaliacuteas de la sustancia blanca en las variantes de la APP variante logopeacutenica (APPvl) demuestran predominio frontoparietal izquier-do incluidos el fasciacuteculo longitudinal superior izquierdo y el fasciacuteculo arqueado particularmente
Las mediciones de DTI tambieacuten parecen ser prome-tedoras como marcadores para identificar los cambios patogeacutenicos maacutes tempranos en la DFT Los tractos que demuestran anormalidades estaacuten conectados a regio-nes de peacuterdida significativa de materia gris en las tres variantes sindroacutemicas pero a menudo la integridad de la sustancia blanca precede a los cambios corticales Esto se ve respaldado por estudios presintomaacuteticos que detectan cambios en la sustancia blanca en au-sencia de anormalidades en la sustancia gris22
Otros estudios que se utilizan en la actualidad y en algunas instituciones que cuentan con el equipo reque-rido son la FDG-PET y la SPECT meacutetodos de perfusioacuten ampliamente utilizados para investigar los patrones del metabolismo cerebral de la glucosa o la perfusioacuten ce-rebral como medidas de la disfuncioacuten neuronal La SPECT permite evaluar zonas cerebrales con perfusioacuten sanguiacutenea y otorga informacioacuten adicional cuando se conocen aacutereas con atrofia focal y que pueden o no tener hipoperfusioacuten Esto se asocia a la enfermedad que la estaacute ocasionando ya sea EA o DFT La preser-vacioacuten de perfusioacuten en el loacutebulo parietal en la SPECT nos ayuda a diferenciar el diagnoacutestico de DFT y EA con una sensibilidad del 80 Los patrones de hipo-metabolismo tienden a concordar estrechamente con los patrones de atrofia El hipometabolismo en las re-giones frontotemporales comuacutenmente se encuentra en pacientes con DFTvc y afecta particularmente a las regiones orbitofrontal y dorso lateral a la corteza pre-frontal medial y a los polos temporales anteriores En los pacientes con APPvs predomina el hipometabolis-mo del loacutebulo temporal con afectacioacuten asimeacutetrica del hemisferio izquierdo en la corteza entorrinal y perirrinal polos temporales inferiores y amiacutegdala
Los pacientes con APPvnf tienen un hipometabolis-mo maacutes pronunciado particularmente en las regiones frontales izquierdas inferiores
Los pacientes con APPvl muestran un hipometabo-lismo frontotemporoparietal izquierdo distribuido parti-cularmente en los loacutebulos temporales en su porcioacuten lateral loacutebulos frontales en su regioacuten posterior y lateral junto con las regiones de los nuacutecleos caudados el ciacutengulo posterior y el precuacuteneo
La FDG-PET y la SPECT se han utilizado ampliamente para evaluar los cambios metaboacutelicos regionales en la DFT y tienen valor en el diagnoacutestico diferencial y la deteccioacuten temprana de anomaliacuteas
La ASL (arterial spin labeling) ayuda a evidenciar el flujo sanguiacuteneo cerebral y si existe alguna alteracioacuten Las imaacutegenes de ASL pueden emplearse para evaluar el flujo sanguiacuteneo cerebral usando H2O de sangre ar-terial marcada magneacuteticamente como marcador endoacutegeno
Pacientes con DFTvc muestran hipoperfusioacuten bilate-ral en las regiones frontal anterior y cingular mientras que los pacientes con EA presentan un perfil maacutes pos-terior que incluye las regiones parietales medial cin-gulada posterior y el precuacuteneo Recientemente se ha demostrado que la presencia de hipoperfusioacuten cingulada posterior es un marcador de diagnoacutestico diferencial y
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
28
Rev Mex Neuroci 201819
resulta sensible en las primeras etapas para diferenciar la EA con DFTvc23
Existen otros meacutetodos diagnoacutesticos que nos permi-ten generar una imagen molecular al momento como es el caso de la PET amiloide El desarrollo de marca-dores de imaacutegenes basados en PET que se unen y muestran la distribucioacuten de agregaciones anormales de amiloide en el cerebro ha demostrado ser valioso para visualizar la neuropatologiacutea in vivo24
Varios estudios han demostrado la utilidad diagnoacutes-tica de las imaacutegenes de amiloide para ayudar a la di-ferenciacioacuten de EA de DFT con una sensibilidad y una especificidad relativamente altas dado que las placas de Abeta son un marcador distintivo de EA y no estaacuten dentro del espectro patoloacutegico de la DFT La mayoriacutea de los pacientes con DFT revelan hallazgos de imagen negativos para Abeta con la notable excepcioacuten de los pacientes con afasia progresiva primaria variante logo-peacutenica (APPvl) que generalmente tienen enfermedad subyacente de EA y por lo tanto retencioacuten del marca-dor amiloide (tabla 2) Varios estudios tambieacuten revelan un pequentildeo porcentaje de pacientes con DFTvc APP-vs y APPvnf con PET amiloide positivo25
En resumen la PET amiloide es de utilidad para di-ferenciar la EA de la DFT incluso en presencia de siacuten-tomas cliacutenicos superpuestos Ademaacutes puede resultar uacutetil para detectar presentaciones de DFT atiacutepicas con
EA subyacente o enfermedad mixta Su valor es mayor en individuos maacutes joacutevenes debido a la alta prevalencia de placas amiloide en poblaciones maacutes viejas
El desarrollo de estos marcadores moleculares en la PET ha dado paso a que se puedan buscar ligandos selectivos de ciertas enfermedades como es el caso del ligando de tau en la DFT El reciente desarrollo de ligandos de PET selectivos para la para el marcaje de tau tiene un claro potencial para mejorar el diagnoacutestico diferencial en la DFT asiacute como en la estadificacioacuten de la carga de tau dentro de las taupatiacuteas Existen varios desafiacuteos para las imaacutegenes tau primero los agregados tau son principalmente intracelulares por lo que el mar-cador debe cruzar con eacutexito la barrera hematoencefaacuteli-ca y la membrana celular para alcanzar su objetivo Ademaacutes las seis isoformas diferentes de tau presentes en combinaciones alteradas en diferentes fenotipos cliacute-nicos y agregados de tau estaacuten sujetas a una variedad de modificaciones postraduccionales que conducen a diversas conformaciones ultraestructurales Estos y otros maacutes factores han impedido que esta modalidad sea una opcioacuten viable para el diagnoacutestico26
En conclusioacuten el campo de la neuroimagen en la DFT ha logrado avances significativos en los uacuteltimos antildeos los cuales han sido impulsados por una mejor comprensioacuten de la geneacutetica subyacente y la enfermedad junto con las mejoras en las imaacutegenes y en particular
Tabla 2 Hallazgos estructurales y funcionales en la imagen de los pacientes con DFT
Variante Hallazgos
RM PETSPECT
DFTvc Atrofia en la corteza prefrontal regiones temporales anteriores ciacutengulo anterior estriado e iacutensula
Disminucioacuten de FA en fasciacuteculo uncinado genu del cuerpo calloso y ciacutengulo fasciacuteculos longitudinales superiores e inferiores y fasciacuteculo frontooccipital inferior
DFTvnf Peacuterdida cortical predominante del hemisferio izquierdo atrofia que afecta predominantemente a la parte opercular en la circunvolucioacuten frontal inferior y se extiende a las cortezas prefrontal y temporal caudado y atrofia del putamen bilateralmente
FA disminuida en fasciacuteculo uncinado izquierdo fasciacuteculo folicular longitudinal inferior cuerpo calloso y ciacutengulo preservacioacuten notable de la sustancia blanca occipital tallo cerebral y cerebelo
DFTvs Peacuterdida cortical predominante del hemisferio izquierdo peacuterdida de materia gris predominantemente en circunvoluciones temporales y fusiformes inferiores polo temporal corteza parahipocampal corteza entorrinal las peacuterdidas se extienden a las cortezas cingulada anterior orbitofrontal frontal inferior e insular
FA disminuida en el fasciacuteculo longitudinal superior izquierdo cuerpo calloso regiones izquierdas del ciacutengulo orbitofrontal izquierdo frontal inferior temporal anterior y parietal inferior de la sustancia blanca
APPvl Atrofia del ciacutengulo posterior y temporoparietal izquierdo
Peacuterdidas notables de la sustancia blanca en regiones frontoparietales izquierdas incluyendo fasciacuteculo longitudinal superior izquierdo y fasciacuteculo arqueado
RM resonancia magneacutetica DFT demencia fronto‑temporal DFTvc demencia fronto‑temporal variante conductual DFTvnf demencia fronto‑temporal variante no fluente DFTvs Demencia frontotemporal variante semaacutentica APPvl Afasia progresiva primaria variante logopeacutenica
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
29
I Rodriacuteguez-Leyva et al Enfoque de la demencia frontotemporal
el desarrollo de imaacutegenes moleculares de tau con ma-yor afeccioacuten en aacutereas especiacuteficas (Tabla 3)
otras posibilidades diagnoacutesticas
Recientemente ha surgido la idea de que estas en-fermedades podriacutean estudiarse en la piel dado que el cerebro y la piel tienen origen ectodeacutermico Suzuki et al han informado de la expresioacuten de TDP-43 en la epidermis de pacientes con esclerosis lateral amiotroacutefi-ca27 Nuestro grupo de investigacioacuten tiene el objetivo de evaluar la presencia de TDP-43 y Tau en la epidermis de pacientes con EA DFT ALS y controles sanos uti-lizando anticuerpos monoclonales en secciones de piel incluidas en parafina Como se revisoacute anteriormente TDP-43 y las proteiacutenas Tau son posibles biomarcadores para la DFT y la EA y anteriormente demostramos la presencia en la piel de proteiacutenas relacionadas con otras enfermedades neurodegenerativas28
Es probable que mediante inmunohistoquiacutemica con anti-TDP-43 y anti-Tau en biopsias de piel pueda desarrollarse un biomarcador uacutetil expresado en la epi-dermis uacutetil para el estudio del espectro de estas enfer-medades29 (Fig 2)
tratamiento y manejo
El tratamiento de este tipo de demencia es sintomaacute-tico ya que no existe un medicamento que evite el proceso neurodegenerativo propio de la enfermedad La educacioacuten familiar o del cuidador y el tratamiento no farmacoloacutegico de soporte en cuestiones de seguri-dad y comportamiento son esenciales Sin embargo las estrategias no farmacoloacutegicas se consideran la in-tervencioacuten preferida antes de recurrir a terapias farma-coloacutegicas que pueden exacerbar las comorbilidades
meacutedicas que afectan a pacientes maacutes ancianos El objetivo principal de las intervenciones no farmacoloacute-gicas es prevenir conductas disruptivas aliviar los siacuten-tomas y disminuir la angustia del cuidador
Tratamiento no farmacoloacutegico
Los enfoques ambientales apuntan a disminuir la irri-tabilidad la agresividad y la ansiedad que surgen de la dificultad de los pacientes para procesar la informacioacuten de los estiacutemulos diarios Estas intervenciones incluyen reducir el ruido limitar la sobreestimulacioacuten simplificar los paraacutemetros sociales al limitar la interaccioacuten a pe-quentildeos grupos de personas y facilitar la eliminacioacuten de actividades diarias complicadas que pueden confundir y por lo tanto agitar a los pacientes La introduccioacuten
Tabla 3 Caracteriacutesticas distintivas de las principales variedades de DFT Finalmente el paciente termina en un mutismo acineacutetico en el transcurso de cuatro a siete antildeos de evolucioacuten
Variante Manifestaciones cliacutenicas Topografiacutea
DFTvc Apatiacutea desinhibicioacuten conductas obsesivas y estereotipadas peacuterdida de empatiacutea y simpatiacutea aplanamiento afectivo desalintildeo comportamiento social inadecuado y dificultad para el pensamiento abstracto planeacioacuten y resolucioacuten de problemas
Atrofia frontal bilateral
APPvnf Habla no fluente con agramatismos anomia parafasias fonoloacutegicas de inicio insidioso y progresioacuten gradual disartria acalculia apraxia ideomotora lectura con paralexias foneacuteticas y escritura con errores ortograacuteficos
Atrofia frontotemporal asimeacutetrica con predominio del hemisferio izquierdo principalmente del giro frontal inferior
APPvs Habla fluente con anomia y deterioro en la comprensioacuten de las palabras parafasias semaacutenticas circunloquios agnosia de objetos (visual) y caras (prosopagnosia) dislexia superficial o disgrafiacutea repeticioacuten alterada y deterioro en la produccioacuten de habla espontaacutenea
Atrofia temporal anterior bilateral con predominio izquierdo
Figura 2 Secciones epideacutermicas tentildeidas para TDP‑43 y p‑Tau Observamos un patroacuten de inmunopositividad similar para TDP‑43 con inclusiones en el nuacutecleo y el citoplasma Sin embargo para p‑Tau existe una inmunopositividad citoplasmaacutetica difusa Escala de 10 mm
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
30
Rev Mex Neuroci 201819
de juegos o viejos pasatiempos puede reducir la des-inhibicioacuten y el comportamiento inapropiado El ejercicio tambieacuten reduce los siacutentomas conductuales
La terapia cognitiva conductual se estaacute estudiando actualmente como una posible opcioacuten para modular el comportamiento30
Tratamiento farmacoloacutegico
Normalmente se utilizan los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina para mejorar los trastornos de la conducta la desinhibicioacuten la agitacioacuten o la irrita-bilidad y la compulsioacuten a ingerir alimentos ricos en carbohidratos Estos medicamentos no tienen efecto sobre los siacutentomas cognitivos31
La psicosis y la agresioacuten pueden requerir medica-mentos neuroleacutepticos como la quetiapina olanzapina o risperidona (aunque las dos uacuteltimas se evitan si el paciente tiene parkinsonismo asociado) Se ha sugerido que los antipsicoacuteticos son maacutes uacutetiles para tratar los siacutentomas psicoacuteticos en pacientes con el subtipo C9orf72 de la DFT pero una vez maacutes los datos estaacuten limitados por un mayor riesgo de efectos secundarios extrapira-midales y morbilidad en pacientes con demencia lo que impide la utilizacioacuten segura de estos neuroleacutepticos32
Los estudios con la memantina o los inhibidores co-linesteraacutesicos no han mostrado efectos contundentes sobre la cognicioacuten e incluso se han reportado casos en los que se produce un empeoramiento de los siacuten-tomas con el uso de donepecilo33
Algunos informes muestran efectos positivos de la clomipramina y carbamacepina en el tratamiento de las conductas compulsivas y de una conducta sexual inapropiada3435
Compuestos con propiedades amineacutergicas como la selegilina y la dextroanfetamina compensan la disfun-cioacuten dopamineacutergica involucrada en los siacutentomas de la DFT como la apatiacutea
Algunos estudios demuestran que el topiramato es efectivo como agente antiimpulsivo
Debido a las limitadas intervenciones psicofarmaco-loacutegicas contemporaacuteneas disponibles para los meacutedicos se estaacuten investigando varios enfoques novedosos para desarrollar tratamientos maacutes efectivos para los siacutento-mas de la DFT Uno de estos enfoques es el uso del neuropeacuteptido oxitocina para ayudar en el comporta-miento mediador y mejorar la apatiacutea y la empatiacutea en pacientes con APPvs Bebidas que contienen omega-3 complejo B colina y antioxidantes han pudieran mejorar los siacutentomas Otro estudio sugirioacute que la agomelatina
un agonista del receptor de la melatonina puede me-jorar la apatiacutea en pacientes con DFT36
Los ensayos cliacutenicos con nuevos faacutermacos dirigidos a genes especiacuteficos proteiacutenas y viacuteas relacionadas con tau progranulina y C9orf72 preveacuten un mejor futuro cercano Por ejemplo un meacutetodo que se ha propuesto es elevar los niveles de PGRN a traveacutes de la manipu-lacioacuten molecular de las viacuteas bioloacutegicas utilizando aacutecido hidroxaacutemico suberoilanilida tratamiento con androacutege-nos y bafilomicina A1
En resumen debido a los datos y el poder limitado del tratamiento farmacoloacutegico de la DFT las interven-ciones no farmacoloacutegicas y la ayuda del cuidador son las opciones de manejo maacutes viables37
Perspectivas
Hay un largo camino por recorrer en la comprensioacuten de la DFT Como un problema neurodegenerativo estas enfermedades se correlacionan con los sitios anatoacutemicos del cerebro afectados con proteinopatiacuteas especiacuteficas Las manifestaciones cliacutenicas estaacuten rela-cionadas con los hallazgos de imagen Es posible que podamos ver los mismos hallazgos que el cerebro muestra con el uso de biomarcadores de la piel laquocomo un espejo del cerebroraquo ya que ambos tejidos tienen un origen neuroectodeacutermico Podriacutea ser una forma fantaacutestica de estudiar desde la fisiopatologiacutea hasta la respuesta terapeacuteutica cuando podamos tener un trata-miento especiacutefico para la DFT
Conclusiones
La DFT es la demencia neurodegenerativa maacutes fre-cuente antes de los 65 antildeos Sus principales manifesta-ciones cliacutenicas son la afeccioacuten del lenguaje y las altera-ciones del comportamiento La mayoriacutea de los casos son esporaacutedicos y hay tres principales mutaciones cuando es geneacutetica MAPT (cromosoma 17q2132) PGRN (17q2132) y C9orf72 (9p212) El conocimiento del pro-blema ha permitido hacer un diagnoacutestico de mayor pre-cisioacuten basado en la cliacutenica a) aspectos conductuales apatiacutea desinhibicioacuten conductas obsesivo-compulsivas estereotipias glotoneria desalintildeo y b) aspectos del len-guaje peacuterdida de la fluencia verbal agramatismo para-fasias fonoloacutegicas anomia apraxia en el discurso diver-sas agnosias dislexia agrafia parafasias semaacutenticas y frecuentemente encontramos signos de liberacioacuten frontal que progresaraacute al final hasta el mutismo La imagen pue-de mostrar la afeccioacuten estructural principalmente de atro-fia frontotemporal que puede ser francamente asimeacutetrica
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
31
I Rodriacuteguez-Leyva et al Enfoque de la demencia frontotemporal
si la afeccioacuten es maacutes de lenguaje (izquierda) la atrofia es maacutes temporal si la APP es maacutes semaacutentica y frontal bilateral si la variante de presentacioacuten es conductual No hay un tratamiento especiacutefico por lo que debemos con-formarnos con dar manejo sintomaacutetico para mejorar la calidad de vida del paciente (antidepresivos antipsicoacuteti-cos atiacutepicos) El uso de memantina y anticolinesteraacutesicos es controversial El pronoacutestico es malo a mediano plazo La uacutenica forma de realizar un diagnoacutestico definitivo es teniendo el tejido cerebral y demostrando la presencia de cuerpos de Pick con proteiacutena p-Tau agregada microglio-sis astrogliosis y acumulacioacuten de FUS y TDP-43 Nues-tro grupo de investigacioacuten ha propuesto la piel como un posible sitio de estudio de las proteinopatiacuteas en sujetos vivos para demostrar la presencia de la proteiacutena p-Tau TDP-43 y FUS en sujetos afectados lo que nos permitiriacutea conocer no soacutelo su presencia sino tambieacuten conocer me-jor la fisiopatogenia estudiar posibles tratamientos e in-cluso evaluar su respuesta
Bibliografiacutea 1 Bang J Spina S Miller BL Frontotemporal dementia Lancet 2015
386(10004)1672-82 2 Duthey B Background paper 611 Alzheimer disease and other demen-
tias A Public Health Approach to Innovation 20131-74 3 Onyike CU Diehl-Schmid J The epidemiology of frontotemporal demen-
tia Int Rev Psychiatry 201325(2)130-7 4 Chare L Hodges JR Leyton CE McGinley C Tan RH Kril JJ et al New
criteria for frontotemporal dementia syndromes clinical and pathological diagnostic implications J Neurol Neurosurg Psychiatry 201485(8)865-70
5 Rascovsky K Hodges JR Kipps CM Johnson JK Seeley WW Meacutendez MF et al Diagnostic criteria for the behavioral variant of fronto-temporal dementia (bvDFT) current limitations and future directions Alzheimer Dis Assoc Disord 200721(4)S14-8
6 Harris JM Gall C Thompson JC Richardson AM Neary D du Plessis D et al Classification and pathology of primary progressive aphasia Neu-rology 201381(21)1832-9
7 Bonner MF Sharon A Grossman M The new classification of primary progressive aphasia into semantic logopenic or nonfluentagrammatic variants Curr Neurol Neurosci Rep 201010(6)484-90
8 Gorno-Tempini ML Hillis AE Weintraub S Kertesz A Meacutendez M Cappa SF et al Classification of primary progressive aphasia and its variants Neurology 201176(11)1006-14
9 Riedl L Mackenzie IR Foumlrstl H Kurz A Diehl-Schmid J Frontotemporal lobar degeneration current perspectives Neuropsychiatr Dis Treat 201410297-310
10 Seelaar H Rohrer JD Pijnenburg YA Fox NC van Swieten JC Clinical genetic and pathological heterogeneity of frontotemporal dementia a review J Neurol Neurosurg Psychiatry 201082(5)476-86
11 Majounie E Renton AE Mok K Dopper EG Waite A Rollinson S et al Frequency of the C9orf72 hexanucleotide repeat expansion in patients with amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia a cross-sectional study Lancet Neurol 201211(4)323-30
12 Coppola G Chinnathambi S Lee JJ Dombroski BA Baker MC Soto-Or-tolaza AI et al Evidence for a role of the rare p A152T variant in MAPT in increasing the risk for DFT-spectrum and Alzheimerrsquos diseases Hum Mol Genet 201221(15)3500-12
13 Mackenzie IR The neuropathology and clinical phenotype of FTD with progranulin mutations Acta neuropathol 2007114(1)49-54
14 DeJesuacutes-Hernaacutendez M Mackenzie IR Boeve BF Boxer AL Baker M Ruthenford NJ et al Expanded GGGGCC hexanucleotide repeat in non-
coding region of C9ORF72 causes chromosome 9p-linked FTD and ALS Neuron 201172(2)245-56
15 Schroumlder R Watts GD Mehta SG Evert BO Broich P Fliessbach K et al Mutant valosin-containing protein causes a novel type of frontotem-poral dementia Ann Neurol 200557(3)457-61
16 Snowden JS Adams J Harris J Thompson JC Rollinson S Richardson A et al Distinct clinical and pathological phenotypes in frontotemporal de-mentia associated with MAPT PGRN and C9orf72 mutations Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 201516(7-8)497-505
17 Whitwell JL Weigand SD Boeve BF Senjem ML Gunter JL DeJe-suacutes-Hernaacutendez M et al Neuroimaging signatures of frontotemporal de-mentia genetics C9ORF72 tau progranulin and sporadics Brain 2012 135(3)794-806
18 Whitwell JL Weigand SD Boeve BF Senjem ML Gunter JL DeJe-suacutes-Hernaacutendez M et al Distinct profiles of brain atrophy in frontotem-poral lobar degeneration caused by progranulin and tau mutations Neu-roimage 201053(3)1070-6
19 James JS Kumari SR Sreedharan RM Thomas B Radhkrishnan A Kesavadas C Analyzing functional structural and anatomical correlation of hemispheric language lateralization in healthy subjects using functional MRI diffusion tensor imaging and voxel-based morphometry Neurol India 201563(1)49-57
20 Whitwell JL Avula R Senjem ML Kantarci K Weigans SD Samikoglu A et al Gray and white matter water diffusion in the syndromic variants of frontotemporal dementia Neurology 201074(16)1279-87
21 Mahoney C Zhang H Malone I Nicholas J Schmitz N Schott J et al Tracking white matter degeneration in frontotemporal dementia using serial diffusion tensor imaging Alzheimerrsquos amp Dementia The Journal of the Alzheimerrsquos Association 20139(4)56-7
22 Lillo P Mioshi E Burrell JR Kiernan MC Hodges JR Hornberger M Grey and white matter changes across the amyotrophic lateral sclero-sis-frontotemporal dementia continuum PloS One 20127(8)e43993
23 Foster NL Heidebrink JL Clark CM Jagust WJ Arnold SE Barbas NR et al FDG-PET improves accuracy in distinguishing frontotemporal de-mentia and Alzheimerrsquos disease Brain 2007130(10)2616-35
24 Diehl J Grimmer T Drzezga A Riemenschneider M Foumlrstl H Kurz A Cerebral metabolic patterns at early stages of frontotemporal dementia and semantic dementia A PET study Neurobiol Aging 200425(8)1051-6
25 Engler H Santillo AF Wang SX Lindau M Savitcheva I Nordberg A et al In vivo amyloid imaging with PET in frontotemporal dementia Eur J Nucl Med Mol Imaging 200835(1)100-6
26 Rabinovici GD Furst AJ OrsquoNeil JP Racine CA Mormino EC Baker SL et al 11C-PIB PET imaging in Alzheimer disease and frontotemporal lobar degeneration Neurology 200768(15)1205-12
27 Suzuki M Mikami H Watanabe T Yamano T Yamazaki T Nomura M et al Increased expression of TDP-43 in the skin of amyotrophic lateral sclerosis Acta Neurol Scand 2010122(5)367-72
28 Rodriacuteguez-Leyva I Chi-Ahumada EG Carrizales J Rodriacuteguez-Violante M Velaacutezquez-Osuna S Medina-Mier V et al Parkinson disease and pro-gressive supranuclear palsy protein expression in skin Ann Clin Transl Neurol 20163(3)191-9
29 Rodriacuteguez-Leyva I Calderoacuten-Garciduentildeas AL Jimeacutenez-Capdeville ME Plegamiento anormal de proteiacutenas y neurodegeneracioacuten Revista Mexi-cana de Neurociencia 201516(1)51-72
30 Perry RJ Miller BL Behavior and treatment in frontotemporal dementia Neurology 200156(Suppl 4)S46-51
31 Moretti R Torre P Antonello RM Cazzato G Bava A Frontotemporal dementia paroxetine as a possible treatment of behavior symptoms Eur Neurol 200349(1)13-9
32 Shinagawa S Nakajima S Plitman E Graff-Guerrero A Mimura M Nakayama K et al Psychosis in frontotemporal dementia J Alzheimers Dis 201442(2)485-99
33 Meacutendez MF Shapira JS McMurtray A Licht E Preliminary findings behavioral worsening on donepezil in patients with frontotemporal de-mentia Am J Geriatr Psychiatry 200715(1)84-7
34 Jenssen S Schere D Treatment and management of epilepsy in the elderly demented patient Am J Alzheimers Dis Other Demen 201025(1)18-26
35 Tsai RM Richard M Boxer AL Treatment of frontotemporal dementia Curr Treat Options Neurol 201516(11)319
36 Callegari I Mattei C Benassi F Krueger F Grafman J Yaldizli Ouml et al Agomelatine improves apathy in frontotemporal dementia Neurodegener Dis 201616(5-6)352-6
37 Li YQ Tan MS Yu JT Tan L Frontotemporal lobar degeneration mecha-nisms and therapeutic strategies Mol Neurobiol 201653(9)6091-105
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
32
relevancia cliacutenica de los receptores gaBaB en el tratamiento de la adiccioacuten a las drogasLaura N Cedillo-Zavaleta Isela Ruiacutez-Garciacutea Juan C Jimeacutenez-Mejiacutea y Florencio Miranda-HerreraFacultad de Estudios Superiores Iztacala UNAM Tlalnepantla Meacutexico
Revista Mexicana de Neurociencia
artiacuteCulo dE rEvisioacuten
resumen
El aacutecido γ-aminobutiacuterico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibitorio del sistema nervioso central (SNC) de los mamiacuteferos y ejerce su accioacuten a partir de la activacioacuten de tres receptores distintos El receptor GABAB es una heterodiacutemero con dos su-bunidades de siete dominios transmembranales caracterizado en la deacutecada de 1970 y que ha sido ampliamente estudiado con relacioacuten a diferentes tipos de enfermedades Los receptores GABAB ejercen un efecto inhibitorio y se encuentran amplia-mente distribuidos en el SNC Sin embargo dada su implicacioacuten en el fenoacutemeno de las adicciones los receptores ubicados en el cuerpo de las neuronas dopamineacutergicas del aacuterea tegmental ventral (ATV) han sido el centro de un gran nuacutemero de in-vestigaciones La activacioacuten de estos receptores tiene como consecuencia la inhibicioacuten de las neuronas dopamineacutergicas del ATV y por tanto la disminucioacuten de dopamina en el nuacutecleo accumbens (nAcc) reconocido como el principal componente del sistema de la recompensa cerebral Dada la complejidad de los receptores GABAB y el importante papel que podriacutean jugar en el fenoacutemeno de las adicciones en este trabajo se revisan aspectos generales sobre el GABA tales como su descubrimien-to siacutentesis receptores y viacuteas de sentildealizacioacuten ademaacutes de evidencias experimentales y cliacutenicas que apoyan o limitan el uso del agonista GABAB baclofen como un tratamiento farmacoloacutegico efectivo en el tratamiento de las adicciones
Palabras clave Aacutecido γ-aminobutiacuterico (GABA) Receptores a aacutecido γ-aminobutiacuterico tipo B (GABAb) Adicciones Sistema de la recompensa Dopamina
Clinical relevance of GABAB receptors in the drug addiction treatment
abstract
The γ-aminobutyric-acid (GABA) is the main inhibitory neurotransmitter in the human central nervous system (CNS) and produces activation of three distinct classes of GABA receptors The GABAB receptor is an heterodimer with two 7TM subu-nits it was characterized in the 70rsquos of the 20th century and it was largely studied regarding its relation with several patho-logies GABAB receptors are widely distributed throughout the CNS however in the addiction field the GABAB receptors on the ventral tegmental area (VTA) dopaminergic neurons body have generated a large number of researches GABAB recep-tors activation produces inhibition of the VTA dopaminergic neurons and the dopamine release decrease in the accumbens
Correspondencia Florencio Miranda-Herrera
Unidad de Investigacioacuten Interdisciplinaria en
Ciencias de la Salud y la Educacioacuten
Av de los Barrios 1
Col Los Reyes Iztacala
CP 54090 Tlalnepantla Meacutexico
E-mail fmirandahyahoocom
Disponible en internet 03-01-2019
Rev Mex Neuroci 201819(6)32-42
wwwrevmexneurocienciacom
Fecha de recepcioacuten 25-11-2017
Fecha de aceptacioacuten 10-09-2018
DOI 1024875RMNM18000013
1665-5044copy 2019 Academia Mexicana de Neurologiacutea AC Publicado por Permanyer Meacutexico Este es un artiacuteculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (httpcreativecommonsorglicensesby-nc-nd40)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
33
LN Cedillo-Zavaleta et al Receptores GABAB y adiccioacuten
introduccioacuten
El consumo de drogas en Meacutexico como en el resto del mundo representa un grave problema de salud puacuteblica con un gran impacto social y econoacutemico Las estadiacutesticas mostradas por encuestas realizadas en Meacutexico indican que en los uacuteltimos antildeos el consumo de drogas adictivas no soacutelo se ha incrementado sino que ademaacutes ha proliferado entre estratos poblacionales que antes no eran particularmente vulnerables como las poblaciones rurales y las mujeres1 Con esta panoraacutemi-ca cobra relevancia el esfuerzo realizado por diferentes especialistas en las uacuteltimas deacutecadas para estudiar y descifrar el mecanismo de las drogas adictivas asiacute como para desarrollar estrategias terapeacuteuticas exitosas en el tratamiento contra las adicciones Con relacioacuten a esto hoy en diacutea sabemos que las drogas adictivas ejercen poderosos efectos reforzantes y gratificantes al aumentar la liberacioacuten de dopamina (DA) en el nAcc uno de los principales componentes del sistema de la recompensa cerebral y que ademaacutes se considera como la interface para la generacioacuten de conductas mo-tivadas A pesar de que existe evidencia de este plan-teamiento los tratamientos farmacoloacutegicos basados en esta propuesta no han logrado tener eacutexito debido a que el bloqueo de los receptores DAeacutergicos puede producir efectos colaterales de importancia En consecuencia se han sugerido propuestas alternas que involucren la evaluacioacuten de sistemas de neurotransmisioacuten no DAeacuter-gicos que permitan modificar de forma indirecta los efectos reforzantes de las drogas adictivas Uno de los sistemas que ha sido propuesto es el del GABA uno de los aminoaacutecidos que posee un papel como neuro-transmisor en el SNC y es considerado el neurotransmisor inhibitorio maacutes importante debido a que su correcto funcionamiento es vital para los organismos Existen tres tipos de receptores GABA los receptores GABAA y GABAC son de tipo ionotroacutepico mientras que el re-ceptor GABAB es de tipo metabotroacutepico La compleja estructura de este uacuteltimo aunado a su amplia distribu-cioacuten ha llamado la atencioacuten sobre su potencial como posible blanco terapeacuteutico para el tratamiento de dife-rentes enfermedades Se trata de una proteiacutena que se ensambla como heterodiacutemero en las membranas neu-ronales y que ha sido estudiada por su posible utilidad
para el desarrollo de faacutermacos auxiliares en el trata-miento de padecimientos como depresioacuten2 ansiedad3 conducta alimentaria4 y adiccioacuten5 entre otros
Con base en lo anterior este artiacuteculo tiene como objetivo revisar las caracteriacutesticas principales del GABA y sus receptores en particular del receptor GA-BAB y la evidencia respecto a su potencial como agen-te terapeacuteutico para el tratamiento de las adicciones Para ello primero se abordaraacuten las generalidades del sistema GABAeacutergico ndashdescubrimiento siacutentesis distri-bucioacuten y descripcioacuten de sus receptores y compuestos farmacoloacutegicos asociadosndash y posteriormente se enfa-tizaraacute en la relacioacuten del receptor GABAB con la adiccioacuten al alcohol la nicotina y los psicoestimulantes
Aacutecido γ-aminobutiacuterico
Descubrimiento
El GABA fue detectado en tejidos orgaacutenicos en 1910 y en el SNC de algunos mamiacuteferos en 19506 Sin em-bargo en esos antildeos y hasta 1960 el GABA auacuten no era reconocido como un neurotransmisor7 El primer intento por caracterizar al GABA como tal fue realizado en el Departamento de Zoologiacutea de la Universidad de Was-hington por Florey quien detectoacute la presencia de GABA como componente principal del factor I una sustancia que habiacutea sido extraiacuteda de cerebros de mamiacuteferos y a la que se le habiacutean identificado propiedades inhibito-rias sobre muestras de tejido de cangrejos de riacuteo8 En 1961 el GABA auacuten no podiacutea ser considerado como un neurotransmisor debido a algunas de sus caracteriacutesti-cas como su papel en el ciclo de Krebs y que aparen-temente no existiacutea ninguacuten mecanismo que permitiera que fuera eliminado con rapidez Sin embargo en esos antildeos se reportoacute que la bicuculina un alcaloide natural podiacutea bloquear la accioacuten del GABA y provocar inhibi-cioacuten postsinaacuteptica en la corteza cerebral9 Estos resul-tados motivaron que surgieran otras investigaciones sobre el GABA con el fin de que fuera reconocido como neurotransmisor En los siguientes antildeos se definieron su localizacioacuten viacuteas de siacutentesis proceso de liberacioacuten sinaacuteptica y de activacioacuten y viacuteas especiacuteficas de libera-cioacuten Finalmente entre las deacutecadas de 1970 y 1980 se
the main component of the reward system Due to his complexity and his important role on the addiction treatment in this paper we review general aspects about GABA like its discovery synthesis receptors and signaling pathways besides ex-perimental and clinical evidence that support or limit the therapeutic use of GABAB receptor agonists for addictions
Key words GABA GABAB receptors Addictions Reward system Dopamine
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
34
Rev Mex Neuroci 201819
realizoacute la primera propuesta sobre la estructura del receptor ionotroacutepico GABAA De este receptor poste-riormente se diferencioacute el receptor GABAC por sus ca-racteriacutesticas particulares principalmente diferencias en la sensibilidad a los agonistas y antagonistas claacutesi-cos10 Los receptores GABAB fueron caracterizados a finales de la deacutecada de 1970 cuando fue descrita la presencia de GABA en la meacutedula espinal de mamiacuteferos y se supo que el β-clorofenil GABA (baclofen) era un agonista especiacutefico para este receptor que hasta ese momento habiacutea sido ubicado uacutenicamente a nivel pre-sinaacuteptico Ademaacutes se encontroacute que este efecto no podiacutea ser bloqueado por la bicuculina y poco despueacutes surgioacute evidencia irrefutable sobre la presencia de este receptor en el cerebro de mamiacuteferos7 tanto a nivel presinaacuteptico como a nivel postsinaacuteptico Hill y Bowery11 llamaron a estos sitios receptores GABAB los cuales se encuentran en el SNC en concentraciones menores que las de los receptores GABAA
Siacutentesis
La siacutentesis del GABA (Fig 1) se lleva a cabo en las terminales presinaacutepticas12 El GABA es sintetizado en un solo paso por la accioacuten de la enzima aacutecido-gluta-mato-descarboxilasa (GAD) la cual permite la metabolizacioacuten directa del L-glutamato a GABA y CO2 Despueacutes de que el GABA haya sido sintetizado es almacenado en vesiacuteculas sinaacutepticas y liberado de for-ma dependiente de Ca++ por la despolarizacioacuten de la membrana presinaacuteptica mediante un proceso de exocitosis Una vez que el GABA ha sido liberado y ejercido su accioacuten su eliminacioacuten del espacio intersi-naacuteptico involucra tanto la captura del neurotransmisor por la neurona presinaacuteptica como la accioacuten de los as-trocitos Finalmente el catabolismo del GABA es lleva-do a cabo por la enzima GABA-aminotransferasa o GABA-T13 que actuacutea transfiriendo el grupo ami-no del GABA originando asiacute dos productos α-KG y
Figura 1 Siacutentesis del GABA El GABA se sintetiza a partir de su precursor glutamato por la accioacuten del GAD
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
35
LN Cedillo-Zavaleta et al Receptores GABAB y adiccioacuten
semialdehiacutedo succiacutenico que es raacutepidamente oxidado a succinato por la enzima mitocondrial semialdehiacutedo succiacutenico deshidrogenasa12
Distribucioacuten
La distribucioacuten del GABA en el cerebro es extensa si la comparamos con la distribucioacuten de otros neuro-transmisores Se ha estimado que entre el 10 y el 40 de las terminaciones nerviosas en la corteza cerebral hipocampo y sustancia negra usan el GABA como neurotransmisor inhibitorio Otras aacutereas ricas en GABA son el cerebelo el estriado el globo paacutelido y el bulbo olfatorio Ademaacutes tambieacuten juega un papel importante en la meacutedula espinal en donde se ha encontrado a lo largo de la materia gris con excepcioacuten de las regiones de neuronas motoras En cuanto al sistema nervioso perifeacuterico el GABA ha sido ubicado en los intestinos y juega parte de la regulacioacuten del corazoacuten sistema re-productivo y vesiacutecula biliar12
Receptores GABA
Hoy en diacutea existe evidencia que indica que el GABA puede activar tres tipos de receptores GABAA GABAB
y GABAC cada uno de los cuales cuenta con caracte-riacutesticas particulares Mientras que los receptores GABAA y GABAC son ionotroacutepicos y median efectos raacutepidos que surgen hasta en 1-2 ms los receptores GABAB son de tipo metabotroacutepico y sus respuestas variacutean de cientos de milisegundos a minutos o maacutes Cada tipo de recep-tor es activado o bloqueado por distintos compuestos claacutesicos Los receptores GABAA son activados por mus-cimol y bloqueados por bicuculina y los receptores GABAC son activados selectivamente por un anaacutelogo parcial del GABA el ds-4-amino-aacutecido crotoacutenico Por otro lado los receptores GABAB son activados por ba-clofen y bloqueados por saclofen o faclofen El baclofen es un compuesto relevante dada su aplicacioacuten en la cliacutenica como relajante muscular en casos de espastici-dad producida por esclerosis muacuteltiple12
Receptores GABAA y GABAC
Como se mencionoacute anteriormente los receptores GABAA y GABAC son de tipo ionotroacutepico Su estructura es pentameacuterica es decir estaacute formada por cinco su-bunidades que en el caso de los receptores GABAA son distintas y pueden ser α β γ δ o ρ y en el caso de los receptores GABAC pueden ser uacutenicamente ρ1 ρ2 o ρ3 La activacioacuten de estos receptores tiene como
consecuencia la apertura de los canales de Clndash lo que conduce a la hiperpolarizacioacuten de la neurona donde se encuentran Estas caracteriacutesticas y su distribucioacuten principalmente las del receptor GABAA han hecho que los agonistas de estos receptores sean uacutetiles como inductores de suentildeo y relajacioacuten ademaacutes de presentar efectos ansioliacuteticos y relajantes14
Receptores GABAB
En 1998 Kaupmann et al plantearon una de las primeras propuestas acerca de la estructura del receptor GABAB pues reportaron que eacuteste es un heterodiacutemero con dos diferentes subunidades de siete dominios transmembranales cada una (GABAB1 y GABAB2) que comprenden al receptor funcional y que se encuentran unidas por sus terminales carboxilo La subunidad GABAB1 contiene el dominio extracelular con el sitio de unioacuten para el GABA mientras que la subunidad GABAB2 provee el acoplamiento a la proteiacute-na G15 Ademaacutes se reportoacute que la primera subunidad (GABAB1) contiene el sitio activo mientras que la se-gunda (GABAB2) contiene un sitio alosteacuterico capaz de modular la activacioacuten del receptor (Fig 2) Posterior-mente se encontroacute que existiacutean diferentes isoformas de la subunidad GABAB1 (1a-1f) sin embargo soacutelo hay evidencia de receptores funcionales conformados por las isoformas 1a 1b y 1c7
Actualmente se ha reportado que los receptores GABAB se encuentran ubicados en la membrana plasmaacutetica tanto presinaacutepticamente como postsinaacutepti-camente y pueden funcionar como autorreceptor o heterorreceptor16 En el SNC la maacutes alta densidad de los receptores GABAB ha sido ubicada en el taacutelamo el cerebelo la amiacutegdala y la corteza Ademaacutes se han encontrado considerables concentraciones en el hipo-campo la habeacutenula la sustancia negra el ATV el nAcc el globo paacutelido y el hipotaacutelamo16
Los receptores GABAB producen una inhibicioacuten de sentildeales baja y prolongada que modula la liberacioacuten de neurotransmisores17 El receptor GABAB puede interac-tuar con el sistema de segundos mensajeros de la fosfolipasa C y adenililciclasa16 Sin embargo el efecto inhibitorio se debe a la activacioacuten de los canales ioacuteni-cos de K+ los cuales producen un decremento en la conductancia de Ca2+ por medio del acoplamiento a las proteiacutenas G (Fig 2) Los receptores GABAB se en-cuentran acoplados principalmente a las proteiacutenas G del tipo Gi y Go La mayoriacutea de los receptores GABAB que se encuentran ubicados presinaacutepticamente ya sea como autorreceptores o heterorreceptores median sus
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
36
Rev Mex Neuroci 201819
efectos a traveacutes de la inhibicioacuten de los canales de Ca2+ por medio de las subunidades Gβγ mientras que los postsinaacutepticos abren los canales de K+ por medio de las mismas subunidades En ambos casos el resultado es la hiperpolarizacioacuten de la neurona18 Los receptores GABAB presentan una amplia distribucioacuten en el SNC pero los que han llamado la atencioacuten por su relacioacuten con las adicciones son los que se encuentran en el sistema de la gratificacioacuten especiacuteficamente en el cuer-po de las neuronas DAeacutergicas del ATV
receptores gaBaB y adicciones
Como se mencionoacute con anterioridad hoy en diacutea exis-te evidencia de que el potencial que posee una droga para generar dependencia se basa en gran medida en su capacidad para activar el sistema de la recom-pensa del cerebro y generar asiacute efectos reforzantes similares pero de mayor magnitud a los producidos por las conductas necesarias para la supervivencia humana tales como la alimentacioacuten19 el suentildeo20 o el sexo21 El efecto reforzante producido por las dro-gas adictivas o reforzadores naturales se debe a un
incremento en la DA extracelular presente en el nAcc que junto con el ATV y la corteza prefrontal (CPF) representan el componente principal del sistema de la recompensa cerebral22
A pesar de que los antagonistas DAeacutergicos no han logrado consolidarse como un tratamiento farmacoloacute-gico efectivo para el tratamiento de las adicciones se ha planteado que el sistema de la DA puede ser mo-dulado por la accioacuten de distintos sistemas de neuro-transmisioacuten cerebral provenientes de otros nuacutecleos Entre los neurotransmisores propuestos se encuentra el GABA
Una observacioacuten importante hecha por Roberts et al23 mostroacute que los agonistas de los receptores GABAB poseen la capacidad de reducir el deseo com-pulsivo por las drogas adictivas en humanos y ratas Dicho efecto tiene como base la sugerencia de que el GABA el neurotransmisor inhibitorio maacutes importante del SNC de los mamiacuteferos tiene la capacidad de mo-dular a la baja la accioacuten de distintos neurotransmiso-res entre ellos la DA El mecanismo sugerido implica la activacioacuten de los receptores GABAB ubicados en el cuerpo de las neuronas DAeacutergicas del ATV que enviacutean
Figura 2 Viacutea de sentildealizacioacuten de los receptores GABAB La activacioacuten del receptor GABAB a partir de la unioacuten del neurotransmisor endoacutegeno o agonistas en el sitio activo tiene como consecuencias principales la inhibicioacuten de la adenilciclasa por el desprendimiento de la subunidad α y la apertura de los canales de K+ (en receptores postsinaacutepticos) o de los canales de Ca2+ (en receptores presinaacutepticos) por medio de las subunidades β y γ de la proteiacutena G Los moduladores alosteacutericos positivos no poseen actividad intriacutenseca por siacute mismos pero al unirse al receptor poseen la capacidad de aumentar el efecto de la activacioacuten del receptor GABABGDP guanosiacuten difosfato GTP guanosiacuten trifosfato ATP adenosiacuten trifosfato AMPc adenosiacuten monofosfato ciacuteclico PKA proteiacutena quinasa A Gi proteiacutena G inhibitoria Kir canales de K+ rectificadores entrantes
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
37
LN Cedillo-Zavaleta et al Receptores GABAB y adiccioacuten
proyecciones al nAcc Al activarse dichos receptores la consecuente salida de K+ de las neuronas produciriacutea una hiperpolarizacioacuten y por tanto la disminucioacuten de DA liberada en el nAcc (Fig 3)
El primer reporte sobre este efecto lo hicieron DCS Roberts y MM Andrews en 1977 aunque la primera publicacioacuten al respecto fue hecha en 1978 por Ciba Geigy una empresa que reportoacute que el baclofen ate-nuaba el siacutendrome producido por la retirada de naloxo-na en monos dependientes a la morfina23 A partir de ese momento comenzaron a surgir maacutes publicaciones al respecto Desde entonces los receptores GABAB localizados en el ATV han sido examinados por su capacidad para mediar los efectos conductuales de diversas drogas de abuso tales como la nicotina el alcohol la morfina y los psicoestimulantes (Tabla 1)
Nicotina
La nicotina tiene la capacidad de aumentar las con-centraciones de DA en el nAcc por medio de al menos
tres mecanismos distintos24 la activacioacuten directa de las neuronas DAeacutergicas del ATV a traveacutes de los receptores nicotiacutenicos con subunidades α4 α6 α7 y β2 la activa-cioacuten de las neuronas DAeacutergicas a traveacutes de la activa-cioacuten colineacutergica desde el nuacutecleo peduacutenculo pontino e inhibiendo las interneuronas GABAeacutergicas del ATV a traveacutes de la desensibilizacioacuten de los receptores nicotiacute-nicos con subunidades β2 Con base en ello algunos compuestos GABAeacutergicos han sido evaluados como posibles agentes terapeacuteuticos para combatir esta adic-cioacuten Por ejemplo se ha reportado que las dosis bajas del agonista GABAB CGP44532 tienen la capacidad de reducir las autoadministraciones de nicotina en ratas de forma selectiva sin embargo cuando se emplean dosis altas ademaacutes de reducir las autoadministraciones de nicotina tambieacuten disminuyen las respuestas manteni-das con comida lo que implicariacutea que esta disminucioacuten podriacutea deberse a alteraciones motoras25 El mismo efecto se ha encontrado con administraciones in situ de baclofen en la iacutensula26 Por otro lado tambieacuten se ha reportado que el baclofen (3 mgkg ip) anula las
Figura 3 Componentes principales del sistema de recompensa El sistema mesoliacutembico de la DA consiste en un grupo de neuronas DAeacutergicas que sus cuerpos celulares se encuentran en el ATV y que proyectan sus axones al NAcc Estas estructuras tambieacuten reciben y enviacutean proyecciones a otras estructuras como por ejemplo el nAcc tambieacuten enviacutea una proyeccioacuten GABAeacutergica al ATV y recibe proyecciones glutamateacutergicas (Glu) provenientes de la amiacutegdala y la CPF Por otro lado el ATV ademaacutes de proyectar hacia el nAcc tambieacuten proyecta hacia la amiacutegdala mientras que recibe proyecciones glutamateacutergicas provenientes de la CPF y la amiacutegdala ademaacutes de ser influida por interneuronas GABAeacutergicas
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
38
Rev Mex Neuroci 201819
Tabla 1 Principales efectos reportados sobre el uso del agonista GABAB baclofen y los efectos de diversas drogas de abuso
Agonista GABAB Droga de abuso
Resultado Agonista GABAB
Droga Resultado
Estudios con animales de laboratorio Estudios con humanos
Baclofen Morfina Disminuye el siacutendrome producido por la retirada de naloxona23
Baclofen Alcohol Disminucioacuten del deseo compulsivo46
CGP44532 Nicotina Disminuye las autoadministraciones de nicotina25
Baclofen Nicotina No redujo el deseo pero produjo efectos en el estado de aacutenimo que facilitaron el abandono del consumo47
Baclofen Nicotina Disminuye las autoadministraciones de nicotina26
Baclofen Cocaiacutena Disminuyoacute el deseo y el consumo de cocaiacutena48
Baclofen Nicotina Bloquea las propiedades reforzantes de la nicotina y previene la ansiedad asociada a la recaiacuteda27
Baclofen Alcohol Disminucioacuten del deseo compulsivo50
Baclofen Nicotina Bloquea la expresioacuten de CPL28 Baclofen Alcohol No hubo disminucioacuten del deseo51
Baclofen Alcohol Disminuye las autoadministraciones de alcohol y los puntos de ruptura generados con programas de razoacuten progresiva30
Otros padecimientos
Baclofen Alcohol Disminuye las respuestas ante estiacutemulos asociados con el consumo31
Depresioacuten2
Baclofen y CGP44532
Alcohol Impiden la adquisicioacuten y el mantenimiento del consumo en ratas preferentes disminuyen las respuestas en periodos de extincioacuten y el siacutendrome de abstinencia32
Ansiedad3
Baclofen MET Produce una extincioacuten raacutepida y completa del CPL34
Conducta alimentaria4
Baclofen MET Evita la recaiacuteda inducida por sentildeales asociadas al consumo35
Esclerosis muacuteltiple12
Baclofen Cocaiacutena Disminuye las autoadministraciones de cocaiacutena en ratas empleando diferentes programas3736
Inductor de suentildeo y relajacioacuten14
Baclofen Cocaiacutena Disminuye los puntos de ruptura generados con programas de razoacuten progresiva3637
Baclofen ANF Disminuye la sentildeal discriminativa39
Baclofen ANF Impide el desarrollo y la expresioacuten de sensibilizacioacuten locomotora40
Baclofen Morfina Disminuye el siacutendrome producido por la retirada de naloxona23
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
39
LN Cedillo-Zavaleta et al Receptores GABAB y adiccioacuten
propiedades reforzantes de la nicotina y previene la ansiedad asociada a la recaiacuteda inducida con naltrexona sin producir afectacioacuten motora ni sedacioacuten27
Los resultados anteriores han sido confirmados con otras pruebas como el condicionamiento de preferen-cia de lugar (CPL) EL CPL se basa en producir una fuerte asociacioacuten entre las sentildeales ambientales de un lugar y el efecto de una droga Una vez fortalecida la asociacioacuten las ratas eligen pasar la mayor parte del tiempo en dicho lugar En este sentido existen reportes que indican que el agonista GABAB baclofen (3 mgkg) puede bloquear la expresioacuten de CPL inducido en ratas a las que se les administra nicotina28
Alcohol
El alcohol en una de las drogas adictivas maacutes con-sumidas en nuestro paiacutes1 y existen muacuteltiples investi-gaciones que evaluacutean el posible potencial terapeacuteutico de los receptores GABAB para el tratamiento de la adiccioacuten a esta droga El alcohol posee diversos me-canismos involucrados en sus propiedades reforzantes o gratificantes uno de los cuales implica la activacioacuten de los receptores GABAA ubicados en las interneuro-nas GABAeacutergicas del ATV lo que tiene como conse-cuencia la disminucioacuten en la liberacioacuten de GABA y por tanto un aumento en la liberacioacuten de DA en el nAcc componente central del sistema de la recompensa Con base en este antecedente y el ya mencionado efecto de la activacioacuten de los receptores GABAB del ATV sobre la liberacioacuten de DA en el nAcc (como ya se ha comentado) se ha propuesto que el agonista GABAB baclofen tambieacuten podriacutea ser uacutetil en el tratamiento de la adiccioacuten al alcohol29 En este sentido los resultados de las investigaciones muestran que la administracioacuten de baclofen reduce las autoadministraciones de alco-hol y los puntos de ruptura generados con programas de razoacuten progresiva en ratas30 Esto uacuteltimo indica la disminucioacuten del valor motivacional del alcohol ya que en los programas de razoacuten progresiva se aumenta el requisito de respuesta gradualmente y se pone aten-cioacuten en el requisito maacutes alto al que las ratas responden (punto de ruptura) De esta forma se ha observado que a mayor motivacioacuten las ratas son capaces de alcanzar requisitos de respuesta mayores y por tanto si el baclofen disminuye los puntos de ruptura dismi-nuiriacutea tambieacuten el valor motivacional
De forma complementaria se ha observado que la administracioacuten in situ de una mezcla del agonista GABAA muscimol (01 mm) y el agonista GABAB baclo-fen (10 mm) en el nAcc atenuacutea las respuestas ante
estiacutemulos asociados con el alcohol31 y que los agonis-tas de los receptores GABAB baclofen y CGP44532 impiden la adquisicioacuten y el mantenimiento del consumo de alcohol en ratas que geneacuteticamente expresan una preferencia por eacuteste disminuyen las respuestas duran-te el periodo de extincioacuten en ratas entrenadas para presionar una palanca para obtener alcohol y disminu-yen la severidad de los siacutentomas de abstinencia En resumen se ha propuesto que el baclofen puede dis-minuir las propiedades reforzantes y motivacionales del alcohol32 Los datos aportados han tenido tal con-sistencia que han sido trasladados a estudios cliacutenicos y en los uacuteltimos 18 antildeos han dado origen a un gran nuacutemero de investigaciones y revisiones al respecto5
Psicoestimulantes
Los psicoestimulantes como la cocaiacutena y la anfetami-na (ANF) tienen la capacidad de aumentar la liberacioacuten de DA en el nAcc por medio de su accioacuten sobre los transportadores de la recaptura de DA ubicados en las terminales sinaacutepticas de las neuronas DAeacutergicas33
Existen muacuteltiples investigaciones que evaluacutean el efecto de la activacioacuten de los receptores GABAB y su efecto sobre conductas relacionadas con la adiccioacuten a los psicoestimulantes Por ejemplo se ha reportado que el agonista GABAB baclofen produce una extincioacuten raacutepida y completa del CPL inducido con metanfetamina (MET)34 Ademaacutes se ha reportado que la administra-cioacuten de baclofen en la corteza preliacutembica y en el nAcc evita la recaiacuteda inducida por sentildeales asociadas al con-sumo de la droga en ratas35
Por otro lado una considerable cantidad de estudios realizados con animales ha permitido acumular eviden-cia sobre la capacidad del agonista GABAB baclofen para disminuir los efectos reforzantes de los psicoes-timulantes En este sentido se ha encontrado por ejemplo que el baclofen atenuacutea las autoadministracio-nes intravenosas de ANF en ratas y en dosis altas puede prevenir el incremento de DA que normalmente se produce tras la autoadministracioacuten de dicha sustan-cia Las dosis bajas de baclofen (02-066 mgkg) tam-bieacuten atenuacutean las autoadministraciones de cocaiacutena en ratas empleando programas de intervalo variable36 y razoacuten fija37 sin que se presente el patroacuten caracteriacutestico de los antagonistas DAeacutergicos el cual implica un aumento en el consumo de cocaiacutena debido a la com-pensacioacuten ante la peacuterdida del efecto reforzante En el uacuteltimo caso las dosis altas (25 mgkg) mostraron ca-recer de efecto alguno
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
40
Rev Mex Neuroci 201819
Otros estudios en la misma liacutenea han mostrado que el baclofen reduce los puntos de ruptura generados con programas de razoacuten progresiva reforzados con cocaiacutena de forma dependiente de la dosis3637 ademaacutes de reducir el nuacutemero de autoadministraciones y produ-cir un deslizamiento de la curva dosis-respuesta hacia la derecha Todos estos estudios en conjunto sugieren que el efecto del baclofen sobre las autoadministracio-nes de cocaiacutena no es resultado de una accioacuten sedante depresioacuten locomotora o supresioacuten de conductas apeti-tivas ya que el baclofen no suprime las respuestas cuando el reforzador es comida Se sabe que estos efectos estaacuten mediados especiacuteficamente por los recep-tores GABAB ya que existen estudios que reportan que el antagonista de alta afinidad GABAB CGP56433A bloquea el efecto del baclofen sobre las autoadminis-traciones de cocaiacutena38
Nuestro laboratorio ha reportado evidencia adicional que involucra la modulacioacuten de conductas relaciona-das con la adiccioacuten a los psicoestimulantes por el ba-clofen Especiacuteficamente nosotros reportamos que el baclofen es capaz de disminuir la sentildeal discriminativa de la ANF39 e impedir el desarrollo y la expresioacuten de la sensibilizacioacuten locomotora inducida por la adminis-tracioacuten repetida de ANF40
Moduladores alosteacutericos positivos de los receptores GABAB
A pesar de que el agonista GABAB baclofen ha sido ampliamente estudiado por su potencial terapeacuteutico para el tratamiento de diferentes tipos de adicciones su uso se ha visto obstaculizado por sus efectos cola-terales entre los que se encuentran la sedacioacuten la hipotermia y una vida media corta41 Estas dificultades han favorecido el estudio de los moduladores alosteacuteri-cos positivos de los receptores GABAB (MAP GABAB) Como se mencionoacute previamente algunos receptores GABAB en la subunidad GABAB2 poseen un sitio alos-teacuterico que si bien no posee actividad intriacutenseca por siacute mismo si posee la capacidad de modular la activacioacuten del receptor Los MAP GABAB se han estudiado por su potencial para aumentar el efecto terapeacuteutico del ba-clofen evitando los siacutentomas adversos7
Los MAP GABAB permiten disminuir los efectos co-laterales adversos por dos razones principales a) la administracioacuten de MAP en aislado podriacutea aumentar el efecto del ligando endoacutegeno uacutenicamente en los sitios en donde eacuteste es liberado de forma basal y no en todos los sitios en donde existen receptores GABAB mientras que los agonistas claacutesicos activan todos los
receptores GABAB por igual y b) se ha encontrado que no todos los receptores GABAB poseen sitios alosteacuteri-cos por lo que el uso de MAP permite emplear dosis menores de agonistas claacutesicos potenciando uacutenicamen-te ciertas regiones41 Entre los MAP GABAB conocidos se encuentran CGP7930 CGP13501 GS39783 BHF177 rac-BHFF ADX1441 y CMPPE
Los resultados encontrados sentildealan por ejemplo que el GS39783 es capaz de impedir la adquisicioacuten del CPL generado con nicotina42 e inhibir las autoadministracio-nes de alcohol potenciando el efecto de una dosis baja de baclofen (1 mgkg ip)43 En otro estudio se reportoacute que el MAP GABAB ADX1441 disminuyoacute el autoconsumo de alcohol en ratas dependientes y no dependientes44 En nuestro laboratorio reportamos la capacidad del MAP GABAB CGP7930 para potenciar el efecto de una dosis baja de baclofen (20 mgkg ip) sobre el bloqueo del desarrollo y la expresioacuten de sensibilizacioacuten motora indu-cida por la administracioacuten repetida de ANF40 Estos da-tos en conjunto apoyan la posibilidad de emplear los MAP GABAB como estrategia para el empleo de dosis bajas de baclofen que permitan controlar la produccioacuten de efectos colaterales adversos
Estudios con humanos
Actualmente en la cliacutenica el baclofen (Lioresalreg) es el uacutenico agonista de los receptores GABAB autorizado para su uso como antiespasmoacutedico en humanos con lesiones de columna o esclerosis muacuteltiple Precisamen-te este efecto de relajante muscular impone dificulta-des en la interpretacioacuten de los resultados con animales y limita su uso como tratamiento farmacoloacutegico para la adiccioacuten a los psicoestimulantes Aunque no se han realizado estudios cliacutenicos con la amplitud necesaria para determinar si el baclofen podriacutea ser de utilidad en el tratamiento de las adicciones siacute se han reportado casos aislados en los que el baclofen es uacutetil como au-xiliar en el tratamiento del alcoholismo De hecho exis-ten planes para llevar a cabo estudios maacutes amplios que permitan solucionar las controversias45 Por ejemplo se ha reportado que una dosis promedio de 20 mgdiacutea de baclofen disminuyoacute el craving por el alcohol en una semana sin producir efectos colaterales adversos46 Tambieacuten se han realizado algunos estudios con resul-tados positivos en los que se emplea el baclofen como tratamiento para la adiccioacuten al tabaco47 la cocaiacutena48 y la MET49
Los estudios realizados ponen eacutenfasis en analizar la eficacia del baclofen en la disminucioacuten de los siacutentomas
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
41
LN Cedillo-Zavaleta et al Receptores GABAB y adiccioacuten
caracteriacutesticos del siacutendrome de abstinencia en perso-nas adictas al alcohol
Uno de los reportes maacutes controversiales en cuanto al uso del baclofen en el tratamiento del alcoholismo es el del caso del cardioacutelogo francoamericano Amein-sen50 El meacutedico de 50 antildeos de edad tras sufrir dependencia al alcohol por al menos 7 antildeos y un tras-torno de ansiedad preexistente se sometioacute a un trata-miento con una dosis de baclofen considerada anormalmente alta (270 mgdiacutea) Los resultados narra-dos por el mismo Ameinsen incluiacutean un estado de profunda relajacioacuten y somnolencia durante la hora siguiente al tratamiento que le facilitaba la implemen-tacioacuten de teacutecnicas conductuales para favorecer la abs-tinencia Tras 37 diacuteas Ameinsen ya no experimentaba deseo por el alcohol incluso en presencia de eacuteste en fiestas restaurantes y otros encuentros sociales En este sentido es importante recalcar que la dosis de 270 mgdiacutea provocoacute como efecto colateral adverso un estado de somnolencia que se volvioacute un inconveniente y que le forzoacute a reducir la dosis aunque volviacutea a ella uacutenicamente cuando se encontraba en situaciones es-tresantes Basaacutendose en este estudio de caso se rea-lizaron otros estudios con el fin de evaluar la adminis-tracioacuten de dosis altas de baclofen Tal es el caso del estudio ALPADIR51 en el que se evaluoacute el efecto de dosis de hasta 180 mgdiacutea En el estudio participaron 320 personas (158 en el grupo de baclofen y 162 en el grupo de placebo) Sus resultados no indicaron una mejoriacutea en el mantenimiento de la abstinencia en el grupo que tomoacute baclofen como tratamiento Cabe se-ntildealar que en el estudio se indica que algunos de los participantes no toleraron la dosis sentildealada debido a los efectos colaterales (somnolencia) aun cuando la dosis meta era menor a la usada por Ameinsen
En resumen aunque se han encontrado resultados favorables la vida media de alrededor de 4-6 h del baclofen y la somnolencia producida representan una limitante en el tratamiento de las adicciones pues im-plica que los pacientes tienen la necesidad de tomarlo varias veces al diacutea lo cual dificulta su rutina diaria52
Conclusiones
A partir de su descubrimiento el GABA ha sido con-siderado el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC Este neurotransmisor ejerce su accioacuten a partir de la activacioacuten de tres tipos de receptores distintos los receptores GABAA los receptores GABAB y los recep-tores GABAC El presente artiacuteculo tuvo como objetivo revisar las caracteriacutesticas principales del receptor
GABAB y la evidencia respecto a su potencial como agente terapeacuteutico en el aacutembito de las adicciones Al respecto se puede decir que los receptores GABAB se han relacionado con diversas patologiacuteas entre ellas la ansiedad la conducta alimentaria la conducta sexual la depresioacuten y los desoacuterdenes adictivos A pesar de que en la mayoriacutea de los casos auacuten no se ha clarificado el papel de los receptores GABAB de forma que permi-ta establecer un papel terapeacuteutico en el caso de la adiccioacuten a las drogas de abuso las investigaciones han arrojado resultados favorables al evaluar el efecto de agonistas GABAeacutergicos con meacutetodos como la autoad-ministracioacuten programas de razoacuten progresiva CPL y sensibilizacioacuten conductual datos que podriacutean resultar de utilidad para el desarrollo de faacutermacos auxiliares en el tratamiento de la adiccioacuten a sustancias como la ni-cotina el alcohol y los psicoestimulantes Los efectos del baclofen sobre las conductas adictivas se han ad-judicado a la activacioacuten de los receptores GABAB ubi-cados en el cuerpo de las neuronas DAeacutergicas del ATV cuya activacioacuten tiene como consecuencia la hiperpola-rizacioacuten de dichas neuronas y por tanto la disminucioacuten en la liberacioacuten de DA en el nAcc50 El agonista GABAB baclofen tambieacuten ha sido evaluado en humanos que padecen de dependencia al alcohol y se han encon-trado resultados favorables principalmente con el uso de dosis altas
Como ya se mencionoacute a pesar de que se han en-contrado limitantes en el uso de los agonistas claacutesicos como el baclofen debido a sus efectos colaterales y a que tiene una vida media demasiado corta tambieacuten existen nuevas propuestas que apuntan a aspectos que auacuten no han sido ampliamente evaluados ya sea en referencia a la estructura del receptor como la existen-cia de los sitios alosteacutericos o bien en relacioacuten con la neurobiologiacutea de la adiccioacuten y la amplia red de neuro-transmisores implicados cuya modulacioacuten en conjunto deberiacutea incluir la modulacioacuten GABAeacutergica A pesar de las limitantes los resultados han sido claros en cuanto a la eficacia de los compuestos GABAeacutergicos para anu-lar diversas conductas relacionadas con la adiccioacuten Auacuten hace falta investigar aspectos poco claros sobre el funcionamiento del receptor y su interaccioacuten con otros sistemas pues de ello podriacutea desprenderse una estra-tegia que permita conservar los efectos terapeacuteuticos minimizando los efectos colaterales adversos
agradecimientos
Esta investigacioacuten fue financiada por PAPIIT-UNAM IN301717 (Meacutexico)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
42
Rev Mex Neuroci 201819
Bibliografiacutea 1 Consejo Nacional Contra las Adicciones Encuesta Nacional de Adiccio-
nes 2011 Meacutexico Secretariacutea de Salud 2012 2 Cryan JF Kaupmann K Donrsquot worry lsquoBrsquo happy a role for GABAB recep-
tors in anxiety and depression Trends Pharmacol Sci 200526(1)36-43 3 Knapp DJ Overstreet DH Breese GR Baclofen blocks expression and
sensitization of anxiety-like behavior in an animal model of repeated stress and ethanol withdrawal Alcohol Clin Exp Res 200731(4)582-95
4 Stratford TR Kelley AE GABA in the nucleus accumbens shell partici-pates in the central regulation of feeding behavior J Neurosci 1997 17(11)4434-40
5 Agabio R Colombo G GABAB receptor as therapeutic target for drug addiction from baclofen to positive allosteric modulators Psychiatr Pol 201549(2)215-23
6 Roberts E Frankel S Gamma-aminobutyric acid in brain its formation from glutamic acid J Biol Chem 1950187(1)55-63
7 Bowery NG Smart TG GABA and glycine as neurotransmitters a brief history Br J Pharmacol 2006147 Suppl 1109-19
8 Florey E A new test preparation for bio-assay of factor I and gamma-ami-nobutyric acid J Physiol 19611561-7
9 Hill RG Simmonds MA Straughan DW Evidence that bicuculline can both potentiate and antagonize GABA Br J Pharmacol 197142(4)639-40
10 Jackel C Krenz WD Nagy F Bicucullinebaclofen-insensitive GABA response in crustacean neurons in culture J Exp Biol 1994191(1) 167-93
11 Hill DR Bowery NG 3H-baclofen and 3H-GABA bind to bicuculline-insen-sitive GABAB sites in rat brain Nature 1981290149-52
12 Feldman RS Meyer JS Quenzer LF Principles of Neuropsychopharma-cology Massachussets Sinauer 1996
13 DeRuiter J GABAminergic neurotransmission Introduction Principles of drug addiction 20041-12
14 Wang M Neurosteroids and GABA-A receptor function Front Endocinol (Lausanne) 2011244
15 Bowery NG A brief history of the GABAB receptor En Colombo G editor GABAB receptor Suiza Humana Press 2016 p 1-13
16 Filip M Frankowska M GABAB receptors in drug addiction Pharmacol Rep 200860(6)755-70
17 Chebib M Johnston GARJ The lsquoABCrsquo of GABA receptors a brief review Clinical and experimental Clin Exp Pharmacol Physiol 199926(11)937-40
18 Bettler B Kaupmann K Mosbacher J Gassmann M Molecular structure and physiological functions of GABAB receptors Physiol Rev 200484(3)835-67
19 Di Chara G Bassareo V Reward system and addiction what dopamine does and doesnrsquot do Curr Opin Pharmacol 20077(1)69-76
20 Smith AD Olson RJ Justice JB Quantitative microdialysis of dopamine in the striatum effect of circadian variation J Neurosci Methods 199244(1)33-41
21 Fiorino DF Phillips AG Facilitation of sexual behavior and enhanced dopamine efflux in the nucleus accumbens of male rats after D-Amphe-tamine-induced behavioral sensitization J Neurosci 199919(1)456-63
22 Volkow ND Morales M The brain on drugs from reward to addiction Cell 2015162(4)712-25
23 Cousins MS Roberts DC de Wit H GABAB receptor agonists for the treatment of drug addiction A review of recent findings Drug Alcohol Depend 200265(3)209-20
24 De Kloet SF Mansvelder HD De Vries TJ Cholinergic modulation of dopamine pathways through nicotinic acetylcholine receptors Biochem Pharmacol 201597(4)425-38
25 Paterson NE Froestl W Markou A Repeated administration of the GABAB receptor agonist CGP44532 decreased nicotine self-administra-tion and acute administration decreased cue-induced reinstatement of nicotine-seeking in rats Neuropsychopharmacology 200530(1)119-28
26 Forget B Pushparaj A Le Foll B Granular insular cortex inactivation as a novel therapeutic strategy for nicotine addiction Biol Psychiatry 201068(3)265-71
27 Varani AP Aso E Moutinho R Maldonado R Balerio GN Attenuation by baclofen of nicotine rewarding properties and nicotine withdrawal manifestations Psychopharmacology (Berl) 2014231(15)3031-40
28 Le Foll B Wertheim CE Goldberg SR Effects of baclofen on conditioned rewarding and discriminative stimulus effects of nicotine in rats Neuros-cience Letters 2008443(3)236-40
29 Leggio L Kenna GA Swift RM New developments for the pharmacolo-gical treatment of alcohol withdrawal syndrome A focus on non-benzo-diazepine GABAergic medications Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 200832(5)1106-17
30 Walker BM Koob GF The gamma-aminobutyric acid-B receptor agonist baclofen attenuates responding for ethanol in ethanol-dependent rats Alcohol Clin Exp Res 200731(1)11-8
31 Chaudhri N Sahuque LL Schairer WW Janak PH Separable roles of the nucleus accumbens core and shell in context- and cue-induced alco-hol-seeking Neuropsychopharmacology 201035(3)783-91
32 Colombo G Addolorato G Agabio R Carai MA Pibiri F Serra S et al Role of GABA(B) receptor in alcohol dependence reducing effect of baclofen on alcohol intake and alcohol motivational properties in rats and amelioration of alcohol withdrawal syndrome and alcohol craving in hu-man alcoholics Neurotox Res 20046(5)403-14
33 Caine SB Stevens NS Mello NK Bergman J Effects of dopamine D1-like and D2-like agonists in rats that self-administer cocaine The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1999291353-60
34 Voigt RM Herrold AA Napier TC Baclofen facilitates the extinction of methamphetamine-induced conditioned place preference in rats Behav Neurosci 2011125(2)261-7
35 Rocha A Kalivas PW Role of the prefrontal cortex and nucleus accumbens in reinstating methamphetamine seeking Eur J Neurosci 201031(5)903-9
36 Roberts CS Andrews MM Vickers GJ Baclofen attenuates the reinforcing effects of cocaine in rats Neurosychopharmacology 199615417-23
37 Brebner K Phelan R Roberts DC Effect of baclofen on cocaine self-ad-ministration in rats reinforced under fixed-ratio 1 and progressive-ratio schedules Psychopharmacology (Berl) 2000148(3)314-21
38 Brebner K Froestl W Roberts DC The GABA(B) antagonist CGP56433A attenuates the effect of baclofen on cocaine but not heroin self-adminis-tration in the rat Psychopharmacology (Berl) 2002160(1)49-55
39 Miranda F Jimeacutenez JC Cedillo LN Sandoval-Saacutenchez A Millaacuten-Mejiacutea P Saacutenchez-Castillo H et al The GABA-B antagonist 2-hydroxysaclofen reverses the effects of baclofen on the discriminative stimulus effects of D-amphetamine in the conditioned taste aversion procedure Pharmacol Biochem Behav 200993(1)25-30
40 Cedillo LN Miranda F Effects of co-administration of the GABAB recep-tor agonist baclofen and a positive allosteric modulator of the GABAB receptor CGP7930 on the development and expression of amphetami-ne induced locomotor sensitization in rats Pharmacological Reports 201365(5)1132-43
41 Urwyler S Allosteric modulators The new generation of GABAB receptor ligands En Colombo G editor GABAB receptor Suiza Humana Press 2016 p 357-75
42 Mombereau C Lhuillier L Kaupmann K Cryan JF GABA(B) receptor-po-sitive modulation-induced blockade of the rewarding properties of nicoti-ne is associated with a reduction in nucleus accumbens DeltaFosB ac-cumulation J Pharmacol Exp Ther 2007321(1)172-7
43 Maccioni P Vargiolu D Thomas AW Malherbe P Corelli F Leite-Morris KA et al Inhibition of alcohol self-administration by positive allosteric modula-tors of the GABAB receptor in rats lack of tolerance and potentiation of baclofen Psychopharmacology (Berl) 2015232(10)1831-41
44 Augier E Dulmas RS Damadzic R Pilling A Hamilton JP Heilig M The GABAB Positive Allosteric Modulator ADX71441 Attenuates Alcohol Self-Administration and Alcohol Seeking in Rats Neuropsychopharma-cology 201742(9)1789-99
45 Enserink M Addiction research Anonymous alcoholic bankrolls trial of controversial therapy Science 2011332(6030)653
46 Abhijit RR Abhishek K Ajeet S Bir SC Clinical experience of baclofen in alcohol dependence a chart review Ind Psychiatry J 201625(1)11-6
47 Cousins MS Stamat HM De Wit H Effects of a single dose of baclofen on selfreported subjective effects and tobacco smoking Nicotine Tob Res 20013(2)123-9
48 Ling W Shoptaw S Majewska D Baclofen as a cocaine anti-craving medication A preliminary clinical study Neuropsychopharmacology 199818(5)403-4
49 Addolorato G Leggio L Hopf FW Diana M Bonci A Novel therapeutic strategies for alcohol and drug addiction Focus on GABA ion channels and transcranial magnetic stimulation Neuropsychopharmacology 201237(1)163-77
50 Ameinsen O Complete and prolonged suppression of symptoms and consequences of alcohol-dependence using high-dose baclofen a self-case report of a physician Alcohol Alcohol 200540(2)147-50
51 Reynaud M Aubin HJ Trinquet F Zakine B Dano C Dematteis M et al A randomized placebocontrolled study of high-dose baclofen in alco-hol-dependent patients-the ALPADIR study Alcohol Alcohol 201752(4)439-46
52 Brebner K Childress AR Roberts DCS A potential role for GABA(B) agonists in the treatment of psychostimulant addiction Alcohol Alcohol 200237(5)478-84
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
43
retraso global del desarrollo y la discapacidad intelectual revisioacuten de la literatura meacutedicaZurisadai Gonzaacutelez-Castillo1 Veroacutenica Meneses2 y Rauacutel Eduardo Pintildea-Aguilar 3
1Texas Scottish Rite Hospital for Children Dallas EEUU 2Pediatric Developmental Disabilities Department Texas Scottish Rite Hospital for Children Dallas EEUU Division of Developmental-Behavioral Pediatrics University of Texas Southwestern Medical Center Dallas EEUU 3School of Medicine Medical Sciences and Nutrition University of Aberdeen Aberdeen Reino Unido
Revista Mexicana de Neurociencia
artiacuteCulo dE rEvisioacuten
resumen
El retraso global del desarrollo (RGD) y la discapacidad intelectual (DI) constituyen problemaacuteticas a las que los profesionales del aacuterea de la salud se enfrentan con frecuencia La mayoriacutea de los trastornos intelectuales se diagnostican durante o despueacutes de la etapa escolar Es de vital importancia conocer los criterios diagnoacutesticos de ambas entidades identificar los datos cliacutenicos clave que permitan derivar a los pacientes con los especialistas adecuados y realizar una evaluacioacuten eficiente Existen guiacuteas praacutecticas publicadas por consensos internacionales que proveen informacioacuten relacionada con el abordaje diagnoacutestico de los pacientes con RGD o DI sin embargo su aplicacioacuten es muchas veces difiacutecil debido a las limitaciones de costo eficacia y dis-ponibilidad de los estudios Presentamos una revisioacuten actualizada de la literatura meacutedica sobre el RGD y la DI Desde una pers-pectiva internacional tambieacuten hemos tomado en cuenta los artiacuteculos que abordan las recomendaciones y los consensos de las organizaciones profesionales Consideramos su relevancia para el contexto geograacutefico particularmente en los paiacuteses latinos
Palabras clave Retraso global del desarrollo Discapacidad intelectual Microarreglo
Global developmental delay and intellectual disability a review of the literature
abstract
Global developmental delay (GDD) and intellectual disability (ID) constitute frequent problems that health care professionals constantly face Most intellectual disabilities are diagnosed in the school age period or later It is fundamental to know the diagnostic criteria to both entities identify key clinical information to guide appropriate patient referrals and to ensure an efficient clinical approach Practice guidelines from international consensus have provided detailed information regarding the diagnostic approach to patients with GDD or ID however their implementation is difficult due to cost-efficiency and resour-ce limitations We present a review of current literature on GDD and DI From an international perspective we have also addressed those articles that include recommendations and statements of professional organizations We have considered the geographical context in particular to Latin American countries
Key words Global developmental delay Intellectual disability Microarray
Correspondencia Zurisadai Gonzaacutelez-Castillo
Texas Scottish Rite Hospital for Children
5225 Lantern Lane
75236 Dallas (Texas) EEUU
E-mail gocz26gmailcom
Disponible en internet 03-01-2019
Rev Mex Neuroci 201819(6)43-52
wwwrevmexneurocienciacom
Fecha de recepcioacuten 16-11-2017
Fecha de aceptacioacuten 18-10-2018
DOI 1024875RMNM18000015
1665-5044copy 2019 Academia Mexicana de Neurologiacutea AC Publicado por Permanyer Meacutexico Este es un artiacuteculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (httpcreativecommonsorglicensesby-nc-nd40)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
44
Rev Mex Neuroci 201819
introduccioacuten
El RGD y la DI son condiciones relativamente comunes en la edad pediaacutetrica La DI se conociacutea antes como retraso mental pero actualmente el teacutermino aceptado por la American Association on Intellectual and Develo-pmental Disabilities (AAIDD) y la American Psychiatric Association (APA) es el de discapacidad intelectual1
El RGD comuacutenmente se diagnostica en la lactancia o la etapa preescolar y en muchos casos predice el diagnoacutestico de DI a lo largo de los antildeos escolares2 Por otro lado la mayoriacutea de los trastornos intelectuales son diagnosticados durante o despueacutes de la etapa es-colar y muchas veces son los maestros los primeros en reportar a los padres las dificultades en el aprendi-zaje Sin embargo la edad a la cual estos dos diagnoacutesticos son emitidos formalmente es variable y depende primordialmente del tipo y la severidad del retraso y la DI Existe una amplia variedad de profesio-nales de la salud que desempentildean un rol diferente en la evaluacioacuten de los pacientes con RGD y DI psicoacutelo-gos psiquiatras meacutedicos familiares pediatras especialistas de desarrollo rehabilitadores neuroacutelogos pediatras genetistas etceacutetera Se debe tomar en cuenta que la clave para poder llegar a un diagnoacutestico certero es la colaboracioacuten y una buena comunicacioacuten entre cada uno de estos profesionales de la salud En consecuencia resulta muy importante tener una guiacutea que permita manejar los mismos conceptos criterios diagnoacutesticos y de referencia3
Epidemiologiacutea
Existe una discrepancia acerca de la prevalencia de la DI ya que los estudios variacutean desde el 25-3 de la poblacioacuten general4 hasta porcentajes maacutes bajos de aproximadamente un 185 Esta discrepancia puede explicarse debido a que el diagnoacutestico no se basa so-lamente en la puntuacioacuten del coeficiente intelectual (CI) sino tambieacuten en la limitacioacuten que existe en la fun-cioacuten adaptativa del individuo Es decir que personas con una puntuacioacuten de CI entre 55-70 pueden no mos-trar alteraciones adaptativas funcionales por otra par-te la puntuacioacuten del CI puede variar a lo largo del tiempo por ejemplo en condiciones degenerativas36
En Latinoameacuterica se estima que la prevalencia es cuatro veces mayor debido a la asociacioacuten con factores como la desnutricioacuten complicaciones perinatales y po-breza entre otros En Meacutexico el uacutenico reporte oficial es el emitido por el Instituto Nacional de Estadiacutestica y Geografiacutea (INEGI) que si bien no es un reporte basado
en una medicioacuten diagnoacutestica aporta un valor estimado En la uacuteltima encuesta de 2014 el INEGI reportoacute que la prevalencia de la discapacidad en Meacutexico es del 6 esta encuesta incluyoacute a personas con limitacioacuten en una de las ocho actividades evaluadas marcha visioacuten uso de manos o brazos aprender recordar o concentrarse audicioacuten bantildearse vestirse o comer hablar o comuni-carse y problemas emocionales o mentales)7
retraso global del neurodesarrollo versus discapacidad intelectual
La inteligencia es la capacidad mental general que involucra procesos cognitivos de razonamiento planea-cioacuten solucioacuten de problemas pensamiento abstracto comprensioacuten de ideas complejas aprendizaje eficiente y aprendizaje de experiencias3
El RGD se define como un retraso significativo en dos o maacutes dominios del neurodesarrollo incluyendo motor finogrueso hablalenguaje cognitivo socialper-sonal y actividades de la vida diaria se piensa que es un predictor para un futuro diagnoacutestico de DI El teacutermi-no de retraso global del desarrollo se reserva tiacutepica-mente para nintildeos menores de cinco antildeos de edad mientras que la DI se emplea en nintildeos mayores de cinco antildeos en los que es posible realizar una evalua-cioacuten del CI de forma vaacutelida y confiable2
Criterios diagnoacutesticos y clasificacioacuten
La AAIDD y el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5th Edition (DSM-5) publicado por la APA son dos sistemas diferentes empleados para cla-sificar la DI Antildeos atraacutes estos dos sistemas habiacutean diferido de forma considerable en la definicioacuten y la clasificacioacuten de la DI sin embargo actualmente existe una sobreposicioacuten considerable entre ambos lo cual permite una mejoriacutea en la comunicacioacuten y el acuerdo entre miembros de ambas organizaciones6
Seguacuten el DSM-5 la DI es un trastorno que comienza durante el periodo de desarrollo y que incluye limita-ciones del funcionamiento intelectual asiacute como del comportamiento adaptativo en los dominios concep-tual social y praacutectico Se deben cumplir los criterios siguientes8
ndash Deficiencia en las funciones intelectuales razona-miento resolucioacuten de problemas planeacioacuten pen-samiento abstracto juicio aprendizaje acadeacutemico y aprendizaje a partir de la experiencia confirma-dos mediante la evaluacioacuten cliacutenica y pruebas de inteligencia estandarizadas individualizadas
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
45
Z Gonzaacutelez-Castillo et al Retraso global del desarrollo y discapacidad intelectual
ndash Deacuteficit en el comportamiento adaptativo que pro-duce fracaso del cumplimiento de los estaacutendares de desarrollo y socioculturales para la autonomiacutea personal y la responsabilidad social
ndash Inicio del deacuteficit durante la infanciaLa DI puede clasificarse seguacuten su gravedad en leve
moderada severa o profunda (Tabla 1)Una de las diferencias entre el DSM-5 y la AAIDD
es el marco para la evaluacioacuten de la gravedad que se basa en una escala de intensidad de soporte necesaria para que el individuo pueda tener una vida indepen-diente y funcional en sociedad La AAIDD ha designa-do cuatro niveles de soporte basados en queacute tanto y por cuaacutento tiempo la asistencia es necesaria intermi-tente limitada extensiva y generalizada3
Escalas de evaluacioacuten
Las escalas dirigidas a los diagnoacutesticos de RGD y DI son diversas y se utilizan junto con entrevistas y encuestas realizadas con los padres datos escolares y el juicio cliacutenico del equipo de profesionales de la sa-lud Esta perspectiva integral es clave en la interpreta-cioacuten de los resultados de dichas evaluaciones9
En el caso del RGD el proceso diagnoacutestico se rea-liza mediante los controles de salud con el pediatra durante la primera infancia y los antildeos preescolares e idealmente se llevan a cabo tamizajes al menos a los 9 18 y 24 o 30 meses para evaluar las destrezas en cada dominio del neurodesarrollo10 No obstante el tiempo en el que se realizan estos tamizajes variacutea entre los paiacuteses y lo criacutetico es proveer un seguimiento cons-tante durante la infancia y la etapa preescolar En Meacute-xico el tamizaje se aplica al menos cuando el nintildeo tiene 1 6 18 24 36 y 42 meses de edad11
Los tamizajes para problemas del desarrollo han sido validados utilizando la escala de Bayley III (BSID-III 3a ed) yo el inventario de desarrollo Battelle (BDI-2
2a ed) unas pruebas que apoyan el diagnoacutestico del RGD y que se consideran como estaacutendares de oro11
La BSID-III es una de las escalas comuacutenmente em-pleadas en la medicioacuten precisa y estandarizada de los cinco dominios del neurodesarrollo para nintildeos entre 1 y 42 meses de edad Una de las ventajas de la BSID-III es que permite la evaluacioacuten comprensiva de nintildeos no verbales11-13
Mientras que la BSID-III se enfoca en nintildeos de hasta 42 meses de edad el BDI-2 se utiliza para nintildeos de hasta 7 antildeos y 11 meses y puede adaptarse para su uso en nintildeos con discapacidades Tanto el BDI-2 como la BSID-III ofrecen una confiabilidad de 08 y una vali-dez de 0714
Con respecto a los tamizajes el Ages and Stages Questionnaire (ASQ) es un instrumento breve aplicado para el tamizaje rutinario y universal del neurodesarro-llo de nintildeos menores de cinco antildeos El ASQ consiste en un autorreporte de los padres ha sido validado en varios paiacuteses y ha demostrado una alta confiabilidad independientemente del nivel educacional y socioeco-noacutemico de los padresSu sensibilidad y su especifici-dad es de 071-090 y 076-091 respectivamente Un rendimiento bajo se define como menor a 2 desviacioacuten estaacutendard (DE) del promedio para el dominio en cuestioacuten15-17
En Meacutexico se ha elaborado y validado la prueba de desarrollo infantil (EDI) la cual se utiliza como la prue-ba de tamizaje adecuada para los problemas de desa-rrollo en nintildeos mexicanos menores de cinco antildeos su sensibilidad-especificidad es de 081-061 Esta prueba incluye un examen neuroloacutegico que explora la movili-dad de los segmentos corporales la simetriacutea facial y los movimientos oculares asiacute como el periacutemetro cefaacute-lico11 Un laquoriesgo de retrasoraquo seguacuten la EDI consiste en cualquier anormalidad en el examen neuroloacutegico un cociente total del desarrollo menor a 90 puntos (repre-sentando la suma de las puntuaciones escalares de
Tabla 1 Clasificacioacuten de la DI de acuerdo a la gravedad38
Severidad DSM‑IV‑TR DSM‑V AAIDD
Leve CI de 50‑69 Pueden vivir de forma independiente con soporteayuda miacutenima
Necesitan ayuda intermitente durante periodos de transicioacuten
Moderada CI de 36‑49 Pueden vivir de forma independiente con nivel moderado de ayuda
Requieren ayuda limitada en situaciones de la vida diaria
Severa CI de 20‑35 Requieren asistencia y supervisioacuten diaria en las actividades de autocuidado y seguridad
Requieren ayuda extensiva para las actividades de la vida diaria
Profunda CI lt 20 Requieren cuidado continuo Soporte pervasivo en cada aspecto de la rutina diaria
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
46
Rev Mex Neuroci 201819
todos los subdominios convertido en la tabla normativa correspondiente) o un nintildeo que no logra en cualquier dominio los hitos del desarrollo correspondientes a su edad actual ni a los de la edad anterior11
Otros tamizajes del desarrollo que tambieacuten conviene mencionar son el Bayley Infant Developmental Scree-ner y el Brigance Screen ndashambos enfatizan la obser-vacioacuten cliacutenica del nintildeondash el Parentsrsquo Evaluation of De-velopmental Status y el Childrenrsquos Diagnostic Inventory ndashambos basados principalmente en la eva-luacioacuten y el reporte de los padres18
En general si se encuentran problemas persistentes en al menos dos dominios del desarrollo en estos ta-mizajes se sospecha un diagnoacutestico de RGD y el paso subsecuente es una evaluacioacuten detallada
En cuanto a la DI instrumentos como las escalas de Wechsler para nintildeos se utilizan frecuentemente tanto en EEUU como en Meacutexico para la determinacioacuten del CI En Meacutexico la WISC-IV ha sido estandarizado para nintildeos y adolescentes mexicanos de 6 a 16 antildeos y 11 meses de edad que viven en aacutereas urbanas y suburba-nas1819 La estandarizacioacuten se realizoacute para nintildeos integrados en el sistema educativo nacional y los resul-tados no deben extrapolarse a nintildeos de aacutereas rurales o marginadas que viven en situaciones de desventaja fiacutesica mental y social profundas ni tampoco a los que no hablan espantildeol como lengua materna1920
En EEUU la WISC-V fue validada para nintildeos que hablan espantildeol y tienen entre 6 y 16 antildeos de edad (WISC-V Spanish) La WISC-V Spanish fue elaborada con la participacioacuten de nintildeos para quienes el espantildeol es la lengua principal y han asistido a colegios en EEUU por menos de 5 antildeos consecutivos21
Otra escala tambieacuten elaborada por Wechsler que se usa comuacutenmente para apoyar el diagnoacutestico de la DI en nintildeos de 2 a 7 antildeos es la escala de inteligencia Wechsler para los niveles de preescolar y primaria (WPPSI-IV es la edicioacuten reciente)22 En 2012 la WPP-SI-III fue validada en Meacutexico con las normas organiza-das en 9 bandas para nintildeos de 2 antildeos y 6 meses a 7 antildeos y 3 meses El eacutenfasis de la WIPPSI-III es menor en los conocimientos adquiridos y ofrece maacutes activida-des en forma de juegos breves para mantener el enfo-que de los nintildeos pequentildeos20
Cabe mencionar que recientemente los acadeacutemicos mexicanos han desarrollado algunas pruebas neurop-sicoloacutegicas que incluyen la evaluacioacuten neuropsicoloacutegi-ca infantil la neuropsi atencioacuten y memoria la bateriacutea neuropsicoloacutegica para la evaluacioacuten de los trastornos de aprendizaje y la bateriacutea de funciones ejecutivas y loacutebulos frontales23-26
En la DI la medicioacuten del nivel de funcionamiento adaptativo tambieacuten es imprescindible para el diagnoacutes-tico Las escalas de Vineland originalmente elabora-das en ingleacutes han sido traducidas al espantildeol y proveen una medicioacuten de la conducta adaptativa desde el na-cimiento hasta los 90 antildeos En particular permiten la evaluacioacuten de diversos aspectos del funcionamiento entre los que se encuentran la comunicacioacuten las ha-bilidades de la vida diaria la socializacioacuten las habili-dades motoras y el iacutendice de conducta adaptativa27
Evidentemente existen varias herramientas validadas y estandarizadas para apoyar el diagnoacutestico del RGD y la DI sin embargo ninguacuten resultado obtenido me-diante las escalas de evaluacioacuten puede capturar el perfil global del nintildeo fuera del contexto del hogar la escuela la comunidad y el diagnoacutestico meacutedico
Etiologiacutea
Un diagnoacutestico etioloacutegico seguacuten Schaefer-Bodenstei-ner se basa en aqueacutel que laquopuede ser traducido en informacioacuten cliacutenica uacutetil para la familia incluyendo infor-macioacuten acerca del pronoacutestico riesgo de recurrencia y modos principales de terapia disponibleraquo Por su parte Van Karnebeek agrega que para erigir un diagnoacutestico etioloacutegico debe haber laquosuficiente evidencia en la lite-ratura meacutedica que permita establecer una relacioacuten cau-sal del desorden con la DIraquo2
Se han identificado maacutes de 750 causas del RGD y la DI Dependiendo de su causa la DI puede ser pro-gresiva o no progresiva para lo cual contribuyen mu-chos factores como que la prevalencia es mayor en el geacutenero masculino y en las poblaciones afroamericana e hispana
Podemos organizar las causas en cinco categoriacuteas generales a) geneacuteticas b) trastornos metaboacutelicos c) exposicioacuten a teratoacutegenos d) complicaciones perinata-lesposnatales y e) enfermedades durante la infancia6 (Tabla 2)
El siacutendrome de Down es la causa cromosoacutemica maacutes comuacuten de la DI grave aunado a las caracteriacutesticas dismoacuterficas que presentan estos pacientes afecta a 1 de cada 850 recieacuten nacidos Le sigue el siacutendrome del cromosoma X fraacutegil que afecta a 1 de cada 4000 va-rones caucaacutesicos Las anormalidades cromosoacutemicas son responsables de aproximadamente el 40 de los casos de DI grave y el 10 de los casos leves28-30
Las causas metaboacutelicas han sido reconocidas con mayor frecuencia a traveacutes del uso del tamiz neonatal que actualmente analiza defectos en aacutecidos grasos y relacionados con el metabolismo de los aminoaacutecidos
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
47
Z Gonzaacutelez-Castillo et al Retraso global del desarrollo y discapacidad intelectual
Durante mucho tiempo la causa metaboacutelica maacutes frecuente fue la fenilcetonuria que fue la primera en tener diagnoacutestico por tamizaje neonatal Muchos pa-cientes permanecen con una causa desconocida por lo que resulta muy importante la evaluacioacuten inicial y el consiguiente estudio detallado36
abordaje diagnoacutestico
Establecer un diagnoacutestico especiacutefico es de vital im-portancia para los padres ya que el diagnoacutestico muchas veces les proporcionaraacute alivio pero tambieacuten permitiraacute predecir la evolucioacuten cliacutenica con una certidumbre
relativa se podraacute iniciar una evaluacioacuten detallada con-siderar los servicios de referencia que se emplearaacuten el tratamiento disponible las comorbilidades esperadas y la asesoriacutea geneacutetica que la familia necesita El abordaje cliacutenico de los pacientes con RGD y DI debe empezar con una historia cliacutenica detallada historia familiar de tres generaciones y examen fiacutesico que incluya valora-cioacuten neuroloacutegica y morfoloacutegica detallada
Uno de los puntos que no se debe olvidar en la eva-luacioacuten inicial de los pacientes es el examen de los sentidos del oiacutedo y la visioacuten ya que un deacuteficit en ellos repercute en la cognicioacuten y la capacidad adaptativa de los pacientes2631
Tabla 2 Causas etioloacutegicas del RGD y la DI63640
Trastornos geneacuteticos
Cromosoacutemicos siacutendrome de Down delecioacuten 4p delecioacuten 5p delecioacuten 1p36 siacutendrome de Prader‑Willi siacutendrome de Angelman siacutendrome de Williams otros
Mendeliano con herencia dominante o recesiva rasopatiacuteas siacutendrome de Cornelia de Lange esclerosis tuberosa otros
Ligados al cromosoma X siacutendrome del cromosoma X fraacutegil enfermedad de Menkes numerosos retrasos mentales ligados al cromosoma X siacutendrome de Rett otros
Multifactorial algunos defectos del tubo neural otros
Trastornos agrupados seguacuten signo‑siacutentoma principal y oacuterganos afectados
Hipotoniacutea enfermedad de Menkes siacutendrome de Prader Willi trastornos peroxisomales deficiencia de biotinidasa trastornos de purinas‑pirimidinas deficiencias de neurotransmisores defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos otros
Regresioacuten del desarrollo enfermedades lisosomales como mucopolisacaridosis y lipofuscinosis neuronal ceroidea trastornos mitocondriales deficiencias de neurotransmisores trastornos en los aacutecidos orgaacutenicos otros
Signos oculares mucopolisacaridosis (cataratas) desoacuterdenes mitocondriales (oftalmoplejia) homocistinuria (depoacutesitos corneales) paraacutelisis de la mirada (enfermedad de Gaucher Niemann Pick C) otros
Crisis convulsivas de difiacutecil control deficiencia del cofactor molibdeno deficiencia de sulfita‑oxidasa deficiencia de biotinidasa lipofuscinosis neuronal ceroidea hiperglicinemia no cetoacutesica
Hepatoesplenomegalia trastornos lisosomales trastornos del ciclo de la urea trastornos de los aacutecidos biliares trastornos del almacenamiento de glucoacutegeno
Retraso del desarrollo maacutes dismorfias Smith‑Lemli‑Optiz siacutendromes de microdelecioacuten trastornos congeacutenitos de la glucosilacioacuten
Peacuterdida auditiva β‑manosidosis
Retraso prominente del lenguaje deficiencia en los transportadores de creatinina delecioacuten 22q13
Piel maacutes tejido conectivo homocistinuria enfermedad de Menkes fucosidosis deficiencia muacuteltiple de sulfatasas galactosialidosis deficiencia de prolidasa
Exposicioacuten a teratoacutegenos
Virus de rubeola siacutefilis VIH alcohol anticonvulsivantes psicotroacutepicos drogas ilegales
Complicaciones perinatalesneonatales
Asfixia perinatal kerniacutecterus prematurez
Enfermedades o dantildeo durante la infancia
Infecciones del SNC toxicidad por plomo abuso infantil siacutendrome del nintildeo sacudido accidente automoviliacutestico
SNC sistema nervioso central
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
48
Rev Mex Neuroci 201819
Como se ha mencionado previamente en esta revisioacuten es muy importante contar con el soporte del neuroacutelogo genetista cliacutenico especialista de neurode-sarrollo psicoacutelogos y otros especialistas del aacuterea de la salud A continuacioacuten haremos una breve revisioacuten de los estudios que consideramos importantes para el abordaje de estos pacientes
Pruebas geneacuteticas
Histoacutericamente el cariotipo de bandas G habiacutea sido la prueba estaacutendar para la deteccioacuten de anormalidades cro-mosoacutemicas en el estudio del RGD y la DI Actualmente los estudios de citogeneacutetica molecular (microarreglos cro-mosoacutemicos o anaacutelisis de variantes en el nuacutemero de co-pias a nivel del genoma completo) son la prueba de eleccioacuten para estas condiciones El cariotipo permite al citogenetista visualizar y analizar el nuacutemero de cromoso-mas o el rearreglo de los mismos incluyendo ganancias (duplicaciones) y peacuterdidas (deleciones) generalmente gt 5 Mb Los microarreglos cromosoacutemicos proporcionan una resolucioacuten mucho mayor (lt 5 Mb) lo cual incrementa la sensibilidad de esta prueba para detectar deleciones o duplicaciones pequentildeas La hibridacioacuten fluorescente in situ (FISH) es otra teacutecnica disponible para el estudio de deleciones o algunas duplicaciones sin embargo tie-ne la desventaja de que se hace para una regioacuten de in-tereacutes (un uacutenico siacutendrome)23132
Los microarreglos cromosoacutemicos tienen la habilidad de detectar cambios en las copias del ADN de forma simultaacutenea en muacuteltiples locus en un genoma o prueba El cambio en el nuacutemero de copias puede incluir dele-ciones y duplicaciones en cualquier locus siempre y cuando esa regioacuten esteacute representada en el arreglo Las variantes en el nuacutemero de copias pueden tener las siguientes interpretaciones a) patogeacutenica b) variantes de significancia desconocida y c) benignas Las varian-tes de significancia desconocida son cambios que no se han descrito previamente y que pueden ser la etio-logiacutea o soacutelo un hallazgo El estudio familiar y la cola-boracioacuten para delinear precisamente el fenotipo en los pacientes y compararlo con casos ya reportados son necesarios para interpretar las variantes de significan-cia desconocida23033
Por todo lo mencionado previamente el microarreglo debe considerarse la herramienta diagnoacutestica de elec-cioacuten para aquellos pacientes con RGD y DI de causa desconocida Se estima que la tasa de diagnoacutesticos establecidos por estudios de microarreglos cromosoacute-micos es de aproximadamente del 78 al 122
El estudio de la FISH (maacutes econoacutemico que un mi-croarreglo) se puede seguir considerando como prime-ra opcioacuten en aquellos pacientes con caracteriacutesticas dismorfoloacutegicas que apunten hacia un diagnoacutestico es-peciacutefico como los siacutendromes de Prader-Willi Angel-man o Williams2
Tamizaje metaboacutelico
El porcentaje de pacientes con una enfermedad me-taboacutelica identificable como causa de la DI variacutea del 1 al 5 A pesar de que la prevalencia de las enferme-dades metaboacutelicas es baja el potencial de mejoriacutea posterior al diagnoacutestico y tratamiento es elevado2
Los errores innatos del metabolismo son un grupo diverso de trastornos del metabolismo intermedio (carbohidratos liacutepidos proteiacutenas) causados por la dis-funcioacuten de una enzima o enzimas que forma parte de las diversas viacuteas metaboacutelicas
La variacioacuten fenotiacutepica de estas enfermedades es grande y puede presentarse como una encefalopatiacutea estaacutetica pero tambieacuten pueden sospecharse en base a la historia familiar y los hallazgos fiacutesicos o de neuroimagen23435
El tamizaje de enfermedades metaboacutelicas en pacien-tes con RGD y DI tiene una eficiencia del 02-46 dentro de eacutestos el tamizaje de los trastornos de glu-cosilacioacuten y de la siacutentesis y transporte de creatinina tienen una eficacia del 14 y 28 respectivamente2 En general el abordaje metaboacutelico requiere confirmar si el paciente tuvo tamiz metaboacutelico al nacimiento y para queacute enfermedades eacuteste fue dirigido Las teacutecnicas modernas basadas en espectrometriacutea de masas estudian acilcarnitinas y niveles de aminoaacutecidos que permiten detectar la mayoriacutea de los defectos en el me-tabolismo de aminoaacutecidos aacutecidos grasos y acidemias orgaacutenicas35
El RGD es uno de los datos principales de varias enfermedades metaboacutelicas por lo que entender las caracteriacutesticas generales del mismo permitiraacute una ade-cuada identificacioacuten de los pacientes con errores del metabolismo A continuacioacuten se mencionan algunos puntos importantes que las caracterizan36
ndash El retraso en el desarrollo en las enfermedades metaboacutelicas es usualmente global lo cual implica que existe alteracioacuten en todos los dominios del desarrollo
ndash Es comuacuten encontrar trastornos de conductacom-portamiento como irritabilidad severa impulsivi-dad agresividad e hiperactividad
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
49
Z Gonzaacutelez-Castillo et al Retraso global del desarrollo y discapacidad intelectual
ndash Es usualmente progresiva Puede haber un perio-do de tiempo en el que el desarrollo es normal pero es seguido de una peacuterdida de los hitos del desarrollo previamente adquiridos
ndash Tiacutepicamente se asocia con alteraciones neuroloacutegi-cas objetivas como trastornos del tono muscular crisis convulsivas signos piramidales y extrapira-midales alteracioacuten en los pares craneales y alte-raciones especiacuteficas de los sentidos
Otros datos importantes a considerar son la edad de inicio de los siacutentomas el curso cliacutenico de la enferme-dad y los oacuterganos afectados Ademaacutes de la afeccioacuten del sistema nervioso central otros oacuterganos involucra-dos son el hiacutegado el bazo el sistema musculoesqueleacute-tico la piel y el tejido conectivo236
En base a los sistemas afectados siacutentoma o signo principal se puede hacer un abordaje dirigido (Tabla 2)
Estudios de imagen
No existe un consenso sobre el papel que desempe-ntildean los estudios de neuroimagen en la evaluacioacuten de los pacientes con RGD y DI Existe discrepancia res-pecto a cuaacutendo se deben solicitar los estudios de neuroimagen y las recomendaciones van desde soli-citarlas a todos los pacientes con RGDDI o solamente a aqueacutellos en los que el examen fiacutesico apoya una in-dicacioacuten especiacutefica como microcefalia2
Como regla general una anomaliacutea cerebral encon-trada por neuroimagen puede sugerir una causa es-peciacutefica de RGD y DI pero aislada no es suficiente para determinar una causa Ciertamente los estudios de neuroimagen son una herramienta diagnoacutestica im-portante ya que pueden sugerir un diagnoacutestico y per-mitir un abordaje maacutes especiacutefico en el momento de solicitar las pruebas metaboacutelicas y geneacuteticas necesa-rias para confirmar el diagnoacutestico inicial En la literatura meacutedica existe una variedad de reportes de cohortes de pacientes en los que se presenta un rango de entre el 6 y el 80 con anormalidades cerebrales y RGDDI23738
Asiacute pues persiste la pregunta sobre en queacute pacien-tes deben considerarse los estudios de imagen La American Academy of Neurology (AAN) y la Child Neu-rology Society (CNS) recomiendan los estudios de neuroimagen como parte de la evaluacioacuten diagnoacutestica particularmente en aquellos pacientes con hallazgos anormales en el examen neuroloacutegico Adicionalmente establecen que la resonancia magneacutetica (RM) es pre-ferible a la tomografiacutea computarizada Es posible en-contrar en el 30-40 de los pacientes una anormalidad
en la RM sin embargo solamente una fraccioacuten peque-ntildea de estos pacientes terminaran con un diagnoacutestico especiacutefico2
Otros autores optan por realizar una RM si el paciente tiene un retraso en maacutes de un dominio o bien si tiene al menos afectacioacuten en tres dominios del neurodesarrro-llo Sin embargo nosotros consideramos que el estudio de imagen en nuestro medio debe ser el primer paso a realizar si el paciente no ha tenido tamizaje neonatal basado en espectrometriacutea de masas ya que el estudio de neuroimagen nos orientaraacute sobre la posibilidad de un defecto metaboacutelico Ademaacutes hay que considerar que la neuroimagen tiene el potencial de revelar no soacutelo defec-tos metaboacutelicos sino tambieacuten malformaciones congeacutenitas dantildeo perinatal hipoacutexico-isqueacutemico y otros siacutendromes geneacuteticos3940 A continuacioacuten se mencionan los hallazgos que se pueden reportar en la RM y que ameritaraacuten el enviacuteo a los especialistas4142
ndash Alteraciones estructurales holoprosencefalia polimicrogiria paquigiria heterotopias subcortica-les disgenesia del cuerpo calloso hipoplasia ce-rebelar hipoplasia pontina y cisura de Silvio amplia
ndash Anormalidades de la sustancia blanca se obser-van como hiperintensidades o hipointensidades en las secuencias T2 y fluid-attenuated inversion re-covery (FLAIR) de la RM las cuales pueden ser simeacutetricas o no difusas o localizadas a ciertas regiones como el tronco encefaacutelico y los loacutebulos temporales y frontales entre otras regiones
ndash Anormalidades en la sustancia gris se refieren a las afecciones en los ganglios basales y el taacutelamo
ndash Degeneracioacuten quiacutestica
Otros estudios
Los estudios electrofisioloacutegicos como la electroen-cefalografiacutea (EEG) deberaacuten realizarse solamente en los pacientes con crisis convulsivas evidencia de re-gresioacuten en el lenguaje o anormalidades conductuales que sugieran un siacutendrome epileacuteptico como por ejemplo el siacutendrome de Landau-Kleffner43
Los reportes publicados por la AAP AAN y CNS es-tablecen un marco de referencia para la evaluacioacuten de los pacientes con RGD y DI de igual manera que pro-veen algoritmos diagnoacutesticos Sin embargo teniendo en cuenta las diferencias que existen en los sistemas de salud de cada paiacutes asiacute como en la accesibilidad a estudios geneacuteticos moleculares y enzimaacuteticos seguir estas recomendaciones en el orden sugerido es difiacutecil
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
50
Rev Mex Neuroci 201819
por lo que el proceso de evaluacioacuten diagnoacutestica tiene una gran variacioacuten geograacutefica
En esta revisioacuten presentamos en base a la literatura meacutedica actualizada que se ha revisado un algoritmo diagnoacutestico simple que proveeraacute a los diferentes
profesionales de la salud del primer nivel de atencioacuten que esteacuten en contacto con estos pacientes solicitar los estudios iniciales asiacute como reconocer las indicaciones de referencia a los especialistas (Fig 1) Este algoritmo se ha elaborado ponderando no solamente la
Figura 1 Algoritmo diagnoacutestico para la evaluacioacuten de pacientes con RGD y DI de causa desconocida HC historia cliacutenica HF historia familiar PC periacutemetro cefaacutelico MS mass spectrometry Test metaboacutelicos iniciales en sangre aminoaacutecidos homocisteiacutena perfil de acilcarnitinas Test en orina aacutecidos orgaacutenicos metabolitos de creatinina purinas pirimidinas screening para mucopolisacaridosis y oligosacaacuteridos
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
51
Z Gonzaacutelez-Castillo et al Retraso global del desarrollo y discapacidad intelectual
costo-eficiencia de cada una de las pruebas diagnoacutesti-cas sino tambieacuten considerando en cada paso la inclu-sioacuten de la mayoriacutea de las posibles causas etioloacutegicas Esto minimizaraacute los gastos en pruebas innecesarias y permitiraacute que una vez el paciente se encuentre con el especialista adecuado pueda realizarse un enfoque diagnoacutestico dirigido
tratamiento
Dado que el objetivo de esta revisioacuten no es abordar el tratamiento que ademaacutes es muy amplio y dependeraacute de la causa especiacutefica nos limitaremos a mencionar las diferentes categoriacuteas existentes
El tratamiento puede dividirse en tres categoriacuteas principales a) los dirigidos a la causa especiacutefica como por ejemplo la restriccioacuten dieteacutetica en los pacientes con fenilcetonuria b) tratamiento de las comorbilidades fiacutesicas y mentales que permitan al paciente mejorar su funcionamiento y sus habilidades y c) intervenciones cognitivas y conductuales educacioacuten especial soporte psicosocial y rehabilitacioacuten36
Conclusiones
Es evidente que el abordaje diagnoacutestico del RGD y la DI requiere de un equipo multidisciplinario que pue-da sopesar los datos cualitativos como las percepcio-nes de los padres y maestros y las observaciones cliacutenicas asiacute como los datos cuantitativos como las escalas de inteligencia los estudios de neuroimagen y los estudios geneacuteticos De acuerdo con las recomen-daciones de la AAP la participacioacuten conjunta del equi-po de profesionales de la salud con los padres y la consideracioacuten del contexto biopsicosocial facilitan una toma de decisiones compartida y una atencioacuten centra-da en el pacientefamilia44 No obstante la realidad del contexto geograacutefico debe imperar para optimizar el abordaje y extender el beneficio de un diagnoacutestico a los pacientes latinoamericanos
declaracioacuten de conflictos de intereacutes
No existen potenciales conflictos de intereacutes para nin-guno de los autores en este informe cientiacutefico
Fuentes de financiamiento
Los autores no han declarado fuente alguna de fi-nanciamiento para este informe cientiacutefico
Bibliografiacutea 1 Tasseacute MJ Luckasson R Schalock RL The relation between intellectual
functioning and adaptative behavior in the diagnosis of intellectual disa-bility Intellect Dev Disabil 201654(6)381-90
2 Moeschler JB Shevell M Committee on Genetics Comprehensive eva-luation of the child with intellectual disability or global developmental delays Pediatrics 2014134(3)e903-18
3 Boat TF Wu JT National Academies for Sciences Engineering and Medicine Mental disorders and disabilities among low-income children Washington DC The National Academies Press 2015
4 Hodapp RM Urbano RC So SA Using an epidemiological approach to examine outcomes affecting young children with Down syndrome and their families Downs Syndr Res Pract 200610(2)83-93
5 Van Naarden BK Christensen D Doernberg N Schieve L Rice C Wiggins L et al Trends in the prevalence of autism spectrum disor-der cerebral palsy hearing loss intellectual disability and vision impairment metropolitan atlanta 1991-2010 PLoS One 201510 30124120
6 Weiss R Intellectual disability and developmental disorders in children En Weiss R Introduction to abnormal child and adolescent psychology 3a ed Los Aacutengeles CA SAGE Publications 2017 p 88-126
7 La discapacidad en Meacutexico datos al 2014 Meacutexico Instituto Nacional de Estadiacutestica y Geografiacutea 2016
8 American Psychiatric Association Diagnostic and statistical manual of mental disorders (5th ed) Arlington VA American Psychiatric Publishing 2013
9 Verdugo-Alonso MA Arias-Martiacutenez B Guilleacuten-Martiacuten VM Vicente-Saacuten-chez E La escala de intensidad de apoyos para nintildeos y adolescentes (SIS-C) en el contexto espantildeol Siglo Cero Revista Espantildeola sobre Discapacidad Intelectual 20144524-40
10 Child Development Developmental Monitoring and Screening Centers for Disease Control and Prevention (CDC) [Acceso en febrero de 2017] Disponible en httpswwwcdcgovncbdddchilddevelopmentscreeninghtlm)
11 Comisioacuten Nacional de Proteccioacuten Social en Salud Manual para la eva-luacioacuten de menores de cinco antildeos con riesgo de retraso en el desarrollo 1a ed Meacutexico DF Secretariacutea de Salud 2013
12 Reed RA Snyder D A Review of Instruments Used In the Assessment of Children Pennsylvania Psychological Convention 2014
13 Anderson PJ Burnett A Assessing developmental delay in early child-hood-concerns with the Bayley-III scales Clin Neuropsychol 201731(2) 371-81
14 Bagnato SJ Macey M Salaway J Lehman C Research foundations for conventional tests and testing to ensure accurate and representative early intervention eligibility Pittsburgh PA Childrenacutes Hospital of Pitts-burg of UPMC Early Childhood Partnerships-TRACE Center for Exce-llence and US Department of Education Office of Special Education Programs 2007 p 1-48
15 Schonaut L Salinas P Armijo I Schonstedt M Aacutelvarez J Manriacutequez O Validacioacuten de un cuestionario autoadministrado para la evaluacioacuten del desarrollo psicomotor Rev Chil Pediatr 200980513-9
16 Singh A Jung Yeh C Boone Blanchard S Ages and Stages Question-naire a global screening scale Bol Med Hosp Infant Mex 201774(1)5-12
17 Council on Children With Disabilities Section on Developmental Beha-vioral Pediatrics Bright Futures Steering Committee Medical Home Ini-tiatives for Children With Special Needs Project Advisory Committee Identifying infants and young children with developmental disorders in the medical home an algorithm for developmental surveillance and scree-ning Pediatrics 2006118(1)405-20
18 Maacuterquez-Caraveo ME Zanabria-Salcedo M Peacuterez-Barroacuten V Agui-rre-Garciacutea E Arciniega-Buenrostro L Galvaacuten-Garciacutea CS Epidemiologiacutea y manejo integral de la discapacidad intelectual Salud Mental 2011 34443-9
19 Wechsler D WISC-IV Escala Wechsler de inteligencia para nintildeos-IV manual teacutecnico versioacuten estandarizada 1a ed Meacutexico DF Manual Mo-derno 2007
20 Saacutenchez-Escobedo P Esquivel-Ancona F Hollingworth L Intellectual assessment of children and youth in Mexico past present and future International Journal of School amp Educational Psychology 20164247-53
21 Wechsler Intelligence Scale for Children 5a ed en espantildeol 2017 Dis-ponible en httpswwwpearsonclinicalcompsychologypro-ducts100001936wechsler-intelligence-scale-for-children-fifth-edi-tion-spanishhtmltab-details
22 Syeda MM Climie EA Test review Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence-Fourth Edition L Psychoeduc Assess 201432265-72
23 Matute E Inozemtseva O Gonzaacutelez-Reyes AL Chamorro Y La evaluacioacuten neuropsicoloacutegica infantil (ENI) historia y fundamentos teoacutericos de su va-lidacioacuten Un acercamiento praacutectico a su uso y valor diagnoacutestico Revista de Neuropsicologiacutea Neuropsiquiatriacutea y Neurociencias 20141468-95
24 Ostrosky-Soliacutes F Goacutemez-Peacuterez E Matute E Rosselli M Ardila A Pine-da D NEUROPSI ATTENTION AND MEMORY a neuropsychological
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
52
Rev Mex Neuroci 201819
test battery in Spanish with norms by age and educational level Appl Neuropsychol 200714(3)156-70
25 Yaacutentildeez-Teacutellez G Prieto-Corona D Bateriacutea neuropsicoloacutegica para la eva-luacioacuten de los trastornos del aprendizaje Baneta Meacutexico DF Manual Moderno 2013
26 Flores-Laacutezaro JC Ostrosky-Soliacutes F Lozano A Bateriacutea de funciones frontales y ejecutivas presentacioacuten Revista de Neuropsicologiacutea Neu-ropsiquiatriacutea y Neurociencia 20088141-58
27 Ray-Subramanian CE Huai N Weismer SE Brief report adaptative and cognitive skills for toddlers on the autism spectrum J Autism Dev Disord 201141(5)679-84
28 Parker SE Mai CT Canfield MA Rickard R Wang Y Meyer RE et al Updated National Birth Prevalence estimates for selected birth defects in the United States 2004-2006 Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2010 88(12)1008-16
29 Coffee B Keith K Albizua I Malone T Mowrey J Sherman SL et al Incidence of fragile X syndrome by newborn screening for methylated FMR1 DNA Am J Hum Genet 200985(4)503-14
30 Karam SM Riegel M Segal SL Feacutelix TM Barros AJ Santos IS et al Genetic causes of intellectual disability in a birth cohort a population-ba-sed study Am J Med Genet A 2015167(6)1204-14
31 Srour M Shevell M Genetics and the investigation of developmental delayintellectual disability Arch Dis Child 201499(4)386-99
32 Shevell M Ashwal S Donley D Flint J Gingold M Hirtz D et al Prac-tice parameter evaluation of the child with global developmental delay report of the Quality Standars Subcommittee of the American Academy of Neurology and The Practice Committee of the Child Neurology Socie-ty Neurology 200360(3)367-80
33 Battaglia A Doccini V Bernardini L Novelli A Loddo S Capalbo A et al Confirmation of chromosomal microarray as a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental delay intellectual disability autism spectrum disorders and dysmorphic features Eur J Paediatr Neurol 201317(6)589-99
34 Michelson DJ Shevel MI Sherr EH Moeschler JB Gropman AL Ashwal S Evidence report Genetic and metabolic testing on children
with global developmental delay report of the Quality Standars Sub-committee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society Neurology 201177(17) 1629-35
35 Van Karnebeek CD Shevell M Zschocke J Moeschler JB Stockler S The metabolic evaluation of the child with an intellectual developmental disorder diagnostic algorithm for identification of treatable causes and new digital resource Mol Genet Metab 2014111(4)428-38
36 Eun SH Hahn SH Metabolic evaluation of children with global develop-mental delay Korean J Pediatr 201558(4)117-22
37 Griffiths PD Batty R Warren D Hart A Sharrard M Mordekar SR et al The use of MR imaging and spectroscopy of the brain in children inves-tigated for developmental delay what is the most appropriate imaging strategy Eur Radiol 201121(9)1820-30
38 Jauhari P Boggula R Bhave A Bhargava R Singh C Kohli N et al Aetiology of intellectual disability in paediatric outpatients in Northern India Dev Med Child Neurol 201153(2)167-72
39 Poretti A Blaser SI Lequin MH Fatemi A Meoded A Northington FJ et al Neonatal neuroimaging findings in inborn errors of metabolism J Magn Reson Imaging 201337(2)294-312
40 Ibrahim M Parmar HA Hoefling N Srinivasan A Inborn errors of meta-bolism combining clinical and radiological clues to solve the mystery Am J Roentgenol 2014203(3)315-27
41 Murias K Moir A Myers KA Liu I Wei XC Systematic review of MRI findings in children with developmental delay or cognitive impairment Brain Dev 201739(8)644-55
42 Barkovich AJ An approach to MRI of metabolic disorders in children J Neuroradiol 200734(2)75-88
43 Sherr EH Shevell MI Global developmental delay and intellectual disa-bility En Swaimanacutes pediatric neurology principles and practice 6ordf ed Elsevier 2018 p 418-23
44 Council on Children with Disabilities and Medical Home Implementation Project Advisory Committee Patient-and family-centered care coordina-tion a framework for integrating care for children and youth across multiple systems Pediatrics 2014133(5)1451-60
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
53
Evidencia proveniente de estudios en modelos animales acerca de los efectos del ejercicio y el enriquecimiento ambiental sobre la neurogeacutenesis en el adultoBryan Montero-HerreraCentro de Investigacioacuten en Neurociencias Universidad de Costa Rica Costa Rica
Revista Mexicana de Neurociencia
artiacuteCulo dE rEvisioacuten
resumen
Referirse a neurogeacutenesis hace parecer que sea un tema muy reciente en el campo de la ciencia pero la realidad es que se estaacute investigando aproximadamente desde 1962 antildeo en el que aparecioacute el primer experimento que usaba modelos animales para medir el incremento en la cantidad de neuronas en ciertas zonas del cerebro Desde ese momento se han desarrollado muchas investigaciones que buscan descubrir coacutemo se lleva a cabo este proceso y queacute factores lo modulan Esta revisioacuten se enfoca en el ejercicio (aeroacutebico yo contra resistencia) y el enriquecimiento ambiental (EA) como dos de las condiciones principales que se han asociado con la neurogeacutenesis en el adulto Los resultados de los artiacuteculos demues-tran que tanto el ejercicio como el EA promueven la formacioacuten de nuevas neuronas aunque el ejercicio produce mayores efectos
Palabras clave Ejercicio aeroacutebico Ejercicio contra resistencia Ambiente enriquecido Neurogeacutenesis Factor neurotroacutefico derivado del cerebro (BDNF)
Evidence coming from animal model studies about exercise effects and environmental enrichment on adults neurogenesis
abstract
Referring to neurogenesis seems to be a very recent issue in the field of science but the reality is that it has been investigated since the year 1962 when appeared the first experiment using animal models to measure the increase of neurons amount in certain areas of the brain Since that time many researches have been developed that seek to discover how this process is carried out and what factors modulate it This review focuses on exercise and environmental enrichment as two of the main associated conditions that have been associated with neurogenesis This review focuses on exercise (aerobic andor resis-tance) and environmental enrichment as two of the main conditions that have been associated with neurogenesis in adults The results of the articles show that both exercise and environmental enrichment promote the formation of new neurons however exercise produces greater effects
Key words Aerobic exercise Resistance training Enriched environment Neurogenesis Brain derived neurotrophic factor (BDNF)
Correspondencia Bryan Montero-Herrera
E-mails bryan_mh2005hotmailcom
Disponible en internet 03-01-2019
Rev Mex Neuroci 201819(6)53-69
wwwrevmexneurocienciacom
Fecha de recepcioacuten 18-10-2017
Fecha de aceptacioacuten 12-10-2018
DOI 1024875RMNM18000016
1665-5044copy 2018 Academia Mexicana de Neurologiacutea AC Publicado por Permanyer Meacutexico Este es un artiacuteculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (httpcreativecommonsorglicensesby-nc-nd40)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
54
Rev Mex Neuroci 201819
introduccioacuten
Hasta la fecha se han realizado numerosas investi-gaciones que evidencian los beneficios de la praacutectica de ejercicio (EJF) o actividad fiacutesica regular en la salud fiacutesica fisioloacutegica y psicoloacutegica-mental de las personas1-5 Estos estudios se han desarrollado con poblaciones que padecen o han padecido alguna en-fermedad asiacute como tambieacuten en personas sanas y en ambos casos los resultados obtenidos han sido positi-vos Por mencionar algunos mejora la resistencia la fuerza el autoconcepto fiacutesico la motivacioacuten y la pre-sioacuten arterial entre otros12
Debido a todos los cambios que se producen en el cuerpo durante y despueacutes de la realizacioacuten del EJF los investigadores consideran al EJF como la laquopolipiacuteldo-raraquo es decir un proceso que se encarga de liberar una gran cantidad de sustancias como interleucina (IL) 6 (IL-6) IL-3 IL-4 factor neurotroacutefico derivado del cere-bro (BDNF) factor de crecimiento insuliacutenico 1 (IGF-1) y factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) en-tre otras que se activan por medio del EJF y que van a actuar en diferentes zonas del organismo y a provo-car una cascada de reacciones en diversos sistemas y oacuterganos6
De las proteiacutenas mencionadas anteriormente se van a considerar principalmente dos que actuacutean a nivel del cerebro favoreciendo el proceso conocido como neu-rogeacutenesis Eacutestas son el BDNF y el IGF-1
En esta revisioacuten se define neurogeacutenesis como la formacioacuten de nuevas neuronas en el sistema nervioso central a partir de una ceacutelula madre7 Estas nuevas neuronas cuentan con maacutes ramificaciones dendriacuteticas y cierta densidad de las espinas dendriacuteticas lo que aumenta la probabilidad de que ocurran sinapsis (pro-ceso por el cual las neuronas se comunican unas con otras) entre ellas y las neuronas ya formadas Se dis-tinguen dos tipos de neurogeacutenesis una que se lleva a cabo en la etapa prenatal y posnatal (antes de ingresar en la etapa adulta) la cual se conoce desde hace mu-cho tiempo y otra que ocurre en la etapa adulta El descubrimiento de este segundo tipo rompioacute un para-digma muy antiguo pues antes se pensaba que en el adulto no podiacutean formarse ni desarrollarse nuevas ceacute-lulas nerviosas89 El presente artiacuteculo se centraraacute en este tipo de neurogeacutenesis
Existen diferentes condiciones que se han asociado con un incremento en la neurogeacutenesis en el adulto entre las que destacan el EJF y el EA Este uacuteltimo se refiere a una condicioacuten en la que se estimulan los sentidos de los sujetos (sean animales o personas)
incluyendo en un ambiente particular componentes de interaccioacuten social (varios individuos en un mismo lugar) yo componentes sensoriales de diferentes modalida-des (visuales taacutectiles olfatorios o propioceptivos)10-12 Otra particularidad de los EA es que los elementos sensoriales se van cambiando constantemente con el objetivo de estimular los diferentes sentidos de los participantes (personas o animales) para que no se habituacuteen a una sola condicioacuten1314
definicioacuten y formacioacuten de la neurogeacutenesis
A diacutea de hoy se sabe que la neurogeacutenesis se pre-senta en las diferentes etapas del desarrollo del ser humano (prenatal nacimiento nintildeez adolescencia adultos y adultos mayores) no obstante algunos auto-res aclaran que los investigadores teniacutean la idea de que la neurogeacutenesis se iniciaba en la etapa prenatal y continuaba aproximadamente hasta la adolescencia89 Pero con la aparicioacuten de diversos estudios se logroacute aportar evidencia para probar que la neurogeacutenesis tambieacuten se desarrolla en personas adultas e incluso en personas adultas mayores1516
Es importante distinguir los teacuterminos de neurogeacutenesis y neuroplasticidad ya que en ocasiones son conside-rados como dos procesos similares pero en realidad no lo son Por un lado la neurogeacutenesis en el adulto es la formacioacuten de nuevas neuronas en esa etapa del de-sarrollo y se da especiacuteficamente en dos zonas del ce-rebro el giro dentado y el bulbo olfatorio17 Por el otro lado la neuroplasticidad es la capacidad del cerebro para modificar sus conexiones sinaacutepticas como res-puesta a los cambios a los que se ve sometido el indi-viduo18 Algunas de las modificaciones son aumento en el nuacutemero de sinapsis y ceacutelulas gliales e incremento en las prolongaciones de las espinas dendriacuteticas19
En el adulto la formacioacuten de nuevas neuronas puede darse en dos zonas del cerebro (bulbo olfatorio y giro dentado del hipocampo) en las que ocurren la divisioacuten celular la migracioacuten y la diferenciacioacuten2021 La neuro-geacutenesis comienza con la activacioacuten de las ceacutelulas madre si eacutestas se alojan en el bulbo olfatorio la neu-rogeacutenesis se produce en la zona subventricular (ZSV) y si corresponden a las del giro dentado se produce en la zona subgranular (ZSG)22
Las ceacutelulas madre en su proceso de divisioacuten pueden convertirse en neuronas o en neurogliacutea Estas ceacutelulas migran (Fig 1) hacia la ZSV o ZSG y de ahiacute se desplazan hacia el giro dentado o el bulbo olfatorio en una fase conocida como laquocadena rostral migratoriaraquo23 Una vez alojadas en las zonas correspondientes las ceacutelulas que
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
55
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
lograron formarse como neuronas (etapa de diferenciacioacuten) tardaraacuten entre cuatro y siete semanas para establecer sinapsis con las neuronas que ya se encontraban en esa regioacuten cerebral (etapa de sinaptogeacutenesis) completando con esto el proceso de neurogeacutenesis23
Historia de la neurogeacutenesis
La neurogeacutenesis es uno de esos casos en los cuales se rompioacute un mito en la sociedad y un paradigma de las neurociencias pues se pensaba que el nacimiento de neuronas en el cerebro del adulto era algo imposi-ble Los primeros estudios elaborados en el aacuterea de la neurogeacutenesis se atribuyen a Altman quien en 1962 y posteriormente en 1965 (junto con G Das) logroacute probar por vez primera el surgimiento de nuevas neuronas en el bulbo olfatorio y el giro dentado del hipocampo de ratas adultas2425
El primer artiacuteculo en sugerir que este proceso tam-bieacuten se presentaba en el cerebro de las personas adultas fue llevado a cabo por Eriksson et al en 1998 en pacientes con caacutencer16 que recibieron inyecciones de bromodesoxiuridina (BrdU) Este meacutetodo permite estudiar la fase en la cual las ceacutelulas se estaacuten repli-cando y donde nuevas copias de ADN estaacuten siendo formadas26 Los autores observaron que con estas
inyecciones habiacutea nuevas neuronas en la zona del giro dentado Cabe resaltar que el objetivo inicial con la BrdU era cuantificar las ceacutelulas tumorales pero termi-naron descubriendo la neurogeacutenesis en el adulto16
Tras este descubrimiento algunos investigadores plantearon la hipoacutetesis de si habriacutea alguna modificacioacuten en la cantidad de neuronas producidas dependiendo de la actividad que hicieran las ratas27 Asiacute pues colo-caron a animales en cuatro condiciones diferentes (na-dar correr EA y control) con el fin de estudiar los posibles cambios en el cerebro Y demostraron que el nuacutemero de neuronas producidas al correr o con EA es mayor (p lt 005) que nadando por su parte la condi-cioacuten control no mostroacute cambios notorios Este estudio fue pionero y motivoacute nuevas liacuteneas de investigacioacuten en materia de la neurogeacutenesis principalmente relaciona-das con el EJF y el EA28-30
Principales factores promotores ejercicio y enriquecimiento ambiental
Como se mencionoacute previamente el EJF y el EA generan cambios a nivel cerebral que favorecen la neurogeacutenesis A continuacioacuten se exponen las dos condiciones (EJF y EA) por separado para analizar los efectos que conllevan cada una de ellas y luego se comentaraacuten artiacuteculos en los
Figura 1 Zonas cerebrales en las que ocurre el proceso de neurogeacutenesis presentes en ratas Vista sagital de un cerebro de rata adulta donde se detallan las dos regiones en las cuales se conoce que la neurogeacutenesis se lleva a cabo en la etapa adulta el giro dentado en la formacioacuten hipocampal y la ZSV del bulbo olfatorio (imagen original de Montero Herrera B y Cambronero E 2017)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
56
Rev Mex Neuroci 201819
que se combinan ambas condiciones Surge por lo tanto la pregunta de si bajo esas condiciones se produciraacute maacutes o menos neurogeacutenesis
Ejercicio
En diferentes estudios3031 se ha demostrado que el EJF tiene una activacioacuten cortical y cerebral maacutes alta en comparacioacuten con el EA lo cual se traduce en un incre-mento del volumen sanguiacuteneo y el flujo cerebral32 asiacute como tambieacuten en un incremento en la angiogeacutenesis y la sinaptogeacutenesis33 un mayor aporte de glucosa34 y un au-mento de proteiacutenas como BDNF e IGF-1 en sangre35-37
En 2011 un grupo de cientiacuteficos sometieron unas ratas Wistar de dos meses a diferentes condiciones y establecieron cuatro grupos el primero fue el de ratas sedentarias que no se ejercitaron y los otros tres gru-pos se ejercitaron en una banda sin fin bajo diferentes programas pero todos durante 40 mindiacutea a 10 millash (06 kmh) El segundo grupo (el primero de las ratas ejercitadas) siguioacute el programa durante tres diacuteas el tercero por siete diacuteas y el uacuteltimo durante 15 diacuteas38
Al finalizar todos los grupos de animales ejercitados presentaron niveles mayores de BDNF en el hipocam-po en comparacioacuten con los animales sedentarios En-tre los grupos ejercitados el que trabajoacute por 15 diacuteas mostroacute los niveles maacutes altos para este factor aunque tambieacuten hay estudios en los que se alcanzaron incre-mentos en el BDNF en ratas que corrieron por tres y siete diacuteas28
En otro estudio se aplicaron tres experimentos al mismo tiempo con el fin de medir la neurogeacutenesis como respuesta a diferentes condiciones el primer experimento consistiacutea en comparar un grupo de ratas sedentarias otras que corriacutean cada cierto tiempo un tercer grupo que teniacutea a disposicioacuten la banda para co-rrer cuando quisieran (lo haciacutean voluntariamente) y las uacuteltimas perteneciacutean al grupo HIIT (High intensity inter-val training) las cuales realizaban 5 min de EJF al 50-60 y 3 min al 85-90 para mantener dicha inten-sidad teniacutean un sistema (rejilla electrificada) para que en caso de que la bajaran volvieran a aumentarla En total estuvieron en estudio durante siete semanas29
Los autores encontraron que la neurogeacutenesis fue mayor en los grupos que practicaron EJF aeroacutebico (siendo maacutes alta en aquellas ratas que corrieron maacutes distancia en la banda) en comparacioacuten con todos los demaacutes grupos los sedentarios los HIIT y los que lle-varon a cabo EJF contra resistencia29 Estos datos concuerdan con los de otros autores que tambieacuten encuentran efectos a favor del EJF aeroacutebico3940
Respecto al EJF contra resistencia algunos investi-gaciones han hallado incrementos de la proteiacutena IGF-1 tanto en sangre como a nivel del hipocampo (la cual es una de las promotoras de la neurogeacutenesis) En este estudio las ratas trabajaron siete semanas un total de cinco veces por semana de ahiacute que los resultados fueran diferentes3941 Cabe destacar que el EJF aeroacute-bico incrementa maacutes el BDNF y el EJF contra resisten-cia el IGF-142-44
Enriquecimiento ambiental
La mayoriacutea de las investigaciones sobre EA se han realizado exponiendo a los animales a dos tipos de enriquecimiento el primero es de tipo fiacutesico en el que se incluyen elementos como juguetes tuacuteneles o ruedas para hacer EJF en cada una de las jaulas y el segundo es enriquecimiento social en el que se favorece la interaccioacuten entre animales alojaacutendolos juntos en una jaula4546
Es normal ver dentro de los estudios de EA la colo-cacioacuten de ruedas para hacer EJF no obstante ya anteriormente se comentoacute acerca de los beneficios del EJF en los procesos de la neurogeacutenesis de ahiacute que en este apartado sea importante exponer trabajos en los que la variable EJF no esteacute presente sin embargo en caso de que hubiera EJF eacuteste debe realizarse en una caja aparte de las otras condiciones de EA (sen-sorial o social) con el fin de posibilitar tener un mejor panorama sobre los beneficios que brinda el EA por siacute soacutelo y no combinaacutendolo con el EJF
Para llevar a cabo esta investigacioacuten se utilizaron dos grupos de ratones un grupo fue mantenido en condicio-nes estaacutendar (26 x 42 x 18 cm) y en el otro se manteniacutean de cinco a seis ratones en una caja grande (44 x 62 x 28 cm) con tubos de comida rueda tuacuteneles escaleras y refugios Ademaacutes cada uno de estos elementos se cambiaba de posicioacuten diariamente y se sustituiacutean por otros cada semana El estudio mostroacute un aumento de aproximadamente el doble en el nuacutemero de neuronas (medido con BrdU) y un incremento en los niveles de BDNF en el giro dentado en el grupo de cinco a seis ratones en la caja grande con respecto a los animales que fueron alojados en condiciones estaacutendar47
En otro artiacuteculo pero utilizando uacutenicamente ratones hembra de tres meses de edad los investigadores formaron tres grupos el primero era de control el se-gundo realizoacute EJF en una rueda y el tercero estaba en un EA (tuacuteneles juguetes y materiales de nido) A los 13 diacuteas de haber comenzado el experimento seis ratones de cada condicioacuten fueron escogidos para
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
57
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
estudiar los cambios neuronales (usando BrdU) en el bulbo olfatorio y el hipocampo Posteriormente los re-sultados fueron comparados con los de otros ocho ratones que permanecieron en sus cajas por 43 diacuteas maacutes (ya que eacuteste es un tiempo suficiente para que las nuevas ceacutelulas migren hacia una determinada zona y logren diferenciarse) y asiacute poder establecer cuaacutentas neuronas nuevas se habiacutean formado en ese tiempo48
En las conclusiones del experimento anterior se hace eacutenfasis en que situaciones de EA tambieacuten son benefi-ciosas para el incremento en el nuacutemero de neuronas Estos cambios suceden tanto en el bulbo olfatorio como en el hipocampo siendo el hipocampo el aacuterea cerebral que maacutes neurogeacutenesis presenta cuando se compara con el bulbo olfatorio48
Maacutes recientemente en otro estudio se agruparon ratones Swiss macho con edades comprendidas entre 25 y 30 diacuteas u 8-12 semanas en cuatro condiciones diferentes cinco ratones en una caja con condicioacuten estaacutendar un uacutenico ratoacuten en una caja estaacutendar cinco ratones en una caja con EA (refugio de plaacutestico dos rollos de cartoacuten tres juguetes y cintas con texturas distintas) y el uacuteltimo grupo era un uacutenico ratoacuten en un EA igual al anterior Los resultados muestran que las con-diciones en las que se presentaban alguacuten tipo de EA los valores de neurogeacutenesis en el giro dentado y el bulbo olfatorio eran mayores De igual forma cuando se analizan los dos grupos sin ninguacuten tipo de EA se observa que existe formacioacuten de nuevas neuronas en la caja que conteniacutea varios ratones mientras que en la del ratoacuten solo esto no sucedioacute46
Este estudio subraya la tambieacuten importancia de la interaccioacuten social para favorecer el proceso de neuro-geacutenesis pero resulta preciso resaltar que los resulta-dos alcanzados en el nuacutemero de neuronas que nacen son mayores cuando se combina la interaccioacuten social con un EA que si solamente se presenta el factor so-cial como variable Aunadas a las comentadas en este apartado hay otras investigaciones que llegan a con-clusiones similares4950
Ejercicio y enriquecimiento ambiental
Con el objetivo de estudiar los efectos del EJF y el EA independientemente e interactuando entre ellos se realizoacute un estudio en dos partes Para la primera se utilizaron un total de 40 ratones hembra distribuidas en cuatro grupos control EJF (dentro de una misma jaula habiacutea 10 ruedas para que corrieran una para cada ratoacuten) EA (tuacuteneles igluacutees bolas trozos de madera y cabantildeas para escalar) y EA maacutes EJF (se incluiacutean los
elementos que se mencionaron anteriormente para la condicioacuten de EA y EJF) En los primeros 12 diacuteas los animales recibieron inyecciones de BrdU y el diacutea 13 se tomaron cinco ratones de cada grupo para analizar los cambios a nivel neuronal los restantes permane-cieron hasta el final del estudio (diacutea 43)51
En el caso del segundo experimento se utilizoacute una muestra de 48 ratones hembra divididas en los mismos grupos utilizados en el primer experimento (control EJF EA y EA con EJF) y ademaacutes se aplicoacute una prueba de campo abierto (el diacutea 30) durante 20 min con el objetivo de medir su desplazamiento Este experimento se prolongoacute tambieacuten durante 43 diacuteas
Los resultados en ambos experimentos demostraron que los niveles de BDNF y la cantidad de neuronas que se obtienen en las condiciones en las que se rea-liza EJF corriendo en la rueda son significativamente maacutes elevados que en la condicioacuten control y en la con-dicioacuten en la que los animales eran expuestos uacutenica-mente al EA A partir de los datos obtenidos los auto-res sugieren que tanto el EJF como el EA permiten el incremento en el nuacutemero de neuronas51-53
En un experimento similar al anterior se analizan 32 ratones en diferentes situaciones ocho ratones en una condicioacuten control ocho ratones en un EA (lecho ju-guetes bebidas dulces y golosinas de comidas) ocho ratones que haciacutean EJF voluntariamente en una rueda y los uacuteltimos ocho teniacutean una combinacioacuten de EA con ruedas para correr En cada uno de estos ambientes los ratones estuvieron 32 diacuteas en los cuales los pri-meros 10 diacuteas les administraron inyecciones con BrdU para identificar los cambios en el nuacutemero de neuronas nuevas en el hipocampo54
Se observoacute un incremento significativo en el nuacutemero de neuronas en los animales que se encontraban en las dos condiciones que involucraban correr (EJF vo-luntario en una rueda y la combinacioacuten de EA con ruedas) La cantidad de nuevas neuronas que nacen por el EJF es mayor en teacuterminos de porcentaje en comparacioacuten con lo que aportan los EA en el caso del EJF es de aproximadamente un 20 y en el EA de un 12 Otros autores sentildealan que tanto el EJF como el EA se complementan de varias formas por la activa-cioacuten de diferentes proteiacutenas como BDNF IGF-1 VEGF factor neurotroacutefico derivado de la gliacutea) y factor de cre-cimiento neural (NGF) entre otras55-57
Al inicio de este apartado se planteaba la pregunta de si al combinar el EJF con ambientes enriquecidos la neurogeacutenesis seriacutea mayor o menor Con base en los aspectos comentados previamente se puede notar que ambos meacutetodos favorecen un aumento en la cantidad
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
58
Rev Mex Neuroci 201819
de ceacutelulas que se dividen a partir de las ceacutelulas ya existentes aunque el EJF lo hace en mayor proporcioacuten que el EA
Algunos investigadores58 proponen que el EA permi-te mantener con vida las nuevas ceacutelulas neuronales que nacen gracias a sus procesos de plasticidad si-naacuteptica que incluye mejora de la arborizacioacuten neuronal e incremento en el nuacutemero de dendritas mientras que el EJF se encarga de los procesos de proliferacioacuten celular sobrevivencia celular y neurogeacutenesis5960 Para ver con maacutes detalle algunos de los artiacuteculos que se mencionan dentro de este estudio se puede consultar la tabla 1 en la cual se incluye informacioacuten sobre au-tores poblacioacuten tipo de estudio variable evaluada tratamiento y conclusiones
Aunque el nuacutemero de trabajos realizados en seres humanos es reducido los citados en este trabajo res-catan ciertos datos de intereacutes41-44 por lo que resulta necesario analizar con cautela los resultados que se han ido obteniendo Por ejemplo aunque el EJF es la uacutenica variable que logroacute encontrarse aplicada en estu-dios llevados a cabo en personas los efectos que se obtienen por medio de eacuteste indican que hay cambios a nivel de proteiacutenas importantes como el BDNF y el IGF-1 que como se ha visto a lo largo del trabajo tie-nen un papel de suma importancia en la creacioacuten de nuevas neuronas en el cerebro adulto Las mediciones de estas proteiacutenas son a nivel perifeacuterico pero se con-sidera que si alguna de eacutestas se encuentra aumentada en esta parte del organismo tambieacuten lo estaraacute a nivel central (cerebro) aunque la uacutenica forma de identificar la formacioacuten de nuevas ceacutelulas a nivel cerebral es apli-cando estudios con metodologiacuteas que incluyan reso-nancia magneacutetica funcional o tomografiacutea por emisioacuten de positrones
Pero iquestqueacute ha pasado con la variable del EA No hemos podido encontrar investigaciones que evaluaran los efectos del EA en personas pues eacuteste soacutelo ha sido analizado en modelos animales y es a partir de ellos que sus efectos se han hecho notorios no obstante cabe mencionar que si en modelos animales hay cam-bios que en ocasiones resultan ser significativos seriacutea importante ver queacute sucede con las personas Por ejem-plo si entrenar con maacutes gente al mismo tiempo (inte-raccioacuten social) causa maacutes liberacioacuten de proteiacutenas que entrenar solo o si los cambios constantes de materia-les entre sesiones (interaccioacuten sensorial) aporta resul-tados maacutes productivos en entrenamientos (liberacioacuten de mayor cantidad de proteiacutenas) que los que general-mente se usan Para estos ejemplos mencionados se Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Rose
nzw
eig
et
al
(197
8)10
Rata
s m
acho
s
(25
diacuteas
)Ex
perim
enta
lEA
Cada
con
dici
oacuten s
e m
antu
vo d
uran
te 1
mes
Los
prim
eros
3
grup
os e
stab
an fo
rmad
os p
or 1
2 ra
tas
en c
ondi
cion
es
dife
rent
es l
as c
uale
s no
soacutel
o ro
taba
n di
aria
men
te d
e ca
ja s
ino
que
los
mat
eria
les
de la
caj
a ta
mbi
eacuten
varia
ban
El g
rupo
1 e
stab
a fo
rmad
o po
r mat
eria
les
el
grup
o 2
era
una
cond
icioacute
n si
n m
ater
iale
s y
el g
rupo
3
fue
un la
berin
to c
ompl
ejo
Las
sig
uien
tes
cond
icio
nes
(4
y 5)
est
aban
form
adas
por
12
rata
s p
ero
eacutesta
s pe
rman
eciacutea
n en
sus
caj
as (n
o ro
taba
n) e
l gru
po 4
es
tuvo
en
un la
berin
to s
impl
e y
el g
rupo
5 p
erm
anec
ioacute
en u
na c
ondi
cioacuten
con
trol s
in m
ater
iale
s E
l gru
po 6
co
nstoacute
de
una
rata
sin
mat
eria
les
El s
impl
e he
cho
de a
grup
ar 1
2 an
imal
es s
in
ning
uacuten ti
po d
e m
ater
ial d
e po
r med
io y
a pr
oduc
e po
r siacute s
oacutelo
cam
bios
a n
ivel
cer
ebra
l en
com
para
cioacuten
con
los
anim
ales
ais
lado
s
Los
cam
bios
a n
ivel
cer
ebra
l fue
ron
may
ores
cu
ando
las
12 ra
tas
cont
aron
con
mat
eria
les
dife
rent
es d
entro
de
sus
caja
s L
a co
mpl
ejid
ad
del l
aber
into
tam
bieacuten
tuvo
un
efec
to
obte
nieacuten
dose
los
mej
ores
resu
ltado
s en
el
labe
rinto
com
plej
o qu
e en
el s
impl
e
Van
Praa
g
et a
l (2
000)
11‑
Revi
sioacuten
EALo
s ap
arta
dos
que
se d
esar
rolla
n so
n iquest
queacute
es u
n EA
cons
ecue
ncia
s de
un
EA e
n ce
rebr
os in
tact
os m
ejor
a de
l apr
endi
zaje
y la
mem
oria
cam
bios
el
ectro
fisio
loacutegi
cos
pap
el d
e lo
s ne
urot
rans
mis
ores
y
cons
ecue
ncia
s pa
ra c
ereb
ros
dantildea
dos
o en
ferm
os
Es u
n te
ma
bast
ante
est
udia
do p
ero
hay
preg
unta
s qu
e auacute
n re
quie
ren
ser c
onte
stad
as
Se p
rese
ntan
cam
bios
en
los
mec
anis
mos
que
rig
en lo
s co
mpo
nent
es a
niv
el m
olec
ular
y d
el
com
porta
mie
nto
cuan
do s
e es
taacute e
n EA
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
59
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Van
Praa
g
et a
l (1
999)
2770
rato
nes
hem
bra
C57B
L6
(3
mes
es)
Expe
rimen
tal
Amba
sSe
form
aron
5 g
rupo
s de
14
rato
nes
cada
uno
Tre
s gr
upos
(con
trol
apre
ndiza
je y
nat
acioacute
n) d
e 3‑
4 ra
tone
s en
una
caj
a es
taacutend
ar E
l gru
po d
e ca
rrer
a fu
e ub
icad
o en
un
a ca
ja p
ara
rata
s co
n un
a ru
eda
y co
nstoacute
de
3‑4
anim
ales
El uacute
ltim
o gr
upo
fue
la c
ondi
cioacuten
de
enriq
ueci
do
y es
tuvo
com
pues
to p
or 1
4 ra
tone
s en
un
EA L
os d
e la
co
ndic
ioacuten
de a
pren
diza
je re
cibiacute
an e
ntre
nam
ient
o di
ario
y
los
de n
atac
ioacuten
teniacute
an la
mis
ma
dura
cioacuten
que
el g
rupo
an
terio
r (no
se
espe
cific
a el
tiem
po)
La m
ayor
pro
lifer
acioacute
n ce
lula
r se
obtu
vo e
n lo
s ra
tone
s qu
e es
taba
n en
la c
ondi
cioacuten
de
carr
era
Ade
maacutes
tan
to la
car
rera
com
o el
EA
dupl
icar
on e
l tot
al d
e nu
evas
ceacutel
ulas
en
el g
iro
dent
ado
El w
ater
maz
e y
la n
atac
ioacuten
no
dem
ostra
ron
ser e
stiacutem
ulos
ade
cuad
os p
ara
fom
enta
r la
neur
ogeacuten
esis
hip
ocam
pal e
n el
ad
ulto
Goacutem
ez e
t al
(200
2)28
Rata
s m
acho
s Sp
ragu
e‑Da
wle
y
(3 m
eses
)
Expe
rimen
tal
EJF
Los
anim
ales
se
asig
naro
n a
un g
rupo
de
carr
era
en
rued
a (s
e po
diacutea
ajus
tar e
l pes
o y
eacutest
e se
fue
incr
emen
tado
has
ta a
lcan
zar 1
00 g
de
resi
sten
cia)
o a
l se
dent
ario
(gru
po d
e co
ntro
l) po
r 7 d
iacuteas
en to
tal
Con
el E
JF v
olun
tario
se
incr
emen
taro
n la
ex
pres
ioacuten
de s
usta
ncia
s re
laci
onad
as c
on e
l BD
NF
y qu
e ta
mbi
eacuten e
staacuten
aso
ciad
as a
fu
ncio
nes
sinaacute
ptic
as y
de
crec
imie
nto
de
neur
itas
en la
regi
oacuten lu
mba
r El
aum
ento
en
el
BDN
F es
uno
de
los
prec
urso
res
para
fo
men
tar l
a ne
urog
eacutenes
is e
n el
cer
ebro
Nok
ia e
t al
(201
6)29
Expe
rimen
to 1
88
rata
s m
acho
Spr
ague
‑Daw
ley
(8 m
eses
)Ex
perim
ento
2 2
2 ra
tas
mac
ho S
prag
ue‑D
awle
y (6
mes
es)
Expe
rimen
to 3
20
rata
s m
acho
Spr
ague
‑Daw
ley
(9 s
eman
as)
Expe
rimen
tal
EJF
Expe
rimen
to 1
ani
mal
es e
n ba
ja c
ondi
cioacuten
ae
roacutebi
ca (B
CA) y
alta
con
dici
oacuten a
eroacuteb
ica
(ACA
) fue
ron
divi
dido
s en
cua
tro c
ondi
cion
es l
a pr
imer
a er
a de
rata
s se
dent
aria
s (B
CA =
8 ra
tas
ACA
= 8
rata
s) l
a se
gund
a fu
e el
con
trol d
e ra
tas
que
tuvi
eron
una
pru
eba
aeroacute
bica
al
inic
io y
a la
s 7
sem
anas
y la
s di
vidi
eron
una
mita
d en
ca
ja e
staacuten
dar (
BCA
= 12
rata
s) y
la o
tra m
itad
en c
aja
pero
con
rued
a de
shab
ilita
da (A
CA =
12
rata
s) l
a te
rcer
a co
ndic
ioacuten
fue
la d
e ca
rrer
a la
s ra
tas
(BCA
= 1
2 ra
tas
AC
A =
12 ra
tas)
fuer
on c
oloc
adas
en
caja
s co
n un
a ru
eda
dura
nte
las
7 se
man
as y
les
hici
eron
pru
eba
ante
s y
desp
ueacutes
de e
ste
tota
l de
sem
anas
y la
cua
rta c
ondi
cioacuten
fu
e el
HIIT
en
dond
e en
trena
ban
3 ve
ces
a la
sem
ana
y le
s ha
ciacutean
pru
ebas
toda
s la
s se
man
as p
ara
ir m
idie
ndo
los
paraacute
met
ros
(BCA
= 1
2 ra
tas
ACA
= 1
2 ra
tas)
Expe
rimen
to 2
par
ticip
aron
en
el e
xper
imen
to p
or 8
se
man
as 3
diacutea
s a
la s
eman
a ha
ciacutean
EJF
en
una
cam
inad
ora
lueg
o la
s di
vidi
eron
en
4 gr
upos
un
grup
o de
BCA
(n =
6) c
on e
ntre
nam
ient
o co
ntra
resi
sten
cia
ot
ro d
e AC
A (n
= 6
) el
terc
ero
de B
CA (n
= 8
) con
en
trena
mie
nto
aeroacute
bico
y e
l uacutelti
mo
de A
CA (n
= 8
) con
en
trena
mie
nto
aeroacute
bico
Expe
rimen
to 3
las
rata
s fu
eron
alo
jada
s en
par
ejas
uno
gr
upo
estu
vo b
ajo
la c
ondi
cioacuten
de
entre
nam
ient
o co
ntra
re
sist
enci
a (n
= 1
0) y
el o
tro e
n el
gru
po s
eden
tario
(n =
10)
De la
s co
ndic
ione
s qu
e se
pro
baro
n e
l EJF
ae
roacutebi
co fu
e el
que
maacutes
pro
mov
ioacute la
ne
urog
eacutenes
is h
ipoc
ampa
l en
las
rata
s ad
ulta
s
A di
fere
ncia
de
lo q
ue s
e ha
biacutea
obte
nido
en
otro
s es
tudi
os l
a co
ndic
ioacuten
de e
ntre
nam
ient
o co
ntra
resi
sten
cia
no p
rom
ovioacute
la
neur
ogeacuten
esis
cua
ndo
se c
ompa
roacute c
on e
l gru
po
sede
ntar
io m
ient
ras
que
el g
rupo
HIIT
aun
que
pres
entoacute
cie
rtos
cam
bios
hip
ocam
pale
s n
o al
canz
oacute di
fere
ncia
s si
gnifi
cativ
as C
uand
o se
co
mpa
ra e
ntre
BCA
y A
CA s
e no
ta q
ue la
pr
edis
posi
cioacuten
gen
eacutetic
a es
taacute a
soci
ada
con
los
proc
esos
de
neur
ogeacuten
esis
de
los
indi
vidu
os
sien
do lo
s qu
e pr
esen
tan
ACA
los
de m
ejor
es
resu
ltado
s
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
60
Rev Mex Neuroci 201819
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Olso
n e
t al
(200
6)30
‑Re
visi
oacutenAm
bas
Los
apar
tado
s qu
e se
des
arro
llan
son
reor
gani
zaci
oacuten
corti
cal c
on E
JF y
EA
cam
bios
en
la p
last
icid
ad
sinaacute
ptic
a a
ctiv
idad
eleacute
ctric
a c
ambi
os e
n la
vas
cula
tura
ca
mbi
os m
olec
ular
es c
on E
JF y
EA
β‑e
ndor
finas
VEG
F BD
NF
IGF‑
1 y
fact
or d
e cr
ecim
ient
o fib
robl
aacutestic
o 2
fa
ctor
neu
rotroacute
fico
deriv
ado
de la
gliacutea
NGF
y
neur
otro
finas
3 s
erot
onin
a y
viacuteas
intra
celu
lare
s
La in
form
acioacute
n qu
e se
obt
iene
de
este
artiacute
culo
es
que
el E
JF y
el E
A pu
eden
incr
emen
tar l
a ne
urog
eacutenes
is d
e do
s m
aner
as d
ifere
ntes
m
aner
as e
l EJF
aum
enta
la p
rolif
erac
ioacuten
celu
lar y
de
esas
ceacutel
ulas
maacutes
(est
o se
deb
e a
los
cam
bios
vas
cula
res
com
o el
incr
emen
to e
n el
fluj
o sa
nguiacute
neo
y la
mej
ora
de la
pe
rmea
bilid
ad d
e la
bar
rera
hem
atoe
ncef
aacutelic
a)
en c
ambi
o e
l EA
aun
que
aum
enta
la
neur
ogeacuten
esis
no
alte
ra la
pro
lifer
acioacute
n ce
lula
r Am
bos
meacutet
odos
aum
enta
n lo
s fa
ctor
es
neur
otroacute
ficos
que
apo
rtan
cam
bios
en
las
estru
ctur
as d
endr
iacutetica
s y
mej
oran
los
proc
esos
de
apr
endi
zaje
y m
emor
ia
Houmltti
ng e
t al
(201
3)36
‑Re
visi
oacutenEJ
FAc
tivid
ad fiacute
sica
y c
ogni
cioacuten
en
hum
anos
mec
anis
mos
ne
uron
ales
que
sub
yace
n a
la u
nioacuten
ent
re a
ctiv
idad
fiacutes
ica
y va
riabl
es c
ogni
tivas
com
bina
cioacuten
de
EJF
con
reto
s co
gniti
vos
y ef
ecto
s a
larg
o pl
azo
del e
jerc
icio
Tant
o lo
s es
tudi
os e
n an
imal
es c
omo
en
pers
onas
sug
iere
n qu
e la
act
ivid
ad fiacute
sica
fa
cilit
a la
neu
ropl
astic
idad
de
cier
tas
zona
s de
l cer
ebro
Est
udio
s pr
opia
men
te ll
evad
os a
ca
bo e
n an
imal
es h
an lo
grad
o id
entif
icar
un
incr
emen
to e
n la
neu
rogeacute
nesi
s
neur
opla
stic
idad
ang
iogeacute
nesi
s y
liber
acioacute
n de
ne
urot
rofin
as g
raci
as a
l apo
rte d
el E
JF
Adem
aacutes s
i se
com
bina
el E
JF y
el
entre
nam
ient
o co
gniti
vo s
e ob
serv
a un
a m
ejor
a en
am
bos
proc
esos
No
obst
ante
se
hace
men
cioacuten
de
que
para
man
tene
r en
buen
fu
ncio
nam
ient
o es
tos
proc
esos
el a
umen
to e
n la
act
ivid
ad c
ardi
ovas
cula
r deb
e se
r m
ante
nida
Ferr
eira
et a
l (2
011)
3832
rata
s m
acho
W
ista
r (2
mes
es)
Expe
rimen
tal
EJF
Se fo
rmar
on 4
gru
pos
de 8
rata
s u
n gr
upo
sede
ntar
io y
lo
s ot
ros
haciacute
an E
JF p
or 4
0 m
in a
l diacutea
dur
ante
3 7
y 1
5 diacute
as r
espe
ctiv
amen
te
Se re
aliza
n va
rios
anaacutel
isis
par
a de
tect
ar lo
s m
arca
dore
s as
ocia
dos
con
los
cam
bios
ne
urop
laacutest
icos
a n
ivel
del
cer
ebro
El d
ato
de
inte
reacutes
para
est
e es
tudi
o es
que
la
prol
ifera
cioacuten
cel
ular
y la
ne
urog
eacutenes
is (m
edic
ione
s co
n Br
dU) s
e en
cuen
tran
pres
ente
s de
spueacute
s de
los
3 diacute
as y
auacute
n m
aacutes a
umen
tado
s a
los
7 diacute
as d
e ha
ber
hech
o EJ
F a
unqu
e a
los
15 d
iacuteas
esto
s va
lore
s auacute
n es
taba
n el
evad
os f
ue m
ayor
en
los
prim
eros
diacutea
s
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
61
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Cass
ilhas
et
al
(201
2)39
44 ra
tas
mac
ho W
ista
r (9
0 diacute
as)
Expe
rimen
tal
EJF
Se fo
rmar
on 4
gru
pos
de 1
1 ra
tas
el g
rupo
de
cont
rol (
dent
ro d
e su
s ca
jas)
el g
rupo
sha
m (a
ctiv
idad
ca
min
ador
a ap
agad
a y
en u
na e
scal
era
verti
cal
5 ve
ces
por s
eman
a du
rant
e 8
sem
anas
) el
gru
po
aeroacute
bico
(act
ivid
ad e
n ca
min
ador
a 5
vece
s po
r sem
ana
dura
nte
8 se
man
as l
a du
raci
oacuten d
el E
JF fu
e au
men
tand
o ha
sta
llega
r a lo
s 30
min
) y e
l gru
po d
e en
trena
mie
nto
cont
ra re
sist
enci
a (la
car
ga fu
e pr
ogre
siva
aju
stad
a a
la
parte
maacutes
pro
xim
al d
e la
col
a e
ntre
naba
n 5
vece
s po
r se
man
a du
rant
e 8
sem
anas
la
dura
cioacuten
de
la s
esioacute
n va
riaba
ent
re 2
0 y
30 m
in y
teniacute
an q
ue e
scal
ar 8
vec
es
una
esca
lera
)
Entre
la g
ran
varie
dad
de a
naacutelis
is q
ue s
e lle
varo
n a
cabo
se
hici
eron
med
icio
nes
de
IGF‑
1 (ta
nto
a ni
vel b
asal
com
o en
el
hipo
cam
po) y
de
BDN
F (h
ipoc
ampo
) El
IGF‑
1 re
sulta
est
ar m
aacutes in
crem
enta
do a
niv
el b
asal
en
el g
rupo
de
cont
ra re
sist
enci
a p
ero
en e
l hi
poca
mpo
tant
o el
gru
po a
eroacuteb
ico
com
o el
de
cont
ra re
sist
enci
a tu
vier
on d
atos
ele
vado
s e
n co
mpa
raci
oacuten c
on e
l de
cont
rol y
el s
ham
Por
su
par
te e
l BDN
F fu
e m
ayor
en
el g
rupo
ae
roacutebi
co q
ue e
n la
s de
maacutes
con
dici
ones
John
son
et a
l (2
003)
4048
rato
nes
Hsd
IC
R (8
sem
anas
)Ex
perim
enta
lEJ
FLo
s gr
upos
en
las
cond
icio
nes
sede
ntar
ias
estu
vier
on
form
ados
por
8 ra
tone
s (u
n gr
upo
de u
na n
oche
se
dent
aria
y u
n gr
upo
de 7
noc
hes
sede
ntar
ias)
Por
su
parte
la
cond
icioacute
n de
EJF
fue
de 1
6 ra
tone
s ca
da
una
(una
noc
he d
e EJ
F en
una
rued
a y
la o
tra d
e 7
noch
es c
on a
cces
o a
una
rued
a de
EJF
) Ad
emaacutes
cad
a gr
upo
se d
ivid
ioacute p
or ra
tone
s co
n un
a liacuten
ea d
e pa
dres
co
n al
ta a
ctiv
idad
fiacutesi
ca c
ompa
rado
s co
n ot
ros
que
no
teniacute
an e
sta
cond
icioacute
n
Fina
lizad
o el
exp
erim
ento
los
rato
nes
que
abar
caro
n m
aacutes d
ista
ncia
cor
riend
o tu
vier
on
nive
les
de B
DNF
maacutes
ele
vado
s lo
cua
l se
pued
e as
ocia
r con
incr
emen
to d
e la
ne
urog
eacutenes
is h
ipoc
ampa
l pe
ro eacute
stos
fuer
on
auacuten
may
ores
par
a el
gru
po q
ue te
niacutea
la liacute
nea
de p
adre
s co
rred
ores
Des
pueacutes
de
una
noch
e de
EJF
no
se o
bser
varo
n ca
mbi
os n
otab
les
en
el B
DNF
Arik
awa
et a
l (2
010)
4131
9 m
ujer
es joacute
vene
s se
dent
aria
s sa
nas
(con
trol =
25
3 plusmn
35
antildeos
y
expe
rimen
tal =
25
4 plusmn
34
antildeos
)
Expe
rimen
tal
EJF
De la
s 31
9 pa
rtici
pant
es 1
66 fu
eron
ubi
cada
s en
el
grup
o de
EJF
y d
ebiacutea
n co
rrer
por
30
min
5 v
eces
por
se
man
a du
rant
e 16
sem
anas
la
inte
nsid
ad fu
e au
men
tand
o ca
da 4
sem
anas
has
ta a
lcan
zar v
alor
es d
el
80‑8
5 d
e la
frec
uenc
ia c
ardiacute
aca
maacutex
ima
para
su
edad
re
spec
tiva
El g
rupo
de
cont
rol (
153
parti
cipa
ntes
) tuv
o qu
e m
ante
ner s
us n
ivel
es d
e ac
tivid
ad fiacute
sica
nor
mal
es
Con
el p
roto
colo
llev
ado
a ca
bo e
n es
te
traba
jo n
o se
enc
ontra
ron
cam
bios
si
gnifi
cativ
os e
n va
rias
de la
s va
riabl
es q
ue s
e es
taba
n m
idie
ndo
ent
re la
s cu
ales
se
enco
ntra
ban
los
nive
les
de IG
F‑1
tom
ados
a
nive
l de
la s
angr
e
Corr
eia
et a
l (2
010)
4216
hom
bres
joacuteve
nes
sano
s (2
64
plusmn 3
7 antilde
os)
Expe
rimen
tal
EJF
Se e
valu
oacute la
fuer
za c
onceacute
ntric
a pr
oduc
ida
por
la
exte
nsioacute
n y
flexi
oacuten d
e la
rod
illa
y el
cod
o en
dos
diacutea
s di
fere
ntes
rea
lizan
do 5
ser
ies
de 1
0 re
petic
ione
s ca
da
una
de 6
0 s
de d
urac
ioacuten
Sie
mpr
e se
com
enzoacute
con
el
braz
o do
min
ante
y e
l des
cans
o en
tre
serie
s er
a de
40
s
Con
los
resu
ltado
s de
est
e es
tudi
o se
not
a qu
e un
a se
sioacuten
agu
da d
e co
ntra
resi
sten
cia
no
gene
ra c
ambi
os s
igni
ficat
ivos
en
los
nive
les
de B
DNF
en p
lasm
a de
suj
etos
san
os q
ue
hace
n m
ovim
ient
os d
e br
azos
y ro
dilla
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
62
Rev Mex Neuroci 201819
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Goek
int
et a
l (2
010)
4323
suj
etos
sed
enta
rios
un
grup
o ex
perim
enta
l (2
01
plusmn 0
4 antilde
os) y
un
grup
o de
co
ntro
l (21
50
plusmn 0
8 antilde
os)
Expe
rimen
tal
EJF
El g
rupo
exp
erim
enta
l est
uvo
conf
orm
ado
por 1
2 ho
mbr
es y
3 m
ujer
es S
e to
moacute
el 1
RM (m
ayor
can
tidad
de
pes
o qu
e se
pue
de le
vant
ar d
e un
det
erm
inad
o ej
erci
cio
y de
man
era
corr
ecta
una
sol
a ve
z) p
ara
6 di
fere
ntes
EJF
y la
fuer
za to
tal m
uscu
lar s
e ca
lcul
oacute co
n ba
se a
est
os 6
EJF
La
dura
cioacuten
del
trat
amie
nto
fue
de
10 s
eman
as c
on u
na p
artic
ipac
ioacuten
de 3
vec
es p
or
sem
ana
La
carg
a se
fue
incr
emen
tand
o en
ses
ione
s es
peciacute
ficas
y n
o se
incl
uyoacute
ning
uacuten ti
po d
e EJ
F ae
roacutebi
coEl
gru
po d
e co
ntro
l est
uvo
conf
orm
ado
por 6
hom
bres
y
2 m
ujer
es a
los
cual
es s
e le
s pi
dioacute
que
cont
inua
ran
con
su ru
tina
norm
al y
no
inic
iara
n ni
ngun
a ac
tivid
ad fiacute
sica
du
rant
e la
s 10
sem
anas
del
pro
cedi
mie
nto
Aunq
ue s
e es
pera
ba e
ncon
trar q
ue lo
s re
sulta
dos
del B
DNF
y el
IGF‑
1 es
tuvi
eran
in
crem
enta
dos
en e
l gru
po e
xper
imen
tal
no s
e ob
serv
aron
dife
renc
ias
sign
ifica
tivas
en
las
med
icio
nes
real
izada
s a
nive
l per
ifeacuteric
o de
spueacute
s de
una
ses
ioacuten
agud
a ni
de
10
sem
anas
de
trata
mie
nto
entre
am
bos
grup
os
De S
ouza
Val
e
et a
l (2
009)
4435
muj
eres
repa
rtida
s en
un
gru
po d
e fu
erza
(6
608
plusmn 3
37
antildeos
) ot
ro d
e en
trena
mie
nto
aeroacute
bico
ac
uaacutetic
o (6
869
plusmn 4
70
antildeos
) y u
n gr
upo
de
cont
rol (
688
0 plusmn
541
antildeo
s)
Expe
rimen
tal
EJF
Se fo
rmar
on tr
es g
rupo
s di
fere
ntes
que
se
man
tuvi
eron
en
sus
con
dici
ones
por
12
sem
anas
El g
rupo
de
cont
ra
resi
sten
cia
(n =
12)
tuvo
4 s
eman
as d
e ad
apta
cioacuten
y 8
se
man
as d
e tra
bajo
esp
eciacutefi
co re
aliza
ndo
3 se
sion
es p
or
sem
ana
de 5
0 m
in c
ada
una
El g
rupo
aer
oacutebic
o ac
uaacutetic
o (n
= 1
3) e
fect
uoacute 3
ses
ione
s po
r sem
ana
de
50 m
in c
ada
una
y el
gru
po d
e co
ntro
l (n
= 10
) con
tinuoacute
co
n su
s ac
tivid
ades
nor
mal
es y
aco
rdoacute
no p
artic
ipar
en
ning
una
activ
idad
fiacutesi
ca re
gula
r dur
ante
la a
plic
acioacute
n de
l est
udio
El g
rupo
de
cont
ra re
sist
enci
a ob
tuvo
re
sulta
dos
maacutes
ele
vado
s en
la v
aria
ble
de
IGF‑
1 h
acie
ndo
la c
ompa
raci
oacuten d
e pr
etes
t a
post
est y
tam
bieacuten
cua
ndo
se a
naliz
oacute en
tre
grup
os P
or s
u pa
rte e
l gru
po a
eroacuteb
ico
no
mej
oroacute
sus
nive
les
de IG
F‑1
entre
med
icio
nes
ni ta
mpo
co c
ompa
raacutend
olo
con
el g
rupo
de
cont
rol
Garth
e e
t al
(201
6)45
30 ra
tone
s he
mbr
a C5
7BL
6N (6
‑8 s
eman
as)
Expe
rimen
tal
Amba
sCa
da g
rupo
est
uvo
conf
orm
ado
por u
n to
tal d
e 10
ra
tone
s y
a la
mita
d de
los
rato
nes
de la
s co
ndic
ione
s ex
perim
enta
les
se le
s in
yect
oacute un
a su
stan
cia
(TM
Z) q
ue
dism
inuiacute
a la
s pr
obab
ilida
des
de n
euro
geacutene
sis
Los
gr
upos
fuer
on e
l de
EJF
con
una
rued
a pa
ra c
orre
r que
lo
s ra
tone
s po
diacutean
usa
r lib
rem
ente
el d
e EA
en
el q
ue
los
rato
nes
esta
ban
todo
s en
una
mis
ma
caja
con
ju
guet
es c
asas
y u
n la
berin
to y
el g
rupo
de
cont
rol
cuyo
s an
imal
es s
oacutelo
debiacute
an p
erm
anec
er e
n la
jaul
a
El E
JF a
eroacuteb
ico
aum
enta
la p
rolif
erac
ioacuten
de
ceacutelu
las
prec
urso
ras
y c
on e
sto
tam
bieacuten
la
prob
abili
dad
de q
ue h
aya
neur
ogeacuten
esis
a n
ivel
de
l giro
den
tado
Ade
maacutes
el E
A en
cie
rta
man
era
prod
uce
mej
oras
en
las
tare
as q
ue s
e lle
varo
n a
cabo
per
o lo
s au
tore
s m
enci
onan
qu
e se
pod
riacutea d
eber
a u
na n
euro
geacutene
sis
asoc
iada
maacutes
a n
ivel
del
hip
ocam
po y
que
co
nlle
va a
una
mej
ora
en la
s es
trate
gias
de
buacutesq
ueda
de
obje
tos
esco
ndid
os L
os
resu
ltado
s fu
eron
muy
dife
rent
es c
uand
o se
le
s ad
min
istroacute
la s
usta
ncia
(TM
Z) q
ue s
uprim
e la
neu
rogeacute
nesi
s s
in e
mba
rgo
la c
ondi
cioacuten
de
EJF
mos
troacute lo
s m
ejor
es c
ambi
os c
uand
o Se
co
mpa
roacute c
on la
var
iabl
e EA
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
63
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Mon
teiro
et a
l (2
014)
46Ra
tone
s ad
ulto
s m
acho
Sw
iss
(8‑1
2 se
man
as) y
20
rato
nes
juve
nile
s m
acho
Sw
iss
(25‑
30 d
iacuteas)
Expe
rimen
tal
EALo
s ra
tone
s fu
eron
div
idid
os e
n cu
atro
gru
pos
los
cual
es p
erm
anec
iero
n en
su
cond
icioacute
n en
tre 7
y 1
0 diacute
as
El g
rupo
de
cont
rol s
e di
vidi
oacute en
5 ra
tone
s po
r cad
a ca
ja
plaacutes
tica
estaacute
ndar
el g
rupo
de
aisl
amie
nto
soci
al
cons
taba
de
un uacute
nico
ratoacute
n po
r caj
a e
l gru
po d
e EA
ta
mbi
eacuten e
stab
a fo
rmad
o po
r 5 a
nim
ales
por
caj
a co
n m
ater
iale
s y
jugu
etes
y e
l uacutelti
mo
grup
o fu
e el
de
aisl
amie
nto
enriq
ueci
do
Los
resu
ltado
s de
mos
traro
n un
aum
ento
en
el
nuacutem
ero
de n
ueva
s ne
uron
as a
niv
el d
el g
iro
dent
ado
y el
bul
bo o
lfato
rio p
ara
amba
s co
ndic
ione
s de
EA
sin
em
barg
o lo
s an
imal
es
del g
rupo
de
EA m
ostra
ron
form
acioacute
n de
una
ca
pa d
e ceacute
lula
s gr
anul
ares
Si s
e co
mpa
ran
los
grup
os d
e ai
slam
ient
o lo
s in
vest
igad
ores
no
taro
n qu
e a
unqu
e la
pro
ducc
ioacuten
de
neur
onas
fue
men
or l
os a
nim
ales
con
EA
tuvi
eron
resu
ltado
s m
aacutes fa
vora
bles
Ross
i et
al
(200
6)47
Rato
nes
knoc
kout
he
tero
cigo
tos
para
BDN
F y
rato
nes
care
ntes
de
neur
otro
fina
4 (N
T‑4)
ad
emaacutes
de
otro
s ra
tone
s pe
rtene
cien
tes
a la
mis
ma
cam
ada
Expe
rimen
tal
EASe
form
aron
dos
gru
pos
con
igua
l can
tidad
de
mac
hos
y he
mbr
as (2
‑3 p
or c
aja)
el p
rimer
o co
ntab
a co
n un
a co
ndic
ioacuten
estaacute
ndar
y e
l seg
undo
fue
de E
A co
n ju
guet
es
y un
a ru
eda
Los
ani
mal
es p
erm
anec
iero
n en
cad
a co
ndic
ioacuten
por 8
sem
anas
Los
resu
ltado
s de
mos
traro
n qu
e la
falta
de
BDN
F pe
ro n
o de
NT‑
4 s
uprim
e el
incr
emen
to
de la
neu
rogeacute
nesi
s in
duci
do p
or la
exp
osic
ioacuten
a un
am
bien
te d
e EA
Est
o de
mue
stra
la
impo
rtanc
ia q
ue ti
ene
el B
DNF
para
la
estim
ulac
ioacuten
de la
neu
rogeacute
nesi
s en
los
adul
tos
Brow
n e
t al
(200
3)48
42 ra
tone
s he
mbr
a C5
7BL
6(3
mes
es)
Expe
rimen
tal
Amba
sSe
form
aron
3 g
rupo
s en
tota
l un
o de
con
trol (
en c
ajas
no
rmal
es)
otro
teniacute
a ru
edas
par
a ha
cer E
JF y
el t
erce
ro
era
de E
A A
los
13 d
iacuteas
del e
xper
imen
to 6
ani
mal
es d
e ca
da g
rupo
fuer
on s
epar
ados
par
a re
aliza
rles
unos
anaacute
lisis
y
los
rest
ante
s pe
rman
ecie
ron
30 d
iacuteas
maacutes
en
cada
una
de
sus
cond
icio
nes
hast
a cu
mpl
ir un
tota
l de
43 d
iacuteas
El E
JF lo
groacute
estim
ular
la n
euro
geacutene
sis
en e
l hi
poca
mpo
por
med
io d
e la
pro
lifer
acioacute
n de
ceacute
lula
s pr
ogen
itora
s m
ient
ras
que
el E
A lo
groacute
apor
tar c
ondi
cion
es ta
les
com
o au
men
to d
e la
su
perv
iven
cia
de c
eacutelul
as p
roge
nito
ras
y de
ne
uron
as in
mad
uras
Gusm
atildeo e
t al
(201
2)49
Rato
nes
adul
tos
mac
hos
C57B
L6J
(8‑9
sem
anas
) y
rato
nes
joacuteve
nes
mac
hos
Swis
s (2
5‑30
diacutea
s)
Expe
rimen
tal
EASe
form
aron
4 g
rupo
s e
n el
prim
ero
los
anim
ales
es
taba
n al
ojad
os e
n gr
upos
de
5 po
r caj
a e
l seg
undo
el
grup
o ai
slad
o c
ontoacute
con
soacutel
o un
ani
mal
por
caj
a (u
nos
que
perm
anec
iero
n du
rant
e 1
sem
ana
y ot
ros
por 4
) el
te
rcer
o fu
e el
gru
po d
e EA
el c
ual t
uvo
varia
s su
bdiv
isio
nes
una
prim
era
cond
icioacute
n fu
e un
gru
po (1
ra
toacuten
por c
aja)
de
olor
con
est
iacutemul
o no
soc
ial
en d
onde
se
les
pres
enta
ba u
n ol
or d
ifere
nte
por t
odo
un d
iacutea y
al
diacutea
sigu
ient
e se
le c
ambi
aba
por o
tro e
sta
mis
ma
cond
icioacute
n de
olo
r se
aplic
oacute co
n ot
ro g
rupo
per
o co
nfor
mad
o po
r 3 ra
tone
s e
sta
cond
icioacute
n du
roacute u
na
sem
ana
El c
uarto
gru
po fu
e de
olo
r con
est
iacutemul
o so
cial
y
tam
bieacuten
se
divi
dioacute
en s
ubgr
upos
se
expu
so a
los
anim
ales
a u
na c
ombi
naci
oacuten d
e ca
ma
suci
a (o
bten
idas
de
3 ja
ulas
que
con
teniacute
an 5
rato
nes
mac
hos
adul
tos
C57B
L6J
cad
a un
a) y
lim
pia
al i
gual
que
en
la
cond
icioacute
n an
terio
r ha
biacutea
unos
ais
lado
s y
otro
s en
gru
po
que
perm
anec
iero
n po
r 1 s
eman
a
Al fi
nal d
el e
stud
io lo
s au
tore
s de
mos
traro
n qu
e un
a se
man
a ai
slad
o no
es
tan
perju
dici
al
para
tare
as c
omo
la d
e ha
bitu
acioacute
n
disc
rimin
acioacute
n de
olo
res
y as
pect
os d
e an
sied
ad e
n ca
mbi
o e
l gru
po d
e 4
sem
anas
ai
slad
os s
iacute con
toacute c
on re
sulta
dos
sum
amen
te
dife
rent
es O
tro p
unto
a d
esta
car e
s qu
e un
EA
con
olor
per
mite
que
la m
emor
ia s
ocia
l pe
rsis
ta e
n pr
esen
cia
de a
isla
mie
nto
Los
re
sulta
dos
sugi
eren
que
el a
isla
mie
nto
mod
ula
el o
lfato
y la
per
sist
enci
a de
la m
emor
ia
soci
al p
roba
blem
ente
por
mec
anis
mos
in
depe
ndie
ntes
Ta
mbi
eacuten d
emos
traro
n po
r vez
prim
era
que
un
EA e
n ra
tone
s ai
slad
os p
erm
itioacute
un b
uen
dese
nvol
vim
ient
o en
cie
rtas
prue
bas
a tra
veacutes
de u
n m
ecan
ism
o no
nec
esar
iam
ente
re
laci
onad
o co
n el
olfa
to
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
64
Rev Mex Neuroci 201819
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Silv
a e
t al
(201
1)50
50 ra
tone
s m
acho
s Sw
iss
(21
diacuteas
)Ex
perim
enta
lEA
Se d
istri
buye
ron
10 a
nim
ales
por
cad
a un
a de
las
sigu
ient
es c
ondi
cion
es d
uran
te 8
sem
anas
un
grup
o es
taacutend
ar u
no d
e EA
un
terc
er g
rupo
de
empo
brec
imie
nto
ambi
enta
l ot
ro d
e co
mbi
naci
oacuten d
e EA
y
empo
brec
imie
nto
ndashya
que
los
man
tuvi
eron
6 s
eman
as
en u
n EA
y la
s uacutel
timas
2 e
n un
o em
pobr
ecid
ondash y
el
uacuteltim
o gr
upo
fue
igua
l al a
nter
ior p
ero
al re
veacutes
ndashem
peza
ron
con
6 se
man
as e
n un
am
bien
te e
mpo
brec
ido
y te
rmin
aron
las
2 uacutel
timas
en
un E
A
Una
de la
s co
nclu
sion
es a
las
cual
es ll
ega
este
trab
ajo
es q
ue e
l EA
prod
uce
una
may
or
cant
idad
de
neur
ogeacuten
esis
que
las
cond
icio
nes
en la
s qu
e ap
arec
e el
gru
po e
mpo
brec
ido
sin
em
barg
o e
n la
s di
fere
ntes
pru
ebas
co
nduc
tual
es q
ue a
plic
aron
se
dier
on c
uent
a de
que
los
cam
bios
obs
erva
dos
eran
in
depe
ndie
ntes
a la
neu
rogeacute
nesi
s hi
poca
mpa
l
Kobi
lo e
t al
(201
1)51
88 ra
tone
s he
mbr
a C5
7B1
6 (5
sem
anas
)Ex
perim
enta
lAm
bas
Se d
ivid
iero
n 40
rato
nes
en 4
gru
pos
de 1
0 an
imal
es
cada
uno
el p
rimer
o fu
e de
con
trol
el s
egun
do d
e EJ
F (c
on 1
0 ru
edas
al m
ism
o tie
mpo
) el
terc
ero
era
de
EA y
el c
uarto
gru
po d
e EJ
F co
n EA
den
tro d
e la
mis
ma
caja
A lo
s 13
diacutea
s de
l exp
erim
ento
5 a
nim
ales
de
cada
gr
upo
fuer
on s
epar
ados
par
a re
aliza
rles
unos
anaacute
lisis
y
los
rest
ante
s pe
rman
ecie
ron
30 d
iacuteas
maacutes
en
cada
una
de
sus
con
dici
ones
has
ta c
umpl
ir un
tota
l de
43 d
iacuteas
Las
rest
ante
s 48
hem
bras
pas
aron
por
un
proc
edim
ient
o si
mila
r al a
nter
ior y
a lo
s 13
diacutea
s un
as fu
eron
sep
arad
as
y la
s ot
ras
cont
inua
ron
hast
a cu
mpl
ir el
tota
l de
43 d
iacuteas
la
uacuteni
ca d
ifere
ncia
con
los
grup
os a
nter
iore
s es
que
se
les
aplic
oacute un
a pr
ueba
de
cam
po a
bier
to
Cuan
do s
e lle
varo
n a
cabo
las
com
para
cion
es
se d
emos
troacute q
ue lo
s an
imal
es d
e la
s do
s co
ndic
ione
s qu
e te
niacutean
EJF
pre
sent
aron
au
men
to e
n lo
s ni
vele
s de
la p
rote
iacutena
BDN
F m
ayor
pro
lifer
acioacute
n ce
lula
r nuacute
mer
o de
ceacutel
ulas
nu
evas
neu
rona
s y
mej
or d
esen
volv
imie
nto
en
la p
rueb
a de
cam
po a
bier
to q
ue lo
s gr
upos
de
EA y
con
trol
Otro
de
los
dato
s de
mos
troacute q
ue
corr
er in
crem
enta
la n
euro
geacutene
sis
hipo
cam
pal
y de
BDN
F m
adur
o
Fabe
l et
al
(200
9)52
40 ra
tone
s he
mbr
a C5
7B1
6 (8
sem
anas
)Ex
perim
enta
lAm
bas
El e
xper
imen
to d
uroacute
45 d
iacuteas
la p
rimer
a fa
se d
uroacute
10 d
iacuteas
y la
seg
unda
35
diacuteas
Cad
a gr
upo
estu
vo c
ompu
esto
de
10 ra
tone
s y
las
dife
rent
es c
ondi
cion
es fu
eron
la
prim
era
de ra
tone
s co
n un
a ru
eda
en la
prim
era
fase
y
un E
A en
la s
egun
da fa
se l
a se
gund
a co
ndic
ioacuten
cons
toacute
de a
nim
ales
que
est
uvie
ron
en u
na p
rimer
a fa
se c
on E
JF
y en
la s
egun
da p
arte
en
una
cond
icioacute
n co
ntro
l el
te
rcer
gru
po tu
vo u
na c
ondi
cioacuten
con
trol e
n lo
s pr
imer
os
10 d
iacuteas
y lu
ego
35 d
iacuteas
en u
n EA
y e
l uacutelti
mo
grup
o es
tuvo
sie
mpr
e en
una
con
dici
oacuten c
ontro
l 3
diacuteas
ant
es
de q
ue fi
naliz
ara
la p
rimer
a fa
se 5
rato
nes
de c
ada
grup
o re
cibi
eron
una
inye
ccioacute
n de
Brd
U
La c
ombi
naci
oacuten d
e 10
diacutea
s de
EJF
y 3
5 diacute
as e
n un
EA
perm
itioacute
aum
enta
r en
un 3
0 la
ap
aric
ioacuten
de n
ueva
s ne
uron
as p
or lo
que
los
auto
res
sugi
eren
que
el E
JF p
uede
real
izar
una
activ
idad
de
laquoprim
eraquo e
n re
gion
es d
e ne
urog
eacutenes
is c
omo
el h
ipoc
ampo
cua
ndo
los
suje
tos
se v
en e
xpue
stos
ant
e es
tiacutemul
os
cogn
itivo
s ad
icio
nale
s (E
A) T
ambi
eacuten s
e lo
groacute
dem
ostra
r que
la c
ondi
cioacuten
EJF
+ E
A tu
vo
efec
tos
tant
o en
la c
antid
ad d
e ceacute
lula
s qu
e so
brev
ivie
ron
com
o en
la fo
rmac
ioacuten
de n
ueva
s ne
uron
as c
uand
o se
com
para
ron
con
todo
s lo
s gr
upos
Ade
maacutes
el g
rupo
que
est
uvo
con
EJF
y lu
ego
pasoacute
a u
na c
ondi
cioacuten
con
trol t
uvo
mej
ores
resu
ltado
s qu
e la
s co
ndic
ione
s co
ntro
l y c
ontro
l + E
A
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
65
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Sun
et a
l (2
010)
53Ra
tas
mac
hos
Wis
tar (
9 se
man
as)
Expe
rimen
tal
EASe
form
aron
4 g
rupo
s lo
s cu
ales
per
man
ecie
ron
en
cada
con
dici
oacuten a
lrede
dor d
e 4
sem
anas
el p
rimer
gru
po
fue
de u
na c
irugiacute
a si
mul
ada
y am
bien
te re
gula
r ot
ro
grup
o co
n un
a ci
rugiacute
a qu
e ca
usoacute
una
hipo
perfu
sioacuten
ce
rebr
al c
roacuteni
ca y
se
man
tuvi
eron
en
un a
mbi
ente
re
gula
r y
los
dos
grup
os re
stan
tes
tam
bieacuten
reci
bier
on
una
ciru
giacutea
sim
ulad
a y
una
hipo
perfu
sioacuten
per
o pe
rman
eciacutea
n en
EA
6 h
diacutea
Los
anim
ales
de
hipo
perfu
sioacuten
tuvi
eron
niv
eles
de
la p
rote
iacutena
BDN
F a
nive
l del
hip
ocam
po s
in
emba
rgo
los
que
se e
stuv
iero
n po
r 6 h
den
tro
de u
n EA
logr
aron
rest
aura
r los
niv
eles
de
BDN
F lo
cua
l se
asoc
ia c
on u
na m
ejor
a en
la
prod
ucci
oacuten d
e nu
evas
neu
rona
s
Mus
troph
et
al
(201
2)54
32 ra
tone
s he
mbr
a C5
7B1
6 (5
sem
anas
)Ex
perim
enta
lAm
bas
Los
rato
nes
fuer
on d
ivid
idos
en
4 co
ndic
ione
s y
perm
anec
iero
n ah
iacute por
32
diacuteas
el p
rimer
gru
po fu
e am
bien
tal c
ontro
l y
los
anim
ales
se
colo
caro
n in
divi
dual
men
te e
n un
a ca
ja e
l seg
undo
gru
po fu
e de
EA
con
dife
rent
es m
ater
iale
s qu
e se
iban
rota
ndo
cada
4
diacuteas
el t
erce
ro fu
e de
EJF
en
una
rued
a y
el uacute
ltim
o de
EA
+ E
JF d
entro
de
la m
ism
a ca
ja E
n es
tas
tres
uacuteltim
as
cond
icio
nes
todo
s lo
s ra
tone
s es
taba
n de
ntro
de
la
mis
ma
caja
Los
resu
ltado
s su
gier
en q
ue e
l EJF
aer
oacutebic
o es
la v
aria
ble
fund
amen
tal p
ara
incr
emen
tar l
a pr
oduc
cioacuten
de
nuev
as n
euro
nas
en e
l cer
ebro
ad
ulto
y a
la v
ez m
ejor
ar e
n la
s di
fere
ntes
pr
ueba
s co
gniti
vas
que
se e
jecu
ten
Ade
maacutes
ta
nto
la c
ondi
cioacuten
de
EJF
com
o la
de
EJF
+ EA
au
men
tan
los
valo
res
de n
euro
geacutene
sis
cuan
do
se c
ompa
ran
con
grup
os d
e co
ntro
l o g
rupo
s soacute
lo d
e EA
En
resu
men
par
a es
tos
auto
res
el
EA p
or s
iacute soacutel
o no
pro
duce
los
mis
mos
efe
ctos
qu
e cu
ando
se
com
pone
de
la v
aria
ble
de E
JF
Gobb
o e
t al
(200
4)55
52 ra
tas
mac
ho W
ista
rEx
perim
enta
lEA
Los
anim
ales
se
divi
dier
on e
n 2
grup
os 2
4 es
tuvi
eron
en
caja
s no
rmal
es (3
rata
s po
r caj
a) y
28
en u
n EA
(4 ra
tas
por c
aja)
que
teniacute
a ru
edas
jug
uete
s y
tuacutene
les
Las
rata
s es
tuvi
eron
6 s
eman
as e
n ca
da u
na d
e la
s co
ndic
ione
s
lueg
o d
entro
de
esos
mis
mos
gru
pos
a u
nas
se le
s ap
licoacute
una
ciru
giacutea
sim
ulad
a y
a la
s ot
ras
les
hici
eron
un
a is
quem
ia y
las
volv
iero
n a
colo
car e
n lo
s m
ism
os
ambi
ente
s en
los
que
habiacute
an e
stad
o po
r 4 s
eman
as m
aacutes
La e
xpos
icioacute
n a
un E
A no
pro
tege
con
tra la
peacute
rdid
a de
ceacutel
ulas
pira
mid
ales
en
CA1
en
rato
nes
con
isqu
emia
sin
em
barg
o lo
s re
sulta
dos
de B
DNF
en a
mbo
s gr
upos
de
EA
resu
ltaro
n m
aacutes a
umen
tado
s qu
e lo
s de
los
grup
os d
e la
s ca
jas
norm
ales
per
o soacute
lo e
l gr
upo
de E
A no
ope
rado
mos
troacute d
ifere
ncia
s si
gnifi
cativ
as A
parte
de
las
cond
icio
nes
de
EA p
untu
aron
mej
or e
n la
real
izaci
oacuten d
e ci
erta
s pr
ueba
s en
com
para
cioacuten
con
los
grup
os d
e ca
jas
norm
ales
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
66
Rev Mex Neuroci 201819
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Vayn
man
et a
l (2
004)
5628
rata
s m
acho
Sp
ragu
e‑Da
wle
y (3
mes
es)
Expe
rimen
tal
EJF
Cada
gru
po e
stuv
o fo
rmad
o po
r 7 ra
tas
que
pe
rman
ecie
ron
en s
us re
spec
tivas
con
dici
ones
por
1
sem
ana
Un
grup
o fu
e se
dent
ario
otro
de
EJF
con
inye
ccioacute
n de
cito
crom
o C
otro
gru
po s
eden
tario
y d
e EJ
F co
n in
yecc
ioacuten
de T
rkB‑
IgG
La
cond
icioacute
n de
EJF
se
hizo
con
una
rued
a
La m
ejor
a qu
e se
ve
en m
ucho
s de
los
proc
esos
cer
ebra
les
estaacute
med
iada
por
el
BDN
F en
los
grup
os e
n lo
s cu
ales
se
bloq
ueoacute
la a
ccioacute
n de
l BDN
F (T
rkB‑
IgG)
y p
or e
nde
tam
bieacuten
se
redu
jo e
l ARN
m p
ara
el B
DNF
Las
rata
s qu
e re
aliza
ron
EJF
y re
cibi
eron
el o
tro
tipo
de tr
atam
ient
o pu
ntua
ron
mej
or q
ue la
s se
dent
aria
s qu
e re
cibi
eron
la m
ism
a su
stan
cia
en u
nas
prue
bas
de d
esen
volv
imie
nto
mot
or
Cuan
do s
e hi
zo la
com
para
cioacuten
del
de
senv
olvi
mie
nto
en la
pru
eba
de ra
tas
con
EJF
con
inye
ccioacute
n Tr
kB‑Ig
G se
not
oacute qu
e no
di
feriacutea
sig
nific
ativ
amen
te d
e am
bos
grup
os
con
cito
crom
o C
Hay
una
rela
cioacuten
dire
cta
entre
el B
DNF
y la
exp
resi
oacuten d
e AR
Nm
CRE
B en
los
proc
esos
de
apre
ndiza
je y
mem
oria
Viva
r et
al
(201
3)57
‑Re
visi
oacutenEJ
FEj
erci
cio
y co
gnic
ioacuten
neu
rogeacute
nesi
s y
ejer
cici
o
plas
ticid
ad s
inaacutep
tica
efe
ctos
del
eje
rcic
io e
n la
po
tenc
iaci
oacuten a
larg
o pl
azo
dep
resi
oacuten t
amantilde
o y
mor
folo
giacutea
de e
spin
as d
endr
iacutetica
s e
jerc
icio
y fa
ctor
es
neur
otroacute
ficos
(BDN
F FG
F‑2
NGF
VEG
F IG
F) e
jerc
icio
y
neur
otra
nsm
isor
es y
fact
or d
e re
sist
enci
a
Estu
dios
pre
vios
sug
iere
n qu
e ta
nto
el E
A co
mo
el E
JF in
crem
enta
n la
neu
rogeacute
nesi
s en
el
adu
lto n
o ob
stan
te e
stud
ios
reci
ente
s pr
opon
en q
ue s
oacutelo
el E
JF a
umen
ta la
pr
oduc
cioacuten
de
nuev
as n
euro
nas
en e
l giro
de
ntad
o A
dem
aacutes s
e le
atri
buye
n m
odifi
caci
ones
en
plas
ticid
ad s
inaacutep
tica
es
pina
s de
ndriacutet
icas
neu
rotro
finas
y
angi
ogeacuten
esis
Dent
ro d
el h
ipoc
ampo
hay
may
or p
rodu
ccioacute
n de
BDN
F qu
e au
men
tan
por
con
sigu
ient
e e
l re
ndim
ient
o de
tare
as q
ue s
e rig
en p
or m
edio
de
l giro
den
tado
Kita
(201
4)58
‑Re
visi
oacutenEJ
FEj
erci
cio
y ap
rend
izaje
y tr
asto
rnos
psi
quiaacute
trico
s re
laci
onad
os c
on e
l eje
rcic
io y
el e
streacute
sEl
EJF
pue
de m
ejor
ar lo
s deacute
ficits
de
apre
ndiza
je y
mem
oria
red
ucie
ndo
los
siacutent
omas
de
estreacute
s co
mo
depr
esioacute
n y
ansi
edad
ade
maacutes
de
indu
cir a
l mis
mo
tiem
po
la n
euro
plas
ticid
ad E
l med
io p
or e
l cua
l se
cree
que
suc
ede
todo
est
o es
que
el E
JF
activ
a el
eje
HPA
la
neur
ogeacuten
esis
hip
ocam
pal
y la
tran
smis
ioacuten
de m
onoa
min
as
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
67
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Beau
quis
et
al
(201
0)59
20 ra
tone
s m
acho
C5
7B1
6 (1
6 se
man
as)
Expe
rimen
tal
EASe
col
ocar
on 1
0 ra
tone
s en
cad
a un
a de
las
cond
icio
nes
(dia
beacutetic
os y
no
diab
eacutetic
os) y
10
desp
ueacutes
de h
aber
les
inye
ctad
o un
a su
stan
cia
llam
ada
estre
ptoz
otoc
ina
Sep
arar
on a
la m
itad
de lo
s an
imal
es
de c
ada
grup
o en
una
caj
a no
rmal
y e
n ot
ra c
on
EA (t
ubos
jug
uete
s c
asas
ent
re o
tras
cosa
s)
Perm
anec
iero
n en
cad
a co
ndic
ioacuten
por 1
0 diacute
as
Con
este
est
udio
se
dem
ostroacute
que
la c
ondi
cioacuten
de
dia
beacutetic
o tie
ne u
n im
pact
o en
el s
iste
ma
nerv
ioso
cen
tral
dond
e lo
s ef
ecto
s se
refle
jan
en a
ltera
cion
es e
n el
hip
ocam
po e
im
pedi
men
tos
en la
neu
rogeacute
nesi
s ad
ulta
Cu
ando
los
anim
ales
se
vier
on a
nte
el E
A s
e pr
omov
ioacute la
pro
lifer
acioacute
n ce
lula
r di
fere
ncia
cioacuten
y s
uper
vive
ncia
de
nuev
as
neur
onas
vas
cula
rizac
ioacuten
del g
iro d
enta
do y
la
com
plej
idad
den
driacuteti
ca d
e la
s ne
uron
as
mad
uras
del
hip
ocam
po m
ejor
aron
Ip e
t al
(200
2)60
20 ra
tas
mac
ho
Spra
gue‑
Daw
ley
(1
9‑20
diacutea
s)
Expe
rimen
tal
EALo
s an
imal
es fu
eron
sep
arad
os e
n 4
grup
os d
e 5
rata
s ca
da u
no y
per
man
ecie
ron
en c
ada
caja
por
17
diacuteas
dos
gr
upos
de
ciru
giacutea
sim
ulad
a (c
aja
norm
al y
caj
a co
n EA
) y
dos
cond
icio
nes
de p
ercu
sioacuten
flui
do la
tera
l (ca
ja
norm
al y
caj
a co
n EA
) La
con
dici
oacuten d
e EA
est
uvo
com
pues
ta p
or tuacute
nele
s ju
guet
es e
scal
eras
ent
re o
tras
cosa
s
La c
rianz
a en
EA
indu
jo u
n au
men
to e
n la
de
nsid
ad d
endr
iacutetica
prin
cipa
lmen
te d
entro
de
la c
orte
za o
ccip
ital
El g
rupo
con
per
cusi
oacuten
tuvo
aum
ento
en
la d
ensi
dad
dend
riacutetic
a
prin
cipa
lmen
te e
n re
gion
es a
leja
das
del s
itio
de la
lesi
oacuten (c
orte
za p
arie
tal c
ontra
late
ral y
co
rteza
occ
ipita
l con
trala
tera
l e ip
sila
tera
l)
Esto
s re
sulta
dos
sugi
eren
que
los
cam
bios
de
ndriacutet
icos
tien
en u
n pa
pel i
mpo
rtant
e en
la
plas
ticid
ad d
el d
esar
rollo
en
anim
ales
con
pe
rcus
ioacuten
TMZ
tem
ozol
amid
a C
A1 r
egioacute
n de
l hip
ocam
po T
rkB‑
IgG
inhi
bido
r de
los
rece
ptor
es d
e tir
osin
qui
nasa
bet
a A
RNm
CRE
ARN
men
saje
ro d
el fa
ctor
de
trans
crip
cioacuten
CRE
B F
GF‑2
fac
tor d
e cr
ecim
ient
o fib
robl
aacutestic
o 2
HPA
eje
hip
otal
aacutemic
o hi
pofis
ario
adr
enal
HIIT
ent
rena
mie
nto
inte
rvaacutel
ico
de a
lta in
tens
idad
1RM
rep
etic
ioacuten
maacutex
ima
En
esta
tabl
a se
incl
uyen
uacuteni
cam
ente
los
estu
dios
que
com
bina
ron
la v
aria
ble
de n
euro
geacutene
sis
con
EJF
o EA
si a
lguacuten
artiacute
culo
com
enta
ba a
cerc
a de
la n
euro
geacutene
sis
per
o es
ta n
o es
taba
aso
ciad
a co
n al
guna
de
las
varia
bles
men
cion
adas
an
terio
rmen
te n
o se
tom
aba
en c
uent
a pa
ra in
clui
rlo d
entro
de
la ta
bla
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
68
Rev Mex Neuroci 201819
hace una combinacioacuten de EJF y EA ya que juntos es cuando se notan maacutes cambios
En materia de neurogeacutenesis EJF EA y estudios en humanos falta mucho por probar aunque los modelos animales han demostrado que se producen cambios Pero ahora hay que intentar observar esas modifica-ciones en las personas y para ello hay que aplicar metodologiacuteas en las que diversas variables de EJF (duracioacuten intensidad frecuencia o tipo de actividad) sean analizadas con diferentes poblaciones Tambieacuten es necesario incluir el EA pues tambieacuten se ha visto que tiene efectos y que hay dos variables a tomar en consideracioacuten las cuales pueden ser medidas indivi-dual o conjuntamente y auacuten maacutes importante es notar queacute se genera a nivel de la persona cuando las dos variables (EJF y EA) entran en juego
Conclusiones
La neurogeacutenesis es un proceso que se ha estudiado y se estudia con diferentes enfoques Uno de ellos se refiere a coacutemo puede modularse o favorecerse y en este contexto los efectos del EJF y el EA han sido posiblemente los maacutes investigados De lo discutido durante el presente trabajo es fundamental mencionar que ambas variables es decir el EJF y el EA favore-cen la neurogeacutenesis sin embargo la combinacioacuten de ambas condiciones es la que provoca el efecto maacutes significativo Los resultados reportados en la literatura meacutedica no siempre concuerdan principalmente en la magnitud del efecto pero es posible que ello se deba a la gran cantidad de metodologiacuteas diferentes a los tipos y duracioacuten del EJF utilizado y a la variante de EA implementada (fiacutesico social fiacutesicosocial)
Con respecto a la relevancia que el EJF tiene en la modulacioacuten de la neurogeacutenesis auacuten quedan muchos vaciacuteos por cubrir que posiblemente solucionariacutean en parte las inconsistencias encontradas en la bibliografiacutea hay que sistematizar la duracioacuten de las diferentes se-siones de EJF definir mejor los circuitos de entrena-miento donde se combinen varios EJF y se tomen en cuenta variables como la hidratacioacuten la privacioacuten del suentildeo la nutricioacuten y la ingesta de suplementos alimen-ticios que de cierta forma podriacutean influir en la magni-tud de la neurogeacutenesis en la edad adulta
declaracioacuten de conflictos de intereacutes
No existen potenciales conflictos de intereacutes para el autor en este informe cientiacutefico
Fuentes de financiamiento
El autor no ha declarado fuente alguna de financia-miento para este informe cientiacutefico
Bibliografiacutea 1 Aacutelvarez C Olivo J Robinson O Quintero J Carrasco V Ramiacuterez R et al
Efectos de una sesioacuten de ejercicio aeroacutebico en la presioacuten arterial de nintildeos adolescentes y adultos sanos Rev Med Chile 2013141(2)1363-70
2 Olmedialla A Ortega E Candel N Ansiedad depresioacuten y praacutectica de ejercicio fiacutesico en estudiantes universitarias Apunts Med Esport 2010 45(167)175-80
3 Penedo F Dahn J Exercise and well-being a review of mental and physical health benefits associated with physical activity Curr Opin Psy-chiatry 200518(2)189-93
4 Rincoacuten M Efecto del ejercicio en la variabilidad de la frecuencia cardiacuteaca Revista Colombiana de Medicina Fiacutesica y Rehabilitacioacuten 201020(1)24-32 Disponible en httpwwwrevistacmfrorgindexphprcmfrarticleview2926
5 Szabo A Acute psychological benefits of exercise reconsideration of the placebo effect J Ment Health 201322(5)449-55
6 Fiuza C Garatachea N Berger N Lucia A Exercise is the real polypill Physiology (Bethesda) 201328(5)330-58
7 Deacutery N Goldstein A Becker S A role for adult hippocampal neurogene-sis at multiple time scales A study of recent and remote memory in humans Behav Neurosci 2015129(4)435-49
8 Ming GL Song H Adult neurogenesis in the mammalian central nervous system Annu Rev Neurosci 200528223-50
9 Ming GL Song H Adult neurogenesis in the mammalian brain significant answers and significant questions Neuron 201170(4)687-702
10 Rosenzweig M Bennett E Hebert M Morimoto H Social grouping can-not account for cerebral effects of enriched environments Brain Res 1978153(3)563-76
11 Van Praag H Kempermann G Gage F Neural consequences of envi-ronmental enrichment Nat Rev Neurosci 20001(3)191-8
12 Welch B Brown D Welch A Lin D Isolation restrictive confinement or crowding of rats for one year I Weight nucleic acids and protein of brain regions Brain Res 197475(1)71-84
13 Gould E Tanapat P Hastings N Shors T Neurogenesis in adulthood a possible role in learning Trends Cogn Sci 19993(5)186-92
14 Greenough W Cohen N Juraska J New neurons in old brains learning to survive Nat Neurosci 19992(3)203
15 Spalding K Bergmann O Alkass K Bernard S Salehpour M Huttner H et al Dynamics of hippocampal neurogenesis in adult humans Cell 2013153(6)1219-27
16 Eriksson P Perfilieva E Bjoumlrk T Alborn A Nordborg C Peterson D et al Neurogenesis in the adult human hippocampus Nature Med 1998 4(11)1313-7
17 Zhao C Deng W Gage F Mechanisms and functional implications of adult neurogenesis Cell 2008132(4)645-60
18 Benito J Simoacuten C eds Educar para sanar ciencia y conciencia del nuevo paradigma educativo 1a ed EEUU Bubok Publishing 2015 Disponible en httpsbooksgooglecocrbooksid=7XrYCwAAQBAJampp-g=PT17ampdq=proceso+de+neuroplasticidadamphl=esampsa=Xampredir_esc=y-v=onepageampq=proceso20de20neuroplasticidadampf=false
19 Rosenzweig M Bennett E Psychobiology of plasticity effects of training and experience on brain and behavior Behav Brain Res 199678(1)57-65
20 Gage F Neurogenesis in the adult brain J Neurosci 200222(3)612-3 Disponible en httpwwwjneurosciorgcontentjneuro223612fullpdf
21 Gage F Van Praag H Seccioacuten 1 Neurogenesis in adult brain En Davis K Charney D Coyle J Nemeroff C editores Neuropsychopharmacology 5a ed Filadelfia Lippincott Williams amp Wilkins 2002 p 109-17 Disponi-ble en httpwwwacnporgpublicationsneuro5thgenerationaspx
22 Sirerol M Garciacutea J Ceacutelulas madre y neurogeacutenesis en el cerebro adulto En Lazo P Saacutenchez I editores Medicina regenerativa y ceacutelulas madre 1a ed Madrid Arbor 2010 p 79-104 Disponible en httpsbooksgooglecocrbooksid=XDOZWsASVBkCampprintsec=frontcoveramphl=es-v=onepageampqampf=false
23 Ramiacuterez G Beniacutetez G Kempermann G Formacioacuten de neuronas nuevas en el hipocampo adulto neurogeacutenesis Salud Mental 20073(3)12-9
24 Altman J Are new neurons formed in the brains of adult mammals Sciences 1962135(3509)1127-8
25 Altman J Das G Post-natal origin of microneurones in the rat brain Nature 1965207(5000)953-6
26 Sierra A Encinas J Maletic M Adult human neurogenesis from micros-copy to magnetic resonance imaging Front Neurosci 20115(47)1-18
27 Van Praag H Kempermann G Gage F Running increases cell prolife-ration and neurogenesis in the adult mouse dentate gyrus Nat Neurosci 19992(3)266-70
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
69
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
28 Goacutemez F Ying Z Roy R Molteni R Edgerton V Voluntary exercise in-duce a BDNF mediated mechanism that promotes neuroplasticity J Neu-rophysiol 200288(5)2187-95
29 Nokia M Lensu S Ahtiainen J Johansson P Koch L Britton S et al Physical exercise increases adult hippocampal neurogenesis in male rats provided it is aerobic and sustained J Physiol 20167(594)1855-73
30 Olson A Eadie B Ernst C Christie B Environmental enrichment and voluntary exercise massively increase neurogenesis in the adult hippo-campus via dissociable pathways Hippocampus 200616(3)250-60
31 Davenport M Hogan D Eskes G Longman R Poulin M Cerebrovascu-lar reserve the link between fitness and cognitive function Exerc Sport Sci Rev 201240(3)153-8
32 Swain R Harris A Wiener E Dutka M Morris H Theien B et al Pro-longed exercise induces angiogenesis and increases cerebral blood volume in primary motor cortex of the rat Neuroscience 2003117(4) 1037-46
33 Vaynman S Ying Z Goacutemez-Pinilla F Hippocampal BDNF mediates the efficacy of exercise on synaptic plasticity and cognition Eur J Neurosci 200420(10)2580-90
34 Vissing J Andersen M Diemer N Exercise-induced changes in local cerebral glucose utilization in the rat J Cereb Blood Flow Metab 199616(4)729-36
35 Acevedo C Aacutevila J Caacuterdenas L Efectos del ejercicio y la actividad motora sobre la estructura y funcioacuten cerebral Revista Mexicana de Neurociencia 201415(1)36-53 Disponible en httpwwwmedigraphiccompdfsrevmexneurmn-2014rmn141fpdf
36 Houmltting K Roumlder B Beneficial effects of physical exercise on neuroplas-ticity and cognition Neurosci Biobehav Rev 201337(9 Pt B)2243-57
37 Lee T Wong M Lau B Lee J Yau S So K Aerobic exercise interacts with neurotrophic factors to predict cognitive functioning in adolescents Psychoneuroendocrinology 201439214-24
38 Ferreira A Real C Rodriacutegues A Alves A Britto L Short-term moderate exercise is capable of inducing structural BDNF-independent hippocam-pal plasticity Brain Res 20111425111-22
39 Cassilhas R Lee K Fernaacutendes J Oliveira M Tufik S Meeusen R et al Spatial memory is improved by aerobic and resistance exercise through divergent molecular mechanisms Neuroscience 2012202309-17
40 Johnson R Rhodes J Jeffreya S Garland T Mitchella G Hippocampal brain-derived neurotrophic factor but not neurotrophin-3 increases more in mice selected for increased voluntary wheel running Neuroscience 2003121(1)1-7
41 Arikawa A Kurzer M Thomas W Schmitz K No effect of exercise on insulin-like growth factor-I insulin and glucose in young women partici-pating in a 16-week randomized controlled trial Cancer Epidemiol Bio-markers Prev 201019(11)2987-90
42 Correia P Pansani A Machado F Andrade M Silva A Scorza F et al Acute strength exercise and the involvement of small or large muscle mass on plasma brain-derived neurotrophic factor levels Clinics (Sao Paulo Brazil) 201065(11)1123-6
43 Goekint M De Pauw K Roelands B Njemini R Bautmans I Mets T et al Strength training does not influence serum brain-derived neurotro-phic factor Eur J Appl Physiol 2010110(2)285-93
44 De Souza Vale R de Oliveira R Pernambuco C de Meneses Y Novaes J de Andrade A Effects of muscle strength and aerobic training
on basal serum levels of IGF-1 and cortisol in elderly women Arch Ge-rontol Geriatr 200949(3)343-7
45 Garthe A Roeder I Kempermann G Mice in an enriched environment learn more flexibly because of adult hippocampal neurogenesis Hippo-campus 201626(2)261-71
46 Monteiro B Moreira F Massensini A Moraes M Pereira G Enriched environment increases neurogenesis and improves social memory per-sistence in socially isolated adult mice Hippocampus 201424(2)239-48
47 Rossi C Angelucci A Costantin L Braschi C Mazzantini M Babbini F et al Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is required for the enhan-cement of hippocampal neurogenesis following environmental enrich-ment Eur J Neurosci 200624(7)1850-6
48 Brown J Cooper C Kempermann G Van Praag H Winkler J Gage F et al Enriched environment and physical activity stimulate hippocampal but not olfactory bulb neurogenesis Eur J Neurosci 200317(10)2042-6
49 Gusmao I Monteiro B Corneacutelio G Fonseca C Moraes M Pereira G Odor-enriched environment rescues long-term social memory but does not improve olfaction in social isolated adult mice Behavioural Brain Research 2012228(2)440-6
50 Silva C Duarte F Lima T de Oliveira C Effects of social isolation and enriched environment on behavior of adult Swiss mice do not require hippocampal neurogenesis Behav Brain Res 2011225(1)85-90
51 Kobilo T Liu Q Gandhi K Mughal M Shaham Y van Praag H Running is the neurogenic and neurotrophic stimulus in environmental enrichment Learn Mem 201118(9)605-9
52 Schloesser R Lehmann M Martinowich K Manji H Herkenham M En-vironmental enrichment requires adult neurogenesis to facilitate the re-covery from psychosocial stress Mol Psychiatry 201015(12)1152-63
53 Sun H Zhang J Zhang L Liu H Zhu H Yang Y Environmental enrich-ment influences BDNF and NR1 levels in the hippocampus and restores cognitive impairment in chronic cerebral hypoperfused rats Curr Neuro-vasc Res 20107(4)268-80
54 Mustroph M Chen S Desai S Cay E Deyoung E Rhodes J Aerobic exercise is the critical variable in an enriched environment that increases hippocampal neurogenesis and water maze learning in male C57bl6j mice Neuroscience 201221962-71
55 Gobbo O OrsquoMara S Impact of enriched-environment housing on bra-in-derived neurotrophic factor and on cognitive performance after a tran-sient global ischemia Behav Brain Res 2004152(2)231-41
56 Vaynman S Ying Z Goacutemez-Pinilla F Exercise induces BDNF and sy-napsin I to specific hippocampal subfields J Neurosci Res 2004 76(3)356-62
57 Vivar C Potter M van Praag H All about running synaptic plasticity growth factors and adult hippocampal neurogenesis Curr Top Behav Neurosci 201315189-210
58 Kita I Physical exercise can induce brain plasticity and regulate mental function Advances In Exercise amp Sports Physiology 201420(1)1-7
59 Beauquis J Roig P de Nicola A Saravia F Short-term environmental enrichment enhances adult neurogenesis vascular network and dendritic complexity in the hippocampus of type 1 diabetic mice PloS One 2010 5(11)e13993
60 Ip E Giza C Griesbach G Hovda D Effects of enriched environment and fluid percussion injury on dendritic arborization within the cerebral cortex of the developing rat J Neurotrauma 200219(5)573-85
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
2
Rev Mex Neuroci 201819
cerebro sino que se encuentran en otros tejidos como la piel y quizaacutes el origen mismo del trastorno se en-cuentre fuera del sistema nervioso y sea el cerebro solamente el sitio final donde florece la enfermedad encontrando en las neuronas hasta ahora inmortales envejecidas tal vez perezosas un terreno feacutertil donde establecerse y propagarse O quizaacutes no
Fin de antildeo y lo mejor estaacute por llegar Las proteino-patiacuteas han dejado de ser abordables soacutelo en tejido post mortem o modelos animales y ya son accesibles a su estudio en la piel donde por medio de teacutecnicas cada vez maacutes sensibles es posible demostrar su potencial
de formar agregados e incluso de infectar el tejido ce-rebral Maacutes auacuten la propagacioacuten de agregados de pro-teiacutenas mal plegadas ha dejado de ser el emisor uacutenico del dantildeo neuronal y ahora sabemos que la neurona responde al estreacutes mediante estas proteiacutenas Siacute las mismas que despueacutes se propagan habiacutean iniciado la neurodegeneracioacuten alterando la expresioacuten geacutenica des-estabilizando el genoma y modificando la expresioacuten de proteiacutenas en un afaacuten quizaacutes de salvarse quizaacutes de protegerse Un punto de vista totalmente nuevo Una nueva mecaacutenica por dilucidar en el futuro proacuteximo Y se avizora esperanza de encontrar blancos terapeacuteuticos
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
3
Hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica prevalencia tratamiento y hallazgos neurorradioloacutegicos en pacientes pediaacutetricosAntonio Bravo-Oro1 Heacutector Gerardo Hernaacutendez-Rodriacuteguez2 Jorge Guillermo Reyes-Vaca3 Miguel Villegas-Aguilera1 Claudia Lizbeth Goacutemez-Eliacuteas1 Rosalina Rivera-Vega4 Luiacutes Fernando Mendoza-Moreno4 y Jorge Luiacutes Garciacutea-Ramiacuterez1
1Departamento de Neurologiacutea Pediaacutetrica Hospital Central Dr Ignacio Morones Prieto 2Departamento de Epidemiologiacutea Universidad Autoacutenoma de San Luis Potosiacute 3Departamento de Radiologiacutea 4Departamento de Cuidados Intensivos Pediaacutetricos Hospital Central Dr Ignacio Morones Prieto San Luis Potosiacute Meacutexico
Revista Mexicana de Neurociencia
artiacuteCulo original
resumen
introduccioacuten La hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica (HSP) es un trastorno poco estudiado y comprendido en pediatriacutea y
se asocia principalmente a traumatismo craneoencefaacutelico (TCE) e hipoxia El cuadro cliacutenico se caracteriza por episodios
autolimitados y recurrentes de hipertensioacuten taquicardia taquipnea hipertermia sialorrea midriasis hiperhidrosis disminucioacuten
del nivel de conciencia y aumento del tono muscular con postura en extensioacuten En edad pediaacutetrica se estima una prevalen-
cia del 12-29 objetivo Determinar la prevalencia del padecimiento en nuestra institucioacuten la etiologiacutea el tratamiento uti-
lizado para su manejo y los hallazgos neurorradioloacutegicos Meacutetodo Se realizoacute un estudio retrospectivo con los pacientes
internados en el periodo comprendido entre enero de 2002 y enero de 2017 en cuidados intensivos pediaacutetricos Se identi-
ficaron siete casos que cumplieron los criterios diagnoacutesticos de HSP resultados La media de edad fue de 1 a 14 antildeos y
la etiologiacutea maacutes frecuente estuvo asociada a paro cardiorrespiratorio Iniciaron con el trastorno en un promedio de 2174 diacuteas
(DE plusmn 1837) el tratamiento se inicioacute en un promedio de 200 diacuteas (DE plusmn 207) y el tiempo de internamiento estuvo en un
rango de 20-180 diacuteas ndashdiacuteas de estancia en terapia con un rango de 10-40 diacuteas Los faacutermacos utilizados para el control del
padecimiento fueron propranolol (PPN) baclofeno buprenorfina (BPN) y gabapentina (GBP) con los que se logroacute el control
en un promedio de 514 diacuteas (desviacioacuten estaacutendard (DE) plusmn 217) Los hallazgos maacutes frecuentes en resonancia magneacutetica
fueron lesiones hipoacutexico-isqueacutemicas en sustancia blanca nuacutecleos de la base y taacutelamos Conclusiones La HSP es un pa-
decimiento grave que se asocia a una alta morbimortalidad La prevalencia en nuestra serie fue del 112 muy baja si se
compara con lo reportado por otros autores Se debe realizar un consenso para establecer los criterios diagnoacutesticos y el
tratamiento en la poblacioacuten pediaacutetrica
Palabras clave Hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica Unidad de Cuidados Intensivos Pediaacutetricos Resonancia magneacutetica
Dienceacutefalo
Correspondencia Antonio Bravo-Oro
Departamento de Neurologiacutea Pediaacutetrica
Hospital Central Dr Ignacio Morones Prieto
Avda Venustiano Carranza 2395
CP 78210 San Luis Potosiacute SLP Meacutexico
E-mail antoniobravoorohotmailcom
Disponible en internet 03-01-2019
Rev Mex Neuroci 201819(6)3-11
wwwrevmexneurocienciacom
Fecha de recepcioacuten 08-01-2018
Fecha de aceptacioacuten 13-09-2018
DOI 1024875RMNM18000012
1665-5044copy 2018 Academia Mexicana de Neurologiacutea AC Publicado por Permanyer Meacutexico Este es un artiacuteculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (httpcreativecommonsorglicensesby-nc-nd40)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
4
Rev Mex Neuroci 201819
introduccioacuten
La disfuncioacuten autonoacutemica en pacientes pediaacutetricos secundaria a lesiones en el sistema nervioso central (SNC) es un trastorno poco estudiado por lo que tambieacuten es poco comprendido El cuadro cliacutenico se ca-racteriza por la aparicioacuten de episodios autolimitados y recurrentes con una duracioacuten variable de manifestacio-nes autonoacutemicas de hipertensioacuten taquicardia taquip-nea hipertermia sialorrea midriasis hiperhidrosis y disminucioacuten del nivel de conciencia junto con manifes-taciones motoras de hipertoniacutea con postura en exten-sioacuten12 Se asocia principalmente a TCE accidente vas-cular hipoxia hemorragia subaracnoidea lesiones medulares tumores supraselares o diencefaacutelicos ence-falitis autoinmune hidrocefalia y neuroinfeccioacuten (NI)3-7
Strich en 1956 fue el primero en describir un caso con manifestaciones autonoacutemicas que denominoacute crisis del tallo cerebral8 Se han utilizado diferentes nombres como crisis diencefaacutelicas inestabilidad autonoacutemica pa-roxiacutestica con distoniacutea siacutendrome disfuncional del tallo cerebral y tormenta paroxiacutestica simpaacutetica pero a partir del consenso de 2014 se decidioacute utilizar el teacutermino hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica (HSP)9 En este mismo consenso se establecieron los criterios diagnoacutes-ticos y se concluyoacute que deben estar presentes las si-guientes 11 manifestaciones cliacutenicas a) ocurren todas las manifestaciones cliacutenicas al mismo tiempo b) los episodios son de naturaleza paroxiacutestica c) sobreacti-vidad simpaacutetica con estiacutemulos normales no dolorosos
d) persisten por ge 3 diacuteas consecutivos e) persisten por ge 2 semanas por dantildeo cerebral f) persisten a pesar de tratar otros diagnoacutesticos diferenciales g) se admi-nistraron medicamentos para disminuir las manifesta-ciones simpaacuteticas h) ge 2 eventos al diacutea i) ausencia de manifestaciones parasimpaacuteticas durante los eventos j) ausencia de otras causas de las manifestaciones y k) antecedente de dantildeo cerebral9
Se ha disentildeado una herramienta para evaluar a los pacientes desde la admisioacuten a la Unidad de Cui-dados Intensivos hasta la rehabilitacioacuten denominada la medida de evaluacioacuten (PSH-AM) la cual estaacute conformada por dos componentes uno que evaluacutea el grado de severidad de las caracteriacutesticas cliacutenicas (escala de manifestaciones cliacutenicas [CFS]) y otro que establece la probabilidad del diagnoacutestico (he-rramienta de probabilidad diagnoacutestica [DLT]) La CFS incluye las 6 manifestaciones cardinales del padecimiento (taquicardia taquipnea hipertensioacuten hipertermia sudoracioacuten y posturas durante los episodios)9 y la DLT los 11 iacutetems de diagnoacutestico se-ntildealados anteriormente La suma de estos dos com-ponentes estima la probabilidad diagnoacutestica de HSP en ese momento (Tabla 1)
La prevalencia de la HSP es muy variable en adultos se reporta del 8 al 33 asociada a TCE y del 6 al 29 secundaria a hipoxia Respecto a los casos en edad pediaacutetrica no se cuenta con muchos reportes pero se estima una prevalencia del 12 asociada a TCE y del
Paroxysmal sympathetic hyperactivity prevalence treatment and neuroradiological findings in pediatric patients
abstract
objective Paroxysmal sympathetic hyperactivity is a disorder poor studied and understood in pediatrics It is mainly asso-ciated with cranioencephalic trauma and hypoxia Is characterized by self-limited and recurrent episodes of hypertension tachycardia tachypnea hyperthermia sialorrhea mydriasis hyperhidrosis decreased level of consciousness and increased muscle tone with extension posture In pediatric age a prevalence of 12-29 is estimated Methods A retrospective study was conducted with patients admitted in the period from January 2002 to January 2017 in pediatric intensive care Seven cases met the diagnostic criteria of paroxysmal sympathetic hyperactivity results The mean age was 1-14 years the most frequent etiology was associated with cardiorespiratory arrest They started with the disorder in an average of 2174 days (standard deviation [SD] 1837) the treatment started on average of 200 days (SD 207) and internment time in a range of 20-180 days therapy stay with a range of 10-40 days The drugs used to control the condition were propranolol baclofen buprenorphine and gabapentin achieving control on average of 514 days (SD 217) The most frequent findings in magnetic resonance were hypoxic ischemic lesions in white matter basal ganglia and thalami Conclusions Paroxysmal sympathetic hyperactivity is a serious condition associated with high morbidity and mortality The prevalence in our series was 112 very low compared to that reported by other authors A consensus must be established to establish diagnostic criteria and treat-ment in the pediatric population
Key words Paroxysmal sympathetic hyperactivity Pediatric Intensive Care Unit Magnetic resonance Diencephalon
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
5
A Bravo-Oro et al Hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica en pacientes pediaacutetricos
29 posterior a lesiones hipoacutexicas muy similar a lo descrito en adultos310-13
Los mecanismos y las bases neuroanatoacutemicas de la HSP auacuten no se comprenden bien del todo la teoriacutea maacutes aceptada se basa en un desequilibrio del siste-ma nervioso autoacutenomo provocado por una interrup-cioacuten de la regulacioacuten cortical y peacuterdida del control del equilibrio autonoacutemico por disfuncioacuten del hipotaacutelamo y taacutelamo que provoca una respuesta exagerada a los estiacutemulos sensoriales inocuos yo nociceptivos1415
Maacutes adelante describimos siete casos pediaacutetri-cos con HSP analizando la etiologiacutea los hallazgos
neurorradioloacutegicos y el tratamiento utilizado en la Uni-dad de Cuidados Intensivos Pediaacutetricos (UCIP) del Hospital Central Dr Ignacio Morones Prieto
Pacientes y meacutetodos
Se realizoacute un estudio retrospectivo con los pacientes internados en el periodo comprendido entre enero de 2002 y enero de 2017 en la UCIP del Hospital Central Dr Ignacio Morones Prieto con edades de 0 a 15 antildeos Se encontraron 2933 internamientos realizaacutendose una buacutesqueda con los diagnoacutesticos de ingreso de TCE NI tumor en el SNC accidente vascular cerebral (AVC) y
Tabla 1 Medida de evaluacioacuten (PSH‑AM)9
CFS
0 1 2 3 Calificacioacuten
FC lt 100 100‑119 120‑139 ge 140
FR lt 18 18‑23 24‑29 ge 30
TA sistoacutelica lt 140 140‑159 160‑179 ge 180
Temperatura lt 37 37‑379 38‑389 ge 390
Sudoracioacuten No Leve Moderada Severa
Postura No Leve Moderada Severa
CSF Total
FC Frecuencia cardiacuteaca FR Frecuencia respiratoria TA Tensioacuten arterial Grado de severidad Nulo = 0 Leve = 1‑6 Moderado = 7‑12 Severo ge 13
DLT
Las caracteriacutesticas cliacutenicas ocurren al mismo tiempo
Los episodios son de naturaleza paroxiacutestica
Sobreactividad simpaacutetica con estiacutemulos normales no dolorosos
Las caracteriacutesticas persisten por ge 3 diacuteas consecutivos
Las caracteriacutesticas persisten por ge 2 semanas por insulto cerebral
Las manifestaciones persisten a pesar de tratar otros diagnoacutesticos diferenciales
Se administraron medicamentos para disminuir las manifestaciones simpaacuteticas
ge 2 eventos al diacutea
Ausencia de manifestaciones parasimpaacuteticas durante los eventos
Ausencia de otras causas de las manifestaciones
Antecedente de dantildeo cerebral
DLT total
1 punto por cada caracteriacutestica presente Suma CFS + DLT No probable lt 8 Posible = 8‑16 Probable gt 16
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
6
Rev Mex Neuroci 201819
encefalopatiacutea hipoacutexico-isqueacutemica (EHI) secundaria a paro cardiorrespiratorio Se identificaron 627 casos
Para el diagnoacutestico de HSP en este estudio se utili-zaron los criterios establecidos en el consenso de 20149 pero al tratarse de pacientes pediaacutetricos se con-sideraron tambieacuten signos vitales anormales y otras manifestaciones cliacutenicas seguacuten lo publicado por Kirk et al3 Eacutestas son a) taquicardia por encima de 2 DE para la edad b) taquipnea cuando presentaba el doble de frecuencia para su edad c) hipertensioacuten con pre-sioacuten diastoacutelica mayor del percentil 95 para la edad d) fiebre gt 38 ordmC e) distoniacutea (rigidez o postura de des-cerebracioacuten) diagnosticada por los meacutedicos tratantes y f) diaforesis sin tener relacioacuten con otro tipo de padecimiento
Anaacutelisis estadiacutestico
Se utilizoacute el programa Excel 2010 como herramienta estadiacutestica Los intervalos de confianza para la preva-lencia encontrada se basaron en la distribucioacuten normal de probabilidad p plusmn 196 error estaacutendar para la preva-lencia Para la significancia estadiacutestica entre nintildeos y nintildeas se utilizoacute la probabilidad exacta de Fischer ba-sada en la distribucioacuten hipergeomeacutetrica Asimismo para la significancia estadiacutestica en la comparacioacuten con otras prevalencias se empleoacute la distribucioacuten binomial de probabilidad
resultados
De los 627 casos revisados 7 pacientes cumplieron los criterios de HSP con una prevalencia del 112 (IC 95 029-194) En el momento del diagnoacutestico la media de edad fue de 4 antildeos y 10 meses (rango de 1 a 14 antildeos) los pacientes eran 5 nintildeos y 2 nintildeas con una prevalencia no significativa del 117 (IC 95 015-22) y del 101 (IC 95 000-24) respectiva-mente (p = 061) El motivo del ingreso en la UCIP fue en tres pacientes por EHI (428) en dos por TCE severo (285) una meningitis tuberculosa (142) y un tumor en el SNC (142) Todos los pacientes en el momento del diagnoacutestico presentaban un grado III de severidad (CFS)
La HSP se manifestoacute en un rango de 5 a 60 diacuteas de internamiento promedio de 2174 (DE plusmn 1837) y el tratamiento especiacutefico se inicioacute en un rango de 1 a 7 diacuteas promedio de 200 (DE plusmn 207) Los pacientes permanecieron en la UCIP un promedio de 2257 diacuteas (DE plusmn 1032) y el tiempo de hospitalizacioacuten promedio fue de 6114 diacuteas (DE plusmn 5124) Tras haber iniciado el tratamiento farmacoloacutegico estaban asintomaacuteticos en un rango de 3 a 10 diacuteas promedio de 514 (DE plusmn 217) En la tabla 2 se presentan los tratamientos utilizados y la evolucioacuten de los pacientes y en la tabla 3 se re-sumen las dosis de los faacutermacos utilizados para el control de la HSP
Tabla 2 Caracteriacutesticas demograacuteficas etiologiacutea diacuteas de internamiento tratamiento y estado neuroloacutegico
Caso 1 Caso 2 Caso 3 Caso 4 Caso 5 Caso 6 Caso 7
Edad (antildeos) 14 antildeos 1 antildeo 5 antildeos 13 antildeos 11 antildeos 3 antildeos 14 antildeos
Sexo M M F M F M M
Mecanismo TCE EHI NI EHI EHI TCE Tumor
CFS 3 3 3 3 3 3 3
Diacuteas de inicio de la HSP 25 14 6 60 5 8 7
Diacuteas de inicio del tratamiento para la HSP
1 2 1 1 1 7 1
Tiempo de internamiento 65 40 65 180 26 32 20
Tiempo en la UCIP 40 15 12 33 23 25 10
Tratamiento PPN Baclofeno Baclofeno PPN DEX
Baclofeno BPNPPN
Baclofeno
BPNPPN
Baclofeno
BPNPPNGBP
Diacuteas sin HSP 5 4 6 4 4 10 3
Escala de Rankin 6 5 1 5 1 1 6
PPN Propranolol DEX Dexametasona GBP Gabapentin BPN Buprenorfina
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
7
A Bravo-Oro et al Hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica en pacientes pediaacutetricos
Figura 1 Imaacutegenes axiales ponderadas en T2 y T1 simple y con gadolino a nivel del mesenceacutefalo en las que se observan granulomas subaracnoideos y aracnoiditis basal que realzan con el gadolino Tambieacuten hay presencia de hidrocefalia comunicante secundaria a la aracnoiditis ya descrita
Tabla 3 Medicamentos y dosis
Faacutermaco Dosis Viacutea de administracioacuten
Baclofeno 075‑2 mgkg al diacutea Viacutea oral
PPN 1 mgkg al diacutea Viacutea oral
GBP 10 mgkg al diacutea Viacutea oral
BPN 1 microgkg por dosis Intravenoso
En los casos 1 y 2 no se recuperaron las RM En el expediente cliacutenico se reportaba en el primer caso en la TAC edema cerebral severo hematoma epidural y hemorragia intraventricular y en el segundo caso hi-drocefalia en la TAC y en la RM que se realizoacute a los dos meses con presencia de lesiones quiacutesticas en la regioacuten occipital derecha En la revisioacuten de las imaacutege-nes de los otros cinco casos se encontroacute lo siguiente en el caso 3 presencia de hidrocefalia comunicante por aracnoiditis infecciosa con granulomas perimesen-cefaacutelicos y en los valles silvianos que realzan con el gadolinio (Fig 1) en el caso 4 secuelas de evento hipoacutexico-isqueacutemico croacutenico en la porcioacuten maacutes caudal del putaacutemen y nuacutecleo lenticular bilateral (Fig 2) en el paciente 5 se observaron alteraciones de sentildeal por edema citotoacutexico secundario a evento hipoacutexico-isqueacute-mico agudo a nivel de los ganglios basales que compromete al nuacutecleo lenticular y al nuacutecleo caudado bilateralmente (Fig 3) en el caso 6 se encontroacute lesioacuten axonal difusa hemorraacutegica y no hemorraacutegica en la materia blanca de ambos hemisferios cerebrales y ce-rebelo (Fig 4) y en el paciente 7 se detectaron altera-ciones de sentildeal en el dienceacutefalo por lesioacuten neoplaacutesica
e infartos agudos-subagudos en ambos taacutelamos y te-rritorios de las arterias cerebrales posteriores (Fig 5)
discusioacuten
El diagnoacutestico de HSP representa un reto para todo cliacutenico independientemente de la edad del paciente ya que se puede confundir con otras enfermedades como siacutendrome neuroleacuteptico maligno sepsis hiperti-roidismo feocromocitoma o hipertermia maligna entre otras Es un problema cliacutenico poco frecuente que se asocia a un mal pronoacutestico y a un incremento en los diacuteas de internamiento1617
Llama la atencioacuten la baja prevalencia observada en nuestra serie comparada con el 12 reportado en TCE (p = 11 E-25) y el 29 en EHI (p = 16 E-66)310-13 sin embargo ofrece una muy alta significancia estadiacutes-tica aun con la prevalencia maacutes baja del 6 reportada para adultos con TCE (p = 54 E-10)11-13 Un aspecto a tener en cuenta para la baja prevalencia es el adecua-do manejo en la UCIP de los factores de riesgo como hipertensioacuten intracraneal hipoxia y hemorragia entre otros que disminuyoacute el riesgo de desarrollar HSP aunque otro factor pueden ser los criterios diagnoacutesti-cos Recientemente se ha propuesto una escala modificada en la que se excluyeron la sudoracioacuten y la distoniacutea de las manifestaciones cardinales ya que soacutelo se presentan en el 50 de los casos18 lo que nos hace considerar que pudieran existir formas de presentacioacuten parciales y que el padecimiento es subdiagnosticado En nuestra serie todos los pacientes presentaron todas las manifestaciones cliacutenicas y con un grado severo utilizando la CFS
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
8
Rev Mex Neuroci 201819
Figura 2 Cortes axiales y coronales potenciados en densidad de protones y T2 en los que se observa hiperintensidad de sentildeal a nivel de los nuacutecleos lenticulares en la regioacuten maacutes caudal del putamen que representan secuelas de cambios hipoacutexico‑isqueacutemicos croacutenicos
Figura 3 Cortes axiales y coronales en densidad de protones y corte axial con teacutecnica de difusioacuten que muestran cambios en la intensidad de sentildeal del nuacutecleo lenticular y caudado bilaterales y en ambas iacutensulas que representan edema citotoacutexico por cambios hipoacutexico‑isqueacutemicos agudos
Figura 4 Imaacutegenes axiales potenciadas en T1 densidad de protones y susceptibilidad magneacutetica que muestran lesioacuten axonal difusa bilateral a nivel de la sustancia blanca yuxtacortical y loacutebulos temporooccipitales bilaterales otras son hemorraacutegicas subcorticales Hemorragia parenquimatosa cerebelosa subaguda en el aacutengulo pontocerebeloso izquierdo y zonas de contusioacuten no hemorraacutegicas en el hemisferio cerebeloso derecho
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
9
A Bravo-Oro et al Hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica en pacientes pediaacutetricos
La PSH-AM9 se disentildeoacute basaacutendose en pacientes adultos por lo que consideramos que se deben realizar estudios en edad pediaacutetrica para definir los criterios diagnoacutesticos en este grupo y validar la escala en este grupo de edad En el trabajo de Samuel et al se aplicoacute la herramienta de forma retrospectiva en adultos y se reportoacute una sensibilidad del 94 y una especificidad del 3519
Al descartarse el origen epileptogeacutenico de la HSP han ido surgiendo diferentes teoriacuteas sobre queacute estructuras estaacuten involucradas en la generacioacuten de esta respuesta disautonoacutemica Algunos autores han propuesto que las lesiones en el mesenceacutefalo provocan alteraciones en el relevo entre la meacutedula espinal y el hipotaacutelamo y una de las teoriacuteas maacutes aceptadas es el modelo propuesto por Baguley et al conocido como el radio excitadorinhibi-dor en el que se considera que los estiacutemulos aferentes sobre las ceacutelulas simpaacuteticas localizadas en el asta pos-terior de la meacutedula espinal que han perdido su actividad normal provocan que el centro inhibidor localizado en el dienceacutefalo y el tallo cerebral desencadenen una res-puesta exagerada ante pequentildeos estiacutemulos con la con-secuente tormenta disautonoacutemica20
Estudios en modelos animales han demostrado que los outputs autonoacutemicos son regulados por la actividad de la amiacutegdala hipocampo iacutensula ciacutengulo corteza dorsolateral prefrontal y temporal medial lo que hace considerar que diversas estructuras estaacuten conectadas dentro de una red autonoacutemica central que integra la percepcioacuten visceral y las respuestas eferentes autonoacute-micas con emociones y conductas Estos hallazgos se han corroborado en humanos al analizar las lesiones en estudios de neuroimagen funcional en los que se ha reportado que el principal dantildeo se presenta en los
tractos que conectan la corteza insular derecha al bra-zo posterior de la caacutepsula interna ipsilateral Utilizando RM se han encontrado lesiones en la sustancia blanca periventricular cuerpo calloso dienceacutefalo y tronco en-cefaacutelico lo que apoya auacuten maacutes la teoriacutea de que el dantildeo cerebral difuso es maacutes probable que cause HSP1521 Seguacuten la teoriacutea de la disociacioacuten es ocasionada por la disfuncioacuten de los centros autoacutenomos en el dienceacutefalo (taacutelamo o hipotaacutelamo) con sus conexiones corticales subcorticales y tronco cerebral que median la funcioacuten autonoacutemica20 Mrkobrada et al reportaron en pacien-tes pediaacutetricos con EHI afeccioacuten talaacutemica en la RM y lo consideraron como un hallazgo temprano asociado a un peor pronoacutestico22 En nuestra serie no encontra-mos una homogeneidad de alteraciones en la neuroi-magen pues en dos casos observamos lesiones en los nuacutecleos de la base y en un caso en el taacutelamo y aunque es una serie pequentildea podemos concluir que son muacuteltiples las aacutereas anatoacutemicas involucradas en la fisiopatologiacutea de este padecimiento
En la actualidad no se cuenta con una guiacutea que es-tablezca cuaacuteles son los faacutermacos y las dosis eficaces Las alternativas farmacoloacutegicas maacutes utilizadas son morfina y benzodiacepinas intravenosas Se ha repor-tado eficacia con α-agonistas β-bloqueantes bromo-criptina GBP baclofen enteral o intratecal23-28 En nuestra serie en cuatro pacientes se presentoacute la HSP bajo sedacioacuten con midazolam Tres pacientes respon-dieron con monoterapia oral (428) uno con dos faacuter-macos enterales (14) y otros tres pacientes con tres faacutermacos (428) dos enterales y uno intravenoso Soacutelo en tres pacientes se utilizoacute la BPN intravenosa y en un caso se tuvo que suspender el PPN por bradi-cardia sinusal por lo que se reemplazoacute por GBP
Figura 5 Imaacutegenes axiales ponderadas en densidad de protones difusioacuten y T2 con lesioacuten neoplaacutesica en dienceacutefalo e infartos agudos‑subagudos en ambos taacutelamos y loacutebulos occipitales en territorios de las arterias cerebrales posteriores
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
10
Rev Mex Neuroci 201819
A diferencia de lo que se comenta en otros trabajos tres pacientes respondieron favorablemente con baclo-feno y PPN oral y en los tres uacuteltimos casos se utilizoacute la BPN ya que anteriormente no contaacutebamos con el faacutermaco en nuestra institucioacuten A pesar de que no se encontroacute significancia estadiacutestica entre los pacientes que utilizaron BPN y faacutermacos orales se observoacute que los diacuteas de internamiento en el grupo de BPN fue de 26 versus 875 (p = 025) y los diacuteas en la UCIP de 193 versus 25 (p = 039) sin embargo los diacuteas sin HSP fue menor en el grupo sin BPN con 475 versus 56 (p = 035) En el caso de la NI observamos que con la aplicacioacuten de la dexametasona (DEX) intratecal la paciente presentoacute mejoriacutea del cuadro cliacutenico
Aunque hay muy pocos trabajos se ha informado que el uso de la dexmedetomidina α2-agonista selec-tivo de receptores disminuye el riesgo en los pacientes postoperados de TCE para desarrollar HSP en com-paracioacuten con otros sedantes aunque los mismos au-tores concluyen que no ayuda a disminuir las secuelas neuroloacutegicas en este grupo de pacientes2930
Dentro de los cuidados generales se deben evitar los estiacutemulos que desencadenen las manifestaciones au-tonoacutemicas por lo que se recomienda evitar el ruido y los estiacutemulos luminosos intensos permitir pocas visitas al paciente y disminuir al maacuteximo el estiacutemulo taacutectil como evitando los bantildeos con agua friacutea una moviliza-cioacuten innecesaria no utilizar ropa ajustada y prevenir la constipacioacuten3132 La terapia fiacutesica es muy importante en este padecimiento para ayudar a la recuperacioacuten de los pacientes Eacutesta debe ser multidisciplinaria aunque el problema surge a la hora de determinar con queacute tipo de terapia empezar ya que en etapas tempranas como ya se ha mencionado los estiacutemulos pueden pre-cipitar las crisis33 Seis pacientes de nuestro estudio han continuado con la terapia fiacutesica y en vigilancia neuroloacutegica en nuestra institucioacuten Seguacuten la escala de Rankin modificada a un antildeo del padecimiento tene-mos a tres pacientes con nivel 1 a dos pacientes con nivel 5 y a dos maacutes con nivel 6 El paciente 7 fallecioacute a las tres semanas de la HSP por complicaciones pro-pias de la neoplasia Tres de los pacientes reciben antiepileacutepticos con lo que se ha logrado un control de la epilepsia El paciente 1 fallecioacute despueacutes del antildeo secundario a sepsis posterior a la colocacioacuten de placa craneal En nuestra serie a diferencia de lo reportado en otros trabajos334 en un rango de 3 a 10 diacuteas des-pueacutes del inicio de faacutermacos para la HSP los pacientes se encontraban asintomaacuteticos y no se reportaron ma-nifestaciones simpaacuteticas al estimularlos durante la te-rapia fiacutesica A todos los pacientes se les suspendioacute a
los seis meses los faacutermacos para HSP sin recaiacuteda en ninguacuten caso
Conclusiones
La HSP es un padecimiento grave y su reconoci-miento temprano es muy importante pues los princi-pales objetivos son iniciar un tratamiento de inmediato y evitar las complicaciones y la realizacioacuten de estudios innecesarios
Seguacuten nuestra opinioacuten se deben realizar revisiones sistemaacuteticas del trastorno en edad pediaacutetrica con los objetivos de establecer si las manifestaciones cliacutenicas son iguales que en los adultos y para elaborar guiacuteas de tratamiento para pacientes pediaacutetricos
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ninguacuten conflicto de intereses
Fuentes de financiamiento
No se recibioacute ninguacuten financiamiento para la realiza-cioacuten del trabajo
Bibliografiacutea 1 Blackman JA Patrick PD Buck ML Rust RS Jr Paroxysmal autonomic
instability with dystonia after brain injury Arch Neurol 200461(3)321-8 2 Perkes I Baguley IJ Nott MT Menon DK A review of paroxysmal sym-
pathetic hyperactivity after acquired brain injury Ann Neurol 201068(2) 126-35
3 Kirk KA Shoykhet M Jeong JH Tyler-Kabara EC Henderson MJ Bell MJ et al Dysautonomia after pediatric brain injury Dev Med Child Neurol 201254(8)759-64
4 Goh KY Conway EJ DaRosso RC Muszynski CA Epstein FJ Sympa-thetic storms in a child with a midbrain glioma a variant of diencephalic seizures Pediatr Neurol 199921(4)742-4
5 Ramdhani NA Sikma MA Witkamp TD Slooter AJ de Lange DW Pa-roxysmal autonomic instability with dystonia in a patient with tuberculous meningitis a case report J Med Case Rep 20104304
6 Farias-Moeller R Carpenter JL Dean N Wells EM Paroxysmal Sympa-thetic Hyperactivity in Critically Ill Children with Encephalitis and Menin-goencephalitis Neurocrit Care 201523(3)380-5
7 Hinson HE Takahashi C Altowaijri G Baguley IJ Bourdette D Anti-NM-DA receptor encephalitis with paroxysmal sympathetic hyperactivity an under-recognized association Clin Auton Res 201323(2)109-11
8 Strich SJ Diffuse degeneration of the cerebral white matter in severe dementia following head injury J Neurol Neurosurg Psychiatry 195619(3)163-85
9 Baguley IJ Perkes IE Fernaacutendez-Ortega JF Rabinstein AA Dolce G Hendricks HT Paroxysmal sympathetic hyperactivity after acquired bra-in injury consensus on conceptual definition nomenclature and diag-nostic criteria J Neurotrauma 201431(17)1515-20
10 Krach LE Kriel RL Morris WF Warhol BL Luxenberg MG Central au-tonomic dysfunction following acquired brain injury in children Neurore-habil Neural Repair 19971141-5
11 Baguley IJ Slewa-Younan S Heriseanu RE Nott MT Mudaliar Y Nay-yar V The incidence of dysautonomia and its relationship with autonomic arousal following traumatic brain injury Brain Inj 200721(11)1175-81
12 Rabinstein AA Paroxysmal sympathetic hyperactivity in the neurological intensive care unit Neurol Res 200729(7)680-2
13 Hinson HE Sheth KN Manifestations of the hyperadrenergic state after acquired brain injury Curr Opin Crit Care 201218(2)139-45
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
11
A Bravo-Oro et al Hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica en pacientes pediaacutetricos
14 Meyer KS Understanding paroxysmal sympathetic hyperactivity after traumatic brain injury Surg Neurol Int 20145(Suppl 13)S490-2
15 Hinson HE Puybasset L Weiss N Perlbarg V Benali H Galanaud D et al Neuroanatomical basis of paroxysmal sympathetic hyperactivity a diffusion tensor imaging analysis Brain Inj 201529(4)455-61
16 Fernaacutendez-Ortega JF Prieto-Palomino MA Garciacutea-Caballero M Galeas-Loacutepez JL Quesada-Garciacutea G Baguley IJ Paroxysmal sympa-thetic hyperactivity after traumatic brain injury clinical and prognostic implications J Neurotrauma 201229(7)1364-70
17 Bueno Gonzaacutelez AM Corcobado Maacuterquez MC Portilla Botelho M Ambroacutes Checa A Diagnostic challenge of paroxysmal sympathetic hype-ractivity (PSH) associated with diffuse axonal injury (DAI) in head trauma Springerplus 20143752
18 Hinson HE Schreiber MA Laurie AL Baguley IJ Bourdette D Ling GS Early fever as a predictor of paroxysmal sympathetic hyperactivity in traumatic brain injury J Head Trauma Rehabil 201732(5)E50-4
19 Samuel S Lee M Brown RJ Choi HA Baguley IJ Incidence of paroxys-mal sympathetic hyperactivity following traumatic brain injury using as-sessment tools Brain Inj 201832(9)1115-21
20 Baguley IJ The excitatory inhibitory ratio model (EIR Model) an inte-grative explanation of acute automonic overactivity syndromes Med Hypotheses 200870(1)26-35
21 Lv LQ Hou LJ Yu MK Qi XQ Chen HR Chen JX et al Prognostic influence and magnetic resonance imaging findings in paroxysmal sym-pathetic hyperactivity after severe traumatic brain injury J Neurotrauma 201027(11)1945-50
22 Mrkobrada S Wei XC Gnanakumar V Magnetic resonance imaging findings of bilateral thalamic involvement in severe paroxysmal sympa-thetic hyperactivity a pediatric case series Childs Nerv Syst 201632(7) 1299-303
23 Hughes JD Rabinstein AA Early diagnosis of paroxysmal sympathetic hyperactivity in the ICU Neurocrit Care 201420(3)454-9
24 Feng Y Zheng X Fang Z Treatment progress of paroxysmal sympathe-tic hyperactivity after acquired brain injury Pediatr Neurosurg 201550(6) 301-9
25 Raithel DS Ohler KH Porto I Bicknese AR Kraus DM Morphine an effective abortive therapy for pediatric paroxysmal sympathetic hyperac-tivity after hypoxic brain injury J Pediatr Pharmacol Ther 201520(4) 335-40
26 Samuel S Allison TA Lee K Choi HA Pharmacologic management of paroxysmal sympathetic hyperactivity after brain injury J Neurosci Nurs 201648(2)82-9
27 Burton JM Morozova OM Calming the storm dysautonomia for the pediatrician Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care 201747(7)145-50
28 Pozzi M Conti V Locatelli F Galbiati S Radice S Clementi E et al Paroxysmal sympathetic hyperactivity in pediatric rehabilitation patholo-gical features and scheduled pharmacological therapies J Head Trauma Rehabil 201732(2)117-24
29 Tang Q Wu X Weng W Li H Feng J Mao Q et al The preventive effect of dexmedetomidine on paroxysmal sympathetic hyperactivity in severe traumatic brain injury patients who have undergone surgery a retrospective study PeerJ 20175e2986
30 Peng Y Zhu H Chen H Zhu Z Zhou H Zhang S et al Dexmedetomi-dine attenuates acute paroxysmal sympathetic hyperactivity Oncotarget 20178(40)69012-9
31 Letzkus L Keim-Malpass J Anderson J Kennedy C Paroxysmal sym-pathetic hyperactivity in children an exploratory evaluation of nursing interventions J Pediatr Nurs 201734e17-21
32 Letzkus L Addison N Turner L Conaway M Quatrara B Paroxysmal sympathetic hyperactivity and environmental factors a pilot study J Neu-rosci Nurs 201850(2)88-92
33 Thomas A Greenwald BD Paroxysmal sympathetic hyperactivity and clinical considerations for patients with acquired brain injuries a narrati-ve review Am J Phys Med Rehabil 2018 [Epub ahead of print]
34 Baguley IJ Heriseanu RE Nott MT Chapman J Sandanam J Dysau-tonomia after severe traumatic brain injury evidence of persisting ove-rresponsiveness to afferent stimuli Am J Phys Med Rehabil 200988(8) 615-22
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
12
Metilfenidato como auxiliar en pacientes con ansiedad social que reciben escitalopramRafael Jesuacutes Salin-Pascual12 Nayely Fuentes-Romero1 y Andrea Arroyo-Guzmaacuten1
1Departamento de Psiquiatriacutea Facultad de Medicina Universidad Nacional Autoacutenoma de Meacutexico 2Investigador nacional del Sistema Nacional de Investigadores Ciudad de Meacutexico Meacutexico
Revista Mexicana de Neurociencia
artiacuteCulo original
resumen
La ansiedad social (AS) es uno de los trastornos por ansiedad de maacutes alta prevalencia a nivel mundial Los tratamientos de eleccioacuten se centran en los inhibidores de recaptura de serotonina (ISRS) entre los cuales se encuentra el escitalopram (ES) Una estrategia no farmacoloacutegica consiste en la exposicioacuten graduada a las tareas que el paciente evita por temor a quedar en ridiacuteculo hacieacutendolo gradualmente como parte de la terapia cognitivo-conductual Si bien el tratamiento con ISRS dismi-nuye la ansiedad anticipatoria no favorece que los pacientes se expongan a las tareas programadas El metilfenidato es un medicamento utilizado comercialmente en el trastorno por atencioacuten deficiente que tiene un aumento del tono dopamineacutergi-co En el presente estudio se evaluaron dos grupos de pacientes con AS a un grupo se le administroacute ES (10 mgdiacutea) (grupo ES) y al otro una combinacioacuten de ES (10 mgdiacutea) y metilfenidato (20 mg repartido en dos tomas al despertar y antes de comer) (grupo MFES) de manera abierta Se evaluoacute el cambio en la escala de AS de Lebowitz y en la escala de Hamilton para ansiedad al inicio del tratamiento y ocho semanas despueacutes Se siguioacute a los pacientes durante cuatro consul-tas con dos semanas de separacioacuten y se les pidioacute que completaran una serie de tareas de exposicioacuten El estudio fue abierto y se aplicoacute estadiacutestica no parameacutetrica para evaluar los resultados El principal objetivo de este estudio abierto fue evaluar si el efecto reforzador del metilfenidato podriacutea facilitar el desempentildeo de la exposicioacuten graduada a los estiacutemulos generadores de AS Se estudiaron 15 pacientes No hubo diferencia en la calificacioacuten basal de la escala de Liebowitz ni en las escalas Hamilton de ansiedad (HAM-A) basales El grupo MFES mostroacute diferencias significativas en la escala de Leibowitz para la AS (pretratamiento 3329 plusmn 287 vs postratamiento 1371 plusmn 35 prueba del signo de Wilcoxon p lt 0031) mientras que en el grupo ES las diferencias no fueron significativas (pretratamiento 3215 plusmn 52 vs postratamiento 241 plusmn 84 p = 068) Lo mismo se observoacute en la escala de HAM-A El grupo MFES mostroacute diferencias entre los estados de pretratamiento (2185 plusmn 70) y postratamiento (914 plusmn 195) (U de Mann-Whitney p lt 0031) pero no el grupo ES (pretratamiento 2625 plusmn 704 postratamiento 2125 plusmn 74 prueba de Signo de Wilcoxon p = 0125) Tambieacuten hubo diferencias a nivel de las tareas de exposicioacuten en el grupo MFES a lo largo de las ocho semanas del estudio mientras que las diferencias del grupo ES fueron menos significativas Asiacute pues se puede concluir que si bien la monoterapia con ISRS es eficaz como ha sido demostrado en estudios previos en AS la adicioacuten del metilfenidato puede acortar el tiempo de exposicioacuten a las tareas que los pacientes evitan con lo cual se puede lograr un alivio en menos tiempo Se requieren estudios controlados con paradigmas parecidos antes de realizar mayores conclusiones al respecto
Palabras clave Ansiedad social Fobia social ISRS Metilfenidato Terapia cognitivo-conductual
Correspondencia Rafael Jesuacutes Salin-Pascual
Jojutla 37 Casa 7
Col La Joya Del Tlalpan
CP 14090 Ciudad de Meacutexico Meacutexico
E-mail rafasalinpasgmailcom
Disponible en internet 03-01-2019
Rev Mex Neuroci 201819(6)12-19
wwwrevmexneurocienciacom
Fecha de recepcioacuten 20-01-2018
Fecha de aceptacioacuten 04-10-2018
DOI 1024875RMNM18000013
1665-5044copy 2018 Academia Mexicana de Neurologiacutea AC Publicado por Permanyer Meacutexico Este es un artiacuteculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (httpcreativecommonsorglicensesby-nc-nd40)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
13
RJ Salin-Pascual et al Metilfenidato en pacientes con ansiedad social que reciben escitalopram
Estudio piloto del proyecto laquoEstudio doble ciego y controlado de la respuesta en ansiedad social ante el manejo farmacoloacutegico con escitalopram y metilfenidato versus escitalopram y placeboraquo nuacutemero 0662016
Facultad de Medicina UNAM
introduccioacuten
La AS se reconocioacute como tal en la deacutecada de 1960 se incorporoacute al manual de clasificacioacuten y estadiacutestica de los trastornos mentales de la American Psychiatric Associa-tion en su tercera edicioacuten (DSM-III) en la deacutecada de 1980 se diferencioacute la fobia social del resto de fobias sim-ples y en la cuarta edicioacuten del mismo manual de la Ame-rican Psychiatric Association se modificoacute el nombre por el de ansiedad social que incluye temor y malestar fiacutesico relacionados con la mayoriacutea de las situaciones sociales Esta terminologiacutea persiste en el actual manual DSM-51
Siacutentomas y signos de la ansiedad social
El siacutentoma central es un temor excesivo a situacio-nes sociales o a ejecutar alguacuten tipo de actividad frente a personas fuera del ciacuterculo cercano familiar o de
aacutembitos sociales en los que el paciente acostumbra a convivir aunque en las formas extremas denominadas laquoansiedad social generalizadaraquo incluso se evita este tipo de interaccioacuten con la propia familia La persona tiende a avergonzarse por percibir de los demaacutes de manera sesgada una evaluacioacuten negativa2
Hablar en puacuteblico es una de las situaciones que ge-nera ansiedad en cualquier persona aun sin fobia so-cial y eacutesta es la situacioacuten que se refiere como la maacutes comuacuten de todos los siacutentomas en pacientes con AS Otras situaciones temidas por la mayoriacutea de estos pa-cientes incluyen interacciones informales con personas como ir a fiestas reuniones o salir en una cita amorosa las conductas afectivas como el platicar con personas de autoridad o expresar un desacuerdo y situaciones que involucran cierto grado de escrutinio tales como trabajar y ser observado Algunos siacutentomas de la fobia social menos frecuentes son el temor a las pruebas o exaacutemenes de tipo oral (con sinodales o exposicioacuten de temas en comiteacutes de tipo tutorial) comer enfrente de otras personas utilizar teleacutefonos puacuteblicos trabajar leer o escribir cuando se es observado (cabe la posibilidad de que no se le observe del todo pero eacutesta es un aacuterea
Methylphenidate as an aid in patients with social anxiety receiving escitalopram
abstract
Social anxiety (SA) is one of the top anxiety disorders with highest prevalence worldwide Main treatments is focus on Serotonin Selective Recapture Inhibitors (SSRIs) like escitalopram The other nonpharmacological strategy is graduated exposure to a series of particular tasks that the patient avoids for fear of being ridiculized That estrategy is part of cognitive behavioral thera-py Treatment with SSRIs although decreases anticipatory anxiety does not favor that patients could be exposed to some sche-duled tasks Methylphenidate is a drug that is used commercially in attention deficit disorder and has increased dopaminergic tone specially in some reward regions of the brain The main objetive of this open study was to figure out if the reward stimulation of methylphenidate could improve the exposure to SA patientes to social activities that otherwise they avoided at all In this study two groups SA of patients were evaluated Both of them were administered escitalopram 10 mgdaily and in one group the combination of escitalopram 10 mgday and methylphenidate (20mgday - 10 mg Early in the morning and 10 mg before lunch) Change were evaluated on both Lebowitz social anxiety scale and Hamilton anxiety scale at baseline and 8 weeks later Each patient was followed along four consultations two weeks apart and were asked to complete a series of tasks exposure related of the things that they avoided The study was open and nonparametric statistics was applied to evaluate the results Fiveteens patients were studied divided into two groups those with methylphenidate (MPES) and those without (ES) Both groups received escitalopram 10 mgd There were no difference in basal rating scale or scales Liebowitz and HAM-A at basline The methylphe-nidate group and escitalopram showed significant differences in Leibowitz at the end of the study Pretreatment MPES 3329 + 287 postreatment MPES 1371 + 35 (Wilcoxon sign test p lt 0031) While in the group with monotherapy ES Pretreatment and Postreatment were not significant (3215 + 52 vs 241 + 84 p = 068) The same was observed in the HAM-A MPES showed differences between baseline states 2185 + 70 and posttreatment 914 + 195 (U-Mann-Whitney p lt 0031) but not in the group with escitalopram monotherapy pre 2625 + 704 and 2125 + 74 post (Wilcoxon test p = sign 0125) There were also differences in the level of tasks exposure in tne MPES group over the eight-week study while differences in the monotherapy group were significant but smaller It can be concluded that although monotherapy SSRI is effective as has been shown in previous studies in SA the addition of methylphenidate may shorten the exposure time to the tasks that regularly are avoided by the patients so that relief can be achieved in less time They require similar paradigms controlled before major conclusions about studies
Key words Social Anxiety Social Phobia SSRIs Methylphenidate Cognitive behavioral therapy
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
14
Rev Mex Neuroci 201819
de distorsioacuten cognitiva en la que las personas perciben ser el centro de los eventos sociales) utilizar los bantildeos puacuteblicos o cualquier situacioacuten que implique la interac-cioacuten social con desconocidos En casos extremos por ejemplo en la llamada laquoansiedad social generalizadaraquo hay un temor y evitacioacuten para cualquier situacioacuten social que involucre una interaccioacuten con los demaacutes2
Hay que subrayar que aun cuando el paciente evite vincularse socialmente existe un conflicto interior pues necesita y desea este tipo de vinculacioacuten social pero el grado de molestias de tipo neurovegetativo con la sola evocacioacuten o imaginarse que estaacute en una situacioacuten social le activa las reacciones de laquoataque o huidaraquo y ha aprendido a usar la segunda opcioacuten como la llamada laquozona de confortraquo Esto uacuteltimo genera una diferencia significativa con otras formas severas de evitacioacuten so-cial como la personalidad esquizoide las personalida-des esquizotiacutepica y la personalidad pasivo-agresiva3
Los siacutentomas de la AS se pueden categorizar como somaacuteticos cognitivos y conductuales El enrojecimiento y la sudoracioacuten estaacuten dentro de los siacutentomas maacutes co-munes de tipo somaacutetico junto con las palpitaciones temblor de manos malestar abdominal y tensioacuten mus-cular Los siacutentomas de ansiedad pueden ser tan seve-ros que pueden convertirse en un ataque de paacutenico de modo que esta entidad cliacutenica es una de las comorbili-dades maacutes frecuentes pero se diferencia del trastorno por ataque de paacutenico como tal porque este uacuteltimo no es predecible mientras que los activados por la AS siacute y ocurren en un contexto de exposicioacuten social genera-dor de la ansiedad Los siacutentomas cognitivos y emocio-nales incluyen pensamientos desagradables acerca de la situacioacuten en la que se encuentran habitualmente con un tipo de distorsioacuten cognitiva que tiende a exagerar el malestar Hay una sensacioacuten de que la gente los critica o habla mal de ellos Esto los lleva a siacutentomas emocio-nales que pueden bloquear el flujo del pensamiento y la concentracioacuten Las personas con fobia social muy a menudo temen que otras personas descubran lo que les sucede Por ejemplo que detecten su nerviosismo sudoracioacuten enrojecimiento malestar y temblor Tam-bieacuten temen que otros puedan cuestionar o criticar su situacioacuten y juzgarlos como estuacutepidos o ignorantes Pa-radoacutejicamente esto les impide a la larga el practicar y desensibilizarse dentro de las situaciones que temen y ganar al mismo tiempo experiencia y confianza social Algunas de las situaciones que con maacutes frecuencia evitan los pacientes con AS se muestran en la tabla 14
Es comuacuten que la AS se asocie con una ansiedad anticipatoria Por ejemplo en la medida en que se aproxima la fecha de un evento determinado en el que
se tendraacute que exponer o hacer una ejecucioacuten frente a un grupo de gente aumentaraacute el tipo de ansiedad an-ticipatoria lo cual puede llevar a estados de congela-miento o de evitacioacuten del evento Al cabo de lo cual cualquiera que haya sido la decisioacuten tomada si el re-sultado es negativo reforzaraacute la percepcioacuten de invali-dez social y la autoestima disminuiraacute A la larga se puede establecer un cuadro de depresioacuten o un cuadro cliacutenico mixto con ansiedad y depresioacuten los cuales exa-cerban el malestar ante los eventos sociales4
Subtipos de trastorno por ansiedad social
Para algunos investigadores en la AS existe un espec-tro similar al de otros trastornos psiquiaacutetricos denomina-do laquoespectro del trastorno por ansiedad socialraquo en el que hay una variacioacuten en la percepcioacuten de esta condicioacuten vinculada con aspectos culturales Es importante tomar en cuenta que para algunos criacuteticos del sistema de cla-sificacioacuten psiquiaacutetrica la AS es simplemente un extremo de las capacidades de vinculacioacuten que presentan los seres humanos Eacutestas van desde las personas extrover-tidas e histrioacutenicas hasta el tipo de AS generalizada Sin embargo las demandas sociales en los complejos urba-nos universidades consorcios y comercios exigen la interaccioacuten social afectiva como un valor personal5-7
Dentro del espectro de la AS encontramos en primer lugar un rasgo de caraacutecter que se denomina laquotimidezraquo Aunque la mayoriacutea de las personas experimenten perio-dos de timidez (cerca del 90 de los individuos en au-torreportes expresan haber sentido timidez alguna vez en su vida) eacutesta no es sinoacutenimo ni equivalente de fobia social ya que soacutelo una minoriacutea de ellas desarrollaraacuten AS En las escalas que miden el rasgo de personalidad de timidez cuando estaacuten en el rango de mayor severi-dad el 49 fueron tambieacuten diagnosticadas con AS Es posible encontrar una relacioacuten entre timidez y AS pero no son sinoacutenimos pues una persona puede ser extre-madamente tiacutemida sin sufrir AS La principal diferencia radica en que en la segunda alteracioacuten se presenta an-siedad anticipatoria ante un evento en el que hay una probabilidad de exponerse en un contexto social
El surgimiento del temor en los nintildeos hacia los ex-trantildeos se observa entre los 7 y 10 meses de edad es una respuesta considerada normal y disminuye con el tiempo8 En teacuterminos ontogeneacuteticos se ha propuesto que es normal que los nintildeos de 7 a 10 meses tengan temor a los extrantildeos pues esto genera reacciones de alarma hacia sus padres o cuidadores Sin embargo si persiste y se asocia con temor a situaciones no fa-miliares en la infancia se convierte en un predictor
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
15
RJ Salin-Pascual et al Metilfenidato en pacientes con ansiedad social que reciben escitalopram
temprano de fobia social El mutismo selectivo en la infancia es equivalente a la AS en nintildeos y adultos En esta condicioacuten los nintildeos soacutelo hablan con uno de sus padres o hermanos pero no se comunican con los demaacutes miembros de la familia El 100 de nintildeos con mutismo selectivo desarrollan AS y el 70 de los fa-miliares de primer grado tienen algunas formas de AS dentro del espectro antes mencionado910
Se ha propuesto tambieacuten que parte de la psicopato-logiacutea de la AS se deba a una excesiva preocupacioacuten por la imagen corporal sin que llegue a los extremos de la dismorfofobia (los pacientes perciben zonas de su rostro o cuerpo deformes) pero sin claras tenden-cias a la excelencia social o perfeccionismo social en los que no se permiten tener pequentildeos errores o
defectos lo cual les lleva a que se esteacuten monitorizando continuamente
El ES ha demostrado ser uacutetil en la AS11-13 con un buen margen de seguridad y eficacia pero como parte de la terapia cognitivo-conductual en la que se pide a los pacientes con AS que se expongan a situaciones que han evitado como parte de su enfermedad y que las lleven a cabo siendo un obstaacuteculo a vencer
Existe un reporte en la literatura meacutedica reciente del uso del metilfenidato como monoterapia en la AS en dos pacientes adultos que presentaban ademaacutes tras-torno por atencioacuten deficiente14 El antidepresivo ISRS mejora el estado de ansiedad anticipatoria que hace que los pacientes eviten exponerse sin embargo no implica que realicen sus tareas como parte de la
Tabla 1 Ejemplos de situaciones que el paciente evita
Situaciones que evita Calificar del 0 al 10 Muy importante Importante No importante
Contestar el teleacutefono o hablar por eacutel
Contestar a preguntas en clase
Pedir a alguien que salga con eacutel
Preguntar algo al maestro o pedir ayuda
Ir a fiestas bailar o actividades sociales
Enrojecimiento temblor o sudoracioacuten frente a otras personas
Comer con desconocidos
Entrar a una habitacioacuten donde hay otras personas
Dar un reporte o leer delante de otras personas
Salir en una cita
Invitar a un amigo a salir
Permitir que le hagan una fotografiacutea
Participar en un grupo o en clases
Actuar en puacuteblico
Hablar a una figura de autoridad
Iniciar o unirse a una conversacioacuten
Hacer un examen escrito u oral
Hablar a una figura de autoridad
Ser evaluado
Utilizar bantildeos puacuteblicos
Caminar por pasillos con gente desconocida
Trabajar con grupos de adolescentes
Escribir en el pizarroacuten delante de otras personas
Otras actividades
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
16
Rev Mex Neuroci 201819
terapia cognitivo-conductual Esto es el componente motivacional motor se puede amplificar con este esti-mulante del sistema nervioso central
El perfil farmacoloacutegico del metilfenidato es el de un estimulante con una potencia intermedia entre la cafeiacute-na y la cocaiacutena15 Este efecto se logra por un bloqueo de los transportadores de dopamina y norepinefrina (proteiacutenas de recaptura que remueven estos neuro-transmisores de la hendidura sinaacuteptica)1617 Al aumen-tar el tiempo de exposicioacuten de ambas catecolaminas se refuerza el efecto placentero de ciertas acciones
Los pacientes con AS siacute tienen deseo de participar en fiestas discusiones aproximarse a personas que les resultan atractivas pero una serie de disfunciones cognitivas los llevan a anticiparse a la posibilidad de fracasar y la probabilidad de resultar ridiacuteculos o ser rechazados se lo impide Es por esto que se propone que un agente como el metilfenidato pueda ser de uti-lidad en el tratamiento de la AS
objetivos
Evaluar si el aumento de metilfenidato a un trata-miento convencional con un ISRS produce mejores resultados cliacutenicos y en la terapia cognitivo-conductual en pacientes con AS
Meacutetodo
Se estudiaron 15 pacientes con diagnoacutestico de AS seguacuten los criterios del DSM-IV-TR18 en un protocolo abierto de asignacioacuten de aumento de tratamiento a un ISRS el ES maacutes el metilfenidato grupo MFES y grupo ES La asignacioacuten a cada una de las ramas de tratamien-to se hizo mediante una tabla de nuacutemeros aleatoria
Todos los pacientes fueron evaluados con la entre-vista estructurada para el diagnoacutestico psiquiaacutetrico del eje 1 del DSM-IV-TR19 La escala de Liebowitz para la AS contiene 24 reactivos y 2 columnas para evaluar si el reactivo preguntado produce ansiedad y queacute tanto evita de ser posible enfrentar lo que se le pregunta pues una persona puede tener mucha ansiedad para presentarse a exaacutemenes pero si estaacute en la universidad no podraacute evitarlo Tambieacuten se empleoacute la escala de Ha-milton para la ansiedad de 15 reactivos Los pacientes fueron evaluados cada 2 semanas durante un periodo de 8 semanas Los pacientes recibieron ES 10 mgdiacutea (Selective Psicofarma) y ajustaron su toma al desayuno o cena seguacuten si manifestaban somnolencia o no Esta condicioacuten es idiopaacutetica y soacutelo se pidioacute que fuera notifi-cada Los enfermos con metilfenidato recibieron
siempre 10 mg por la mantildeana al despertar y otra ta-bleta de 10 mg al mediodiacutea (Ritalin Novartis)
Con cada uno de los pacientes se elaboroacute una hoja personalizada de tareas a las que se tendriacutean que ex-poner gradualmente En la tabla 1 se ve un ejemplo de esta herramienta Se empezoacute con las tereas a las que ya se podiacutean exponer aunque con cierta ansiedad que en la hoja de tareas de exposicioacuten correspondiacutea a ca-lificaciones de 5 a 6 A todos los pacientes se les entrenoacute en maniobras de relajacioacuten utilizando las teacutec-nicas de respiracioacuten y de contar mentalmente del uno al cuatro en la inhalacioacuten sostener el aire y expiracioacuten asiacute como en ejercicios de relacioacuten isomeacutetrica Esta tarea se hizo dos veces al diacutea durante las ocho sema-nas del estudio A los pacientes se les pidioacute que hicie-ran estos ejercicios de relajacioacuten antes de enfrentarse a su exposicioacuten graduada
En cada visita se calificoacute cada una de las exposicio-nes logradas con el nuacutemero de la escala analoacutegica visual que obtuvieron en las tareas a exponerse en las situaciones generadoras de AS La exposicioacuten repetida a estas situaciones se calificoacute restando puntos a sus calificaciones basales de cada reactivo de la escala Liebowitz A las ocho semanas se volvieron a aplicar las escalas de Liebowitz para la AS y la de Hamilton para la ansiedad y se rellenoacute una hoja de exposicioacuten graduada con el avance maacuteximo logrado La estadiacutesti-ca que se empleoacute fue la no parameacutetrica
resultados
Se estudiaron 15 pacientes 5 mujeres y 10 hombres sus datos demograacuteficos se muestran en las tablas 2 y 3 Los pacientes del grupo MFES teniacutean todos el diagnoacutes-tico de AS generalizada mientras que en el grupo ES cuatro de ocho presentaban la forma no generaliza Sin embargo en cuanto a la calificacioacuten basal de la escala de Liebowitz no hubo diferencias entre el grupo MFES (3329 plusmn 287) y el grupo ES (3212 plusmn 524) Tampoco hubo diferencias en las escalas de HAM-A basales grupo MFES = 2185 plusmn 703 y grupo ES = 2625 plusmn 704
La comparacioacuten entre los valores basales de la escala de Leibowitz y despueacutes del tratamiento en el grupo MFES mostroacute diferencias significativas (pretrata-miento de 3329 plusmn 287 vs postratamiento de 1371 plusmn 35 prueba del signo de Wilcoxon p lt 0031) mientras que en el grupo ES las diferencias pretratamiento y postra-tamiento no fueron significativas despueacutes de ocho se-manas (3215 plusmn 52 vs 241 plusmn 84 respectivamente prueba del signo de Wilcoxon p = 068)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
17
RJ Salin-Pascual et al Metilfenidato en pacientes con ansiedad social que reciben escitalopram
La escala de Hamilton para la ansiedad en el grupo MFES mostroacute diferencias entre el pretratamiento (2185 plusmn 70) y el postratamiento (914 plusmn 195) (prueba de la U de Mann-Withney p lt 0031) pero no en el grupo ES pretratamiento de 2625 plusmn 704 y postratamiento de 2125 plusmn 74 (prueba de signo de Wilcoxon p = 0125)
En la figura 1 se puede apreciar la reduccioacuten de la puntuacioacuten vinculada a las tareas de exposicioacuten Al inicio del estudio se dio una calificacioacuten de 10 a cada uno de los cinco eventos generadores de ansiedad particulares a cada paciente (hablar en puacuteblico pasar al pizarroacuten conocer a gente nueva comer solo con personas desconocidas etc) por eso se partioacute de 50 puntos como calificacioacuten total sobre los cuales se po-driacutea observar una disminucioacuten a lo largo del estudio Existioacute una diferencia significativa en los pacientes del grupo MFES desde la segunda visita del estudio (un mes) en comparacioacuten con el grupo ES mejoriacutea que prosiguioacute hasta la octava semana
Aun cuando ambos grupos mostraron una reduccioacuten en sus tareas a exponerse en el caso del grupo MFES fue de significancia estadiacutestica esto es maacutes del 50 de sus valores basales (prueba de Friedman χ2 de 210 Gl = 3 p lt 00001) mientras que en el grupo ES la res-puesta fue moderadamente significativa a lo largo de las cuatro primeras semanas de seguimiento (prueba de Friedman p lt 001) Si se toma el criterio de respuesta al tratamiento como la reduccioacuten del 50 de los valores de ingreso al estudio encontramos que en el grupo MFES la respuesta fue del 100 para la octava semana (siete de siete pacientes) mientras que en el caso del grupo ES eacutesta fue del 62 sin que los respondedores corres-pondan en particular a alguno de los dos subtipos de AS estudiados (generalizada vs no generalizada) Los efec-tos secundarios reportados por los pacientes fueron miacute-nimos para el ISRS ndashnaacuteuseas por tres diacuteas maacuteximondash y para el metilfenidato ndashnerviosismo dos diacuteas maacuteximondash Ninguacuten paciente pidioacute ser retirado del estudio
discusioacuten
La respuesta y la mejoriacutea de los pacientes con AS con la combinacioacuten MFES fueron significativamente superiores en los paraacutemetros estudiados En un estu-dio previo con metilfenidato como monoterapia se en-controacute una buena respuesta en dos personas con AS y atencioacuten deficiente en la etapa adulta14 Ninguno de los pacientes del presente estudio habiacutea sido diagnos-ticado con atencioacuten deficiente con o sin hiperactividad a lo largo de su vida
En un metaanaacutelisis reciente en el que se evaluaron estudios con ES en AS que fueran doble ciego
Tabla 2 Grupo de MFES
Paciente Diagnoacutestico Geacutenero Edad
AA FS generalizada Masculino 40
AJ FS generalizada Masculino 52
EE FS generalizada Femenino 42
FP FS generalizada Masculino 40
AP FS generalizada Masculino 22
GE FS generalizada Masculino 30
FS Fobia social
Tabla 3 Grupo de ES
Paciente Diagnoacutestico Geacutenero Edad
BC FS generalizada Masculino 25
GC FS generalizada Femenino 45
NC FS no generalizada Femenino 30
RH FS no generalizada Masculino 25
MR FS generalizada Masculino 38
MP FS generalizada Femenino 20
GL FS no generalizada Femenino 40
AR FS no generalizada Femenino 32
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1a 2a 3a 4a
MFES+ES
ES
VISITASPunt
uaci
oacuten v
incu
lada
a la
s ta
reas
de
expo
sici
oacuten
Figura 1 Cambios en la puntacioacuten de las tareas ansiogeacutenicas
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
18
Rev Mex Neuroci 201819
aleatorizados contra placebo y en los que se empleara la escala de Leibowitz del total de 1061 pacientes en 12 semanas este ISRS fue superior al placebo en todas las dosis utilizadas20 Esta situa-cioacuten se presentoacute en nuestro estudio en el que siacute hubo una mejoriacutea de la AS en la monoterapia pero no significativa para el periodo evaluado de dos me-ses aunque siacute se observoacute una mayor exposicioacuten a las tareas que los pacientes evitaban moderadamen-te significativa Es posible que el aumento de la dosis del ISRS hubiera sido una alternativa pues el com-portamiento de estos medicamentos para el manejo de alteraciones por ansiedad siacute tiene una relacioacuten lineal del tipo dosis-respuesta diferente que en la depresioacuten
En nintildeos con AS y atencioacuten deficiente e hiperactivi-dad de edades entre 8 y 18 antildeos que recibieron mo-noterapia con metilfenidato tambieacuten se encontroacute una respuesta de disminucioacuten de la severidad de la AS a la par que las manifestaciones de atencioacuten deficiente21 en donde el efecto ansioliacutetico parece ser paradoacutejico con un agente de activacioacuten dopamineacutergica pero tam-bieacuten se ha reportado con atomoxetina22
Los efectos del MP fueron euforia aumento de la concentracioacuten y mayor actividad psicomotriz lo cual pudo contribuir a que los pacientes pudieran decidirse a ejecutar sus tareas de exposicioacuten ante eventos an-siogeacutenicos para ellos Este efecto fue notable desde la segunda visita en el grupo MFES En cambio lo que reportaban los pacientes del grupo ES fue que se re-dujo la ansiedad pero no se sintieron motivados para exponerse a sus tareas en particular
El metilfenidato como la mayoriacutea de los estimulan-tes produce un aumento en la autoconfianza lo cual aunado a la baja ansiedad por el ISRS puede tener un papel reforzador en sus exposiciones en el paciente con AS Este efecto reforzador ya se habiacutea reportado previamente16
Existe una zona de discusioacuten con respecto a la AS que se refiere a queacute paraacutemetros utilizar para calificar a un paciente como respondedor o con una remisioacuten Si bien en la depresioacuten mayor siacute hay consenso ndashescala de Hamilton para depresioacuten con menos de 7 puntosndash no existe algo similar en la AS por lo que en un me-taanaacutelisis sobre el tema se concluye que en la AS la respuesta es un paraacutemetro suficiente aunque quizaacutes no el maacutes adecuado23
La principal limitacioacuten del presente trabajo fue que se tratoacute de un estudio abierto y con un nuacutemero reducido de pacientes La otra limitante fue la posibilidad de un
efecto adictivo sin embargo en las dosis administradas y por el tiempo limitado eacuteste no ha sido un problema en los pacientes con AS Se estaacute trabajando en un es-tudio controlado con medicioacuten de una serie de variables y un reto con oxitocina Todo ello puede ahondar nues-tro conocimiento en el tratamiento de este tipo de alte-raciones que limitan las capacidades de las personas que lo padecen pues en un mundo globalizado y tan competitivo como el nuestro tener AS es un serio limi-tante para el disfrute de una buena calidad de vida
Conclusiones
El aumento del metilfenidato al tratamiento farmaco-loacutegico de eleccioacuten en la AS como los ISRS y en par-ticular el ES mostroacute ser eficaz en teacuterminos de exposi-cioacuten a las tareas de la terapia cognitivo-conductual y de la atenuacioacuten de la ansiedad asociada a esta condicioacuten
Bibliografiacutea 1 McKay D Current perspectives on the anxiety disorders implications for
DSM-V and beyond Nueva York Springer 2009 2 Robinson TM Social anxiety symptoms causes and techniques Nueva
York Nova Science Publishers 2010 3 Brunello N den Boer JA Judd LL Kasper S Kelsey JE Lader M et al
Social phobia diagnosis and epidemiology neurobiology and pharmaco-logy comorbidity and treatment J Affect Disord 200060(1)61-74
4 Carre A Gierski F Lemogne C Tran E Raucher-Chene D Bera-Potelle C et al Linear association between social anxiety symptoms and neural activations to angry faces from subclinical to clinical levels Soc Cogn Affect Neurosci 20149(6)880-6
5 Liebowitz MR Ninan PT Schneier FR Blanco C Integrating neurobio-logy and psychopathology into evidence-based treatment of social anxie-ty disorder CNS Spectr 200510(10)suppl13 1-11 discussion 12-13 quiz 14-5
6 Thornton-Wells TA Avery SN Blackford JU Using novel control groups to dissect the amygdalarsquos role in Williams syndrome Dev Cogn Neuros-ci 20111(3)295-304
7 Morris CA The behavioral phenotype of Williams syndrome A recogni-zable pattern of neurodevelopment Am J Med Genet C Semin Med Genet 2010154C(4)427-31
8 Ginsburg GS Grover RL Assessing and treating social phobia in children and adolescents Pediatr Ann 200534(2)119-27
9 Cholemkery H Mojica L Rohrmann S Gensthaler A Freitag CM Can autism spectrum disorders and social anxiety disorders be differentiated by the social responsiveness scale in children and adolescents J Autism Dev Disord 201444(5)1168-82
10 Beidel DC Turner SM American Psychological Association Shy children phobic adults nature and treatment of social anxiety disorder 2ordf ed Washington DC American Psychological Association 2007
11 Lele M Joglekar A Escitalopram for social anxiety disorder Br J Psy-chiatry 2005187290-1 author reply 291-2
12 Kasper S Stein DJ Loft H Nil R Escitalopram in the treatment of social anxiety disorder randomised placebo-controlled flexible-dosage study Br J Psychiatry 2005186222-6
13 Asakura S Hayano T Hagino A Koyama T A randomized double-blind placebo-controlled study of escitalopram in patients with social anxiety disorder in Japan Curr Med Res Opin 201632(4)749-57
14 Koyuncu A Celebi F Ertekin E Kahn DA Extended-release Methylphe-nidate Treatment and Outcomes in Comorbid Social Anxiety Disorder and Attention-deficitHyperactivity Disorder 2 Case Reports J Psychiatr Pract 201521(3)225-31
15 Crunelle CL van den Brink W Dom G Booij J Dopamine transporter occupancy by methylphenidate and impulsivity in adult ADHD Br J Psy-chiatry 2014204(6)486-7
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
19
RJ Salin-Pascual et al Metilfenidato en pacientes con ansiedad social que reciben escitalopram
16 Volkow ND Fowler JS Wang GJ Ding YS Gatley SJ Role of dopami-ne in the therapeutic and reinforcing effects of methylphenidate in hu-mans results from imaging studies Eur Neuropsychopharmacol 2002 12(6)557-66
17 Volkow ND Wang GJ Tomasi D Kollins SH Wigal TL Newcorn JH et al Methylphenidate-elicited dopamine increases in ventral striatum are associated with long-term symptom improvement in adults with at-tention deficit hyperactivity disorder J Neurosci 201232(3) 841-9
18 American Psychiatric Association Task Force on DSM-IV Diagnostic and statistical manual of mental disorders DSM-IV-TR 4a ed Washington DC American Psychiatric Association 2000
19 Othmer E Othmer SC The clinical interview using DSM-IV-TR 1a ed Washington DC American Psychiatric Pub 2002
20 Baldwin DS Asakura S Koyama T Hayano T Hagino A Reines E et al Efficacy of escitalopram in the treatment of social anxiety disorder a meta-analysis versus placebo Eur Neuropsychopharmacol 201626(6)1062-9
21 Golubchik P Sever J Weizman A Methylphenidate treatment in children with attention deficit hyperactivity disorder and comorbid social phobia Int Clin Psychopharmacol 201429(4)212-5
22 Snircova E Marcincakova-Husarova V Hrtanek I Kulhan T Ondrejka I Nosalova G Anxiety reduction on atomoxetine and methylphenidate medication in children with ADHD Pediatr Int 201658(6)476-81
23 Bandelow B Baldwin DS Dolberg OT Andersen HF Stein DJ What is the threshold for symptomatic response and remission for major depres-sive disorder panic disorder social anxiety disorder and generalized anxiety disorder J Clin Psychiatry 200667(9)1428-34
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
20
demencia frontotemporal revisioacuten y nuestro punto de vistaIldefonso Rodriacuteguez-Leyva Joseacute Eduardo Oliva-Barrios Santiago Cueli-Barcena Juan Carrizales-Rodriacuteguez Erika Chi-Ahumada y Mariacutea E Jimeacutenez-CapdevilleServicios de Neurologia y Bioquiacutemica Facultad de Medicina Universidad Autoacutenoma de San Luis Potosiacute SLP Meacutexico
Revista Mexicana de Neurociencia
artiacuteCulo dE rEvisioacuten
resumen
La demencia frontotemporal (DFT) constituye un grupo de enfermedades neurodegenerativas con caracteriacutesticas cliacutenicas fisiopatoloacutegicas y anatomopatoloacutegicas particulares Son un verdadero reto para los meacutedicos y no se produce el suficiente avance en el conocimiento para evitarlas detener su progresioacuten yo proporcionar un tratamiento especiacutefico Ahora nos limi-tamos a dar un diagnoacutestico elegante con un pronoacutestico sombriacuteo Es la demencia neurodegenerativa que comienza en personas menores de 65 antildeos Las principales caracteriacutesticas cliacutenicas son manifestaciones conductuales y del lenguaje que definen y permiten clasificar este trastorno Las proteinopatiacuteas involucradas son p-Tau TDP-43 y FUS Las mutaciones maacutes relacionadas ocurren en los genes tau (MAPT) progranulina (PGRN) especialmente el C9orf72 y otros genes menos co-munes La imagen caracteriacutestica es una atrofia lobar frontotemporal que podemos observar en una tomografiacutea computariza-da y auacuten mejor en una resonancia magneacutetica (RM) cerebral Con algunos estudios funcionales en particular como la RMf (resonancia magneacutetica funcional) tomografiacutea computarizada por emisioacuten de fotoacuten uacutenico (SPECT) o tomografiacutea por emisioacuten de positrones (PET) es posible determinar los patrones caracteriacutesticos de anormalidades de los diferentes subtipos de demencias frontotemporales (DFT) La acumulacioacuten de tau puede determinarse por imagen y hay cambios especiacuteficos en las sustancias gris y blancas que se pueden identificar en los subtipos de DFT No hay un tratamiento especiacutefico disponible y soacutelo se prescriben sintomaacuteticos para la cognicioacuten depresioacuten psicosis crisis epileacutepticas alteraciones en el suentildeo yo peacuterdida en la continencia de las emociones tratando de mejorar la calidad de vida de los pacientes y para ayudar a la familia y al cuidador en su manejo Realizar un diagnoacutestico temprano mediante teacutecnicas novedosas y accesibles es el inicio para encontrar formas de prevencioacuten Una opcioacuten que propone nuestro grupo de investigacioacuten consiste en estudiar la piel de los pacientes afectados buscando la presencia de las proteinopatiacuteas cerebrales reflejadas en la piel Esta teacutecnica puede no soacutelo apoyar el diagnoacutestico sino tambieacuten ayudar a comprender la fisiopatologiacutea del problema e incluso evaluar una res-puesta terapeacuteutica
Palabras clave Demencia frontotemporal (DFT) Variante conductual de DFT (DFTvc) Afasia progresiva primaria (APP) Tau TDP-43 C9orf72 Expresioacuten en la piel
Frontotemporal dementia revision and our point of view
abstract
Frontotemporal lobar dementia is a group of neurodegenerative diseases with clinical physiopathological and anatomopa-thological particular characteristics They are a challenge and there is not enough advance in how to avoid them how to
Correspondencia Ildefonso Rodriacuteguez-Leyva
E-mail ilroleyahoocommx
Disponible en internet 03-01-2019
Rev Mex Neuroci 201819(6)20-31
wwwrevmexneurocienciacom
Fecha de recepcioacuten 23-08-2018
Fecha de aceptacioacuten 11-09-2018
DOI 1024875RMNM18000011
1665-5044copy 2018 Academia Mexicana de Neurologiacutea AC Publicado por Permanyer Meacutexico Este es un artiacuteculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (httpcreativecommonsorglicensesby-nc-nd40)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
21
I Rodriacuteguez-Leyva et al Enfoque de la demencia frontotemporal
introduccioacuten
Las DFT son un grupo de enfermedades neurodege-nerativas caracterizadas por cambios importantes en la conducta o peacuterdida progresiva del lenguaje asociados con alteraciones patoloacutegicas localizadas en los loacutebulos temporales y frontales del cerebro El teacutermino degenera-cioacuten lobar frontotemporal (DLFT) se utiliza para aquellos pacientes que cliacutenicamente presentan la enfermedad y tienen evidencia geneacutetica o histopatoloacutegica (biopsia o post mortem) de DFT La DFT es conocida tambieacuten como el laquodesorden de tresraquo por su asociacioacuten a tres siacutendromes cliacutenicos tres variantes histopatoloacutegicas y tres alteraciones geneacuteticas Es la tercera forma maacutes comuacuten de demencia despueacutes de la enfermedad de Alzheimer (EA) y la demencia con cuerpos de Lewy (DCL)1
Epidemiologia
La DFT se manifiesta a los 45-65 antildeos de edad Se-guacuten la Organizacioacuten Mundial de la Salud se estima que hay 475 millones de personas que padecen demencia y otros 77 millones de casos nuevos cada antildeo En Meacute-xico no existen estadiacutesticas de su prevalencia e inci-dencia La EA es la forma maacutes comuacuten de demencia que contribuye al 60-70 de los casos la DFT es la segunda causa maacutes comuacuten de demencia aunque en sujetos menores de 65 antildeos2 es la primera causa de demencia el 10 ocurre en sujetos menores de 45 antildeos y el 30 en mayores de 65 antildeos Si bien se ha considerado una enfermedad infrecuente ahora se re-conoce y diagnostica maacutes sin embargo el diagnoacutestico no es sencillo y el abordaje cliacutenico en ocasiones no es suficiente3
Caso cliacutenico
MAV mujer de 71 antildeos de edad diestra licenciada en contabilidad aunque en ese momento se dedicaba a las labores del hogar Acude a consulta el diacutea 090418 por un cuadro iniciado aparentemente en diciembre del antildeo anterior en el que la familia nota que teniacutea un llanto maacutes faacutecil y se mostraba maacutes callada de lo que habitualmente soliacutea ser Aunque come y duerme bien el cambio con-ductual se asocia a peacuterdida del lenguaje pues pareceriacutea no encontrar las palabras que queriacutea expresar mostran-do falta de fluencia verbal ademaacutes le costaba trabajo encontrar incluso el nombre de sus nietos y cometiacutea errores frecuentes al nominar o intentar expresar algo
Respecto a los antecedentes importantes destaca hipertensioacuten motivo por el cual toma Cozaar (losartaacuten) le quitaron un fibroadenoma de la mama izquierda y le practicaron abdominoplastia esteacutetica y una hernioplas-tia Niega tabaquismo y etilismo Tuvo cinco gestaciones de las que tiene cinco hijos aparentemente sanos
Anteriormente habiacutea sido estudiada meacutedicamente en las ciudades de Monterrey y Guadalajara en donde se le hizo imagen por resonancia magneacutetica (IRM) de craacuteneo y columna cervical y recibioacute tratamiento antiparkinsoniano
La IRM de craacuteneo de tres meses antes muestra atrofia lobar frontotemporal bilateral y asimeacutetrica con importante afeccioacuten de las aacutereas frontal y temporal (principalmente notable a nivel insular) del lado izquier-do (Fig 1)
Sus constantes vitales son TA de 15090 FC de 68 latidos por minuto frecuencia respiratoria (FR) de 21 por minuto T de 362oC peso de 78 kg y talla de 165 cm La
make an early diagnosis how to stop the progression and how to give them a specific treatment Now our limit is only to give an elegant diagnosis with a hopeless prognosis This dementia starts in younger than 65-year-old The principal clinical characteristics are behavioral and language manifestations that define and classified this problem clinically The proteinopa-thies involved are p-Tau TDP-43 and FUS The genetic mutations are related to the tau gene (MAPT) the progranulin gene especially the C9orf72 and others The image is frontotemporal lobar atrophy that we can follow out with computed tomogra-phy scan or magnetic resonance imaging (MRI) of the brain With some specific MRI SPECT or positron emission tomogra-phy functional studies are possible to determinate the characteristic patterns of abnormalities of the different subtypes of discrete fourier transform (DFT) Accumulation of tau is visible by image and specific changes in grey and white matter in the different subtypes of DFT There is not a specific treatment we use symptomatic drugs for cognition depression psycho-sis seizures sleep disorders loss in the continence of the emotions trying to improve the quality of life of the patient and help to the family and the caregiver in the manage To find new and more ways to make an early diagnosis is the beginning of find possibilities for prevention Our research group is proposing the study of the skin on affected patients looking for the presence of the same proteinopathies in the skin that is present in the brain With this technique there can be the possibili-ty not only to support the diagnosis but also understand the pathophysiology and inclusive evaluate the therapeutic answer
Key words Frontotemporal dementia (DFT) DFT behavioral variant (DFTvc) Primary progressive aphasia (APP) Tau TDP-43 C9orf72 Expression in the skin
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
22
Rev Mex Neuroci 201819
exploracioacuten general praacutecticamente no aporta datos rele-vantes solamente un moderado sobrepeso (IMC de 2865)
La exploracioacuten neuroloacutegica muestra un MMSE de 21 puntos con problemas especialmente en la fluencia y la nominacioacuten agramatismo y parafasias fonoloacutegicas acalculia y apraxia idiomotora aunque parece com-prender lee y escribe La exploracioacuten de los nervios craneales fue normal solamente llamoacute la atencioacuten el hecho que parpadeaba poco En el sistema motor soacutelo se observa discreta bradicinesia el tono la masa la fuerza y los reflejos estaacuten conservados Aparentemen-te no hay alteraciones sensitivas y no se encuentran signos cerebelosos ni meniacutengeos
Por el cuadro cliacutenico y la imagen concluimos que la paciente estaba cursando con una DFT en su variante de afasia progresiva primaria (APP) tipo no fluente lo que fue corroborado por la evaluacioacuten neuropsicoloacutegica
Sus estudios de laboratorio se encontraron dentro de los liacutemites normales No se realizaron electroencefalo-grama pruebas geneacuteticas ni biopsia de piel
El diagnoacutestico sugiere que desafortunadamente la paciente estaba cursando con un proceso neurodege-nerativo que su manejo seriacutea principalmente sintomaacute-tico y su pronoacutestico desfavorable a mediano plazo
La paciente es manejada con fluoxetina memantina y rivastigmina que aparentemente tolera y que por lo menos estabilizan su condicioacuten aunque podriacutea ser controversial el manejo con anticolinesteraacutesicos Su uacuteltimo MMSE realizado el 020818 subioacute dos puntos en relacioacuten con el anterior
siacutendromes cliacutenicos
El espectro cliacutenico incluye a) DFT en su variante conductual (DFTvc) b) APP variante semaacutentica (APPvs) y c) APP no fluente Cada una tiene unas ca-racteriacutesticas cliacutenicas que la distinguen de las otras dos sin embargo conforme la enfermedad progresa pue-den traslaparse entre ellas
En general sus principales caracteriacutesticas cliacutenicas consisten en cambios progresivos en el comportamien-to y la personalidad disfuncioacuten ejecutiva y alteracioacuten progresiva en el lenguaje4
demencia frontotemporal variante conductual
Es la variante maacutes comuacuten aproximadamente el 50 de los casos
Siacutentomas
Se observan cambios sutiles en la personalidad y la conducta que progresan con el tiempo La apatiacutea es el siacutentoma inicial maacutes comuacuten aunque tambieacuten se produ-cen peacuterdida en la empatiacutea y simpatiacutea hacia los demaacutes conductas obsesivas y estereotipadas y cambios en la dieta como glotoneriacutea y preferencia por los alimentos dulces Los pacientes afectados muestran dificultad para la resolucioacuten de problemas y para tener flexibili-dad mental y el razonamiento abstracto tambieacuten se encuentra alterado Algunos pacientes pueden mani-festar siacutentomas psicoacuteticos como ilusiones y alucinacio-nes con cierta frecuencia se desinhiben y se muestran hipersexuales y hacen comentarios inapropiados en momentos inadecuados
Examen neuroloacutegico
En estos pacientes se observan siacutentomas de afeccioacuten del loacutebulo frontal anterior Su aspecto personal es de mal aseo e higiene se comportan de manera inadecuada socialmente y se muestran apaacuteticos y en la exploracioacuten neuroloacutegica pueden encontrarse signos de liberacioacuten frontal (signo de la glabela buacutesqueda chupeteo prensioacuten palmomentoniano etc) Se observa un deacuteficit importante en las funciones ejecutivas no asiacute en la me-moria ni en la capacidad visuoespacial Se suele encon-trar a un sujeto perseverativo confabulatorio e impulsivo asiacute como con dificultad para reconocer las expresiones faciales Si mantiene la fluidez fonoloacutegica y semaacutentica puede incluir palabras obscenas de manera repetitiva5
Figura 1 Imagen de resonancia magneacutetica T1 que muestra la atrofia frontotemporal caracteriacutestica con asimetriacutea especiacutefica acorde con una APP en la paciente del caso cliacutenico presentado como ejemplo de la enfermedad
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
23
I Rodriacuteguez-Leyva et al Enfoque de la demencia frontotemporal
afasia progresiva primaria variante no fluente agramatical
Es un desorden frecuentemente asociado a una atro-fia asimeacutetrica generalmente mayor del hemisferio iz-quierdo en comparacioacuten con el derecho
Siacutentomas
Los pacientes con esta variante tienen conservan la memoria la funcioacuten visuoespacial y su comportamien-to pero tienen peacuterdida progresiva en la capacidad para la expresioacuten verbal El habla no es fluida y se lentifica se producen agramatismos parafasias fonoloacutegicas apraxia en el discurso anomia y les cuesta encontrar las palabras adecuadas La comprensioacuten del lenguaje se mantiene por maacutes tiempo pero finalmente se pier-de Otros deacuteficits asociados son la apraxia idiomotora y la acalculia
Examen neuroloacutegico
El paciente presenta peacuterdida de la fluidez verbal dificultad para las encontrar palabras tartamudea y tiene errores gramaticales con una relativa preserva-cioacuten de la comprensioacuten
Puede haber un sutil deacuteficit motor del lado derecho especialmente si hay extensioacuten del involucramiento del loacutebulo frontal izquierdo
Pueden encontrarse signos ataacutevicos y en ocasiones de parkinsonismo (temblor rigidez bradicinesia e ines-tabilidad postural) Los pacientes con diagnoacutestico de paraacutelisis supranuclear progresiva (PSP) y degenera-cioacuten corticobasal (DCB) pueden cumplir todas las caracteriacutesticas de este problema asociado a su parkin-sonismo de base Para el diagnoacutestico se requiere al menos una de las dos caracteriacutesticas principales (agra-matismo en la produccioacuten del lenguaje o esfuerzo e interrupcioacuten del mismo no congruente con la apraxia del habla) y dos de las siguientes caracteriacutesti-cas a) comprensioacuten limitada de oraciones complejas b) comprensioacuten limitada de una palabra aislada y c) no reconocimiento de objetos aislados6
afasia progresiva primaria variante semaacutentica
Siacutentomas
Esta variable tambieacuten se asocia a siacutentomas relacio-nados con el lenguaje particularmente la presencia de
anomia Los pacientes pueden tener un discurso fluen-te estructurado desde el punto de vista sintaacutectico y fonoloacutegico pero tienen problemas para darle significa-do a las palabras Conforme avanza la enfermedad van perdiendo la capacidad de darle la traduccioacuten concep-tual a los objetos Conservan la memoria la orientacioacuten visuoespacial y la memoria autobiograacutefica pero no expresan parafasias foneacutemicas como ocurre en la va-riante no fluente
Examen neuroloacutegico
El paciente muestra dificultad para dar y recibir informacioacuten al conversar comportamiento anormal de-bido al involucramiento del loacutebulo temporal anterior derecho y sus conexiones con la corteza orbitofrontal Si la regioacuten posterior temporal y las aacutereas visuales de asociacioacuten estaacuten afectadas puede desarrollar agnosia visual y aprosopagnosia (incapacidad para reconocer los rostros)
El resto del examen puede ser normal incluyendo los reflejos frontales que se aprecian maacutes tardiacuteamente
El diagnoacutestico de esta variante se hace cuando los pacientes muestran nomenclatura de confrontacioacuten al-terada (es decir dificultad para nombrar o reconocer objetos o dibujos) dificultad en la comprensioacuten de una sola palabra y si tienen al menos tres de los siguientes problemas a) conocimiento del objeto deteriorado b) dislexia superficial (es decir incapacidad para reco-nocer palabras al leerlas como un todo) o disgrafiacutea (al escribirlas) c) repeticioacuten alterada y d) deterioro en la produccioacuten de habla espontaacutenea7
afasia progresiva logopeacutenica
Es una afeccioacuten del lenguaje con caracteriacutesticas distintivas pero no tan comuacuten como las otras dos va-riantes de APP En esta forma de presentacioacuten los pa-cientes no pierden el significado de las palabras como en la variante semaacutentica ni se ve afectada la pronun-ciacioacuten como en la variante no fluente Los pacientes con afasia logopeacutenica exhiben deterioro del lenguaje pero con dificultades maacutes especiacuteficas en nominar y en la sintaxis de las oraciones cuya caracteriacutestica maacutes prominente es la dificultad para encontrar las palabras Estas personas tienen maacutes probabilidades de tener un lenguaje interrumpido con sonidos para llenar las fre-cuentes pausas los errores fonoloacutegicos y la repeticioacuten de las oraciones mal conformadas Su lenguaje suele ser fluido pero puede confundirse con la variable no fluente debido a que el paciente habla lento y hace
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
24
Rev Mex Neuroci 201819
pausas al no encontrar las palabras que va a utilizar para expresarse Esta variante puede llegar a ser un siacutentoma de inicio focal de la EA ya que en estudios de patologiacutea post mortem se ha encontrado que un 46 de ellas corresponden a EA Tambieacuten puede estar mez-clada cliacutenica y patoloacutegicamente con una DCL en el 8 de los casos ser una DLFT en el 23 u otras enfer-medades con un fenotipo similar en el 23
El diagnoacutestico de la variante logopeacutenica requiere la presencia de las siguientes caracteriacutesticas incapaci-dad para la recuperacioacuten de una sola palabra en el lenguaje espontaacuteneo e imposibilidad para la repeticioacuten de oraciones y frases Ademaacutes de tres de las cuatro siguientes caracteriacutesticas para un diagnoacutestico maacutes cer-tero a) errores fonoloacutegicos en el habla y al nombrar con palabras espontaacuteneas b) comprensioacuten alterada de palabras sueltas y objetos c) tener un discurso motor perdido y d) presentar agramatismo franco8
otras formas de presentacioacuten
La DFT puede estar asociada a otros siacutendromes cliacutenicos que por su extensioacuten y caracteriacutesticas no to-camos en esta revisioacuten como la asociacioacuten con la PSP o con la DCB ambas taupatiacuteas caracterizadas por parkinsonismo La primera se asocia a limitacioacuten de la mirada vertical y caiacutedas tempranas y la segunda a un siacutendrome de mano ajena (alieniacutegena) y si es izquierda a APP
Histologiacutea
La acumulacioacuten de las proteiacutenas p-Tau y TDP-43 (transactive response DNA binding protein 43 kDa) caracterizan el 90 de los hallazgos patoloacutegicos con-firmatorios de DLFT el 10 restante corresponde a acumulacioacuten de la proteiacutena FUS (fused in sarcoma RNA binding protein)9
Factores geneacuteticos implicados
En la DFT se puede encontrar un patroacuten autosoacutemico dominante en el que existen familiares de primer grado afectados (40 de los casos)
Existen al menos ocho genes implicados de los cuales tres son las principales mutaciones (50) el gen de la proteiacutena tau asociada a microtuacutebulos (MAPT) en el cromosoma 17 el gen de la proglanulina (PGRN) tambieacuten relacionado al cromosoma 17 y el gen C9orf72 asociado al cromosoma 910
Correlacioacuten cliacutenico-geneacutetica
De acuerdo a la presentacioacuten cliacutenica (fenotipo) se puede inferir el genotipo La variante conductual se puede asociar a mutaciones en cada uno de los genes (no es discriminatoria) Sin embargo en pacientes con la mutacioacuten en MAPT la desinhibicioacuten conductual es la caracteriacutestica mientras que con la mutacioacuten en granu-lina (GRN) y C9orf72 la apatiacutea es la manifestacioacuten tiacutepica
Las mutaciones en GRN estaacuten asociadas con la va-riante no fluente en un tercio de los casos dejando los otros dos tercios para la variable conductual La varia-ble no fluente no se relaciona con MAPT y es raro que se relacione con C9orf72 Las caracteriacutesticas psicoacuteti-cas son maacutes frecuentes en pacientes con expansiones en C9orf7211
Correlacioacuten geneacutetico-patoloacutegica
Gen tau (MAPT)
El gen tau (MAPT) se ubica en 17q21-22 Se ha en-contrado que maacutes de 30 diferentes mutaciones en este gen se relacionan con la DFT Todas las mutaciones se encuentran localizadas entre los exones 9 y 13 y dentro de estas mutaciones se relacionan a un aumento des-proporcionado de las isoformas 3R y 4R que ocasionan cambios en la afinidad de la unioacuten de la tubulina y la actividad estabilizante de los microtuacutebulos
Cualquier exceso de proteiacutena pTau (tau fosforilada) es empaquetado como residuo no digerible que con-forma cuerpos de inclusioacuten (cuerpos de Pick conforma-dos por marantildeas neurofibrilares diferenciables de las de la EA) Los portadores de mutaciones en MAPT se caracterizan por tener depoacutesitos de proteiacutenas tau inso-lubles y agregadas dentro de las neuronas ceacutelulas gliales de la corteza cerebral y otras regiones
El fenotipo cliacutenico de mutaciones de este gen es heterogeacuteneo pero los cambios conductuales la disca-pacidad semaacutentica la peacuterdida de la memoria episoacutedica y el parkinsonismo han sido propuestos como las cla-ves sugerentes de las manifestaciones cliacutenicas12
Gen de la progranulina (PGRN)
La progranulina y la granulina tienen un papel de remodelacioacuten en los tejidos La progranulina es ex-presada en las neuronas y en la microgliacutea El gen estaacute ubicado en 17q21 y esta mutacioacuten aparece en el 5-20 de los pacientes con historia familiar
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
25
I Rodriacuteguez-Leyva et al Enfoque de la demencia frontotemporal
positiva y el 1-5 se relaciona con los de aparicioacuten esporaacutedica Mutaciones en este gen generan codo-nes de paro prematuros que causan peacuterdida de hasta el 50 de la proteiacutena codificada lo que lleva a una enfermedad por haploinsuficiencia caracteri-zada por neuroinflamacioacuten con microgliosis y astro-gliosis en la corteza los hipocampos los taacutelamos y el tallo cerebral
Los portadores de esta mutacioacuten parecen presentar el fenotipo cliacutenico maacutes variado La disfuncioacuten en el lenguaje es comuacuten mientras la enfermedad avanza Los siacutentomas extrapiramidales se pueden presentar en un 40-60 de los casos13
Gen C9orf72 9 (marco de lectura abierta 72 en el cromosoma 9)
Codifica para una proteiacutena citoplasmaacutetica neuronal localizada en terminales presinaacutepticas Mutaciones en este gen parecen ser la anomaliacutea geneacutetica maacutes comuacuten para la DFTvc (11) y para la demencia asociada a la esclerosis lateral amiotroacutefica (23)
Los portadores de la expansioacuten de este gen presen-tan con mayor frecuencia brotes de psicosis con alu-cinaciones e ilusiones14
Otros genes implicados
Se han asociado a la DLFT otras mutaciones como la del gen VCP (que codifica a la proteiacutena que contiene valosina) asociado a la triacuteada cliacutenica de demencia lo-bar frontotemporal miopatiacutea por cuerpos de inclusioacuten y enfermedad de Paget15
Pruebas geneacuteticas
Se realizan las pruebas geneacuteticas para buscar mu-taciones de C9orf72 MAPT y PGRN
Otros biomarcadores son la proteiacutena β amiloide 42 disminuida y el aumento de la proteiacutena p-Tau (Tau fos-forilada) en el LCR que tiene una sensibilidad y espe-cificidad aproximada del 80 para la EA mientras que en la demencia lobar frontotemporal los niveles de tau suelen ser normales o incluso bajos y los de β amiloide 42 son maacutes altos que en el Alzheimer Los niveles seacute-ricos de progranulina pueden manifestar la mutacioacuten de GRN en portadores y pacientes Se encuentran auacuten en proceso de investigacioacuten marcadores en el LCR de cadenas ligeras de neurofilamentos para TDP-43 y progranulina16
neuroimagen
El hallazgo caracteriacutestico de la DFTvc en estudios de neuroimagen es atrofia o hipometabolismo del loacutebulo frontal o temporal anterior derecho
Recientemente se han empleado nuevos meacutetodos diagnoacutesticos con diferentes modalidades de ima-gen (tractografiacutea PET RM funcional entre otras) las cuales han permitido la posibilidad de investigar las alteraciones estructurales y funcionales en la conecti-vidad cerebral y han ayudado en la visualizacioacuten de la deposicioacuten patoloacutegica de las proteiacutenas implicadas en esta enfermedad
Los primeros estudios de neuroimagen que cuantifi-can la atrofia de IRM e hipometabolismo y que han usado la PET con 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) han revelado patrones caracteriacutesticos de anomaliacuteas en los subtipos de DFT
Los avances recientes en nuevas modalidades de imaacutegenes como la imagen de tensor de difusioacuten (DTI) la RM funcional en estado de reposo la angiografiacutea no contrastada (ASL) y la PET-tau proporcionan resulta-dos prometedores y nuevas teacutecnicas para investigar la conectividad y los cambios moleculares en estos sub-grupos cliacutenicos geneacuteticos y patoloacutegicos17
Neuroimagen en la demencia frontotemporal
Los pacientes con mutaciones MAPT presentan prin-cipalmente atrofia focal y simeacutetrica del loacutebulo temporal anterior y loacutebulo orbitofrontal Las mutaciones GRN co-muacutenmente se presentan con una atrofia marcada asi-meacutetrica de las regiones parietal y frontal inferiores Y las mutaciones C9orf72 muestran un patroacuten de atrofia simeacutetrico maacutes distribuido que afecta predominantemen-te a los loacutebulos frontales en las regiones dorsolaterales y mediales asiacute como en la regioacuten orbitofrontal con peacuterdida adicional en los loacutebulos temporal anterior pa-rietal y occipital asiacute como los taacutelamos y el cerebelo
En las taupatiacuteas la enfermedad de Pick puede aso-ciarse con atrofia asimeacutetrica a menudo en la corteza frontal (incluidas las regiones orbitofrontal medial y dorso lateral principalmente) con afeccioacuten de los loacutebu-los temporales anteriores y la iacutensula
La RMf en estado de reposo puede ser usada para dilucidar la funcioacuten de las redes sinaacutepticas conectadas entre siacute midiendo fluctuaciones sincronizadas depen-dientes del tiempo en los niveles de oxigenacioacuten de la sangre (sentildeal BOLD) como una medida sustituta de la actividad neuronal coordinada
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
26
Rev Mex Neuroci 201819
En la variante conductual se ha descrito la reduccioacuten en la conectividad entre diferentes partes del cerebro que incluyen el loacutebulo frontal el ciacutengulo anterior la iacutensula la amiacutegdala el taacutelamo medial y el cuerpo es-triado ventral todas estas regiones estaacuten implicadas en las emociones (Tabla 1)
El hallazgo caracteriacutestico de la APPvs es la atrofia del polo temporal anterior dominante
El hallazgo caracteriacutestico de la afasia progresiva primaria variante no fluente agramatical (APPvnf) es
atrofia del giro frontal inferior izquierdo cercano al aacuterea perisilviana e involucrando al aacuterea de Broca
En resumen los estudios funcionales de conectivi-dad nos han demostrado que en la DFT las aacutereas anatoacutemicas involucradas se ven afectadas con fenoti-pos especiacuteficos18
Reconocer las alteraciones de las conexiones en la sustancia blanca estructural es de particular intereacutes en la comprensioacuten de la propagacioacuten de la neu-rodegeneracioacuten El estudio de DTI nos permite la
Tabla 1 Criterios diagnoacutesticos para la DFTvc
Criterios diagnoacutesticos
Consenso internacional de criterios para el diagnoacutestico de la DFTvc
Enfermedad neurodegenerativa comienzo insidioso y deterioro progresivo y gradual de la conducta o cognicioacuten
bvDFT posiblendash Siacutentomas persistentes o recurrentes de las siguientes manifestacionesndash Al menos tres de los siguientes siacutentomas
ndash Conducta desinhibida al inicio de la enfermedad (al menos uno de los siguientes)ndash Comportamiento social inadecuadondash Peacuterdida de modales o conductas de comportamiento socialndash Acciones impulsivas o precipitantes
ndash Apatiacutea o inercia al inicio de la enfermedad (al menos uno)ndash Apatiacuteandash Inercia
ndash Peacuterdida de empatiacutea o simpatiacutea (al menos uno)ndash Respuesta disminuida a las necesidades o sentimientos de otras personasndash Disminucioacuten del intereacutes por actividades sociales interrelaciones o calidez personal
ndash Comportamiento perseverativo estereotipado o compulsivoritualista (al menos uno)ndash Movimientos simples repetidosndash Comportamiento ritualista complejo o compulsivondash Estereotipia del lenguaje
ndash Hiperoralidad y cambio de las costumbres alimenticias (al menos uno)ndash Cambios en las preferencias alimentariasndash Atraconesndash Exploracioacuten bucal o consumo de objetos no comestibles
ndash Perfil neuropsicoloacutegico alterado con todos los siguientesndash Deacuteficit en las funciones ejecutivasndash Preservacioacuten relativa de la memoria episoacutedicandash Preservacioacuten de las habilidades visuespaciales
bvDFT probablendash Todos los siguientes deben estar presentes
ndash Cumple con criterios para bvDFT posiblendash Deterioro funcional significativondash Estudios de imagen consistentes con bvDFT (al menos uno)
ndash Atrofia frontal o temporal en RM o TC de craacuteneondash Hipoperfusioacuten en PET o hipometabolismo en SPECT frontal o temporal anterior
bvDFT con enfermedad definitiva de degeneracioacuten lobar frontotemporalndash Debe contar con el criterio 1 ademaacutes del criterio 2 o 3
1 Cumple con criterio para bvDFT posible o probable2 Evidencia histopatoloacutegica de DLFT en biopsia o post mortem3 Presencia de mutacioacuten patogeacutenica conocida
Criterios de exclusioacutenndash Los criterios 1 o 2 deben ser contestados de forma negativa para cualquier diagnoacutestico de bvDFTndash El criterio 3 puede ser positivo para posible bvDFT y negativo para probable bvDFT
1 El patroacuten de deacuteficit es mejor explicado por otra afeccioacuten meacutedica o del sistema nervioso no degenerativa2 Los cambios conductuales se explican mejor por un diagnoacutestico psiquiaacutetrico3 Los biomarcadores sugieren fuertemente EA u otro proceso neurodegenerativo
bvDFT Variante conductual de la DFT TC Tomografiacutea computerizada
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
27
I Rodriacuteguez-Leyva et al Enfoque de la demencia frontotemporal
visualizacioacuten de las conexiones estructurales al medir la direccioacuten (anisotropiacutea fraccional [FA]) y el nivel de difusividad (radial y axial) del agua en los tractos ner-viosos Una FA elevada nos indica fibras conectadas intactas ya que la difusioacuten del agua estaacute restringida direccionalmente a lo largo de estos tractos Por lo tanto una disminucioacuten en FA y un aumento en la difu-sividad sugieren la degeneracioacuten de estas fibras direc-cionales y la peacuterdida de conectividad estructural dentro del cerebro19
En la variante conductual los pacientes presentan reduccioacuten extendida en FA y un incremento en las me-didas de difusividad en los tractos con conexiones re-ciacuteprocas a los loacutebulos frontal y temporal Los tractos clave incluyen el fasciacuteculo uncinado la rodilla del cuerpo calloso y el ciacutengulo Tambieacuten se han reportado altera-ciones en las partes anteriores de los fasciacuteculos longi-tudinales superior e inferior y del fasciacuteculo frontooccipital inferior regiones conectadas de materia gris20
En los pacientes que sufren la variante conductual con mutacioacuten en MAPT el ciacutengulo y el fasciacuteculo unci-nado estaacuten particularmente afectados Se han encon-trado anormalidades funcionales y estructurales en el fasciacuteculo uncinado en sujetos presintomaacuteticos que tie-nen la mutacioacuten de este gen
En portadores de la mutacioacuten C9orf72 se han de-mostrado reducciones en FA en los peduacutenculos cere-belares superiores21
En la APPvs predominan las anormalidades fronto-temporales del lado izquierdo incluyendo el fasciacuteculo uncinado y el fasciacuteculo longitudinal inferior
En la APPvnf hay una disminucioacuten en la FA y un incremento en la difusividad con predominio de anor-malidades frontotemporales izquierdas
De acuerdo con la distribucioacuten de la peacuterdida de vo-lumen de materia gris las anomaliacuteas de la sustancia blanca en las variantes de la APP variante logopeacutenica (APPvl) demuestran predominio frontoparietal izquier-do incluidos el fasciacuteculo longitudinal superior izquierdo y el fasciacuteculo arqueado particularmente
Las mediciones de DTI tambieacuten parecen ser prome-tedoras como marcadores para identificar los cambios patogeacutenicos maacutes tempranos en la DFT Los tractos que demuestran anormalidades estaacuten conectados a regio-nes de peacuterdida significativa de materia gris en las tres variantes sindroacutemicas pero a menudo la integridad de la sustancia blanca precede a los cambios corticales Esto se ve respaldado por estudios presintomaacuteticos que detectan cambios en la sustancia blanca en au-sencia de anormalidades en la sustancia gris22
Otros estudios que se utilizan en la actualidad y en algunas instituciones que cuentan con el equipo reque-rido son la FDG-PET y la SPECT meacutetodos de perfusioacuten ampliamente utilizados para investigar los patrones del metabolismo cerebral de la glucosa o la perfusioacuten ce-rebral como medidas de la disfuncioacuten neuronal La SPECT permite evaluar zonas cerebrales con perfusioacuten sanguiacutenea y otorga informacioacuten adicional cuando se conocen aacutereas con atrofia focal y que pueden o no tener hipoperfusioacuten Esto se asocia a la enfermedad que la estaacute ocasionando ya sea EA o DFT La preser-vacioacuten de perfusioacuten en el loacutebulo parietal en la SPECT nos ayuda a diferenciar el diagnoacutestico de DFT y EA con una sensibilidad del 80 Los patrones de hipo-metabolismo tienden a concordar estrechamente con los patrones de atrofia El hipometabolismo en las re-giones frontotemporales comuacutenmente se encuentra en pacientes con DFTvc y afecta particularmente a las regiones orbitofrontal y dorso lateral a la corteza pre-frontal medial y a los polos temporales anteriores En los pacientes con APPvs predomina el hipometabolis-mo del loacutebulo temporal con afectacioacuten asimeacutetrica del hemisferio izquierdo en la corteza entorrinal y perirrinal polos temporales inferiores y amiacutegdala
Los pacientes con APPvnf tienen un hipometabolis-mo maacutes pronunciado particularmente en las regiones frontales izquierdas inferiores
Los pacientes con APPvl muestran un hipometabo-lismo frontotemporoparietal izquierdo distribuido parti-cularmente en los loacutebulos temporales en su porcioacuten lateral loacutebulos frontales en su regioacuten posterior y lateral junto con las regiones de los nuacutecleos caudados el ciacutengulo posterior y el precuacuteneo
La FDG-PET y la SPECT se han utilizado ampliamente para evaluar los cambios metaboacutelicos regionales en la DFT y tienen valor en el diagnoacutestico diferencial y la deteccioacuten temprana de anomaliacuteas
La ASL (arterial spin labeling) ayuda a evidenciar el flujo sanguiacuteneo cerebral y si existe alguna alteracioacuten Las imaacutegenes de ASL pueden emplearse para evaluar el flujo sanguiacuteneo cerebral usando H2O de sangre ar-terial marcada magneacuteticamente como marcador endoacutegeno
Pacientes con DFTvc muestran hipoperfusioacuten bilate-ral en las regiones frontal anterior y cingular mientras que los pacientes con EA presentan un perfil maacutes pos-terior que incluye las regiones parietales medial cin-gulada posterior y el precuacuteneo Recientemente se ha demostrado que la presencia de hipoperfusioacuten cingulada posterior es un marcador de diagnoacutestico diferencial y
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
28
Rev Mex Neuroci 201819
resulta sensible en las primeras etapas para diferenciar la EA con DFTvc23
Existen otros meacutetodos diagnoacutesticos que nos permi-ten generar una imagen molecular al momento como es el caso de la PET amiloide El desarrollo de marca-dores de imaacutegenes basados en PET que se unen y muestran la distribucioacuten de agregaciones anormales de amiloide en el cerebro ha demostrado ser valioso para visualizar la neuropatologiacutea in vivo24
Varios estudios han demostrado la utilidad diagnoacutes-tica de las imaacutegenes de amiloide para ayudar a la di-ferenciacioacuten de EA de DFT con una sensibilidad y una especificidad relativamente altas dado que las placas de Abeta son un marcador distintivo de EA y no estaacuten dentro del espectro patoloacutegico de la DFT La mayoriacutea de los pacientes con DFT revelan hallazgos de imagen negativos para Abeta con la notable excepcioacuten de los pacientes con afasia progresiva primaria variante logo-peacutenica (APPvl) que generalmente tienen enfermedad subyacente de EA y por lo tanto retencioacuten del marca-dor amiloide (tabla 2) Varios estudios tambieacuten revelan un pequentildeo porcentaje de pacientes con DFTvc APP-vs y APPvnf con PET amiloide positivo25
En resumen la PET amiloide es de utilidad para di-ferenciar la EA de la DFT incluso en presencia de siacuten-tomas cliacutenicos superpuestos Ademaacutes puede resultar uacutetil para detectar presentaciones de DFT atiacutepicas con
EA subyacente o enfermedad mixta Su valor es mayor en individuos maacutes joacutevenes debido a la alta prevalencia de placas amiloide en poblaciones maacutes viejas
El desarrollo de estos marcadores moleculares en la PET ha dado paso a que se puedan buscar ligandos selectivos de ciertas enfermedades como es el caso del ligando de tau en la DFT El reciente desarrollo de ligandos de PET selectivos para la para el marcaje de tau tiene un claro potencial para mejorar el diagnoacutestico diferencial en la DFT asiacute como en la estadificacioacuten de la carga de tau dentro de las taupatiacuteas Existen varios desafiacuteos para las imaacutegenes tau primero los agregados tau son principalmente intracelulares por lo que el mar-cador debe cruzar con eacutexito la barrera hematoencefaacuteli-ca y la membrana celular para alcanzar su objetivo Ademaacutes las seis isoformas diferentes de tau presentes en combinaciones alteradas en diferentes fenotipos cliacute-nicos y agregados de tau estaacuten sujetas a una variedad de modificaciones postraduccionales que conducen a diversas conformaciones ultraestructurales Estos y otros maacutes factores han impedido que esta modalidad sea una opcioacuten viable para el diagnoacutestico26
En conclusioacuten el campo de la neuroimagen en la DFT ha logrado avances significativos en los uacuteltimos antildeos los cuales han sido impulsados por una mejor comprensioacuten de la geneacutetica subyacente y la enfermedad junto con las mejoras en las imaacutegenes y en particular
Tabla 2 Hallazgos estructurales y funcionales en la imagen de los pacientes con DFT
Variante Hallazgos
RM PETSPECT
DFTvc Atrofia en la corteza prefrontal regiones temporales anteriores ciacutengulo anterior estriado e iacutensula
Disminucioacuten de FA en fasciacuteculo uncinado genu del cuerpo calloso y ciacutengulo fasciacuteculos longitudinales superiores e inferiores y fasciacuteculo frontooccipital inferior
DFTvnf Peacuterdida cortical predominante del hemisferio izquierdo atrofia que afecta predominantemente a la parte opercular en la circunvolucioacuten frontal inferior y se extiende a las cortezas prefrontal y temporal caudado y atrofia del putamen bilateralmente
FA disminuida en fasciacuteculo uncinado izquierdo fasciacuteculo folicular longitudinal inferior cuerpo calloso y ciacutengulo preservacioacuten notable de la sustancia blanca occipital tallo cerebral y cerebelo
DFTvs Peacuterdida cortical predominante del hemisferio izquierdo peacuterdida de materia gris predominantemente en circunvoluciones temporales y fusiformes inferiores polo temporal corteza parahipocampal corteza entorrinal las peacuterdidas se extienden a las cortezas cingulada anterior orbitofrontal frontal inferior e insular
FA disminuida en el fasciacuteculo longitudinal superior izquierdo cuerpo calloso regiones izquierdas del ciacutengulo orbitofrontal izquierdo frontal inferior temporal anterior y parietal inferior de la sustancia blanca
APPvl Atrofia del ciacutengulo posterior y temporoparietal izquierdo
Peacuterdidas notables de la sustancia blanca en regiones frontoparietales izquierdas incluyendo fasciacuteculo longitudinal superior izquierdo y fasciacuteculo arqueado
RM resonancia magneacutetica DFT demencia fronto‑temporal DFTvc demencia fronto‑temporal variante conductual DFTvnf demencia fronto‑temporal variante no fluente DFTvs Demencia frontotemporal variante semaacutentica APPvl Afasia progresiva primaria variante logopeacutenica
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
29
I Rodriacuteguez-Leyva et al Enfoque de la demencia frontotemporal
el desarrollo de imaacutegenes moleculares de tau con ma-yor afeccioacuten en aacutereas especiacuteficas (Tabla 3)
otras posibilidades diagnoacutesticas
Recientemente ha surgido la idea de que estas en-fermedades podriacutean estudiarse en la piel dado que el cerebro y la piel tienen origen ectodeacutermico Suzuki et al han informado de la expresioacuten de TDP-43 en la epidermis de pacientes con esclerosis lateral amiotroacutefi-ca27 Nuestro grupo de investigacioacuten tiene el objetivo de evaluar la presencia de TDP-43 y Tau en la epidermis de pacientes con EA DFT ALS y controles sanos uti-lizando anticuerpos monoclonales en secciones de piel incluidas en parafina Como se revisoacute anteriormente TDP-43 y las proteiacutenas Tau son posibles biomarcadores para la DFT y la EA y anteriormente demostramos la presencia en la piel de proteiacutenas relacionadas con otras enfermedades neurodegenerativas28
Es probable que mediante inmunohistoquiacutemica con anti-TDP-43 y anti-Tau en biopsias de piel pueda desarrollarse un biomarcador uacutetil expresado en la epi-dermis uacutetil para el estudio del espectro de estas enfer-medades29 (Fig 2)
tratamiento y manejo
El tratamiento de este tipo de demencia es sintomaacute-tico ya que no existe un medicamento que evite el proceso neurodegenerativo propio de la enfermedad La educacioacuten familiar o del cuidador y el tratamiento no farmacoloacutegico de soporte en cuestiones de seguri-dad y comportamiento son esenciales Sin embargo las estrategias no farmacoloacutegicas se consideran la in-tervencioacuten preferida antes de recurrir a terapias farma-coloacutegicas que pueden exacerbar las comorbilidades
meacutedicas que afectan a pacientes maacutes ancianos El objetivo principal de las intervenciones no farmacoloacute-gicas es prevenir conductas disruptivas aliviar los siacuten-tomas y disminuir la angustia del cuidador
Tratamiento no farmacoloacutegico
Los enfoques ambientales apuntan a disminuir la irri-tabilidad la agresividad y la ansiedad que surgen de la dificultad de los pacientes para procesar la informacioacuten de los estiacutemulos diarios Estas intervenciones incluyen reducir el ruido limitar la sobreestimulacioacuten simplificar los paraacutemetros sociales al limitar la interaccioacuten a pe-quentildeos grupos de personas y facilitar la eliminacioacuten de actividades diarias complicadas que pueden confundir y por lo tanto agitar a los pacientes La introduccioacuten
Tabla 3 Caracteriacutesticas distintivas de las principales variedades de DFT Finalmente el paciente termina en un mutismo acineacutetico en el transcurso de cuatro a siete antildeos de evolucioacuten
Variante Manifestaciones cliacutenicas Topografiacutea
DFTvc Apatiacutea desinhibicioacuten conductas obsesivas y estereotipadas peacuterdida de empatiacutea y simpatiacutea aplanamiento afectivo desalintildeo comportamiento social inadecuado y dificultad para el pensamiento abstracto planeacioacuten y resolucioacuten de problemas
Atrofia frontal bilateral
APPvnf Habla no fluente con agramatismos anomia parafasias fonoloacutegicas de inicio insidioso y progresioacuten gradual disartria acalculia apraxia ideomotora lectura con paralexias foneacuteticas y escritura con errores ortograacuteficos
Atrofia frontotemporal asimeacutetrica con predominio del hemisferio izquierdo principalmente del giro frontal inferior
APPvs Habla fluente con anomia y deterioro en la comprensioacuten de las palabras parafasias semaacutenticas circunloquios agnosia de objetos (visual) y caras (prosopagnosia) dislexia superficial o disgrafiacutea repeticioacuten alterada y deterioro en la produccioacuten de habla espontaacutenea
Atrofia temporal anterior bilateral con predominio izquierdo
Figura 2 Secciones epideacutermicas tentildeidas para TDP‑43 y p‑Tau Observamos un patroacuten de inmunopositividad similar para TDP‑43 con inclusiones en el nuacutecleo y el citoplasma Sin embargo para p‑Tau existe una inmunopositividad citoplasmaacutetica difusa Escala de 10 mm
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
30
Rev Mex Neuroci 201819
de juegos o viejos pasatiempos puede reducir la des-inhibicioacuten y el comportamiento inapropiado El ejercicio tambieacuten reduce los siacutentomas conductuales
La terapia cognitiva conductual se estaacute estudiando actualmente como una posible opcioacuten para modular el comportamiento30
Tratamiento farmacoloacutegico
Normalmente se utilizan los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina para mejorar los trastornos de la conducta la desinhibicioacuten la agitacioacuten o la irrita-bilidad y la compulsioacuten a ingerir alimentos ricos en carbohidratos Estos medicamentos no tienen efecto sobre los siacutentomas cognitivos31
La psicosis y la agresioacuten pueden requerir medica-mentos neuroleacutepticos como la quetiapina olanzapina o risperidona (aunque las dos uacuteltimas se evitan si el paciente tiene parkinsonismo asociado) Se ha sugerido que los antipsicoacuteticos son maacutes uacutetiles para tratar los siacutentomas psicoacuteticos en pacientes con el subtipo C9orf72 de la DFT pero una vez maacutes los datos estaacuten limitados por un mayor riesgo de efectos secundarios extrapira-midales y morbilidad en pacientes con demencia lo que impide la utilizacioacuten segura de estos neuroleacutepticos32
Los estudios con la memantina o los inhibidores co-linesteraacutesicos no han mostrado efectos contundentes sobre la cognicioacuten e incluso se han reportado casos en los que se produce un empeoramiento de los siacuten-tomas con el uso de donepecilo33
Algunos informes muestran efectos positivos de la clomipramina y carbamacepina en el tratamiento de las conductas compulsivas y de una conducta sexual inapropiada3435
Compuestos con propiedades amineacutergicas como la selegilina y la dextroanfetamina compensan la disfun-cioacuten dopamineacutergica involucrada en los siacutentomas de la DFT como la apatiacutea
Algunos estudios demuestran que el topiramato es efectivo como agente antiimpulsivo
Debido a las limitadas intervenciones psicofarmaco-loacutegicas contemporaacuteneas disponibles para los meacutedicos se estaacuten investigando varios enfoques novedosos para desarrollar tratamientos maacutes efectivos para los siacutento-mas de la DFT Uno de estos enfoques es el uso del neuropeacuteptido oxitocina para ayudar en el comporta-miento mediador y mejorar la apatiacutea y la empatiacutea en pacientes con APPvs Bebidas que contienen omega-3 complejo B colina y antioxidantes han pudieran mejorar los siacutentomas Otro estudio sugirioacute que la agomelatina
un agonista del receptor de la melatonina puede me-jorar la apatiacutea en pacientes con DFT36
Los ensayos cliacutenicos con nuevos faacutermacos dirigidos a genes especiacuteficos proteiacutenas y viacuteas relacionadas con tau progranulina y C9orf72 preveacuten un mejor futuro cercano Por ejemplo un meacutetodo que se ha propuesto es elevar los niveles de PGRN a traveacutes de la manipu-lacioacuten molecular de las viacuteas bioloacutegicas utilizando aacutecido hidroxaacutemico suberoilanilida tratamiento con androacutege-nos y bafilomicina A1
En resumen debido a los datos y el poder limitado del tratamiento farmacoloacutegico de la DFT las interven-ciones no farmacoloacutegicas y la ayuda del cuidador son las opciones de manejo maacutes viables37
Perspectivas
Hay un largo camino por recorrer en la comprensioacuten de la DFT Como un problema neurodegenerativo estas enfermedades se correlacionan con los sitios anatoacutemicos del cerebro afectados con proteinopatiacuteas especiacuteficas Las manifestaciones cliacutenicas estaacuten rela-cionadas con los hallazgos de imagen Es posible que podamos ver los mismos hallazgos que el cerebro muestra con el uso de biomarcadores de la piel laquocomo un espejo del cerebroraquo ya que ambos tejidos tienen un origen neuroectodeacutermico Podriacutea ser una forma fantaacutestica de estudiar desde la fisiopatologiacutea hasta la respuesta terapeacuteutica cuando podamos tener un trata-miento especiacutefico para la DFT
Conclusiones
La DFT es la demencia neurodegenerativa maacutes fre-cuente antes de los 65 antildeos Sus principales manifesta-ciones cliacutenicas son la afeccioacuten del lenguaje y las altera-ciones del comportamiento La mayoriacutea de los casos son esporaacutedicos y hay tres principales mutaciones cuando es geneacutetica MAPT (cromosoma 17q2132) PGRN (17q2132) y C9orf72 (9p212) El conocimiento del pro-blema ha permitido hacer un diagnoacutestico de mayor pre-cisioacuten basado en la cliacutenica a) aspectos conductuales apatiacutea desinhibicioacuten conductas obsesivo-compulsivas estereotipias glotoneria desalintildeo y b) aspectos del len-guaje peacuterdida de la fluencia verbal agramatismo para-fasias fonoloacutegicas anomia apraxia en el discurso diver-sas agnosias dislexia agrafia parafasias semaacutenticas y frecuentemente encontramos signos de liberacioacuten frontal que progresaraacute al final hasta el mutismo La imagen pue-de mostrar la afeccioacuten estructural principalmente de atro-fia frontotemporal que puede ser francamente asimeacutetrica
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
31
I Rodriacuteguez-Leyva et al Enfoque de la demencia frontotemporal
si la afeccioacuten es maacutes de lenguaje (izquierda) la atrofia es maacutes temporal si la APP es maacutes semaacutentica y frontal bilateral si la variante de presentacioacuten es conductual No hay un tratamiento especiacutefico por lo que debemos con-formarnos con dar manejo sintomaacutetico para mejorar la calidad de vida del paciente (antidepresivos antipsicoacuteti-cos atiacutepicos) El uso de memantina y anticolinesteraacutesicos es controversial El pronoacutestico es malo a mediano plazo La uacutenica forma de realizar un diagnoacutestico definitivo es teniendo el tejido cerebral y demostrando la presencia de cuerpos de Pick con proteiacutena p-Tau agregada microglio-sis astrogliosis y acumulacioacuten de FUS y TDP-43 Nues-tro grupo de investigacioacuten ha propuesto la piel como un posible sitio de estudio de las proteinopatiacuteas en sujetos vivos para demostrar la presencia de la proteiacutena p-Tau TDP-43 y FUS en sujetos afectados lo que nos permitiriacutea conocer no soacutelo su presencia sino tambieacuten conocer me-jor la fisiopatogenia estudiar posibles tratamientos e in-cluso evaluar su respuesta
Bibliografiacutea 1 Bang J Spina S Miller BL Frontotemporal dementia Lancet 2015
386(10004)1672-82 2 Duthey B Background paper 611 Alzheimer disease and other demen-
tias A Public Health Approach to Innovation 20131-74 3 Onyike CU Diehl-Schmid J The epidemiology of frontotemporal demen-
tia Int Rev Psychiatry 201325(2)130-7 4 Chare L Hodges JR Leyton CE McGinley C Tan RH Kril JJ et al New
criteria for frontotemporal dementia syndromes clinical and pathological diagnostic implications J Neurol Neurosurg Psychiatry 201485(8)865-70
5 Rascovsky K Hodges JR Kipps CM Johnson JK Seeley WW Meacutendez MF et al Diagnostic criteria for the behavioral variant of fronto-temporal dementia (bvDFT) current limitations and future directions Alzheimer Dis Assoc Disord 200721(4)S14-8
6 Harris JM Gall C Thompson JC Richardson AM Neary D du Plessis D et al Classification and pathology of primary progressive aphasia Neu-rology 201381(21)1832-9
7 Bonner MF Sharon A Grossman M The new classification of primary progressive aphasia into semantic logopenic or nonfluentagrammatic variants Curr Neurol Neurosci Rep 201010(6)484-90
8 Gorno-Tempini ML Hillis AE Weintraub S Kertesz A Meacutendez M Cappa SF et al Classification of primary progressive aphasia and its variants Neurology 201176(11)1006-14
9 Riedl L Mackenzie IR Foumlrstl H Kurz A Diehl-Schmid J Frontotemporal lobar degeneration current perspectives Neuropsychiatr Dis Treat 201410297-310
10 Seelaar H Rohrer JD Pijnenburg YA Fox NC van Swieten JC Clinical genetic and pathological heterogeneity of frontotemporal dementia a review J Neurol Neurosurg Psychiatry 201082(5)476-86
11 Majounie E Renton AE Mok K Dopper EG Waite A Rollinson S et al Frequency of the C9orf72 hexanucleotide repeat expansion in patients with amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia a cross-sectional study Lancet Neurol 201211(4)323-30
12 Coppola G Chinnathambi S Lee JJ Dombroski BA Baker MC Soto-Or-tolaza AI et al Evidence for a role of the rare p A152T variant in MAPT in increasing the risk for DFT-spectrum and Alzheimerrsquos diseases Hum Mol Genet 201221(15)3500-12
13 Mackenzie IR The neuropathology and clinical phenotype of FTD with progranulin mutations Acta neuropathol 2007114(1)49-54
14 DeJesuacutes-Hernaacutendez M Mackenzie IR Boeve BF Boxer AL Baker M Ruthenford NJ et al Expanded GGGGCC hexanucleotide repeat in non-
coding region of C9ORF72 causes chromosome 9p-linked FTD and ALS Neuron 201172(2)245-56
15 Schroumlder R Watts GD Mehta SG Evert BO Broich P Fliessbach K et al Mutant valosin-containing protein causes a novel type of frontotem-poral dementia Ann Neurol 200557(3)457-61
16 Snowden JS Adams J Harris J Thompson JC Rollinson S Richardson A et al Distinct clinical and pathological phenotypes in frontotemporal de-mentia associated with MAPT PGRN and C9orf72 mutations Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 201516(7-8)497-505
17 Whitwell JL Weigand SD Boeve BF Senjem ML Gunter JL DeJe-suacutes-Hernaacutendez M et al Neuroimaging signatures of frontotemporal de-mentia genetics C9ORF72 tau progranulin and sporadics Brain 2012 135(3)794-806
18 Whitwell JL Weigand SD Boeve BF Senjem ML Gunter JL DeJe-suacutes-Hernaacutendez M et al Distinct profiles of brain atrophy in frontotem-poral lobar degeneration caused by progranulin and tau mutations Neu-roimage 201053(3)1070-6
19 James JS Kumari SR Sreedharan RM Thomas B Radhkrishnan A Kesavadas C Analyzing functional structural and anatomical correlation of hemispheric language lateralization in healthy subjects using functional MRI diffusion tensor imaging and voxel-based morphometry Neurol India 201563(1)49-57
20 Whitwell JL Avula R Senjem ML Kantarci K Weigans SD Samikoglu A et al Gray and white matter water diffusion in the syndromic variants of frontotemporal dementia Neurology 201074(16)1279-87
21 Mahoney C Zhang H Malone I Nicholas J Schmitz N Schott J et al Tracking white matter degeneration in frontotemporal dementia using serial diffusion tensor imaging Alzheimerrsquos amp Dementia The Journal of the Alzheimerrsquos Association 20139(4)56-7
22 Lillo P Mioshi E Burrell JR Kiernan MC Hodges JR Hornberger M Grey and white matter changes across the amyotrophic lateral sclero-sis-frontotemporal dementia continuum PloS One 20127(8)e43993
23 Foster NL Heidebrink JL Clark CM Jagust WJ Arnold SE Barbas NR et al FDG-PET improves accuracy in distinguishing frontotemporal de-mentia and Alzheimerrsquos disease Brain 2007130(10)2616-35
24 Diehl J Grimmer T Drzezga A Riemenschneider M Foumlrstl H Kurz A Cerebral metabolic patterns at early stages of frontotemporal dementia and semantic dementia A PET study Neurobiol Aging 200425(8)1051-6
25 Engler H Santillo AF Wang SX Lindau M Savitcheva I Nordberg A et al In vivo amyloid imaging with PET in frontotemporal dementia Eur J Nucl Med Mol Imaging 200835(1)100-6
26 Rabinovici GD Furst AJ OrsquoNeil JP Racine CA Mormino EC Baker SL et al 11C-PIB PET imaging in Alzheimer disease and frontotemporal lobar degeneration Neurology 200768(15)1205-12
27 Suzuki M Mikami H Watanabe T Yamano T Yamazaki T Nomura M et al Increased expression of TDP-43 in the skin of amyotrophic lateral sclerosis Acta Neurol Scand 2010122(5)367-72
28 Rodriacuteguez-Leyva I Chi-Ahumada EG Carrizales J Rodriacuteguez-Violante M Velaacutezquez-Osuna S Medina-Mier V et al Parkinson disease and pro-gressive supranuclear palsy protein expression in skin Ann Clin Transl Neurol 20163(3)191-9
29 Rodriacuteguez-Leyva I Calderoacuten-Garciduentildeas AL Jimeacutenez-Capdeville ME Plegamiento anormal de proteiacutenas y neurodegeneracioacuten Revista Mexi-cana de Neurociencia 201516(1)51-72
30 Perry RJ Miller BL Behavior and treatment in frontotemporal dementia Neurology 200156(Suppl 4)S46-51
31 Moretti R Torre P Antonello RM Cazzato G Bava A Frontotemporal dementia paroxetine as a possible treatment of behavior symptoms Eur Neurol 200349(1)13-9
32 Shinagawa S Nakajima S Plitman E Graff-Guerrero A Mimura M Nakayama K et al Psychosis in frontotemporal dementia J Alzheimers Dis 201442(2)485-99
33 Meacutendez MF Shapira JS McMurtray A Licht E Preliminary findings behavioral worsening on donepezil in patients with frontotemporal de-mentia Am J Geriatr Psychiatry 200715(1)84-7
34 Jenssen S Schere D Treatment and management of epilepsy in the elderly demented patient Am J Alzheimers Dis Other Demen 201025(1)18-26
35 Tsai RM Richard M Boxer AL Treatment of frontotemporal dementia Curr Treat Options Neurol 201516(11)319
36 Callegari I Mattei C Benassi F Krueger F Grafman J Yaldizli Ouml et al Agomelatine improves apathy in frontotemporal dementia Neurodegener Dis 201616(5-6)352-6
37 Li YQ Tan MS Yu JT Tan L Frontotemporal lobar degeneration mecha-nisms and therapeutic strategies Mol Neurobiol 201653(9)6091-105
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
32
relevancia cliacutenica de los receptores gaBaB en el tratamiento de la adiccioacuten a las drogasLaura N Cedillo-Zavaleta Isela Ruiacutez-Garciacutea Juan C Jimeacutenez-Mejiacutea y Florencio Miranda-HerreraFacultad de Estudios Superiores Iztacala UNAM Tlalnepantla Meacutexico
Revista Mexicana de Neurociencia
artiacuteCulo dE rEvisioacuten
resumen
El aacutecido γ-aminobutiacuterico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibitorio del sistema nervioso central (SNC) de los mamiacuteferos y ejerce su accioacuten a partir de la activacioacuten de tres receptores distintos El receptor GABAB es una heterodiacutemero con dos su-bunidades de siete dominios transmembranales caracterizado en la deacutecada de 1970 y que ha sido ampliamente estudiado con relacioacuten a diferentes tipos de enfermedades Los receptores GABAB ejercen un efecto inhibitorio y se encuentran amplia-mente distribuidos en el SNC Sin embargo dada su implicacioacuten en el fenoacutemeno de las adicciones los receptores ubicados en el cuerpo de las neuronas dopamineacutergicas del aacuterea tegmental ventral (ATV) han sido el centro de un gran nuacutemero de in-vestigaciones La activacioacuten de estos receptores tiene como consecuencia la inhibicioacuten de las neuronas dopamineacutergicas del ATV y por tanto la disminucioacuten de dopamina en el nuacutecleo accumbens (nAcc) reconocido como el principal componente del sistema de la recompensa cerebral Dada la complejidad de los receptores GABAB y el importante papel que podriacutean jugar en el fenoacutemeno de las adicciones en este trabajo se revisan aspectos generales sobre el GABA tales como su descubrimien-to siacutentesis receptores y viacuteas de sentildealizacioacuten ademaacutes de evidencias experimentales y cliacutenicas que apoyan o limitan el uso del agonista GABAB baclofen como un tratamiento farmacoloacutegico efectivo en el tratamiento de las adicciones
Palabras clave Aacutecido γ-aminobutiacuterico (GABA) Receptores a aacutecido γ-aminobutiacuterico tipo B (GABAb) Adicciones Sistema de la recompensa Dopamina
Clinical relevance of GABAB receptors in the drug addiction treatment
abstract
The γ-aminobutyric-acid (GABA) is the main inhibitory neurotransmitter in the human central nervous system (CNS) and produces activation of three distinct classes of GABA receptors The GABAB receptor is an heterodimer with two 7TM subu-nits it was characterized in the 70rsquos of the 20th century and it was largely studied regarding its relation with several patho-logies GABAB receptors are widely distributed throughout the CNS however in the addiction field the GABAB receptors on the ventral tegmental area (VTA) dopaminergic neurons body have generated a large number of researches GABAB recep-tors activation produces inhibition of the VTA dopaminergic neurons and the dopamine release decrease in the accumbens
Correspondencia Florencio Miranda-Herrera
Unidad de Investigacioacuten Interdisciplinaria en
Ciencias de la Salud y la Educacioacuten
Av de los Barrios 1
Col Los Reyes Iztacala
CP 54090 Tlalnepantla Meacutexico
E-mail fmirandahyahoocom
Disponible en internet 03-01-2019
Rev Mex Neuroci 201819(6)32-42
wwwrevmexneurocienciacom
Fecha de recepcioacuten 25-11-2017
Fecha de aceptacioacuten 10-09-2018
DOI 1024875RMNM18000013
1665-5044copy 2019 Academia Mexicana de Neurologiacutea AC Publicado por Permanyer Meacutexico Este es un artiacuteculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (httpcreativecommonsorglicensesby-nc-nd40)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
33
LN Cedillo-Zavaleta et al Receptores GABAB y adiccioacuten
introduccioacuten
El consumo de drogas en Meacutexico como en el resto del mundo representa un grave problema de salud puacuteblica con un gran impacto social y econoacutemico Las estadiacutesticas mostradas por encuestas realizadas en Meacutexico indican que en los uacuteltimos antildeos el consumo de drogas adictivas no soacutelo se ha incrementado sino que ademaacutes ha proliferado entre estratos poblacionales que antes no eran particularmente vulnerables como las poblaciones rurales y las mujeres1 Con esta panoraacutemi-ca cobra relevancia el esfuerzo realizado por diferentes especialistas en las uacuteltimas deacutecadas para estudiar y descifrar el mecanismo de las drogas adictivas asiacute como para desarrollar estrategias terapeacuteuticas exitosas en el tratamiento contra las adicciones Con relacioacuten a esto hoy en diacutea sabemos que las drogas adictivas ejercen poderosos efectos reforzantes y gratificantes al aumentar la liberacioacuten de dopamina (DA) en el nAcc uno de los principales componentes del sistema de la recompensa cerebral y que ademaacutes se considera como la interface para la generacioacuten de conductas mo-tivadas A pesar de que existe evidencia de este plan-teamiento los tratamientos farmacoloacutegicos basados en esta propuesta no han logrado tener eacutexito debido a que el bloqueo de los receptores DAeacutergicos puede producir efectos colaterales de importancia En consecuencia se han sugerido propuestas alternas que involucren la evaluacioacuten de sistemas de neurotransmisioacuten no DAeacuter-gicos que permitan modificar de forma indirecta los efectos reforzantes de las drogas adictivas Uno de los sistemas que ha sido propuesto es el del GABA uno de los aminoaacutecidos que posee un papel como neuro-transmisor en el SNC y es considerado el neurotransmisor inhibitorio maacutes importante debido a que su correcto funcionamiento es vital para los organismos Existen tres tipos de receptores GABA los receptores GABAA y GABAC son de tipo ionotroacutepico mientras que el re-ceptor GABAB es de tipo metabotroacutepico La compleja estructura de este uacuteltimo aunado a su amplia distribu-cioacuten ha llamado la atencioacuten sobre su potencial como posible blanco terapeacuteutico para el tratamiento de dife-rentes enfermedades Se trata de una proteiacutena que se ensambla como heterodiacutemero en las membranas neu-ronales y que ha sido estudiada por su posible utilidad
para el desarrollo de faacutermacos auxiliares en el trata-miento de padecimientos como depresioacuten2 ansiedad3 conducta alimentaria4 y adiccioacuten5 entre otros
Con base en lo anterior este artiacuteculo tiene como objetivo revisar las caracteriacutesticas principales del GABA y sus receptores en particular del receptor GA-BAB y la evidencia respecto a su potencial como agen-te terapeacuteutico para el tratamiento de las adicciones Para ello primero se abordaraacuten las generalidades del sistema GABAeacutergico ndashdescubrimiento siacutentesis distri-bucioacuten y descripcioacuten de sus receptores y compuestos farmacoloacutegicos asociadosndash y posteriormente se enfa-tizaraacute en la relacioacuten del receptor GABAB con la adiccioacuten al alcohol la nicotina y los psicoestimulantes
Aacutecido γ-aminobutiacuterico
Descubrimiento
El GABA fue detectado en tejidos orgaacutenicos en 1910 y en el SNC de algunos mamiacuteferos en 19506 Sin em-bargo en esos antildeos y hasta 1960 el GABA auacuten no era reconocido como un neurotransmisor7 El primer intento por caracterizar al GABA como tal fue realizado en el Departamento de Zoologiacutea de la Universidad de Was-hington por Florey quien detectoacute la presencia de GABA como componente principal del factor I una sustancia que habiacutea sido extraiacuteda de cerebros de mamiacuteferos y a la que se le habiacutean identificado propiedades inhibito-rias sobre muestras de tejido de cangrejos de riacuteo8 En 1961 el GABA auacuten no podiacutea ser considerado como un neurotransmisor debido a algunas de sus caracteriacutesti-cas como su papel en el ciclo de Krebs y que aparen-temente no existiacutea ninguacuten mecanismo que permitiera que fuera eliminado con rapidez Sin embargo en esos antildeos se reportoacute que la bicuculina un alcaloide natural podiacutea bloquear la accioacuten del GABA y provocar inhibi-cioacuten postsinaacuteptica en la corteza cerebral9 Estos resul-tados motivaron que surgieran otras investigaciones sobre el GABA con el fin de que fuera reconocido como neurotransmisor En los siguientes antildeos se definieron su localizacioacuten viacuteas de siacutentesis proceso de liberacioacuten sinaacuteptica y de activacioacuten y viacuteas especiacuteficas de libera-cioacuten Finalmente entre las deacutecadas de 1970 y 1980 se
the main component of the reward system Due to his complexity and his important role on the addiction treatment in this paper we review general aspects about GABA like its discovery synthesis receptors and signaling pathways besides ex-perimental and clinical evidence that support or limit the therapeutic use of GABAB receptor agonists for addictions
Key words GABA GABAB receptors Addictions Reward system Dopamine
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
34
Rev Mex Neuroci 201819
realizoacute la primera propuesta sobre la estructura del receptor ionotroacutepico GABAA De este receptor poste-riormente se diferencioacute el receptor GABAC por sus ca-racteriacutesticas particulares principalmente diferencias en la sensibilidad a los agonistas y antagonistas claacutesi-cos10 Los receptores GABAB fueron caracterizados a finales de la deacutecada de 1970 cuando fue descrita la presencia de GABA en la meacutedula espinal de mamiacuteferos y se supo que el β-clorofenil GABA (baclofen) era un agonista especiacutefico para este receptor que hasta ese momento habiacutea sido ubicado uacutenicamente a nivel pre-sinaacuteptico Ademaacutes se encontroacute que este efecto no podiacutea ser bloqueado por la bicuculina y poco despueacutes surgioacute evidencia irrefutable sobre la presencia de este receptor en el cerebro de mamiacuteferos7 tanto a nivel presinaacuteptico como a nivel postsinaacuteptico Hill y Bowery11 llamaron a estos sitios receptores GABAB los cuales se encuentran en el SNC en concentraciones menores que las de los receptores GABAA
Siacutentesis
La siacutentesis del GABA (Fig 1) se lleva a cabo en las terminales presinaacutepticas12 El GABA es sintetizado en un solo paso por la accioacuten de la enzima aacutecido-gluta-mato-descarboxilasa (GAD) la cual permite la metabolizacioacuten directa del L-glutamato a GABA y CO2 Despueacutes de que el GABA haya sido sintetizado es almacenado en vesiacuteculas sinaacutepticas y liberado de for-ma dependiente de Ca++ por la despolarizacioacuten de la membrana presinaacuteptica mediante un proceso de exocitosis Una vez que el GABA ha sido liberado y ejercido su accioacuten su eliminacioacuten del espacio intersi-naacuteptico involucra tanto la captura del neurotransmisor por la neurona presinaacuteptica como la accioacuten de los as-trocitos Finalmente el catabolismo del GABA es lleva-do a cabo por la enzima GABA-aminotransferasa o GABA-T13 que actuacutea transfiriendo el grupo ami-no del GABA originando asiacute dos productos α-KG y
Figura 1 Siacutentesis del GABA El GABA se sintetiza a partir de su precursor glutamato por la accioacuten del GAD
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
35
LN Cedillo-Zavaleta et al Receptores GABAB y adiccioacuten
semialdehiacutedo succiacutenico que es raacutepidamente oxidado a succinato por la enzima mitocondrial semialdehiacutedo succiacutenico deshidrogenasa12
Distribucioacuten
La distribucioacuten del GABA en el cerebro es extensa si la comparamos con la distribucioacuten de otros neuro-transmisores Se ha estimado que entre el 10 y el 40 de las terminaciones nerviosas en la corteza cerebral hipocampo y sustancia negra usan el GABA como neurotransmisor inhibitorio Otras aacutereas ricas en GABA son el cerebelo el estriado el globo paacutelido y el bulbo olfatorio Ademaacutes tambieacuten juega un papel importante en la meacutedula espinal en donde se ha encontrado a lo largo de la materia gris con excepcioacuten de las regiones de neuronas motoras En cuanto al sistema nervioso perifeacuterico el GABA ha sido ubicado en los intestinos y juega parte de la regulacioacuten del corazoacuten sistema re-productivo y vesiacutecula biliar12
Receptores GABA
Hoy en diacutea existe evidencia que indica que el GABA puede activar tres tipos de receptores GABAA GABAB
y GABAC cada uno de los cuales cuenta con caracte-riacutesticas particulares Mientras que los receptores GABAA y GABAC son ionotroacutepicos y median efectos raacutepidos que surgen hasta en 1-2 ms los receptores GABAB son de tipo metabotroacutepico y sus respuestas variacutean de cientos de milisegundos a minutos o maacutes Cada tipo de recep-tor es activado o bloqueado por distintos compuestos claacutesicos Los receptores GABAA son activados por mus-cimol y bloqueados por bicuculina y los receptores GABAC son activados selectivamente por un anaacutelogo parcial del GABA el ds-4-amino-aacutecido crotoacutenico Por otro lado los receptores GABAB son activados por ba-clofen y bloqueados por saclofen o faclofen El baclofen es un compuesto relevante dada su aplicacioacuten en la cliacutenica como relajante muscular en casos de espastici-dad producida por esclerosis muacuteltiple12
Receptores GABAA y GABAC
Como se mencionoacute anteriormente los receptores GABAA y GABAC son de tipo ionotroacutepico Su estructura es pentameacuterica es decir estaacute formada por cinco su-bunidades que en el caso de los receptores GABAA son distintas y pueden ser α β γ δ o ρ y en el caso de los receptores GABAC pueden ser uacutenicamente ρ1 ρ2 o ρ3 La activacioacuten de estos receptores tiene como
consecuencia la apertura de los canales de Clndash lo que conduce a la hiperpolarizacioacuten de la neurona donde se encuentran Estas caracteriacutesticas y su distribucioacuten principalmente las del receptor GABAA han hecho que los agonistas de estos receptores sean uacutetiles como inductores de suentildeo y relajacioacuten ademaacutes de presentar efectos ansioliacuteticos y relajantes14
Receptores GABAB
En 1998 Kaupmann et al plantearon una de las primeras propuestas acerca de la estructura del receptor GABAB pues reportaron que eacuteste es un heterodiacutemero con dos diferentes subunidades de siete dominios transmembranales cada una (GABAB1 y GABAB2) que comprenden al receptor funcional y que se encuentran unidas por sus terminales carboxilo La subunidad GABAB1 contiene el dominio extracelular con el sitio de unioacuten para el GABA mientras que la subunidad GABAB2 provee el acoplamiento a la proteiacute-na G15 Ademaacutes se reportoacute que la primera subunidad (GABAB1) contiene el sitio activo mientras que la se-gunda (GABAB2) contiene un sitio alosteacuterico capaz de modular la activacioacuten del receptor (Fig 2) Posterior-mente se encontroacute que existiacutean diferentes isoformas de la subunidad GABAB1 (1a-1f) sin embargo soacutelo hay evidencia de receptores funcionales conformados por las isoformas 1a 1b y 1c7
Actualmente se ha reportado que los receptores GABAB se encuentran ubicados en la membrana plasmaacutetica tanto presinaacutepticamente como postsinaacutepti-camente y pueden funcionar como autorreceptor o heterorreceptor16 En el SNC la maacutes alta densidad de los receptores GABAB ha sido ubicada en el taacutelamo el cerebelo la amiacutegdala y la corteza Ademaacutes se han encontrado considerables concentraciones en el hipo-campo la habeacutenula la sustancia negra el ATV el nAcc el globo paacutelido y el hipotaacutelamo16
Los receptores GABAB producen una inhibicioacuten de sentildeales baja y prolongada que modula la liberacioacuten de neurotransmisores17 El receptor GABAB puede interac-tuar con el sistema de segundos mensajeros de la fosfolipasa C y adenililciclasa16 Sin embargo el efecto inhibitorio se debe a la activacioacuten de los canales ioacuteni-cos de K+ los cuales producen un decremento en la conductancia de Ca2+ por medio del acoplamiento a las proteiacutenas G (Fig 2) Los receptores GABAB se en-cuentran acoplados principalmente a las proteiacutenas G del tipo Gi y Go La mayoriacutea de los receptores GABAB que se encuentran ubicados presinaacutepticamente ya sea como autorreceptores o heterorreceptores median sus
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
36
Rev Mex Neuroci 201819
efectos a traveacutes de la inhibicioacuten de los canales de Ca2+ por medio de las subunidades Gβγ mientras que los postsinaacutepticos abren los canales de K+ por medio de las mismas subunidades En ambos casos el resultado es la hiperpolarizacioacuten de la neurona18 Los receptores GABAB presentan una amplia distribucioacuten en el SNC pero los que han llamado la atencioacuten por su relacioacuten con las adicciones son los que se encuentran en el sistema de la gratificacioacuten especiacuteficamente en el cuer-po de las neuronas DAeacutergicas del ATV
receptores gaBaB y adicciones
Como se mencionoacute con anterioridad hoy en diacutea exis-te evidencia de que el potencial que posee una droga para generar dependencia se basa en gran medida en su capacidad para activar el sistema de la recom-pensa del cerebro y generar asiacute efectos reforzantes similares pero de mayor magnitud a los producidos por las conductas necesarias para la supervivencia humana tales como la alimentacioacuten19 el suentildeo20 o el sexo21 El efecto reforzante producido por las dro-gas adictivas o reforzadores naturales se debe a un
incremento en la DA extracelular presente en el nAcc que junto con el ATV y la corteza prefrontal (CPF) representan el componente principal del sistema de la recompensa cerebral22
A pesar de que los antagonistas DAeacutergicos no han logrado consolidarse como un tratamiento farmacoloacute-gico efectivo para el tratamiento de las adicciones se ha planteado que el sistema de la DA puede ser mo-dulado por la accioacuten de distintos sistemas de neuro-transmisioacuten cerebral provenientes de otros nuacutecleos Entre los neurotransmisores propuestos se encuentra el GABA
Una observacioacuten importante hecha por Roberts et al23 mostroacute que los agonistas de los receptores GABAB poseen la capacidad de reducir el deseo com-pulsivo por las drogas adictivas en humanos y ratas Dicho efecto tiene como base la sugerencia de que el GABA el neurotransmisor inhibitorio maacutes importante del SNC de los mamiacuteferos tiene la capacidad de mo-dular a la baja la accioacuten de distintos neurotransmiso-res entre ellos la DA El mecanismo sugerido implica la activacioacuten de los receptores GABAB ubicados en el cuerpo de las neuronas DAeacutergicas del ATV que enviacutean
Figura 2 Viacutea de sentildealizacioacuten de los receptores GABAB La activacioacuten del receptor GABAB a partir de la unioacuten del neurotransmisor endoacutegeno o agonistas en el sitio activo tiene como consecuencias principales la inhibicioacuten de la adenilciclasa por el desprendimiento de la subunidad α y la apertura de los canales de K+ (en receptores postsinaacutepticos) o de los canales de Ca2+ (en receptores presinaacutepticos) por medio de las subunidades β y γ de la proteiacutena G Los moduladores alosteacutericos positivos no poseen actividad intriacutenseca por siacute mismos pero al unirse al receptor poseen la capacidad de aumentar el efecto de la activacioacuten del receptor GABABGDP guanosiacuten difosfato GTP guanosiacuten trifosfato ATP adenosiacuten trifosfato AMPc adenosiacuten monofosfato ciacuteclico PKA proteiacutena quinasa A Gi proteiacutena G inhibitoria Kir canales de K+ rectificadores entrantes
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
37
LN Cedillo-Zavaleta et al Receptores GABAB y adiccioacuten
proyecciones al nAcc Al activarse dichos receptores la consecuente salida de K+ de las neuronas produciriacutea una hiperpolarizacioacuten y por tanto la disminucioacuten de DA liberada en el nAcc (Fig 3)
El primer reporte sobre este efecto lo hicieron DCS Roberts y MM Andrews en 1977 aunque la primera publicacioacuten al respecto fue hecha en 1978 por Ciba Geigy una empresa que reportoacute que el baclofen ate-nuaba el siacutendrome producido por la retirada de naloxo-na en monos dependientes a la morfina23 A partir de ese momento comenzaron a surgir maacutes publicaciones al respecto Desde entonces los receptores GABAB localizados en el ATV han sido examinados por su capacidad para mediar los efectos conductuales de diversas drogas de abuso tales como la nicotina el alcohol la morfina y los psicoestimulantes (Tabla 1)
Nicotina
La nicotina tiene la capacidad de aumentar las con-centraciones de DA en el nAcc por medio de al menos
tres mecanismos distintos24 la activacioacuten directa de las neuronas DAeacutergicas del ATV a traveacutes de los receptores nicotiacutenicos con subunidades α4 α6 α7 y β2 la activa-cioacuten de las neuronas DAeacutergicas a traveacutes de la activa-cioacuten colineacutergica desde el nuacutecleo peduacutenculo pontino e inhibiendo las interneuronas GABAeacutergicas del ATV a traveacutes de la desensibilizacioacuten de los receptores nicotiacute-nicos con subunidades β2 Con base en ello algunos compuestos GABAeacutergicos han sido evaluados como posibles agentes terapeacuteuticos para combatir esta adic-cioacuten Por ejemplo se ha reportado que las dosis bajas del agonista GABAB CGP44532 tienen la capacidad de reducir las autoadministraciones de nicotina en ratas de forma selectiva sin embargo cuando se emplean dosis altas ademaacutes de reducir las autoadministraciones de nicotina tambieacuten disminuyen las respuestas manteni-das con comida lo que implicariacutea que esta disminucioacuten podriacutea deberse a alteraciones motoras25 El mismo efecto se ha encontrado con administraciones in situ de baclofen en la iacutensula26 Por otro lado tambieacuten se ha reportado que el baclofen (3 mgkg ip) anula las
Figura 3 Componentes principales del sistema de recompensa El sistema mesoliacutembico de la DA consiste en un grupo de neuronas DAeacutergicas que sus cuerpos celulares se encuentran en el ATV y que proyectan sus axones al NAcc Estas estructuras tambieacuten reciben y enviacutean proyecciones a otras estructuras como por ejemplo el nAcc tambieacuten enviacutea una proyeccioacuten GABAeacutergica al ATV y recibe proyecciones glutamateacutergicas (Glu) provenientes de la amiacutegdala y la CPF Por otro lado el ATV ademaacutes de proyectar hacia el nAcc tambieacuten proyecta hacia la amiacutegdala mientras que recibe proyecciones glutamateacutergicas provenientes de la CPF y la amiacutegdala ademaacutes de ser influida por interneuronas GABAeacutergicas
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
38
Rev Mex Neuroci 201819
Tabla 1 Principales efectos reportados sobre el uso del agonista GABAB baclofen y los efectos de diversas drogas de abuso
Agonista GABAB Droga de abuso
Resultado Agonista GABAB
Droga Resultado
Estudios con animales de laboratorio Estudios con humanos
Baclofen Morfina Disminuye el siacutendrome producido por la retirada de naloxona23
Baclofen Alcohol Disminucioacuten del deseo compulsivo46
CGP44532 Nicotina Disminuye las autoadministraciones de nicotina25
Baclofen Nicotina No redujo el deseo pero produjo efectos en el estado de aacutenimo que facilitaron el abandono del consumo47
Baclofen Nicotina Disminuye las autoadministraciones de nicotina26
Baclofen Cocaiacutena Disminuyoacute el deseo y el consumo de cocaiacutena48
Baclofen Nicotina Bloquea las propiedades reforzantes de la nicotina y previene la ansiedad asociada a la recaiacuteda27
Baclofen Alcohol Disminucioacuten del deseo compulsivo50
Baclofen Nicotina Bloquea la expresioacuten de CPL28 Baclofen Alcohol No hubo disminucioacuten del deseo51
Baclofen Alcohol Disminuye las autoadministraciones de alcohol y los puntos de ruptura generados con programas de razoacuten progresiva30
Otros padecimientos
Baclofen Alcohol Disminuye las respuestas ante estiacutemulos asociados con el consumo31
Depresioacuten2
Baclofen y CGP44532
Alcohol Impiden la adquisicioacuten y el mantenimiento del consumo en ratas preferentes disminuyen las respuestas en periodos de extincioacuten y el siacutendrome de abstinencia32
Ansiedad3
Baclofen MET Produce una extincioacuten raacutepida y completa del CPL34
Conducta alimentaria4
Baclofen MET Evita la recaiacuteda inducida por sentildeales asociadas al consumo35
Esclerosis muacuteltiple12
Baclofen Cocaiacutena Disminuye las autoadministraciones de cocaiacutena en ratas empleando diferentes programas3736
Inductor de suentildeo y relajacioacuten14
Baclofen Cocaiacutena Disminuye los puntos de ruptura generados con programas de razoacuten progresiva3637
Baclofen ANF Disminuye la sentildeal discriminativa39
Baclofen ANF Impide el desarrollo y la expresioacuten de sensibilizacioacuten locomotora40
Baclofen Morfina Disminuye el siacutendrome producido por la retirada de naloxona23
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
39
LN Cedillo-Zavaleta et al Receptores GABAB y adiccioacuten
propiedades reforzantes de la nicotina y previene la ansiedad asociada a la recaiacuteda inducida con naltrexona sin producir afectacioacuten motora ni sedacioacuten27
Los resultados anteriores han sido confirmados con otras pruebas como el condicionamiento de preferen-cia de lugar (CPL) EL CPL se basa en producir una fuerte asociacioacuten entre las sentildeales ambientales de un lugar y el efecto de una droga Una vez fortalecida la asociacioacuten las ratas eligen pasar la mayor parte del tiempo en dicho lugar En este sentido existen reportes que indican que el agonista GABAB baclofen (3 mgkg) puede bloquear la expresioacuten de CPL inducido en ratas a las que se les administra nicotina28
Alcohol
El alcohol en una de las drogas adictivas maacutes con-sumidas en nuestro paiacutes1 y existen muacuteltiples investi-gaciones que evaluacutean el posible potencial terapeacuteutico de los receptores GABAB para el tratamiento de la adiccioacuten a esta droga El alcohol posee diversos me-canismos involucrados en sus propiedades reforzantes o gratificantes uno de los cuales implica la activacioacuten de los receptores GABAA ubicados en las interneuro-nas GABAeacutergicas del ATV lo que tiene como conse-cuencia la disminucioacuten en la liberacioacuten de GABA y por tanto un aumento en la liberacioacuten de DA en el nAcc componente central del sistema de la recompensa Con base en este antecedente y el ya mencionado efecto de la activacioacuten de los receptores GABAB del ATV sobre la liberacioacuten de DA en el nAcc (como ya se ha comentado) se ha propuesto que el agonista GABAB baclofen tambieacuten podriacutea ser uacutetil en el tratamiento de la adiccioacuten al alcohol29 En este sentido los resultados de las investigaciones muestran que la administracioacuten de baclofen reduce las autoadministraciones de alco-hol y los puntos de ruptura generados con programas de razoacuten progresiva en ratas30 Esto uacuteltimo indica la disminucioacuten del valor motivacional del alcohol ya que en los programas de razoacuten progresiva se aumenta el requisito de respuesta gradualmente y se pone aten-cioacuten en el requisito maacutes alto al que las ratas responden (punto de ruptura) De esta forma se ha observado que a mayor motivacioacuten las ratas son capaces de alcanzar requisitos de respuesta mayores y por tanto si el baclofen disminuye los puntos de ruptura dismi-nuiriacutea tambieacuten el valor motivacional
De forma complementaria se ha observado que la administracioacuten in situ de una mezcla del agonista GABAA muscimol (01 mm) y el agonista GABAB baclo-fen (10 mm) en el nAcc atenuacutea las respuestas ante
estiacutemulos asociados con el alcohol31 y que los agonis-tas de los receptores GABAB baclofen y CGP44532 impiden la adquisicioacuten y el mantenimiento del consumo de alcohol en ratas que geneacuteticamente expresan una preferencia por eacuteste disminuyen las respuestas duran-te el periodo de extincioacuten en ratas entrenadas para presionar una palanca para obtener alcohol y disminu-yen la severidad de los siacutentomas de abstinencia En resumen se ha propuesto que el baclofen puede dis-minuir las propiedades reforzantes y motivacionales del alcohol32 Los datos aportados han tenido tal con-sistencia que han sido trasladados a estudios cliacutenicos y en los uacuteltimos 18 antildeos han dado origen a un gran nuacutemero de investigaciones y revisiones al respecto5
Psicoestimulantes
Los psicoestimulantes como la cocaiacutena y la anfetami-na (ANF) tienen la capacidad de aumentar la liberacioacuten de DA en el nAcc por medio de su accioacuten sobre los transportadores de la recaptura de DA ubicados en las terminales sinaacutepticas de las neuronas DAeacutergicas33
Existen muacuteltiples investigaciones que evaluacutean el efecto de la activacioacuten de los receptores GABAB y su efecto sobre conductas relacionadas con la adiccioacuten a los psicoestimulantes Por ejemplo se ha reportado que el agonista GABAB baclofen produce una extincioacuten raacutepida y completa del CPL inducido con metanfetamina (MET)34 Ademaacutes se ha reportado que la administra-cioacuten de baclofen en la corteza preliacutembica y en el nAcc evita la recaiacuteda inducida por sentildeales asociadas al con-sumo de la droga en ratas35
Por otro lado una considerable cantidad de estudios realizados con animales ha permitido acumular eviden-cia sobre la capacidad del agonista GABAB baclofen para disminuir los efectos reforzantes de los psicoes-timulantes En este sentido se ha encontrado por ejemplo que el baclofen atenuacutea las autoadministracio-nes intravenosas de ANF en ratas y en dosis altas puede prevenir el incremento de DA que normalmente se produce tras la autoadministracioacuten de dicha sustan-cia Las dosis bajas de baclofen (02-066 mgkg) tam-bieacuten atenuacutean las autoadministraciones de cocaiacutena en ratas empleando programas de intervalo variable36 y razoacuten fija37 sin que se presente el patroacuten caracteriacutestico de los antagonistas DAeacutergicos el cual implica un aumento en el consumo de cocaiacutena debido a la com-pensacioacuten ante la peacuterdida del efecto reforzante En el uacuteltimo caso las dosis altas (25 mgkg) mostraron ca-recer de efecto alguno
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
40
Rev Mex Neuroci 201819
Otros estudios en la misma liacutenea han mostrado que el baclofen reduce los puntos de ruptura generados con programas de razoacuten progresiva reforzados con cocaiacutena de forma dependiente de la dosis3637 ademaacutes de reducir el nuacutemero de autoadministraciones y produ-cir un deslizamiento de la curva dosis-respuesta hacia la derecha Todos estos estudios en conjunto sugieren que el efecto del baclofen sobre las autoadministracio-nes de cocaiacutena no es resultado de una accioacuten sedante depresioacuten locomotora o supresioacuten de conductas apeti-tivas ya que el baclofen no suprime las respuestas cuando el reforzador es comida Se sabe que estos efectos estaacuten mediados especiacuteficamente por los recep-tores GABAB ya que existen estudios que reportan que el antagonista de alta afinidad GABAB CGP56433A bloquea el efecto del baclofen sobre las autoadminis-traciones de cocaiacutena38
Nuestro laboratorio ha reportado evidencia adicional que involucra la modulacioacuten de conductas relaciona-das con la adiccioacuten a los psicoestimulantes por el ba-clofen Especiacuteficamente nosotros reportamos que el baclofen es capaz de disminuir la sentildeal discriminativa de la ANF39 e impedir el desarrollo y la expresioacuten de la sensibilizacioacuten locomotora inducida por la adminis-tracioacuten repetida de ANF40
Moduladores alosteacutericos positivos de los receptores GABAB
A pesar de que el agonista GABAB baclofen ha sido ampliamente estudiado por su potencial terapeacuteutico para el tratamiento de diferentes tipos de adicciones su uso se ha visto obstaculizado por sus efectos cola-terales entre los que se encuentran la sedacioacuten la hipotermia y una vida media corta41 Estas dificultades han favorecido el estudio de los moduladores alosteacuteri-cos positivos de los receptores GABAB (MAP GABAB) Como se mencionoacute previamente algunos receptores GABAB en la subunidad GABAB2 poseen un sitio alos-teacuterico que si bien no posee actividad intriacutenseca por siacute mismo si posee la capacidad de modular la activacioacuten del receptor Los MAP GABAB se han estudiado por su potencial para aumentar el efecto terapeacuteutico del ba-clofen evitando los siacutentomas adversos7
Los MAP GABAB permiten disminuir los efectos co-laterales adversos por dos razones principales a) la administracioacuten de MAP en aislado podriacutea aumentar el efecto del ligando endoacutegeno uacutenicamente en los sitios en donde eacuteste es liberado de forma basal y no en todos los sitios en donde existen receptores GABAB mientras que los agonistas claacutesicos activan todos los
receptores GABAB por igual y b) se ha encontrado que no todos los receptores GABAB poseen sitios alosteacuteri-cos por lo que el uso de MAP permite emplear dosis menores de agonistas claacutesicos potenciando uacutenicamen-te ciertas regiones41 Entre los MAP GABAB conocidos se encuentran CGP7930 CGP13501 GS39783 BHF177 rac-BHFF ADX1441 y CMPPE
Los resultados encontrados sentildealan por ejemplo que el GS39783 es capaz de impedir la adquisicioacuten del CPL generado con nicotina42 e inhibir las autoadministracio-nes de alcohol potenciando el efecto de una dosis baja de baclofen (1 mgkg ip)43 En otro estudio se reportoacute que el MAP GABAB ADX1441 disminuyoacute el autoconsumo de alcohol en ratas dependientes y no dependientes44 En nuestro laboratorio reportamos la capacidad del MAP GABAB CGP7930 para potenciar el efecto de una dosis baja de baclofen (20 mgkg ip) sobre el bloqueo del desarrollo y la expresioacuten de sensibilizacioacuten motora indu-cida por la administracioacuten repetida de ANF40 Estos da-tos en conjunto apoyan la posibilidad de emplear los MAP GABAB como estrategia para el empleo de dosis bajas de baclofen que permitan controlar la produccioacuten de efectos colaterales adversos
Estudios con humanos
Actualmente en la cliacutenica el baclofen (Lioresalreg) es el uacutenico agonista de los receptores GABAB autorizado para su uso como antiespasmoacutedico en humanos con lesiones de columna o esclerosis muacuteltiple Precisamen-te este efecto de relajante muscular impone dificulta-des en la interpretacioacuten de los resultados con animales y limita su uso como tratamiento farmacoloacutegico para la adiccioacuten a los psicoestimulantes Aunque no se han realizado estudios cliacutenicos con la amplitud necesaria para determinar si el baclofen podriacutea ser de utilidad en el tratamiento de las adicciones siacute se han reportado casos aislados en los que el baclofen es uacutetil como au-xiliar en el tratamiento del alcoholismo De hecho exis-ten planes para llevar a cabo estudios maacutes amplios que permitan solucionar las controversias45 Por ejemplo se ha reportado que una dosis promedio de 20 mgdiacutea de baclofen disminuyoacute el craving por el alcohol en una semana sin producir efectos colaterales adversos46 Tambieacuten se han realizado algunos estudios con resul-tados positivos en los que se emplea el baclofen como tratamiento para la adiccioacuten al tabaco47 la cocaiacutena48 y la MET49
Los estudios realizados ponen eacutenfasis en analizar la eficacia del baclofen en la disminucioacuten de los siacutentomas
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
41
LN Cedillo-Zavaleta et al Receptores GABAB y adiccioacuten
caracteriacutesticos del siacutendrome de abstinencia en perso-nas adictas al alcohol
Uno de los reportes maacutes controversiales en cuanto al uso del baclofen en el tratamiento del alcoholismo es el del caso del cardioacutelogo francoamericano Amein-sen50 El meacutedico de 50 antildeos de edad tras sufrir dependencia al alcohol por al menos 7 antildeos y un tras-torno de ansiedad preexistente se sometioacute a un trata-miento con una dosis de baclofen considerada anormalmente alta (270 mgdiacutea) Los resultados narra-dos por el mismo Ameinsen incluiacutean un estado de profunda relajacioacuten y somnolencia durante la hora siguiente al tratamiento que le facilitaba la implemen-tacioacuten de teacutecnicas conductuales para favorecer la abs-tinencia Tras 37 diacuteas Ameinsen ya no experimentaba deseo por el alcohol incluso en presencia de eacuteste en fiestas restaurantes y otros encuentros sociales En este sentido es importante recalcar que la dosis de 270 mgdiacutea provocoacute como efecto colateral adverso un estado de somnolencia que se volvioacute un inconveniente y que le forzoacute a reducir la dosis aunque volviacutea a ella uacutenicamente cuando se encontraba en situaciones es-tresantes Basaacutendose en este estudio de caso se rea-lizaron otros estudios con el fin de evaluar la adminis-tracioacuten de dosis altas de baclofen Tal es el caso del estudio ALPADIR51 en el que se evaluoacute el efecto de dosis de hasta 180 mgdiacutea En el estudio participaron 320 personas (158 en el grupo de baclofen y 162 en el grupo de placebo) Sus resultados no indicaron una mejoriacutea en el mantenimiento de la abstinencia en el grupo que tomoacute baclofen como tratamiento Cabe se-ntildealar que en el estudio se indica que algunos de los participantes no toleraron la dosis sentildealada debido a los efectos colaterales (somnolencia) aun cuando la dosis meta era menor a la usada por Ameinsen
En resumen aunque se han encontrado resultados favorables la vida media de alrededor de 4-6 h del baclofen y la somnolencia producida representan una limitante en el tratamiento de las adicciones pues im-plica que los pacientes tienen la necesidad de tomarlo varias veces al diacutea lo cual dificulta su rutina diaria52
Conclusiones
A partir de su descubrimiento el GABA ha sido con-siderado el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC Este neurotransmisor ejerce su accioacuten a partir de la activacioacuten de tres tipos de receptores distintos los receptores GABAA los receptores GABAB y los recep-tores GABAC El presente artiacuteculo tuvo como objetivo revisar las caracteriacutesticas principales del receptor
GABAB y la evidencia respecto a su potencial como agente terapeacuteutico en el aacutembito de las adicciones Al respecto se puede decir que los receptores GABAB se han relacionado con diversas patologiacuteas entre ellas la ansiedad la conducta alimentaria la conducta sexual la depresioacuten y los desoacuterdenes adictivos A pesar de que en la mayoriacutea de los casos auacuten no se ha clarificado el papel de los receptores GABAB de forma que permi-ta establecer un papel terapeacuteutico en el caso de la adiccioacuten a las drogas de abuso las investigaciones han arrojado resultados favorables al evaluar el efecto de agonistas GABAeacutergicos con meacutetodos como la autoad-ministracioacuten programas de razoacuten progresiva CPL y sensibilizacioacuten conductual datos que podriacutean resultar de utilidad para el desarrollo de faacutermacos auxiliares en el tratamiento de la adiccioacuten a sustancias como la ni-cotina el alcohol y los psicoestimulantes Los efectos del baclofen sobre las conductas adictivas se han ad-judicado a la activacioacuten de los receptores GABAB ubi-cados en el cuerpo de las neuronas DAeacutergicas del ATV cuya activacioacuten tiene como consecuencia la hiperpola-rizacioacuten de dichas neuronas y por tanto la disminucioacuten en la liberacioacuten de DA en el nAcc50 El agonista GABAB baclofen tambieacuten ha sido evaluado en humanos que padecen de dependencia al alcohol y se han encon-trado resultados favorables principalmente con el uso de dosis altas
Como ya se mencionoacute a pesar de que se han en-contrado limitantes en el uso de los agonistas claacutesicos como el baclofen debido a sus efectos colaterales y a que tiene una vida media demasiado corta tambieacuten existen nuevas propuestas que apuntan a aspectos que auacuten no han sido ampliamente evaluados ya sea en referencia a la estructura del receptor como la existen-cia de los sitios alosteacutericos o bien en relacioacuten con la neurobiologiacutea de la adiccioacuten y la amplia red de neuro-transmisores implicados cuya modulacioacuten en conjunto deberiacutea incluir la modulacioacuten GABAeacutergica A pesar de las limitantes los resultados han sido claros en cuanto a la eficacia de los compuestos GABAeacutergicos para anu-lar diversas conductas relacionadas con la adiccioacuten Auacuten hace falta investigar aspectos poco claros sobre el funcionamiento del receptor y su interaccioacuten con otros sistemas pues de ello podriacutea desprenderse una estra-tegia que permita conservar los efectos terapeacuteuticos minimizando los efectos colaterales adversos
agradecimientos
Esta investigacioacuten fue financiada por PAPIIT-UNAM IN301717 (Meacutexico)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
42
Rev Mex Neuroci 201819
Bibliografiacutea 1 Consejo Nacional Contra las Adicciones Encuesta Nacional de Adiccio-
nes 2011 Meacutexico Secretariacutea de Salud 2012 2 Cryan JF Kaupmann K Donrsquot worry lsquoBrsquo happy a role for GABAB recep-
tors in anxiety and depression Trends Pharmacol Sci 200526(1)36-43 3 Knapp DJ Overstreet DH Breese GR Baclofen blocks expression and
sensitization of anxiety-like behavior in an animal model of repeated stress and ethanol withdrawal Alcohol Clin Exp Res 200731(4)582-95
4 Stratford TR Kelley AE GABA in the nucleus accumbens shell partici-pates in the central regulation of feeding behavior J Neurosci 1997 17(11)4434-40
5 Agabio R Colombo G GABAB receptor as therapeutic target for drug addiction from baclofen to positive allosteric modulators Psychiatr Pol 201549(2)215-23
6 Roberts E Frankel S Gamma-aminobutyric acid in brain its formation from glutamic acid J Biol Chem 1950187(1)55-63
7 Bowery NG Smart TG GABA and glycine as neurotransmitters a brief history Br J Pharmacol 2006147 Suppl 1109-19
8 Florey E A new test preparation for bio-assay of factor I and gamma-ami-nobutyric acid J Physiol 19611561-7
9 Hill RG Simmonds MA Straughan DW Evidence that bicuculline can both potentiate and antagonize GABA Br J Pharmacol 197142(4)639-40
10 Jackel C Krenz WD Nagy F Bicucullinebaclofen-insensitive GABA response in crustacean neurons in culture J Exp Biol 1994191(1) 167-93
11 Hill DR Bowery NG 3H-baclofen and 3H-GABA bind to bicuculline-insen-sitive GABAB sites in rat brain Nature 1981290149-52
12 Feldman RS Meyer JS Quenzer LF Principles of Neuropsychopharma-cology Massachussets Sinauer 1996
13 DeRuiter J GABAminergic neurotransmission Introduction Principles of drug addiction 20041-12
14 Wang M Neurosteroids and GABA-A receptor function Front Endocinol (Lausanne) 2011244
15 Bowery NG A brief history of the GABAB receptor En Colombo G editor GABAB receptor Suiza Humana Press 2016 p 1-13
16 Filip M Frankowska M GABAB receptors in drug addiction Pharmacol Rep 200860(6)755-70
17 Chebib M Johnston GARJ The lsquoABCrsquo of GABA receptors a brief review Clinical and experimental Clin Exp Pharmacol Physiol 199926(11)937-40
18 Bettler B Kaupmann K Mosbacher J Gassmann M Molecular structure and physiological functions of GABAB receptors Physiol Rev 200484(3)835-67
19 Di Chara G Bassareo V Reward system and addiction what dopamine does and doesnrsquot do Curr Opin Pharmacol 20077(1)69-76
20 Smith AD Olson RJ Justice JB Quantitative microdialysis of dopamine in the striatum effect of circadian variation J Neurosci Methods 199244(1)33-41
21 Fiorino DF Phillips AG Facilitation of sexual behavior and enhanced dopamine efflux in the nucleus accumbens of male rats after D-Amphe-tamine-induced behavioral sensitization J Neurosci 199919(1)456-63
22 Volkow ND Morales M The brain on drugs from reward to addiction Cell 2015162(4)712-25
23 Cousins MS Roberts DC de Wit H GABAB receptor agonists for the treatment of drug addiction A review of recent findings Drug Alcohol Depend 200265(3)209-20
24 De Kloet SF Mansvelder HD De Vries TJ Cholinergic modulation of dopamine pathways through nicotinic acetylcholine receptors Biochem Pharmacol 201597(4)425-38
25 Paterson NE Froestl W Markou A Repeated administration of the GABAB receptor agonist CGP44532 decreased nicotine self-administra-tion and acute administration decreased cue-induced reinstatement of nicotine-seeking in rats Neuropsychopharmacology 200530(1)119-28
26 Forget B Pushparaj A Le Foll B Granular insular cortex inactivation as a novel therapeutic strategy for nicotine addiction Biol Psychiatry 201068(3)265-71
27 Varani AP Aso E Moutinho R Maldonado R Balerio GN Attenuation by baclofen of nicotine rewarding properties and nicotine withdrawal manifestations Psychopharmacology (Berl) 2014231(15)3031-40
28 Le Foll B Wertheim CE Goldberg SR Effects of baclofen on conditioned rewarding and discriminative stimulus effects of nicotine in rats Neuros-cience Letters 2008443(3)236-40
29 Leggio L Kenna GA Swift RM New developments for the pharmacolo-gical treatment of alcohol withdrawal syndrome A focus on non-benzo-diazepine GABAergic medications Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 200832(5)1106-17
30 Walker BM Koob GF The gamma-aminobutyric acid-B receptor agonist baclofen attenuates responding for ethanol in ethanol-dependent rats Alcohol Clin Exp Res 200731(1)11-8
31 Chaudhri N Sahuque LL Schairer WW Janak PH Separable roles of the nucleus accumbens core and shell in context- and cue-induced alco-hol-seeking Neuropsychopharmacology 201035(3)783-91
32 Colombo G Addolorato G Agabio R Carai MA Pibiri F Serra S et al Role of GABA(B) receptor in alcohol dependence reducing effect of baclofen on alcohol intake and alcohol motivational properties in rats and amelioration of alcohol withdrawal syndrome and alcohol craving in hu-man alcoholics Neurotox Res 20046(5)403-14
33 Caine SB Stevens NS Mello NK Bergman J Effects of dopamine D1-like and D2-like agonists in rats that self-administer cocaine The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1999291353-60
34 Voigt RM Herrold AA Napier TC Baclofen facilitates the extinction of methamphetamine-induced conditioned place preference in rats Behav Neurosci 2011125(2)261-7
35 Rocha A Kalivas PW Role of the prefrontal cortex and nucleus accumbens in reinstating methamphetamine seeking Eur J Neurosci 201031(5)903-9
36 Roberts CS Andrews MM Vickers GJ Baclofen attenuates the reinforcing effects of cocaine in rats Neurosychopharmacology 199615417-23
37 Brebner K Phelan R Roberts DC Effect of baclofen on cocaine self-ad-ministration in rats reinforced under fixed-ratio 1 and progressive-ratio schedules Psychopharmacology (Berl) 2000148(3)314-21
38 Brebner K Froestl W Roberts DC The GABA(B) antagonist CGP56433A attenuates the effect of baclofen on cocaine but not heroin self-adminis-tration in the rat Psychopharmacology (Berl) 2002160(1)49-55
39 Miranda F Jimeacutenez JC Cedillo LN Sandoval-Saacutenchez A Millaacuten-Mejiacutea P Saacutenchez-Castillo H et al The GABA-B antagonist 2-hydroxysaclofen reverses the effects of baclofen on the discriminative stimulus effects of D-amphetamine in the conditioned taste aversion procedure Pharmacol Biochem Behav 200993(1)25-30
40 Cedillo LN Miranda F Effects of co-administration of the GABAB recep-tor agonist baclofen and a positive allosteric modulator of the GABAB receptor CGP7930 on the development and expression of amphetami-ne induced locomotor sensitization in rats Pharmacological Reports 201365(5)1132-43
41 Urwyler S Allosteric modulators The new generation of GABAB receptor ligands En Colombo G editor GABAB receptor Suiza Humana Press 2016 p 357-75
42 Mombereau C Lhuillier L Kaupmann K Cryan JF GABA(B) receptor-po-sitive modulation-induced blockade of the rewarding properties of nicoti-ne is associated with a reduction in nucleus accumbens DeltaFosB ac-cumulation J Pharmacol Exp Ther 2007321(1)172-7
43 Maccioni P Vargiolu D Thomas AW Malherbe P Corelli F Leite-Morris KA et al Inhibition of alcohol self-administration by positive allosteric modula-tors of the GABAB receptor in rats lack of tolerance and potentiation of baclofen Psychopharmacology (Berl) 2015232(10)1831-41
44 Augier E Dulmas RS Damadzic R Pilling A Hamilton JP Heilig M The GABAB Positive Allosteric Modulator ADX71441 Attenuates Alcohol Self-Administration and Alcohol Seeking in Rats Neuropsychopharma-cology 201742(9)1789-99
45 Enserink M Addiction research Anonymous alcoholic bankrolls trial of controversial therapy Science 2011332(6030)653
46 Abhijit RR Abhishek K Ajeet S Bir SC Clinical experience of baclofen in alcohol dependence a chart review Ind Psychiatry J 201625(1)11-6
47 Cousins MS Stamat HM De Wit H Effects of a single dose of baclofen on selfreported subjective effects and tobacco smoking Nicotine Tob Res 20013(2)123-9
48 Ling W Shoptaw S Majewska D Baclofen as a cocaine anti-craving medication A preliminary clinical study Neuropsychopharmacology 199818(5)403-4
49 Addolorato G Leggio L Hopf FW Diana M Bonci A Novel therapeutic strategies for alcohol and drug addiction Focus on GABA ion channels and transcranial magnetic stimulation Neuropsychopharmacology 201237(1)163-77
50 Ameinsen O Complete and prolonged suppression of symptoms and consequences of alcohol-dependence using high-dose baclofen a self-case report of a physician Alcohol Alcohol 200540(2)147-50
51 Reynaud M Aubin HJ Trinquet F Zakine B Dano C Dematteis M et al A randomized placebocontrolled study of high-dose baclofen in alco-hol-dependent patients-the ALPADIR study Alcohol Alcohol 201752(4)439-46
52 Brebner K Childress AR Roberts DCS A potential role for GABA(B) agonists in the treatment of psychostimulant addiction Alcohol Alcohol 200237(5)478-84
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
43
retraso global del desarrollo y la discapacidad intelectual revisioacuten de la literatura meacutedicaZurisadai Gonzaacutelez-Castillo1 Veroacutenica Meneses2 y Rauacutel Eduardo Pintildea-Aguilar 3
1Texas Scottish Rite Hospital for Children Dallas EEUU 2Pediatric Developmental Disabilities Department Texas Scottish Rite Hospital for Children Dallas EEUU Division of Developmental-Behavioral Pediatrics University of Texas Southwestern Medical Center Dallas EEUU 3School of Medicine Medical Sciences and Nutrition University of Aberdeen Aberdeen Reino Unido
Revista Mexicana de Neurociencia
artiacuteCulo dE rEvisioacuten
resumen
El retraso global del desarrollo (RGD) y la discapacidad intelectual (DI) constituyen problemaacuteticas a las que los profesionales del aacuterea de la salud se enfrentan con frecuencia La mayoriacutea de los trastornos intelectuales se diagnostican durante o despueacutes de la etapa escolar Es de vital importancia conocer los criterios diagnoacutesticos de ambas entidades identificar los datos cliacutenicos clave que permitan derivar a los pacientes con los especialistas adecuados y realizar una evaluacioacuten eficiente Existen guiacuteas praacutecticas publicadas por consensos internacionales que proveen informacioacuten relacionada con el abordaje diagnoacutestico de los pacientes con RGD o DI sin embargo su aplicacioacuten es muchas veces difiacutecil debido a las limitaciones de costo eficacia y dis-ponibilidad de los estudios Presentamos una revisioacuten actualizada de la literatura meacutedica sobre el RGD y la DI Desde una pers-pectiva internacional tambieacuten hemos tomado en cuenta los artiacuteculos que abordan las recomendaciones y los consensos de las organizaciones profesionales Consideramos su relevancia para el contexto geograacutefico particularmente en los paiacuteses latinos
Palabras clave Retraso global del desarrollo Discapacidad intelectual Microarreglo
Global developmental delay and intellectual disability a review of the literature
abstract
Global developmental delay (GDD) and intellectual disability (ID) constitute frequent problems that health care professionals constantly face Most intellectual disabilities are diagnosed in the school age period or later It is fundamental to know the diagnostic criteria to both entities identify key clinical information to guide appropriate patient referrals and to ensure an efficient clinical approach Practice guidelines from international consensus have provided detailed information regarding the diagnostic approach to patients with GDD or ID however their implementation is difficult due to cost-efficiency and resour-ce limitations We present a review of current literature on GDD and DI From an international perspective we have also addressed those articles that include recommendations and statements of professional organizations We have considered the geographical context in particular to Latin American countries
Key words Global developmental delay Intellectual disability Microarray
Correspondencia Zurisadai Gonzaacutelez-Castillo
Texas Scottish Rite Hospital for Children
5225 Lantern Lane
75236 Dallas (Texas) EEUU
E-mail gocz26gmailcom
Disponible en internet 03-01-2019
Rev Mex Neuroci 201819(6)43-52
wwwrevmexneurocienciacom
Fecha de recepcioacuten 16-11-2017
Fecha de aceptacioacuten 18-10-2018
DOI 1024875RMNM18000015
1665-5044copy 2019 Academia Mexicana de Neurologiacutea AC Publicado por Permanyer Meacutexico Este es un artiacuteculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (httpcreativecommonsorglicensesby-nc-nd40)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
44
Rev Mex Neuroci 201819
introduccioacuten
El RGD y la DI son condiciones relativamente comunes en la edad pediaacutetrica La DI se conociacutea antes como retraso mental pero actualmente el teacutermino aceptado por la American Association on Intellectual and Develo-pmental Disabilities (AAIDD) y la American Psychiatric Association (APA) es el de discapacidad intelectual1
El RGD comuacutenmente se diagnostica en la lactancia o la etapa preescolar y en muchos casos predice el diagnoacutestico de DI a lo largo de los antildeos escolares2 Por otro lado la mayoriacutea de los trastornos intelectuales son diagnosticados durante o despueacutes de la etapa es-colar y muchas veces son los maestros los primeros en reportar a los padres las dificultades en el aprendi-zaje Sin embargo la edad a la cual estos dos diagnoacutesticos son emitidos formalmente es variable y depende primordialmente del tipo y la severidad del retraso y la DI Existe una amplia variedad de profesio-nales de la salud que desempentildean un rol diferente en la evaluacioacuten de los pacientes con RGD y DI psicoacutelo-gos psiquiatras meacutedicos familiares pediatras especialistas de desarrollo rehabilitadores neuroacutelogos pediatras genetistas etceacutetera Se debe tomar en cuenta que la clave para poder llegar a un diagnoacutestico certero es la colaboracioacuten y una buena comunicacioacuten entre cada uno de estos profesionales de la salud En consecuencia resulta muy importante tener una guiacutea que permita manejar los mismos conceptos criterios diagnoacutesticos y de referencia3
Epidemiologiacutea
Existe una discrepancia acerca de la prevalencia de la DI ya que los estudios variacutean desde el 25-3 de la poblacioacuten general4 hasta porcentajes maacutes bajos de aproximadamente un 185 Esta discrepancia puede explicarse debido a que el diagnoacutestico no se basa so-lamente en la puntuacioacuten del coeficiente intelectual (CI) sino tambieacuten en la limitacioacuten que existe en la fun-cioacuten adaptativa del individuo Es decir que personas con una puntuacioacuten de CI entre 55-70 pueden no mos-trar alteraciones adaptativas funcionales por otra par-te la puntuacioacuten del CI puede variar a lo largo del tiempo por ejemplo en condiciones degenerativas36
En Latinoameacuterica se estima que la prevalencia es cuatro veces mayor debido a la asociacioacuten con factores como la desnutricioacuten complicaciones perinatales y po-breza entre otros En Meacutexico el uacutenico reporte oficial es el emitido por el Instituto Nacional de Estadiacutestica y Geografiacutea (INEGI) que si bien no es un reporte basado
en una medicioacuten diagnoacutestica aporta un valor estimado En la uacuteltima encuesta de 2014 el INEGI reportoacute que la prevalencia de la discapacidad en Meacutexico es del 6 esta encuesta incluyoacute a personas con limitacioacuten en una de las ocho actividades evaluadas marcha visioacuten uso de manos o brazos aprender recordar o concentrarse audicioacuten bantildearse vestirse o comer hablar o comuni-carse y problemas emocionales o mentales)7
retraso global del neurodesarrollo versus discapacidad intelectual
La inteligencia es la capacidad mental general que involucra procesos cognitivos de razonamiento planea-cioacuten solucioacuten de problemas pensamiento abstracto comprensioacuten de ideas complejas aprendizaje eficiente y aprendizaje de experiencias3
El RGD se define como un retraso significativo en dos o maacutes dominios del neurodesarrollo incluyendo motor finogrueso hablalenguaje cognitivo socialper-sonal y actividades de la vida diaria se piensa que es un predictor para un futuro diagnoacutestico de DI El teacutermi-no de retraso global del desarrollo se reserva tiacutepica-mente para nintildeos menores de cinco antildeos de edad mientras que la DI se emplea en nintildeos mayores de cinco antildeos en los que es posible realizar una evalua-cioacuten del CI de forma vaacutelida y confiable2
Criterios diagnoacutesticos y clasificacioacuten
La AAIDD y el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5th Edition (DSM-5) publicado por la APA son dos sistemas diferentes empleados para cla-sificar la DI Antildeos atraacutes estos dos sistemas habiacutean diferido de forma considerable en la definicioacuten y la clasificacioacuten de la DI sin embargo actualmente existe una sobreposicioacuten considerable entre ambos lo cual permite una mejoriacutea en la comunicacioacuten y el acuerdo entre miembros de ambas organizaciones6
Seguacuten el DSM-5 la DI es un trastorno que comienza durante el periodo de desarrollo y que incluye limita-ciones del funcionamiento intelectual asiacute como del comportamiento adaptativo en los dominios concep-tual social y praacutectico Se deben cumplir los criterios siguientes8
ndash Deficiencia en las funciones intelectuales razona-miento resolucioacuten de problemas planeacioacuten pen-samiento abstracto juicio aprendizaje acadeacutemico y aprendizaje a partir de la experiencia confirma-dos mediante la evaluacioacuten cliacutenica y pruebas de inteligencia estandarizadas individualizadas
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
45
Z Gonzaacutelez-Castillo et al Retraso global del desarrollo y discapacidad intelectual
ndash Deacuteficit en el comportamiento adaptativo que pro-duce fracaso del cumplimiento de los estaacutendares de desarrollo y socioculturales para la autonomiacutea personal y la responsabilidad social
ndash Inicio del deacuteficit durante la infanciaLa DI puede clasificarse seguacuten su gravedad en leve
moderada severa o profunda (Tabla 1)Una de las diferencias entre el DSM-5 y la AAIDD
es el marco para la evaluacioacuten de la gravedad que se basa en una escala de intensidad de soporte necesaria para que el individuo pueda tener una vida indepen-diente y funcional en sociedad La AAIDD ha designa-do cuatro niveles de soporte basados en queacute tanto y por cuaacutento tiempo la asistencia es necesaria intermi-tente limitada extensiva y generalizada3
Escalas de evaluacioacuten
Las escalas dirigidas a los diagnoacutesticos de RGD y DI son diversas y se utilizan junto con entrevistas y encuestas realizadas con los padres datos escolares y el juicio cliacutenico del equipo de profesionales de la sa-lud Esta perspectiva integral es clave en la interpreta-cioacuten de los resultados de dichas evaluaciones9
En el caso del RGD el proceso diagnoacutestico se rea-liza mediante los controles de salud con el pediatra durante la primera infancia y los antildeos preescolares e idealmente se llevan a cabo tamizajes al menos a los 9 18 y 24 o 30 meses para evaluar las destrezas en cada dominio del neurodesarrollo10 No obstante el tiempo en el que se realizan estos tamizajes variacutea entre los paiacuteses y lo criacutetico es proveer un seguimiento cons-tante durante la infancia y la etapa preescolar En Meacute-xico el tamizaje se aplica al menos cuando el nintildeo tiene 1 6 18 24 36 y 42 meses de edad11
Los tamizajes para problemas del desarrollo han sido validados utilizando la escala de Bayley III (BSID-III 3a ed) yo el inventario de desarrollo Battelle (BDI-2
2a ed) unas pruebas que apoyan el diagnoacutestico del RGD y que se consideran como estaacutendares de oro11
La BSID-III es una de las escalas comuacutenmente em-pleadas en la medicioacuten precisa y estandarizada de los cinco dominios del neurodesarrollo para nintildeos entre 1 y 42 meses de edad Una de las ventajas de la BSID-III es que permite la evaluacioacuten comprensiva de nintildeos no verbales11-13
Mientras que la BSID-III se enfoca en nintildeos de hasta 42 meses de edad el BDI-2 se utiliza para nintildeos de hasta 7 antildeos y 11 meses y puede adaptarse para su uso en nintildeos con discapacidades Tanto el BDI-2 como la BSID-III ofrecen una confiabilidad de 08 y una vali-dez de 0714
Con respecto a los tamizajes el Ages and Stages Questionnaire (ASQ) es un instrumento breve aplicado para el tamizaje rutinario y universal del neurodesarro-llo de nintildeos menores de cinco antildeos El ASQ consiste en un autorreporte de los padres ha sido validado en varios paiacuteses y ha demostrado una alta confiabilidad independientemente del nivel educacional y socioeco-noacutemico de los padresSu sensibilidad y su especifici-dad es de 071-090 y 076-091 respectivamente Un rendimiento bajo se define como menor a 2 desviacioacuten estaacutendard (DE) del promedio para el dominio en cuestioacuten15-17
En Meacutexico se ha elaborado y validado la prueba de desarrollo infantil (EDI) la cual se utiliza como la prue-ba de tamizaje adecuada para los problemas de desa-rrollo en nintildeos mexicanos menores de cinco antildeos su sensibilidad-especificidad es de 081-061 Esta prueba incluye un examen neuroloacutegico que explora la movili-dad de los segmentos corporales la simetriacutea facial y los movimientos oculares asiacute como el periacutemetro cefaacute-lico11 Un laquoriesgo de retrasoraquo seguacuten la EDI consiste en cualquier anormalidad en el examen neuroloacutegico un cociente total del desarrollo menor a 90 puntos (repre-sentando la suma de las puntuaciones escalares de
Tabla 1 Clasificacioacuten de la DI de acuerdo a la gravedad38
Severidad DSM‑IV‑TR DSM‑V AAIDD
Leve CI de 50‑69 Pueden vivir de forma independiente con soporteayuda miacutenima
Necesitan ayuda intermitente durante periodos de transicioacuten
Moderada CI de 36‑49 Pueden vivir de forma independiente con nivel moderado de ayuda
Requieren ayuda limitada en situaciones de la vida diaria
Severa CI de 20‑35 Requieren asistencia y supervisioacuten diaria en las actividades de autocuidado y seguridad
Requieren ayuda extensiva para las actividades de la vida diaria
Profunda CI lt 20 Requieren cuidado continuo Soporte pervasivo en cada aspecto de la rutina diaria
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
46
Rev Mex Neuroci 201819
todos los subdominios convertido en la tabla normativa correspondiente) o un nintildeo que no logra en cualquier dominio los hitos del desarrollo correspondientes a su edad actual ni a los de la edad anterior11
Otros tamizajes del desarrollo que tambieacuten conviene mencionar son el Bayley Infant Developmental Scree-ner y el Brigance Screen ndashambos enfatizan la obser-vacioacuten cliacutenica del nintildeondash el Parentsrsquo Evaluation of De-velopmental Status y el Childrenrsquos Diagnostic Inventory ndashambos basados principalmente en la eva-luacioacuten y el reporte de los padres18
En general si se encuentran problemas persistentes en al menos dos dominios del desarrollo en estos ta-mizajes se sospecha un diagnoacutestico de RGD y el paso subsecuente es una evaluacioacuten detallada
En cuanto a la DI instrumentos como las escalas de Wechsler para nintildeos se utilizan frecuentemente tanto en EEUU como en Meacutexico para la determinacioacuten del CI En Meacutexico la WISC-IV ha sido estandarizado para nintildeos y adolescentes mexicanos de 6 a 16 antildeos y 11 meses de edad que viven en aacutereas urbanas y suburba-nas1819 La estandarizacioacuten se realizoacute para nintildeos integrados en el sistema educativo nacional y los resul-tados no deben extrapolarse a nintildeos de aacutereas rurales o marginadas que viven en situaciones de desventaja fiacutesica mental y social profundas ni tampoco a los que no hablan espantildeol como lengua materna1920
En EEUU la WISC-V fue validada para nintildeos que hablan espantildeol y tienen entre 6 y 16 antildeos de edad (WISC-V Spanish) La WISC-V Spanish fue elaborada con la participacioacuten de nintildeos para quienes el espantildeol es la lengua principal y han asistido a colegios en EEUU por menos de 5 antildeos consecutivos21
Otra escala tambieacuten elaborada por Wechsler que se usa comuacutenmente para apoyar el diagnoacutestico de la DI en nintildeos de 2 a 7 antildeos es la escala de inteligencia Wechsler para los niveles de preescolar y primaria (WPPSI-IV es la edicioacuten reciente)22 En 2012 la WPP-SI-III fue validada en Meacutexico con las normas organiza-das en 9 bandas para nintildeos de 2 antildeos y 6 meses a 7 antildeos y 3 meses El eacutenfasis de la WIPPSI-III es menor en los conocimientos adquiridos y ofrece maacutes activida-des en forma de juegos breves para mantener el enfo-que de los nintildeos pequentildeos20
Cabe mencionar que recientemente los acadeacutemicos mexicanos han desarrollado algunas pruebas neurop-sicoloacutegicas que incluyen la evaluacioacuten neuropsicoloacutegi-ca infantil la neuropsi atencioacuten y memoria la bateriacutea neuropsicoloacutegica para la evaluacioacuten de los trastornos de aprendizaje y la bateriacutea de funciones ejecutivas y loacutebulos frontales23-26
En la DI la medicioacuten del nivel de funcionamiento adaptativo tambieacuten es imprescindible para el diagnoacutes-tico Las escalas de Vineland originalmente elabora-das en ingleacutes han sido traducidas al espantildeol y proveen una medicioacuten de la conducta adaptativa desde el na-cimiento hasta los 90 antildeos En particular permiten la evaluacioacuten de diversos aspectos del funcionamiento entre los que se encuentran la comunicacioacuten las ha-bilidades de la vida diaria la socializacioacuten las habili-dades motoras y el iacutendice de conducta adaptativa27
Evidentemente existen varias herramientas validadas y estandarizadas para apoyar el diagnoacutestico del RGD y la DI sin embargo ninguacuten resultado obtenido me-diante las escalas de evaluacioacuten puede capturar el perfil global del nintildeo fuera del contexto del hogar la escuela la comunidad y el diagnoacutestico meacutedico
Etiologiacutea
Un diagnoacutestico etioloacutegico seguacuten Schaefer-Bodenstei-ner se basa en aqueacutel que laquopuede ser traducido en informacioacuten cliacutenica uacutetil para la familia incluyendo infor-macioacuten acerca del pronoacutestico riesgo de recurrencia y modos principales de terapia disponibleraquo Por su parte Van Karnebeek agrega que para erigir un diagnoacutestico etioloacutegico debe haber laquosuficiente evidencia en la lite-ratura meacutedica que permita establecer una relacioacuten cau-sal del desorden con la DIraquo2
Se han identificado maacutes de 750 causas del RGD y la DI Dependiendo de su causa la DI puede ser pro-gresiva o no progresiva para lo cual contribuyen mu-chos factores como que la prevalencia es mayor en el geacutenero masculino y en las poblaciones afroamericana e hispana
Podemos organizar las causas en cinco categoriacuteas generales a) geneacuteticas b) trastornos metaboacutelicos c) exposicioacuten a teratoacutegenos d) complicaciones perinata-lesposnatales y e) enfermedades durante la infancia6 (Tabla 2)
El siacutendrome de Down es la causa cromosoacutemica maacutes comuacuten de la DI grave aunado a las caracteriacutesticas dismoacuterficas que presentan estos pacientes afecta a 1 de cada 850 recieacuten nacidos Le sigue el siacutendrome del cromosoma X fraacutegil que afecta a 1 de cada 4000 va-rones caucaacutesicos Las anormalidades cromosoacutemicas son responsables de aproximadamente el 40 de los casos de DI grave y el 10 de los casos leves28-30
Las causas metaboacutelicas han sido reconocidas con mayor frecuencia a traveacutes del uso del tamiz neonatal que actualmente analiza defectos en aacutecidos grasos y relacionados con el metabolismo de los aminoaacutecidos
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
47
Z Gonzaacutelez-Castillo et al Retraso global del desarrollo y discapacidad intelectual
Durante mucho tiempo la causa metaboacutelica maacutes frecuente fue la fenilcetonuria que fue la primera en tener diagnoacutestico por tamizaje neonatal Muchos pa-cientes permanecen con una causa desconocida por lo que resulta muy importante la evaluacioacuten inicial y el consiguiente estudio detallado36
abordaje diagnoacutestico
Establecer un diagnoacutestico especiacutefico es de vital im-portancia para los padres ya que el diagnoacutestico muchas veces les proporcionaraacute alivio pero tambieacuten permitiraacute predecir la evolucioacuten cliacutenica con una certidumbre
relativa se podraacute iniciar una evaluacioacuten detallada con-siderar los servicios de referencia que se emplearaacuten el tratamiento disponible las comorbilidades esperadas y la asesoriacutea geneacutetica que la familia necesita El abordaje cliacutenico de los pacientes con RGD y DI debe empezar con una historia cliacutenica detallada historia familiar de tres generaciones y examen fiacutesico que incluya valora-cioacuten neuroloacutegica y morfoloacutegica detallada
Uno de los puntos que no se debe olvidar en la eva-luacioacuten inicial de los pacientes es el examen de los sentidos del oiacutedo y la visioacuten ya que un deacuteficit en ellos repercute en la cognicioacuten y la capacidad adaptativa de los pacientes2631
Tabla 2 Causas etioloacutegicas del RGD y la DI63640
Trastornos geneacuteticos
Cromosoacutemicos siacutendrome de Down delecioacuten 4p delecioacuten 5p delecioacuten 1p36 siacutendrome de Prader‑Willi siacutendrome de Angelman siacutendrome de Williams otros
Mendeliano con herencia dominante o recesiva rasopatiacuteas siacutendrome de Cornelia de Lange esclerosis tuberosa otros
Ligados al cromosoma X siacutendrome del cromosoma X fraacutegil enfermedad de Menkes numerosos retrasos mentales ligados al cromosoma X siacutendrome de Rett otros
Multifactorial algunos defectos del tubo neural otros
Trastornos agrupados seguacuten signo‑siacutentoma principal y oacuterganos afectados
Hipotoniacutea enfermedad de Menkes siacutendrome de Prader Willi trastornos peroxisomales deficiencia de biotinidasa trastornos de purinas‑pirimidinas deficiencias de neurotransmisores defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos otros
Regresioacuten del desarrollo enfermedades lisosomales como mucopolisacaridosis y lipofuscinosis neuronal ceroidea trastornos mitocondriales deficiencias de neurotransmisores trastornos en los aacutecidos orgaacutenicos otros
Signos oculares mucopolisacaridosis (cataratas) desoacuterdenes mitocondriales (oftalmoplejia) homocistinuria (depoacutesitos corneales) paraacutelisis de la mirada (enfermedad de Gaucher Niemann Pick C) otros
Crisis convulsivas de difiacutecil control deficiencia del cofactor molibdeno deficiencia de sulfita‑oxidasa deficiencia de biotinidasa lipofuscinosis neuronal ceroidea hiperglicinemia no cetoacutesica
Hepatoesplenomegalia trastornos lisosomales trastornos del ciclo de la urea trastornos de los aacutecidos biliares trastornos del almacenamiento de glucoacutegeno
Retraso del desarrollo maacutes dismorfias Smith‑Lemli‑Optiz siacutendromes de microdelecioacuten trastornos congeacutenitos de la glucosilacioacuten
Peacuterdida auditiva β‑manosidosis
Retraso prominente del lenguaje deficiencia en los transportadores de creatinina delecioacuten 22q13
Piel maacutes tejido conectivo homocistinuria enfermedad de Menkes fucosidosis deficiencia muacuteltiple de sulfatasas galactosialidosis deficiencia de prolidasa
Exposicioacuten a teratoacutegenos
Virus de rubeola siacutefilis VIH alcohol anticonvulsivantes psicotroacutepicos drogas ilegales
Complicaciones perinatalesneonatales
Asfixia perinatal kerniacutecterus prematurez
Enfermedades o dantildeo durante la infancia
Infecciones del SNC toxicidad por plomo abuso infantil siacutendrome del nintildeo sacudido accidente automoviliacutestico
SNC sistema nervioso central
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
48
Rev Mex Neuroci 201819
Como se ha mencionado previamente en esta revisioacuten es muy importante contar con el soporte del neuroacutelogo genetista cliacutenico especialista de neurode-sarrollo psicoacutelogos y otros especialistas del aacuterea de la salud A continuacioacuten haremos una breve revisioacuten de los estudios que consideramos importantes para el abordaje de estos pacientes
Pruebas geneacuteticas
Histoacutericamente el cariotipo de bandas G habiacutea sido la prueba estaacutendar para la deteccioacuten de anormalidades cro-mosoacutemicas en el estudio del RGD y la DI Actualmente los estudios de citogeneacutetica molecular (microarreglos cro-mosoacutemicos o anaacutelisis de variantes en el nuacutemero de co-pias a nivel del genoma completo) son la prueba de eleccioacuten para estas condiciones El cariotipo permite al citogenetista visualizar y analizar el nuacutemero de cromoso-mas o el rearreglo de los mismos incluyendo ganancias (duplicaciones) y peacuterdidas (deleciones) generalmente gt 5 Mb Los microarreglos cromosoacutemicos proporcionan una resolucioacuten mucho mayor (lt 5 Mb) lo cual incrementa la sensibilidad de esta prueba para detectar deleciones o duplicaciones pequentildeas La hibridacioacuten fluorescente in situ (FISH) es otra teacutecnica disponible para el estudio de deleciones o algunas duplicaciones sin embargo tie-ne la desventaja de que se hace para una regioacuten de in-tereacutes (un uacutenico siacutendrome)23132
Los microarreglos cromosoacutemicos tienen la habilidad de detectar cambios en las copias del ADN de forma simultaacutenea en muacuteltiples locus en un genoma o prueba El cambio en el nuacutemero de copias puede incluir dele-ciones y duplicaciones en cualquier locus siempre y cuando esa regioacuten esteacute representada en el arreglo Las variantes en el nuacutemero de copias pueden tener las siguientes interpretaciones a) patogeacutenica b) variantes de significancia desconocida y c) benignas Las varian-tes de significancia desconocida son cambios que no se han descrito previamente y que pueden ser la etio-logiacutea o soacutelo un hallazgo El estudio familiar y la cola-boracioacuten para delinear precisamente el fenotipo en los pacientes y compararlo con casos ya reportados son necesarios para interpretar las variantes de significan-cia desconocida23033
Por todo lo mencionado previamente el microarreglo debe considerarse la herramienta diagnoacutestica de elec-cioacuten para aquellos pacientes con RGD y DI de causa desconocida Se estima que la tasa de diagnoacutesticos establecidos por estudios de microarreglos cromosoacute-micos es de aproximadamente del 78 al 122
El estudio de la FISH (maacutes econoacutemico que un mi-croarreglo) se puede seguir considerando como prime-ra opcioacuten en aquellos pacientes con caracteriacutesticas dismorfoloacutegicas que apunten hacia un diagnoacutestico es-peciacutefico como los siacutendromes de Prader-Willi Angel-man o Williams2
Tamizaje metaboacutelico
El porcentaje de pacientes con una enfermedad me-taboacutelica identificable como causa de la DI variacutea del 1 al 5 A pesar de que la prevalencia de las enferme-dades metaboacutelicas es baja el potencial de mejoriacutea posterior al diagnoacutestico y tratamiento es elevado2
Los errores innatos del metabolismo son un grupo diverso de trastornos del metabolismo intermedio (carbohidratos liacutepidos proteiacutenas) causados por la dis-funcioacuten de una enzima o enzimas que forma parte de las diversas viacuteas metaboacutelicas
La variacioacuten fenotiacutepica de estas enfermedades es grande y puede presentarse como una encefalopatiacutea estaacutetica pero tambieacuten pueden sospecharse en base a la historia familiar y los hallazgos fiacutesicos o de neuroimagen23435
El tamizaje de enfermedades metaboacutelicas en pacien-tes con RGD y DI tiene una eficiencia del 02-46 dentro de eacutestos el tamizaje de los trastornos de glu-cosilacioacuten y de la siacutentesis y transporte de creatinina tienen una eficacia del 14 y 28 respectivamente2 En general el abordaje metaboacutelico requiere confirmar si el paciente tuvo tamiz metaboacutelico al nacimiento y para queacute enfermedades eacuteste fue dirigido Las teacutecnicas modernas basadas en espectrometriacutea de masas estudian acilcarnitinas y niveles de aminoaacutecidos que permiten detectar la mayoriacutea de los defectos en el me-tabolismo de aminoaacutecidos aacutecidos grasos y acidemias orgaacutenicas35
El RGD es uno de los datos principales de varias enfermedades metaboacutelicas por lo que entender las caracteriacutesticas generales del mismo permitiraacute una ade-cuada identificacioacuten de los pacientes con errores del metabolismo A continuacioacuten se mencionan algunos puntos importantes que las caracterizan36
ndash El retraso en el desarrollo en las enfermedades metaboacutelicas es usualmente global lo cual implica que existe alteracioacuten en todos los dominios del desarrollo
ndash Es comuacuten encontrar trastornos de conductacom-portamiento como irritabilidad severa impulsivi-dad agresividad e hiperactividad
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
49
Z Gonzaacutelez-Castillo et al Retraso global del desarrollo y discapacidad intelectual
ndash Es usualmente progresiva Puede haber un perio-do de tiempo en el que el desarrollo es normal pero es seguido de una peacuterdida de los hitos del desarrollo previamente adquiridos
ndash Tiacutepicamente se asocia con alteraciones neuroloacutegi-cas objetivas como trastornos del tono muscular crisis convulsivas signos piramidales y extrapira-midales alteracioacuten en los pares craneales y alte-raciones especiacuteficas de los sentidos
Otros datos importantes a considerar son la edad de inicio de los siacutentomas el curso cliacutenico de la enferme-dad y los oacuterganos afectados Ademaacutes de la afeccioacuten del sistema nervioso central otros oacuterganos involucra-dos son el hiacutegado el bazo el sistema musculoesqueleacute-tico la piel y el tejido conectivo236
En base a los sistemas afectados siacutentoma o signo principal se puede hacer un abordaje dirigido (Tabla 2)
Estudios de imagen
No existe un consenso sobre el papel que desempe-ntildean los estudios de neuroimagen en la evaluacioacuten de los pacientes con RGD y DI Existe discrepancia res-pecto a cuaacutendo se deben solicitar los estudios de neuroimagen y las recomendaciones van desde soli-citarlas a todos los pacientes con RGDDI o solamente a aqueacutellos en los que el examen fiacutesico apoya una in-dicacioacuten especiacutefica como microcefalia2
Como regla general una anomaliacutea cerebral encon-trada por neuroimagen puede sugerir una causa es-peciacutefica de RGD y DI pero aislada no es suficiente para determinar una causa Ciertamente los estudios de neuroimagen son una herramienta diagnoacutestica im-portante ya que pueden sugerir un diagnoacutestico y per-mitir un abordaje maacutes especiacutefico en el momento de solicitar las pruebas metaboacutelicas y geneacuteticas necesa-rias para confirmar el diagnoacutestico inicial En la literatura meacutedica existe una variedad de reportes de cohortes de pacientes en los que se presenta un rango de entre el 6 y el 80 con anormalidades cerebrales y RGDDI23738
Asiacute pues persiste la pregunta sobre en queacute pacien-tes deben considerarse los estudios de imagen La American Academy of Neurology (AAN) y la Child Neu-rology Society (CNS) recomiendan los estudios de neuroimagen como parte de la evaluacioacuten diagnoacutestica particularmente en aquellos pacientes con hallazgos anormales en el examen neuroloacutegico Adicionalmente establecen que la resonancia magneacutetica (RM) es pre-ferible a la tomografiacutea computarizada Es posible en-contrar en el 30-40 de los pacientes una anormalidad
en la RM sin embargo solamente una fraccioacuten peque-ntildea de estos pacientes terminaran con un diagnoacutestico especiacutefico2
Otros autores optan por realizar una RM si el paciente tiene un retraso en maacutes de un dominio o bien si tiene al menos afectacioacuten en tres dominios del neurodesarrro-llo Sin embargo nosotros consideramos que el estudio de imagen en nuestro medio debe ser el primer paso a realizar si el paciente no ha tenido tamizaje neonatal basado en espectrometriacutea de masas ya que el estudio de neuroimagen nos orientaraacute sobre la posibilidad de un defecto metaboacutelico Ademaacutes hay que considerar que la neuroimagen tiene el potencial de revelar no soacutelo defec-tos metaboacutelicos sino tambieacuten malformaciones congeacutenitas dantildeo perinatal hipoacutexico-isqueacutemico y otros siacutendromes geneacuteticos3940 A continuacioacuten se mencionan los hallazgos que se pueden reportar en la RM y que ameritaraacuten el enviacuteo a los especialistas4142
ndash Alteraciones estructurales holoprosencefalia polimicrogiria paquigiria heterotopias subcortica-les disgenesia del cuerpo calloso hipoplasia ce-rebelar hipoplasia pontina y cisura de Silvio amplia
ndash Anormalidades de la sustancia blanca se obser-van como hiperintensidades o hipointensidades en las secuencias T2 y fluid-attenuated inversion re-covery (FLAIR) de la RM las cuales pueden ser simeacutetricas o no difusas o localizadas a ciertas regiones como el tronco encefaacutelico y los loacutebulos temporales y frontales entre otras regiones
ndash Anormalidades en la sustancia gris se refieren a las afecciones en los ganglios basales y el taacutelamo
ndash Degeneracioacuten quiacutestica
Otros estudios
Los estudios electrofisioloacutegicos como la electroen-cefalografiacutea (EEG) deberaacuten realizarse solamente en los pacientes con crisis convulsivas evidencia de re-gresioacuten en el lenguaje o anormalidades conductuales que sugieran un siacutendrome epileacuteptico como por ejemplo el siacutendrome de Landau-Kleffner43
Los reportes publicados por la AAP AAN y CNS es-tablecen un marco de referencia para la evaluacioacuten de los pacientes con RGD y DI de igual manera que pro-veen algoritmos diagnoacutesticos Sin embargo teniendo en cuenta las diferencias que existen en los sistemas de salud de cada paiacutes asiacute como en la accesibilidad a estudios geneacuteticos moleculares y enzimaacuteticos seguir estas recomendaciones en el orden sugerido es difiacutecil
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
50
Rev Mex Neuroci 201819
por lo que el proceso de evaluacioacuten diagnoacutestica tiene una gran variacioacuten geograacutefica
En esta revisioacuten presentamos en base a la literatura meacutedica actualizada que se ha revisado un algoritmo diagnoacutestico simple que proveeraacute a los diferentes
profesionales de la salud del primer nivel de atencioacuten que esteacuten en contacto con estos pacientes solicitar los estudios iniciales asiacute como reconocer las indicaciones de referencia a los especialistas (Fig 1) Este algoritmo se ha elaborado ponderando no solamente la
Figura 1 Algoritmo diagnoacutestico para la evaluacioacuten de pacientes con RGD y DI de causa desconocida HC historia cliacutenica HF historia familiar PC periacutemetro cefaacutelico MS mass spectrometry Test metaboacutelicos iniciales en sangre aminoaacutecidos homocisteiacutena perfil de acilcarnitinas Test en orina aacutecidos orgaacutenicos metabolitos de creatinina purinas pirimidinas screening para mucopolisacaridosis y oligosacaacuteridos
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
51
Z Gonzaacutelez-Castillo et al Retraso global del desarrollo y discapacidad intelectual
costo-eficiencia de cada una de las pruebas diagnoacutesti-cas sino tambieacuten considerando en cada paso la inclu-sioacuten de la mayoriacutea de las posibles causas etioloacutegicas Esto minimizaraacute los gastos en pruebas innecesarias y permitiraacute que una vez el paciente se encuentre con el especialista adecuado pueda realizarse un enfoque diagnoacutestico dirigido
tratamiento
Dado que el objetivo de esta revisioacuten no es abordar el tratamiento que ademaacutes es muy amplio y dependeraacute de la causa especiacutefica nos limitaremos a mencionar las diferentes categoriacuteas existentes
El tratamiento puede dividirse en tres categoriacuteas principales a) los dirigidos a la causa especiacutefica como por ejemplo la restriccioacuten dieteacutetica en los pacientes con fenilcetonuria b) tratamiento de las comorbilidades fiacutesicas y mentales que permitan al paciente mejorar su funcionamiento y sus habilidades y c) intervenciones cognitivas y conductuales educacioacuten especial soporte psicosocial y rehabilitacioacuten36
Conclusiones
Es evidente que el abordaje diagnoacutestico del RGD y la DI requiere de un equipo multidisciplinario que pue-da sopesar los datos cualitativos como las percepcio-nes de los padres y maestros y las observaciones cliacutenicas asiacute como los datos cuantitativos como las escalas de inteligencia los estudios de neuroimagen y los estudios geneacuteticos De acuerdo con las recomen-daciones de la AAP la participacioacuten conjunta del equi-po de profesionales de la salud con los padres y la consideracioacuten del contexto biopsicosocial facilitan una toma de decisiones compartida y una atencioacuten centra-da en el pacientefamilia44 No obstante la realidad del contexto geograacutefico debe imperar para optimizar el abordaje y extender el beneficio de un diagnoacutestico a los pacientes latinoamericanos
declaracioacuten de conflictos de intereacutes
No existen potenciales conflictos de intereacutes para nin-guno de los autores en este informe cientiacutefico
Fuentes de financiamiento
Los autores no han declarado fuente alguna de fi-nanciamiento para este informe cientiacutefico
Bibliografiacutea 1 Tasseacute MJ Luckasson R Schalock RL The relation between intellectual
functioning and adaptative behavior in the diagnosis of intellectual disa-bility Intellect Dev Disabil 201654(6)381-90
2 Moeschler JB Shevell M Committee on Genetics Comprehensive eva-luation of the child with intellectual disability or global developmental delays Pediatrics 2014134(3)e903-18
3 Boat TF Wu JT National Academies for Sciences Engineering and Medicine Mental disorders and disabilities among low-income children Washington DC The National Academies Press 2015
4 Hodapp RM Urbano RC So SA Using an epidemiological approach to examine outcomes affecting young children with Down syndrome and their families Downs Syndr Res Pract 200610(2)83-93
5 Van Naarden BK Christensen D Doernberg N Schieve L Rice C Wiggins L et al Trends in the prevalence of autism spectrum disor-der cerebral palsy hearing loss intellectual disability and vision impairment metropolitan atlanta 1991-2010 PLoS One 201510 30124120
6 Weiss R Intellectual disability and developmental disorders in children En Weiss R Introduction to abnormal child and adolescent psychology 3a ed Los Aacutengeles CA SAGE Publications 2017 p 88-126
7 La discapacidad en Meacutexico datos al 2014 Meacutexico Instituto Nacional de Estadiacutestica y Geografiacutea 2016
8 American Psychiatric Association Diagnostic and statistical manual of mental disorders (5th ed) Arlington VA American Psychiatric Publishing 2013
9 Verdugo-Alonso MA Arias-Martiacutenez B Guilleacuten-Martiacuten VM Vicente-Saacuten-chez E La escala de intensidad de apoyos para nintildeos y adolescentes (SIS-C) en el contexto espantildeol Siglo Cero Revista Espantildeola sobre Discapacidad Intelectual 20144524-40
10 Child Development Developmental Monitoring and Screening Centers for Disease Control and Prevention (CDC) [Acceso en febrero de 2017] Disponible en httpswwwcdcgovncbdddchilddevelopmentscreeninghtlm)
11 Comisioacuten Nacional de Proteccioacuten Social en Salud Manual para la eva-luacioacuten de menores de cinco antildeos con riesgo de retraso en el desarrollo 1a ed Meacutexico DF Secretariacutea de Salud 2013
12 Reed RA Snyder D A Review of Instruments Used In the Assessment of Children Pennsylvania Psychological Convention 2014
13 Anderson PJ Burnett A Assessing developmental delay in early child-hood-concerns with the Bayley-III scales Clin Neuropsychol 201731(2) 371-81
14 Bagnato SJ Macey M Salaway J Lehman C Research foundations for conventional tests and testing to ensure accurate and representative early intervention eligibility Pittsburgh PA Childrenacutes Hospital of Pitts-burg of UPMC Early Childhood Partnerships-TRACE Center for Exce-llence and US Department of Education Office of Special Education Programs 2007 p 1-48
15 Schonaut L Salinas P Armijo I Schonstedt M Aacutelvarez J Manriacutequez O Validacioacuten de un cuestionario autoadministrado para la evaluacioacuten del desarrollo psicomotor Rev Chil Pediatr 200980513-9
16 Singh A Jung Yeh C Boone Blanchard S Ages and Stages Question-naire a global screening scale Bol Med Hosp Infant Mex 201774(1)5-12
17 Council on Children With Disabilities Section on Developmental Beha-vioral Pediatrics Bright Futures Steering Committee Medical Home Ini-tiatives for Children With Special Needs Project Advisory Committee Identifying infants and young children with developmental disorders in the medical home an algorithm for developmental surveillance and scree-ning Pediatrics 2006118(1)405-20
18 Maacuterquez-Caraveo ME Zanabria-Salcedo M Peacuterez-Barroacuten V Agui-rre-Garciacutea E Arciniega-Buenrostro L Galvaacuten-Garciacutea CS Epidemiologiacutea y manejo integral de la discapacidad intelectual Salud Mental 2011 34443-9
19 Wechsler D WISC-IV Escala Wechsler de inteligencia para nintildeos-IV manual teacutecnico versioacuten estandarizada 1a ed Meacutexico DF Manual Mo-derno 2007
20 Saacutenchez-Escobedo P Esquivel-Ancona F Hollingworth L Intellectual assessment of children and youth in Mexico past present and future International Journal of School amp Educational Psychology 20164247-53
21 Wechsler Intelligence Scale for Children 5a ed en espantildeol 2017 Dis-ponible en httpswwwpearsonclinicalcompsychologypro-ducts100001936wechsler-intelligence-scale-for-children-fifth-edi-tion-spanishhtmltab-details
22 Syeda MM Climie EA Test review Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence-Fourth Edition L Psychoeduc Assess 201432265-72
23 Matute E Inozemtseva O Gonzaacutelez-Reyes AL Chamorro Y La evaluacioacuten neuropsicoloacutegica infantil (ENI) historia y fundamentos teoacutericos de su va-lidacioacuten Un acercamiento praacutectico a su uso y valor diagnoacutestico Revista de Neuropsicologiacutea Neuropsiquiatriacutea y Neurociencias 20141468-95
24 Ostrosky-Soliacutes F Goacutemez-Peacuterez E Matute E Rosselli M Ardila A Pine-da D NEUROPSI ATTENTION AND MEMORY a neuropsychological
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
52
Rev Mex Neuroci 201819
test battery in Spanish with norms by age and educational level Appl Neuropsychol 200714(3)156-70
25 Yaacutentildeez-Teacutellez G Prieto-Corona D Bateriacutea neuropsicoloacutegica para la eva-luacioacuten de los trastornos del aprendizaje Baneta Meacutexico DF Manual Moderno 2013
26 Flores-Laacutezaro JC Ostrosky-Soliacutes F Lozano A Bateriacutea de funciones frontales y ejecutivas presentacioacuten Revista de Neuropsicologiacutea Neu-ropsiquiatriacutea y Neurociencia 20088141-58
27 Ray-Subramanian CE Huai N Weismer SE Brief report adaptative and cognitive skills for toddlers on the autism spectrum J Autism Dev Disord 201141(5)679-84
28 Parker SE Mai CT Canfield MA Rickard R Wang Y Meyer RE et al Updated National Birth Prevalence estimates for selected birth defects in the United States 2004-2006 Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2010 88(12)1008-16
29 Coffee B Keith K Albizua I Malone T Mowrey J Sherman SL et al Incidence of fragile X syndrome by newborn screening for methylated FMR1 DNA Am J Hum Genet 200985(4)503-14
30 Karam SM Riegel M Segal SL Feacutelix TM Barros AJ Santos IS et al Genetic causes of intellectual disability in a birth cohort a population-ba-sed study Am J Med Genet A 2015167(6)1204-14
31 Srour M Shevell M Genetics and the investigation of developmental delayintellectual disability Arch Dis Child 201499(4)386-99
32 Shevell M Ashwal S Donley D Flint J Gingold M Hirtz D et al Prac-tice parameter evaluation of the child with global developmental delay report of the Quality Standars Subcommittee of the American Academy of Neurology and The Practice Committee of the Child Neurology Socie-ty Neurology 200360(3)367-80
33 Battaglia A Doccini V Bernardini L Novelli A Loddo S Capalbo A et al Confirmation of chromosomal microarray as a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental delay intellectual disability autism spectrum disorders and dysmorphic features Eur J Paediatr Neurol 201317(6)589-99
34 Michelson DJ Shevel MI Sherr EH Moeschler JB Gropman AL Ashwal S Evidence report Genetic and metabolic testing on children
with global developmental delay report of the Quality Standars Sub-committee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society Neurology 201177(17) 1629-35
35 Van Karnebeek CD Shevell M Zschocke J Moeschler JB Stockler S The metabolic evaluation of the child with an intellectual developmental disorder diagnostic algorithm for identification of treatable causes and new digital resource Mol Genet Metab 2014111(4)428-38
36 Eun SH Hahn SH Metabolic evaluation of children with global develop-mental delay Korean J Pediatr 201558(4)117-22
37 Griffiths PD Batty R Warren D Hart A Sharrard M Mordekar SR et al The use of MR imaging and spectroscopy of the brain in children inves-tigated for developmental delay what is the most appropriate imaging strategy Eur Radiol 201121(9)1820-30
38 Jauhari P Boggula R Bhave A Bhargava R Singh C Kohli N et al Aetiology of intellectual disability in paediatric outpatients in Northern India Dev Med Child Neurol 201153(2)167-72
39 Poretti A Blaser SI Lequin MH Fatemi A Meoded A Northington FJ et al Neonatal neuroimaging findings in inborn errors of metabolism J Magn Reson Imaging 201337(2)294-312
40 Ibrahim M Parmar HA Hoefling N Srinivasan A Inborn errors of meta-bolism combining clinical and radiological clues to solve the mystery Am J Roentgenol 2014203(3)315-27
41 Murias K Moir A Myers KA Liu I Wei XC Systematic review of MRI findings in children with developmental delay or cognitive impairment Brain Dev 201739(8)644-55
42 Barkovich AJ An approach to MRI of metabolic disorders in children J Neuroradiol 200734(2)75-88
43 Sherr EH Shevell MI Global developmental delay and intellectual disa-bility En Swaimanacutes pediatric neurology principles and practice 6ordf ed Elsevier 2018 p 418-23
44 Council on Children with Disabilities and Medical Home Implementation Project Advisory Committee Patient-and family-centered care coordina-tion a framework for integrating care for children and youth across multiple systems Pediatrics 2014133(5)1451-60
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
53
Evidencia proveniente de estudios en modelos animales acerca de los efectos del ejercicio y el enriquecimiento ambiental sobre la neurogeacutenesis en el adultoBryan Montero-HerreraCentro de Investigacioacuten en Neurociencias Universidad de Costa Rica Costa Rica
Revista Mexicana de Neurociencia
artiacuteCulo dE rEvisioacuten
resumen
Referirse a neurogeacutenesis hace parecer que sea un tema muy reciente en el campo de la ciencia pero la realidad es que se estaacute investigando aproximadamente desde 1962 antildeo en el que aparecioacute el primer experimento que usaba modelos animales para medir el incremento en la cantidad de neuronas en ciertas zonas del cerebro Desde ese momento se han desarrollado muchas investigaciones que buscan descubrir coacutemo se lleva a cabo este proceso y queacute factores lo modulan Esta revisioacuten se enfoca en el ejercicio (aeroacutebico yo contra resistencia) y el enriquecimiento ambiental (EA) como dos de las condiciones principales que se han asociado con la neurogeacutenesis en el adulto Los resultados de los artiacuteculos demues-tran que tanto el ejercicio como el EA promueven la formacioacuten de nuevas neuronas aunque el ejercicio produce mayores efectos
Palabras clave Ejercicio aeroacutebico Ejercicio contra resistencia Ambiente enriquecido Neurogeacutenesis Factor neurotroacutefico derivado del cerebro (BDNF)
Evidence coming from animal model studies about exercise effects and environmental enrichment on adults neurogenesis
abstract
Referring to neurogenesis seems to be a very recent issue in the field of science but the reality is that it has been investigated since the year 1962 when appeared the first experiment using animal models to measure the increase of neurons amount in certain areas of the brain Since that time many researches have been developed that seek to discover how this process is carried out and what factors modulate it This review focuses on exercise and environmental enrichment as two of the main associated conditions that have been associated with neurogenesis This review focuses on exercise (aerobic andor resis-tance) and environmental enrichment as two of the main conditions that have been associated with neurogenesis in adults The results of the articles show that both exercise and environmental enrichment promote the formation of new neurons however exercise produces greater effects
Key words Aerobic exercise Resistance training Enriched environment Neurogenesis Brain derived neurotrophic factor (BDNF)
Correspondencia Bryan Montero-Herrera
E-mails bryan_mh2005hotmailcom
Disponible en internet 03-01-2019
Rev Mex Neuroci 201819(6)53-69
wwwrevmexneurocienciacom
Fecha de recepcioacuten 18-10-2017
Fecha de aceptacioacuten 12-10-2018
DOI 1024875RMNM18000016
1665-5044copy 2018 Academia Mexicana de Neurologiacutea AC Publicado por Permanyer Meacutexico Este es un artiacuteculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (httpcreativecommonsorglicensesby-nc-nd40)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
54
Rev Mex Neuroci 201819
introduccioacuten
Hasta la fecha se han realizado numerosas investi-gaciones que evidencian los beneficios de la praacutectica de ejercicio (EJF) o actividad fiacutesica regular en la salud fiacutesica fisioloacutegica y psicoloacutegica-mental de las personas1-5 Estos estudios se han desarrollado con poblaciones que padecen o han padecido alguna en-fermedad asiacute como tambieacuten en personas sanas y en ambos casos los resultados obtenidos han sido positi-vos Por mencionar algunos mejora la resistencia la fuerza el autoconcepto fiacutesico la motivacioacuten y la pre-sioacuten arterial entre otros12
Debido a todos los cambios que se producen en el cuerpo durante y despueacutes de la realizacioacuten del EJF los investigadores consideran al EJF como la laquopolipiacuteldo-raraquo es decir un proceso que se encarga de liberar una gran cantidad de sustancias como interleucina (IL) 6 (IL-6) IL-3 IL-4 factor neurotroacutefico derivado del cere-bro (BDNF) factor de crecimiento insuliacutenico 1 (IGF-1) y factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) en-tre otras que se activan por medio del EJF y que van a actuar en diferentes zonas del organismo y a provo-car una cascada de reacciones en diversos sistemas y oacuterganos6
De las proteiacutenas mencionadas anteriormente se van a considerar principalmente dos que actuacutean a nivel del cerebro favoreciendo el proceso conocido como neu-rogeacutenesis Eacutestas son el BDNF y el IGF-1
En esta revisioacuten se define neurogeacutenesis como la formacioacuten de nuevas neuronas en el sistema nervioso central a partir de una ceacutelula madre7 Estas nuevas neuronas cuentan con maacutes ramificaciones dendriacuteticas y cierta densidad de las espinas dendriacuteticas lo que aumenta la probabilidad de que ocurran sinapsis (pro-ceso por el cual las neuronas se comunican unas con otras) entre ellas y las neuronas ya formadas Se dis-tinguen dos tipos de neurogeacutenesis una que se lleva a cabo en la etapa prenatal y posnatal (antes de ingresar en la etapa adulta) la cual se conoce desde hace mu-cho tiempo y otra que ocurre en la etapa adulta El descubrimiento de este segundo tipo rompioacute un para-digma muy antiguo pues antes se pensaba que en el adulto no podiacutean formarse ni desarrollarse nuevas ceacute-lulas nerviosas89 El presente artiacuteculo se centraraacute en este tipo de neurogeacutenesis
Existen diferentes condiciones que se han asociado con un incremento en la neurogeacutenesis en el adulto entre las que destacan el EJF y el EA Este uacuteltimo se refiere a una condicioacuten en la que se estimulan los sentidos de los sujetos (sean animales o personas)
incluyendo en un ambiente particular componentes de interaccioacuten social (varios individuos en un mismo lugar) yo componentes sensoriales de diferentes modalida-des (visuales taacutectiles olfatorios o propioceptivos)10-12 Otra particularidad de los EA es que los elementos sensoriales se van cambiando constantemente con el objetivo de estimular los diferentes sentidos de los participantes (personas o animales) para que no se habituacuteen a una sola condicioacuten1314
definicioacuten y formacioacuten de la neurogeacutenesis
A diacutea de hoy se sabe que la neurogeacutenesis se pre-senta en las diferentes etapas del desarrollo del ser humano (prenatal nacimiento nintildeez adolescencia adultos y adultos mayores) no obstante algunos auto-res aclaran que los investigadores teniacutean la idea de que la neurogeacutenesis se iniciaba en la etapa prenatal y continuaba aproximadamente hasta la adolescencia89 Pero con la aparicioacuten de diversos estudios se logroacute aportar evidencia para probar que la neurogeacutenesis tambieacuten se desarrolla en personas adultas e incluso en personas adultas mayores1516
Es importante distinguir los teacuterminos de neurogeacutenesis y neuroplasticidad ya que en ocasiones son conside-rados como dos procesos similares pero en realidad no lo son Por un lado la neurogeacutenesis en el adulto es la formacioacuten de nuevas neuronas en esa etapa del de-sarrollo y se da especiacuteficamente en dos zonas del ce-rebro el giro dentado y el bulbo olfatorio17 Por el otro lado la neuroplasticidad es la capacidad del cerebro para modificar sus conexiones sinaacutepticas como res-puesta a los cambios a los que se ve sometido el indi-viduo18 Algunas de las modificaciones son aumento en el nuacutemero de sinapsis y ceacutelulas gliales e incremento en las prolongaciones de las espinas dendriacuteticas19
En el adulto la formacioacuten de nuevas neuronas puede darse en dos zonas del cerebro (bulbo olfatorio y giro dentado del hipocampo) en las que ocurren la divisioacuten celular la migracioacuten y la diferenciacioacuten2021 La neuro-geacutenesis comienza con la activacioacuten de las ceacutelulas madre si eacutestas se alojan en el bulbo olfatorio la neu-rogeacutenesis se produce en la zona subventricular (ZSV) y si corresponden a las del giro dentado se produce en la zona subgranular (ZSG)22
Las ceacutelulas madre en su proceso de divisioacuten pueden convertirse en neuronas o en neurogliacutea Estas ceacutelulas migran (Fig 1) hacia la ZSV o ZSG y de ahiacute se desplazan hacia el giro dentado o el bulbo olfatorio en una fase conocida como laquocadena rostral migratoriaraquo23 Una vez alojadas en las zonas correspondientes las ceacutelulas que
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
55
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
lograron formarse como neuronas (etapa de diferenciacioacuten) tardaraacuten entre cuatro y siete semanas para establecer sinapsis con las neuronas que ya se encontraban en esa regioacuten cerebral (etapa de sinaptogeacutenesis) completando con esto el proceso de neurogeacutenesis23
Historia de la neurogeacutenesis
La neurogeacutenesis es uno de esos casos en los cuales se rompioacute un mito en la sociedad y un paradigma de las neurociencias pues se pensaba que el nacimiento de neuronas en el cerebro del adulto era algo imposi-ble Los primeros estudios elaborados en el aacuterea de la neurogeacutenesis se atribuyen a Altman quien en 1962 y posteriormente en 1965 (junto con G Das) logroacute probar por vez primera el surgimiento de nuevas neuronas en el bulbo olfatorio y el giro dentado del hipocampo de ratas adultas2425
El primer artiacuteculo en sugerir que este proceso tam-bieacuten se presentaba en el cerebro de las personas adultas fue llevado a cabo por Eriksson et al en 1998 en pacientes con caacutencer16 que recibieron inyecciones de bromodesoxiuridina (BrdU) Este meacutetodo permite estudiar la fase en la cual las ceacutelulas se estaacuten repli-cando y donde nuevas copias de ADN estaacuten siendo formadas26 Los autores observaron que con estas
inyecciones habiacutea nuevas neuronas en la zona del giro dentado Cabe resaltar que el objetivo inicial con la BrdU era cuantificar las ceacutelulas tumorales pero termi-naron descubriendo la neurogeacutenesis en el adulto16
Tras este descubrimiento algunos investigadores plantearon la hipoacutetesis de si habriacutea alguna modificacioacuten en la cantidad de neuronas producidas dependiendo de la actividad que hicieran las ratas27 Asiacute pues colo-caron a animales en cuatro condiciones diferentes (na-dar correr EA y control) con el fin de estudiar los posibles cambios en el cerebro Y demostraron que el nuacutemero de neuronas producidas al correr o con EA es mayor (p lt 005) que nadando por su parte la condi-cioacuten control no mostroacute cambios notorios Este estudio fue pionero y motivoacute nuevas liacuteneas de investigacioacuten en materia de la neurogeacutenesis principalmente relaciona-das con el EJF y el EA28-30
Principales factores promotores ejercicio y enriquecimiento ambiental
Como se mencionoacute previamente el EJF y el EA generan cambios a nivel cerebral que favorecen la neurogeacutenesis A continuacioacuten se exponen las dos condiciones (EJF y EA) por separado para analizar los efectos que conllevan cada una de ellas y luego se comentaraacuten artiacuteculos en los
Figura 1 Zonas cerebrales en las que ocurre el proceso de neurogeacutenesis presentes en ratas Vista sagital de un cerebro de rata adulta donde se detallan las dos regiones en las cuales se conoce que la neurogeacutenesis se lleva a cabo en la etapa adulta el giro dentado en la formacioacuten hipocampal y la ZSV del bulbo olfatorio (imagen original de Montero Herrera B y Cambronero E 2017)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
56
Rev Mex Neuroci 201819
que se combinan ambas condiciones Surge por lo tanto la pregunta de si bajo esas condiciones se produciraacute maacutes o menos neurogeacutenesis
Ejercicio
En diferentes estudios3031 se ha demostrado que el EJF tiene una activacioacuten cortical y cerebral maacutes alta en comparacioacuten con el EA lo cual se traduce en un incre-mento del volumen sanguiacuteneo y el flujo cerebral32 asiacute como tambieacuten en un incremento en la angiogeacutenesis y la sinaptogeacutenesis33 un mayor aporte de glucosa34 y un au-mento de proteiacutenas como BDNF e IGF-1 en sangre35-37
En 2011 un grupo de cientiacuteficos sometieron unas ratas Wistar de dos meses a diferentes condiciones y establecieron cuatro grupos el primero fue el de ratas sedentarias que no se ejercitaron y los otros tres gru-pos se ejercitaron en una banda sin fin bajo diferentes programas pero todos durante 40 mindiacutea a 10 millash (06 kmh) El segundo grupo (el primero de las ratas ejercitadas) siguioacute el programa durante tres diacuteas el tercero por siete diacuteas y el uacuteltimo durante 15 diacuteas38
Al finalizar todos los grupos de animales ejercitados presentaron niveles mayores de BDNF en el hipocam-po en comparacioacuten con los animales sedentarios En-tre los grupos ejercitados el que trabajoacute por 15 diacuteas mostroacute los niveles maacutes altos para este factor aunque tambieacuten hay estudios en los que se alcanzaron incre-mentos en el BDNF en ratas que corrieron por tres y siete diacuteas28
En otro estudio se aplicaron tres experimentos al mismo tiempo con el fin de medir la neurogeacutenesis como respuesta a diferentes condiciones el primer experimento consistiacutea en comparar un grupo de ratas sedentarias otras que corriacutean cada cierto tiempo un tercer grupo que teniacutea a disposicioacuten la banda para co-rrer cuando quisieran (lo haciacutean voluntariamente) y las uacuteltimas perteneciacutean al grupo HIIT (High intensity inter-val training) las cuales realizaban 5 min de EJF al 50-60 y 3 min al 85-90 para mantener dicha inten-sidad teniacutean un sistema (rejilla electrificada) para que en caso de que la bajaran volvieran a aumentarla En total estuvieron en estudio durante siete semanas29
Los autores encontraron que la neurogeacutenesis fue mayor en los grupos que practicaron EJF aeroacutebico (siendo maacutes alta en aquellas ratas que corrieron maacutes distancia en la banda) en comparacioacuten con todos los demaacutes grupos los sedentarios los HIIT y los que lle-varon a cabo EJF contra resistencia29 Estos datos concuerdan con los de otros autores que tambieacuten encuentran efectos a favor del EJF aeroacutebico3940
Respecto al EJF contra resistencia algunos investi-gaciones han hallado incrementos de la proteiacutena IGF-1 tanto en sangre como a nivel del hipocampo (la cual es una de las promotoras de la neurogeacutenesis) En este estudio las ratas trabajaron siete semanas un total de cinco veces por semana de ahiacute que los resultados fueran diferentes3941 Cabe destacar que el EJF aeroacute-bico incrementa maacutes el BDNF y el EJF contra resisten-cia el IGF-142-44
Enriquecimiento ambiental
La mayoriacutea de las investigaciones sobre EA se han realizado exponiendo a los animales a dos tipos de enriquecimiento el primero es de tipo fiacutesico en el que se incluyen elementos como juguetes tuacuteneles o ruedas para hacer EJF en cada una de las jaulas y el segundo es enriquecimiento social en el que se favorece la interaccioacuten entre animales alojaacutendolos juntos en una jaula4546
Es normal ver dentro de los estudios de EA la colo-cacioacuten de ruedas para hacer EJF no obstante ya anteriormente se comentoacute acerca de los beneficios del EJF en los procesos de la neurogeacutenesis de ahiacute que en este apartado sea importante exponer trabajos en los que la variable EJF no esteacute presente sin embargo en caso de que hubiera EJF eacuteste debe realizarse en una caja aparte de las otras condiciones de EA (sen-sorial o social) con el fin de posibilitar tener un mejor panorama sobre los beneficios que brinda el EA por siacute soacutelo y no combinaacutendolo con el EJF
Para llevar a cabo esta investigacioacuten se utilizaron dos grupos de ratones un grupo fue mantenido en condicio-nes estaacutendar (26 x 42 x 18 cm) y en el otro se manteniacutean de cinco a seis ratones en una caja grande (44 x 62 x 28 cm) con tubos de comida rueda tuacuteneles escaleras y refugios Ademaacutes cada uno de estos elementos se cambiaba de posicioacuten diariamente y se sustituiacutean por otros cada semana El estudio mostroacute un aumento de aproximadamente el doble en el nuacutemero de neuronas (medido con BrdU) y un incremento en los niveles de BDNF en el giro dentado en el grupo de cinco a seis ratones en la caja grande con respecto a los animales que fueron alojados en condiciones estaacutendar47
En otro artiacuteculo pero utilizando uacutenicamente ratones hembra de tres meses de edad los investigadores formaron tres grupos el primero era de control el se-gundo realizoacute EJF en una rueda y el tercero estaba en un EA (tuacuteneles juguetes y materiales de nido) A los 13 diacuteas de haber comenzado el experimento seis ratones de cada condicioacuten fueron escogidos para
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
57
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
estudiar los cambios neuronales (usando BrdU) en el bulbo olfatorio y el hipocampo Posteriormente los re-sultados fueron comparados con los de otros ocho ratones que permanecieron en sus cajas por 43 diacuteas maacutes (ya que eacuteste es un tiempo suficiente para que las nuevas ceacutelulas migren hacia una determinada zona y logren diferenciarse) y asiacute poder establecer cuaacutentas neuronas nuevas se habiacutean formado en ese tiempo48
En las conclusiones del experimento anterior se hace eacutenfasis en que situaciones de EA tambieacuten son benefi-ciosas para el incremento en el nuacutemero de neuronas Estos cambios suceden tanto en el bulbo olfatorio como en el hipocampo siendo el hipocampo el aacuterea cerebral que maacutes neurogeacutenesis presenta cuando se compara con el bulbo olfatorio48
Maacutes recientemente en otro estudio se agruparon ratones Swiss macho con edades comprendidas entre 25 y 30 diacuteas u 8-12 semanas en cuatro condiciones diferentes cinco ratones en una caja con condicioacuten estaacutendar un uacutenico ratoacuten en una caja estaacutendar cinco ratones en una caja con EA (refugio de plaacutestico dos rollos de cartoacuten tres juguetes y cintas con texturas distintas) y el uacuteltimo grupo era un uacutenico ratoacuten en un EA igual al anterior Los resultados muestran que las con-diciones en las que se presentaban alguacuten tipo de EA los valores de neurogeacutenesis en el giro dentado y el bulbo olfatorio eran mayores De igual forma cuando se analizan los dos grupos sin ninguacuten tipo de EA se observa que existe formacioacuten de nuevas neuronas en la caja que conteniacutea varios ratones mientras que en la del ratoacuten solo esto no sucedioacute46
Este estudio subraya la tambieacuten importancia de la interaccioacuten social para favorecer el proceso de neuro-geacutenesis pero resulta preciso resaltar que los resulta-dos alcanzados en el nuacutemero de neuronas que nacen son mayores cuando se combina la interaccioacuten social con un EA que si solamente se presenta el factor so-cial como variable Aunadas a las comentadas en este apartado hay otras investigaciones que llegan a con-clusiones similares4950
Ejercicio y enriquecimiento ambiental
Con el objetivo de estudiar los efectos del EJF y el EA independientemente e interactuando entre ellos se realizoacute un estudio en dos partes Para la primera se utilizaron un total de 40 ratones hembra distribuidas en cuatro grupos control EJF (dentro de una misma jaula habiacutea 10 ruedas para que corrieran una para cada ratoacuten) EA (tuacuteneles igluacutees bolas trozos de madera y cabantildeas para escalar) y EA maacutes EJF (se incluiacutean los
elementos que se mencionaron anteriormente para la condicioacuten de EA y EJF) En los primeros 12 diacuteas los animales recibieron inyecciones de BrdU y el diacutea 13 se tomaron cinco ratones de cada grupo para analizar los cambios a nivel neuronal los restantes permane-cieron hasta el final del estudio (diacutea 43)51
En el caso del segundo experimento se utilizoacute una muestra de 48 ratones hembra divididas en los mismos grupos utilizados en el primer experimento (control EJF EA y EA con EJF) y ademaacutes se aplicoacute una prueba de campo abierto (el diacutea 30) durante 20 min con el objetivo de medir su desplazamiento Este experimento se prolongoacute tambieacuten durante 43 diacuteas
Los resultados en ambos experimentos demostraron que los niveles de BDNF y la cantidad de neuronas que se obtienen en las condiciones en las que se rea-liza EJF corriendo en la rueda son significativamente maacutes elevados que en la condicioacuten control y en la con-dicioacuten en la que los animales eran expuestos uacutenica-mente al EA A partir de los datos obtenidos los auto-res sugieren que tanto el EJF como el EA permiten el incremento en el nuacutemero de neuronas51-53
En un experimento similar al anterior se analizan 32 ratones en diferentes situaciones ocho ratones en una condicioacuten control ocho ratones en un EA (lecho ju-guetes bebidas dulces y golosinas de comidas) ocho ratones que haciacutean EJF voluntariamente en una rueda y los uacuteltimos ocho teniacutean una combinacioacuten de EA con ruedas para correr En cada uno de estos ambientes los ratones estuvieron 32 diacuteas en los cuales los pri-meros 10 diacuteas les administraron inyecciones con BrdU para identificar los cambios en el nuacutemero de neuronas nuevas en el hipocampo54
Se observoacute un incremento significativo en el nuacutemero de neuronas en los animales que se encontraban en las dos condiciones que involucraban correr (EJF vo-luntario en una rueda y la combinacioacuten de EA con ruedas) La cantidad de nuevas neuronas que nacen por el EJF es mayor en teacuterminos de porcentaje en comparacioacuten con lo que aportan los EA en el caso del EJF es de aproximadamente un 20 y en el EA de un 12 Otros autores sentildealan que tanto el EJF como el EA se complementan de varias formas por la activa-cioacuten de diferentes proteiacutenas como BDNF IGF-1 VEGF factor neurotroacutefico derivado de la gliacutea) y factor de cre-cimiento neural (NGF) entre otras55-57
Al inicio de este apartado se planteaba la pregunta de si al combinar el EJF con ambientes enriquecidos la neurogeacutenesis seriacutea mayor o menor Con base en los aspectos comentados previamente se puede notar que ambos meacutetodos favorecen un aumento en la cantidad
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
58
Rev Mex Neuroci 201819
de ceacutelulas que se dividen a partir de las ceacutelulas ya existentes aunque el EJF lo hace en mayor proporcioacuten que el EA
Algunos investigadores58 proponen que el EA permi-te mantener con vida las nuevas ceacutelulas neuronales que nacen gracias a sus procesos de plasticidad si-naacuteptica que incluye mejora de la arborizacioacuten neuronal e incremento en el nuacutemero de dendritas mientras que el EJF se encarga de los procesos de proliferacioacuten celular sobrevivencia celular y neurogeacutenesis5960 Para ver con maacutes detalle algunos de los artiacuteculos que se mencionan dentro de este estudio se puede consultar la tabla 1 en la cual se incluye informacioacuten sobre au-tores poblacioacuten tipo de estudio variable evaluada tratamiento y conclusiones
Aunque el nuacutemero de trabajos realizados en seres humanos es reducido los citados en este trabajo res-catan ciertos datos de intereacutes41-44 por lo que resulta necesario analizar con cautela los resultados que se han ido obteniendo Por ejemplo aunque el EJF es la uacutenica variable que logroacute encontrarse aplicada en estu-dios llevados a cabo en personas los efectos que se obtienen por medio de eacuteste indican que hay cambios a nivel de proteiacutenas importantes como el BDNF y el IGF-1 que como se ha visto a lo largo del trabajo tie-nen un papel de suma importancia en la creacioacuten de nuevas neuronas en el cerebro adulto Las mediciones de estas proteiacutenas son a nivel perifeacuterico pero se con-sidera que si alguna de eacutestas se encuentra aumentada en esta parte del organismo tambieacuten lo estaraacute a nivel central (cerebro) aunque la uacutenica forma de identificar la formacioacuten de nuevas ceacutelulas a nivel cerebral es apli-cando estudios con metodologiacuteas que incluyan reso-nancia magneacutetica funcional o tomografiacutea por emisioacuten de positrones
Pero iquestqueacute ha pasado con la variable del EA No hemos podido encontrar investigaciones que evaluaran los efectos del EA en personas pues eacuteste soacutelo ha sido analizado en modelos animales y es a partir de ellos que sus efectos se han hecho notorios no obstante cabe mencionar que si en modelos animales hay cam-bios que en ocasiones resultan ser significativos seriacutea importante ver queacute sucede con las personas Por ejem-plo si entrenar con maacutes gente al mismo tiempo (inte-raccioacuten social) causa maacutes liberacioacuten de proteiacutenas que entrenar solo o si los cambios constantes de materia-les entre sesiones (interaccioacuten sensorial) aporta resul-tados maacutes productivos en entrenamientos (liberacioacuten de mayor cantidad de proteiacutenas) que los que general-mente se usan Para estos ejemplos mencionados se Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Rose
nzw
eig
et
al
(197
8)10
Rata
s m
acho
s
(25
diacuteas
)Ex
perim
enta
lEA
Cada
con
dici
oacuten s
e m
antu
vo d
uran
te 1
mes
Los
prim
eros
3
grup
os e
stab
an fo
rmad
os p
or 1
2 ra
tas
en c
ondi
cion
es
dife
rent
es l
as c
uale
s no
soacutel
o ro
taba
n di
aria
men
te d
e ca
ja s
ino
que
los
mat
eria
les
de la
caj
a ta
mbi
eacuten
varia
ban
El g
rupo
1 e
stab
a fo
rmad
o po
r mat
eria
les
el
grup
o 2
era
una
cond
icioacute
n si
n m
ater
iale
s y
el g
rupo
3
fue
un la
berin
to c
ompl
ejo
Las
sig
uien
tes
cond
icio
nes
(4
y 5)
est
aban
form
adas
por
12
rata
s p
ero
eacutesta
s pe
rman
eciacutea
n en
sus
caj
as (n
o ro
taba
n) e
l gru
po 4
es
tuvo
en
un la
berin
to s
impl
e y
el g
rupo
5 p
erm
anec
ioacute
en u
na c
ondi
cioacuten
con
trol s
in m
ater
iale
s E
l gru
po 6
co
nstoacute
de
una
rata
sin
mat
eria
les
El s
impl
e he
cho
de a
grup
ar 1
2 an
imal
es s
in
ning
uacuten ti
po d
e m
ater
ial d
e po
r med
io y
a pr
oduc
e po
r siacute s
oacutelo
cam
bios
a n
ivel
cer
ebra
l en
com
para
cioacuten
con
los
anim
ales
ais
lado
s
Los
cam
bios
a n
ivel
cer
ebra
l fue
ron
may
ores
cu
ando
las
12 ra
tas
cont
aron
con
mat
eria
les
dife
rent
es d
entro
de
sus
caja
s L
a co
mpl
ejid
ad
del l
aber
into
tam
bieacuten
tuvo
un
efec
to
obte
nieacuten
dose
los
mej
ores
resu
ltado
s en
el
labe
rinto
com
plej
o qu
e en
el s
impl
e
Van
Praa
g
et a
l (2
000)
11‑
Revi
sioacuten
EALo
s ap
arta
dos
que
se d
esar
rolla
n so
n iquest
queacute
es u
n EA
cons
ecue
ncia
s de
un
EA e
n ce
rebr
os in
tact
os m
ejor
a de
l apr
endi
zaje
y la
mem
oria
cam
bios
el
ectro
fisio
loacutegi
cos
pap
el d
e lo
s ne
urot
rans
mis
ores
y
cons
ecue
ncia
s pa
ra c
ereb
ros
dantildea
dos
o en
ferm
os
Es u
n te
ma
bast
ante
est
udia
do p
ero
hay
preg
unta
s qu
e auacute
n re
quie
ren
ser c
onte
stad
as
Se p
rese
ntan
cam
bios
en
los
mec
anis
mos
que
rig
en lo
s co
mpo
nent
es a
niv
el m
olec
ular
y d
el
com
porta
mie
nto
cuan
do s
e es
taacute e
n EA
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
59
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Van
Praa
g
et a
l (1
999)
2770
rato
nes
hem
bra
C57B
L6
(3
mes
es)
Expe
rimen
tal
Amba
sSe
form
aron
5 g
rupo
s de
14
rato
nes
cada
uno
Tre
s gr
upos
(con
trol
apre
ndiza
je y
nat
acioacute
n) d
e 3‑
4 ra
tone
s en
una
caj
a es
taacutend
ar E
l gru
po d
e ca
rrer
a fu
e ub
icad
o en
un
a ca
ja p
ara
rata
s co
n un
a ru
eda
y co
nstoacute
de
3‑4
anim
ales
El uacute
ltim
o gr
upo
fue
la c
ondi
cioacuten
de
enriq
ueci
do
y es
tuvo
com
pues
to p
or 1
4 ra
tone
s en
un
EA L
os d
e la
co
ndic
ioacuten
de a
pren
diza
je re
cibiacute
an e
ntre
nam
ient
o di
ario
y
los
de n
atac
ioacuten
teniacute
an la
mis
ma
dura
cioacuten
que
el g
rupo
an
terio
r (no
se
espe
cific
a el
tiem
po)
La m
ayor
pro
lifer
acioacute
n ce
lula
r se
obtu
vo e
n lo
s ra
tone
s qu
e es
taba
n en
la c
ondi
cioacuten
de
carr
era
Ade
maacutes
tan
to la
car
rera
com
o el
EA
dupl
icar
on e
l tot
al d
e nu
evas
ceacutel
ulas
en
el g
iro
dent
ado
El w
ater
maz
e y
la n
atac
ioacuten
no
dem
ostra
ron
ser e
stiacutem
ulos
ade
cuad
os p
ara
fom
enta
r la
neur
ogeacuten
esis
hip
ocam
pal e
n el
ad
ulto
Goacutem
ez e
t al
(200
2)28
Rata
s m
acho
s Sp
ragu
e‑Da
wle
y
(3 m
eses
)
Expe
rimen
tal
EJF
Los
anim
ales
se
asig
naro
n a
un g
rupo
de
carr
era
en
rued
a (s
e po
diacutea
ajus
tar e
l pes
o y
eacutest
e se
fue
incr
emen
tado
has
ta a
lcan
zar 1
00 g
de
resi
sten
cia)
o a
l se
dent
ario
(gru
po d
e co
ntro
l) po
r 7 d
iacuteas
en to
tal
Con
el E
JF v
olun
tario
se
incr
emen
taro
n la
ex
pres
ioacuten
de s
usta
ncia
s re
laci
onad
as c
on e
l BD
NF
y qu
e ta
mbi
eacuten e
staacuten
aso
ciad
as a
fu
ncio
nes
sinaacute
ptic
as y
de
crec
imie
nto
de
neur
itas
en la
regi
oacuten lu
mba
r El
aum
ento
en
el
BDN
F es
uno
de
los
prec
urso
res
para
fo
men
tar l
a ne
urog
eacutenes
is e
n el
cer
ebro
Nok
ia e
t al
(201
6)29
Expe
rimen
to 1
88
rata
s m
acho
Spr
ague
‑Daw
ley
(8 m
eses
)Ex
perim
ento
2 2
2 ra
tas
mac
ho S
prag
ue‑D
awle
y (6
mes
es)
Expe
rimen
to 3
20
rata
s m
acho
Spr
ague
‑Daw
ley
(9 s
eman
as)
Expe
rimen
tal
EJF
Expe
rimen
to 1
ani
mal
es e
n ba
ja c
ondi
cioacuten
ae
roacutebi
ca (B
CA) y
alta
con
dici
oacuten a
eroacuteb
ica
(ACA
) fue
ron
divi
dido
s en
cua
tro c
ondi
cion
es l
a pr
imer
a er
a de
rata
s se
dent
aria
s (B
CA =
8 ra
tas
ACA
= 8
rata
s) l
a se
gund
a fu
e el
con
trol d
e ra
tas
que
tuvi
eron
una
pru
eba
aeroacute
bica
al
inic
io y
a la
s 7
sem
anas
y la
s di
vidi
eron
una
mita
d en
ca
ja e
staacuten
dar (
BCA
= 12
rata
s) y
la o
tra m
itad
en c
aja
pero
con
rued
a de
shab
ilita
da (A
CA =
12
rata
s) l
a te
rcer
a co
ndic
ioacuten
fue
la d
e ca
rrer
a la
s ra
tas
(BCA
= 1
2 ra
tas
AC
A =
12 ra
tas)
fuer
on c
oloc
adas
en
caja
s co
n un
a ru
eda
dura
nte
las
7 se
man
as y
les
hici
eron
pru
eba
ante
s y
desp
ueacutes
de e
ste
tota
l de
sem
anas
y la
cua
rta c
ondi
cioacuten
fu
e el
HIIT
en
dond
e en
trena
ban
3 ve
ces
a la
sem
ana
y le
s ha
ciacutean
pru
ebas
toda
s la
s se
man
as p
ara
ir m
idie
ndo
los
paraacute
met
ros
(BCA
= 1
2 ra
tas
ACA
= 1
2 ra
tas)
Expe
rimen
to 2
par
ticip
aron
en
el e
xper
imen
to p
or 8
se
man
as 3
diacutea
s a
la s
eman
a ha
ciacutean
EJF
en
una
cam
inad
ora
lueg
o la
s di
vidi
eron
en
4 gr
upos
un
grup
o de
BCA
(n =
6) c
on e
ntre
nam
ient
o co
ntra
resi
sten
cia
ot
ro d
e AC
A (n
= 6
) el
terc
ero
de B
CA (n
= 8
) con
en
trena
mie
nto
aeroacute
bico
y e
l uacutelti
mo
de A
CA (n
= 8
) con
en
trena
mie
nto
aeroacute
bico
Expe
rimen
to 3
las
rata
s fu
eron
alo
jada
s en
par
ejas
uno
gr
upo
estu
vo b
ajo
la c
ondi
cioacuten
de
entre
nam
ient
o co
ntra
re
sist
enci
a (n
= 1
0) y
el o
tro e
n el
gru
po s
eden
tario
(n =
10)
De la
s co
ndic
ione
s qu
e se
pro
baro
n e
l EJF
ae
roacutebi
co fu
e el
que
maacutes
pro
mov
ioacute la
ne
urog
eacutenes
is h
ipoc
ampa
l en
las
rata
s ad
ulta
s
A di
fere
ncia
de
lo q
ue s
e ha
biacutea
obte
nido
en
otro
s es
tudi
os l
a co
ndic
ioacuten
de e
ntre
nam
ient
o co
ntra
resi
sten
cia
no p
rom
ovioacute
la
neur
ogeacuten
esis
cua
ndo
se c
ompa
roacute c
on e
l gru
po
sede
ntar
io m
ient
ras
que
el g
rupo
HIIT
aun
que
pres
entoacute
cie
rtos
cam
bios
hip
ocam
pale
s n
o al
canz
oacute di
fere
ncia
s si
gnifi
cativ
as C
uand
o se
co
mpa
ra e
ntre
BCA
y A
CA s
e no
ta q
ue la
pr
edis
posi
cioacuten
gen
eacutetic
a es
taacute a
soci
ada
con
los
proc
esos
de
neur
ogeacuten
esis
de
los
indi
vidu
os
sien
do lo
s qu
e pr
esen
tan
ACA
los
de m
ejor
es
resu
ltado
s
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
60
Rev Mex Neuroci 201819
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Olso
n e
t al
(200
6)30
‑Re
visi
oacutenAm
bas
Los
apar
tado
s qu
e se
des
arro
llan
son
reor
gani
zaci
oacuten
corti
cal c
on E
JF y
EA
cam
bios
en
la p
last
icid
ad
sinaacute
ptic
a a
ctiv
idad
eleacute
ctric
a c
ambi
os e
n la
vas
cula
tura
ca
mbi
os m
olec
ular
es c
on E
JF y
EA
β‑e
ndor
finas
VEG
F BD
NF
IGF‑
1 y
fact
or d
e cr
ecim
ient
o fib
robl
aacutestic
o 2
fa
ctor
neu
rotroacute
fico
deriv
ado
de la
gliacutea
NGF
y
neur
otro
finas
3 s
erot
onin
a y
viacuteas
intra
celu
lare
s
La in
form
acioacute
n qu
e se
obt
iene
de
este
artiacute
culo
es
que
el E
JF y
el E
A pu
eden
incr
emen
tar l
a ne
urog
eacutenes
is d
e do
s m
aner
as d
ifere
ntes
m
aner
as e
l EJF
aum
enta
la p
rolif
erac
ioacuten
celu
lar y
de
esas
ceacutel
ulas
maacutes
(est
o se
deb
e a
los
cam
bios
vas
cula
res
com
o el
incr
emen
to e
n el
fluj
o sa
nguiacute
neo
y la
mej
ora
de la
pe
rmea
bilid
ad d
e la
bar
rera
hem
atoe
ncef
aacutelic
a)
en c
ambi
o e
l EA
aun
que
aum
enta
la
neur
ogeacuten
esis
no
alte
ra la
pro
lifer
acioacute
n ce
lula
r Am
bos
meacutet
odos
aum
enta
n lo
s fa
ctor
es
neur
otroacute
ficos
que
apo
rtan
cam
bios
en
las
estru
ctur
as d
endr
iacutetica
s y
mej
oran
los
proc
esos
de
apr
endi
zaje
y m
emor
ia
Houmltti
ng e
t al
(201
3)36
‑Re
visi
oacutenEJ
FAc
tivid
ad fiacute
sica
y c
ogni
cioacuten
en
hum
anos
mec
anis
mos
ne
uron
ales
que
sub
yace
n a
la u
nioacuten
ent
re a
ctiv
idad
fiacutes
ica
y va
riabl
es c
ogni
tivas
com
bina
cioacuten
de
EJF
con
reto
s co
gniti
vos
y ef
ecto
s a
larg
o pl
azo
del e
jerc
icio
Tant
o lo
s es
tudi
os e
n an
imal
es c
omo
en
pers
onas
sug
iere
n qu
e la
act
ivid
ad fiacute
sica
fa
cilit
a la
neu
ropl
astic
idad
de
cier
tas
zona
s de
l cer
ebro
Est
udio
s pr
opia
men
te ll
evad
os a
ca
bo e
n an
imal
es h
an lo
grad
o id
entif
icar
un
incr
emen
to e
n la
neu
rogeacute
nesi
s
neur
opla
stic
idad
ang
iogeacute
nesi
s y
liber
acioacute
n de
ne
urot
rofin
as g
raci
as a
l apo
rte d
el E
JF
Adem
aacutes s
i se
com
bina
el E
JF y
el
entre
nam
ient
o co
gniti
vo s
e ob
serv
a un
a m
ejor
a en
am
bos
proc
esos
No
obst
ante
se
hace
men
cioacuten
de
que
para
man
tene
r en
buen
fu
ncio
nam
ient
o es
tos
proc
esos
el a
umen
to e
n la
act
ivid
ad c
ardi
ovas
cula
r deb
e se
r m
ante
nida
Ferr
eira
et a
l (2
011)
3832
rata
s m
acho
W
ista
r (2
mes
es)
Expe
rimen
tal
EJF
Se fo
rmar
on 4
gru
pos
de 8
rata
s u
n gr
upo
sede
ntar
io y
lo
s ot
ros
haciacute
an E
JF p
or 4
0 m
in a
l diacutea
dur
ante
3 7
y 1
5 diacute
as r
espe
ctiv
amen
te
Se re
aliza
n va
rios
anaacutel
isis
par
a de
tect
ar lo
s m
arca
dore
s as
ocia
dos
con
los
cam
bios
ne
urop
laacutest
icos
a n
ivel
del
cer
ebro
El d
ato
de
inte
reacutes
para
est
e es
tudi
o es
que
la
prol
ifera
cioacuten
cel
ular
y la
ne
urog
eacutenes
is (m
edic
ione
s co
n Br
dU) s
e en
cuen
tran
pres
ente
s de
spueacute
s de
los
3 diacute
as y
auacute
n m
aacutes a
umen
tado
s a
los
7 diacute
as d
e ha
ber
hech
o EJ
F a
unqu
e a
los
15 d
iacuteas
esto
s va
lore
s auacute
n es
taba
n el
evad
os f
ue m
ayor
en
los
prim
eros
diacutea
s
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
61
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Cass
ilhas
et
al
(201
2)39
44 ra
tas
mac
ho W
ista
r (9
0 diacute
as)
Expe
rimen
tal
EJF
Se fo
rmar
on 4
gru
pos
de 1
1 ra
tas
el g
rupo
de
cont
rol (
dent
ro d
e su
s ca
jas)
el g
rupo
sha
m (a
ctiv
idad
ca
min
ador
a ap
agad
a y
en u
na e
scal
era
verti
cal
5 ve
ces
por s
eman
a du
rant
e 8
sem
anas
) el
gru
po
aeroacute
bico
(act
ivid
ad e
n ca
min
ador
a 5
vece
s po
r sem
ana
dura
nte
8 se
man
as l
a du
raci
oacuten d
el E
JF fu
e au
men
tand
o ha
sta
llega
r a lo
s 30
min
) y e
l gru
po d
e en
trena
mie
nto
cont
ra re
sist
enci
a (la
car
ga fu
e pr
ogre
siva
aju
stad
a a
la
parte
maacutes
pro
xim
al d
e la
col
a e
ntre
naba
n 5
vece
s po
r se
man
a du
rant
e 8
sem
anas
la
dura
cioacuten
de
la s
esioacute
n va
riaba
ent
re 2
0 y
30 m
in y
teniacute
an q
ue e
scal
ar 8
vec
es
una
esca
lera
)
Entre
la g
ran
varie
dad
de a
naacutelis
is q
ue s
e lle
varo
n a
cabo
se
hici
eron
med
icio
nes
de
IGF‑
1 (ta
nto
a ni
vel b
asal
com
o en
el
hipo
cam
po) y
de
BDN
F (h
ipoc
ampo
) El
IGF‑
1 re
sulta
est
ar m
aacutes in
crem
enta
do a
niv
el b
asal
en
el g
rupo
de
cont
ra re
sist
enci
a p
ero
en e
l hi
poca
mpo
tant
o el
gru
po a
eroacuteb
ico
com
o el
de
cont
ra re
sist
enci
a tu
vier
on d
atos
ele
vado
s e
n co
mpa
raci
oacuten c
on e
l de
cont
rol y
el s
ham
Por
su
par
te e
l BDN
F fu
e m
ayor
en
el g
rupo
ae
roacutebi
co q
ue e
n la
s de
maacutes
con
dici
ones
John
son
et a
l (2
003)
4048
rato
nes
Hsd
IC
R (8
sem
anas
)Ex
perim
enta
lEJ
FLo
s gr
upos
en
las
cond
icio
nes
sede
ntar
ias
estu
vier
on
form
ados
por
8 ra
tone
s (u
n gr
upo
de u
na n
oche
se
dent
aria
y u
n gr
upo
de 7
noc
hes
sede
ntar
ias)
Por
su
parte
la
cond
icioacute
n de
EJF
fue
de 1
6 ra
tone
s ca
da
una
(una
noc
he d
e EJ
F en
una
rued
a y
la o
tra d
e 7
noch
es c
on a
cces
o a
una
rued
a de
EJF
) Ad
emaacutes
cad
a gr
upo
se d
ivid
ioacute p
or ra
tone
s co
n un
a liacuten
ea d
e pa
dres
co
n al
ta a
ctiv
idad
fiacutesi
ca c
ompa
rado
s co
n ot
ros
que
no
teniacute
an e
sta
cond
icioacute
n
Fina
lizad
o el
exp
erim
ento
los
rato
nes
que
abar
caro
n m
aacutes d
ista
ncia
cor
riend
o tu
vier
on
nive
les
de B
DNF
maacutes
ele
vado
s lo
cua
l se
pued
e as
ocia
r con
incr
emen
to d
e la
ne
urog
eacutenes
is h
ipoc
ampa
l pe
ro eacute
stos
fuer
on
auacuten
may
ores
par
a el
gru
po q
ue te
niacutea
la liacute
nea
de p
adre
s co
rred
ores
Des
pueacutes
de
una
noch
e de
EJF
no
se o
bser
varo
n ca
mbi
os n
otab
les
en
el B
DNF
Arik
awa
et a
l (2
010)
4131
9 m
ujer
es joacute
vene
s se
dent
aria
s sa
nas
(con
trol =
25
3 plusmn
35
antildeos
y
expe
rimen
tal =
25
4 plusmn
34
antildeos
)
Expe
rimen
tal
EJF
De la
s 31
9 pa
rtici
pant
es 1
66 fu
eron
ubi
cada
s en
el
grup
o de
EJF
y d
ebiacutea
n co
rrer
por
30
min
5 v
eces
por
se
man
a du
rant
e 16
sem
anas
la
inte
nsid
ad fu
e au
men
tand
o ca
da 4
sem
anas
has
ta a
lcan
zar v
alor
es d
el
80‑8
5 d
e la
frec
uenc
ia c
ardiacute
aca
maacutex
ima
para
su
edad
re
spec
tiva
El g
rupo
de
cont
rol (
153
parti
cipa
ntes
) tuv
o qu
e m
ante
ner s
us n
ivel
es d
e ac
tivid
ad fiacute
sica
nor
mal
es
Con
el p
roto
colo
llev
ado
a ca
bo e
n es
te
traba
jo n
o se
enc
ontra
ron
cam
bios
si
gnifi
cativ
os e
n va
rias
de la
s va
riabl
es q
ue s
e es
taba
n m
idie
ndo
ent
re la
s cu
ales
se
enco
ntra
ban
los
nive
les
de IG
F‑1
tom
ados
a
nive
l de
la s
angr
e
Corr
eia
et a
l (2
010)
4216
hom
bres
joacuteve
nes
sano
s (2
64
plusmn 3
7 antilde
os)
Expe
rimen
tal
EJF
Se e
valu
oacute la
fuer
za c
onceacute
ntric
a pr
oduc
ida
por
la
exte
nsioacute
n y
flexi
oacuten d
e la
rod
illa
y el
cod
o en
dos
diacutea
s di
fere
ntes
rea
lizan
do 5
ser
ies
de 1
0 re
petic
ione
s ca
da
una
de 6
0 s
de d
urac
ioacuten
Sie
mpr
e se
com
enzoacute
con
el
braz
o do
min
ante
y e
l des
cans
o en
tre
serie
s er
a de
40
s
Con
los
resu
ltado
s de
est
e es
tudi
o se
not
a qu
e un
a se
sioacuten
agu
da d
e co
ntra
resi
sten
cia
no
gene
ra c
ambi
os s
igni
ficat
ivos
en
los
nive
les
de B
DNF
en p
lasm
a de
suj
etos
san
os q
ue
hace
n m
ovim
ient
os d
e br
azos
y ro
dilla
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
62
Rev Mex Neuroci 201819
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Goek
int
et a
l (2
010)
4323
suj
etos
sed
enta
rios
un
grup
o ex
perim
enta
l (2
01
plusmn 0
4 antilde
os) y
un
grup
o de
co
ntro
l (21
50
plusmn 0
8 antilde
os)
Expe
rimen
tal
EJF
El g
rupo
exp
erim
enta
l est
uvo
conf
orm
ado
por 1
2 ho
mbr
es y
3 m
ujer
es S
e to
moacute
el 1
RM (m
ayor
can
tidad
de
pes
o qu
e se
pue
de le
vant
ar d
e un
det
erm
inad
o ej
erci
cio
y de
man
era
corr
ecta
una
sol
a ve
z) p
ara
6 di
fere
ntes
EJF
y la
fuer
za to
tal m
uscu
lar s
e ca
lcul
oacute co
n ba
se a
est
os 6
EJF
La
dura
cioacuten
del
trat
amie
nto
fue
de
10 s
eman
as c
on u
na p
artic
ipac
ioacuten
de 3
vec
es p
or
sem
ana
La
carg
a se
fue
incr
emen
tand
o en
ses
ione
s es
peciacute
ficas
y n
o se
incl
uyoacute
ning
uacuten ti
po d
e EJ
F ae
roacutebi
coEl
gru
po d
e co
ntro
l est
uvo
conf
orm
ado
por 6
hom
bres
y
2 m
ujer
es a
los
cual
es s
e le
s pi
dioacute
que
cont
inua
ran
con
su ru
tina
norm
al y
no
inic
iara
n ni
ngun
a ac
tivid
ad fiacute
sica
du
rant
e la
s 10
sem
anas
del
pro
cedi
mie
nto
Aunq
ue s
e es
pera
ba e
ncon
trar q
ue lo
s re
sulta
dos
del B
DNF
y el
IGF‑
1 es
tuvi
eran
in
crem
enta
dos
en e
l gru
po e
xper
imen
tal
no s
e ob
serv
aron
dife
renc
ias
sign
ifica
tivas
en
las
med
icio
nes
real
izada
s a
nive
l per
ifeacuteric
o de
spueacute
s de
una
ses
ioacuten
agud
a ni
de
10
sem
anas
de
trata
mie
nto
entre
am
bos
grup
os
De S
ouza
Val
e
et a
l (2
009)
4435
muj
eres
repa
rtida
s en
un
gru
po d
e fu
erza
(6
608
plusmn 3
37
antildeos
) ot
ro d
e en
trena
mie
nto
aeroacute
bico
ac
uaacutetic
o (6
869
plusmn 4
70
antildeos
) y u
n gr
upo
de
cont
rol (
688
0 plusmn
541
antildeo
s)
Expe
rimen
tal
EJF
Se fo
rmar
on tr
es g
rupo
s di
fere
ntes
que
se
man
tuvi
eron
en
sus
con
dici
ones
por
12
sem
anas
El g
rupo
de
cont
ra
resi
sten
cia
(n =
12)
tuvo
4 s
eman
as d
e ad
apta
cioacuten
y 8
se
man
as d
e tra
bajo
esp
eciacutefi
co re
aliza
ndo
3 se
sion
es p
or
sem
ana
de 5
0 m
in c
ada
una
El g
rupo
aer
oacutebic
o ac
uaacutetic
o (n
= 1
3) e
fect
uoacute 3
ses
ione
s po
r sem
ana
de
50 m
in c
ada
una
y el
gru
po d
e co
ntro
l (n
= 10
) con
tinuoacute
co
n su
s ac
tivid
ades
nor
mal
es y
aco
rdoacute
no p
artic
ipar
en
ning
una
activ
idad
fiacutesi
ca re
gula
r dur
ante
la a
plic
acioacute
n de
l est
udio
El g
rupo
de
cont
ra re
sist
enci
a ob
tuvo
re
sulta
dos
maacutes
ele
vado
s en
la v
aria
ble
de
IGF‑
1 h
acie
ndo
la c
ompa
raci
oacuten d
e pr
etes
t a
post
est y
tam
bieacuten
cua
ndo
se a
naliz
oacute en
tre
grup
os P
or s
u pa
rte e
l gru
po a
eroacuteb
ico
no
mej
oroacute
sus
nive
les
de IG
F‑1
entre
med
icio
nes
ni ta
mpo
co c
ompa
raacutend
olo
con
el g
rupo
de
cont
rol
Garth
e e
t al
(201
6)45
30 ra
tone
s he
mbr
a C5
7BL
6N (6
‑8 s
eman
as)
Expe
rimen
tal
Amba
sCa
da g
rupo
est
uvo
conf
orm
ado
por u
n to
tal d
e 10
ra
tone
s y
a la
mita
d de
los
rato
nes
de la
s co
ndic
ione
s ex
perim
enta
les
se le
s in
yect
oacute un
a su
stan
cia
(TM
Z) q
ue
dism
inuiacute
a la
s pr
obab
ilida
des
de n
euro
geacutene
sis
Los
gr
upos
fuer
on e
l de
EJF
con
una
rued
a pa
ra c
orre
r que
lo
s ra
tone
s po
diacutean
usa
r lib
rem
ente
el d
e EA
en
el q
ue
los
rato
nes
esta
ban
todo
s en
una
mis
ma
caja
con
ju
guet
es c
asas
y u
n la
berin
to y
el g
rupo
de
cont
rol
cuyo
s an
imal
es s
oacutelo
debiacute
an p
erm
anec
er e
n la
jaul
a
El E
JF a
eroacuteb
ico
aum
enta
la p
rolif
erac
ioacuten
de
ceacutelu
las
prec
urso
ras
y c
on e
sto
tam
bieacuten
la
prob
abili
dad
de q
ue h
aya
neur
ogeacuten
esis
a n
ivel
de
l giro
den
tado
Ade
maacutes
el E
A en
cie
rta
man
era
prod
uce
mej
oras
en
las
tare
as q
ue s
e lle
varo
n a
cabo
per
o lo
s au
tore
s m
enci
onan
qu
e se
pod
riacutea d
eber
a u
na n
euro
geacutene
sis
asoc
iada
maacutes
a n
ivel
del
hip
ocam
po y
que
co
nlle
va a
una
mej
ora
en la
s es
trate
gias
de
buacutesq
ueda
de
obje
tos
esco
ndid
os L
os
resu
ltado
s fu
eron
muy
dife
rent
es c
uand
o se
le
s ad
min
istroacute
la s
usta
ncia
(TM
Z) q
ue s
uprim
e la
neu
rogeacute
nesi
s s
in e
mba
rgo
la c
ondi
cioacuten
de
EJF
mos
troacute lo
s m
ejor
es c
ambi
os c
uand
o Se
co
mpa
roacute c
on la
var
iabl
e EA
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
63
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Mon
teiro
et a
l (2
014)
46Ra
tone
s ad
ulto
s m
acho
Sw
iss
(8‑1
2 se
man
as) y
20
rato
nes
juve
nile
s m
acho
Sw
iss
(25‑
30 d
iacuteas)
Expe
rimen
tal
EALo
s ra
tone
s fu
eron
div
idid
os e
n cu
atro
gru
pos
los
cual
es p
erm
anec
iero
n en
su
cond
icioacute
n en
tre 7
y 1
0 diacute
as
El g
rupo
de
cont
rol s
e di
vidi
oacute en
5 ra
tone
s po
r cad
a ca
ja
plaacutes
tica
estaacute
ndar
el g
rupo
de
aisl
amie
nto
soci
al
cons
taba
de
un uacute
nico
ratoacute
n po
r caj
a e
l gru
po d
e EA
ta
mbi
eacuten e
stab
a fo
rmad
o po
r 5 a
nim
ales
por
caj
a co
n m
ater
iale
s y
jugu
etes
y e
l uacutelti
mo
grup
o fu
e el
de
aisl
amie
nto
enriq
ueci
do
Los
resu
ltado
s de
mos
traro
n un
aum
ento
en
el
nuacutem
ero
de n
ueva
s ne
uron
as a
niv
el d
el g
iro
dent
ado
y el
bul
bo o
lfato
rio p
ara
amba
s co
ndic
ione
s de
EA
sin
em
barg
o lo
s an
imal
es
del g
rupo
de
EA m
ostra
ron
form
acioacute
n de
una
ca
pa d
e ceacute
lula
s gr
anul
ares
Si s
e co
mpa
ran
los
grup
os d
e ai
slam
ient
o lo
s in
vest
igad
ores
no
taro
n qu
e a
unqu
e la
pro
ducc
ioacuten
de
neur
onas
fue
men
or l
os a
nim
ales
con
EA
tuvi
eron
resu
ltado
s m
aacutes fa
vora
bles
Ross
i et
al
(200
6)47
Rato
nes
knoc
kout
he
tero
cigo
tos
para
BDN
F y
rato
nes
care
ntes
de
neur
otro
fina
4 (N
T‑4)
ad
emaacutes
de
otro
s ra
tone
s pe
rtene
cien
tes
a la
mis
ma
cam
ada
Expe
rimen
tal
EASe
form
aron
dos
gru
pos
con
igua
l can
tidad
de
mac
hos
y he
mbr
as (2
‑3 p
or c
aja)
el p
rimer
o co
ntab
a co
n un
a co
ndic
ioacuten
estaacute
ndar
y e
l seg
undo
fue
de E
A co
n ju
guet
es
y un
a ru
eda
Los
ani
mal
es p
erm
anec
iero
n en
cad
a co
ndic
ioacuten
por 8
sem
anas
Los
resu
ltado
s de
mos
traro
n qu
e la
falta
de
BDN
F pe
ro n
o de
NT‑
4 s
uprim
e el
incr
emen
to
de la
neu
rogeacute
nesi
s in
duci
do p
or la
exp
osic
ioacuten
a un
am
bien
te d
e EA
Est
o de
mue
stra
la
impo
rtanc
ia q
ue ti
ene
el B
DNF
para
la
estim
ulac
ioacuten
de la
neu
rogeacute
nesi
s en
los
adul
tos
Brow
n e
t al
(200
3)48
42 ra
tone
s he
mbr
a C5
7BL
6(3
mes
es)
Expe
rimen
tal
Amba
sSe
form
aron
3 g
rupo
s en
tota
l un
o de
con
trol (
en c
ajas
no
rmal
es)
otro
teniacute
a ru
edas
par
a ha
cer E
JF y
el t
erce
ro
era
de E
A A
los
13 d
iacuteas
del e
xper
imen
to 6
ani
mal
es d
e ca
da g
rupo
fuer
on s
epar
ados
par
a re
aliza
rles
unos
anaacute
lisis
y
los
rest
ante
s pe
rman
ecie
ron
30 d
iacuteas
maacutes
en
cada
una
de
sus
cond
icio
nes
hast
a cu
mpl
ir un
tota
l de
43 d
iacuteas
El E
JF lo
groacute
estim
ular
la n
euro
geacutene
sis
en e
l hi
poca
mpo
por
med
io d
e la
pro
lifer
acioacute
n de
ceacute
lula
s pr
ogen
itora
s m
ient
ras
que
el E
A lo
groacute
apor
tar c
ondi
cion
es ta
les
com
o au
men
to d
e la
su
perv
iven
cia
de c
eacutelul
as p
roge
nito
ras
y de
ne
uron
as in
mad
uras
Gusm
atildeo e
t al
(201
2)49
Rato
nes
adul
tos
mac
hos
C57B
L6J
(8‑9
sem
anas
) y
rato
nes
joacuteve
nes
mac
hos
Swis
s (2
5‑30
diacutea
s)
Expe
rimen
tal
EASe
form
aron
4 g
rupo
s e
n el
prim
ero
los
anim
ales
es
taba
n al
ojad
os e
n gr
upos
de
5 po
r caj
a e
l seg
undo
el
grup
o ai
slad
o c
ontoacute
con
soacutel
o un
ani
mal
por
caj
a (u
nos
que
perm
anec
iero
n du
rant
e 1
sem
ana
y ot
ros
por 4
) el
te
rcer
o fu
e el
gru
po d
e EA
el c
ual t
uvo
varia
s su
bdiv
isio
nes
una
prim
era
cond
icioacute
n fu
e un
gru
po (1
ra
toacuten
por c
aja)
de
olor
con
est
iacutemul
o no
soc
ial
en d
onde
se
les
pres
enta
ba u
n ol
or d
ifere
nte
por t
odo
un d
iacutea y
al
diacutea
sigu
ient
e se
le c
ambi
aba
por o
tro e
sta
mis
ma
cond
icioacute
n de
olo
r se
aplic
oacute co
n ot
ro g
rupo
per
o co
nfor
mad
o po
r 3 ra
tone
s e
sta
cond
icioacute
n du
roacute u
na
sem
ana
El c
uarto
gru
po fu
e de
olo
r con
est
iacutemul
o so
cial
y
tam
bieacuten
se
divi
dioacute
en s
ubgr
upos
se
expu
so a
los
anim
ales
a u
na c
ombi
naci
oacuten d
e ca
ma
suci
a (o
bten
idas
de
3 ja
ulas
que
con
teniacute
an 5
rato
nes
mac
hos
adul
tos
C57B
L6J
cad
a un
a) y
lim
pia
al i
gual
que
en
la
cond
icioacute
n an
terio
r ha
biacutea
unos
ais
lado
s y
otro
s en
gru
po
que
perm
anec
iero
n po
r 1 s
eman
a
Al fi
nal d
el e
stud
io lo
s au
tore
s de
mos
traro
n qu
e un
a se
man
a ai
slad
o no
es
tan
perju
dici
al
para
tare
as c
omo
la d
e ha
bitu
acioacute
n
disc
rimin
acioacute
n de
olo
res
y as
pect
os d
e an
sied
ad e
n ca
mbi
o e
l gru
po d
e 4
sem
anas
ai
slad
os s
iacute con
toacute c
on re
sulta
dos
sum
amen
te
dife
rent
es O
tro p
unto
a d
esta
car e
s qu
e un
EA
con
olor
per
mite
que
la m
emor
ia s
ocia
l pe
rsis
ta e
n pr
esen
cia
de a
isla
mie
nto
Los
re
sulta
dos
sugi
eren
que
el a
isla
mie
nto
mod
ula
el o
lfato
y la
per
sist
enci
a de
la m
emor
ia
soci
al p
roba
blem
ente
por
mec
anis
mos
in
depe
ndie
ntes
Ta
mbi
eacuten d
emos
traro
n po
r vez
prim
era
que
un
EA e
n ra
tone
s ai
slad
os p
erm
itioacute
un b
uen
dese
nvol
vim
ient
o en
cie
rtas
prue
bas
a tra
veacutes
de u
n m
ecan
ism
o no
nec
esar
iam
ente
re
laci
onad
o co
n el
olfa
to
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
64
Rev Mex Neuroci 201819
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Silv
a e
t al
(201
1)50
50 ra
tone
s m
acho
s Sw
iss
(21
diacuteas
)Ex
perim
enta
lEA
Se d
istri
buye
ron
10 a
nim
ales
por
cad
a un
a de
las
sigu
ient
es c
ondi
cion
es d
uran
te 8
sem
anas
un
grup
o es
taacutend
ar u
no d
e EA
un
terc
er g
rupo
de
empo
brec
imie
nto
ambi
enta
l ot
ro d
e co
mbi
naci
oacuten d
e EA
y
empo
brec
imie
nto
ndashya
que
los
man
tuvi
eron
6 s
eman
as
en u
n EA
y la
s uacutel
timas
2 e
n un
o em
pobr
ecid
ondash y
el
uacuteltim
o gr
upo
fue
igua
l al a
nter
ior p
ero
al re
veacutes
ndashem
peza
ron
con
6 se
man
as e
n un
am
bien
te e
mpo
brec
ido
y te
rmin
aron
las
2 uacutel
timas
en
un E
A
Una
de la
s co
nclu
sion
es a
las
cual
es ll
ega
este
trab
ajo
es q
ue e
l EA
prod
uce
una
may
or
cant
idad
de
neur
ogeacuten
esis
que
las
cond
icio
nes
en la
s qu
e ap
arec
e el
gru
po e
mpo
brec
ido
sin
em
barg
o e
n la
s di
fere
ntes
pru
ebas
co
nduc
tual
es q
ue a
plic
aron
se
dier
on c
uent
a de
que
los
cam
bios
obs
erva
dos
eran
in
depe
ndie
ntes
a la
neu
rogeacute
nesi
s hi
poca
mpa
l
Kobi
lo e
t al
(201
1)51
88 ra
tone
s he
mbr
a C5
7B1
6 (5
sem
anas
)Ex
perim
enta
lAm
bas
Se d
ivid
iero
n 40
rato
nes
en 4
gru
pos
de 1
0 an
imal
es
cada
uno
el p
rimer
o fu
e de
con
trol
el s
egun
do d
e EJ
F (c
on 1
0 ru
edas
al m
ism
o tie
mpo
) el
terc
ero
era
de
EA y
el c
uarto
gru
po d
e EJ
F co
n EA
den
tro d
e la
mis
ma
caja
A lo
s 13
diacutea
s de
l exp
erim
ento
5 a
nim
ales
de
cada
gr
upo
fuer
on s
epar
ados
par
a re
aliza
rles
unos
anaacute
lisis
y
los
rest
ante
s pe
rman
ecie
ron
30 d
iacuteas
maacutes
en
cada
una
de
sus
con
dici
ones
has
ta c
umpl
ir un
tota
l de
43 d
iacuteas
Las
rest
ante
s 48
hem
bras
pas
aron
por
un
proc
edim
ient
o si
mila
r al a
nter
ior y
a lo
s 13
diacutea
s un
as fu
eron
sep
arad
as
y la
s ot
ras
cont
inua
ron
hast
a cu
mpl
ir el
tota
l de
43 d
iacuteas
la
uacuteni
ca d
ifere
ncia
con
los
grup
os a
nter
iore
s es
que
se
les
aplic
oacute un
a pr
ueba
de
cam
po a
bier
to
Cuan
do s
e lle
varo
n a
cabo
las
com
para
cion
es
se d
emos
troacute q
ue lo
s an
imal
es d
e la
s do
s co
ndic
ione
s qu
e te
niacutean
EJF
pre
sent
aron
au
men
to e
n lo
s ni
vele
s de
la p
rote
iacutena
BDN
F m
ayor
pro
lifer
acioacute
n ce
lula
r nuacute
mer
o de
ceacutel
ulas
nu
evas
neu
rona
s y
mej
or d
esen
volv
imie
nto
en
la p
rueb
a de
cam
po a
bier
to q
ue lo
s gr
upos
de
EA y
con
trol
Otro
de
los
dato
s de
mos
troacute q
ue
corr
er in
crem
enta
la n
euro
geacutene
sis
hipo
cam
pal
y de
BDN
F m
adur
o
Fabe
l et
al
(200
9)52
40 ra
tone
s he
mbr
a C5
7B1
6 (8
sem
anas
)Ex
perim
enta
lAm
bas
El e
xper
imen
to d
uroacute
45 d
iacuteas
la p
rimer
a fa
se d
uroacute
10 d
iacuteas
y la
seg
unda
35
diacuteas
Cad
a gr
upo
estu
vo c
ompu
esto
de
10 ra
tone
s y
las
dife
rent
es c
ondi
cion
es fu
eron
la
prim
era
de ra
tone
s co
n un
a ru
eda
en la
prim
era
fase
y
un E
A en
la s
egun
da fa
se l
a se
gund
a co
ndic
ioacuten
cons
toacute
de a
nim
ales
que
est
uvie
ron
en u
na p
rimer
a fa
se c
on E
JF
y en
la s
egun
da p
arte
en
una
cond
icioacute
n co
ntro
l el
te
rcer
gru
po tu
vo u
na c
ondi
cioacuten
con
trol e
n lo
s pr
imer
os
10 d
iacuteas
y lu
ego
35 d
iacuteas
en u
n EA
y e
l uacutelti
mo
grup
o es
tuvo
sie
mpr
e en
una
con
dici
oacuten c
ontro
l 3
diacuteas
ant
es
de q
ue fi
naliz
ara
la p
rimer
a fa
se 5
rato
nes
de c
ada
grup
o re
cibi
eron
una
inye
ccioacute
n de
Brd
U
La c
ombi
naci
oacuten d
e 10
diacutea
s de
EJF
y 3
5 diacute
as e
n un
EA
perm
itioacute
aum
enta
r en
un 3
0 la
ap
aric
ioacuten
de n
ueva
s ne
uron
as p
or lo
que
los
auto
res
sugi
eren
que
el E
JF p
uede
real
izar
una
activ
idad
de
laquoprim
eraquo e
n re
gion
es d
e ne
urog
eacutenes
is c
omo
el h
ipoc
ampo
cua
ndo
los
suje
tos
se v
en e
xpue
stos
ant
e es
tiacutemul
os
cogn
itivo
s ad
icio
nale
s (E
A) T
ambi
eacuten s
e lo
groacute
dem
ostra
r que
la c
ondi
cioacuten
EJF
+ E
A tu
vo
efec
tos
tant
o en
la c
antid
ad d
e ceacute
lula
s qu
e so
brev
ivie
ron
com
o en
la fo
rmac
ioacuten
de n
ueva
s ne
uron
as c
uand
o se
com
para
ron
con
todo
s lo
s gr
upos
Ade
maacutes
el g
rupo
que
est
uvo
con
EJF
y lu
ego
pasoacute
a u
na c
ondi
cioacuten
con
trol t
uvo
mej
ores
resu
ltado
s qu
e la
s co
ndic
ione
s co
ntro
l y c
ontro
l + E
A
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
65
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Sun
et a
l (2
010)
53Ra
tas
mac
hos
Wis
tar (
9 se
man
as)
Expe
rimen
tal
EASe
form
aron
4 g
rupo
s lo
s cu
ales
per
man
ecie
ron
en
cada
con
dici
oacuten a
lrede
dor d
e 4
sem
anas
el p
rimer
gru
po
fue
de u
na c
irugiacute
a si
mul
ada
y am
bien
te re
gula
r ot
ro
grup
o co
n un
a ci
rugiacute
a qu
e ca
usoacute
una
hipo
perfu
sioacuten
ce
rebr
al c
roacuteni
ca y
se
man
tuvi
eron
en
un a
mbi
ente
re
gula
r y
los
dos
grup
os re
stan
tes
tam
bieacuten
reci
bier
on
una
ciru
giacutea
sim
ulad
a y
una
hipo
perfu
sioacuten
per
o pe
rman
eciacutea
n en
EA
6 h
diacutea
Los
anim
ales
de
hipo
perfu
sioacuten
tuvi
eron
niv
eles
de
la p
rote
iacutena
BDN
F a
nive
l del
hip
ocam
po s
in
emba
rgo
los
que
se e
stuv
iero
n po
r 6 h
den
tro
de u
n EA
logr
aron
rest
aura
r los
niv
eles
de
BDN
F lo
cua
l se
asoc
ia c
on u
na m
ejor
a en
la
prod
ucci
oacuten d
e nu
evas
neu
rona
s
Mus
troph
et
al
(201
2)54
32 ra
tone
s he
mbr
a C5
7B1
6 (5
sem
anas
)Ex
perim
enta
lAm
bas
Los
rato
nes
fuer
on d
ivid
idos
en
4 co
ndic
ione
s y
perm
anec
iero
n ah
iacute por
32
diacuteas
el p
rimer
gru
po fu
e am
bien
tal c
ontro
l y
los
anim
ales
se
colo
caro
n in
divi
dual
men
te e
n un
a ca
ja e
l seg
undo
gru
po fu
e de
EA
con
dife
rent
es m
ater
iale
s qu
e se
iban
rota
ndo
cada
4
diacuteas
el t
erce
ro fu
e de
EJF
en
una
rued
a y
el uacute
ltim
o de
EA
+ E
JF d
entro
de
la m
ism
a ca
ja E
n es
tas
tres
uacuteltim
as
cond
icio
nes
todo
s lo
s ra
tone
s es
taba
n de
ntro
de
la
mis
ma
caja
Los
resu
ltado
s su
gier
en q
ue e
l EJF
aer
oacutebic
o es
la v
aria
ble
fund
amen
tal p
ara
incr
emen
tar l
a pr
oduc
cioacuten
de
nuev
as n
euro
nas
en e
l cer
ebro
ad
ulto
y a
la v
ez m
ejor
ar e
n la
s di
fere
ntes
pr
ueba
s co
gniti
vas
que
se e
jecu
ten
Ade
maacutes
ta
nto
la c
ondi
cioacuten
de
EJF
com
o la
de
EJF
+ EA
au
men
tan
los
valo
res
de n
euro
geacutene
sis
cuan
do
se c
ompa
ran
con
grup
os d
e co
ntro
l o g
rupo
s soacute
lo d
e EA
En
resu
men
par
a es
tos
auto
res
el
EA p
or s
iacute soacutel
o no
pro
duce
los
mis
mos
efe
ctos
qu
e cu
ando
se
com
pone
de
la v
aria
ble
de E
JF
Gobb
o e
t al
(200
4)55
52 ra
tas
mac
ho W
ista
rEx
perim
enta
lEA
Los
anim
ales
se
divi
dier
on e
n 2
grup
os 2
4 es
tuvi
eron
en
caja
s no
rmal
es (3
rata
s po
r caj
a) y
28
en u
n EA
(4 ra
tas
por c
aja)
que
teniacute
a ru
edas
jug
uete
s y
tuacutene
les
Las
rata
s es
tuvi
eron
6 s
eman
as e
n ca
da u
na d
e la
s co
ndic
ione
s
lueg
o d
entro
de
esos
mis
mos
gru
pos
a u
nas
se le
s ap
licoacute
una
ciru
giacutea
sim
ulad
a y
a la
s ot
ras
les
hici
eron
un
a is
quem
ia y
las
volv
iero
n a
colo
car e
n lo
s m
ism
os
ambi
ente
s en
los
que
habiacute
an e
stad
o po
r 4 s
eman
as m
aacutes
La e
xpos
icioacute
n a
un E
A no
pro
tege
con
tra la
peacute
rdid
a de
ceacutel
ulas
pira
mid
ales
en
CA1
en
rato
nes
con
isqu
emia
sin
em
barg
o lo
s re
sulta
dos
de B
DNF
en a
mbo
s gr
upos
de
EA
resu
ltaro
n m
aacutes a
umen
tado
s qu
e lo
s de
los
grup
os d
e la
s ca
jas
norm
ales
per
o soacute
lo e
l gr
upo
de E
A no
ope
rado
mos
troacute d
ifere
ncia
s si
gnifi
cativ
as A
parte
de
las
cond
icio
nes
de
EA p
untu
aron
mej
or e
n la
real
izaci
oacuten d
e ci
erta
s pr
ueba
s en
com
para
cioacuten
con
los
grup
os d
e ca
jas
norm
ales
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
66
Rev Mex Neuroci 201819
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Vayn
man
et a
l (2
004)
5628
rata
s m
acho
Sp
ragu
e‑Da
wle
y (3
mes
es)
Expe
rimen
tal
EJF
Cada
gru
po e
stuv
o fo
rmad
o po
r 7 ra
tas
que
pe
rman
ecie
ron
en s
us re
spec
tivas
con
dici
ones
por
1
sem
ana
Un
grup
o fu
e se
dent
ario
otro
de
EJF
con
inye
ccioacute
n de
cito
crom
o C
otro
gru
po s
eden
tario
y d
e EJ
F co
n in
yecc
ioacuten
de T
rkB‑
IgG
La
cond
icioacute
n de
EJF
se
hizo
con
una
rued
a
La m
ejor
a qu
e se
ve
en m
ucho
s de
los
proc
esos
cer
ebra
les
estaacute
med
iada
por
el
BDN
F en
los
grup
os e
n lo
s cu
ales
se
bloq
ueoacute
la a
ccioacute
n de
l BDN
F (T
rkB‑
IgG)
y p
or e
nde
tam
bieacuten
se
redu
jo e
l ARN
m p
ara
el B
DNF
Las
rata
s qu
e re
aliza
ron
EJF
y re
cibi
eron
el o
tro
tipo
de tr
atam
ient
o pu
ntua
ron
mej
or q
ue la
s se
dent
aria
s qu
e re
cibi
eron
la m
ism
a su
stan
cia
en u
nas
prue
bas
de d
esen
volv
imie
nto
mot
or
Cuan
do s
e hi
zo la
com
para
cioacuten
del
de
senv
olvi
mie
nto
en la
pru
eba
de ra
tas
con
EJF
con
inye
ccioacute
n Tr
kB‑Ig
G se
not
oacute qu
e no
di
feriacutea
sig
nific
ativ
amen
te d
e am
bos
grup
os
con
cito
crom
o C
Hay
una
rela
cioacuten
dire
cta
entre
el B
DNF
y la
exp
resi
oacuten d
e AR
Nm
CRE
B en
los
proc
esos
de
apre
ndiza
je y
mem
oria
Viva
r et
al
(201
3)57
‑Re
visi
oacutenEJ
FEj
erci
cio
y co
gnic
ioacuten
neu
rogeacute
nesi
s y
ejer
cici
o
plas
ticid
ad s
inaacutep
tica
efe
ctos
del
eje
rcic
io e
n la
po
tenc
iaci
oacuten a
larg
o pl
azo
dep
resi
oacuten t
amantilde
o y
mor
folo
giacutea
de e
spin
as d
endr
iacutetica
s e
jerc
icio
y fa
ctor
es
neur
otroacute
ficos
(BDN
F FG
F‑2
NGF
VEG
F IG
F) e
jerc
icio
y
neur
otra
nsm
isor
es y
fact
or d
e re
sist
enci
a
Estu
dios
pre
vios
sug
iere
n qu
e ta
nto
el E
A co
mo
el E
JF in
crem
enta
n la
neu
rogeacute
nesi
s en
el
adu
lto n
o ob
stan
te e
stud
ios
reci
ente
s pr
opon
en q
ue s
oacutelo
el E
JF a
umen
ta la
pr
oduc
cioacuten
de
nuev
as n
euro
nas
en e
l giro
de
ntad
o A
dem
aacutes s
e le
atri
buye
n m
odifi
caci
ones
en
plas
ticid
ad s
inaacutep
tica
es
pina
s de
ndriacutet
icas
neu
rotro
finas
y
angi
ogeacuten
esis
Dent
ro d
el h
ipoc
ampo
hay
may
or p
rodu
ccioacute
n de
BDN
F qu
e au
men
tan
por
con
sigu
ient
e e
l re
ndim
ient
o de
tare
as q
ue s
e rig
en p
or m
edio
de
l giro
den
tado
Kita
(201
4)58
‑Re
visi
oacutenEJ
FEj
erci
cio
y ap
rend
izaje
y tr
asto
rnos
psi
quiaacute
trico
s re
laci
onad
os c
on e
l eje
rcic
io y
el e
streacute
sEl
EJF
pue
de m
ejor
ar lo
s deacute
ficits
de
apre
ndiza
je y
mem
oria
red
ucie
ndo
los
siacutent
omas
de
estreacute
s co
mo
depr
esioacute
n y
ansi
edad
ade
maacutes
de
indu
cir a
l mis
mo
tiem
po
la n
euro
plas
ticid
ad E
l med
io p
or e
l cua
l se
cree
que
suc
ede
todo
est
o es
que
el E
JF
activ
a el
eje
HPA
la
neur
ogeacuten
esis
hip
ocam
pal
y la
tran
smis
ioacuten
de m
onoa
min
as
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
67
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Beau
quis
et
al
(201
0)59
20 ra
tone
s m
acho
C5
7B1
6 (1
6 se
man
as)
Expe
rimen
tal
EASe
col
ocar
on 1
0 ra
tone
s en
cad
a un
a de
las
cond
icio
nes
(dia
beacutetic
os y
no
diab
eacutetic
os) y
10
desp
ueacutes
de h
aber
les
inye
ctad
o un
a su
stan
cia
llam
ada
estre
ptoz
otoc
ina
Sep
arar
on a
la m
itad
de lo
s an
imal
es
de c
ada
grup
o en
una
caj
a no
rmal
y e
n ot
ra c
on
EA (t
ubos
jug
uete
s c
asas
ent
re o
tras
cosa
s)
Perm
anec
iero
n en
cad
a co
ndic
ioacuten
por 1
0 diacute
as
Con
este
est
udio
se
dem
ostroacute
que
la c
ondi
cioacuten
de
dia
beacutetic
o tie
ne u
n im
pact
o en
el s
iste
ma
nerv
ioso
cen
tral
dond
e lo
s ef
ecto
s se
refle
jan
en a
ltera
cion
es e
n el
hip
ocam
po e
im
pedi
men
tos
en la
neu
rogeacute
nesi
s ad
ulta
Cu
ando
los
anim
ales
se
vier
on a
nte
el E
A s
e pr
omov
ioacute la
pro
lifer
acioacute
n ce
lula
r di
fere
ncia
cioacuten
y s
uper
vive
ncia
de
nuev
as
neur
onas
vas
cula
rizac
ioacuten
del g
iro d
enta
do y
la
com
plej
idad
den
driacuteti
ca d
e la
s ne
uron
as
mad
uras
del
hip
ocam
po m
ejor
aron
Ip e
t al
(200
2)60
20 ra
tas
mac
ho
Spra
gue‑
Daw
ley
(1
9‑20
diacutea
s)
Expe
rimen
tal
EALo
s an
imal
es fu
eron
sep
arad
os e
n 4
grup
os d
e 5
rata
s ca
da u
no y
per
man
ecie
ron
en c
ada
caja
por
17
diacuteas
dos
gr
upos
de
ciru
giacutea
sim
ulad
a (c
aja
norm
al y
caj
a co
n EA
) y
dos
cond
icio
nes
de p
ercu
sioacuten
flui
do la
tera
l (ca
ja
norm
al y
caj
a co
n EA
) La
con
dici
oacuten d
e EA
est
uvo
com
pues
ta p
or tuacute
nele
s ju
guet
es e
scal
eras
ent
re o
tras
cosa
s
La c
rianz
a en
EA
indu
jo u
n au
men
to e
n la
de
nsid
ad d
endr
iacutetica
prin
cipa
lmen
te d
entro
de
la c
orte
za o
ccip
ital
El g
rupo
con
per
cusi
oacuten
tuvo
aum
ento
en
la d
ensi
dad
dend
riacutetic
a
prin
cipa
lmen
te e
n re
gion
es a
leja
das
del s
itio
de la
lesi
oacuten (c
orte
za p
arie
tal c
ontra
late
ral y
co
rteza
occ
ipita
l con
trala
tera
l e ip
sila
tera
l)
Esto
s re
sulta
dos
sugi
eren
que
los
cam
bios
de
ndriacutet
icos
tien
en u
n pa
pel i
mpo
rtant
e en
la
plas
ticid
ad d
el d
esar
rollo
en
anim
ales
con
pe
rcus
ioacuten
TMZ
tem
ozol
amid
a C
A1 r
egioacute
n de
l hip
ocam
po T
rkB‑
IgG
inhi
bido
r de
los
rece
ptor
es d
e tir
osin
qui
nasa
bet
a A
RNm
CRE
ARN
men
saje
ro d
el fa
ctor
de
trans
crip
cioacuten
CRE
B F
GF‑2
fac
tor d
e cr
ecim
ient
o fib
robl
aacutestic
o 2
HPA
eje
hip
otal
aacutemic
o hi
pofis
ario
adr
enal
HIIT
ent
rena
mie
nto
inte
rvaacutel
ico
de a
lta in
tens
idad
1RM
rep
etic
ioacuten
maacutex
ima
En
esta
tabl
a se
incl
uyen
uacuteni
cam
ente
los
estu
dios
que
com
bina
ron
la v
aria
ble
de n
euro
geacutene
sis
con
EJF
o EA
si a
lguacuten
artiacute
culo
com
enta
ba a
cerc
a de
la n
euro
geacutene
sis
per
o es
ta n
o es
taba
aso
ciad
a co
n al
guna
de
las
varia
bles
men
cion
adas
an
terio
rmen
te n
o se
tom
aba
en c
uent
a pa
ra in
clui
rlo d
entro
de
la ta
bla
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
68
Rev Mex Neuroci 201819
hace una combinacioacuten de EJF y EA ya que juntos es cuando se notan maacutes cambios
En materia de neurogeacutenesis EJF EA y estudios en humanos falta mucho por probar aunque los modelos animales han demostrado que se producen cambios Pero ahora hay que intentar observar esas modifica-ciones en las personas y para ello hay que aplicar metodologiacuteas en las que diversas variables de EJF (duracioacuten intensidad frecuencia o tipo de actividad) sean analizadas con diferentes poblaciones Tambieacuten es necesario incluir el EA pues tambieacuten se ha visto que tiene efectos y que hay dos variables a tomar en consideracioacuten las cuales pueden ser medidas indivi-dual o conjuntamente y auacuten maacutes importante es notar queacute se genera a nivel de la persona cuando las dos variables (EJF y EA) entran en juego
Conclusiones
La neurogeacutenesis es un proceso que se ha estudiado y se estudia con diferentes enfoques Uno de ellos se refiere a coacutemo puede modularse o favorecerse y en este contexto los efectos del EJF y el EA han sido posiblemente los maacutes investigados De lo discutido durante el presente trabajo es fundamental mencionar que ambas variables es decir el EJF y el EA favore-cen la neurogeacutenesis sin embargo la combinacioacuten de ambas condiciones es la que provoca el efecto maacutes significativo Los resultados reportados en la literatura meacutedica no siempre concuerdan principalmente en la magnitud del efecto pero es posible que ello se deba a la gran cantidad de metodologiacuteas diferentes a los tipos y duracioacuten del EJF utilizado y a la variante de EA implementada (fiacutesico social fiacutesicosocial)
Con respecto a la relevancia que el EJF tiene en la modulacioacuten de la neurogeacutenesis auacuten quedan muchos vaciacuteos por cubrir que posiblemente solucionariacutean en parte las inconsistencias encontradas en la bibliografiacutea hay que sistematizar la duracioacuten de las diferentes se-siones de EJF definir mejor los circuitos de entrena-miento donde se combinen varios EJF y se tomen en cuenta variables como la hidratacioacuten la privacioacuten del suentildeo la nutricioacuten y la ingesta de suplementos alimen-ticios que de cierta forma podriacutean influir en la magni-tud de la neurogeacutenesis en la edad adulta
declaracioacuten de conflictos de intereacutes
No existen potenciales conflictos de intereacutes para el autor en este informe cientiacutefico
Fuentes de financiamiento
El autor no ha declarado fuente alguna de financia-miento para este informe cientiacutefico
Bibliografiacutea 1 Aacutelvarez C Olivo J Robinson O Quintero J Carrasco V Ramiacuterez R et al
Efectos de una sesioacuten de ejercicio aeroacutebico en la presioacuten arterial de nintildeos adolescentes y adultos sanos Rev Med Chile 2013141(2)1363-70
2 Olmedialla A Ortega E Candel N Ansiedad depresioacuten y praacutectica de ejercicio fiacutesico en estudiantes universitarias Apunts Med Esport 2010 45(167)175-80
3 Penedo F Dahn J Exercise and well-being a review of mental and physical health benefits associated with physical activity Curr Opin Psy-chiatry 200518(2)189-93
4 Rincoacuten M Efecto del ejercicio en la variabilidad de la frecuencia cardiacuteaca Revista Colombiana de Medicina Fiacutesica y Rehabilitacioacuten 201020(1)24-32 Disponible en httpwwwrevistacmfrorgindexphprcmfrarticleview2926
5 Szabo A Acute psychological benefits of exercise reconsideration of the placebo effect J Ment Health 201322(5)449-55
6 Fiuza C Garatachea N Berger N Lucia A Exercise is the real polypill Physiology (Bethesda) 201328(5)330-58
7 Deacutery N Goldstein A Becker S A role for adult hippocampal neurogene-sis at multiple time scales A study of recent and remote memory in humans Behav Neurosci 2015129(4)435-49
8 Ming GL Song H Adult neurogenesis in the mammalian central nervous system Annu Rev Neurosci 200528223-50
9 Ming GL Song H Adult neurogenesis in the mammalian brain significant answers and significant questions Neuron 201170(4)687-702
10 Rosenzweig M Bennett E Hebert M Morimoto H Social grouping can-not account for cerebral effects of enriched environments Brain Res 1978153(3)563-76
11 Van Praag H Kempermann G Gage F Neural consequences of envi-ronmental enrichment Nat Rev Neurosci 20001(3)191-8
12 Welch B Brown D Welch A Lin D Isolation restrictive confinement or crowding of rats for one year I Weight nucleic acids and protein of brain regions Brain Res 197475(1)71-84
13 Gould E Tanapat P Hastings N Shors T Neurogenesis in adulthood a possible role in learning Trends Cogn Sci 19993(5)186-92
14 Greenough W Cohen N Juraska J New neurons in old brains learning to survive Nat Neurosci 19992(3)203
15 Spalding K Bergmann O Alkass K Bernard S Salehpour M Huttner H et al Dynamics of hippocampal neurogenesis in adult humans Cell 2013153(6)1219-27
16 Eriksson P Perfilieva E Bjoumlrk T Alborn A Nordborg C Peterson D et al Neurogenesis in the adult human hippocampus Nature Med 1998 4(11)1313-7
17 Zhao C Deng W Gage F Mechanisms and functional implications of adult neurogenesis Cell 2008132(4)645-60
18 Benito J Simoacuten C eds Educar para sanar ciencia y conciencia del nuevo paradigma educativo 1a ed EEUU Bubok Publishing 2015 Disponible en httpsbooksgooglecocrbooksid=7XrYCwAAQBAJampp-g=PT17ampdq=proceso+de+neuroplasticidadamphl=esampsa=Xampredir_esc=y-v=onepageampq=proceso20de20neuroplasticidadampf=false
19 Rosenzweig M Bennett E Psychobiology of plasticity effects of training and experience on brain and behavior Behav Brain Res 199678(1)57-65
20 Gage F Neurogenesis in the adult brain J Neurosci 200222(3)612-3 Disponible en httpwwwjneurosciorgcontentjneuro223612fullpdf
21 Gage F Van Praag H Seccioacuten 1 Neurogenesis in adult brain En Davis K Charney D Coyle J Nemeroff C editores Neuropsychopharmacology 5a ed Filadelfia Lippincott Williams amp Wilkins 2002 p 109-17 Disponi-ble en httpwwwacnporgpublicationsneuro5thgenerationaspx
22 Sirerol M Garciacutea J Ceacutelulas madre y neurogeacutenesis en el cerebro adulto En Lazo P Saacutenchez I editores Medicina regenerativa y ceacutelulas madre 1a ed Madrid Arbor 2010 p 79-104 Disponible en httpsbooksgooglecocrbooksid=XDOZWsASVBkCampprintsec=frontcoveramphl=es-v=onepageampqampf=false
23 Ramiacuterez G Beniacutetez G Kempermann G Formacioacuten de neuronas nuevas en el hipocampo adulto neurogeacutenesis Salud Mental 20073(3)12-9
24 Altman J Are new neurons formed in the brains of adult mammals Sciences 1962135(3509)1127-8
25 Altman J Das G Post-natal origin of microneurones in the rat brain Nature 1965207(5000)953-6
26 Sierra A Encinas J Maletic M Adult human neurogenesis from micros-copy to magnetic resonance imaging Front Neurosci 20115(47)1-18
27 Van Praag H Kempermann G Gage F Running increases cell prolife-ration and neurogenesis in the adult mouse dentate gyrus Nat Neurosci 19992(3)266-70
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
69
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
28 Goacutemez F Ying Z Roy R Molteni R Edgerton V Voluntary exercise in-duce a BDNF mediated mechanism that promotes neuroplasticity J Neu-rophysiol 200288(5)2187-95
29 Nokia M Lensu S Ahtiainen J Johansson P Koch L Britton S et al Physical exercise increases adult hippocampal neurogenesis in male rats provided it is aerobic and sustained J Physiol 20167(594)1855-73
30 Olson A Eadie B Ernst C Christie B Environmental enrichment and voluntary exercise massively increase neurogenesis in the adult hippo-campus via dissociable pathways Hippocampus 200616(3)250-60
31 Davenport M Hogan D Eskes G Longman R Poulin M Cerebrovascu-lar reserve the link between fitness and cognitive function Exerc Sport Sci Rev 201240(3)153-8
32 Swain R Harris A Wiener E Dutka M Morris H Theien B et al Pro-longed exercise induces angiogenesis and increases cerebral blood volume in primary motor cortex of the rat Neuroscience 2003117(4) 1037-46
33 Vaynman S Ying Z Goacutemez-Pinilla F Hippocampal BDNF mediates the efficacy of exercise on synaptic plasticity and cognition Eur J Neurosci 200420(10)2580-90
34 Vissing J Andersen M Diemer N Exercise-induced changes in local cerebral glucose utilization in the rat J Cereb Blood Flow Metab 199616(4)729-36
35 Acevedo C Aacutevila J Caacuterdenas L Efectos del ejercicio y la actividad motora sobre la estructura y funcioacuten cerebral Revista Mexicana de Neurociencia 201415(1)36-53 Disponible en httpwwwmedigraphiccompdfsrevmexneurmn-2014rmn141fpdf
36 Houmltting K Roumlder B Beneficial effects of physical exercise on neuroplas-ticity and cognition Neurosci Biobehav Rev 201337(9 Pt B)2243-57
37 Lee T Wong M Lau B Lee J Yau S So K Aerobic exercise interacts with neurotrophic factors to predict cognitive functioning in adolescents Psychoneuroendocrinology 201439214-24
38 Ferreira A Real C Rodriacutegues A Alves A Britto L Short-term moderate exercise is capable of inducing structural BDNF-independent hippocam-pal plasticity Brain Res 20111425111-22
39 Cassilhas R Lee K Fernaacutendes J Oliveira M Tufik S Meeusen R et al Spatial memory is improved by aerobic and resistance exercise through divergent molecular mechanisms Neuroscience 2012202309-17
40 Johnson R Rhodes J Jeffreya S Garland T Mitchella G Hippocampal brain-derived neurotrophic factor but not neurotrophin-3 increases more in mice selected for increased voluntary wheel running Neuroscience 2003121(1)1-7
41 Arikawa A Kurzer M Thomas W Schmitz K No effect of exercise on insulin-like growth factor-I insulin and glucose in young women partici-pating in a 16-week randomized controlled trial Cancer Epidemiol Bio-markers Prev 201019(11)2987-90
42 Correia P Pansani A Machado F Andrade M Silva A Scorza F et al Acute strength exercise and the involvement of small or large muscle mass on plasma brain-derived neurotrophic factor levels Clinics (Sao Paulo Brazil) 201065(11)1123-6
43 Goekint M De Pauw K Roelands B Njemini R Bautmans I Mets T et al Strength training does not influence serum brain-derived neurotro-phic factor Eur J Appl Physiol 2010110(2)285-93
44 De Souza Vale R de Oliveira R Pernambuco C de Meneses Y Novaes J de Andrade A Effects of muscle strength and aerobic training
on basal serum levels of IGF-1 and cortisol in elderly women Arch Ge-rontol Geriatr 200949(3)343-7
45 Garthe A Roeder I Kempermann G Mice in an enriched environment learn more flexibly because of adult hippocampal neurogenesis Hippo-campus 201626(2)261-71
46 Monteiro B Moreira F Massensini A Moraes M Pereira G Enriched environment increases neurogenesis and improves social memory per-sistence in socially isolated adult mice Hippocampus 201424(2)239-48
47 Rossi C Angelucci A Costantin L Braschi C Mazzantini M Babbini F et al Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is required for the enhan-cement of hippocampal neurogenesis following environmental enrich-ment Eur J Neurosci 200624(7)1850-6
48 Brown J Cooper C Kempermann G Van Praag H Winkler J Gage F et al Enriched environment and physical activity stimulate hippocampal but not olfactory bulb neurogenesis Eur J Neurosci 200317(10)2042-6
49 Gusmao I Monteiro B Corneacutelio G Fonseca C Moraes M Pereira G Odor-enriched environment rescues long-term social memory but does not improve olfaction in social isolated adult mice Behavioural Brain Research 2012228(2)440-6
50 Silva C Duarte F Lima T de Oliveira C Effects of social isolation and enriched environment on behavior of adult Swiss mice do not require hippocampal neurogenesis Behav Brain Res 2011225(1)85-90
51 Kobilo T Liu Q Gandhi K Mughal M Shaham Y van Praag H Running is the neurogenic and neurotrophic stimulus in environmental enrichment Learn Mem 201118(9)605-9
52 Schloesser R Lehmann M Martinowich K Manji H Herkenham M En-vironmental enrichment requires adult neurogenesis to facilitate the re-covery from psychosocial stress Mol Psychiatry 201015(12)1152-63
53 Sun H Zhang J Zhang L Liu H Zhu H Yang Y Environmental enrich-ment influences BDNF and NR1 levels in the hippocampus and restores cognitive impairment in chronic cerebral hypoperfused rats Curr Neuro-vasc Res 20107(4)268-80
54 Mustroph M Chen S Desai S Cay E Deyoung E Rhodes J Aerobic exercise is the critical variable in an enriched environment that increases hippocampal neurogenesis and water maze learning in male C57bl6j mice Neuroscience 201221962-71
55 Gobbo O OrsquoMara S Impact of enriched-environment housing on bra-in-derived neurotrophic factor and on cognitive performance after a tran-sient global ischemia Behav Brain Res 2004152(2)231-41
56 Vaynman S Ying Z Goacutemez-Pinilla F Exercise induces BDNF and sy-napsin I to specific hippocampal subfields J Neurosci Res 2004 76(3)356-62
57 Vivar C Potter M van Praag H All about running synaptic plasticity growth factors and adult hippocampal neurogenesis Curr Top Behav Neurosci 201315189-210
58 Kita I Physical exercise can induce brain plasticity and regulate mental function Advances In Exercise amp Sports Physiology 201420(1)1-7
59 Beauquis J Roig P de Nicola A Saravia F Short-term environmental enrichment enhances adult neurogenesis vascular network and dendritic complexity in the hippocampus of type 1 diabetic mice PloS One 2010 5(11)e13993
60 Ip E Giza C Griesbach G Hovda D Effects of enriched environment and fluid percussion injury on dendritic arborization within the cerebral cortex of the developing rat J Neurotrauma 200219(5)573-85
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
3
Hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica prevalencia tratamiento y hallazgos neurorradioloacutegicos en pacientes pediaacutetricosAntonio Bravo-Oro1 Heacutector Gerardo Hernaacutendez-Rodriacuteguez2 Jorge Guillermo Reyes-Vaca3 Miguel Villegas-Aguilera1 Claudia Lizbeth Goacutemez-Eliacuteas1 Rosalina Rivera-Vega4 Luiacutes Fernando Mendoza-Moreno4 y Jorge Luiacutes Garciacutea-Ramiacuterez1
1Departamento de Neurologiacutea Pediaacutetrica Hospital Central Dr Ignacio Morones Prieto 2Departamento de Epidemiologiacutea Universidad Autoacutenoma de San Luis Potosiacute 3Departamento de Radiologiacutea 4Departamento de Cuidados Intensivos Pediaacutetricos Hospital Central Dr Ignacio Morones Prieto San Luis Potosiacute Meacutexico
Revista Mexicana de Neurociencia
artiacuteCulo original
resumen
introduccioacuten La hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica (HSP) es un trastorno poco estudiado y comprendido en pediatriacutea y
se asocia principalmente a traumatismo craneoencefaacutelico (TCE) e hipoxia El cuadro cliacutenico se caracteriza por episodios
autolimitados y recurrentes de hipertensioacuten taquicardia taquipnea hipertermia sialorrea midriasis hiperhidrosis disminucioacuten
del nivel de conciencia y aumento del tono muscular con postura en extensioacuten En edad pediaacutetrica se estima una prevalen-
cia del 12-29 objetivo Determinar la prevalencia del padecimiento en nuestra institucioacuten la etiologiacutea el tratamiento uti-
lizado para su manejo y los hallazgos neurorradioloacutegicos Meacutetodo Se realizoacute un estudio retrospectivo con los pacientes
internados en el periodo comprendido entre enero de 2002 y enero de 2017 en cuidados intensivos pediaacutetricos Se identi-
ficaron siete casos que cumplieron los criterios diagnoacutesticos de HSP resultados La media de edad fue de 1 a 14 antildeos y
la etiologiacutea maacutes frecuente estuvo asociada a paro cardiorrespiratorio Iniciaron con el trastorno en un promedio de 2174 diacuteas
(DE plusmn 1837) el tratamiento se inicioacute en un promedio de 200 diacuteas (DE plusmn 207) y el tiempo de internamiento estuvo en un
rango de 20-180 diacuteas ndashdiacuteas de estancia en terapia con un rango de 10-40 diacuteas Los faacutermacos utilizados para el control del
padecimiento fueron propranolol (PPN) baclofeno buprenorfina (BPN) y gabapentina (GBP) con los que se logroacute el control
en un promedio de 514 diacuteas (desviacioacuten estaacutendard (DE) plusmn 217) Los hallazgos maacutes frecuentes en resonancia magneacutetica
fueron lesiones hipoacutexico-isqueacutemicas en sustancia blanca nuacutecleos de la base y taacutelamos Conclusiones La HSP es un pa-
decimiento grave que se asocia a una alta morbimortalidad La prevalencia en nuestra serie fue del 112 muy baja si se
compara con lo reportado por otros autores Se debe realizar un consenso para establecer los criterios diagnoacutesticos y el
tratamiento en la poblacioacuten pediaacutetrica
Palabras clave Hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica Unidad de Cuidados Intensivos Pediaacutetricos Resonancia magneacutetica
Dienceacutefalo
Correspondencia Antonio Bravo-Oro
Departamento de Neurologiacutea Pediaacutetrica
Hospital Central Dr Ignacio Morones Prieto
Avda Venustiano Carranza 2395
CP 78210 San Luis Potosiacute SLP Meacutexico
E-mail antoniobravoorohotmailcom
Disponible en internet 03-01-2019
Rev Mex Neuroci 201819(6)3-11
wwwrevmexneurocienciacom
Fecha de recepcioacuten 08-01-2018
Fecha de aceptacioacuten 13-09-2018
DOI 1024875RMNM18000012
1665-5044copy 2018 Academia Mexicana de Neurologiacutea AC Publicado por Permanyer Meacutexico Este es un artiacuteculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (httpcreativecommonsorglicensesby-nc-nd40)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
4
Rev Mex Neuroci 201819
introduccioacuten
La disfuncioacuten autonoacutemica en pacientes pediaacutetricos secundaria a lesiones en el sistema nervioso central (SNC) es un trastorno poco estudiado por lo que tambieacuten es poco comprendido El cuadro cliacutenico se ca-racteriza por la aparicioacuten de episodios autolimitados y recurrentes con una duracioacuten variable de manifestacio-nes autonoacutemicas de hipertensioacuten taquicardia taquip-nea hipertermia sialorrea midriasis hiperhidrosis y disminucioacuten del nivel de conciencia junto con manifes-taciones motoras de hipertoniacutea con postura en exten-sioacuten12 Se asocia principalmente a TCE accidente vas-cular hipoxia hemorragia subaracnoidea lesiones medulares tumores supraselares o diencefaacutelicos ence-falitis autoinmune hidrocefalia y neuroinfeccioacuten (NI)3-7
Strich en 1956 fue el primero en describir un caso con manifestaciones autonoacutemicas que denominoacute crisis del tallo cerebral8 Se han utilizado diferentes nombres como crisis diencefaacutelicas inestabilidad autonoacutemica pa-roxiacutestica con distoniacutea siacutendrome disfuncional del tallo cerebral y tormenta paroxiacutestica simpaacutetica pero a partir del consenso de 2014 se decidioacute utilizar el teacutermino hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica (HSP)9 En este mismo consenso se establecieron los criterios diagnoacutes-ticos y se concluyoacute que deben estar presentes las si-guientes 11 manifestaciones cliacutenicas a) ocurren todas las manifestaciones cliacutenicas al mismo tiempo b) los episodios son de naturaleza paroxiacutestica c) sobreacti-vidad simpaacutetica con estiacutemulos normales no dolorosos
d) persisten por ge 3 diacuteas consecutivos e) persisten por ge 2 semanas por dantildeo cerebral f) persisten a pesar de tratar otros diagnoacutesticos diferenciales g) se admi-nistraron medicamentos para disminuir las manifesta-ciones simpaacuteticas h) ge 2 eventos al diacutea i) ausencia de manifestaciones parasimpaacuteticas durante los eventos j) ausencia de otras causas de las manifestaciones y k) antecedente de dantildeo cerebral9
Se ha disentildeado una herramienta para evaluar a los pacientes desde la admisioacuten a la Unidad de Cui-dados Intensivos hasta la rehabilitacioacuten denominada la medida de evaluacioacuten (PSH-AM) la cual estaacute conformada por dos componentes uno que evaluacutea el grado de severidad de las caracteriacutesticas cliacutenicas (escala de manifestaciones cliacutenicas [CFS]) y otro que establece la probabilidad del diagnoacutestico (he-rramienta de probabilidad diagnoacutestica [DLT]) La CFS incluye las 6 manifestaciones cardinales del padecimiento (taquicardia taquipnea hipertensioacuten hipertermia sudoracioacuten y posturas durante los episodios)9 y la DLT los 11 iacutetems de diagnoacutestico se-ntildealados anteriormente La suma de estos dos com-ponentes estima la probabilidad diagnoacutestica de HSP en ese momento (Tabla 1)
La prevalencia de la HSP es muy variable en adultos se reporta del 8 al 33 asociada a TCE y del 6 al 29 secundaria a hipoxia Respecto a los casos en edad pediaacutetrica no se cuenta con muchos reportes pero se estima una prevalencia del 12 asociada a TCE y del
Paroxysmal sympathetic hyperactivity prevalence treatment and neuroradiological findings in pediatric patients
abstract
objective Paroxysmal sympathetic hyperactivity is a disorder poor studied and understood in pediatrics It is mainly asso-ciated with cranioencephalic trauma and hypoxia Is characterized by self-limited and recurrent episodes of hypertension tachycardia tachypnea hyperthermia sialorrhea mydriasis hyperhidrosis decreased level of consciousness and increased muscle tone with extension posture In pediatric age a prevalence of 12-29 is estimated Methods A retrospective study was conducted with patients admitted in the period from January 2002 to January 2017 in pediatric intensive care Seven cases met the diagnostic criteria of paroxysmal sympathetic hyperactivity results The mean age was 1-14 years the most frequent etiology was associated with cardiorespiratory arrest They started with the disorder in an average of 2174 days (standard deviation [SD] 1837) the treatment started on average of 200 days (SD 207) and internment time in a range of 20-180 days therapy stay with a range of 10-40 days The drugs used to control the condition were propranolol baclofen buprenorphine and gabapentin achieving control on average of 514 days (SD 217) The most frequent findings in magnetic resonance were hypoxic ischemic lesions in white matter basal ganglia and thalami Conclusions Paroxysmal sympathetic hyperactivity is a serious condition associated with high morbidity and mortality The prevalence in our series was 112 very low compared to that reported by other authors A consensus must be established to establish diagnostic criteria and treat-ment in the pediatric population
Key words Paroxysmal sympathetic hyperactivity Pediatric Intensive Care Unit Magnetic resonance Diencephalon
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
5
A Bravo-Oro et al Hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica en pacientes pediaacutetricos
29 posterior a lesiones hipoacutexicas muy similar a lo descrito en adultos310-13
Los mecanismos y las bases neuroanatoacutemicas de la HSP auacuten no se comprenden bien del todo la teoriacutea maacutes aceptada se basa en un desequilibrio del siste-ma nervioso autoacutenomo provocado por una interrup-cioacuten de la regulacioacuten cortical y peacuterdida del control del equilibrio autonoacutemico por disfuncioacuten del hipotaacutelamo y taacutelamo que provoca una respuesta exagerada a los estiacutemulos sensoriales inocuos yo nociceptivos1415
Maacutes adelante describimos siete casos pediaacutetri-cos con HSP analizando la etiologiacutea los hallazgos
neurorradioloacutegicos y el tratamiento utilizado en la Uni-dad de Cuidados Intensivos Pediaacutetricos (UCIP) del Hospital Central Dr Ignacio Morones Prieto
Pacientes y meacutetodos
Se realizoacute un estudio retrospectivo con los pacientes internados en el periodo comprendido entre enero de 2002 y enero de 2017 en la UCIP del Hospital Central Dr Ignacio Morones Prieto con edades de 0 a 15 antildeos Se encontraron 2933 internamientos realizaacutendose una buacutesqueda con los diagnoacutesticos de ingreso de TCE NI tumor en el SNC accidente vascular cerebral (AVC) y
Tabla 1 Medida de evaluacioacuten (PSH‑AM)9
CFS
0 1 2 3 Calificacioacuten
FC lt 100 100‑119 120‑139 ge 140
FR lt 18 18‑23 24‑29 ge 30
TA sistoacutelica lt 140 140‑159 160‑179 ge 180
Temperatura lt 37 37‑379 38‑389 ge 390
Sudoracioacuten No Leve Moderada Severa
Postura No Leve Moderada Severa
CSF Total
FC Frecuencia cardiacuteaca FR Frecuencia respiratoria TA Tensioacuten arterial Grado de severidad Nulo = 0 Leve = 1‑6 Moderado = 7‑12 Severo ge 13
DLT
Las caracteriacutesticas cliacutenicas ocurren al mismo tiempo
Los episodios son de naturaleza paroxiacutestica
Sobreactividad simpaacutetica con estiacutemulos normales no dolorosos
Las caracteriacutesticas persisten por ge 3 diacuteas consecutivos
Las caracteriacutesticas persisten por ge 2 semanas por insulto cerebral
Las manifestaciones persisten a pesar de tratar otros diagnoacutesticos diferenciales
Se administraron medicamentos para disminuir las manifestaciones simpaacuteticas
ge 2 eventos al diacutea
Ausencia de manifestaciones parasimpaacuteticas durante los eventos
Ausencia de otras causas de las manifestaciones
Antecedente de dantildeo cerebral
DLT total
1 punto por cada caracteriacutestica presente Suma CFS + DLT No probable lt 8 Posible = 8‑16 Probable gt 16
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
6
Rev Mex Neuroci 201819
encefalopatiacutea hipoacutexico-isqueacutemica (EHI) secundaria a paro cardiorrespiratorio Se identificaron 627 casos
Para el diagnoacutestico de HSP en este estudio se utili-zaron los criterios establecidos en el consenso de 20149 pero al tratarse de pacientes pediaacutetricos se con-sideraron tambieacuten signos vitales anormales y otras manifestaciones cliacutenicas seguacuten lo publicado por Kirk et al3 Eacutestas son a) taquicardia por encima de 2 DE para la edad b) taquipnea cuando presentaba el doble de frecuencia para su edad c) hipertensioacuten con pre-sioacuten diastoacutelica mayor del percentil 95 para la edad d) fiebre gt 38 ordmC e) distoniacutea (rigidez o postura de des-cerebracioacuten) diagnosticada por los meacutedicos tratantes y f) diaforesis sin tener relacioacuten con otro tipo de padecimiento
Anaacutelisis estadiacutestico
Se utilizoacute el programa Excel 2010 como herramienta estadiacutestica Los intervalos de confianza para la preva-lencia encontrada se basaron en la distribucioacuten normal de probabilidad p plusmn 196 error estaacutendar para la preva-lencia Para la significancia estadiacutestica entre nintildeos y nintildeas se utilizoacute la probabilidad exacta de Fischer ba-sada en la distribucioacuten hipergeomeacutetrica Asimismo para la significancia estadiacutestica en la comparacioacuten con otras prevalencias se empleoacute la distribucioacuten binomial de probabilidad
resultados
De los 627 casos revisados 7 pacientes cumplieron los criterios de HSP con una prevalencia del 112 (IC 95 029-194) En el momento del diagnoacutestico la media de edad fue de 4 antildeos y 10 meses (rango de 1 a 14 antildeos) los pacientes eran 5 nintildeos y 2 nintildeas con una prevalencia no significativa del 117 (IC 95 015-22) y del 101 (IC 95 000-24) respectiva-mente (p = 061) El motivo del ingreso en la UCIP fue en tres pacientes por EHI (428) en dos por TCE severo (285) una meningitis tuberculosa (142) y un tumor en el SNC (142) Todos los pacientes en el momento del diagnoacutestico presentaban un grado III de severidad (CFS)
La HSP se manifestoacute en un rango de 5 a 60 diacuteas de internamiento promedio de 2174 (DE plusmn 1837) y el tratamiento especiacutefico se inicioacute en un rango de 1 a 7 diacuteas promedio de 200 (DE plusmn 207) Los pacientes permanecieron en la UCIP un promedio de 2257 diacuteas (DE plusmn 1032) y el tiempo de hospitalizacioacuten promedio fue de 6114 diacuteas (DE plusmn 5124) Tras haber iniciado el tratamiento farmacoloacutegico estaban asintomaacuteticos en un rango de 3 a 10 diacuteas promedio de 514 (DE plusmn 217) En la tabla 2 se presentan los tratamientos utilizados y la evolucioacuten de los pacientes y en la tabla 3 se re-sumen las dosis de los faacutermacos utilizados para el control de la HSP
Tabla 2 Caracteriacutesticas demograacuteficas etiologiacutea diacuteas de internamiento tratamiento y estado neuroloacutegico
Caso 1 Caso 2 Caso 3 Caso 4 Caso 5 Caso 6 Caso 7
Edad (antildeos) 14 antildeos 1 antildeo 5 antildeos 13 antildeos 11 antildeos 3 antildeos 14 antildeos
Sexo M M F M F M M
Mecanismo TCE EHI NI EHI EHI TCE Tumor
CFS 3 3 3 3 3 3 3
Diacuteas de inicio de la HSP 25 14 6 60 5 8 7
Diacuteas de inicio del tratamiento para la HSP
1 2 1 1 1 7 1
Tiempo de internamiento 65 40 65 180 26 32 20
Tiempo en la UCIP 40 15 12 33 23 25 10
Tratamiento PPN Baclofeno Baclofeno PPN DEX
Baclofeno BPNPPN
Baclofeno
BPNPPN
Baclofeno
BPNPPNGBP
Diacuteas sin HSP 5 4 6 4 4 10 3
Escala de Rankin 6 5 1 5 1 1 6
PPN Propranolol DEX Dexametasona GBP Gabapentin BPN Buprenorfina
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
7
A Bravo-Oro et al Hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica en pacientes pediaacutetricos
Figura 1 Imaacutegenes axiales ponderadas en T2 y T1 simple y con gadolino a nivel del mesenceacutefalo en las que se observan granulomas subaracnoideos y aracnoiditis basal que realzan con el gadolino Tambieacuten hay presencia de hidrocefalia comunicante secundaria a la aracnoiditis ya descrita
Tabla 3 Medicamentos y dosis
Faacutermaco Dosis Viacutea de administracioacuten
Baclofeno 075‑2 mgkg al diacutea Viacutea oral
PPN 1 mgkg al diacutea Viacutea oral
GBP 10 mgkg al diacutea Viacutea oral
BPN 1 microgkg por dosis Intravenoso
En los casos 1 y 2 no se recuperaron las RM En el expediente cliacutenico se reportaba en el primer caso en la TAC edema cerebral severo hematoma epidural y hemorragia intraventricular y en el segundo caso hi-drocefalia en la TAC y en la RM que se realizoacute a los dos meses con presencia de lesiones quiacutesticas en la regioacuten occipital derecha En la revisioacuten de las imaacutege-nes de los otros cinco casos se encontroacute lo siguiente en el caso 3 presencia de hidrocefalia comunicante por aracnoiditis infecciosa con granulomas perimesen-cefaacutelicos y en los valles silvianos que realzan con el gadolinio (Fig 1) en el caso 4 secuelas de evento hipoacutexico-isqueacutemico croacutenico en la porcioacuten maacutes caudal del putaacutemen y nuacutecleo lenticular bilateral (Fig 2) en el paciente 5 se observaron alteraciones de sentildeal por edema citotoacutexico secundario a evento hipoacutexico-isqueacute-mico agudo a nivel de los ganglios basales que compromete al nuacutecleo lenticular y al nuacutecleo caudado bilateralmente (Fig 3) en el caso 6 se encontroacute lesioacuten axonal difusa hemorraacutegica y no hemorraacutegica en la materia blanca de ambos hemisferios cerebrales y ce-rebelo (Fig 4) y en el paciente 7 se detectaron altera-ciones de sentildeal en el dienceacutefalo por lesioacuten neoplaacutesica
e infartos agudos-subagudos en ambos taacutelamos y te-rritorios de las arterias cerebrales posteriores (Fig 5)
discusioacuten
El diagnoacutestico de HSP representa un reto para todo cliacutenico independientemente de la edad del paciente ya que se puede confundir con otras enfermedades como siacutendrome neuroleacuteptico maligno sepsis hiperti-roidismo feocromocitoma o hipertermia maligna entre otras Es un problema cliacutenico poco frecuente que se asocia a un mal pronoacutestico y a un incremento en los diacuteas de internamiento1617
Llama la atencioacuten la baja prevalencia observada en nuestra serie comparada con el 12 reportado en TCE (p = 11 E-25) y el 29 en EHI (p = 16 E-66)310-13 sin embargo ofrece una muy alta significancia estadiacutes-tica aun con la prevalencia maacutes baja del 6 reportada para adultos con TCE (p = 54 E-10)11-13 Un aspecto a tener en cuenta para la baja prevalencia es el adecua-do manejo en la UCIP de los factores de riesgo como hipertensioacuten intracraneal hipoxia y hemorragia entre otros que disminuyoacute el riesgo de desarrollar HSP aunque otro factor pueden ser los criterios diagnoacutesti-cos Recientemente se ha propuesto una escala modificada en la que se excluyeron la sudoracioacuten y la distoniacutea de las manifestaciones cardinales ya que soacutelo se presentan en el 50 de los casos18 lo que nos hace considerar que pudieran existir formas de presentacioacuten parciales y que el padecimiento es subdiagnosticado En nuestra serie todos los pacientes presentaron todas las manifestaciones cliacutenicas y con un grado severo utilizando la CFS
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
8
Rev Mex Neuroci 201819
Figura 2 Cortes axiales y coronales potenciados en densidad de protones y T2 en los que se observa hiperintensidad de sentildeal a nivel de los nuacutecleos lenticulares en la regioacuten maacutes caudal del putamen que representan secuelas de cambios hipoacutexico‑isqueacutemicos croacutenicos
Figura 3 Cortes axiales y coronales en densidad de protones y corte axial con teacutecnica de difusioacuten que muestran cambios en la intensidad de sentildeal del nuacutecleo lenticular y caudado bilaterales y en ambas iacutensulas que representan edema citotoacutexico por cambios hipoacutexico‑isqueacutemicos agudos
Figura 4 Imaacutegenes axiales potenciadas en T1 densidad de protones y susceptibilidad magneacutetica que muestran lesioacuten axonal difusa bilateral a nivel de la sustancia blanca yuxtacortical y loacutebulos temporooccipitales bilaterales otras son hemorraacutegicas subcorticales Hemorragia parenquimatosa cerebelosa subaguda en el aacutengulo pontocerebeloso izquierdo y zonas de contusioacuten no hemorraacutegicas en el hemisferio cerebeloso derecho
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
9
A Bravo-Oro et al Hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica en pacientes pediaacutetricos
La PSH-AM9 se disentildeoacute basaacutendose en pacientes adultos por lo que consideramos que se deben realizar estudios en edad pediaacutetrica para definir los criterios diagnoacutesticos en este grupo y validar la escala en este grupo de edad En el trabajo de Samuel et al se aplicoacute la herramienta de forma retrospectiva en adultos y se reportoacute una sensibilidad del 94 y una especificidad del 3519
Al descartarse el origen epileptogeacutenico de la HSP han ido surgiendo diferentes teoriacuteas sobre queacute estructuras estaacuten involucradas en la generacioacuten de esta respuesta disautonoacutemica Algunos autores han propuesto que las lesiones en el mesenceacutefalo provocan alteraciones en el relevo entre la meacutedula espinal y el hipotaacutelamo y una de las teoriacuteas maacutes aceptadas es el modelo propuesto por Baguley et al conocido como el radio excitadorinhibi-dor en el que se considera que los estiacutemulos aferentes sobre las ceacutelulas simpaacuteticas localizadas en el asta pos-terior de la meacutedula espinal que han perdido su actividad normal provocan que el centro inhibidor localizado en el dienceacutefalo y el tallo cerebral desencadenen una res-puesta exagerada ante pequentildeos estiacutemulos con la con-secuente tormenta disautonoacutemica20
Estudios en modelos animales han demostrado que los outputs autonoacutemicos son regulados por la actividad de la amiacutegdala hipocampo iacutensula ciacutengulo corteza dorsolateral prefrontal y temporal medial lo que hace considerar que diversas estructuras estaacuten conectadas dentro de una red autonoacutemica central que integra la percepcioacuten visceral y las respuestas eferentes autonoacute-micas con emociones y conductas Estos hallazgos se han corroborado en humanos al analizar las lesiones en estudios de neuroimagen funcional en los que se ha reportado que el principal dantildeo se presenta en los
tractos que conectan la corteza insular derecha al bra-zo posterior de la caacutepsula interna ipsilateral Utilizando RM se han encontrado lesiones en la sustancia blanca periventricular cuerpo calloso dienceacutefalo y tronco en-cefaacutelico lo que apoya auacuten maacutes la teoriacutea de que el dantildeo cerebral difuso es maacutes probable que cause HSP1521 Seguacuten la teoriacutea de la disociacioacuten es ocasionada por la disfuncioacuten de los centros autoacutenomos en el dienceacutefalo (taacutelamo o hipotaacutelamo) con sus conexiones corticales subcorticales y tronco cerebral que median la funcioacuten autonoacutemica20 Mrkobrada et al reportaron en pacien-tes pediaacutetricos con EHI afeccioacuten talaacutemica en la RM y lo consideraron como un hallazgo temprano asociado a un peor pronoacutestico22 En nuestra serie no encontra-mos una homogeneidad de alteraciones en la neuroi-magen pues en dos casos observamos lesiones en los nuacutecleos de la base y en un caso en el taacutelamo y aunque es una serie pequentildea podemos concluir que son muacuteltiples las aacutereas anatoacutemicas involucradas en la fisiopatologiacutea de este padecimiento
En la actualidad no se cuenta con una guiacutea que es-tablezca cuaacuteles son los faacutermacos y las dosis eficaces Las alternativas farmacoloacutegicas maacutes utilizadas son morfina y benzodiacepinas intravenosas Se ha repor-tado eficacia con α-agonistas β-bloqueantes bromo-criptina GBP baclofen enteral o intratecal23-28 En nuestra serie en cuatro pacientes se presentoacute la HSP bajo sedacioacuten con midazolam Tres pacientes respon-dieron con monoterapia oral (428) uno con dos faacuter-macos enterales (14) y otros tres pacientes con tres faacutermacos (428) dos enterales y uno intravenoso Soacutelo en tres pacientes se utilizoacute la BPN intravenosa y en un caso se tuvo que suspender el PPN por bradi-cardia sinusal por lo que se reemplazoacute por GBP
Figura 5 Imaacutegenes axiales ponderadas en densidad de protones difusioacuten y T2 con lesioacuten neoplaacutesica en dienceacutefalo e infartos agudos‑subagudos en ambos taacutelamos y loacutebulos occipitales en territorios de las arterias cerebrales posteriores
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
10
Rev Mex Neuroci 201819
A diferencia de lo que se comenta en otros trabajos tres pacientes respondieron favorablemente con baclo-feno y PPN oral y en los tres uacuteltimos casos se utilizoacute la BPN ya que anteriormente no contaacutebamos con el faacutermaco en nuestra institucioacuten A pesar de que no se encontroacute significancia estadiacutestica entre los pacientes que utilizaron BPN y faacutermacos orales se observoacute que los diacuteas de internamiento en el grupo de BPN fue de 26 versus 875 (p = 025) y los diacuteas en la UCIP de 193 versus 25 (p = 039) sin embargo los diacuteas sin HSP fue menor en el grupo sin BPN con 475 versus 56 (p = 035) En el caso de la NI observamos que con la aplicacioacuten de la dexametasona (DEX) intratecal la paciente presentoacute mejoriacutea del cuadro cliacutenico
Aunque hay muy pocos trabajos se ha informado que el uso de la dexmedetomidina α2-agonista selec-tivo de receptores disminuye el riesgo en los pacientes postoperados de TCE para desarrollar HSP en com-paracioacuten con otros sedantes aunque los mismos au-tores concluyen que no ayuda a disminuir las secuelas neuroloacutegicas en este grupo de pacientes2930
Dentro de los cuidados generales se deben evitar los estiacutemulos que desencadenen las manifestaciones au-tonoacutemicas por lo que se recomienda evitar el ruido y los estiacutemulos luminosos intensos permitir pocas visitas al paciente y disminuir al maacuteximo el estiacutemulo taacutectil como evitando los bantildeos con agua friacutea una moviliza-cioacuten innecesaria no utilizar ropa ajustada y prevenir la constipacioacuten3132 La terapia fiacutesica es muy importante en este padecimiento para ayudar a la recuperacioacuten de los pacientes Eacutesta debe ser multidisciplinaria aunque el problema surge a la hora de determinar con queacute tipo de terapia empezar ya que en etapas tempranas como ya se ha mencionado los estiacutemulos pueden pre-cipitar las crisis33 Seis pacientes de nuestro estudio han continuado con la terapia fiacutesica y en vigilancia neuroloacutegica en nuestra institucioacuten Seguacuten la escala de Rankin modificada a un antildeo del padecimiento tene-mos a tres pacientes con nivel 1 a dos pacientes con nivel 5 y a dos maacutes con nivel 6 El paciente 7 fallecioacute a las tres semanas de la HSP por complicaciones pro-pias de la neoplasia Tres de los pacientes reciben antiepileacutepticos con lo que se ha logrado un control de la epilepsia El paciente 1 fallecioacute despueacutes del antildeo secundario a sepsis posterior a la colocacioacuten de placa craneal En nuestra serie a diferencia de lo reportado en otros trabajos334 en un rango de 3 a 10 diacuteas des-pueacutes del inicio de faacutermacos para la HSP los pacientes se encontraban asintomaacuteticos y no se reportaron ma-nifestaciones simpaacuteticas al estimularlos durante la te-rapia fiacutesica A todos los pacientes se les suspendioacute a
los seis meses los faacutermacos para HSP sin recaiacuteda en ninguacuten caso
Conclusiones
La HSP es un padecimiento grave y su reconoci-miento temprano es muy importante pues los princi-pales objetivos son iniciar un tratamiento de inmediato y evitar las complicaciones y la realizacioacuten de estudios innecesarios
Seguacuten nuestra opinioacuten se deben realizar revisiones sistemaacuteticas del trastorno en edad pediaacutetrica con los objetivos de establecer si las manifestaciones cliacutenicas son iguales que en los adultos y para elaborar guiacuteas de tratamiento para pacientes pediaacutetricos
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ninguacuten conflicto de intereses
Fuentes de financiamiento
No se recibioacute ninguacuten financiamiento para la realiza-cioacuten del trabajo
Bibliografiacutea 1 Blackman JA Patrick PD Buck ML Rust RS Jr Paroxysmal autonomic
instability with dystonia after brain injury Arch Neurol 200461(3)321-8 2 Perkes I Baguley IJ Nott MT Menon DK A review of paroxysmal sym-
pathetic hyperactivity after acquired brain injury Ann Neurol 201068(2) 126-35
3 Kirk KA Shoykhet M Jeong JH Tyler-Kabara EC Henderson MJ Bell MJ et al Dysautonomia after pediatric brain injury Dev Med Child Neurol 201254(8)759-64
4 Goh KY Conway EJ DaRosso RC Muszynski CA Epstein FJ Sympa-thetic storms in a child with a midbrain glioma a variant of diencephalic seizures Pediatr Neurol 199921(4)742-4
5 Ramdhani NA Sikma MA Witkamp TD Slooter AJ de Lange DW Pa-roxysmal autonomic instability with dystonia in a patient with tuberculous meningitis a case report J Med Case Rep 20104304
6 Farias-Moeller R Carpenter JL Dean N Wells EM Paroxysmal Sympa-thetic Hyperactivity in Critically Ill Children with Encephalitis and Menin-goencephalitis Neurocrit Care 201523(3)380-5
7 Hinson HE Takahashi C Altowaijri G Baguley IJ Bourdette D Anti-NM-DA receptor encephalitis with paroxysmal sympathetic hyperactivity an under-recognized association Clin Auton Res 201323(2)109-11
8 Strich SJ Diffuse degeneration of the cerebral white matter in severe dementia following head injury J Neurol Neurosurg Psychiatry 195619(3)163-85
9 Baguley IJ Perkes IE Fernaacutendez-Ortega JF Rabinstein AA Dolce G Hendricks HT Paroxysmal sympathetic hyperactivity after acquired bra-in injury consensus on conceptual definition nomenclature and diag-nostic criteria J Neurotrauma 201431(17)1515-20
10 Krach LE Kriel RL Morris WF Warhol BL Luxenberg MG Central au-tonomic dysfunction following acquired brain injury in children Neurore-habil Neural Repair 19971141-5
11 Baguley IJ Slewa-Younan S Heriseanu RE Nott MT Mudaliar Y Nay-yar V The incidence of dysautonomia and its relationship with autonomic arousal following traumatic brain injury Brain Inj 200721(11)1175-81
12 Rabinstein AA Paroxysmal sympathetic hyperactivity in the neurological intensive care unit Neurol Res 200729(7)680-2
13 Hinson HE Sheth KN Manifestations of the hyperadrenergic state after acquired brain injury Curr Opin Crit Care 201218(2)139-45
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
11
A Bravo-Oro et al Hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica en pacientes pediaacutetricos
14 Meyer KS Understanding paroxysmal sympathetic hyperactivity after traumatic brain injury Surg Neurol Int 20145(Suppl 13)S490-2
15 Hinson HE Puybasset L Weiss N Perlbarg V Benali H Galanaud D et al Neuroanatomical basis of paroxysmal sympathetic hyperactivity a diffusion tensor imaging analysis Brain Inj 201529(4)455-61
16 Fernaacutendez-Ortega JF Prieto-Palomino MA Garciacutea-Caballero M Galeas-Loacutepez JL Quesada-Garciacutea G Baguley IJ Paroxysmal sympa-thetic hyperactivity after traumatic brain injury clinical and prognostic implications J Neurotrauma 201229(7)1364-70
17 Bueno Gonzaacutelez AM Corcobado Maacuterquez MC Portilla Botelho M Ambroacutes Checa A Diagnostic challenge of paroxysmal sympathetic hype-ractivity (PSH) associated with diffuse axonal injury (DAI) in head trauma Springerplus 20143752
18 Hinson HE Schreiber MA Laurie AL Baguley IJ Bourdette D Ling GS Early fever as a predictor of paroxysmal sympathetic hyperactivity in traumatic brain injury J Head Trauma Rehabil 201732(5)E50-4
19 Samuel S Lee M Brown RJ Choi HA Baguley IJ Incidence of paroxys-mal sympathetic hyperactivity following traumatic brain injury using as-sessment tools Brain Inj 201832(9)1115-21
20 Baguley IJ The excitatory inhibitory ratio model (EIR Model) an inte-grative explanation of acute automonic overactivity syndromes Med Hypotheses 200870(1)26-35
21 Lv LQ Hou LJ Yu MK Qi XQ Chen HR Chen JX et al Prognostic influence and magnetic resonance imaging findings in paroxysmal sym-pathetic hyperactivity after severe traumatic brain injury J Neurotrauma 201027(11)1945-50
22 Mrkobrada S Wei XC Gnanakumar V Magnetic resonance imaging findings of bilateral thalamic involvement in severe paroxysmal sympa-thetic hyperactivity a pediatric case series Childs Nerv Syst 201632(7) 1299-303
23 Hughes JD Rabinstein AA Early diagnosis of paroxysmal sympathetic hyperactivity in the ICU Neurocrit Care 201420(3)454-9
24 Feng Y Zheng X Fang Z Treatment progress of paroxysmal sympathe-tic hyperactivity after acquired brain injury Pediatr Neurosurg 201550(6) 301-9
25 Raithel DS Ohler KH Porto I Bicknese AR Kraus DM Morphine an effective abortive therapy for pediatric paroxysmal sympathetic hyperac-tivity after hypoxic brain injury J Pediatr Pharmacol Ther 201520(4) 335-40
26 Samuel S Allison TA Lee K Choi HA Pharmacologic management of paroxysmal sympathetic hyperactivity after brain injury J Neurosci Nurs 201648(2)82-9
27 Burton JM Morozova OM Calming the storm dysautonomia for the pediatrician Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care 201747(7)145-50
28 Pozzi M Conti V Locatelli F Galbiati S Radice S Clementi E et al Paroxysmal sympathetic hyperactivity in pediatric rehabilitation patholo-gical features and scheduled pharmacological therapies J Head Trauma Rehabil 201732(2)117-24
29 Tang Q Wu X Weng W Li H Feng J Mao Q et al The preventive effect of dexmedetomidine on paroxysmal sympathetic hyperactivity in severe traumatic brain injury patients who have undergone surgery a retrospective study PeerJ 20175e2986
30 Peng Y Zhu H Chen H Zhu Z Zhou H Zhang S et al Dexmedetomi-dine attenuates acute paroxysmal sympathetic hyperactivity Oncotarget 20178(40)69012-9
31 Letzkus L Keim-Malpass J Anderson J Kennedy C Paroxysmal sym-pathetic hyperactivity in children an exploratory evaluation of nursing interventions J Pediatr Nurs 201734e17-21
32 Letzkus L Addison N Turner L Conaway M Quatrara B Paroxysmal sympathetic hyperactivity and environmental factors a pilot study J Neu-rosci Nurs 201850(2)88-92
33 Thomas A Greenwald BD Paroxysmal sympathetic hyperactivity and clinical considerations for patients with acquired brain injuries a narrati-ve review Am J Phys Med Rehabil 2018 [Epub ahead of print]
34 Baguley IJ Heriseanu RE Nott MT Chapman J Sandanam J Dysau-tonomia after severe traumatic brain injury evidence of persisting ove-rresponsiveness to afferent stimuli Am J Phys Med Rehabil 200988(8) 615-22
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
12
Metilfenidato como auxiliar en pacientes con ansiedad social que reciben escitalopramRafael Jesuacutes Salin-Pascual12 Nayely Fuentes-Romero1 y Andrea Arroyo-Guzmaacuten1
1Departamento de Psiquiatriacutea Facultad de Medicina Universidad Nacional Autoacutenoma de Meacutexico 2Investigador nacional del Sistema Nacional de Investigadores Ciudad de Meacutexico Meacutexico
Revista Mexicana de Neurociencia
artiacuteCulo original
resumen
La ansiedad social (AS) es uno de los trastornos por ansiedad de maacutes alta prevalencia a nivel mundial Los tratamientos de eleccioacuten se centran en los inhibidores de recaptura de serotonina (ISRS) entre los cuales se encuentra el escitalopram (ES) Una estrategia no farmacoloacutegica consiste en la exposicioacuten graduada a las tareas que el paciente evita por temor a quedar en ridiacuteculo hacieacutendolo gradualmente como parte de la terapia cognitivo-conductual Si bien el tratamiento con ISRS dismi-nuye la ansiedad anticipatoria no favorece que los pacientes se expongan a las tareas programadas El metilfenidato es un medicamento utilizado comercialmente en el trastorno por atencioacuten deficiente que tiene un aumento del tono dopamineacutergi-co En el presente estudio se evaluaron dos grupos de pacientes con AS a un grupo se le administroacute ES (10 mgdiacutea) (grupo ES) y al otro una combinacioacuten de ES (10 mgdiacutea) y metilfenidato (20 mg repartido en dos tomas al despertar y antes de comer) (grupo MFES) de manera abierta Se evaluoacute el cambio en la escala de AS de Lebowitz y en la escala de Hamilton para ansiedad al inicio del tratamiento y ocho semanas despueacutes Se siguioacute a los pacientes durante cuatro consul-tas con dos semanas de separacioacuten y se les pidioacute que completaran una serie de tareas de exposicioacuten El estudio fue abierto y se aplicoacute estadiacutestica no parameacutetrica para evaluar los resultados El principal objetivo de este estudio abierto fue evaluar si el efecto reforzador del metilfenidato podriacutea facilitar el desempentildeo de la exposicioacuten graduada a los estiacutemulos generadores de AS Se estudiaron 15 pacientes No hubo diferencia en la calificacioacuten basal de la escala de Liebowitz ni en las escalas Hamilton de ansiedad (HAM-A) basales El grupo MFES mostroacute diferencias significativas en la escala de Leibowitz para la AS (pretratamiento 3329 plusmn 287 vs postratamiento 1371 plusmn 35 prueba del signo de Wilcoxon p lt 0031) mientras que en el grupo ES las diferencias no fueron significativas (pretratamiento 3215 plusmn 52 vs postratamiento 241 plusmn 84 p = 068) Lo mismo se observoacute en la escala de HAM-A El grupo MFES mostroacute diferencias entre los estados de pretratamiento (2185 plusmn 70) y postratamiento (914 plusmn 195) (U de Mann-Whitney p lt 0031) pero no el grupo ES (pretratamiento 2625 plusmn 704 postratamiento 2125 plusmn 74 prueba de Signo de Wilcoxon p = 0125) Tambieacuten hubo diferencias a nivel de las tareas de exposicioacuten en el grupo MFES a lo largo de las ocho semanas del estudio mientras que las diferencias del grupo ES fueron menos significativas Asiacute pues se puede concluir que si bien la monoterapia con ISRS es eficaz como ha sido demostrado en estudios previos en AS la adicioacuten del metilfenidato puede acortar el tiempo de exposicioacuten a las tareas que los pacientes evitan con lo cual se puede lograr un alivio en menos tiempo Se requieren estudios controlados con paradigmas parecidos antes de realizar mayores conclusiones al respecto
Palabras clave Ansiedad social Fobia social ISRS Metilfenidato Terapia cognitivo-conductual
Correspondencia Rafael Jesuacutes Salin-Pascual
Jojutla 37 Casa 7
Col La Joya Del Tlalpan
CP 14090 Ciudad de Meacutexico Meacutexico
E-mail rafasalinpasgmailcom
Disponible en internet 03-01-2019
Rev Mex Neuroci 201819(6)12-19
wwwrevmexneurocienciacom
Fecha de recepcioacuten 20-01-2018
Fecha de aceptacioacuten 04-10-2018
DOI 1024875RMNM18000013
1665-5044copy 2018 Academia Mexicana de Neurologiacutea AC Publicado por Permanyer Meacutexico Este es un artiacuteculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (httpcreativecommonsorglicensesby-nc-nd40)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
13
RJ Salin-Pascual et al Metilfenidato en pacientes con ansiedad social que reciben escitalopram
Estudio piloto del proyecto laquoEstudio doble ciego y controlado de la respuesta en ansiedad social ante el manejo farmacoloacutegico con escitalopram y metilfenidato versus escitalopram y placeboraquo nuacutemero 0662016
Facultad de Medicina UNAM
introduccioacuten
La AS se reconocioacute como tal en la deacutecada de 1960 se incorporoacute al manual de clasificacioacuten y estadiacutestica de los trastornos mentales de la American Psychiatric Associa-tion en su tercera edicioacuten (DSM-III) en la deacutecada de 1980 se diferencioacute la fobia social del resto de fobias sim-ples y en la cuarta edicioacuten del mismo manual de la Ame-rican Psychiatric Association se modificoacute el nombre por el de ansiedad social que incluye temor y malestar fiacutesico relacionados con la mayoriacutea de las situaciones sociales Esta terminologiacutea persiste en el actual manual DSM-51
Siacutentomas y signos de la ansiedad social
El siacutentoma central es un temor excesivo a situacio-nes sociales o a ejecutar alguacuten tipo de actividad frente a personas fuera del ciacuterculo cercano familiar o de
aacutembitos sociales en los que el paciente acostumbra a convivir aunque en las formas extremas denominadas laquoansiedad social generalizadaraquo incluso se evita este tipo de interaccioacuten con la propia familia La persona tiende a avergonzarse por percibir de los demaacutes de manera sesgada una evaluacioacuten negativa2
Hablar en puacuteblico es una de las situaciones que ge-nera ansiedad en cualquier persona aun sin fobia so-cial y eacutesta es la situacioacuten que se refiere como la maacutes comuacuten de todos los siacutentomas en pacientes con AS Otras situaciones temidas por la mayoriacutea de estos pa-cientes incluyen interacciones informales con personas como ir a fiestas reuniones o salir en una cita amorosa las conductas afectivas como el platicar con personas de autoridad o expresar un desacuerdo y situaciones que involucran cierto grado de escrutinio tales como trabajar y ser observado Algunos siacutentomas de la fobia social menos frecuentes son el temor a las pruebas o exaacutemenes de tipo oral (con sinodales o exposicioacuten de temas en comiteacutes de tipo tutorial) comer enfrente de otras personas utilizar teleacutefonos puacuteblicos trabajar leer o escribir cuando se es observado (cabe la posibilidad de que no se le observe del todo pero eacutesta es un aacuterea
Methylphenidate as an aid in patients with social anxiety receiving escitalopram
abstract
Social anxiety (SA) is one of the top anxiety disorders with highest prevalence worldwide Main treatments is focus on Serotonin Selective Recapture Inhibitors (SSRIs) like escitalopram The other nonpharmacological strategy is graduated exposure to a series of particular tasks that the patient avoids for fear of being ridiculized That estrategy is part of cognitive behavioral thera-py Treatment with SSRIs although decreases anticipatory anxiety does not favor that patients could be exposed to some sche-duled tasks Methylphenidate is a drug that is used commercially in attention deficit disorder and has increased dopaminergic tone specially in some reward regions of the brain The main objetive of this open study was to figure out if the reward stimulation of methylphenidate could improve the exposure to SA patientes to social activities that otherwise they avoided at all In this study two groups SA of patients were evaluated Both of them were administered escitalopram 10 mgdaily and in one group the combination of escitalopram 10 mgday and methylphenidate (20mgday - 10 mg Early in the morning and 10 mg before lunch) Change were evaluated on both Lebowitz social anxiety scale and Hamilton anxiety scale at baseline and 8 weeks later Each patient was followed along four consultations two weeks apart and were asked to complete a series of tasks exposure related of the things that they avoided The study was open and nonparametric statistics was applied to evaluate the results Fiveteens patients were studied divided into two groups those with methylphenidate (MPES) and those without (ES) Both groups received escitalopram 10 mgd There were no difference in basal rating scale or scales Liebowitz and HAM-A at basline The methylphe-nidate group and escitalopram showed significant differences in Leibowitz at the end of the study Pretreatment MPES 3329 + 287 postreatment MPES 1371 + 35 (Wilcoxon sign test p lt 0031) While in the group with monotherapy ES Pretreatment and Postreatment were not significant (3215 + 52 vs 241 + 84 p = 068) The same was observed in the HAM-A MPES showed differences between baseline states 2185 + 70 and posttreatment 914 + 195 (U-Mann-Whitney p lt 0031) but not in the group with escitalopram monotherapy pre 2625 + 704 and 2125 + 74 post (Wilcoxon test p = sign 0125) There were also differences in the level of tasks exposure in tne MPES group over the eight-week study while differences in the monotherapy group were significant but smaller It can be concluded that although monotherapy SSRI is effective as has been shown in previous studies in SA the addition of methylphenidate may shorten the exposure time to the tasks that regularly are avoided by the patients so that relief can be achieved in less time They require similar paradigms controlled before major conclusions about studies
Key words Social Anxiety Social Phobia SSRIs Methylphenidate Cognitive behavioral therapy
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
14
Rev Mex Neuroci 201819
de distorsioacuten cognitiva en la que las personas perciben ser el centro de los eventos sociales) utilizar los bantildeos puacuteblicos o cualquier situacioacuten que implique la interac-cioacuten social con desconocidos En casos extremos por ejemplo en la llamada laquoansiedad social generalizadaraquo hay un temor y evitacioacuten para cualquier situacioacuten social que involucre una interaccioacuten con los demaacutes2
Hay que subrayar que aun cuando el paciente evite vincularse socialmente existe un conflicto interior pues necesita y desea este tipo de vinculacioacuten social pero el grado de molestias de tipo neurovegetativo con la sola evocacioacuten o imaginarse que estaacute en una situacioacuten social le activa las reacciones de laquoataque o huidaraquo y ha aprendido a usar la segunda opcioacuten como la llamada laquozona de confortraquo Esto uacuteltimo genera una diferencia significativa con otras formas severas de evitacioacuten so-cial como la personalidad esquizoide las personalida-des esquizotiacutepica y la personalidad pasivo-agresiva3
Los siacutentomas de la AS se pueden categorizar como somaacuteticos cognitivos y conductuales El enrojecimiento y la sudoracioacuten estaacuten dentro de los siacutentomas maacutes co-munes de tipo somaacutetico junto con las palpitaciones temblor de manos malestar abdominal y tensioacuten mus-cular Los siacutentomas de ansiedad pueden ser tan seve-ros que pueden convertirse en un ataque de paacutenico de modo que esta entidad cliacutenica es una de las comorbili-dades maacutes frecuentes pero se diferencia del trastorno por ataque de paacutenico como tal porque este uacuteltimo no es predecible mientras que los activados por la AS siacute y ocurren en un contexto de exposicioacuten social genera-dor de la ansiedad Los siacutentomas cognitivos y emocio-nales incluyen pensamientos desagradables acerca de la situacioacuten en la que se encuentran habitualmente con un tipo de distorsioacuten cognitiva que tiende a exagerar el malestar Hay una sensacioacuten de que la gente los critica o habla mal de ellos Esto los lleva a siacutentomas emocio-nales que pueden bloquear el flujo del pensamiento y la concentracioacuten Las personas con fobia social muy a menudo temen que otras personas descubran lo que les sucede Por ejemplo que detecten su nerviosismo sudoracioacuten enrojecimiento malestar y temblor Tam-bieacuten temen que otros puedan cuestionar o criticar su situacioacuten y juzgarlos como estuacutepidos o ignorantes Pa-radoacutejicamente esto les impide a la larga el practicar y desensibilizarse dentro de las situaciones que temen y ganar al mismo tiempo experiencia y confianza social Algunas de las situaciones que con maacutes frecuencia evitan los pacientes con AS se muestran en la tabla 14
Es comuacuten que la AS se asocie con una ansiedad anticipatoria Por ejemplo en la medida en que se aproxima la fecha de un evento determinado en el que
se tendraacute que exponer o hacer una ejecucioacuten frente a un grupo de gente aumentaraacute el tipo de ansiedad an-ticipatoria lo cual puede llevar a estados de congela-miento o de evitacioacuten del evento Al cabo de lo cual cualquiera que haya sido la decisioacuten tomada si el re-sultado es negativo reforzaraacute la percepcioacuten de invali-dez social y la autoestima disminuiraacute A la larga se puede establecer un cuadro de depresioacuten o un cuadro cliacutenico mixto con ansiedad y depresioacuten los cuales exa-cerban el malestar ante los eventos sociales4
Subtipos de trastorno por ansiedad social
Para algunos investigadores en la AS existe un espec-tro similar al de otros trastornos psiquiaacutetricos denomina-do laquoespectro del trastorno por ansiedad socialraquo en el que hay una variacioacuten en la percepcioacuten de esta condicioacuten vinculada con aspectos culturales Es importante tomar en cuenta que para algunos criacuteticos del sistema de cla-sificacioacuten psiquiaacutetrica la AS es simplemente un extremo de las capacidades de vinculacioacuten que presentan los seres humanos Eacutestas van desde las personas extrover-tidas e histrioacutenicas hasta el tipo de AS generalizada Sin embargo las demandas sociales en los complejos urba-nos universidades consorcios y comercios exigen la interaccioacuten social afectiva como un valor personal5-7
Dentro del espectro de la AS encontramos en primer lugar un rasgo de caraacutecter que se denomina laquotimidezraquo Aunque la mayoriacutea de las personas experimenten perio-dos de timidez (cerca del 90 de los individuos en au-torreportes expresan haber sentido timidez alguna vez en su vida) eacutesta no es sinoacutenimo ni equivalente de fobia social ya que soacutelo una minoriacutea de ellas desarrollaraacuten AS En las escalas que miden el rasgo de personalidad de timidez cuando estaacuten en el rango de mayor severi-dad el 49 fueron tambieacuten diagnosticadas con AS Es posible encontrar una relacioacuten entre timidez y AS pero no son sinoacutenimos pues una persona puede ser extre-madamente tiacutemida sin sufrir AS La principal diferencia radica en que en la segunda alteracioacuten se presenta an-siedad anticipatoria ante un evento en el que hay una probabilidad de exponerse en un contexto social
El surgimiento del temor en los nintildeos hacia los ex-trantildeos se observa entre los 7 y 10 meses de edad es una respuesta considerada normal y disminuye con el tiempo8 En teacuterminos ontogeneacuteticos se ha propuesto que es normal que los nintildeos de 7 a 10 meses tengan temor a los extrantildeos pues esto genera reacciones de alarma hacia sus padres o cuidadores Sin embargo si persiste y se asocia con temor a situaciones no fa-miliares en la infancia se convierte en un predictor
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
15
RJ Salin-Pascual et al Metilfenidato en pacientes con ansiedad social que reciben escitalopram
temprano de fobia social El mutismo selectivo en la infancia es equivalente a la AS en nintildeos y adultos En esta condicioacuten los nintildeos soacutelo hablan con uno de sus padres o hermanos pero no se comunican con los demaacutes miembros de la familia El 100 de nintildeos con mutismo selectivo desarrollan AS y el 70 de los fa-miliares de primer grado tienen algunas formas de AS dentro del espectro antes mencionado910
Se ha propuesto tambieacuten que parte de la psicopato-logiacutea de la AS se deba a una excesiva preocupacioacuten por la imagen corporal sin que llegue a los extremos de la dismorfofobia (los pacientes perciben zonas de su rostro o cuerpo deformes) pero sin claras tenden-cias a la excelencia social o perfeccionismo social en los que no se permiten tener pequentildeos errores o
defectos lo cual les lleva a que se esteacuten monitorizando continuamente
El ES ha demostrado ser uacutetil en la AS11-13 con un buen margen de seguridad y eficacia pero como parte de la terapia cognitivo-conductual en la que se pide a los pacientes con AS que se expongan a situaciones que han evitado como parte de su enfermedad y que las lleven a cabo siendo un obstaacuteculo a vencer
Existe un reporte en la literatura meacutedica reciente del uso del metilfenidato como monoterapia en la AS en dos pacientes adultos que presentaban ademaacutes tras-torno por atencioacuten deficiente14 El antidepresivo ISRS mejora el estado de ansiedad anticipatoria que hace que los pacientes eviten exponerse sin embargo no implica que realicen sus tareas como parte de la
Tabla 1 Ejemplos de situaciones que el paciente evita
Situaciones que evita Calificar del 0 al 10 Muy importante Importante No importante
Contestar el teleacutefono o hablar por eacutel
Contestar a preguntas en clase
Pedir a alguien que salga con eacutel
Preguntar algo al maestro o pedir ayuda
Ir a fiestas bailar o actividades sociales
Enrojecimiento temblor o sudoracioacuten frente a otras personas
Comer con desconocidos
Entrar a una habitacioacuten donde hay otras personas
Dar un reporte o leer delante de otras personas
Salir en una cita
Invitar a un amigo a salir
Permitir que le hagan una fotografiacutea
Participar en un grupo o en clases
Actuar en puacuteblico
Hablar a una figura de autoridad
Iniciar o unirse a una conversacioacuten
Hacer un examen escrito u oral
Hablar a una figura de autoridad
Ser evaluado
Utilizar bantildeos puacuteblicos
Caminar por pasillos con gente desconocida
Trabajar con grupos de adolescentes
Escribir en el pizarroacuten delante de otras personas
Otras actividades
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
16
Rev Mex Neuroci 201819
terapia cognitivo-conductual Esto es el componente motivacional motor se puede amplificar con este esti-mulante del sistema nervioso central
El perfil farmacoloacutegico del metilfenidato es el de un estimulante con una potencia intermedia entre la cafeiacute-na y la cocaiacutena15 Este efecto se logra por un bloqueo de los transportadores de dopamina y norepinefrina (proteiacutenas de recaptura que remueven estos neuro-transmisores de la hendidura sinaacuteptica)1617 Al aumen-tar el tiempo de exposicioacuten de ambas catecolaminas se refuerza el efecto placentero de ciertas acciones
Los pacientes con AS siacute tienen deseo de participar en fiestas discusiones aproximarse a personas que les resultan atractivas pero una serie de disfunciones cognitivas los llevan a anticiparse a la posibilidad de fracasar y la probabilidad de resultar ridiacuteculos o ser rechazados se lo impide Es por esto que se propone que un agente como el metilfenidato pueda ser de uti-lidad en el tratamiento de la AS
objetivos
Evaluar si el aumento de metilfenidato a un trata-miento convencional con un ISRS produce mejores resultados cliacutenicos y en la terapia cognitivo-conductual en pacientes con AS
Meacutetodo
Se estudiaron 15 pacientes con diagnoacutestico de AS seguacuten los criterios del DSM-IV-TR18 en un protocolo abierto de asignacioacuten de aumento de tratamiento a un ISRS el ES maacutes el metilfenidato grupo MFES y grupo ES La asignacioacuten a cada una de las ramas de tratamien-to se hizo mediante una tabla de nuacutemeros aleatoria
Todos los pacientes fueron evaluados con la entre-vista estructurada para el diagnoacutestico psiquiaacutetrico del eje 1 del DSM-IV-TR19 La escala de Liebowitz para la AS contiene 24 reactivos y 2 columnas para evaluar si el reactivo preguntado produce ansiedad y queacute tanto evita de ser posible enfrentar lo que se le pregunta pues una persona puede tener mucha ansiedad para presentarse a exaacutemenes pero si estaacute en la universidad no podraacute evitarlo Tambieacuten se empleoacute la escala de Ha-milton para la ansiedad de 15 reactivos Los pacientes fueron evaluados cada 2 semanas durante un periodo de 8 semanas Los pacientes recibieron ES 10 mgdiacutea (Selective Psicofarma) y ajustaron su toma al desayuno o cena seguacuten si manifestaban somnolencia o no Esta condicioacuten es idiopaacutetica y soacutelo se pidioacute que fuera notifi-cada Los enfermos con metilfenidato recibieron
siempre 10 mg por la mantildeana al despertar y otra ta-bleta de 10 mg al mediodiacutea (Ritalin Novartis)
Con cada uno de los pacientes se elaboroacute una hoja personalizada de tareas a las que se tendriacutean que ex-poner gradualmente En la tabla 1 se ve un ejemplo de esta herramienta Se empezoacute con las tereas a las que ya se podiacutean exponer aunque con cierta ansiedad que en la hoja de tareas de exposicioacuten correspondiacutea a ca-lificaciones de 5 a 6 A todos los pacientes se les entrenoacute en maniobras de relajacioacuten utilizando las teacutec-nicas de respiracioacuten y de contar mentalmente del uno al cuatro en la inhalacioacuten sostener el aire y expiracioacuten asiacute como en ejercicios de relacioacuten isomeacutetrica Esta tarea se hizo dos veces al diacutea durante las ocho sema-nas del estudio A los pacientes se les pidioacute que hicie-ran estos ejercicios de relajacioacuten antes de enfrentarse a su exposicioacuten graduada
En cada visita se calificoacute cada una de las exposicio-nes logradas con el nuacutemero de la escala analoacutegica visual que obtuvieron en las tareas a exponerse en las situaciones generadoras de AS La exposicioacuten repetida a estas situaciones se calificoacute restando puntos a sus calificaciones basales de cada reactivo de la escala Liebowitz A las ocho semanas se volvieron a aplicar las escalas de Liebowitz para la AS y la de Hamilton para la ansiedad y se rellenoacute una hoja de exposicioacuten graduada con el avance maacuteximo logrado La estadiacutesti-ca que se empleoacute fue la no parameacutetrica
resultados
Se estudiaron 15 pacientes 5 mujeres y 10 hombres sus datos demograacuteficos se muestran en las tablas 2 y 3 Los pacientes del grupo MFES teniacutean todos el diagnoacutes-tico de AS generalizada mientras que en el grupo ES cuatro de ocho presentaban la forma no generaliza Sin embargo en cuanto a la calificacioacuten basal de la escala de Liebowitz no hubo diferencias entre el grupo MFES (3329 plusmn 287) y el grupo ES (3212 plusmn 524) Tampoco hubo diferencias en las escalas de HAM-A basales grupo MFES = 2185 plusmn 703 y grupo ES = 2625 plusmn 704
La comparacioacuten entre los valores basales de la escala de Leibowitz y despueacutes del tratamiento en el grupo MFES mostroacute diferencias significativas (pretrata-miento de 3329 plusmn 287 vs postratamiento de 1371 plusmn 35 prueba del signo de Wilcoxon p lt 0031) mientras que en el grupo ES las diferencias pretratamiento y postra-tamiento no fueron significativas despueacutes de ocho se-manas (3215 plusmn 52 vs 241 plusmn 84 respectivamente prueba del signo de Wilcoxon p = 068)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
17
RJ Salin-Pascual et al Metilfenidato en pacientes con ansiedad social que reciben escitalopram
La escala de Hamilton para la ansiedad en el grupo MFES mostroacute diferencias entre el pretratamiento (2185 plusmn 70) y el postratamiento (914 plusmn 195) (prueba de la U de Mann-Withney p lt 0031) pero no en el grupo ES pretratamiento de 2625 plusmn 704 y postratamiento de 2125 plusmn 74 (prueba de signo de Wilcoxon p = 0125)
En la figura 1 se puede apreciar la reduccioacuten de la puntuacioacuten vinculada a las tareas de exposicioacuten Al inicio del estudio se dio una calificacioacuten de 10 a cada uno de los cinco eventos generadores de ansiedad particulares a cada paciente (hablar en puacuteblico pasar al pizarroacuten conocer a gente nueva comer solo con personas desconocidas etc) por eso se partioacute de 50 puntos como calificacioacuten total sobre los cuales se po-driacutea observar una disminucioacuten a lo largo del estudio Existioacute una diferencia significativa en los pacientes del grupo MFES desde la segunda visita del estudio (un mes) en comparacioacuten con el grupo ES mejoriacutea que prosiguioacute hasta la octava semana
Aun cuando ambos grupos mostraron una reduccioacuten en sus tareas a exponerse en el caso del grupo MFES fue de significancia estadiacutestica esto es maacutes del 50 de sus valores basales (prueba de Friedman χ2 de 210 Gl = 3 p lt 00001) mientras que en el grupo ES la res-puesta fue moderadamente significativa a lo largo de las cuatro primeras semanas de seguimiento (prueba de Friedman p lt 001) Si se toma el criterio de respuesta al tratamiento como la reduccioacuten del 50 de los valores de ingreso al estudio encontramos que en el grupo MFES la respuesta fue del 100 para la octava semana (siete de siete pacientes) mientras que en el caso del grupo ES eacutesta fue del 62 sin que los respondedores corres-pondan en particular a alguno de los dos subtipos de AS estudiados (generalizada vs no generalizada) Los efec-tos secundarios reportados por los pacientes fueron miacute-nimos para el ISRS ndashnaacuteuseas por tres diacuteas maacuteximondash y para el metilfenidato ndashnerviosismo dos diacuteas maacuteximondash Ninguacuten paciente pidioacute ser retirado del estudio
discusioacuten
La respuesta y la mejoriacutea de los pacientes con AS con la combinacioacuten MFES fueron significativamente superiores en los paraacutemetros estudiados En un estu-dio previo con metilfenidato como monoterapia se en-controacute una buena respuesta en dos personas con AS y atencioacuten deficiente en la etapa adulta14 Ninguno de los pacientes del presente estudio habiacutea sido diagnos-ticado con atencioacuten deficiente con o sin hiperactividad a lo largo de su vida
En un metaanaacutelisis reciente en el que se evaluaron estudios con ES en AS que fueran doble ciego
Tabla 2 Grupo de MFES
Paciente Diagnoacutestico Geacutenero Edad
AA FS generalizada Masculino 40
AJ FS generalizada Masculino 52
EE FS generalizada Femenino 42
FP FS generalizada Masculino 40
AP FS generalizada Masculino 22
GE FS generalizada Masculino 30
FS Fobia social
Tabla 3 Grupo de ES
Paciente Diagnoacutestico Geacutenero Edad
BC FS generalizada Masculino 25
GC FS generalizada Femenino 45
NC FS no generalizada Femenino 30
RH FS no generalizada Masculino 25
MR FS generalizada Masculino 38
MP FS generalizada Femenino 20
GL FS no generalizada Femenino 40
AR FS no generalizada Femenino 32
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1a 2a 3a 4a
MFES+ES
ES
VISITASPunt
uaci
oacuten v
incu
lada
a la
s ta
reas
de
expo
sici
oacuten
Figura 1 Cambios en la puntacioacuten de las tareas ansiogeacutenicas
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
18
Rev Mex Neuroci 201819
aleatorizados contra placebo y en los que se empleara la escala de Leibowitz del total de 1061 pacientes en 12 semanas este ISRS fue superior al placebo en todas las dosis utilizadas20 Esta situa-cioacuten se presentoacute en nuestro estudio en el que siacute hubo una mejoriacutea de la AS en la monoterapia pero no significativa para el periodo evaluado de dos me-ses aunque siacute se observoacute una mayor exposicioacuten a las tareas que los pacientes evitaban moderadamen-te significativa Es posible que el aumento de la dosis del ISRS hubiera sido una alternativa pues el com-portamiento de estos medicamentos para el manejo de alteraciones por ansiedad siacute tiene una relacioacuten lineal del tipo dosis-respuesta diferente que en la depresioacuten
En nintildeos con AS y atencioacuten deficiente e hiperactivi-dad de edades entre 8 y 18 antildeos que recibieron mo-noterapia con metilfenidato tambieacuten se encontroacute una respuesta de disminucioacuten de la severidad de la AS a la par que las manifestaciones de atencioacuten deficiente21 en donde el efecto ansioliacutetico parece ser paradoacutejico con un agente de activacioacuten dopamineacutergica pero tam-bieacuten se ha reportado con atomoxetina22
Los efectos del MP fueron euforia aumento de la concentracioacuten y mayor actividad psicomotriz lo cual pudo contribuir a que los pacientes pudieran decidirse a ejecutar sus tareas de exposicioacuten ante eventos an-siogeacutenicos para ellos Este efecto fue notable desde la segunda visita en el grupo MFES En cambio lo que reportaban los pacientes del grupo ES fue que se re-dujo la ansiedad pero no se sintieron motivados para exponerse a sus tareas en particular
El metilfenidato como la mayoriacutea de los estimulan-tes produce un aumento en la autoconfianza lo cual aunado a la baja ansiedad por el ISRS puede tener un papel reforzador en sus exposiciones en el paciente con AS Este efecto reforzador ya se habiacutea reportado previamente16
Existe una zona de discusioacuten con respecto a la AS que se refiere a queacute paraacutemetros utilizar para calificar a un paciente como respondedor o con una remisioacuten Si bien en la depresioacuten mayor siacute hay consenso ndashescala de Hamilton para depresioacuten con menos de 7 puntosndash no existe algo similar en la AS por lo que en un me-taanaacutelisis sobre el tema se concluye que en la AS la respuesta es un paraacutemetro suficiente aunque quizaacutes no el maacutes adecuado23
La principal limitacioacuten del presente trabajo fue que se tratoacute de un estudio abierto y con un nuacutemero reducido de pacientes La otra limitante fue la posibilidad de un
efecto adictivo sin embargo en las dosis administradas y por el tiempo limitado eacuteste no ha sido un problema en los pacientes con AS Se estaacute trabajando en un es-tudio controlado con medicioacuten de una serie de variables y un reto con oxitocina Todo ello puede ahondar nues-tro conocimiento en el tratamiento de este tipo de alte-raciones que limitan las capacidades de las personas que lo padecen pues en un mundo globalizado y tan competitivo como el nuestro tener AS es un serio limi-tante para el disfrute de una buena calidad de vida
Conclusiones
El aumento del metilfenidato al tratamiento farmaco-loacutegico de eleccioacuten en la AS como los ISRS y en par-ticular el ES mostroacute ser eficaz en teacuterminos de exposi-cioacuten a las tareas de la terapia cognitivo-conductual y de la atenuacioacuten de la ansiedad asociada a esta condicioacuten
Bibliografiacutea 1 McKay D Current perspectives on the anxiety disorders implications for
DSM-V and beyond Nueva York Springer 2009 2 Robinson TM Social anxiety symptoms causes and techniques Nueva
York Nova Science Publishers 2010 3 Brunello N den Boer JA Judd LL Kasper S Kelsey JE Lader M et al
Social phobia diagnosis and epidemiology neurobiology and pharmaco-logy comorbidity and treatment J Affect Disord 200060(1)61-74
4 Carre A Gierski F Lemogne C Tran E Raucher-Chene D Bera-Potelle C et al Linear association between social anxiety symptoms and neural activations to angry faces from subclinical to clinical levels Soc Cogn Affect Neurosci 20149(6)880-6
5 Liebowitz MR Ninan PT Schneier FR Blanco C Integrating neurobio-logy and psychopathology into evidence-based treatment of social anxie-ty disorder CNS Spectr 200510(10)suppl13 1-11 discussion 12-13 quiz 14-5
6 Thornton-Wells TA Avery SN Blackford JU Using novel control groups to dissect the amygdalarsquos role in Williams syndrome Dev Cogn Neuros-ci 20111(3)295-304
7 Morris CA The behavioral phenotype of Williams syndrome A recogni-zable pattern of neurodevelopment Am J Med Genet C Semin Med Genet 2010154C(4)427-31
8 Ginsburg GS Grover RL Assessing and treating social phobia in children and adolescents Pediatr Ann 200534(2)119-27
9 Cholemkery H Mojica L Rohrmann S Gensthaler A Freitag CM Can autism spectrum disorders and social anxiety disorders be differentiated by the social responsiveness scale in children and adolescents J Autism Dev Disord 201444(5)1168-82
10 Beidel DC Turner SM American Psychological Association Shy children phobic adults nature and treatment of social anxiety disorder 2ordf ed Washington DC American Psychological Association 2007
11 Lele M Joglekar A Escitalopram for social anxiety disorder Br J Psy-chiatry 2005187290-1 author reply 291-2
12 Kasper S Stein DJ Loft H Nil R Escitalopram in the treatment of social anxiety disorder randomised placebo-controlled flexible-dosage study Br J Psychiatry 2005186222-6
13 Asakura S Hayano T Hagino A Koyama T A randomized double-blind placebo-controlled study of escitalopram in patients with social anxiety disorder in Japan Curr Med Res Opin 201632(4)749-57
14 Koyuncu A Celebi F Ertekin E Kahn DA Extended-release Methylphe-nidate Treatment and Outcomes in Comorbid Social Anxiety Disorder and Attention-deficitHyperactivity Disorder 2 Case Reports J Psychiatr Pract 201521(3)225-31
15 Crunelle CL van den Brink W Dom G Booij J Dopamine transporter occupancy by methylphenidate and impulsivity in adult ADHD Br J Psy-chiatry 2014204(6)486-7
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
19
RJ Salin-Pascual et al Metilfenidato en pacientes con ansiedad social que reciben escitalopram
16 Volkow ND Fowler JS Wang GJ Ding YS Gatley SJ Role of dopami-ne in the therapeutic and reinforcing effects of methylphenidate in hu-mans results from imaging studies Eur Neuropsychopharmacol 2002 12(6)557-66
17 Volkow ND Wang GJ Tomasi D Kollins SH Wigal TL Newcorn JH et al Methylphenidate-elicited dopamine increases in ventral striatum are associated with long-term symptom improvement in adults with at-tention deficit hyperactivity disorder J Neurosci 201232(3) 841-9
18 American Psychiatric Association Task Force on DSM-IV Diagnostic and statistical manual of mental disorders DSM-IV-TR 4a ed Washington DC American Psychiatric Association 2000
19 Othmer E Othmer SC The clinical interview using DSM-IV-TR 1a ed Washington DC American Psychiatric Pub 2002
20 Baldwin DS Asakura S Koyama T Hayano T Hagino A Reines E et al Efficacy of escitalopram in the treatment of social anxiety disorder a meta-analysis versus placebo Eur Neuropsychopharmacol 201626(6)1062-9
21 Golubchik P Sever J Weizman A Methylphenidate treatment in children with attention deficit hyperactivity disorder and comorbid social phobia Int Clin Psychopharmacol 201429(4)212-5
22 Snircova E Marcincakova-Husarova V Hrtanek I Kulhan T Ondrejka I Nosalova G Anxiety reduction on atomoxetine and methylphenidate medication in children with ADHD Pediatr Int 201658(6)476-81
23 Bandelow B Baldwin DS Dolberg OT Andersen HF Stein DJ What is the threshold for symptomatic response and remission for major depres-sive disorder panic disorder social anxiety disorder and generalized anxiety disorder J Clin Psychiatry 200667(9)1428-34
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
20
demencia frontotemporal revisioacuten y nuestro punto de vistaIldefonso Rodriacuteguez-Leyva Joseacute Eduardo Oliva-Barrios Santiago Cueli-Barcena Juan Carrizales-Rodriacuteguez Erika Chi-Ahumada y Mariacutea E Jimeacutenez-CapdevilleServicios de Neurologia y Bioquiacutemica Facultad de Medicina Universidad Autoacutenoma de San Luis Potosiacute SLP Meacutexico
Revista Mexicana de Neurociencia
artiacuteCulo dE rEvisioacuten
resumen
La demencia frontotemporal (DFT) constituye un grupo de enfermedades neurodegenerativas con caracteriacutesticas cliacutenicas fisiopatoloacutegicas y anatomopatoloacutegicas particulares Son un verdadero reto para los meacutedicos y no se produce el suficiente avance en el conocimiento para evitarlas detener su progresioacuten yo proporcionar un tratamiento especiacutefico Ahora nos limi-tamos a dar un diagnoacutestico elegante con un pronoacutestico sombriacuteo Es la demencia neurodegenerativa que comienza en personas menores de 65 antildeos Las principales caracteriacutesticas cliacutenicas son manifestaciones conductuales y del lenguaje que definen y permiten clasificar este trastorno Las proteinopatiacuteas involucradas son p-Tau TDP-43 y FUS Las mutaciones maacutes relacionadas ocurren en los genes tau (MAPT) progranulina (PGRN) especialmente el C9orf72 y otros genes menos co-munes La imagen caracteriacutestica es una atrofia lobar frontotemporal que podemos observar en una tomografiacutea computariza-da y auacuten mejor en una resonancia magneacutetica (RM) cerebral Con algunos estudios funcionales en particular como la RMf (resonancia magneacutetica funcional) tomografiacutea computarizada por emisioacuten de fotoacuten uacutenico (SPECT) o tomografiacutea por emisioacuten de positrones (PET) es posible determinar los patrones caracteriacutesticos de anormalidades de los diferentes subtipos de demencias frontotemporales (DFT) La acumulacioacuten de tau puede determinarse por imagen y hay cambios especiacuteficos en las sustancias gris y blancas que se pueden identificar en los subtipos de DFT No hay un tratamiento especiacutefico disponible y soacutelo se prescriben sintomaacuteticos para la cognicioacuten depresioacuten psicosis crisis epileacutepticas alteraciones en el suentildeo yo peacuterdida en la continencia de las emociones tratando de mejorar la calidad de vida de los pacientes y para ayudar a la familia y al cuidador en su manejo Realizar un diagnoacutestico temprano mediante teacutecnicas novedosas y accesibles es el inicio para encontrar formas de prevencioacuten Una opcioacuten que propone nuestro grupo de investigacioacuten consiste en estudiar la piel de los pacientes afectados buscando la presencia de las proteinopatiacuteas cerebrales reflejadas en la piel Esta teacutecnica puede no soacutelo apoyar el diagnoacutestico sino tambieacuten ayudar a comprender la fisiopatologiacutea del problema e incluso evaluar una res-puesta terapeacuteutica
Palabras clave Demencia frontotemporal (DFT) Variante conductual de DFT (DFTvc) Afasia progresiva primaria (APP) Tau TDP-43 C9orf72 Expresioacuten en la piel
Frontotemporal dementia revision and our point of view
abstract
Frontotemporal lobar dementia is a group of neurodegenerative diseases with clinical physiopathological and anatomopa-thological particular characteristics They are a challenge and there is not enough advance in how to avoid them how to
Correspondencia Ildefonso Rodriacuteguez-Leyva
E-mail ilroleyahoocommx
Disponible en internet 03-01-2019
Rev Mex Neuroci 201819(6)20-31
wwwrevmexneurocienciacom
Fecha de recepcioacuten 23-08-2018
Fecha de aceptacioacuten 11-09-2018
DOI 1024875RMNM18000011
1665-5044copy 2018 Academia Mexicana de Neurologiacutea AC Publicado por Permanyer Meacutexico Este es un artiacuteculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (httpcreativecommonsorglicensesby-nc-nd40)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
21
I Rodriacuteguez-Leyva et al Enfoque de la demencia frontotemporal
introduccioacuten
Las DFT son un grupo de enfermedades neurodege-nerativas caracterizadas por cambios importantes en la conducta o peacuterdida progresiva del lenguaje asociados con alteraciones patoloacutegicas localizadas en los loacutebulos temporales y frontales del cerebro El teacutermino degenera-cioacuten lobar frontotemporal (DLFT) se utiliza para aquellos pacientes que cliacutenicamente presentan la enfermedad y tienen evidencia geneacutetica o histopatoloacutegica (biopsia o post mortem) de DFT La DFT es conocida tambieacuten como el laquodesorden de tresraquo por su asociacioacuten a tres siacutendromes cliacutenicos tres variantes histopatoloacutegicas y tres alteraciones geneacuteticas Es la tercera forma maacutes comuacuten de demencia despueacutes de la enfermedad de Alzheimer (EA) y la demencia con cuerpos de Lewy (DCL)1
Epidemiologia
La DFT se manifiesta a los 45-65 antildeos de edad Se-guacuten la Organizacioacuten Mundial de la Salud se estima que hay 475 millones de personas que padecen demencia y otros 77 millones de casos nuevos cada antildeo En Meacute-xico no existen estadiacutesticas de su prevalencia e inci-dencia La EA es la forma maacutes comuacuten de demencia que contribuye al 60-70 de los casos la DFT es la segunda causa maacutes comuacuten de demencia aunque en sujetos menores de 65 antildeos2 es la primera causa de demencia el 10 ocurre en sujetos menores de 45 antildeos y el 30 en mayores de 65 antildeos Si bien se ha considerado una enfermedad infrecuente ahora se re-conoce y diagnostica maacutes sin embargo el diagnoacutestico no es sencillo y el abordaje cliacutenico en ocasiones no es suficiente3
Caso cliacutenico
MAV mujer de 71 antildeos de edad diestra licenciada en contabilidad aunque en ese momento se dedicaba a las labores del hogar Acude a consulta el diacutea 090418 por un cuadro iniciado aparentemente en diciembre del antildeo anterior en el que la familia nota que teniacutea un llanto maacutes faacutecil y se mostraba maacutes callada de lo que habitualmente soliacutea ser Aunque come y duerme bien el cambio con-ductual se asocia a peacuterdida del lenguaje pues pareceriacutea no encontrar las palabras que queriacutea expresar mostran-do falta de fluencia verbal ademaacutes le costaba trabajo encontrar incluso el nombre de sus nietos y cometiacutea errores frecuentes al nominar o intentar expresar algo
Respecto a los antecedentes importantes destaca hipertensioacuten motivo por el cual toma Cozaar (losartaacuten) le quitaron un fibroadenoma de la mama izquierda y le practicaron abdominoplastia esteacutetica y una hernioplas-tia Niega tabaquismo y etilismo Tuvo cinco gestaciones de las que tiene cinco hijos aparentemente sanos
Anteriormente habiacutea sido estudiada meacutedicamente en las ciudades de Monterrey y Guadalajara en donde se le hizo imagen por resonancia magneacutetica (IRM) de craacuteneo y columna cervical y recibioacute tratamiento antiparkinsoniano
La IRM de craacuteneo de tres meses antes muestra atrofia lobar frontotemporal bilateral y asimeacutetrica con importante afeccioacuten de las aacutereas frontal y temporal (principalmente notable a nivel insular) del lado izquier-do (Fig 1)
Sus constantes vitales son TA de 15090 FC de 68 latidos por minuto frecuencia respiratoria (FR) de 21 por minuto T de 362oC peso de 78 kg y talla de 165 cm La
make an early diagnosis how to stop the progression and how to give them a specific treatment Now our limit is only to give an elegant diagnosis with a hopeless prognosis This dementia starts in younger than 65-year-old The principal clinical characteristics are behavioral and language manifestations that define and classified this problem clinically The proteinopa-thies involved are p-Tau TDP-43 and FUS The genetic mutations are related to the tau gene (MAPT) the progranulin gene especially the C9orf72 and others The image is frontotemporal lobar atrophy that we can follow out with computed tomogra-phy scan or magnetic resonance imaging (MRI) of the brain With some specific MRI SPECT or positron emission tomogra-phy functional studies are possible to determinate the characteristic patterns of abnormalities of the different subtypes of discrete fourier transform (DFT) Accumulation of tau is visible by image and specific changes in grey and white matter in the different subtypes of DFT There is not a specific treatment we use symptomatic drugs for cognition depression psycho-sis seizures sleep disorders loss in the continence of the emotions trying to improve the quality of life of the patient and help to the family and the caregiver in the manage To find new and more ways to make an early diagnosis is the beginning of find possibilities for prevention Our research group is proposing the study of the skin on affected patients looking for the presence of the same proteinopathies in the skin that is present in the brain With this technique there can be the possibili-ty not only to support the diagnosis but also understand the pathophysiology and inclusive evaluate the therapeutic answer
Key words Frontotemporal dementia (DFT) DFT behavioral variant (DFTvc) Primary progressive aphasia (APP) Tau TDP-43 C9orf72 Expression in the skin
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
22
Rev Mex Neuroci 201819
exploracioacuten general praacutecticamente no aporta datos rele-vantes solamente un moderado sobrepeso (IMC de 2865)
La exploracioacuten neuroloacutegica muestra un MMSE de 21 puntos con problemas especialmente en la fluencia y la nominacioacuten agramatismo y parafasias fonoloacutegicas acalculia y apraxia idiomotora aunque parece com-prender lee y escribe La exploracioacuten de los nervios craneales fue normal solamente llamoacute la atencioacuten el hecho que parpadeaba poco En el sistema motor soacutelo se observa discreta bradicinesia el tono la masa la fuerza y los reflejos estaacuten conservados Aparentemen-te no hay alteraciones sensitivas y no se encuentran signos cerebelosos ni meniacutengeos
Por el cuadro cliacutenico y la imagen concluimos que la paciente estaba cursando con una DFT en su variante de afasia progresiva primaria (APP) tipo no fluente lo que fue corroborado por la evaluacioacuten neuropsicoloacutegica
Sus estudios de laboratorio se encontraron dentro de los liacutemites normales No se realizaron electroencefalo-grama pruebas geneacuteticas ni biopsia de piel
El diagnoacutestico sugiere que desafortunadamente la paciente estaba cursando con un proceso neurodege-nerativo que su manejo seriacutea principalmente sintomaacute-tico y su pronoacutestico desfavorable a mediano plazo
La paciente es manejada con fluoxetina memantina y rivastigmina que aparentemente tolera y que por lo menos estabilizan su condicioacuten aunque podriacutea ser controversial el manejo con anticolinesteraacutesicos Su uacuteltimo MMSE realizado el 020818 subioacute dos puntos en relacioacuten con el anterior
siacutendromes cliacutenicos
El espectro cliacutenico incluye a) DFT en su variante conductual (DFTvc) b) APP variante semaacutentica (APPvs) y c) APP no fluente Cada una tiene unas ca-racteriacutesticas cliacutenicas que la distinguen de las otras dos sin embargo conforme la enfermedad progresa pue-den traslaparse entre ellas
En general sus principales caracteriacutesticas cliacutenicas consisten en cambios progresivos en el comportamien-to y la personalidad disfuncioacuten ejecutiva y alteracioacuten progresiva en el lenguaje4
demencia frontotemporal variante conductual
Es la variante maacutes comuacuten aproximadamente el 50 de los casos
Siacutentomas
Se observan cambios sutiles en la personalidad y la conducta que progresan con el tiempo La apatiacutea es el siacutentoma inicial maacutes comuacuten aunque tambieacuten se produ-cen peacuterdida en la empatiacutea y simpatiacutea hacia los demaacutes conductas obsesivas y estereotipadas y cambios en la dieta como glotoneriacutea y preferencia por los alimentos dulces Los pacientes afectados muestran dificultad para la resolucioacuten de problemas y para tener flexibili-dad mental y el razonamiento abstracto tambieacuten se encuentra alterado Algunos pacientes pueden mani-festar siacutentomas psicoacuteticos como ilusiones y alucinacio-nes con cierta frecuencia se desinhiben y se muestran hipersexuales y hacen comentarios inapropiados en momentos inadecuados
Examen neuroloacutegico
En estos pacientes se observan siacutentomas de afeccioacuten del loacutebulo frontal anterior Su aspecto personal es de mal aseo e higiene se comportan de manera inadecuada socialmente y se muestran apaacuteticos y en la exploracioacuten neuroloacutegica pueden encontrarse signos de liberacioacuten frontal (signo de la glabela buacutesqueda chupeteo prensioacuten palmomentoniano etc) Se observa un deacuteficit importante en las funciones ejecutivas no asiacute en la me-moria ni en la capacidad visuoespacial Se suele encon-trar a un sujeto perseverativo confabulatorio e impulsivo asiacute como con dificultad para reconocer las expresiones faciales Si mantiene la fluidez fonoloacutegica y semaacutentica puede incluir palabras obscenas de manera repetitiva5
Figura 1 Imagen de resonancia magneacutetica T1 que muestra la atrofia frontotemporal caracteriacutestica con asimetriacutea especiacutefica acorde con una APP en la paciente del caso cliacutenico presentado como ejemplo de la enfermedad
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
23
I Rodriacuteguez-Leyva et al Enfoque de la demencia frontotemporal
afasia progresiva primaria variante no fluente agramatical
Es un desorden frecuentemente asociado a una atro-fia asimeacutetrica generalmente mayor del hemisferio iz-quierdo en comparacioacuten con el derecho
Siacutentomas
Los pacientes con esta variante tienen conservan la memoria la funcioacuten visuoespacial y su comportamien-to pero tienen peacuterdida progresiva en la capacidad para la expresioacuten verbal El habla no es fluida y se lentifica se producen agramatismos parafasias fonoloacutegicas apraxia en el discurso anomia y les cuesta encontrar las palabras adecuadas La comprensioacuten del lenguaje se mantiene por maacutes tiempo pero finalmente se pier-de Otros deacuteficits asociados son la apraxia idiomotora y la acalculia
Examen neuroloacutegico
El paciente presenta peacuterdida de la fluidez verbal dificultad para las encontrar palabras tartamudea y tiene errores gramaticales con una relativa preserva-cioacuten de la comprensioacuten
Puede haber un sutil deacuteficit motor del lado derecho especialmente si hay extensioacuten del involucramiento del loacutebulo frontal izquierdo
Pueden encontrarse signos ataacutevicos y en ocasiones de parkinsonismo (temblor rigidez bradicinesia e ines-tabilidad postural) Los pacientes con diagnoacutestico de paraacutelisis supranuclear progresiva (PSP) y degenera-cioacuten corticobasal (DCB) pueden cumplir todas las caracteriacutesticas de este problema asociado a su parkin-sonismo de base Para el diagnoacutestico se requiere al menos una de las dos caracteriacutesticas principales (agra-matismo en la produccioacuten del lenguaje o esfuerzo e interrupcioacuten del mismo no congruente con la apraxia del habla) y dos de las siguientes caracteriacutesti-cas a) comprensioacuten limitada de oraciones complejas b) comprensioacuten limitada de una palabra aislada y c) no reconocimiento de objetos aislados6
afasia progresiva primaria variante semaacutentica
Siacutentomas
Esta variable tambieacuten se asocia a siacutentomas relacio-nados con el lenguaje particularmente la presencia de
anomia Los pacientes pueden tener un discurso fluen-te estructurado desde el punto de vista sintaacutectico y fonoloacutegico pero tienen problemas para darle significa-do a las palabras Conforme avanza la enfermedad van perdiendo la capacidad de darle la traduccioacuten concep-tual a los objetos Conservan la memoria la orientacioacuten visuoespacial y la memoria autobiograacutefica pero no expresan parafasias foneacutemicas como ocurre en la va-riante no fluente
Examen neuroloacutegico
El paciente muestra dificultad para dar y recibir informacioacuten al conversar comportamiento anormal de-bido al involucramiento del loacutebulo temporal anterior derecho y sus conexiones con la corteza orbitofrontal Si la regioacuten posterior temporal y las aacutereas visuales de asociacioacuten estaacuten afectadas puede desarrollar agnosia visual y aprosopagnosia (incapacidad para reconocer los rostros)
El resto del examen puede ser normal incluyendo los reflejos frontales que se aprecian maacutes tardiacuteamente
El diagnoacutestico de esta variante se hace cuando los pacientes muestran nomenclatura de confrontacioacuten al-terada (es decir dificultad para nombrar o reconocer objetos o dibujos) dificultad en la comprensioacuten de una sola palabra y si tienen al menos tres de los siguientes problemas a) conocimiento del objeto deteriorado b) dislexia superficial (es decir incapacidad para reco-nocer palabras al leerlas como un todo) o disgrafiacutea (al escribirlas) c) repeticioacuten alterada y d) deterioro en la produccioacuten de habla espontaacutenea7
afasia progresiva logopeacutenica
Es una afeccioacuten del lenguaje con caracteriacutesticas distintivas pero no tan comuacuten como las otras dos va-riantes de APP En esta forma de presentacioacuten los pa-cientes no pierden el significado de las palabras como en la variante semaacutentica ni se ve afectada la pronun-ciacioacuten como en la variante no fluente Los pacientes con afasia logopeacutenica exhiben deterioro del lenguaje pero con dificultades maacutes especiacuteficas en nominar y en la sintaxis de las oraciones cuya caracteriacutestica maacutes prominente es la dificultad para encontrar las palabras Estas personas tienen maacutes probabilidades de tener un lenguaje interrumpido con sonidos para llenar las fre-cuentes pausas los errores fonoloacutegicos y la repeticioacuten de las oraciones mal conformadas Su lenguaje suele ser fluido pero puede confundirse con la variable no fluente debido a que el paciente habla lento y hace
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
24
Rev Mex Neuroci 201819
pausas al no encontrar las palabras que va a utilizar para expresarse Esta variante puede llegar a ser un siacutentoma de inicio focal de la EA ya que en estudios de patologiacutea post mortem se ha encontrado que un 46 de ellas corresponden a EA Tambieacuten puede estar mez-clada cliacutenica y patoloacutegicamente con una DCL en el 8 de los casos ser una DLFT en el 23 u otras enfer-medades con un fenotipo similar en el 23
El diagnoacutestico de la variante logopeacutenica requiere la presencia de las siguientes caracteriacutesticas incapaci-dad para la recuperacioacuten de una sola palabra en el lenguaje espontaacuteneo e imposibilidad para la repeticioacuten de oraciones y frases Ademaacutes de tres de las cuatro siguientes caracteriacutesticas para un diagnoacutestico maacutes cer-tero a) errores fonoloacutegicos en el habla y al nombrar con palabras espontaacuteneas b) comprensioacuten alterada de palabras sueltas y objetos c) tener un discurso motor perdido y d) presentar agramatismo franco8
otras formas de presentacioacuten
La DFT puede estar asociada a otros siacutendromes cliacutenicos que por su extensioacuten y caracteriacutesticas no to-camos en esta revisioacuten como la asociacioacuten con la PSP o con la DCB ambas taupatiacuteas caracterizadas por parkinsonismo La primera se asocia a limitacioacuten de la mirada vertical y caiacutedas tempranas y la segunda a un siacutendrome de mano ajena (alieniacutegena) y si es izquierda a APP
Histologiacutea
La acumulacioacuten de las proteiacutenas p-Tau y TDP-43 (transactive response DNA binding protein 43 kDa) caracterizan el 90 de los hallazgos patoloacutegicos con-firmatorios de DLFT el 10 restante corresponde a acumulacioacuten de la proteiacutena FUS (fused in sarcoma RNA binding protein)9
Factores geneacuteticos implicados
En la DFT se puede encontrar un patroacuten autosoacutemico dominante en el que existen familiares de primer grado afectados (40 de los casos)
Existen al menos ocho genes implicados de los cuales tres son las principales mutaciones (50) el gen de la proteiacutena tau asociada a microtuacutebulos (MAPT) en el cromosoma 17 el gen de la proglanulina (PGRN) tambieacuten relacionado al cromosoma 17 y el gen C9orf72 asociado al cromosoma 910
Correlacioacuten cliacutenico-geneacutetica
De acuerdo a la presentacioacuten cliacutenica (fenotipo) se puede inferir el genotipo La variante conductual se puede asociar a mutaciones en cada uno de los genes (no es discriminatoria) Sin embargo en pacientes con la mutacioacuten en MAPT la desinhibicioacuten conductual es la caracteriacutestica mientras que con la mutacioacuten en granu-lina (GRN) y C9orf72 la apatiacutea es la manifestacioacuten tiacutepica
Las mutaciones en GRN estaacuten asociadas con la va-riante no fluente en un tercio de los casos dejando los otros dos tercios para la variable conductual La varia-ble no fluente no se relaciona con MAPT y es raro que se relacione con C9orf72 Las caracteriacutesticas psicoacuteti-cas son maacutes frecuentes en pacientes con expansiones en C9orf7211
Correlacioacuten geneacutetico-patoloacutegica
Gen tau (MAPT)
El gen tau (MAPT) se ubica en 17q21-22 Se ha en-contrado que maacutes de 30 diferentes mutaciones en este gen se relacionan con la DFT Todas las mutaciones se encuentran localizadas entre los exones 9 y 13 y dentro de estas mutaciones se relacionan a un aumento des-proporcionado de las isoformas 3R y 4R que ocasionan cambios en la afinidad de la unioacuten de la tubulina y la actividad estabilizante de los microtuacutebulos
Cualquier exceso de proteiacutena pTau (tau fosforilada) es empaquetado como residuo no digerible que con-forma cuerpos de inclusioacuten (cuerpos de Pick conforma-dos por marantildeas neurofibrilares diferenciables de las de la EA) Los portadores de mutaciones en MAPT se caracterizan por tener depoacutesitos de proteiacutenas tau inso-lubles y agregadas dentro de las neuronas ceacutelulas gliales de la corteza cerebral y otras regiones
El fenotipo cliacutenico de mutaciones de este gen es heterogeacuteneo pero los cambios conductuales la disca-pacidad semaacutentica la peacuterdida de la memoria episoacutedica y el parkinsonismo han sido propuestos como las cla-ves sugerentes de las manifestaciones cliacutenicas12
Gen de la progranulina (PGRN)
La progranulina y la granulina tienen un papel de remodelacioacuten en los tejidos La progranulina es ex-presada en las neuronas y en la microgliacutea El gen estaacute ubicado en 17q21 y esta mutacioacuten aparece en el 5-20 de los pacientes con historia familiar
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
25
I Rodriacuteguez-Leyva et al Enfoque de la demencia frontotemporal
positiva y el 1-5 se relaciona con los de aparicioacuten esporaacutedica Mutaciones en este gen generan codo-nes de paro prematuros que causan peacuterdida de hasta el 50 de la proteiacutena codificada lo que lleva a una enfermedad por haploinsuficiencia caracteri-zada por neuroinflamacioacuten con microgliosis y astro-gliosis en la corteza los hipocampos los taacutelamos y el tallo cerebral
Los portadores de esta mutacioacuten parecen presentar el fenotipo cliacutenico maacutes variado La disfuncioacuten en el lenguaje es comuacuten mientras la enfermedad avanza Los siacutentomas extrapiramidales se pueden presentar en un 40-60 de los casos13
Gen C9orf72 9 (marco de lectura abierta 72 en el cromosoma 9)
Codifica para una proteiacutena citoplasmaacutetica neuronal localizada en terminales presinaacutepticas Mutaciones en este gen parecen ser la anomaliacutea geneacutetica maacutes comuacuten para la DFTvc (11) y para la demencia asociada a la esclerosis lateral amiotroacutefica (23)
Los portadores de la expansioacuten de este gen presen-tan con mayor frecuencia brotes de psicosis con alu-cinaciones e ilusiones14
Otros genes implicados
Se han asociado a la DLFT otras mutaciones como la del gen VCP (que codifica a la proteiacutena que contiene valosina) asociado a la triacuteada cliacutenica de demencia lo-bar frontotemporal miopatiacutea por cuerpos de inclusioacuten y enfermedad de Paget15
Pruebas geneacuteticas
Se realizan las pruebas geneacuteticas para buscar mu-taciones de C9orf72 MAPT y PGRN
Otros biomarcadores son la proteiacutena β amiloide 42 disminuida y el aumento de la proteiacutena p-Tau (Tau fos-forilada) en el LCR que tiene una sensibilidad y espe-cificidad aproximada del 80 para la EA mientras que en la demencia lobar frontotemporal los niveles de tau suelen ser normales o incluso bajos y los de β amiloide 42 son maacutes altos que en el Alzheimer Los niveles seacute-ricos de progranulina pueden manifestar la mutacioacuten de GRN en portadores y pacientes Se encuentran auacuten en proceso de investigacioacuten marcadores en el LCR de cadenas ligeras de neurofilamentos para TDP-43 y progranulina16
neuroimagen
El hallazgo caracteriacutestico de la DFTvc en estudios de neuroimagen es atrofia o hipometabolismo del loacutebulo frontal o temporal anterior derecho
Recientemente se han empleado nuevos meacutetodos diagnoacutesticos con diferentes modalidades de ima-gen (tractografiacutea PET RM funcional entre otras) las cuales han permitido la posibilidad de investigar las alteraciones estructurales y funcionales en la conecti-vidad cerebral y han ayudado en la visualizacioacuten de la deposicioacuten patoloacutegica de las proteiacutenas implicadas en esta enfermedad
Los primeros estudios de neuroimagen que cuantifi-can la atrofia de IRM e hipometabolismo y que han usado la PET con 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) han revelado patrones caracteriacutesticos de anomaliacuteas en los subtipos de DFT
Los avances recientes en nuevas modalidades de imaacutegenes como la imagen de tensor de difusioacuten (DTI) la RM funcional en estado de reposo la angiografiacutea no contrastada (ASL) y la PET-tau proporcionan resulta-dos prometedores y nuevas teacutecnicas para investigar la conectividad y los cambios moleculares en estos sub-grupos cliacutenicos geneacuteticos y patoloacutegicos17
Neuroimagen en la demencia frontotemporal
Los pacientes con mutaciones MAPT presentan prin-cipalmente atrofia focal y simeacutetrica del loacutebulo temporal anterior y loacutebulo orbitofrontal Las mutaciones GRN co-muacutenmente se presentan con una atrofia marcada asi-meacutetrica de las regiones parietal y frontal inferiores Y las mutaciones C9orf72 muestran un patroacuten de atrofia simeacutetrico maacutes distribuido que afecta predominantemen-te a los loacutebulos frontales en las regiones dorsolaterales y mediales asiacute como en la regioacuten orbitofrontal con peacuterdida adicional en los loacutebulos temporal anterior pa-rietal y occipital asiacute como los taacutelamos y el cerebelo
En las taupatiacuteas la enfermedad de Pick puede aso-ciarse con atrofia asimeacutetrica a menudo en la corteza frontal (incluidas las regiones orbitofrontal medial y dorso lateral principalmente) con afeccioacuten de los loacutebu-los temporales anteriores y la iacutensula
La RMf en estado de reposo puede ser usada para dilucidar la funcioacuten de las redes sinaacutepticas conectadas entre siacute midiendo fluctuaciones sincronizadas depen-dientes del tiempo en los niveles de oxigenacioacuten de la sangre (sentildeal BOLD) como una medida sustituta de la actividad neuronal coordinada
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
26
Rev Mex Neuroci 201819
En la variante conductual se ha descrito la reduccioacuten en la conectividad entre diferentes partes del cerebro que incluyen el loacutebulo frontal el ciacutengulo anterior la iacutensula la amiacutegdala el taacutelamo medial y el cuerpo es-triado ventral todas estas regiones estaacuten implicadas en las emociones (Tabla 1)
El hallazgo caracteriacutestico de la APPvs es la atrofia del polo temporal anterior dominante
El hallazgo caracteriacutestico de la afasia progresiva primaria variante no fluente agramatical (APPvnf) es
atrofia del giro frontal inferior izquierdo cercano al aacuterea perisilviana e involucrando al aacuterea de Broca
En resumen los estudios funcionales de conectivi-dad nos han demostrado que en la DFT las aacutereas anatoacutemicas involucradas se ven afectadas con fenoti-pos especiacuteficos18
Reconocer las alteraciones de las conexiones en la sustancia blanca estructural es de particular intereacutes en la comprensioacuten de la propagacioacuten de la neu-rodegeneracioacuten El estudio de DTI nos permite la
Tabla 1 Criterios diagnoacutesticos para la DFTvc
Criterios diagnoacutesticos
Consenso internacional de criterios para el diagnoacutestico de la DFTvc
Enfermedad neurodegenerativa comienzo insidioso y deterioro progresivo y gradual de la conducta o cognicioacuten
bvDFT posiblendash Siacutentomas persistentes o recurrentes de las siguientes manifestacionesndash Al menos tres de los siguientes siacutentomas
ndash Conducta desinhibida al inicio de la enfermedad (al menos uno de los siguientes)ndash Comportamiento social inadecuadondash Peacuterdida de modales o conductas de comportamiento socialndash Acciones impulsivas o precipitantes
ndash Apatiacutea o inercia al inicio de la enfermedad (al menos uno)ndash Apatiacuteandash Inercia
ndash Peacuterdida de empatiacutea o simpatiacutea (al menos uno)ndash Respuesta disminuida a las necesidades o sentimientos de otras personasndash Disminucioacuten del intereacutes por actividades sociales interrelaciones o calidez personal
ndash Comportamiento perseverativo estereotipado o compulsivoritualista (al menos uno)ndash Movimientos simples repetidosndash Comportamiento ritualista complejo o compulsivondash Estereotipia del lenguaje
ndash Hiperoralidad y cambio de las costumbres alimenticias (al menos uno)ndash Cambios en las preferencias alimentariasndash Atraconesndash Exploracioacuten bucal o consumo de objetos no comestibles
ndash Perfil neuropsicoloacutegico alterado con todos los siguientesndash Deacuteficit en las funciones ejecutivasndash Preservacioacuten relativa de la memoria episoacutedicandash Preservacioacuten de las habilidades visuespaciales
bvDFT probablendash Todos los siguientes deben estar presentes
ndash Cumple con criterios para bvDFT posiblendash Deterioro funcional significativondash Estudios de imagen consistentes con bvDFT (al menos uno)
ndash Atrofia frontal o temporal en RM o TC de craacuteneondash Hipoperfusioacuten en PET o hipometabolismo en SPECT frontal o temporal anterior
bvDFT con enfermedad definitiva de degeneracioacuten lobar frontotemporalndash Debe contar con el criterio 1 ademaacutes del criterio 2 o 3
1 Cumple con criterio para bvDFT posible o probable2 Evidencia histopatoloacutegica de DLFT en biopsia o post mortem3 Presencia de mutacioacuten patogeacutenica conocida
Criterios de exclusioacutenndash Los criterios 1 o 2 deben ser contestados de forma negativa para cualquier diagnoacutestico de bvDFTndash El criterio 3 puede ser positivo para posible bvDFT y negativo para probable bvDFT
1 El patroacuten de deacuteficit es mejor explicado por otra afeccioacuten meacutedica o del sistema nervioso no degenerativa2 Los cambios conductuales se explican mejor por un diagnoacutestico psiquiaacutetrico3 Los biomarcadores sugieren fuertemente EA u otro proceso neurodegenerativo
bvDFT Variante conductual de la DFT TC Tomografiacutea computerizada
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
27
I Rodriacuteguez-Leyva et al Enfoque de la demencia frontotemporal
visualizacioacuten de las conexiones estructurales al medir la direccioacuten (anisotropiacutea fraccional [FA]) y el nivel de difusividad (radial y axial) del agua en los tractos ner-viosos Una FA elevada nos indica fibras conectadas intactas ya que la difusioacuten del agua estaacute restringida direccionalmente a lo largo de estos tractos Por lo tanto una disminucioacuten en FA y un aumento en la difu-sividad sugieren la degeneracioacuten de estas fibras direc-cionales y la peacuterdida de conectividad estructural dentro del cerebro19
En la variante conductual los pacientes presentan reduccioacuten extendida en FA y un incremento en las me-didas de difusividad en los tractos con conexiones re-ciacuteprocas a los loacutebulos frontal y temporal Los tractos clave incluyen el fasciacuteculo uncinado la rodilla del cuerpo calloso y el ciacutengulo Tambieacuten se han reportado altera-ciones en las partes anteriores de los fasciacuteculos longi-tudinales superior e inferior y del fasciacuteculo frontooccipital inferior regiones conectadas de materia gris20
En los pacientes que sufren la variante conductual con mutacioacuten en MAPT el ciacutengulo y el fasciacuteculo unci-nado estaacuten particularmente afectados Se han encon-trado anormalidades funcionales y estructurales en el fasciacuteculo uncinado en sujetos presintomaacuteticos que tie-nen la mutacioacuten de este gen
En portadores de la mutacioacuten C9orf72 se han de-mostrado reducciones en FA en los peduacutenculos cere-belares superiores21
En la APPvs predominan las anormalidades fronto-temporales del lado izquierdo incluyendo el fasciacuteculo uncinado y el fasciacuteculo longitudinal inferior
En la APPvnf hay una disminucioacuten en la FA y un incremento en la difusividad con predominio de anor-malidades frontotemporales izquierdas
De acuerdo con la distribucioacuten de la peacuterdida de vo-lumen de materia gris las anomaliacuteas de la sustancia blanca en las variantes de la APP variante logopeacutenica (APPvl) demuestran predominio frontoparietal izquier-do incluidos el fasciacuteculo longitudinal superior izquierdo y el fasciacuteculo arqueado particularmente
Las mediciones de DTI tambieacuten parecen ser prome-tedoras como marcadores para identificar los cambios patogeacutenicos maacutes tempranos en la DFT Los tractos que demuestran anormalidades estaacuten conectados a regio-nes de peacuterdida significativa de materia gris en las tres variantes sindroacutemicas pero a menudo la integridad de la sustancia blanca precede a los cambios corticales Esto se ve respaldado por estudios presintomaacuteticos que detectan cambios en la sustancia blanca en au-sencia de anormalidades en la sustancia gris22
Otros estudios que se utilizan en la actualidad y en algunas instituciones que cuentan con el equipo reque-rido son la FDG-PET y la SPECT meacutetodos de perfusioacuten ampliamente utilizados para investigar los patrones del metabolismo cerebral de la glucosa o la perfusioacuten ce-rebral como medidas de la disfuncioacuten neuronal La SPECT permite evaluar zonas cerebrales con perfusioacuten sanguiacutenea y otorga informacioacuten adicional cuando se conocen aacutereas con atrofia focal y que pueden o no tener hipoperfusioacuten Esto se asocia a la enfermedad que la estaacute ocasionando ya sea EA o DFT La preser-vacioacuten de perfusioacuten en el loacutebulo parietal en la SPECT nos ayuda a diferenciar el diagnoacutestico de DFT y EA con una sensibilidad del 80 Los patrones de hipo-metabolismo tienden a concordar estrechamente con los patrones de atrofia El hipometabolismo en las re-giones frontotemporales comuacutenmente se encuentra en pacientes con DFTvc y afecta particularmente a las regiones orbitofrontal y dorso lateral a la corteza pre-frontal medial y a los polos temporales anteriores En los pacientes con APPvs predomina el hipometabolis-mo del loacutebulo temporal con afectacioacuten asimeacutetrica del hemisferio izquierdo en la corteza entorrinal y perirrinal polos temporales inferiores y amiacutegdala
Los pacientes con APPvnf tienen un hipometabolis-mo maacutes pronunciado particularmente en las regiones frontales izquierdas inferiores
Los pacientes con APPvl muestran un hipometabo-lismo frontotemporoparietal izquierdo distribuido parti-cularmente en los loacutebulos temporales en su porcioacuten lateral loacutebulos frontales en su regioacuten posterior y lateral junto con las regiones de los nuacutecleos caudados el ciacutengulo posterior y el precuacuteneo
La FDG-PET y la SPECT se han utilizado ampliamente para evaluar los cambios metaboacutelicos regionales en la DFT y tienen valor en el diagnoacutestico diferencial y la deteccioacuten temprana de anomaliacuteas
La ASL (arterial spin labeling) ayuda a evidenciar el flujo sanguiacuteneo cerebral y si existe alguna alteracioacuten Las imaacutegenes de ASL pueden emplearse para evaluar el flujo sanguiacuteneo cerebral usando H2O de sangre ar-terial marcada magneacuteticamente como marcador endoacutegeno
Pacientes con DFTvc muestran hipoperfusioacuten bilate-ral en las regiones frontal anterior y cingular mientras que los pacientes con EA presentan un perfil maacutes pos-terior que incluye las regiones parietales medial cin-gulada posterior y el precuacuteneo Recientemente se ha demostrado que la presencia de hipoperfusioacuten cingulada posterior es un marcador de diagnoacutestico diferencial y
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
28
Rev Mex Neuroci 201819
resulta sensible en las primeras etapas para diferenciar la EA con DFTvc23
Existen otros meacutetodos diagnoacutesticos que nos permi-ten generar una imagen molecular al momento como es el caso de la PET amiloide El desarrollo de marca-dores de imaacutegenes basados en PET que se unen y muestran la distribucioacuten de agregaciones anormales de amiloide en el cerebro ha demostrado ser valioso para visualizar la neuropatologiacutea in vivo24
Varios estudios han demostrado la utilidad diagnoacutes-tica de las imaacutegenes de amiloide para ayudar a la di-ferenciacioacuten de EA de DFT con una sensibilidad y una especificidad relativamente altas dado que las placas de Abeta son un marcador distintivo de EA y no estaacuten dentro del espectro patoloacutegico de la DFT La mayoriacutea de los pacientes con DFT revelan hallazgos de imagen negativos para Abeta con la notable excepcioacuten de los pacientes con afasia progresiva primaria variante logo-peacutenica (APPvl) que generalmente tienen enfermedad subyacente de EA y por lo tanto retencioacuten del marca-dor amiloide (tabla 2) Varios estudios tambieacuten revelan un pequentildeo porcentaje de pacientes con DFTvc APP-vs y APPvnf con PET amiloide positivo25
En resumen la PET amiloide es de utilidad para di-ferenciar la EA de la DFT incluso en presencia de siacuten-tomas cliacutenicos superpuestos Ademaacutes puede resultar uacutetil para detectar presentaciones de DFT atiacutepicas con
EA subyacente o enfermedad mixta Su valor es mayor en individuos maacutes joacutevenes debido a la alta prevalencia de placas amiloide en poblaciones maacutes viejas
El desarrollo de estos marcadores moleculares en la PET ha dado paso a que se puedan buscar ligandos selectivos de ciertas enfermedades como es el caso del ligando de tau en la DFT El reciente desarrollo de ligandos de PET selectivos para la para el marcaje de tau tiene un claro potencial para mejorar el diagnoacutestico diferencial en la DFT asiacute como en la estadificacioacuten de la carga de tau dentro de las taupatiacuteas Existen varios desafiacuteos para las imaacutegenes tau primero los agregados tau son principalmente intracelulares por lo que el mar-cador debe cruzar con eacutexito la barrera hematoencefaacuteli-ca y la membrana celular para alcanzar su objetivo Ademaacutes las seis isoformas diferentes de tau presentes en combinaciones alteradas en diferentes fenotipos cliacute-nicos y agregados de tau estaacuten sujetas a una variedad de modificaciones postraduccionales que conducen a diversas conformaciones ultraestructurales Estos y otros maacutes factores han impedido que esta modalidad sea una opcioacuten viable para el diagnoacutestico26
En conclusioacuten el campo de la neuroimagen en la DFT ha logrado avances significativos en los uacuteltimos antildeos los cuales han sido impulsados por una mejor comprensioacuten de la geneacutetica subyacente y la enfermedad junto con las mejoras en las imaacutegenes y en particular
Tabla 2 Hallazgos estructurales y funcionales en la imagen de los pacientes con DFT
Variante Hallazgos
RM PETSPECT
DFTvc Atrofia en la corteza prefrontal regiones temporales anteriores ciacutengulo anterior estriado e iacutensula
Disminucioacuten de FA en fasciacuteculo uncinado genu del cuerpo calloso y ciacutengulo fasciacuteculos longitudinales superiores e inferiores y fasciacuteculo frontooccipital inferior
DFTvnf Peacuterdida cortical predominante del hemisferio izquierdo atrofia que afecta predominantemente a la parte opercular en la circunvolucioacuten frontal inferior y se extiende a las cortezas prefrontal y temporal caudado y atrofia del putamen bilateralmente
FA disminuida en fasciacuteculo uncinado izquierdo fasciacuteculo folicular longitudinal inferior cuerpo calloso y ciacutengulo preservacioacuten notable de la sustancia blanca occipital tallo cerebral y cerebelo
DFTvs Peacuterdida cortical predominante del hemisferio izquierdo peacuterdida de materia gris predominantemente en circunvoluciones temporales y fusiformes inferiores polo temporal corteza parahipocampal corteza entorrinal las peacuterdidas se extienden a las cortezas cingulada anterior orbitofrontal frontal inferior e insular
FA disminuida en el fasciacuteculo longitudinal superior izquierdo cuerpo calloso regiones izquierdas del ciacutengulo orbitofrontal izquierdo frontal inferior temporal anterior y parietal inferior de la sustancia blanca
APPvl Atrofia del ciacutengulo posterior y temporoparietal izquierdo
Peacuterdidas notables de la sustancia blanca en regiones frontoparietales izquierdas incluyendo fasciacuteculo longitudinal superior izquierdo y fasciacuteculo arqueado
RM resonancia magneacutetica DFT demencia fronto‑temporal DFTvc demencia fronto‑temporal variante conductual DFTvnf demencia fronto‑temporal variante no fluente DFTvs Demencia frontotemporal variante semaacutentica APPvl Afasia progresiva primaria variante logopeacutenica
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
29
I Rodriacuteguez-Leyva et al Enfoque de la demencia frontotemporal
el desarrollo de imaacutegenes moleculares de tau con ma-yor afeccioacuten en aacutereas especiacuteficas (Tabla 3)
otras posibilidades diagnoacutesticas
Recientemente ha surgido la idea de que estas en-fermedades podriacutean estudiarse en la piel dado que el cerebro y la piel tienen origen ectodeacutermico Suzuki et al han informado de la expresioacuten de TDP-43 en la epidermis de pacientes con esclerosis lateral amiotroacutefi-ca27 Nuestro grupo de investigacioacuten tiene el objetivo de evaluar la presencia de TDP-43 y Tau en la epidermis de pacientes con EA DFT ALS y controles sanos uti-lizando anticuerpos monoclonales en secciones de piel incluidas en parafina Como se revisoacute anteriormente TDP-43 y las proteiacutenas Tau son posibles biomarcadores para la DFT y la EA y anteriormente demostramos la presencia en la piel de proteiacutenas relacionadas con otras enfermedades neurodegenerativas28
Es probable que mediante inmunohistoquiacutemica con anti-TDP-43 y anti-Tau en biopsias de piel pueda desarrollarse un biomarcador uacutetil expresado en la epi-dermis uacutetil para el estudio del espectro de estas enfer-medades29 (Fig 2)
tratamiento y manejo
El tratamiento de este tipo de demencia es sintomaacute-tico ya que no existe un medicamento que evite el proceso neurodegenerativo propio de la enfermedad La educacioacuten familiar o del cuidador y el tratamiento no farmacoloacutegico de soporte en cuestiones de seguri-dad y comportamiento son esenciales Sin embargo las estrategias no farmacoloacutegicas se consideran la in-tervencioacuten preferida antes de recurrir a terapias farma-coloacutegicas que pueden exacerbar las comorbilidades
meacutedicas que afectan a pacientes maacutes ancianos El objetivo principal de las intervenciones no farmacoloacute-gicas es prevenir conductas disruptivas aliviar los siacuten-tomas y disminuir la angustia del cuidador
Tratamiento no farmacoloacutegico
Los enfoques ambientales apuntan a disminuir la irri-tabilidad la agresividad y la ansiedad que surgen de la dificultad de los pacientes para procesar la informacioacuten de los estiacutemulos diarios Estas intervenciones incluyen reducir el ruido limitar la sobreestimulacioacuten simplificar los paraacutemetros sociales al limitar la interaccioacuten a pe-quentildeos grupos de personas y facilitar la eliminacioacuten de actividades diarias complicadas que pueden confundir y por lo tanto agitar a los pacientes La introduccioacuten
Tabla 3 Caracteriacutesticas distintivas de las principales variedades de DFT Finalmente el paciente termina en un mutismo acineacutetico en el transcurso de cuatro a siete antildeos de evolucioacuten
Variante Manifestaciones cliacutenicas Topografiacutea
DFTvc Apatiacutea desinhibicioacuten conductas obsesivas y estereotipadas peacuterdida de empatiacutea y simpatiacutea aplanamiento afectivo desalintildeo comportamiento social inadecuado y dificultad para el pensamiento abstracto planeacioacuten y resolucioacuten de problemas
Atrofia frontal bilateral
APPvnf Habla no fluente con agramatismos anomia parafasias fonoloacutegicas de inicio insidioso y progresioacuten gradual disartria acalculia apraxia ideomotora lectura con paralexias foneacuteticas y escritura con errores ortograacuteficos
Atrofia frontotemporal asimeacutetrica con predominio del hemisferio izquierdo principalmente del giro frontal inferior
APPvs Habla fluente con anomia y deterioro en la comprensioacuten de las palabras parafasias semaacutenticas circunloquios agnosia de objetos (visual) y caras (prosopagnosia) dislexia superficial o disgrafiacutea repeticioacuten alterada y deterioro en la produccioacuten de habla espontaacutenea
Atrofia temporal anterior bilateral con predominio izquierdo
Figura 2 Secciones epideacutermicas tentildeidas para TDP‑43 y p‑Tau Observamos un patroacuten de inmunopositividad similar para TDP‑43 con inclusiones en el nuacutecleo y el citoplasma Sin embargo para p‑Tau existe una inmunopositividad citoplasmaacutetica difusa Escala de 10 mm
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
30
Rev Mex Neuroci 201819
de juegos o viejos pasatiempos puede reducir la des-inhibicioacuten y el comportamiento inapropiado El ejercicio tambieacuten reduce los siacutentomas conductuales
La terapia cognitiva conductual se estaacute estudiando actualmente como una posible opcioacuten para modular el comportamiento30
Tratamiento farmacoloacutegico
Normalmente se utilizan los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina para mejorar los trastornos de la conducta la desinhibicioacuten la agitacioacuten o la irrita-bilidad y la compulsioacuten a ingerir alimentos ricos en carbohidratos Estos medicamentos no tienen efecto sobre los siacutentomas cognitivos31
La psicosis y la agresioacuten pueden requerir medica-mentos neuroleacutepticos como la quetiapina olanzapina o risperidona (aunque las dos uacuteltimas se evitan si el paciente tiene parkinsonismo asociado) Se ha sugerido que los antipsicoacuteticos son maacutes uacutetiles para tratar los siacutentomas psicoacuteticos en pacientes con el subtipo C9orf72 de la DFT pero una vez maacutes los datos estaacuten limitados por un mayor riesgo de efectos secundarios extrapira-midales y morbilidad en pacientes con demencia lo que impide la utilizacioacuten segura de estos neuroleacutepticos32
Los estudios con la memantina o los inhibidores co-linesteraacutesicos no han mostrado efectos contundentes sobre la cognicioacuten e incluso se han reportado casos en los que se produce un empeoramiento de los siacuten-tomas con el uso de donepecilo33
Algunos informes muestran efectos positivos de la clomipramina y carbamacepina en el tratamiento de las conductas compulsivas y de una conducta sexual inapropiada3435
Compuestos con propiedades amineacutergicas como la selegilina y la dextroanfetamina compensan la disfun-cioacuten dopamineacutergica involucrada en los siacutentomas de la DFT como la apatiacutea
Algunos estudios demuestran que el topiramato es efectivo como agente antiimpulsivo
Debido a las limitadas intervenciones psicofarmaco-loacutegicas contemporaacuteneas disponibles para los meacutedicos se estaacuten investigando varios enfoques novedosos para desarrollar tratamientos maacutes efectivos para los siacutento-mas de la DFT Uno de estos enfoques es el uso del neuropeacuteptido oxitocina para ayudar en el comporta-miento mediador y mejorar la apatiacutea y la empatiacutea en pacientes con APPvs Bebidas que contienen omega-3 complejo B colina y antioxidantes han pudieran mejorar los siacutentomas Otro estudio sugirioacute que la agomelatina
un agonista del receptor de la melatonina puede me-jorar la apatiacutea en pacientes con DFT36
Los ensayos cliacutenicos con nuevos faacutermacos dirigidos a genes especiacuteficos proteiacutenas y viacuteas relacionadas con tau progranulina y C9orf72 preveacuten un mejor futuro cercano Por ejemplo un meacutetodo que se ha propuesto es elevar los niveles de PGRN a traveacutes de la manipu-lacioacuten molecular de las viacuteas bioloacutegicas utilizando aacutecido hidroxaacutemico suberoilanilida tratamiento con androacutege-nos y bafilomicina A1
En resumen debido a los datos y el poder limitado del tratamiento farmacoloacutegico de la DFT las interven-ciones no farmacoloacutegicas y la ayuda del cuidador son las opciones de manejo maacutes viables37
Perspectivas
Hay un largo camino por recorrer en la comprensioacuten de la DFT Como un problema neurodegenerativo estas enfermedades se correlacionan con los sitios anatoacutemicos del cerebro afectados con proteinopatiacuteas especiacuteficas Las manifestaciones cliacutenicas estaacuten rela-cionadas con los hallazgos de imagen Es posible que podamos ver los mismos hallazgos que el cerebro muestra con el uso de biomarcadores de la piel laquocomo un espejo del cerebroraquo ya que ambos tejidos tienen un origen neuroectodeacutermico Podriacutea ser una forma fantaacutestica de estudiar desde la fisiopatologiacutea hasta la respuesta terapeacuteutica cuando podamos tener un trata-miento especiacutefico para la DFT
Conclusiones
La DFT es la demencia neurodegenerativa maacutes fre-cuente antes de los 65 antildeos Sus principales manifesta-ciones cliacutenicas son la afeccioacuten del lenguaje y las altera-ciones del comportamiento La mayoriacutea de los casos son esporaacutedicos y hay tres principales mutaciones cuando es geneacutetica MAPT (cromosoma 17q2132) PGRN (17q2132) y C9orf72 (9p212) El conocimiento del pro-blema ha permitido hacer un diagnoacutestico de mayor pre-cisioacuten basado en la cliacutenica a) aspectos conductuales apatiacutea desinhibicioacuten conductas obsesivo-compulsivas estereotipias glotoneria desalintildeo y b) aspectos del len-guaje peacuterdida de la fluencia verbal agramatismo para-fasias fonoloacutegicas anomia apraxia en el discurso diver-sas agnosias dislexia agrafia parafasias semaacutenticas y frecuentemente encontramos signos de liberacioacuten frontal que progresaraacute al final hasta el mutismo La imagen pue-de mostrar la afeccioacuten estructural principalmente de atro-fia frontotemporal que puede ser francamente asimeacutetrica
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
31
I Rodriacuteguez-Leyva et al Enfoque de la demencia frontotemporal
si la afeccioacuten es maacutes de lenguaje (izquierda) la atrofia es maacutes temporal si la APP es maacutes semaacutentica y frontal bilateral si la variante de presentacioacuten es conductual No hay un tratamiento especiacutefico por lo que debemos con-formarnos con dar manejo sintomaacutetico para mejorar la calidad de vida del paciente (antidepresivos antipsicoacuteti-cos atiacutepicos) El uso de memantina y anticolinesteraacutesicos es controversial El pronoacutestico es malo a mediano plazo La uacutenica forma de realizar un diagnoacutestico definitivo es teniendo el tejido cerebral y demostrando la presencia de cuerpos de Pick con proteiacutena p-Tau agregada microglio-sis astrogliosis y acumulacioacuten de FUS y TDP-43 Nues-tro grupo de investigacioacuten ha propuesto la piel como un posible sitio de estudio de las proteinopatiacuteas en sujetos vivos para demostrar la presencia de la proteiacutena p-Tau TDP-43 y FUS en sujetos afectados lo que nos permitiriacutea conocer no soacutelo su presencia sino tambieacuten conocer me-jor la fisiopatogenia estudiar posibles tratamientos e in-cluso evaluar su respuesta
Bibliografiacutea 1 Bang J Spina S Miller BL Frontotemporal dementia Lancet 2015
386(10004)1672-82 2 Duthey B Background paper 611 Alzheimer disease and other demen-
tias A Public Health Approach to Innovation 20131-74 3 Onyike CU Diehl-Schmid J The epidemiology of frontotemporal demen-
tia Int Rev Psychiatry 201325(2)130-7 4 Chare L Hodges JR Leyton CE McGinley C Tan RH Kril JJ et al New
criteria for frontotemporal dementia syndromes clinical and pathological diagnostic implications J Neurol Neurosurg Psychiatry 201485(8)865-70
5 Rascovsky K Hodges JR Kipps CM Johnson JK Seeley WW Meacutendez MF et al Diagnostic criteria for the behavioral variant of fronto-temporal dementia (bvDFT) current limitations and future directions Alzheimer Dis Assoc Disord 200721(4)S14-8
6 Harris JM Gall C Thompson JC Richardson AM Neary D du Plessis D et al Classification and pathology of primary progressive aphasia Neu-rology 201381(21)1832-9
7 Bonner MF Sharon A Grossman M The new classification of primary progressive aphasia into semantic logopenic or nonfluentagrammatic variants Curr Neurol Neurosci Rep 201010(6)484-90
8 Gorno-Tempini ML Hillis AE Weintraub S Kertesz A Meacutendez M Cappa SF et al Classification of primary progressive aphasia and its variants Neurology 201176(11)1006-14
9 Riedl L Mackenzie IR Foumlrstl H Kurz A Diehl-Schmid J Frontotemporal lobar degeneration current perspectives Neuropsychiatr Dis Treat 201410297-310
10 Seelaar H Rohrer JD Pijnenburg YA Fox NC van Swieten JC Clinical genetic and pathological heterogeneity of frontotemporal dementia a review J Neurol Neurosurg Psychiatry 201082(5)476-86
11 Majounie E Renton AE Mok K Dopper EG Waite A Rollinson S et al Frequency of the C9orf72 hexanucleotide repeat expansion in patients with amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia a cross-sectional study Lancet Neurol 201211(4)323-30
12 Coppola G Chinnathambi S Lee JJ Dombroski BA Baker MC Soto-Or-tolaza AI et al Evidence for a role of the rare p A152T variant in MAPT in increasing the risk for DFT-spectrum and Alzheimerrsquos diseases Hum Mol Genet 201221(15)3500-12
13 Mackenzie IR The neuropathology and clinical phenotype of FTD with progranulin mutations Acta neuropathol 2007114(1)49-54
14 DeJesuacutes-Hernaacutendez M Mackenzie IR Boeve BF Boxer AL Baker M Ruthenford NJ et al Expanded GGGGCC hexanucleotide repeat in non-
coding region of C9ORF72 causes chromosome 9p-linked FTD and ALS Neuron 201172(2)245-56
15 Schroumlder R Watts GD Mehta SG Evert BO Broich P Fliessbach K et al Mutant valosin-containing protein causes a novel type of frontotem-poral dementia Ann Neurol 200557(3)457-61
16 Snowden JS Adams J Harris J Thompson JC Rollinson S Richardson A et al Distinct clinical and pathological phenotypes in frontotemporal de-mentia associated with MAPT PGRN and C9orf72 mutations Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 201516(7-8)497-505
17 Whitwell JL Weigand SD Boeve BF Senjem ML Gunter JL DeJe-suacutes-Hernaacutendez M et al Neuroimaging signatures of frontotemporal de-mentia genetics C9ORF72 tau progranulin and sporadics Brain 2012 135(3)794-806
18 Whitwell JL Weigand SD Boeve BF Senjem ML Gunter JL DeJe-suacutes-Hernaacutendez M et al Distinct profiles of brain atrophy in frontotem-poral lobar degeneration caused by progranulin and tau mutations Neu-roimage 201053(3)1070-6
19 James JS Kumari SR Sreedharan RM Thomas B Radhkrishnan A Kesavadas C Analyzing functional structural and anatomical correlation of hemispheric language lateralization in healthy subjects using functional MRI diffusion tensor imaging and voxel-based morphometry Neurol India 201563(1)49-57
20 Whitwell JL Avula R Senjem ML Kantarci K Weigans SD Samikoglu A et al Gray and white matter water diffusion in the syndromic variants of frontotemporal dementia Neurology 201074(16)1279-87
21 Mahoney C Zhang H Malone I Nicholas J Schmitz N Schott J et al Tracking white matter degeneration in frontotemporal dementia using serial diffusion tensor imaging Alzheimerrsquos amp Dementia The Journal of the Alzheimerrsquos Association 20139(4)56-7
22 Lillo P Mioshi E Burrell JR Kiernan MC Hodges JR Hornberger M Grey and white matter changes across the amyotrophic lateral sclero-sis-frontotemporal dementia continuum PloS One 20127(8)e43993
23 Foster NL Heidebrink JL Clark CM Jagust WJ Arnold SE Barbas NR et al FDG-PET improves accuracy in distinguishing frontotemporal de-mentia and Alzheimerrsquos disease Brain 2007130(10)2616-35
24 Diehl J Grimmer T Drzezga A Riemenschneider M Foumlrstl H Kurz A Cerebral metabolic patterns at early stages of frontotemporal dementia and semantic dementia A PET study Neurobiol Aging 200425(8)1051-6
25 Engler H Santillo AF Wang SX Lindau M Savitcheva I Nordberg A et al In vivo amyloid imaging with PET in frontotemporal dementia Eur J Nucl Med Mol Imaging 200835(1)100-6
26 Rabinovici GD Furst AJ OrsquoNeil JP Racine CA Mormino EC Baker SL et al 11C-PIB PET imaging in Alzheimer disease and frontotemporal lobar degeneration Neurology 200768(15)1205-12
27 Suzuki M Mikami H Watanabe T Yamano T Yamazaki T Nomura M et al Increased expression of TDP-43 in the skin of amyotrophic lateral sclerosis Acta Neurol Scand 2010122(5)367-72
28 Rodriacuteguez-Leyva I Chi-Ahumada EG Carrizales J Rodriacuteguez-Violante M Velaacutezquez-Osuna S Medina-Mier V et al Parkinson disease and pro-gressive supranuclear palsy protein expression in skin Ann Clin Transl Neurol 20163(3)191-9
29 Rodriacuteguez-Leyva I Calderoacuten-Garciduentildeas AL Jimeacutenez-Capdeville ME Plegamiento anormal de proteiacutenas y neurodegeneracioacuten Revista Mexi-cana de Neurociencia 201516(1)51-72
30 Perry RJ Miller BL Behavior and treatment in frontotemporal dementia Neurology 200156(Suppl 4)S46-51
31 Moretti R Torre P Antonello RM Cazzato G Bava A Frontotemporal dementia paroxetine as a possible treatment of behavior symptoms Eur Neurol 200349(1)13-9
32 Shinagawa S Nakajima S Plitman E Graff-Guerrero A Mimura M Nakayama K et al Psychosis in frontotemporal dementia J Alzheimers Dis 201442(2)485-99
33 Meacutendez MF Shapira JS McMurtray A Licht E Preliminary findings behavioral worsening on donepezil in patients with frontotemporal de-mentia Am J Geriatr Psychiatry 200715(1)84-7
34 Jenssen S Schere D Treatment and management of epilepsy in the elderly demented patient Am J Alzheimers Dis Other Demen 201025(1)18-26
35 Tsai RM Richard M Boxer AL Treatment of frontotemporal dementia Curr Treat Options Neurol 201516(11)319
36 Callegari I Mattei C Benassi F Krueger F Grafman J Yaldizli Ouml et al Agomelatine improves apathy in frontotemporal dementia Neurodegener Dis 201616(5-6)352-6
37 Li YQ Tan MS Yu JT Tan L Frontotemporal lobar degeneration mecha-nisms and therapeutic strategies Mol Neurobiol 201653(9)6091-105
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
32
relevancia cliacutenica de los receptores gaBaB en el tratamiento de la adiccioacuten a las drogasLaura N Cedillo-Zavaleta Isela Ruiacutez-Garciacutea Juan C Jimeacutenez-Mejiacutea y Florencio Miranda-HerreraFacultad de Estudios Superiores Iztacala UNAM Tlalnepantla Meacutexico
Revista Mexicana de Neurociencia
artiacuteCulo dE rEvisioacuten
resumen
El aacutecido γ-aminobutiacuterico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibitorio del sistema nervioso central (SNC) de los mamiacuteferos y ejerce su accioacuten a partir de la activacioacuten de tres receptores distintos El receptor GABAB es una heterodiacutemero con dos su-bunidades de siete dominios transmembranales caracterizado en la deacutecada de 1970 y que ha sido ampliamente estudiado con relacioacuten a diferentes tipos de enfermedades Los receptores GABAB ejercen un efecto inhibitorio y se encuentran amplia-mente distribuidos en el SNC Sin embargo dada su implicacioacuten en el fenoacutemeno de las adicciones los receptores ubicados en el cuerpo de las neuronas dopamineacutergicas del aacuterea tegmental ventral (ATV) han sido el centro de un gran nuacutemero de in-vestigaciones La activacioacuten de estos receptores tiene como consecuencia la inhibicioacuten de las neuronas dopamineacutergicas del ATV y por tanto la disminucioacuten de dopamina en el nuacutecleo accumbens (nAcc) reconocido como el principal componente del sistema de la recompensa cerebral Dada la complejidad de los receptores GABAB y el importante papel que podriacutean jugar en el fenoacutemeno de las adicciones en este trabajo se revisan aspectos generales sobre el GABA tales como su descubrimien-to siacutentesis receptores y viacuteas de sentildealizacioacuten ademaacutes de evidencias experimentales y cliacutenicas que apoyan o limitan el uso del agonista GABAB baclofen como un tratamiento farmacoloacutegico efectivo en el tratamiento de las adicciones
Palabras clave Aacutecido γ-aminobutiacuterico (GABA) Receptores a aacutecido γ-aminobutiacuterico tipo B (GABAb) Adicciones Sistema de la recompensa Dopamina
Clinical relevance of GABAB receptors in the drug addiction treatment
abstract
The γ-aminobutyric-acid (GABA) is the main inhibitory neurotransmitter in the human central nervous system (CNS) and produces activation of three distinct classes of GABA receptors The GABAB receptor is an heterodimer with two 7TM subu-nits it was characterized in the 70rsquos of the 20th century and it was largely studied regarding its relation with several patho-logies GABAB receptors are widely distributed throughout the CNS however in the addiction field the GABAB receptors on the ventral tegmental area (VTA) dopaminergic neurons body have generated a large number of researches GABAB recep-tors activation produces inhibition of the VTA dopaminergic neurons and the dopamine release decrease in the accumbens
Correspondencia Florencio Miranda-Herrera
Unidad de Investigacioacuten Interdisciplinaria en
Ciencias de la Salud y la Educacioacuten
Av de los Barrios 1
Col Los Reyes Iztacala
CP 54090 Tlalnepantla Meacutexico
E-mail fmirandahyahoocom
Disponible en internet 03-01-2019
Rev Mex Neuroci 201819(6)32-42
wwwrevmexneurocienciacom
Fecha de recepcioacuten 25-11-2017
Fecha de aceptacioacuten 10-09-2018
DOI 1024875RMNM18000013
1665-5044copy 2019 Academia Mexicana de Neurologiacutea AC Publicado por Permanyer Meacutexico Este es un artiacuteculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (httpcreativecommonsorglicensesby-nc-nd40)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
33
LN Cedillo-Zavaleta et al Receptores GABAB y adiccioacuten
introduccioacuten
El consumo de drogas en Meacutexico como en el resto del mundo representa un grave problema de salud puacuteblica con un gran impacto social y econoacutemico Las estadiacutesticas mostradas por encuestas realizadas en Meacutexico indican que en los uacuteltimos antildeos el consumo de drogas adictivas no soacutelo se ha incrementado sino que ademaacutes ha proliferado entre estratos poblacionales que antes no eran particularmente vulnerables como las poblaciones rurales y las mujeres1 Con esta panoraacutemi-ca cobra relevancia el esfuerzo realizado por diferentes especialistas en las uacuteltimas deacutecadas para estudiar y descifrar el mecanismo de las drogas adictivas asiacute como para desarrollar estrategias terapeacuteuticas exitosas en el tratamiento contra las adicciones Con relacioacuten a esto hoy en diacutea sabemos que las drogas adictivas ejercen poderosos efectos reforzantes y gratificantes al aumentar la liberacioacuten de dopamina (DA) en el nAcc uno de los principales componentes del sistema de la recompensa cerebral y que ademaacutes se considera como la interface para la generacioacuten de conductas mo-tivadas A pesar de que existe evidencia de este plan-teamiento los tratamientos farmacoloacutegicos basados en esta propuesta no han logrado tener eacutexito debido a que el bloqueo de los receptores DAeacutergicos puede producir efectos colaterales de importancia En consecuencia se han sugerido propuestas alternas que involucren la evaluacioacuten de sistemas de neurotransmisioacuten no DAeacuter-gicos que permitan modificar de forma indirecta los efectos reforzantes de las drogas adictivas Uno de los sistemas que ha sido propuesto es el del GABA uno de los aminoaacutecidos que posee un papel como neuro-transmisor en el SNC y es considerado el neurotransmisor inhibitorio maacutes importante debido a que su correcto funcionamiento es vital para los organismos Existen tres tipos de receptores GABA los receptores GABAA y GABAC son de tipo ionotroacutepico mientras que el re-ceptor GABAB es de tipo metabotroacutepico La compleja estructura de este uacuteltimo aunado a su amplia distribu-cioacuten ha llamado la atencioacuten sobre su potencial como posible blanco terapeacuteutico para el tratamiento de dife-rentes enfermedades Se trata de una proteiacutena que se ensambla como heterodiacutemero en las membranas neu-ronales y que ha sido estudiada por su posible utilidad
para el desarrollo de faacutermacos auxiliares en el trata-miento de padecimientos como depresioacuten2 ansiedad3 conducta alimentaria4 y adiccioacuten5 entre otros
Con base en lo anterior este artiacuteculo tiene como objetivo revisar las caracteriacutesticas principales del GABA y sus receptores en particular del receptor GA-BAB y la evidencia respecto a su potencial como agen-te terapeacuteutico para el tratamiento de las adicciones Para ello primero se abordaraacuten las generalidades del sistema GABAeacutergico ndashdescubrimiento siacutentesis distri-bucioacuten y descripcioacuten de sus receptores y compuestos farmacoloacutegicos asociadosndash y posteriormente se enfa-tizaraacute en la relacioacuten del receptor GABAB con la adiccioacuten al alcohol la nicotina y los psicoestimulantes
Aacutecido γ-aminobutiacuterico
Descubrimiento
El GABA fue detectado en tejidos orgaacutenicos en 1910 y en el SNC de algunos mamiacuteferos en 19506 Sin em-bargo en esos antildeos y hasta 1960 el GABA auacuten no era reconocido como un neurotransmisor7 El primer intento por caracterizar al GABA como tal fue realizado en el Departamento de Zoologiacutea de la Universidad de Was-hington por Florey quien detectoacute la presencia de GABA como componente principal del factor I una sustancia que habiacutea sido extraiacuteda de cerebros de mamiacuteferos y a la que se le habiacutean identificado propiedades inhibito-rias sobre muestras de tejido de cangrejos de riacuteo8 En 1961 el GABA auacuten no podiacutea ser considerado como un neurotransmisor debido a algunas de sus caracteriacutesti-cas como su papel en el ciclo de Krebs y que aparen-temente no existiacutea ninguacuten mecanismo que permitiera que fuera eliminado con rapidez Sin embargo en esos antildeos se reportoacute que la bicuculina un alcaloide natural podiacutea bloquear la accioacuten del GABA y provocar inhibi-cioacuten postsinaacuteptica en la corteza cerebral9 Estos resul-tados motivaron que surgieran otras investigaciones sobre el GABA con el fin de que fuera reconocido como neurotransmisor En los siguientes antildeos se definieron su localizacioacuten viacuteas de siacutentesis proceso de liberacioacuten sinaacuteptica y de activacioacuten y viacuteas especiacuteficas de libera-cioacuten Finalmente entre las deacutecadas de 1970 y 1980 se
the main component of the reward system Due to his complexity and his important role on the addiction treatment in this paper we review general aspects about GABA like its discovery synthesis receptors and signaling pathways besides ex-perimental and clinical evidence that support or limit the therapeutic use of GABAB receptor agonists for addictions
Key words GABA GABAB receptors Addictions Reward system Dopamine
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
34
Rev Mex Neuroci 201819
realizoacute la primera propuesta sobre la estructura del receptor ionotroacutepico GABAA De este receptor poste-riormente se diferencioacute el receptor GABAC por sus ca-racteriacutesticas particulares principalmente diferencias en la sensibilidad a los agonistas y antagonistas claacutesi-cos10 Los receptores GABAB fueron caracterizados a finales de la deacutecada de 1970 cuando fue descrita la presencia de GABA en la meacutedula espinal de mamiacuteferos y se supo que el β-clorofenil GABA (baclofen) era un agonista especiacutefico para este receptor que hasta ese momento habiacutea sido ubicado uacutenicamente a nivel pre-sinaacuteptico Ademaacutes se encontroacute que este efecto no podiacutea ser bloqueado por la bicuculina y poco despueacutes surgioacute evidencia irrefutable sobre la presencia de este receptor en el cerebro de mamiacuteferos7 tanto a nivel presinaacuteptico como a nivel postsinaacuteptico Hill y Bowery11 llamaron a estos sitios receptores GABAB los cuales se encuentran en el SNC en concentraciones menores que las de los receptores GABAA
Siacutentesis
La siacutentesis del GABA (Fig 1) se lleva a cabo en las terminales presinaacutepticas12 El GABA es sintetizado en un solo paso por la accioacuten de la enzima aacutecido-gluta-mato-descarboxilasa (GAD) la cual permite la metabolizacioacuten directa del L-glutamato a GABA y CO2 Despueacutes de que el GABA haya sido sintetizado es almacenado en vesiacuteculas sinaacutepticas y liberado de for-ma dependiente de Ca++ por la despolarizacioacuten de la membrana presinaacuteptica mediante un proceso de exocitosis Una vez que el GABA ha sido liberado y ejercido su accioacuten su eliminacioacuten del espacio intersi-naacuteptico involucra tanto la captura del neurotransmisor por la neurona presinaacuteptica como la accioacuten de los as-trocitos Finalmente el catabolismo del GABA es lleva-do a cabo por la enzima GABA-aminotransferasa o GABA-T13 que actuacutea transfiriendo el grupo ami-no del GABA originando asiacute dos productos α-KG y
Figura 1 Siacutentesis del GABA El GABA se sintetiza a partir de su precursor glutamato por la accioacuten del GAD
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
35
LN Cedillo-Zavaleta et al Receptores GABAB y adiccioacuten
semialdehiacutedo succiacutenico que es raacutepidamente oxidado a succinato por la enzima mitocondrial semialdehiacutedo succiacutenico deshidrogenasa12
Distribucioacuten
La distribucioacuten del GABA en el cerebro es extensa si la comparamos con la distribucioacuten de otros neuro-transmisores Se ha estimado que entre el 10 y el 40 de las terminaciones nerviosas en la corteza cerebral hipocampo y sustancia negra usan el GABA como neurotransmisor inhibitorio Otras aacutereas ricas en GABA son el cerebelo el estriado el globo paacutelido y el bulbo olfatorio Ademaacutes tambieacuten juega un papel importante en la meacutedula espinal en donde se ha encontrado a lo largo de la materia gris con excepcioacuten de las regiones de neuronas motoras En cuanto al sistema nervioso perifeacuterico el GABA ha sido ubicado en los intestinos y juega parte de la regulacioacuten del corazoacuten sistema re-productivo y vesiacutecula biliar12
Receptores GABA
Hoy en diacutea existe evidencia que indica que el GABA puede activar tres tipos de receptores GABAA GABAB
y GABAC cada uno de los cuales cuenta con caracte-riacutesticas particulares Mientras que los receptores GABAA y GABAC son ionotroacutepicos y median efectos raacutepidos que surgen hasta en 1-2 ms los receptores GABAB son de tipo metabotroacutepico y sus respuestas variacutean de cientos de milisegundos a minutos o maacutes Cada tipo de recep-tor es activado o bloqueado por distintos compuestos claacutesicos Los receptores GABAA son activados por mus-cimol y bloqueados por bicuculina y los receptores GABAC son activados selectivamente por un anaacutelogo parcial del GABA el ds-4-amino-aacutecido crotoacutenico Por otro lado los receptores GABAB son activados por ba-clofen y bloqueados por saclofen o faclofen El baclofen es un compuesto relevante dada su aplicacioacuten en la cliacutenica como relajante muscular en casos de espastici-dad producida por esclerosis muacuteltiple12
Receptores GABAA y GABAC
Como se mencionoacute anteriormente los receptores GABAA y GABAC son de tipo ionotroacutepico Su estructura es pentameacuterica es decir estaacute formada por cinco su-bunidades que en el caso de los receptores GABAA son distintas y pueden ser α β γ δ o ρ y en el caso de los receptores GABAC pueden ser uacutenicamente ρ1 ρ2 o ρ3 La activacioacuten de estos receptores tiene como
consecuencia la apertura de los canales de Clndash lo que conduce a la hiperpolarizacioacuten de la neurona donde se encuentran Estas caracteriacutesticas y su distribucioacuten principalmente las del receptor GABAA han hecho que los agonistas de estos receptores sean uacutetiles como inductores de suentildeo y relajacioacuten ademaacutes de presentar efectos ansioliacuteticos y relajantes14
Receptores GABAB
En 1998 Kaupmann et al plantearon una de las primeras propuestas acerca de la estructura del receptor GABAB pues reportaron que eacuteste es un heterodiacutemero con dos diferentes subunidades de siete dominios transmembranales cada una (GABAB1 y GABAB2) que comprenden al receptor funcional y que se encuentran unidas por sus terminales carboxilo La subunidad GABAB1 contiene el dominio extracelular con el sitio de unioacuten para el GABA mientras que la subunidad GABAB2 provee el acoplamiento a la proteiacute-na G15 Ademaacutes se reportoacute que la primera subunidad (GABAB1) contiene el sitio activo mientras que la se-gunda (GABAB2) contiene un sitio alosteacuterico capaz de modular la activacioacuten del receptor (Fig 2) Posterior-mente se encontroacute que existiacutean diferentes isoformas de la subunidad GABAB1 (1a-1f) sin embargo soacutelo hay evidencia de receptores funcionales conformados por las isoformas 1a 1b y 1c7
Actualmente se ha reportado que los receptores GABAB se encuentran ubicados en la membrana plasmaacutetica tanto presinaacutepticamente como postsinaacutepti-camente y pueden funcionar como autorreceptor o heterorreceptor16 En el SNC la maacutes alta densidad de los receptores GABAB ha sido ubicada en el taacutelamo el cerebelo la amiacutegdala y la corteza Ademaacutes se han encontrado considerables concentraciones en el hipo-campo la habeacutenula la sustancia negra el ATV el nAcc el globo paacutelido y el hipotaacutelamo16
Los receptores GABAB producen una inhibicioacuten de sentildeales baja y prolongada que modula la liberacioacuten de neurotransmisores17 El receptor GABAB puede interac-tuar con el sistema de segundos mensajeros de la fosfolipasa C y adenililciclasa16 Sin embargo el efecto inhibitorio se debe a la activacioacuten de los canales ioacuteni-cos de K+ los cuales producen un decremento en la conductancia de Ca2+ por medio del acoplamiento a las proteiacutenas G (Fig 2) Los receptores GABAB se en-cuentran acoplados principalmente a las proteiacutenas G del tipo Gi y Go La mayoriacutea de los receptores GABAB que se encuentran ubicados presinaacutepticamente ya sea como autorreceptores o heterorreceptores median sus
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
36
Rev Mex Neuroci 201819
efectos a traveacutes de la inhibicioacuten de los canales de Ca2+ por medio de las subunidades Gβγ mientras que los postsinaacutepticos abren los canales de K+ por medio de las mismas subunidades En ambos casos el resultado es la hiperpolarizacioacuten de la neurona18 Los receptores GABAB presentan una amplia distribucioacuten en el SNC pero los que han llamado la atencioacuten por su relacioacuten con las adicciones son los que se encuentran en el sistema de la gratificacioacuten especiacuteficamente en el cuer-po de las neuronas DAeacutergicas del ATV
receptores gaBaB y adicciones
Como se mencionoacute con anterioridad hoy en diacutea exis-te evidencia de que el potencial que posee una droga para generar dependencia se basa en gran medida en su capacidad para activar el sistema de la recom-pensa del cerebro y generar asiacute efectos reforzantes similares pero de mayor magnitud a los producidos por las conductas necesarias para la supervivencia humana tales como la alimentacioacuten19 el suentildeo20 o el sexo21 El efecto reforzante producido por las dro-gas adictivas o reforzadores naturales se debe a un
incremento en la DA extracelular presente en el nAcc que junto con el ATV y la corteza prefrontal (CPF) representan el componente principal del sistema de la recompensa cerebral22
A pesar de que los antagonistas DAeacutergicos no han logrado consolidarse como un tratamiento farmacoloacute-gico efectivo para el tratamiento de las adicciones se ha planteado que el sistema de la DA puede ser mo-dulado por la accioacuten de distintos sistemas de neuro-transmisioacuten cerebral provenientes de otros nuacutecleos Entre los neurotransmisores propuestos se encuentra el GABA
Una observacioacuten importante hecha por Roberts et al23 mostroacute que los agonistas de los receptores GABAB poseen la capacidad de reducir el deseo com-pulsivo por las drogas adictivas en humanos y ratas Dicho efecto tiene como base la sugerencia de que el GABA el neurotransmisor inhibitorio maacutes importante del SNC de los mamiacuteferos tiene la capacidad de mo-dular a la baja la accioacuten de distintos neurotransmiso-res entre ellos la DA El mecanismo sugerido implica la activacioacuten de los receptores GABAB ubicados en el cuerpo de las neuronas DAeacutergicas del ATV que enviacutean
Figura 2 Viacutea de sentildealizacioacuten de los receptores GABAB La activacioacuten del receptor GABAB a partir de la unioacuten del neurotransmisor endoacutegeno o agonistas en el sitio activo tiene como consecuencias principales la inhibicioacuten de la adenilciclasa por el desprendimiento de la subunidad α y la apertura de los canales de K+ (en receptores postsinaacutepticos) o de los canales de Ca2+ (en receptores presinaacutepticos) por medio de las subunidades β y γ de la proteiacutena G Los moduladores alosteacutericos positivos no poseen actividad intriacutenseca por siacute mismos pero al unirse al receptor poseen la capacidad de aumentar el efecto de la activacioacuten del receptor GABABGDP guanosiacuten difosfato GTP guanosiacuten trifosfato ATP adenosiacuten trifosfato AMPc adenosiacuten monofosfato ciacuteclico PKA proteiacutena quinasa A Gi proteiacutena G inhibitoria Kir canales de K+ rectificadores entrantes
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
37
LN Cedillo-Zavaleta et al Receptores GABAB y adiccioacuten
proyecciones al nAcc Al activarse dichos receptores la consecuente salida de K+ de las neuronas produciriacutea una hiperpolarizacioacuten y por tanto la disminucioacuten de DA liberada en el nAcc (Fig 3)
El primer reporte sobre este efecto lo hicieron DCS Roberts y MM Andrews en 1977 aunque la primera publicacioacuten al respecto fue hecha en 1978 por Ciba Geigy una empresa que reportoacute que el baclofen ate-nuaba el siacutendrome producido por la retirada de naloxo-na en monos dependientes a la morfina23 A partir de ese momento comenzaron a surgir maacutes publicaciones al respecto Desde entonces los receptores GABAB localizados en el ATV han sido examinados por su capacidad para mediar los efectos conductuales de diversas drogas de abuso tales como la nicotina el alcohol la morfina y los psicoestimulantes (Tabla 1)
Nicotina
La nicotina tiene la capacidad de aumentar las con-centraciones de DA en el nAcc por medio de al menos
tres mecanismos distintos24 la activacioacuten directa de las neuronas DAeacutergicas del ATV a traveacutes de los receptores nicotiacutenicos con subunidades α4 α6 α7 y β2 la activa-cioacuten de las neuronas DAeacutergicas a traveacutes de la activa-cioacuten colineacutergica desde el nuacutecleo peduacutenculo pontino e inhibiendo las interneuronas GABAeacutergicas del ATV a traveacutes de la desensibilizacioacuten de los receptores nicotiacute-nicos con subunidades β2 Con base en ello algunos compuestos GABAeacutergicos han sido evaluados como posibles agentes terapeacuteuticos para combatir esta adic-cioacuten Por ejemplo se ha reportado que las dosis bajas del agonista GABAB CGP44532 tienen la capacidad de reducir las autoadministraciones de nicotina en ratas de forma selectiva sin embargo cuando se emplean dosis altas ademaacutes de reducir las autoadministraciones de nicotina tambieacuten disminuyen las respuestas manteni-das con comida lo que implicariacutea que esta disminucioacuten podriacutea deberse a alteraciones motoras25 El mismo efecto se ha encontrado con administraciones in situ de baclofen en la iacutensula26 Por otro lado tambieacuten se ha reportado que el baclofen (3 mgkg ip) anula las
Figura 3 Componentes principales del sistema de recompensa El sistema mesoliacutembico de la DA consiste en un grupo de neuronas DAeacutergicas que sus cuerpos celulares se encuentran en el ATV y que proyectan sus axones al NAcc Estas estructuras tambieacuten reciben y enviacutean proyecciones a otras estructuras como por ejemplo el nAcc tambieacuten enviacutea una proyeccioacuten GABAeacutergica al ATV y recibe proyecciones glutamateacutergicas (Glu) provenientes de la amiacutegdala y la CPF Por otro lado el ATV ademaacutes de proyectar hacia el nAcc tambieacuten proyecta hacia la amiacutegdala mientras que recibe proyecciones glutamateacutergicas provenientes de la CPF y la amiacutegdala ademaacutes de ser influida por interneuronas GABAeacutergicas
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
38
Rev Mex Neuroci 201819
Tabla 1 Principales efectos reportados sobre el uso del agonista GABAB baclofen y los efectos de diversas drogas de abuso
Agonista GABAB Droga de abuso
Resultado Agonista GABAB
Droga Resultado
Estudios con animales de laboratorio Estudios con humanos
Baclofen Morfina Disminuye el siacutendrome producido por la retirada de naloxona23
Baclofen Alcohol Disminucioacuten del deseo compulsivo46
CGP44532 Nicotina Disminuye las autoadministraciones de nicotina25
Baclofen Nicotina No redujo el deseo pero produjo efectos en el estado de aacutenimo que facilitaron el abandono del consumo47
Baclofen Nicotina Disminuye las autoadministraciones de nicotina26
Baclofen Cocaiacutena Disminuyoacute el deseo y el consumo de cocaiacutena48
Baclofen Nicotina Bloquea las propiedades reforzantes de la nicotina y previene la ansiedad asociada a la recaiacuteda27
Baclofen Alcohol Disminucioacuten del deseo compulsivo50
Baclofen Nicotina Bloquea la expresioacuten de CPL28 Baclofen Alcohol No hubo disminucioacuten del deseo51
Baclofen Alcohol Disminuye las autoadministraciones de alcohol y los puntos de ruptura generados con programas de razoacuten progresiva30
Otros padecimientos
Baclofen Alcohol Disminuye las respuestas ante estiacutemulos asociados con el consumo31
Depresioacuten2
Baclofen y CGP44532
Alcohol Impiden la adquisicioacuten y el mantenimiento del consumo en ratas preferentes disminuyen las respuestas en periodos de extincioacuten y el siacutendrome de abstinencia32
Ansiedad3
Baclofen MET Produce una extincioacuten raacutepida y completa del CPL34
Conducta alimentaria4
Baclofen MET Evita la recaiacuteda inducida por sentildeales asociadas al consumo35
Esclerosis muacuteltiple12
Baclofen Cocaiacutena Disminuye las autoadministraciones de cocaiacutena en ratas empleando diferentes programas3736
Inductor de suentildeo y relajacioacuten14
Baclofen Cocaiacutena Disminuye los puntos de ruptura generados con programas de razoacuten progresiva3637
Baclofen ANF Disminuye la sentildeal discriminativa39
Baclofen ANF Impide el desarrollo y la expresioacuten de sensibilizacioacuten locomotora40
Baclofen Morfina Disminuye el siacutendrome producido por la retirada de naloxona23
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
39
LN Cedillo-Zavaleta et al Receptores GABAB y adiccioacuten
propiedades reforzantes de la nicotina y previene la ansiedad asociada a la recaiacuteda inducida con naltrexona sin producir afectacioacuten motora ni sedacioacuten27
Los resultados anteriores han sido confirmados con otras pruebas como el condicionamiento de preferen-cia de lugar (CPL) EL CPL se basa en producir una fuerte asociacioacuten entre las sentildeales ambientales de un lugar y el efecto de una droga Una vez fortalecida la asociacioacuten las ratas eligen pasar la mayor parte del tiempo en dicho lugar En este sentido existen reportes que indican que el agonista GABAB baclofen (3 mgkg) puede bloquear la expresioacuten de CPL inducido en ratas a las que se les administra nicotina28
Alcohol
El alcohol en una de las drogas adictivas maacutes con-sumidas en nuestro paiacutes1 y existen muacuteltiples investi-gaciones que evaluacutean el posible potencial terapeacuteutico de los receptores GABAB para el tratamiento de la adiccioacuten a esta droga El alcohol posee diversos me-canismos involucrados en sus propiedades reforzantes o gratificantes uno de los cuales implica la activacioacuten de los receptores GABAA ubicados en las interneuro-nas GABAeacutergicas del ATV lo que tiene como conse-cuencia la disminucioacuten en la liberacioacuten de GABA y por tanto un aumento en la liberacioacuten de DA en el nAcc componente central del sistema de la recompensa Con base en este antecedente y el ya mencionado efecto de la activacioacuten de los receptores GABAB del ATV sobre la liberacioacuten de DA en el nAcc (como ya se ha comentado) se ha propuesto que el agonista GABAB baclofen tambieacuten podriacutea ser uacutetil en el tratamiento de la adiccioacuten al alcohol29 En este sentido los resultados de las investigaciones muestran que la administracioacuten de baclofen reduce las autoadministraciones de alco-hol y los puntos de ruptura generados con programas de razoacuten progresiva en ratas30 Esto uacuteltimo indica la disminucioacuten del valor motivacional del alcohol ya que en los programas de razoacuten progresiva se aumenta el requisito de respuesta gradualmente y se pone aten-cioacuten en el requisito maacutes alto al que las ratas responden (punto de ruptura) De esta forma se ha observado que a mayor motivacioacuten las ratas son capaces de alcanzar requisitos de respuesta mayores y por tanto si el baclofen disminuye los puntos de ruptura dismi-nuiriacutea tambieacuten el valor motivacional
De forma complementaria se ha observado que la administracioacuten in situ de una mezcla del agonista GABAA muscimol (01 mm) y el agonista GABAB baclo-fen (10 mm) en el nAcc atenuacutea las respuestas ante
estiacutemulos asociados con el alcohol31 y que los agonis-tas de los receptores GABAB baclofen y CGP44532 impiden la adquisicioacuten y el mantenimiento del consumo de alcohol en ratas que geneacuteticamente expresan una preferencia por eacuteste disminuyen las respuestas duran-te el periodo de extincioacuten en ratas entrenadas para presionar una palanca para obtener alcohol y disminu-yen la severidad de los siacutentomas de abstinencia En resumen se ha propuesto que el baclofen puede dis-minuir las propiedades reforzantes y motivacionales del alcohol32 Los datos aportados han tenido tal con-sistencia que han sido trasladados a estudios cliacutenicos y en los uacuteltimos 18 antildeos han dado origen a un gran nuacutemero de investigaciones y revisiones al respecto5
Psicoestimulantes
Los psicoestimulantes como la cocaiacutena y la anfetami-na (ANF) tienen la capacidad de aumentar la liberacioacuten de DA en el nAcc por medio de su accioacuten sobre los transportadores de la recaptura de DA ubicados en las terminales sinaacutepticas de las neuronas DAeacutergicas33
Existen muacuteltiples investigaciones que evaluacutean el efecto de la activacioacuten de los receptores GABAB y su efecto sobre conductas relacionadas con la adiccioacuten a los psicoestimulantes Por ejemplo se ha reportado que el agonista GABAB baclofen produce una extincioacuten raacutepida y completa del CPL inducido con metanfetamina (MET)34 Ademaacutes se ha reportado que la administra-cioacuten de baclofen en la corteza preliacutembica y en el nAcc evita la recaiacuteda inducida por sentildeales asociadas al con-sumo de la droga en ratas35
Por otro lado una considerable cantidad de estudios realizados con animales ha permitido acumular eviden-cia sobre la capacidad del agonista GABAB baclofen para disminuir los efectos reforzantes de los psicoes-timulantes En este sentido se ha encontrado por ejemplo que el baclofen atenuacutea las autoadministracio-nes intravenosas de ANF en ratas y en dosis altas puede prevenir el incremento de DA que normalmente se produce tras la autoadministracioacuten de dicha sustan-cia Las dosis bajas de baclofen (02-066 mgkg) tam-bieacuten atenuacutean las autoadministraciones de cocaiacutena en ratas empleando programas de intervalo variable36 y razoacuten fija37 sin que se presente el patroacuten caracteriacutestico de los antagonistas DAeacutergicos el cual implica un aumento en el consumo de cocaiacutena debido a la com-pensacioacuten ante la peacuterdida del efecto reforzante En el uacuteltimo caso las dosis altas (25 mgkg) mostraron ca-recer de efecto alguno
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
40
Rev Mex Neuroci 201819
Otros estudios en la misma liacutenea han mostrado que el baclofen reduce los puntos de ruptura generados con programas de razoacuten progresiva reforzados con cocaiacutena de forma dependiente de la dosis3637 ademaacutes de reducir el nuacutemero de autoadministraciones y produ-cir un deslizamiento de la curva dosis-respuesta hacia la derecha Todos estos estudios en conjunto sugieren que el efecto del baclofen sobre las autoadministracio-nes de cocaiacutena no es resultado de una accioacuten sedante depresioacuten locomotora o supresioacuten de conductas apeti-tivas ya que el baclofen no suprime las respuestas cuando el reforzador es comida Se sabe que estos efectos estaacuten mediados especiacuteficamente por los recep-tores GABAB ya que existen estudios que reportan que el antagonista de alta afinidad GABAB CGP56433A bloquea el efecto del baclofen sobre las autoadminis-traciones de cocaiacutena38
Nuestro laboratorio ha reportado evidencia adicional que involucra la modulacioacuten de conductas relaciona-das con la adiccioacuten a los psicoestimulantes por el ba-clofen Especiacuteficamente nosotros reportamos que el baclofen es capaz de disminuir la sentildeal discriminativa de la ANF39 e impedir el desarrollo y la expresioacuten de la sensibilizacioacuten locomotora inducida por la adminis-tracioacuten repetida de ANF40
Moduladores alosteacutericos positivos de los receptores GABAB
A pesar de que el agonista GABAB baclofen ha sido ampliamente estudiado por su potencial terapeacuteutico para el tratamiento de diferentes tipos de adicciones su uso se ha visto obstaculizado por sus efectos cola-terales entre los que se encuentran la sedacioacuten la hipotermia y una vida media corta41 Estas dificultades han favorecido el estudio de los moduladores alosteacuteri-cos positivos de los receptores GABAB (MAP GABAB) Como se mencionoacute previamente algunos receptores GABAB en la subunidad GABAB2 poseen un sitio alos-teacuterico que si bien no posee actividad intriacutenseca por siacute mismo si posee la capacidad de modular la activacioacuten del receptor Los MAP GABAB se han estudiado por su potencial para aumentar el efecto terapeacuteutico del ba-clofen evitando los siacutentomas adversos7
Los MAP GABAB permiten disminuir los efectos co-laterales adversos por dos razones principales a) la administracioacuten de MAP en aislado podriacutea aumentar el efecto del ligando endoacutegeno uacutenicamente en los sitios en donde eacuteste es liberado de forma basal y no en todos los sitios en donde existen receptores GABAB mientras que los agonistas claacutesicos activan todos los
receptores GABAB por igual y b) se ha encontrado que no todos los receptores GABAB poseen sitios alosteacuteri-cos por lo que el uso de MAP permite emplear dosis menores de agonistas claacutesicos potenciando uacutenicamen-te ciertas regiones41 Entre los MAP GABAB conocidos se encuentran CGP7930 CGP13501 GS39783 BHF177 rac-BHFF ADX1441 y CMPPE
Los resultados encontrados sentildealan por ejemplo que el GS39783 es capaz de impedir la adquisicioacuten del CPL generado con nicotina42 e inhibir las autoadministracio-nes de alcohol potenciando el efecto de una dosis baja de baclofen (1 mgkg ip)43 En otro estudio se reportoacute que el MAP GABAB ADX1441 disminuyoacute el autoconsumo de alcohol en ratas dependientes y no dependientes44 En nuestro laboratorio reportamos la capacidad del MAP GABAB CGP7930 para potenciar el efecto de una dosis baja de baclofen (20 mgkg ip) sobre el bloqueo del desarrollo y la expresioacuten de sensibilizacioacuten motora indu-cida por la administracioacuten repetida de ANF40 Estos da-tos en conjunto apoyan la posibilidad de emplear los MAP GABAB como estrategia para el empleo de dosis bajas de baclofen que permitan controlar la produccioacuten de efectos colaterales adversos
Estudios con humanos
Actualmente en la cliacutenica el baclofen (Lioresalreg) es el uacutenico agonista de los receptores GABAB autorizado para su uso como antiespasmoacutedico en humanos con lesiones de columna o esclerosis muacuteltiple Precisamen-te este efecto de relajante muscular impone dificulta-des en la interpretacioacuten de los resultados con animales y limita su uso como tratamiento farmacoloacutegico para la adiccioacuten a los psicoestimulantes Aunque no se han realizado estudios cliacutenicos con la amplitud necesaria para determinar si el baclofen podriacutea ser de utilidad en el tratamiento de las adicciones siacute se han reportado casos aislados en los que el baclofen es uacutetil como au-xiliar en el tratamiento del alcoholismo De hecho exis-ten planes para llevar a cabo estudios maacutes amplios que permitan solucionar las controversias45 Por ejemplo se ha reportado que una dosis promedio de 20 mgdiacutea de baclofen disminuyoacute el craving por el alcohol en una semana sin producir efectos colaterales adversos46 Tambieacuten se han realizado algunos estudios con resul-tados positivos en los que se emplea el baclofen como tratamiento para la adiccioacuten al tabaco47 la cocaiacutena48 y la MET49
Los estudios realizados ponen eacutenfasis en analizar la eficacia del baclofen en la disminucioacuten de los siacutentomas
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
41
LN Cedillo-Zavaleta et al Receptores GABAB y adiccioacuten
caracteriacutesticos del siacutendrome de abstinencia en perso-nas adictas al alcohol
Uno de los reportes maacutes controversiales en cuanto al uso del baclofen en el tratamiento del alcoholismo es el del caso del cardioacutelogo francoamericano Amein-sen50 El meacutedico de 50 antildeos de edad tras sufrir dependencia al alcohol por al menos 7 antildeos y un tras-torno de ansiedad preexistente se sometioacute a un trata-miento con una dosis de baclofen considerada anormalmente alta (270 mgdiacutea) Los resultados narra-dos por el mismo Ameinsen incluiacutean un estado de profunda relajacioacuten y somnolencia durante la hora siguiente al tratamiento que le facilitaba la implemen-tacioacuten de teacutecnicas conductuales para favorecer la abs-tinencia Tras 37 diacuteas Ameinsen ya no experimentaba deseo por el alcohol incluso en presencia de eacuteste en fiestas restaurantes y otros encuentros sociales En este sentido es importante recalcar que la dosis de 270 mgdiacutea provocoacute como efecto colateral adverso un estado de somnolencia que se volvioacute un inconveniente y que le forzoacute a reducir la dosis aunque volviacutea a ella uacutenicamente cuando se encontraba en situaciones es-tresantes Basaacutendose en este estudio de caso se rea-lizaron otros estudios con el fin de evaluar la adminis-tracioacuten de dosis altas de baclofen Tal es el caso del estudio ALPADIR51 en el que se evaluoacute el efecto de dosis de hasta 180 mgdiacutea En el estudio participaron 320 personas (158 en el grupo de baclofen y 162 en el grupo de placebo) Sus resultados no indicaron una mejoriacutea en el mantenimiento de la abstinencia en el grupo que tomoacute baclofen como tratamiento Cabe se-ntildealar que en el estudio se indica que algunos de los participantes no toleraron la dosis sentildealada debido a los efectos colaterales (somnolencia) aun cuando la dosis meta era menor a la usada por Ameinsen
En resumen aunque se han encontrado resultados favorables la vida media de alrededor de 4-6 h del baclofen y la somnolencia producida representan una limitante en el tratamiento de las adicciones pues im-plica que los pacientes tienen la necesidad de tomarlo varias veces al diacutea lo cual dificulta su rutina diaria52
Conclusiones
A partir de su descubrimiento el GABA ha sido con-siderado el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC Este neurotransmisor ejerce su accioacuten a partir de la activacioacuten de tres tipos de receptores distintos los receptores GABAA los receptores GABAB y los recep-tores GABAC El presente artiacuteculo tuvo como objetivo revisar las caracteriacutesticas principales del receptor
GABAB y la evidencia respecto a su potencial como agente terapeacuteutico en el aacutembito de las adicciones Al respecto se puede decir que los receptores GABAB se han relacionado con diversas patologiacuteas entre ellas la ansiedad la conducta alimentaria la conducta sexual la depresioacuten y los desoacuterdenes adictivos A pesar de que en la mayoriacutea de los casos auacuten no se ha clarificado el papel de los receptores GABAB de forma que permi-ta establecer un papel terapeacuteutico en el caso de la adiccioacuten a las drogas de abuso las investigaciones han arrojado resultados favorables al evaluar el efecto de agonistas GABAeacutergicos con meacutetodos como la autoad-ministracioacuten programas de razoacuten progresiva CPL y sensibilizacioacuten conductual datos que podriacutean resultar de utilidad para el desarrollo de faacutermacos auxiliares en el tratamiento de la adiccioacuten a sustancias como la ni-cotina el alcohol y los psicoestimulantes Los efectos del baclofen sobre las conductas adictivas se han ad-judicado a la activacioacuten de los receptores GABAB ubi-cados en el cuerpo de las neuronas DAeacutergicas del ATV cuya activacioacuten tiene como consecuencia la hiperpola-rizacioacuten de dichas neuronas y por tanto la disminucioacuten en la liberacioacuten de DA en el nAcc50 El agonista GABAB baclofen tambieacuten ha sido evaluado en humanos que padecen de dependencia al alcohol y se han encon-trado resultados favorables principalmente con el uso de dosis altas
Como ya se mencionoacute a pesar de que se han en-contrado limitantes en el uso de los agonistas claacutesicos como el baclofen debido a sus efectos colaterales y a que tiene una vida media demasiado corta tambieacuten existen nuevas propuestas que apuntan a aspectos que auacuten no han sido ampliamente evaluados ya sea en referencia a la estructura del receptor como la existen-cia de los sitios alosteacutericos o bien en relacioacuten con la neurobiologiacutea de la adiccioacuten y la amplia red de neuro-transmisores implicados cuya modulacioacuten en conjunto deberiacutea incluir la modulacioacuten GABAeacutergica A pesar de las limitantes los resultados han sido claros en cuanto a la eficacia de los compuestos GABAeacutergicos para anu-lar diversas conductas relacionadas con la adiccioacuten Auacuten hace falta investigar aspectos poco claros sobre el funcionamiento del receptor y su interaccioacuten con otros sistemas pues de ello podriacutea desprenderse una estra-tegia que permita conservar los efectos terapeacuteuticos minimizando los efectos colaterales adversos
agradecimientos
Esta investigacioacuten fue financiada por PAPIIT-UNAM IN301717 (Meacutexico)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
42
Rev Mex Neuroci 201819
Bibliografiacutea 1 Consejo Nacional Contra las Adicciones Encuesta Nacional de Adiccio-
nes 2011 Meacutexico Secretariacutea de Salud 2012 2 Cryan JF Kaupmann K Donrsquot worry lsquoBrsquo happy a role for GABAB recep-
tors in anxiety and depression Trends Pharmacol Sci 200526(1)36-43 3 Knapp DJ Overstreet DH Breese GR Baclofen blocks expression and
sensitization of anxiety-like behavior in an animal model of repeated stress and ethanol withdrawal Alcohol Clin Exp Res 200731(4)582-95
4 Stratford TR Kelley AE GABA in the nucleus accumbens shell partici-pates in the central regulation of feeding behavior J Neurosci 1997 17(11)4434-40
5 Agabio R Colombo G GABAB receptor as therapeutic target for drug addiction from baclofen to positive allosteric modulators Psychiatr Pol 201549(2)215-23
6 Roberts E Frankel S Gamma-aminobutyric acid in brain its formation from glutamic acid J Biol Chem 1950187(1)55-63
7 Bowery NG Smart TG GABA and glycine as neurotransmitters a brief history Br J Pharmacol 2006147 Suppl 1109-19
8 Florey E A new test preparation for bio-assay of factor I and gamma-ami-nobutyric acid J Physiol 19611561-7
9 Hill RG Simmonds MA Straughan DW Evidence that bicuculline can both potentiate and antagonize GABA Br J Pharmacol 197142(4)639-40
10 Jackel C Krenz WD Nagy F Bicucullinebaclofen-insensitive GABA response in crustacean neurons in culture J Exp Biol 1994191(1) 167-93
11 Hill DR Bowery NG 3H-baclofen and 3H-GABA bind to bicuculline-insen-sitive GABAB sites in rat brain Nature 1981290149-52
12 Feldman RS Meyer JS Quenzer LF Principles of Neuropsychopharma-cology Massachussets Sinauer 1996
13 DeRuiter J GABAminergic neurotransmission Introduction Principles of drug addiction 20041-12
14 Wang M Neurosteroids and GABA-A receptor function Front Endocinol (Lausanne) 2011244
15 Bowery NG A brief history of the GABAB receptor En Colombo G editor GABAB receptor Suiza Humana Press 2016 p 1-13
16 Filip M Frankowska M GABAB receptors in drug addiction Pharmacol Rep 200860(6)755-70
17 Chebib M Johnston GARJ The lsquoABCrsquo of GABA receptors a brief review Clinical and experimental Clin Exp Pharmacol Physiol 199926(11)937-40
18 Bettler B Kaupmann K Mosbacher J Gassmann M Molecular structure and physiological functions of GABAB receptors Physiol Rev 200484(3)835-67
19 Di Chara G Bassareo V Reward system and addiction what dopamine does and doesnrsquot do Curr Opin Pharmacol 20077(1)69-76
20 Smith AD Olson RJ Justice JB Quantitative microdialysis of dopamine in the striatum effect of circadian variation J Neurosci Methods 199244(1)33-41
21 Fiorino DF Phillips AG Facilitation of sexual behavior and enhanced dopamine efflux in the nucleus accumbens of male rats after D-Amphe-tamine-induced behavioral sensitization J Neurosci 199919(1)456-63
22 Volkow ND Morales M The brain on drugs from reward to addiction Cell 2015162(4)712-25
23 Cousins MS Roberts DC de Wit H GABAB receptor agonists for the treatment of drug addiction A review of recent findings Drug Alcohol Depend 200265(3)209-20
24 De Kloet SF Mansvelder HD De Vries TJ Cholinergic modulation of dopamine pathways through nicotinic acetylcholine receptors Biochem Pharmacol 201597(4)425-38
25 Paterson NE Froestl W Markou A Repeated administration of the GABAB receptor agonist CGP44532 decreased nicotine self-administra-tion and acute administration decreased cue-induced reinstatement of nicotine-seeking in rats Neuropsychopharmacology 200530(1)119-28
26 Forget B Pushparaj A Le Foll B Granular insular cortex inactivation as a novel therapeutic strategy for nicotine addiction Biol Psychiatry 201068(3)265-71
27 Varani AP Aso E Moutinho R Maldonado R Balerio GN Attenuation by baclofen of nicotine rewarding properties and nicotine withdrawal manifestations Psychopharmacology (Berl) 2014231(15)3031-40
28 Le Foll B Wertheim CE Goldberg SR Effects of baclofen on conditioned rewarding and discriminative stimulus effects of nicotine in rats Neuros-cience Letters 2008443(3)236-40
29 Leggio L Kenna GA Swift RM New developments for the pharmacolo-gical treatment of alcohol withdrawal syndrome A focus on non-benzo-diazepine GABAergic medications Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 200832(5)1106-17
30 Walker BM Koob GF The gamma-aminobutyric acid-B receptor agonist baclofen attenuates responding for ethanol in ethanol-dependent rats Alcohol Clin Exp Res 200731(1)11-8
31 Chaudhri N Sahuque LL Schairer WW Janak PH Separable roles of the nucleus accumbens core and shell in context- and cue-induced alco-hol-seeking Neuropsychopharmacology 201035(3)783-91
32 Colombo G Addolorato G Agabio R Carai MA Pibiri F Serra S et al Role of GABA(B) receptor in alcohol dependence reducing effect of baclofen on alcohol intake and alcohol motivational properties in rats and amelioration of alcohol withdrawal syndrome and alcohol craving in hu-man alcoholics Neurotox Res 20046(5)403-14
33 Caine SB Stevens NS Mello NK Bergman J Effects of dopamine D1-like and D2-like agonists in rats that self-administer cocaine The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1999291353-60
34 Voigt RM Herrold AA Napier TC Baclofen facilitates the extinction of methamphetamine-induced conditioned place preference in rats Behav Neurosci 2011125(2)261-7
35 Rocha A Kalivas PW Role of the prefrontal cortex and nucleus accumbens in reinstating methamphetamine seeking Eur J Neurosci 201031(5)903-9
36 Roberts CS Andrews MM Vickers GJ Baclofen attenuates the reinforcing effects of cocaine in rats Neurosychopharmacology 199615417-23
37 Brebner K Phelan R Roberts DC Effect of baclofen on cocaine self-ad-ministration in rats reinforced under fixed-ratio 1 and progressive-ratio schedules Psychopharmacology (Berl) 2000148(3)314-21
38 Brebner K Froestl W Roberts DC The GABA(B) antagonist CGP56433A attenuates the effect of baclofen on cocaine but not heroin self-adminis-tration in the rat Psychopharmacology (Berl) 2002160(1)49-55
39 Miranda F Jimeacutenez JC Cedillo LN Sandoval-Saacutenchez A Millaacuten-Mejiacutea P Saacutenchez-Castillo H et al The GABA-B antagonist 2-hydroxysaclofen reverses the effects of baclofen on the discriminative stimulus effects of D-amphetamine in the conditioned taste aversion procedure Pharmacol Biochem Behav 200993(1)25-30
40 Cedillo LN Miranda F Effects of co-administration of the GABAB recep-tor agonist baclofen and a positive allosteric modulator of the GABAB receptor CGP7930 on the development and expression of amphetami-ne induced locomotor sensitization in rats Pharmacological Reports 201365(5)1132-43
41 Urwyler S Allosteric modulators The new generation of GABAB receptor ligands En Colombo G editor GABAB receptor Suiza Humana Press 2016 p 357-75
42 Mombereau C Lhuillier L Kaupmann K Cryan JF GABA(B) receptor-po-sitive modulation-induced blockade of the rewarding properties of nicoti-ne is associated with a reduction in nucleus accumbens DeltaFosB ac-cumulation J Pharmacol Exp Ther 2007321(1)172-7
43 Maccioni P Vargiolu D Thomas AW Malherbe P Corelli F Leite-Morris KA et al Inhibition of alcohol self-administration by positive allosteric modula-tors of the GABAB receptor in rats lack of tolerance and potentiation of baclofen Psychopharmacology (Berl) 2015232(10)1831-41
44 Augier E Dulmas RS Damadzic R Pilling A Hamilton JP Heilig M The GABAB Positive Allosteric Modulator ADX71441 Attenuates Alcohol Self-Administration and Alcohol Seeking in Rats Neuropsychopharma-cology 201742(9)1789-99
45 Enserink M Addiction research Anonymous alcoholic bankrolls trial of controversial therapy Science 2011332(6030)653
46 Abhijit RR Abhishek K Ajeet S Bir SC Clinical experience of baclofen in alcohol dependence a chart review Ind Psychiatry J 201625(1)11-6
47 Cousins MS Stamat HM De Wit H Effects of a single dose of baclofen on selfreported subjective effects and tobacco smoking Nicotine Tob Res 20013(2)123-9
48 Ling W Shoptaw S Majewska D Baclofen as a cocaine anti-craving medication A preliminary clinical study Neuropsychopharmacology 199818(5)403-4
49 Addolorato G Leggio L Hopf FW Diana M Bonci A Novel therapeutic strategies for alcohol and drug addiction Focus on GABA ion channels and transcranial magnetic stimulation Neuropsychopharmacology 201237(1)163-77
50 Ameinsen O Complete and prolonged suppression of symptoms and consequences of alcohol-dependence using high-dose baclofen a self-case report of a physician Alcohol Alcohol 200540(2)147-50
51 Reynaud M Aubin HJ Trinquet F Zakine B Dano C Dematteis M et al A randomized placebocontrolled study of high-dose baclofen in alco-hol-dependent patients-the ALPADIR study Alcohol Alcohol 201752(4)439-46
52 Brebner K Childress AR Roberts DCS A potential role for GABA(B) agonists in the treatment of psychostimulant addiction Alcohol Alcohol 200237(5)478-84
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
43
retraso global del desarrollo y la discapacidad intelectual revisioacuten de la literatura meacutedicaZurisadai Gonzaacutelez-Castillo1 Veroacutenica Meneses2 y Rauacutel Eduardo Pintildea-Aguilar 3
1Texas Scottish Rite Hospital for Children Dallas EEUU 2Pediatric Developmental Disabilities Department Texas Scottish Rite Hospital for Children Dallas EEUU Division of Developmental-Behavioral Pediatrics University of Texas Southwestern Medical Center Dallas EEUU 3School of Medicine Medical Sciences and Nutrition University of Aberdeen Aberdeen Reino Unido
Revista Mexicana de Neurociencia
artiacuteCulo dE rEvisioacuten
resumen
El retraso global del desarrollo (RGD) y la discapacidad intelectual (DI) constituyen problemaacuteticas a las que los profesionales del aacuterea de la salud se enfrentan con frecuencia La mayoriacutea de los trastornos intelectuales se diagnostican durante o despueacutes de la etapa escolar Es de vital importancia conocer los criterios diagnoacutesticos de ambas entidades identificar los datos cliacutenicos clave que permitan derivar a los pacientes con los especialistas adecuados y realizar una evaluacioacuten eficiente Existen guiacuteas praacutecticas publicadas por consensos internacionales que proveen informacioacuten relacionada con el abordaje diagnoacutestico de los pacientes con RGD o DI sin embargo su aplicacioacuten es muchas veces difiacutecil debido a las limitaciones de costo eficacia y dis-ponibilidad de los estudios Presentamos una revisioacuten actualizada de la literatura meacutedica sobre el RGD y la DI Desde una pers-pectiva internacional tambieacuten hemos tomado en cuenta los artiacuteculos que abordan las recomendaciones y los consensos de las organizaciones profesionales Consideramos su relevancia para el contexto geograacutefico particularmente en los paiacuteses latinos
Palabras clave Retraso global del desarrollo Discapacidad intelectual Microarreglo
Global developmental delay and intellectual disability a review of the literature
abstract
Global developmental delay (GDD) and intellectual disability (ID) constitute frequent problems that health care professionals constantly face Most intellectual disabilities are diagnosed in the school age period or later It is fundamental to know the diagnostic criteria to both entities identify key clinical information to guide appropriate patient referrals and to ensure an efficient clinical approach Practice guidelines from international consensus have provided detailed information regarding the diagnostic approach to patients with GDD or ID however their implementation is difficult due to cost-efficiency and resour-ce limitations We present a review of current literature on GDD and DI From an international perspective we have also addressed those articles that include recommendations and statements of professional organizations We have considered the geographical context in particular to Latin American countries
Key words Global developmental delay Intellectual disability Microarray
Correspondencia Zurisadai Gonzaacutelez-Castillo
Texas Scottish Rite Hospital for Children
5225 Lantern Lane
75236 Dallas (Texas) EEUU
E-mail gocz26gmailcom
Disponible en internet 03-01-2019
Rev Mex Neuroci 201819(6)43-52
wwwrevmexneurocienciacom
Fecha de recepcioacuten 16-11-2017
Fecha de aceptacioacuten 18-10-2018
DOI 1024875RMNM18000015
1665-5044copy 2019 Academia Mexicana de Neurologiacutea AC Publicado por Permanyer Meacutexico Este es un artiacuteculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (httpcreativecommonsorglicensesby-nc-nd40)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
44
Rev Mex Neuroci 201819
introduccioacuten
El RGD y la DI son condiciones relativamente comunes en la edad pediaacutetrica La DI se conociacutea antes como retraso mental pero actualmente el teacutermino aceptado por la American Association on Intellectual and Develo-pmental Disabilities (AAIDD) y la American Psychiatric Association (APA) es el de discapacidad intelectual1
El RGD comuacutenmente se diagnostica en la lactancia o la etapa preescolar y en muchos casos predice el diagnoacutestico de DI a lo largo de los antildeos escolares2 Por otro lado la mayoriacutea de los trastornos intelectuales son diagnosticados durante o despueacutes de la etapa es-colar y muchas veces son los maestros los primeros en reportar a los padres las dificultades en el aprendi-zaje Sin embargo la edad a la cual estos dos diagnoacutesticos son emitidos formalmente es variable y depende primordialmente del tipo y la severidad del retraso y la DI Existe una amplia variedad de profesio-nales de la salud que desempentildean un rol diferente en la evaluacioacuten de los pacientes con RGD y DI psicoacutelo-gos psiquiatras meacutedicos familiares pediatras especialistas de desarrollo rehabilitadores neuroacutelogos pediatras genetistas etceacutetera Se debe tomar en cuenta que la clave para poder llegar a un diagnoacutestico certero es la colaboracioacuten y una buena comunicacioacuten entre cada uno de estos profesionales de la salud En consecuencia resulta muy importante tener una guiacutea que permita manejar los mismos conceptos criterios diagnoacutesticos y de referencia3
Epidemiologiacutea
Existe una discrepancia acerca de la prevalencia de la DI ya que los estudios variacutean desde el 25-3 de la poblacioacuten general4 hasta porcentajes maacutes bajos de aproximadamente un 185 Esta discrepancia puede explicarse debido a que el diagnoacutestico no se basa so-lamente en la puntuacioacuten del coeficiente intelectual (CI) sino tambieacuten en la limitacioacuten que existe en la fun-cioacuten adaptativa del individuo Es decir que personas con una puntuacioacuten de CI entre 55-70 pueden no mos-trar alteraciones adaptativas funcionales por otra par-te la puntuacioacuten del CI puede variar a lo largo del tiempo por ejemplo en condiciones degenerativas36
En Latinoameacuterica se estima que la prevalencia es cuatro veces mayor debido a la asociacioacuten con factores como la desnutricioacuten complicaciones perinatales y po-breza entre otros En Meacutexico el uacutenico reporte oficial es el emitido por el Instituto Nacional de Estadiacutestica y Geografiacutea (INEGI) que si bien no es un reporte basado
en una medicioacuten diagnoacutestica aporta un valor estimado En la uacuteltima encuesta de 2014 el INEGI reportoacute que la prevalencia de la discapacidad en Meacutexico es del 6 esta encuesta incluyoacute a personas con limitacioacuten en una de las ocho actividades evaluadas marcha visioacuten uso de manos o brazos aprender recordar o concentrarse audicioacuten bantildearse vestirse o comer hablar o comuni-carse y problemas emocionales o mentales)7
retraso global del neurodesarrollo versus discapacidad intelectual
La inteligencia es la capacidad mental general que involucra procesos cognitivos de razonamiento planea-cioacuten solucioacuten de problemas pensamiento abstracto comprensioacuten de ideas complejas aprendizaje eficiente y aprendizaje de experiencias3
El RGD se define como un retraso significativo en dos o maacutes dominios del neurodesarrollo incluyendo motor finogrueso hablalenguaje cognitivo socialper-sonal y actividades de la vida diaria se piensa que es un predictor para un futuro diagnoacutestico de DI El teacutermi-no de retraso global del desarrollo se reserva tiacutepica-mente para nintildeos menores de cinco antildeos de edad mientras que la DI se emplea en nintildeos mayores de cinco antildeos en los que es posible realizar una evalua-cioacuten del CI de forma vaacutelida y confiable2
Criterios diagnoacutesticos y clasificacioacuten
La AAIDD y el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5th Edition (DSM-5) publicado por la APA son dos sistemas diferentes empleados para cla-sificar la DI Antildeos atraacutes estos dos sistemas habiacutean diferido de forma considerable en la definicioacuten y la clasificacioacuten de la DI sin embargo actualmente existe una sobreposicioacuten considerable entre ambos lo cual permite una mejoriacutea en la comunicacioacuten y el acuerdo entre miembros de ambas organizaciones6
Seguacuten el DSM-5 la DI es un trastorno que comienza durante el periodo de desarrollo y que incluye limita-ciones del funcionamiento intelectual asiacute como del comportamiento adaptativo en los dominios concep-tual social y praacutectico Se deben cumplir los criterios siguientes8
ndash Deficiencia en las funciones intelectuales razona-miento resolucioacuten de problemas planeacioacuten pen-samiento abstracto juicio aprendizaje acadeacutemico y aprendizaje a partir de la experiencia confirma-dos mediante la evaluacioacuten cliacutenica y pruebas de inteligencia estandarizadas individualizadas
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
45
Z Gonzaacutelez-Castillo et al Retraso global del desarrollo y discapacidad intelectual
ndash Deacuteficit en el comportamiento adaptativo que pro-duce fracaso del cumplimiento de los estaacutendares de desarrollo y socioculturales para la autonomiacutea personal y la responsabilidad social
ndash Inicio del deacuteficit durante la infanciaLa DI puede clasificarse seguacuten su gravedad en leve
moderada severa o profunda (Tabla 1)Una de las diferencias entre el DSM-5 y la AAIDD
es el marco para la evaluacioacuten de la gravedad que se basa en una escala de intensidad de soporte necesaria para que el individuo pueda tener una vida indepen-diente y funcional en sociedad La AAIDD ha designa-do cuatro niveles de soporte basados en queacute tanto y por cuaacutento tiempo la asistencia es necesaria intermi-tente limitada extensiva y generalizada3
Escalas de evaluacioacuten
Las escalas dirigidas a los diagnoacutesticos de RGD y DI son diversas y se utilizan junto con entrevistas y encuestas realizadas con los padres datos escolares y el juicio cliacutenico del equipo de profesionales de la sa-lud Esta perspectiva integral es clave en la interpreta-cioacuten de los resultados de dichas evaluaciones9
En el caso del RGD el proceso diagnoacutestico se rea-liza mediante los controles de salud con el pediatra durante la primera infancia y los antildeos preescolares e idealmente se llevan a cabo tamizajes al menos a los 9 18 y 24 o 30 meses para evaluar las destrezas en cada dominio del neurodesarrollo10 No obstante el tiempo en el que se realizan estos tamizajes variacutea entre los paiacuteses y lo criacutetico es proveer un seguimiento cons-tante durante la infancia y la etapa preescolar En Meacute-xico el tamizaje se aplica al menos cuando el nintildeo tiene 1 6 18 24 36 y 42 meses de edad11
Los tamizajes para problemas del desarrollo han sido validados utilizando la escala de Bayley III (BSID-III 3a ed) yo el inventario de desarrollo Battelle (BDI-2
2a ed) unas pruebas que apoyan el diagnoacutestico del RGD y que se consideran como estaacutendares de oro11
La BSID-III es una de las escalas comuacutenmente em-pleadas en la medicioacuten precisa y estandarizada de los cinco dominios del neurodesarrollo para nintildeos entre 1 y 42 meses de edad Una de las ventajas de la BSID-III es que permite la evaluacioacuten comprensiva de nintildeos no verbales11-13
Mientras que la BSID-III se enfoca en nintildeos de hasta 42 meses de edad el BDI-2 se utiliza para nintildeos de hasta 7 antildeos y 11 meses y puede adaptarse para su uso en nintildeos con discapacidades Tanto el BDI-2 como la BSID-III ofrecen una confiabilidad de 08 y una vali-dez de 0714
Con respecto a los tamizajes el Ages and Stages Questionnaire (ASQ) es un instrumento breve aplicado para el tamizaje rutinario y universal del neurodesarro-llo de nintildeos menores de cinco antildeos El ASQ consiste en un autorreporte de los padres ha sido validado en varios paiacuteses y ha demostrado una alta confiabilidad independientemente del nivel educacional y socioeco-noacutemico de los padresSu sensibilidad y su especifici-dad es de 071-090 y 076-091 respectivamente Un rendimiento bajo se define como menor a 2 desviacioacuten estaacutendard (DE) del promedio para el dominio en cuestioacuten15-17
En Meacutexico se ha elaborado y validado la prueba de desarrollo infantil (EDI) la cual se utiliza como la prue-ba de tamizaje adecuada para los problemas de desa-rrollo en nintildeos mexicanos menores de cinco antildeos su sensibilidad-especificidad es de 081-061 Esta prueba incluye un examen neuroloacutegico que explora la movili-dad de los segmentos corporales la simetriacutea facial y los movimientos oculares asiacute como el periacutemetro cefaacute-lico11 Un laquoriesgo de retrasoraquo seguacuten la EDI consiste en cualquier anormalidad en el examen neuroloacutegico un cociente total del desarrollo menor a 90 puntos (repre-sentando la suma de las puntuaciones escalares de
Tabla 1 Clasificacioacuten de la DI de acuerdo a la gravedad38
Severidad DSM‑IV‑TR DSM‑V AAIDD
Leve CI de 50‑69 Pueden vivir de forma independiente con soporteayuda miacutenima
Necesitan ayuda intermitente durante periodos de transicioacuten
Moderada CI de 36‑49 Pueden vivir de forma independiente con nivel moderado de ayuda
Requieren ayuda limitada en situaciones de la vida diaria
Severa CI de 20‑35 Requieren asistencia y supervisioacuten diaria en las actividades de autocuidado y seguridad
Requieren ayuda extensiva para las actividades de la vida diaria
Profunda CI lt 20 Requieren cuidado continuo Soporte pervasivo en cada aspecto de la rutina diaria
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
46
Rev Mex Neuroci 201819
todos los subdominios convertido en la tabla normativa correspondiente) o un nintildeo que no logra en cualquier dominio los hitos del desarrollo correspondientes a su edad actual ni a los de la edad anterior11
Otros tamizajes del desarrollo que tambieacuten conviene mencionar son el Bayley Infant Developmental Scree-ner y el Brigance Screen ndashambos enfatizan la obser-vacioacuten cliacutenica del nintildeondash el Parentsrsquo Evaluation of De-velopmental Status y el Childrenrsquos Diagnostic Inventory ndashambos basados principalmente en la eva-luacioacuten y el reporte de los padres18
En general si se encuentran problemas persistentes en al menos dos dominios del desarrollo en estos ta-mizajes se sospecha un diagnoacutestico de RGD y el paso subsecuente es una evaluacioacuten detallada
En cuanto a la DI instrumentos como las escalas de Wechsler para nintildeos se utilizan frecuentemente tanto en EEUU como en Meacutexico para la determinacioacuten del CI En Meacutexico la WISC-IV ha sido estandarizado para nintildeos y adolescentes mexicanos de 6 a 16 antildeos y 11 meses de edad que viven en aacutereas urbanas y suburba-nas1819 La estandarizacioacuten se realizoacute para nintildeos integrados en el sistema educativo nacional y los resul-tados no deben extrapolarse a nintildeos de aacutereas rurales o marginadas que viven en situaciones de desventaja fiacutesica mental y social profundas ni tampoco a los que no hablan espantildeol como lengua materna1920
En EEUU la WISC-V fue validada para nintildeos que hablan espantildeol y tienen entre 6 y 16 antildeos de edad (WISC-V Spanish) La WISC-V Spanish fue elaborada con la participacioacuten de nintildeos para quienes el espantildeol es la lengua principal y han asistido a colegios en EEUU por menos de 5 antildeos consecutivos21
Otra escala tambieacuten elaborada por Wechsler que se usa comuacutenmente para apoyar el diagnoacutestico de la DI en nintildeos de 2 a 7 antildeos es la escala de inteligencia Wechsler para los niveles de preescolar y primaria (WPPSI-IV es la edicioacuten reciente)22 En 2012 la WPP-SI-III fue validada en Meacutexico con las normas organiza-das en 9 bandas para nintildeos de 2 antildeos y 6 meses a 7 antildeos y 3 meses El eacutenfasis de la WIPPSI-III es menor en los conocimientos adquiridos y ofrece maacutes activida-des en forma de juegos breves para mantener el enfo-que de los nintildeos pequentildeos20
Cabe mencionar que recientemente los acadeacutemicos mexicanos han desarrollado algunas pruebas neurop-sicoloacutegicas que incluyen la evaluacioacuten neuropsicoloacutegi-ca infantil la neuropsi atencioacuten y memoria la bateriacutea neuropsicoloacutegica para la evaluacioacuten de los trastornos de aprendizaje y la bateriacutea de funciones ejecutivas y loacutebulos frontales23-26
En la DI la medicioacuten del nivel de funcionamiento adaptativo tambieacuten es imprescindible para el diagnoacutes-tico Las escalas de Vineland originalmente elabora-das en ingleacutes han sido traducidas al espantildeol y proveen una medicioacuten de la conducta adaptativa desde el na-cimiento hasta los 90 antildeos En particular permiten la evaluacioacuten de diversos aspectos del funcionamiento entre los que se encuentran la comunicacioacuten las ha-bilidades de la vida diaria la socializacioacuten las habili-dades motoras y el iacutendice de conducta adaptativa27
Evidentemente existen varias herramientas validadas y estandarizadas para apoyar el diagnoacutestico del RGD y la DI sin embargo ninguacuten resultado obtenido me-diante las escalas de evaluacioacuten puede capturar el perfil global del nintildeo fuera del contexto del hogar la escuela la comunidad y el diagnoacutestico meacutedico
Etiologiacutea
Un diagnoacutestico etioloacutegico seguacuten Schaefer-Bodenstei-ner se basa en aqueacutel que laquopuede ser traducido en informacioacuten cliacutenica uacutetil para la familia incluyendo infor-macioacuten acerca del pronoacutestico riesgo de recurrencia y modos principales de terapia disponibleraquo Por su parte Van Karnebeek agrega que para erigir un diagnoacutestico etioloacutegico debe haber laquosuficiente evidencia en la lite-ratura meacutedica que permita establecer una relacioacuten cau-sal del desorden con la DIraquo2
Se han identificado maacutes de 750 causas del RGD y la DI Dependiendo de su causa la DI puede ser pro-gresiva o no progresiva para lo cual contribuyen mu-chos factores como que la prevalencia es mayor en el geacutenero masculino y en las poblaciones afroamericana e hispana
Podemos organizar las causas en cinco categoriacuteas generales a) geneacuteticas b) trastornos metaboacutelicos c) exposicioacuten a teratoacutegenos d) complicaciones perinata-lesposnatales y e) enfermedades durante la infancia6 (Tabla 2)
El siacutendrome de Down es la causa cromosoacutemica maacutes comuacuten de la DI grave aunado a las caracteriacutesticas dismoacuterficas que presentan estos pacientes afecta a 1 de cada 850 recieacuten nacidos Le sigue el siacutendrome del cromosoma X fraacutegil que afecta a 1 de cada 4000 va-rones caucaacutesicos Las anormalidades cromosoacutemicas son responsables de aproximadamente el 40 de los casos de DI grave y el 10 de los casos leves28-30
Las causas metaboacutelicas han sido reconocidas con mayor frecuencia a traveacutes del uso del tamiz neonatal que actualmente analiza defectos en aacutecidos grasos y relacionados con el metabolismo de los aminoaacutecidos
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
47
Z Gonzaacutelez-Castillo et al Retraso global del desarrollo y discapacidad intelectual
Durante mucho tiempo la causa metaboacutelica maacutes frecuente fue la fenilcetonuria que fue la primera en tener diagnoacutestico por tamizaje neonatal Muchos pa-cientes permanecen con una causa desconocida por lo que resulta muy importante la evaluacioacuten inicial y el consiguiente estudio detallado36
abordaje diagnoacutestico
Establecer un diagnoacutestico especiacutefico es de vital im-portancia para los padres ya que el diagnoacutestico muchas veces les proporcionaraacute alivio pero tambieacuten permitiraacute predecir la evolucioacuten cliacutenica con una certidumbre
relativa se podraacute iniciar una evaluacioacuten detallada con-siderar los servicios de referencia que se emplearaacuten el tratamiento disponible las comorbilidades esperadas y la asesoriacutea geneacutetica que la familia necesita El abordaje cliacutenico de los pacientes con RGD y DI debe empezar con una historia cliacutenica detallada historia familiar de tres generaciones y examen fiacutesico que incluya valora-cioacuten neuroloacutegica y morfoloacutegica detallada
Uno de los puntos que no se debe olvidar en la eva-luacioacuten inicial de los pacientes es el examen de los sentidos del oiacutedo y la visioacuten ya que un deacuteficit en ellos repercute en la cognicioacuten y la capacidad adaptativa de los pacientes2631
Tabla 2 Causas etioloacutegicas del RGD y la DI63640
Trastornos geneacuteticos
Cromosoacutemicos siacutendrome de Down delecioacuten 4p delecioacuten 5p delecioacuten 1p36 siacutendrome de Prader‑Willi siacutendrome de Angelman siacutendrome de Williams otros
Mendeliano con herencia dominante o recesiva rasopatiacuteas siacutendrome de Cornelia de Lange esclerosis tuberosa otros
Ligados al cromosoma X siacutendrome del cromosoma X fraacutegil enfermedad de Menkes numerosos retrasos mentales ligados al cromosoma X siacutendrome de Rett otros
Multifactorial algunos defectos del tubo neural otros
Trastornos agrupados seguacuten signo‑siacutentoma principal y oacuterganos afectados
Hipotoniacutea enfermedad de Menkes siacutendrome de Prader Willi trastornos peroxisomales deficiencia de biotinidasa trastornos de purinas‑pirimidinas deficiencias de neurotransmisores defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos otros
Regresioacuten del desarrollo enfermedades lisosomales como mucopolisacaridosis y lipofuscinosis neuronal ceroidea trastornos mitocondriales deficiencias de neurotransmisores trastornos en los aacutecidos orgaacutenicos otros
Signos oculares mucopolisacaridosis (cataratas) desoacuterdenes mitocondriales (oftalmoplejia) homocistinuria (depoacutesitos corneales) paraacutelisis de la mirada (enfermedad de Gaucher Niemann Pick C) otros
Crisis convulsivas de difiacutecil control deficiencia del cofactor molibdeno deficiencia de sulfita‑oxidasa deficiencia de biotinidasa lipofuscinosis neuronal ceroidea hiperglicinemia no cetoacutesica
Hepatoesplenomegalia trastornos lisosomales trastornos del ciclo de la urea trastornos de los aacutecidos biliares trastornos del almacenamiento de glucoacutegeno
Retraso del desarrollo maacutes dismorfias Smith‑Lemli‑Optiz siacutendromes de microdelecioacuten trastornos congeacutenitos de la glucosilacioacuten
Peacuterdida auditiva β‑manosidosis
Retraso prominente del lenguaje deficiencia en los transportadores de creatinina delecioacuten 22q13
Piel maacutes tejido conectivo homocistinuria enfermedad de Menkes fucosidosis deficiencia muacuteltiple de sulfatasas galactosialidosis deficiencia de prolidasa
Exposicioacuten a teratoacutegenos
Virus de rubeola siacutefilis VIH alcohol anticonvulsivantes psicotroacutepicos drogas ilegales
Complicaciones perinatalesneonatales
Asfixia perinatal kerniacutecterus prematurez
Enfermedades o dantildeo durante la infancia
Infecciones del SNC toxicidad por plomo abuso infantil siacutendrome del nintildeo sacudido accidente automoviliacutestico
SNC sistema nervioso central
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
48
Rev Mex Neuroci 201819
Como se ha mencionado previamente en esta revisioacuten es muy importante contar con el soporte del neuroacutelogo genetista cliacutenico especialista de neurode-sarrollo psicoacutelogos y otros especialistas del aacuterea de la salud A continuacioacuten haremos una breve revisioacuten de los estudios que consideramos importantes para el abordaje de estos pacientes
Pruebas geneacuteticas
Histoacutericamente el cariotipo de bandas G habiacutea sido la prueba estaacutendar para la deteccioacuten de anormalidades cro-mosoacutemicas en el estudio del RGD y la DI Actualmente los estudios de citogeneacutetica molecular (microarreglos cro-mosoacutemicos o anaacutelisis de variantes en el nuacutemero de co-pias a nivel del genoma completo) son la prueba de eleccioacuten para estas condiciones El cariotipo permite al citogenetista visualizar y analizar el nuacutemero de cromoso-mas o el rearreglo de los mismos incluyendo ganancias (duplicaciones) y peacuterdidas (deleciones) generalmente gt 5 Mb Los microarreglos cromosoacutemicos proporcionan una resolucioacuten mucho mayor (lt 5 Mb) lo cual incrementa la sensibilidad de esta prueba para detectar deleciones o duplicaciones pequentildeas La hibridacioacuten fluorescente in situ (FISH) es otra teacutecnica disponible para el estudio de deleciones o algunas duplicaciones sin embargo tie-ne la desventaja de que se hace para una regioacuten de in-tereacutes (un uacutenico siacutendrome)23132
Los microarreglos cromosoacutemicos tienen la habilidad de detectar cambios en las copias del ADN de forma simultaacutenea en muacuteltiples locus en un genoma o prueba El cambio en el nuacutemero de copias puede incluir dele-ciones y duplicaciones en cualquier locus siempre y cuando esa regioacuten esteacute representada en el arreglo Las variantes en el nuacutemero de copias pueden tener las siguientes interpretaciones a) patogeacutenica b) variantes de significancia desconocida y c) benignas Las varian-tes de significancia desconocida son cambios que no se han descrito previamente y que pueden ser la etio-logiacutea o soacutelo un hallazgo El estudio familiar y la cola-boracioacuten para delinear precisamente el fenotipo en los pacientes y compararlo con casos ya reportados son necesarios para interpretar las variantes de significan-cia desconocida23033
Por todo lo mencionado previamente el microarreglo debe considerarse la herramienta diagnoacutestica de elec-cioacuten para aquellos pacientes con RGD y DI de causa desconocida Se estima que la tasa de diagnoacutesticos establecidos por estudios de microarreglos cromosoacute-micos es de aproximadamente del 78 al 122
El estudio de la FISH (maacutes econoacutemico que un mi-croarreglo) se puede seguir considerando como prime-ra opcioacuten en aquellos pacientes con caracteriacutesticas dismorfoloacutegicas que apunten hacia un diagnoacutestico es-peciacutefico como los siacutendromes de Prader-Willi Angel-man o Williams2
Tamizaje metaboacutelico
El porcentaje de pacientes con una enfermedad me-taboacutelica identificable como causa de la DI variacutea del 1 al 5 A pesar de que la prevalencia de las enferme-dades metaboacutelicas es baja el potencial de mejoriacutea posterior al diagnoacutestico y tratamiento es elevado2
Los errores innatos del metabolismo son un grupo diverso de trastornos del metabolismo intermedio (carbohidratos liacutepidos proteiacutenas) causados por la dis-funcioacuten de una enzima o enzimas que forma parte de las diversas viacuteas metaboacutelicas
La variacioacuten fenotiacutepica de estas enfermedades es grande y puede presentarse como una encefalopatiacutea estaacutetica pero tambieacuten pueden sospecharse en base a la historia familiar y los hallazgos fiacutesicos o de neuroimagen23435
El tamizaje de enfermedades metaboacutelicas en pacien-tes con RGD y DI tiene una eficiencia del 02-46 dentro de eacutestos el tamizaje de los trastornos de glu-cosilacioacuten y de la siacutentesis y transporte de creatinina tienen una eficacia del 14 y 28 respectivamente2 En general el abordaje metaboacutelico requiere confirmar si el paciente tuvo tamiz metaboacutelico al nacimiento y para queacute enfermedades eacuteste fue dirigido Las teacutecnicas modernas basadas en espectrometriacutea de masas estudian acilcarnitinas y niveles de aminoaacutecidos que permiten detectar la mayoriacutea de los defectos en el me-tabolismo de aminoaacutecidos aacutecidos grasos y acidemias orgaacutenicas35
El RGD es uno de los datos principales de varias enfermedades metaboacutelicas por lo que entender las caracteriacutesticas generales del mismo permitiraacute una ade-cuada identificacioacuten de los pacientes con errores del metabolismo A continuacioacuten se mencionan algunos puntos importantes que las caracterizan36
ndash El retraso en el desarrollo en las enfermedades metaboacutelicas es usualmente global lo cual implica que existe alteracioacuten en todos los dominios del desarrollo
ndash Es comuacuten encontrar trastornos de conductacom-portamiento como irritabilidad severa impulsivi-dad agresividad e hiperactividad
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
49
Z Gonzaacutelez-Castillo et al Retraso global del desarrollo y discapacidad intelectual
ndash Es usualmente progresiva Puede haber un perio-do de tiempo en el que el desarrollo es normal pero es seguido de una peacuterdida de los hitos del desarrollo previamente adquiridos
ndash Tiacutepicamente se asocia con alteraciones neuroloacutegi-cas objetivas como trastornos del tono muscular crisis convulsivas signos piramidales y extrapira-midales alteracioacuten en los pares craneales y alte-raciones especiacuteficas de los sentidos
Otros datos importantes a considerar son la edad de inicio de los siacutentomas el curso cliacutenico de la enferme-dad y los oacuterganos afectados Ademaacutes de la afeccioacuten del sistema nervioso central otros oacuterganos involucra-dos son el hiacutegado el bazo el sistema musculoesqueleacute-tico la piel y el tejido conectivo236
En base a los sistemas afectados siacutentoma o signo principal se puede hacer un abordaje dirigido (Tabla 2)
Estudios de imagen
No existe un consenso sobre el papel que desempe-ntildean los estudios de neuroimagen en la evaluacioacuten de los pacientes con RGD y DI Existe discrepancia res-pecto a cuaacutendo se deben solicitar los estudios de neuroimagen y las recomendaciones van desde soli-citarlas a todos los pacientes con RGDDI o solamente a aqueacutellos en los que el examen fiacutesico apoya una in-dicacioacuten especiacutefica como microcefalia2
Como regla general una anomaliacutea cerebral encon-trada por neuroimagen puede sugerir una causa es-peciacutefica de RGD y DI pero aislada no es suficiente para determinar una causa Ciertamente los estudios de neuroimagen son una herramienta diagnoacutestica im-portante ya que pueden sugerir un diagnoacutestico y per-mitir un abordaje maacutes especiacutefico en el momento de solicitar las pruebas metaboacutelicas y geneacuteticas necesa-rias para confirmar el diagnoacutestico inicial En la literatura meacutedica existe una variedad de reportes de cohortes de pacientes en los que se presenta un rango de entre el 6 y el 80 con anormalidades cerebrales y RGDDI23738
Asiacute pues persiste la pregunta sobre en queacute pacien-tes deben considerarse los estudios de imagen La American Academy of Neurology (AAN) y la Child Neu-rology Society (CNS) recomiendan los estudios de neuroimagen como parte de la evaluacioacuten diagnoacutestica particularmente en aquellos pacientes con hallazgos anormales en el examen neuroloacutegico Adicionalmente establecen que la resonancia magneacutetica (RM) es pre-ferible a la tomografiacutea computarizada Es posible en-contrar en el 30-40 de los pacientes una anormalidad
en la RM sin embargo solamente una fraccioacuten peque-ntildea de estos pacientes terminaran con un diagnoacutestico especiacutefico2
Otros autores optan por realizar una RM si el paciente tiene un retraso en maacutes de un dominio o bien si tiene al menos afectacioacuten en tres dominios del neurodesarrro-llo Sin embargo nosotros consideramos que el estudio de imagen en nuestro medio debe ser el primer paso a realizar si el paciente no ha tenido tamizaje neonatal basado en espectrometriacutea de masas ya que el estudio de neuroimagen nos orientaraacute sobre la posibilidad de un defecto metaboacutelico Ademaacutes hay que considerar que la neuroimagen tiene el potencial de revelar no soacutelo defec-tos metaboacutelicos sino tambieacuten malformaciones congeacutenitas dantildeo perinatal hipoacutexico-isqueacutemico y otros siacutendromes geneacuteticos3940 A continuacioacuten se mencionan los hallazgos que se pueden reportar en la RM y que ameritaraacuten el enviacuteo a los especialistas4142
ndash Alteraciones estructurales holoprosencefalia polimicrogiria paquigiria heterotopias subcortica-les disgenesia del cuerpo calloso hipoplasia ce-rebelar hipoplasia pontina y cisura de Silvio amplia
ndash Anormalidades de la sustancia blanca se obser-van como hiperintensidades o hipointensidades en las secuencias T2 y fluid-attenuated inversion re-covery (FLAIR) de la RM las cuales pueden ser simeacutetricas o no difusas o localizadas a ciertas regiones como el tronco encefaacutelico y los loacutebulos temporales y frontales entre otras regiones
ndash Anormalidades en la sustancia gris se refieren a las afecciones en los ganglios basales y el taacutelamo
ndash Degeneracioacuten quiacutestica
Otros estudios
Los estudios electrofisioloacutegicos como la electroen-cefalografiacutea (EEG) deberaacuten realizarse solamente en los pacientes con crisis convulsivas evidencia de re-gresioacuten en el lenguaje o anormalidades conductuales que sugieran un siacutendrome epileacuteptico como por ejemplo el siacutendrome de Landau-Kleffner43
Los reportes publicados por la AAP AAN y CNS es-tablecen un marco de referencia para la evaluacioacuten de los pacientes con RGD y DI de igual manera que pro-veen algoritmos diagnoacutesticos Sin embargo teniendo en cuenta las diferencias que existen en los sistemas de salud de cada paiacutes asiacute como en la accesibilidad a estudios geneacuteticos moleculares y enzimaacuteticos seguir estas recomendaciones en el orden sugerido es difiacutecil
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
50
Rev Mex Neuroci 201819
por lo que el proceso de evaluacioacuten diagnoacutestica tiene una gran variacioacuten geograacutefica
En esta revisioacuten presentamos en base a la literatura meacutedica actualizada que se ha revisado un algoritmo diagnoacutestico simple que proveeraacute a los diferentes
profesionales de la salud del primer nivel de atencioacuten que esteacuten en contacto con estos pacientes solicitar los estudios iniciales asiacute como reconocer las indicaciones de referencia a los especialistas (Fig 1) Este algoritmo se ha elaborado ponderando no solamente la
Figura 1 Algoritmo diagnoacutestico para la evaluacioacuten de pacientes con RGD y DI de causa desconocida HC historia cliacutenica HF historia familiar PC periacutemetro cefaacutelico MS mass spectrometry Test metaboacutelicos iniciales en sangre aminoaacutecidos homocisteiacutena perfil de acilcarnitinas Test en orina aacutecidos orgaacutenicos metabolitos de creatinina purinas pirimidinas screening para mucopolisacaridosis y oligosacaacuteridos
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
51
Z Gonzaacutelez-Castillo et al Retraso global del desarrollo y discapacidad intelectual
costo-eficiencia de cada una de las pruebas diagnoacutesti-cas sino tambieacuten considerando en cada paso la inclu-sioacuten de la mayoriacutea de las posibles causas etioloacutegicas Esto minimizaraacute los gastos en pruebas innecesarias y permitiraacute que una vez el paciente se encuentre con el especialista adecuado pueda realizarse un enfoque diagnoacutestico dirigido
tratamiento
Dado que el objetivo de esta revisioacuten no es abordar el tratamiento que ademaacutes es muy amplio y dependeraacute de la causa especiacutefica nos limitaremos a mencionar las diferentes categoriacuteas existentes
El tratamiento puede dividirse en tres categoriacuteas principales a) los dirigidos a la causa especiacutefica como por ejemplo la restriccioacuten dieteacutetica en los pacientes con fenilcetonuria b) tratamiento de las comorbilidades fiacutesicas y mentales que permitan al paciente mejorar su funcionamiento y sus habilidades y c) intervenciones cognitivas y conductuales educacioacuten especial soporte psicosocial y rehabilitacioacuten36
Conclusiones
Es evidente que el abordaje diagnoacutestico del RGD y la DI requiere de un equipo multidisciplinario que pue-da sopesar los datos cualitativos como las percepcio-nes de los padres y maestros y las observaciones cliacutenicas asiacute como los datos cuantitativos como las escalas de inteligencia los estudios de neuroimagen y los estudios geneacuteticos De acuerdo con las recomen-daciones de la AAP la participacioacuten conjunta del equi-po de profesionales de la salud con los padres y la consideracioacuten del contexto biopsicosocial facilitan una toma de decisiones compartida y una atencioacuten centra-da en el pacientefamilia44 No obstante la realidad del contexto geograacutefico debe imperar para optimizar el abordaje y extender el beneficio de un diagnoacutestico a los pacientes latinoamericanos
declaracioacuten de conflictos de intereacutes
No existen potenciales conflictos de intereacutes para nin-guno de los autores en este informe cientiacutefico
Fuentes de financiamiento
Los autores no han declarado fuente alguna de fi-nanciamiento para este informe cientiacutefico
Bibliografiacutea 1 Tasseacute MJ Luckasson R Schalock RL The relation between intellectual
functioning and adaptative behavior in the diagnosis of intellectual disa-bility Intellect Dev Disabil 201654(6)381-90
2 Moeschler JB Shevell M Committee on Genetics Comprehensive eva-luation of the child with intellectual disability or global developmental delays Pediatrics 2014134(3)e903-18
3 Boat TF Wu JT National Academies for Sciences Engineering and Medicine Mental disorders and disabilities among low-income children Washington DC The National Academies Press 2015
4 Hodapp RM Urbano RC So SA Using an epidemiological approach to examine outcomes affecting young children with Down syndrome and their families Downs Syndr Res Pract 200610(2)83-93
5 Van Naarden BK Christensen D Doernberg N Schieve L Rice C Wiggins L et al Trends in the prevalence of autism spectrum disor-der cerebral palsy hearing loss intellectual disability and vision impairment metropolitan atlanta 1991-2010 PLoS One 201510 30124120
6 Weiss R Intellectual disability and developmental disorders in children En Weiss R Introduction to abnormal child and adolescent psychology 3a ed Los Aacutengeles CA SAGE Publications 2017 p 88-126
7 La discapacidad en Meacutexico datos al 2014 Meacutexico Instituto Nacional de Estadiacutestica y Geografiacutea 2016
8 American Psychiatric Association Diagnostic and statistical manual of mental disorders (5th ed) Arlington VA American Psychiatric Publishing 2013
9 Verdugo-Alonso MA Arias-Martiacutenez B Guilleacuten-Martiacuten VM Vicente-Saacuten-chez E La escala de intensidad de apoyos para nintildeos y adolescentes (SIS-C) en el contexto espantildeol Siglo Cero Revista Espantildeola sobre Discapacidad Intelectual 20144524-40
10 Child Development Developmental Monitoring and Screening Centers for Disease Control and Prevention (CDC) [Acceso en febrero de 2017] Disponible en httpswwwcdcgovncbdddchilddevelopmentscreeninghtlm)
11 Comisioacuten Nacional de Proteccioacuten Social en Salud Manual para la eva-luacioacuten de menores de cinco antildeos con riesgo de retraso en el desarrollo 1a ed Meacutexico DF Secretariacutea de Salud 2013
12 Reed RA Snyder D A Review of Instruments Used In the Assessment of Children Pennsylvania Psychological Convention 2014
13 Anderson PJ Burnett A Assessing developmental delay in early child-hood-concerns with the Bayley-III scales Clin Neuropsychol 201731(2) 371-81
14 Bagnato SJ Macey M Salaway J Lehman C Research foundations for conventional tests and testing to ensure accurate and representative early intervention eligibility Pittsburgh PA Childrenacutes Hospital of Pitts-burg of UPMC Early Childhood Partnerships-TRACE Center for Exce-llence and US Department of Education Office of Special Education Programs 2007 p 1-48
15 Schonaut L Salinas P Armijo I Schonstedt M Aacutelvarez J Manriacutequez O Validacioacuten de un cuestionario autoadministrado para la evaluacioacuten del desarrollo psicomotor Rev Chil Pediatr 200980513-9
16 Singh A Jung Yeh C Boone Blanchard S Ages and Stages Question-naire a global screening scale Bol Med Hosp Infant Mex 201774(1)5-12
17 Council on Children With Disabilities Section on Developmental Beha-vioral Pediatrics Bright Futures Steering Committee Medical Home Ini-tiatives for Children With Special Needs Project Advisory Committee Identifying infants and young children with developmental disorders in the medical home an algorithm for developmental surveillance and scree-ning Pediatrics 2006118(1)405-20
18 Maacuterquez-Caraveo ME Zanabria-Salcedo M Peacuterez-Barroacuten V Agui-rre-Garciacutea E Arciniega-Buenrostro L Galvaacuten-Garciacutea CS Epidemiologiacutea y manejo integral de la discapacidad intelectual Salud Mental 2011 34443-9
19 Wechsler D WISC-IV Escala Wechsler de inteligencia para nintildeos-IV manual teacutecnico versioacuten estandarizada 1a ed Meacutexico DF Manual Mo-derno 2007
20 Saacutenchez-Escobedo P Esquivel-Ancona F Hollingworth L Intellectual assessment of children and youth in Mexico past present and future International Journal of School amp Educational Psychology 20164247-53
21 Wechsler Intelligence Scale for Children 5a ed en espantildeol 2017 Dis-ponible en httpswwwpearsonclinicalcompsychologypro-ducts100001936wechsler-intelligence-scale-for-children-fifth-edi-tion-spanishhtmltab-details
22 Syeda MM Climie EA Test review Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence-Fourth Edition L Psychoeduc Assess 201432265-72
23 Matute E Inozemtseva O Gonzaacutelez-Reyes AL Chamorro Y La evaluacioacuten neuropsicoloacutegica infantil (ENI) historia y fundamentos teoacutericos de su va-lidacioacuten Un acercamiento praacutectico a su uso y valor diagnoacutestico Revista de Neuropsicologiacutea Neuropsiquiatriacutea y Neurociencias 20141468-95
24 Ostrosky-Soliacutes F Goacutemez-Peacuterez E Matute E Rosselli M Ardila A Pine-da D NEUROPSI ATTENTION AND MEMORY a neuropsychological
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
52
Rev Mex Neuroci 201819
test battery in Spanish with norms by age and educational level Appl Neuropsychol 200714(3)156-70
25 Yaacutentildeez-Teacutellez G Prieto-Corona D Bateriacutea neuropsicoloacutegica para la eva-luacioacuten de los trastornos del aprendizaje Baneta Meacutexico DF Manual Moderno 2013
26 Flores-Laacutezaro JC Ostrosky-Soliacutes F Lozano A Bateriacutea de funciones frontales y ejecutivas presentacioacuten Revista de Neuropsicologiacutea Neu-ropsiquiatriacutea y Neurociencia 20088141-58
27 Ray-Subramanian CE Huai N Weismer SE Brief report adaptative and cognitive skills for toddlers on the autism spectrum J Autism Dev Disord 201141(5)679-84
28 Parker SE Mai CT Canfield MA Rickard R Wang Y Meyer RE et al Updated National Birth Prevalence estimates for selected birth defects in the United States 2004-2006 Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2010 88(12)1008-16
29 Coffee B Keith K Albizua I Malone T Mowrey J Sherman SL et al Incidence of fragile X syndrome by newborn screening for methylated FMR1 DNA Am J Hum Genet 200985(4)503-14
30 Karam SM Riegel M Segal SL Feacutelix TM Barros AJ Santos IS et al Genetic causes of intellectual disability in a birth cohort a population-ba-sed study Am J Med Genet A 2015167(6)1204-14
31 Srour M Shevell M Genetics and the investigation of developmental delayintellectual disability Arch Dis Child 201499(4)386-99
32 Shevell M Ashwal S Donley D Flint J Gingold M Hirtz D et al Prac-tice parameter evaluation of the child with global developmental delay report of the Quality Standars Subcommittee of the American Academy of Neurology and The Practice Committee of the Child Neurology Socie-ty Neurology 200360(3)367-80
33 Battaglia A Doccini V Bernardini L Novelli A Loddo S Capalbo A et al Confirmation of chromosomal microarray as a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental delay intellectual disability autism spectrum disorders and dysmorphic features Eur J Paediatr Neurol 201317(6)589-99
34 Michelson DJ Shevel MI Sherr EH Moeschler JB Gropman AL Ashwal S Evidence report Genetic and metabolic testing on children
with global developmental delay report of the Quality Standars Sub-committee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society Neurology 201177(17) 1629-35
35 Van Karnebeek CD Shevell M Zschocke J Moeschler JB Stockler S The metabolic evaluation of the child with an intellectual developmental disorder diagnostic algorithm for identification of treatable causes and new digital resource Mol Genet Metab 2014111(4)428-38
36 Eun SH Hahn SH Metabolic evaluation of children with global develop-mental delay Korean J Pediatr 201558(4)117-22
37 Griffiths PD Batty R Warren D Hart A Sharrard M Mordekar SR et al The use of MR imaging and spectroscopy of the brain in children inves-tigated for developmental delay what is the most appropriate imaging strategy Eur Radiol 201121(9)1820-30
38 Jauhari P Boggula R Bhave A Bhargava R Singh C Kohli N et al Aetiology of intellectual disability in paediatric outpatients in Northern India Dev Med Child Neurol 201153(2)167-72
39 Poretti A Blaser SI Lequin MH Fatemi A Meoded A Northington FJ et al Neonatal neuroimaging findings in inborn errors of metabolism J Magn Reson Imaging 201337(2)294-312
40 Ibrahim M Parmar HA Hoefling N Srinivasan A Inborn errors of meta-bolism combining clinical and radiological clues to solve the mystery Am J Roentgenol 2014203(3)315-27
41 Murias K Moir A Myers KA Liu I Wei XC Systematic review of MRI findings in children with developmental delay or cognitive impairment Brain Dev 201739(8)644-55
42 Barkovich AJ An approach to MRI of metabolic disorders in children J Neuroradiol 200734(2)75-88
43 Sherr EH Shevell MI Global developmental delay and intellectual disa-bility En Swaimanacutes pediatric neurology principles and practice 6ordf ed Elsevier 2018 p 418-23
44 Council on Children with Disabilities and Medical Home Implementation Project Advisory Committee Patient-and family-centered care coordina-tion a framework for integrating care for children and youth across multiple systems Pediatrics 2014133(5)1451-60
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
53
Evidencia proveniente de estudios en modelos animales acerca de los efectos del ejercicio y el enriquecimiento ambiental sobre la neurogeacutenesis en el adultoBryan Montero-HerreraCentro de Investigacioacuten en Neurociencias Universidad de Costa Rica Costa Rica
Revista Mexicana de Neurociencia
artiacuteCulo dE rEvisioacuten
resumen
Referirse a neurogeacutenesis hace parecer que sea un tema muy reciente en el campo de la ciencia pero la realidad es que se estaacute investigando aproximadamente desde 1962 antildeo en el que aparecioacute el primer experimento que usaba modelos animales para medir el incremento en la cantidad de neuronas en ciertas zonas del cerebro Desde ese momento se han desarrollado muchas investigaciones que buscan descubrir coacutemo se lleva a cabo este proceso y queacute factores lo modulan Esta revisioacuten se enfoca en el ejercicio (aeroacutebico yo contra resistencia) y el enriquecimiento ambiental (EA) como dos de las condiciones principales que se han asociado con la neurogeacutenesis en el adulto Los resultados de los artiacuteculos demues-tran que tanto el ejercicio como el EA promueven la formacioacuten de nuevas neuronas aunque el ejercicio produce mayores efectos
Palabras clave Ejercicio aeroacutebico Ejercicio contra resistencia Ambiente enriquecido Neurogeacutenesis Factor neurotroacutefico derivado del cerebro (BDNF)
Evidence coming from animal model studies about exercise effects and environmental enrichment on adults neurogenesis
abstract
Referring to neurogenesis seems to be a very recent issue in the field of science but the reality is that it has been investigated since the year 1962 when appeared the first experiment using animal models to measure the increase of neurons amount in certain areas of the brain Since that time many researches have been developed that seek to discover how this process is carried out and what factors modulate it This review focuses on exercise and environmental enrichment as two of the main associated conditions that have been associated with neurogenesis This review focuses on exercise (aerobic andor resis-tance) and environmental enrichment as two of the main conditions that have been associated with neurogenesis in adults The results of the articles show that both exercise and environmental enrichment promote the formation of new neurons however exercise produces greater effects
Key words Aerobic exercise Resistance training Enriched environment Neurogenesis Brain derived neurotrophic factor (BDNF)
Correspondencia Bryan Montero-Herrera
E-mails bryan_mh2005hotmailcom
Disponible en internet 03-01-2019
Rev Mex Neuroci 201819(6)53-69
wwwrevmexneurocienciacom
Fecha de recepcioacuten 18-10-2017
Fecha de aceptacioacuten 12-10-2018
DOI 1024875RMNM18000016
1665-5044copy 2018 Academia Mexicana de Neurologiacutea AC Publicado por Permanyer Meacutexico Este es un artiacuteculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (httpcreativecommonsorglicensesby-nc-nd40)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
54
Rev Mex Neuroci 201819
introduccioacuten
Hasta la fecha se han realizado numerosas investi-gaciones que evidencian los beneficios de la praacutectica de ejercicio (EJF) o actividad fiacutesica regular en la salud fiacutesica fisioloacutegica y psicoloacutegica-mental de las personas1-5 Estos estudios se han desarrollado con poblaciones que padecen o han padecido alguna en-fermedad asiacute como tambieacuten en personas sanas y en ambos casos los resultados obtenidos han sido positi-vos Por mencionar algunos mejora la resistencia la fuerza el autoconcepto fiacutesico la motivacioacuten y la pre-sioacuten arterial entre otros12
Debido a todos los cambios que se producen en el cuerpo durante y despueacutes de la realizacioacuten del EJF los investigadores consideran al EJF como la laquopolipiacuteldo-raraquo es decir un proceso que se encarga de liberar una gran cantidad de sustancias como interleucina (IL) 6 (IL-6) IL-3 IL-4 factor neurotroacutefico derivado del cere-bro (BDNF) factor de crecimiento insuliacutenico 1 (IGF-1) y factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) en-tre otras que se activan por medio del EJF y que van a actuar en diferentes zonas del organismo y a provo-car una cascada de reacciones en diversos sistemas y oacuterganos6
De las proteiacutenas mencionadas anteriormente se van a considerar principalmente dos que actuacutean a nivel del cerebro favoreciendo el proceso conocido como neu-rogeacutenesis Eacutestas son el BDNF y el IGF-1
En esta revisioacuten se define neurogeacutenesis como la formacioacuten de nuevas neuronas en el sistema nervioso central a partir de una ceacutelula madre7 Estas nuevas neuronas cuentan con maacutes ramificaciones dendriacuteticas y cierta densidad de las espinas dendriacuteticas lo que aumenta la probabilidad de que ocurran sinapsis (pro-ceso por el cual las neuronas se comunican unas con otras) entre ellas y las neuronas ya formadas Se dis-tinguen dos tipos de neurogeacutenesis una que se lleva a cabo en la etapa prenatal y posnatal (antes de ingresar en la etapa adulta) la cual se conoce desde hace mu-cho tiempo y otra que ocurre en la etapa adulta El descubrimiento de este segundo tipo rompioacute un para-digma muy antiguo pues antes se pensaba que en el adulto no podiacutean formarse ni desarrollarse nuevas ceacute-lulas nerviosas89 El presente artiacuteculo se centraraacute en este tipo de neurogeacutenesis
Existen diferentes condiciones que se han asociado con un incremento en la neurogeacutenesis en el adulto entre las que destacan el EJF y el EA Este uacuteltimo se refiere a una condicioacuten en la que se estimulan los sentidos de los sujetos (sean animales o personas)
incluyendo en un ambiente particular componentes de interaccioacuten social (varios individuos en un mismo lugar) yo componentes sensoriales de diferentes modalida-des (visuales taacutectiles olfatorios o propioceptivos)10-12 Otra particularidad de los EA es que los elementos sensoriales se van cambiando constantemente con el objetivo de estimular los diferentes sentidos de los participantes (personas o animales) para que no se habituacuteen a una sola condicioacuten1314
definicioacuten y formacioacuten de la neurogeacutenesis
A diacutea de hoy se sabe que la neurogeacutenesis se pre-senta en las diferentes etapas del desarrollo del ser humano (prenatal nacimiento nintildeez adolescencia adultos y adultos mayores) no obstante algunos auto-res aclaran que los investigadores teniacutean la idea de que la neurogeacutenesis se iniciaba en la etapa prenatal y continuaba aproximadamente hasta la adolescencia89 Pero con la aparicioacuten de diversos estudios se logroacute aportar evidencia para probar que la neurogeacutenesis tambieacuten se desarrolla en personas adultas e incluso en personas adultas mayores1516
Es importante distinguir los teacuterminos de neurogeacutenesis y neuroplasticidad ya que en ocasiones son conside-rados como dos procesos similares pero en realidad no lo son Por un lado la neurogeacutenesis en el adulto es la formacioacuten de nuevas neuronas en esa etapa del de-sarrollo y se da especiacuteficamente en dos zonas del ce-rebro el giro dentado y el bulbo olfatorio17 Por el otro lado la neuroplasticidad es la capacidad del cerebro para modificar sus conexiones sinaacutepticas como res-puesta a los cambios a los que se ve sometido el indi-viduo18 Algunas de las modificaciones son aumento en el nuacutemero de sinapsis y ceacutelulas gliales e incremento en las prolongaciones de las espinas dendriacuteticas19
En el adulto la formacioacuten de nuevas neuronas puede darse en dos zonas del cerebro (bulbo olfatorio y giro dentado del hipocampo) en las que ocurren la divisioacuten celular la migracioacuten y la diferenciacioacuten2021 La neuro-geacutenesis comienza con la activacioacuten de las ceacutelulas madre si eacutestas se alojan en el bulbo olfatorio la neu-rogeacutenesis se produce en la zona subventricular (ZSV) y si corresponden a las del giro dentado se produce en la zona subgranular (ZSG)22
Las ceacutelulas madre en su proceso de divisioacuten pueden convertirse en neuronas o en neurogliacutea Estas ceacutelulas migran (Fig 1) hacia la ZSV o ZSG y de ahiacute se desplazan hacia el giro dentado o el bulbo olfatorio en una fase conocida como laquocadena rostral migratoriaraquo23 Una vez alojadas en las zonas correspondientes las ceacutelulas que
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
55
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
lograron formarse como neuronas (etapa de diferenciacioacuten) tardaraacuten entre cuatro y siete semanas para establecer sinapsis con las neuronas que ya se encontraban en esa regioacuten cerebral (etapa de sinaptogeacutenesis) completando con esto el proceso de neurogeacutenesis23
Historia de la neurogeacutenesis
La neurogeacutenesis es uno de esos casos en los cuales se rompioacute un mito en la sociedad y un paradigma de las neurociencias pues se pensaba que el nacimiento de neuronas en el cerebro del adulto era algo imposi-ble Los primeros estudios elaborados en el aacuterea de la neurogeacutenesis se atribuyen a Altman quien en 1962 y posteriormente en 1965 (junto con G Das) logroacute probar por vez primera el surgimiento de nuevas neuronas en el bulbo olfatorio y el giro dentado del hipocampo de ratas adultas2425
El primer artiacuteculo en sugerir que este proceso tam-bieacuten se presentaba en el cerebro de las personas adultas fue llevado a cabo por Eriksson et al en 1998 en pacientes con caacutencer16 que recibieron inyecciones de bromodesoxiuridina (BrdU) Este meacutetodo permite estudiar la fase en la cual las ceacutelulas se estaacuten repli-cando y donde nuevas copias de ADN estaacuten siendo formadas26 Los autores observaron que con estas
inyecciones habiacutea nuevas neuronas en la zona del giro dentado Cabe resaltar que el objetivo inicial con la BrdU era cuantificar las ceacutelulas tumorales pero termi-naron descubriendo la neurogeacutenesis en el adulto16
Tras este descubrimiento algunos investigadores plantearon la hipoacutetesis de si habriacutea alguna modificacioacuten en la cantidad de neuronas producidas dependiendo de la actividad que hicieran las ratas27 Asiacute pues colo-caron a animales en cuatro condiciones diferentes (na-dar correr EA y control) con el fin de estudiar los posibles cambios en el cerebro Y demostraron que el nuacutemero de neuronas producidas al correr o con EA es mayor (p lt 005) que nadando por su parte la condi-cioacuten control no mostroacute cambios notorios Este estudio fue pionero y motivoacute nuevas liacuteneas de investigacioacuten en materia de la neurogeacutenesis principalmente relaciona-das con el EJF y el EA28-30
Principales factores promotores ejercicio y enriquecimiento ambiental
Como se mencionoacute previamente el EJF y el EA generan cambios a nivel cerebral que favorecen la neurogeacutenesis A continuacioacuten se exponen las dos condiciones (EJF y EA) por separado para analizar los efectos que conllevan cada una de ellas y luego se comentaraacuten artiacuteculos en los
Figura 1 Zonas cerebrales en las que ocurre el proceso de neurogeacutenesis presentes en ratas Vista sagital de un cerebro de rata adulta donde se detallan las dos regiones en las cuales se conoce que la neurogeacutenesis se lleva a cabo en la etapa adulta el giro dentado en la formacioacuten hipocampal y la ZSV del bulbo olfatorio (imagen original de Montero Herrera B y Cambronero E 2017)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
56
Rev Mex Neuroci 201819
que se combinan ambas condiciones Surge por lo tanto la pregunta de si bajo esas condiciones se produciraacute maacutes o menos neurogeacutenesis
Ejercicio
En diferentes estudios3031 se ha demostrado que el EJF tiene una activacioacuten cortical y cerebral maacutes alta en comparacioacuten con el EA lo cual se traduce en un incre-mento del volumen sanguiacuteneo y el flujo cerebral32 asiacute como tambieacuten en un incremento en la angiogeacutenesis y la sinaptogeacutenesis33 un mayor aporte de glucosa34 y un au-mento de proteiacutenas como BDNF e IGF-1 en sangre35-37
En 2011 un grupo de cientiacuteficos sometieron unas ratas Wistar de dos meses a diferentes condiciones y establecieron cuatro grupos el primero fue el de ratas sedentarias que no se ejercitaron y los otros tres gru-pos se ejercitaron en una banda sin fin bajo diferentes programas pero todos durante 40 mindiacutea a 10 millash (06 kmh) El segundo grupo (el primero de las ratas ejercitadas) siguioacute el programa durante tres diacuteas el tercero por siete diacuteas y el uacuteltimo durante 15 diacuteas38
Al finalizar todos los grupos de animales ejercitados presentaron niveles mayores de BDNF en el hipocam-po en comparacioacuten con los animales sedentarios En-tre los grupos ejercitados el que trabajoacute por 15 diacuteas mostroacute los niveles maacutes altos para este factor aunque tambieacuten hay estudios en los que se alcanzaron incre-mentos en el BDNF en ratas que corrieron por tres y siete diacuteas28
En otro estudio se aplicaron tres experimentos al mismo tiempo con el fin de medir la neurogeacutenesis como respuesta a diferentes condiciones el primer experimento consistiacutea en comparar un grupo de ratas sedentarias otras que corriacutean cada cierto tiempo un tercer grupo que teniacutea a disposicioacuten la banda para co-rrer cuando quisieran (lo haciacutean voluntariamente) y las uacuteltimas perteneciacutean al grupo HIIT (High intensity inter-val training) las cuales realizaban 5 min de EJF al 50-60 y 3 min al 85-90 para mantener dicha inten-sidad teniacutean un sistema (rejilla electrificada) para que en caso de que la bajaran volvieran a aumentarla En total estuvieron en estudio durante siete semanas29
Los autores encontraron que la neurogeacutenesis fue mayor en los grupos que practicaron EJF aeroacutebico (siendo maacutes alta en aquellas ratas que corrieron maacutes distancia en la banda) en comparacioacuten con todos los demaacutes grupos los sedentarios los HIIT y los que lle-varon a cabo EJF contra resistencia29 Estos datos concuerdan con los de otros autores que tambieacuten encuentran efectos a favor del EJF aeroacutebico3940
Respecto al EJF contra resistencia algunos investi-gaciones han hallado incrementos de la proteiacutena IGF-1 tanto en sangre como a nivel del hipocampo (la cual es una de las promotoras de la neurogeacutenesis) En este estudio las ratas trabajaron siete semanas un total de cinco veces por semana de ahiacute que los resultados fueran diferentes3941 Cabe destacar que el EJF aeroacute-bico incrementa maacutes el BDNF y el EJF contra resisten-cia el IGF-142-44
Enriquecimiento ambiental
La mayoriacutea de las investigaciones sobre EA se han realizado exponiendo a los animales a dos tipos de enriquecimiento el primero es de tipo fiacutesico en el que se incluyen elementos como juguetes tuacuteneles o ruedas para hacer EJF en cada una de las jaulas y el segundo es enriquecimiento social en el que se favorece la interaccioacuten entre animales alojaacutendolos juntos en una jaula4546
Es normal ver dentro de los estudios de EA la colo-cacioacuten de ruedas para hacer EJF no obstante ya anteriormente se comentoacute acerca de los beneficios del EJF en los procesos de la neurogeacutenesis de ahiacute que en este apartado sea importante exponer trabajos en los que la variable EJF no esteacute presente sin embargo en caso de que hubiera EJF eacuteste debe realizarse en una caja aparte de las otras condiciones de EA (sen-sorial o social) con el fin de posibilitar tener un mejor panorama sobre los beneficios que brinda el EA por siacute soacutelo y no combinaacutendolo con el EJF
Para llevar a cabo esta investigacioacuten se utilizaron dos grupos de ratones un grupo fue mantenido en condicio-nes estaacutendar (26 x 42 x 18 cm) y en el otro se manteniacutean de cinco a seis ratones en una caja grande (44 x 62 x 28 cm) con tubos de comida rueda tuacuteneles escaleras y refugios Ademaacutes cada uno de estos elementos se cambiaba de posicioacuten diariamente y se sustituiacutean por otros cada semana El estudio mostroacute un aumento de aproximadamente el doble en el nuacutemero de neuronas (medido con BrdU) y un incremento en los niveles de BDNF en el giro dentado en el grupo de cinco a seis ratones en la caja grande con respecto a los animales que fueron alojados en condiciones estaacutendar47
En otro artiacuteculo pero utilizando uacutenicamente ratones hembra de tres meses de edad los investigadores formaron tres grupos el primero era de control el se-gundo realizoacute EJF en una rueda y el tercero estaba en un EA (tuacuteneles juguetes y materiales de nido) A los 13 diacuteas de haber comenzado el experimento seis ratones de cada condicioacuten fueron escogidos para
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
57
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
estudiar los cambios neuronales (usando BrdU) en el bulbo olfatorio y el hipocampo Posteriormente los re-sultados fueron comparados con los de otros ocho ratones que permanecieron en sus cajas por 43 diacuteas maacutes (ya que eacuteste es un tiempo suficiente para que las nuevas ceacutelulas migren hacia una determinada zona y logren diferenciarse) y asiacute poder establecer cuaacutentas neuronas nuevas se habiacutean formado en ese tiempo48
En las conclusiones del experimento anterior se hace eacutenfasis en que situaciones de EA tambieacuten son benefi-ciosas para el incremento en el nuacutemero de neuronas Estos cambios suceden tanto en el bulbo olfatorio como en el hipocampo siendo el hipocampo el aacuterea cerebral que maacutes neurogeacutenesis presenta cuando se compara con el bulbo olfatorio48
Maacutes recientemente en otro estudio se agruparon ratones Swiss macho con edades comprendidas entre 25 y 30 diacuteas u 8-12 semanas en cuatro condiciones diferentes cinco ratones en una caja con condicioacuten estaacutendar un uacutenico ratoacuten en una caja estaacutendar cinco ratones en una caja con EA (refugio de plaacutestico dos rollos de cartoacuten tres juguetes y cintas con texturas distintas) y el uacuteltimo grupo era un uacutenico ratoacuten en un EA igual al anterior Los resultados muestran que las con-diciones en las que se presentaban alguacuten tipo de EA los valores de neurogeacutenesis en el giro dentado y el bulbo olfatorio eran mayores De igual forma cuando se analizan los dos grupos sin ninguacuten tipo de EA se observa que existe formacioacuten de nuevas neuronas en la caja que conteniacutea varios ratones mientras que en la del ratoacuten solo esto no sucedioacute46
Este estudio subraya la tambieacuten importancia de la interaccioacuten social para favorecer el proceso de neuro-geacutenesis pero resulta preciso resaltar que los resulta-dos alcanzados en el nuacutemero de neuronas que nacen son mayores cuando se combina la interaccioacuten social con un EA que si solamente se presenta el factor so-cial como variable Aunadas a las comentadas en este apartado hay otras investigaciones que llegan a con-clusiones similares4950
Ejercicio y enriquecimiento ambiental
Con el objetivo de estudiar los efectos del EJF y el EA independientemente e interactuando entre ellos se realizoacute un estudio en dos partes Para la primera se utilizaron un total de 40 ratones hembra distribuidas en cuatro grupos control EJF (dentro de una misma jaula habiacutea 10 ruedas para que corrieran una para cada ratoacuten) EA (tuacuteneles igluacutees bolas trozos de madera y cabantildeas para escalar) y EA maacutes EJF (se incluiacutean los
elementos que se mencionaron anteriormente para la condicioacuten de EA y EJF) En los primeros 12 diacuteas los animales recibieron inyecciones de BrdU y el diacutea 13 se tomaron cinco ratones de cada grupo para analizar los cambios a nivel neuronal los restantes permane-cieron hasta el final del estudio (diacutea 43)51
En el caso del segundo experimento se utilizoacute una muestra de 48 ratones hembra divididas en los mismos grupos utilizados en el primer experimento (control EJF EA y EA con EJF) y ademaacutes se aplicoacute una prueba de campo abierto (el diacutea 30) durante 20 min con el objetivo de medir su desplazamiento Este experimento se prolongoacute tambieacuten durante 43 diacuteas
Los resultados en ambos experimentos demostraron que los niveles de BDNF y la cantidad de neuronas que se obtienen en las condiciones en las que se rea-liza EJF corriendo en la rueda son significativamente maacutes elevados que en la condicioacuten control y en la con-dicioacuten en la que los animales eran expuestos uacutenica-mente al EA A partir de los datos obtenidos los auto-res sugieren que tanto el EJF como el EA permiten el incremento en el nuacutemero de neuronas51-53
En un experimento similar al anterior se analizan 32 ratones en diferentes situaciones ocho ratones en una condicioacuten control ocho ratones en un EA (lecho ju-guetes bebidas dulces y golosinas de comidas) ocho ratones que haciacutean EJF voluntariamente en una rueda y los uacuteltimos ocho teniacutean una combinacioacuten de EA con ruedas para correr En cada uno de estos ambientes los ratones estuvieron 32 diacuteas en los cuales los pri-meros 10 diacuteas les administraron inyecciones con BrdU para identificar los cambios en el nuacutemero de neuronas nuevas en el hipocampo54
Se observoacute un incremento significativo en el nuacutemero de neuronas en los animales que se encontraban en las dos condiciones que involucraban correr (EJF vo-luntario en una rueda y la combinacioacuten de EA con ruedas) La cantidad de nuevas neuronas que nacen por el EJF es mayor en teacuterminos de porcentaje en comparacioacuten con lo que aportan los EA en el caso del EJF es de aproximadamente un 20 y en el EA de un 12 Otros autores sentildealan que tanto el EJF como el EA se complementan de varias formas por la activa-cioacuten de diferentes proteiacutenas como BDNF IGF-1 VEGF factor neurotroacutefico derivado de la gliacutea) y factor de cre-cimiento neural (NGF) entre otras55-57
Al inicio de este apartado se planteaba la pregunta de si al combinar el EJF con ambientes enriquecidos la neurogeacutenesis seriacutea mayor o menor Con base en los aspectos comentados previamente se puede notar que ambos meacutetodos favorecen un aumento en la cantidad
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
58
Rev Mex Neuroci 201819
de ceacutelulas que se dividen a partir de las ceacutelulas ya existentes aunque el EJF lo hace en mayor proporcioacuten que el EA
Algunos investigadores58 proponen que el EA permi-te mantener con vida las nuevas ceacutelulas neuronales que nacen gracias a sus procesos de plasticidad si-naacuteptica que incluye mejora de la arborizacioacuten neuronal e incremento en el nuacutemero de dendritas mientras que el EJF se encarga de los procesos de proliferacioacuten celular sobrevivencia celular y neurogeacutenesis5960 Para ver con maacutes detalle algunos de los artiacuteculos que se mencionan dentro de este estudio se puede consultar la tabla 1 en la cual se incluye informacioacuten sobre au-tores poblacioacuten tipo de estudio variable evaluada tratamiento y conclusiones
Aunque el nuacutemero de trabajos realizados en seres humanos es reducido los citados en este trabajo res-catan ciertos datos de intereacutes41-44 por lo que resulta necesario analizar con cautela los resultados que se han ido obteniendo Por ejemplo aunque el EJF es la uacutenica variable que logroacute encontrarse aplicada en estu-dios llevados a cabo en personas los efectos que se obtienen por medio de eacuteste indican que hay cambios a nivel de proteiacutenas importantes como el BDNF y el IGF-1 que como se ha visto a lo largo del trabajo tie-nen un papel de suma importancia en la creacioacuten de nuevas neuronas en el cerebro adulto Las mediciones de estas proteiacutenas son a nivel perifeacuterico pero se con-sidera que si alguna de eacutestas se encuentra aumentada en esta parte del organismo tambieacuten lo estaraacute a nivel central (cerebro) aunque la uacutenica forma de identificar la formacioacuten de nuevas ceacutelulas a nivel cerebral es apli-cando estudios con metodologiacuteas que incluyan reso-nancia magneacutetica funcional o tomografiacutea por emisioacuten de positrones
Pero iquestqueacute ha pasado con la variable del EA No hemos podido encontrar investigaciones que evaluaran los efectos del EA en personas pues eacuteste soacutelo ha sido analizado en modelos animales y es a partir de ellos que sus efectos se han hecho notorios no obstante cabe mencionar que si en modelos animales hay cam-bios que en ocasiones resultan ser significativos seriacutea importante ver queacute sucede con las personas Por ejem-plo si entrenar con maacutes gente al mismo tiempo (inte-raccioacuten social) causa maacutes liberacioacuten de proteiacutenas que entrenar solo o si los cambios constantes de materia-les entre sesiones (interaccioacuten sensorial) aporta resul-tados maacutes productivos en entrenamientos (liberacioacuten de mayor cantidad de proteiacutenas) que los que general-mente se usan Para estos ejemplos mencionados se Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Rose
nzw
eig
et
al
(197
8)10
Rata
s m
acho
s
(25
diacuteas
)Ex
perim
enta
lEA
Cada
con
dici
oacuten s
e m
antu
vo d
uran
te 1
mes
Los
prim
eros
3
grup
os e
stab
an fo
rmad
os p
or 1
2 ra
tas
en c
ondi
cion
es
dife
rent
es l
as c
uale
s no
soacutel
o ro
taba
n di
aria
men
te d
e ca
ja s
ino
que
los
mat
eria
les
de la
caj
a ta
mbi
eacuten
varia
ban
El g
rupo
1 e
stab
a fo
rmad
o po
r mat
eria
les
el
grup
o 2
era
una
cond
icioacute
n si
n m
ater
iale
s y
el g
rupo
3
fue
un la
berin
to c
ompl
ejo
Las
sig
uien
tes
cond
icio
nes
(4
y 5)
est
aban
form
adas
por
12
rata
s p
ero
eacutesta
s pe
rman
eciacutea
n en
sus
caj
as (n
o ro
taba
n) e
l gru
po 4
es
tuvo
en
un la
berin
to s
impl
e y
el g
rupo
5 p
erm
anec
ioacute
en u
na c
ondi
cioacuten
con
trol s
in m
ater
iale
s E
l gru
po 6
co
nstoacute
de
una
rata
sin
mat
eria
les
El s
impl
e he
cho
de a
grup
ar 1
2 an
imal
es s
in
ning
uacuten ti
po d
e m
ater
ial d
e po
r med
io y
a pr
oduc
e po
r siacute s
oacutelo
cam
bios
a n
ivel
cer
ebra
l en
com
para
cioacuten
con
los
anim
ales
ais
lado
s
Los
cam
bios
a n
ivel
cer
ebra
l fue
ron
may
ores
cu
ando
las
12 ra
tas
cont
aron
con
mat
eria
les
dife
rent
es d
entro
de
sus
caja
s L
a co
mpl
ejid
ad
del l
aber
into
tam
bieacuten
tuvo
un
efec
to
obte
nieacuten
dose
los
mej
ores
resu
ltado
s en
el
labe
rinto
com
plej
o qu
e en
el s
impl
e
Van
Praa
g
et a
l (2
000)
11‑
Revi
sioacuten
EALo
s ap
arta
dos
que
se d
esar
rolla
n so
n iquest
queacute
es u
n EA
cons
ecue
ncia
s de
un
EA e
n ce
rebr
os in
tact
os m
ejor
a de
l apr
endi
zaje
y la
mem
oria
cam
bios
el
ectro
fisio
loacutegi
cos
pap
el d
e lo
s ne
urot
rans
mis
ores
y
cons
ecue
ncia
s pa
ra c
ereb
ros
dantildea
dos
o en
ferm
os
Es u
n te
ma
bast
ante
est
udia
do p
ero
hay
preg
unta
s qu
e auacute
n re
quie
ren
ser c
onte
stad
as
Se p
rese
ntan
cam
bios
en
los
mec
anis
mos
que
rig
en lo
s co
mpo
nent
es a
niv
el m
olec
ular
y d
el
com
porta
mie
nto
cuan
do s
e es
taacute e
n EA
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
59
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Van
Praa
g
et a
l (1
999)
2770
rato
nes
hem
bra
C57B
L6
(3
mes
es)
Expe
rimen
tal
Amba
sSe
form
aron
5 g
rupo
s de
14
rato
nes
cada
uno
Tre
s gr
upos
(con
trol
apre
ndiza
je y
nat
acioacute
n) d
e 3‑
4 ra
tone
s en
una
caj
a es
taacutend
ar E
l gru
po d
e ca
rrer
a fu
e ub
icad
o en
un
a ca
ja p
ara
rata
s co
n un
a ru
eda
y co
nstoacute
de
3‑4
anim
ales
El uacute
ltim
o gr
upo
fue
la c
ondi
cioacuten
de
enriq
ueci
do
y es
tuvo
com
pues
to p
or 1
4 ra
tone
s en
un
EA L
os d
e la
co
ndic
ioacuten
de a
pren
diza
je re
cibiacute
an e
ntre
nam
ient
o di
ario
y
los
de n
atac
ioacuten
teniacute
an la
mis
ma
dura
cioacuten
que
el g
rupo
an
terio
r (no
se
espe
cific
a el
tiem
po)
La m
ayor
pro
lifer
acioacute
n ce
lula
r se
obtu
vo e
n lo
s ra
tone
s qu
e es
taba
n en
la c
ondi
cioacuten
de
carr
era
Ade
maacutes
tan
to la
car
rera
com
o el
EA
dupl
icar
on e
l tot
al d
e nu
evas
ceacutel
ulas
en
el g
iro
dent
ado
El w
ater
maz
e y
la n
atac
ioacuten
no
dem
ostra
ron
ser e
stiacutem
ulos
ade
cuad
os p
ara
fom
enta
r la
neur
ogeacuten
esis
hip
ocam
pal e
n el
ad
ulto
Goacutem
ez e
t al
(200
2)28
Rata
s m
acho
s Sp
ragu
e‑Da
wle
y
(3 m
eses
)
Expe
rimen
tal
EJF
Los
anim
ales
se
asig
naro
n a
un g
rupo
de
carr
era
en
rued
a (s
e po
diacutea
ajus
tar e
l pes
o y
eacutest
e se
fue
incr
emen
tado
has
ta a
lcan
zar 1
00 g
de
resi
sten
cia)
o a
l se
dent
ario
(gru
po d
e co
ntro
l) po
r 7 d
iacuteas
en to
tal
Con
el E
JF v
olun
tario
se
incr
emen
taro
n la
ex
pres
ioacuten
de s
usta
ncia
s re
laci
onad
as c
on e
l BD
NF
y qu
e ta
mbi
eacuten e
staacuten
aso
ciad
as a
fu
ncio
nes
sinaacute
ptic
as y
de
crec
imie
nto
de
neur
itas
en la
regi
oacuten lu
mba
r El
aum
ento
en
el
BDN
F es
uno
de
los
prec
urso
res
para
fo
men
tar l
a ne
urog
eacutenes
is e
n el
cer
ebro
Nok
ia e
t al
(201
6)29
Expe
rimen
to 1
88
rata
s m
acho
Spr
ague
‑Daw
ley
(8 m
eses
)Ex
perim
ento
2 2
2 ra
tas
mac
ho S
prag
ue‑D
awle
y (6
mes
es)
Expe
rimen
to 3
20
rata
s m
acho
Spr
ague
‑Daw
ley
(9 s
eman
as)
Expe
rimen
tal
EJF
Expe
rimen
to 1
ani
mal
es e
n ba
ja c
ondi
cioacuten
ae
roacutebi
ca (B
CA) y
alta
con
dici
oacuten a
eroacuteb
ica
(ACA
) fue
ron
divi
dido
s en
cua
tro c
ondi
cion
es l
a pr
imer
a er
a de
rata
s se
dent
aria
s (B
CA =
8 ra
tas
ACA
= 8
rata
s) l
a se
gund
a fu
e el
con
trol d
e ra
tas
que
tuvi
eron
una
pru
eba
aeroacute
bica
al
inic
io y
a la
s 7
sem
anas
y la
s di
vidi
eron
una
mita
d en
ca
ja e
staacuten
dar (
BCA
= 12
rata
s) y
la o
tra m
itad
en c
aja
pero
con
rued
a de
shab
ilita
da (A
CA =
12
rata
s) l
a te
rcer
a co
ndic
ioacuten
fue
la d
e ca
rrer
a la
s ra
tas
(BCA
= 1
2 ra
tas
AC
A =
12 ra
tas)
fuer
on c
oloc
adas
en
caja
s co
n un
a ru
eda
dura
nte
las
7 se
man
as y
les
hici
eron
pru
eba
ante
s y
desp
ueacutes
de e
ste
tota
l de
sem
anas
y la
cua
rta c
ondi
cioacuten
fu
e el
HIIT
en
dond
e en
trena
ban
3 ve
ces
a la
sem
ana
y le
s ha
ciacutean
pru
ebas
toda
s la
s se
man
as p
ara
ir m
idie
ndo
los
paraacute
met
ros
(BCA
= 1
2 ra
tas
ACA
= 1
2 ra
tas)
Expe
rimen
to 2
par
ticip
aron
en
el e
xper
imen
to p
or 8
se
man
as 3
diacutea
s a
la s
eman
a ha
ciacutean
EJF
en
una
cam
inad
ora
lueg
o la
s di
vidi
eron
en
4 gr
upos
un
grup
o de
BCA
(n =
6) c
on e
ntre
nam
ient
o co
ntra
resi
sten
cia
ot
ro d
e AC
A (n
= 6
) el
terc
ero
de B
CA (n
= 8
) con
en
trena
mie
nto
aeroacute
bico
y e
l uacutelti
mo
de A
CA (n
= 8
) con
en
trena
mie
nto
aeroacute
bico
Expe
rimen
to 3
las
rata
s fu
eron
alo
jada
s en
par
ejas
uno
gr
upo
estu
vo b
ajo
la c
ondi
cioacuten
de
entre
nam
ient
o co
ntra
re
sist
enci
a (n
= 1
0) y
el o
tro e
n el
gru
po s
eden
tario
(n =
10)
De la
s co
ndic
ione
s qu
e se
pro
baro
n e
l EJF
ae
roacutebi
co fu
e el
que
maacutes
pro
mov
ioacute la
ne
urog
eacutenes
is h
ipoc
ampa
l en
las
rata
s ad
ulta
s
A di
fere
ncia
de
lo q
ue s
e ha
biacutea
obte
nido
en
otro
s es
tudi
os l
a co
ndic
ioacuten
de e
ntre
nam
ient
o co
ntra
resi
sten
cia
no p
rom
ovioacute
la
neur
ogeacuten
esis
cua
ndo
se c
ompa
roacute c
on e
l gru
po
sede
ntar
io m
ient
ras
que
el g
rupo
HIIT
aun
que
pres
entoacute
cie
rtos
cam
bios
hip
ocam
pale
s n
o al
canz
oacute di
fere
ncia
s si
gnifi
cativ
as C
uand
o se
co
mpa
ra e
ntre
BCA
y A
CA s
e no
ta q
ue la
pr
edis
posi
cioacuten
gen
eacutetic
a es
taacute a
soci
ada
con
los
proc
esos
de
neur
ogeacuten
esis
de
los
indi
vidu
os
sien
do lo
s qu
e pr
esen
tan
ACA
los
de m
ejor
es
resu
ltado
s
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
60
Rev Mex Neuroci 201819
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Olso
n e
t al
(200
6)30
‑Re
visi
oacutenAm
bas
Los
apar
tado
s qu
e se
des
arro
llan
son
reor
gani
zaci
oacuten
corti
cal c
on E
JF y
EA
cam
bios
en
la p
last
icid
ad
sinaacute
ptic
a a
ctiv
idad
eleacute
ctric
a c
ambi
os e
n la
vas
cula
tura
ca
mbi
os m
olec
ular
es c
on E
JF y
EA
β‑e
ndor
finas
VEG
F BD
NF
IGF‑
1 y
fact
or d
e cr
ecim
ient
o fib
robl
aacutestic
o 2
fa
ctor
neu
rotroacute
fico
deriv
ado
de la
gliacutea
NGF
y
neur
otro
finas
3 s
erot
onin
a y
viacuteas
intra
celu
lare
s
La in
form
acioacute
n qu
e se
obt
iene
de
este
artiacute
culo
es
que
el E
JF y
el E
A pu
eden
incr
emen
tar l
a ne
urog
eacutenes
is d
e do
s m
aner
as d
ifere
ntes
m
aner
as e
l EJF
aum
enta
la p
rolif
erac
ioacuten
celu
lar y
de
esas
ceacutel
ulas
maacutes
(est
o se
deb
e a
los
cam
bios
vas
cula
res
com
o el
incr
emen
to e
n el
fluj
o sa
nguiacute
neo
y la
mej
ora
de la
pe
rmea
bilid
ad d
e la
bar
rera
hem
atoe
ncef
aacutelic
a)
en c
ambi
o e
l EA
aun
que
aum
enta
la
neur
ogeacuten
esis
no
alte
ra la
pro
lifer
acioacute
n ce
lula
r Am
bos
meacutet
odos
aum
enta
n lo
s fa
ctor
es
neur
otroacute
ficos
que
apo
rtan
cam
bios
en
las
estru
ctur
as d
endr
iacutetica
s y
mej
oran
los
proc
esos
de
apr
endi
zaje
y m
emor
ia
Houmltti
ng e
t al
(201
3)36
‑Re
visi
oacutenEJ
FAc
tivid
ad fiacute
sica
y c
ogni
cioacuten
en
hum
anos
mec
anis
mos
ne
uron
ales
que
sub
yace
n a
la u
nioacuten
ent
re a
ctiv
idad
fiacutes
ica
y va
riabl
es c
ogni
tivas
com
bina
cioacuten
de
EJF
con
reto
s co
gniti
vos
y ef
ecto
s a
larg
o pl
azo
del e
jerc
icio
Tant
o lo
s es
tudi
os e
n an
imal
es c
omo
en
pers
onas
sug
iere
n qu
e la
act
ivid
ad fiacute
sica
fa
cilit
a la
neu
ropl
astic
idad
de
cier
tas
zona
s de
l cer
ebro
Est
udio
s pr
opia
men
te ll
evad
os a
ca
bo e
n an
imal
es h
an lo
grad
o id
entif
icar
un
incr
emen
to e
n la
neu
rogeacute
nesi
s
neur
opla
stic
idad
ang
iogeacute
nesi
s y
liber
acioacute
n de
ne
urot
rofin
as g
raci
as a
l apo
rte d
el E
JF
Adem
aacutes s
i se
com
bina
el E
JF y
el
entre
nam
ient
o co
gniti
vo s
e ob
serv
a un
a m
ejor
a en
am
bos
proc
esos
No
obst
ante
se
hace
men
cioacuten
de
que
para
man
tene
r en
buen
fu
ncio
nam
ient
o es
tos
proc
esos
el a
umen
to e
n la
act
ivid
ad c
ardi
ovas
cula
r deb
e se
r m
ante
nida
Ferr
eira
et a
l (2
011)
3832
rata
s m
acho
W
ista
r (2
mes
es)
Expe
rimen
tal
EJF
Se fo
rmar
on 4
gru
pos
de 8
rata
s u
n gr
upo
sede
ntar
io y
lo
s ot
ros
haciacute
an E
JF p
or 4
0 m
in a
l diacutea
dur
ante
3 7
y 1
5 diacute
as r
espe
ctiv
amen
te
Se re
aliza
n va
rios
anaacutel
isis
par
a de
tect
ar lo
s m
arca
dore
s as
ocia
dos
con
los
cam
bios
ne
urop
laacutest
icos
a n
ivel
del
cer
ebro
El d
ato
de
inte
reacutes
para
est
e es
tudi
o es
que
la
prol
ifera
cioacuten
cel
ular
y la
ne
urog
eacutenes
is (m
edic
ione
s co
n Br
dU) s
e en
cuen
tran
pres
ente
s de
spueacute
s de
los
3 diacute
as y
auacute
n m
aacutes a
umen
tado
s a
los
7 diacute
as d
e ha
ber
hech
o EJ
F a
unqu
e a
los
15 d
iacuteas
esto
s va
lore
s auacute
n es
taba
n el
evad
os f
ue m
ayor
en
los
prim
eros
diacutea
s
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
61
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Cass
ilhas
et
al
(201
2)39
44 ra
tas
mac
ho W
ista
r (9
0 diacute
as)
Expe
rimen
tal
EJF
Se fo
rmar
on 4
gru
pos
de 1
1 ra
tas
el g
rupo
de
cont
rol (
dent
ro d
e su
s ca
jas)
el g
rupo
sha
m (a
ctiv
idad
ca
min
ador
a ap
agad
a y
en u
na e
scal
era
verti
cal
5 ve
ces
por s
eman
a du
rant
e 8
sem
anas
) el
gru
po
aeroacute
bico
(act
ivid
ad e
n ca
min
ador
a 5
vece
s po
r sem
ana
dura
nte
8 se
man
as l
a du
raci
oacuten d
el E
JF fu
e au
men
tand
o ha
sta
llega
r a lo
s 30
min
) y e
l gru
po d
e en
trena
mie
nto
cont
ra re
sist
enci
a (la
car
ga fu
e pr
ogre
siva
aju
stad
a a
la
parte
maacutes
pro
xim
al d
e la
col
a e
ntre
naba
n 5
vece
s po
r se
man
a du
rant
e 8
sem
anas
la
dura
cioacuten
de
la s
esioacute
n va
riaba
ent
re 2
0 y
30 m
in y
teniacute
an q
ue e
scal
ar 8
vec
es
una
esca
lera
)
Entre
la g
ran
varie
dad
de a
naacutelis
is q
ue s
e lle
varo
n a
cabo
se
hici
eron
med
icio
nes
de
IGF‑
1 (ta
nto
a ni
vel b
asal
com
o en
el
hipo
cam
po) y
de
BDN
F (h
ipoc
ampo
) El
IGF‑
1 re
sulta
est
ar m
aacutes in
crem
enta
do a
niv
el b
asal
en
el g
rupo
de
cont
ra re
sist
enci
a p
ero
en e
l hi
poca
mpo
tant
o el
gru
po a
eroacuteb
ico
com
o el
de
cont
ra re
sist
enci
a tu
vier
on d
atos
ele
vado
s e
n co
mpa
raci
oacuten c
on e
l de
cont
rol y
el s
ham
Por
su
par
te e
l BDN
F fu
e m
ayor
en
el g
rupo
ae
roacutebi
co q
ue e
n la
s de
maacutes
con
dici
ones
John
son
et a
l (2
003)
4048
rato
nes
Hsd
IC
R (8
sem
anas
)Ex
perim
enta
lEJ
FLo
s gr
upos
en
las
cond
icio
nes
sede
ntar
ias
estu
vier
on
form
ados
por
8 ra
tone
s (u
n gr
upo
de u
na n
oche
se
dent
aria
y u
n gr
upo
de 7
noc
hes
sede
ntar
ias)
Por
su
parte
la
cond
icioacute
n de
EJF
fue
de 1
6 ra
tone
s ca
da
una
(una
noc
he d
e EJ
F en
una
rued
a y
la o
tra d
e 7
noch
es c
on a
cces
o a
una
rued
a de
EJF
) Ad
emaacutes
cad
a gr
upo
se d
ivid
ioacute p
or ra
tone
s co
n un
a liacuten
ea d
e pa
dres
co
n al
ta a
ctiv
idad
fiacutesi
ca c
ompa
rado
s co
n ot
ros
que
no
teniacute
an e
sta
cond
icioacute
n
Fina
lizad
o el
exp
erim
ento
los
rato
nes
que
abar
caro
n m
aacutes d
ista
ncia
cor
riend
o tu
vier
on
nive
les
de B
DNF
maacutes
ele
vado
s lo
cua
l se
pued
e as
ocia
r con
incr
emen
to d
e la
ne
urog
eacutenes
is h
ipoc
ampa
l pe
ro eacute
stos
fuer
on
auacuten
may
ores
par
a el
gru
po q
ue te
niacutea
la liacute
nea
de p
adre
s co
rred
ores
Des
pueacutes
de
una
noch
e de
EJF
no
se o
bser
varo
n ca
mbi
os n
otab
les
en
el B
DNF
Arik
awa
et a
l (2
010)
4131
9 m
ujer
es joacute
vene
s se
dent
aria
s sa
nas
(con
trol =
25
3 plusmn
35
antildeos
y
expe
rimen
tal =
25
4 plusmn
34
antildeos
)
Expe
rimen
tal
EJF
De la
s 31
9 pa
rtici
pant
es 1
66 fu
eron
ubi
cada
s en
el
grup
o de
EJF
y d
ebiacutea
n co
rrer
por
30
min
5 v
eces
por
se
man
a du
rant
e 16
sem
anas
la
inte
nsid
ad fu
e au
men
tand
o ca
da 4
sem
anas
has
ta a
lcan
zar v
alor
es d
el
80‑8
5 d
e la
frec
uenc
ia c
ardiacute
aca
maacutex
ima
para
su
edad
re
spec
tiva
El g
rupo
de
cont
rol (
153
parti
cipa
ntes
) tuv
o qu
e m
ante
ner s
us n
ivel
es d
e ac
tivid
ad fiacute
sica
nor
mal
es
Con
el p
roto
colo
llev
ado
a ca
bo e
n es
te
traba
jo n
o se
enc
ontra
ron
cam
bios
si
gnifi
cativ
os e
n va
rias
de la
s va
riabl
es q
ue s
e es
taba
n m
idie
ndo
ent
re la
s cu
ales
se
enco
ntra
ban
los
nive
les
de IG
F‑1
tom
ados
a
nive
l de
la s
angr
e
Corr
eia
et a
l (2
010)
4216
hom
bres
joacuteve
nes
sano
s (2
64
plusmn 3
7 antilde
os)
Expe
rimen
tal
EJF
Se e
valu
oacute la
fuer
za c
onceacute
ntric
a pr
oduc
ida
por
la
exte
nsioacute
n y
flexi
oacuten d
e la
rod
illa
y el
cod
o en
dos
diacutea
s di
fere
ntes
rea
lizan
do 5
ser
ies
de 1
0 re
petic
ione
s ca
da
una
de 6
0 s
de d
urac
ioacuten
Sie
mpr
e se
com
enzoacute
con
el
braz
o do
min
ante
y e
l des
cans
o en
tre
serie
s er
a de
40
s
Con
los
resu
ltado
s de
est
e es
tudi
o se
not
a qu
e un
a se
sioacuten
agu
da d
e co
ntra
resi
sten
cia
no
gene
ra c
ambi
os s
igni
ficat
ivos
en
los
nive
les
de B
DNF
en p
lasm
a de
suj
etos
san
os q
ue
hace
n m
ovim
ient
os d
e br
azos
y ro
dilla
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
62
Rev Mex Neuroci 201819
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Goek
int
et a
l (2
010)
4323
suj
etos
sed
enta
rios
un
grup
o ex
perim
enta
l (2
01
plusmn 0
4 antilde
os) y
un
grup
o de
co
ntro
l (21
50
plusmn 0
8 antilde
os)
Expe
rimen
tal
EJF
El g
rupo
exp
erim
enta
l est
uvo
conf
orm
ado
por 1
2 ho
mbr
es y
3 m
ujer
es S
e to
moacute
el 1
RM (m
ayor
can
tidad
de
pes
o qu
e se
pue
de le
vant
ar d
e un
det
erm
inad
o ej
erci
cio
y de
man
era
corr
ecta
una
sol
a ve
z) p
ara
6 di
fere
ntes
EJF
y la
fuer
za to
tal m
uscu
lar s
e ca
lcul
oacute co
n ba
se a
est
os 6
EJF
La
dura
cioacuten
del
trat
amie
nto
fue
de
10 s
eman
as c
on u
na p
artic
ipac
ioacuten
de 3
vec
es p
or
sem
ana
La
carg
a se
fue
incr
emen
tand
o en
ses
ione
s es
peciacute
ficas
y n
o se
incl
uyoacute
ning
uacuten ti
po d
e EJ
F ae
roacutebi
coEl
gru
po d
e co
ntro
l est
uvo
conf
orm
ado
por 6
hom
bres
y
2 m
ujer
es a
los
cual
es s
e le
s pi
dioacute
que
cont
inua
ran
con
su ru
tina
norm
al y
no
inic
iara
n ni
ngun
a ac
tivid
ad fiacute
sica
du
rant
e la
s 10
sem
anas
del
pro
cedi
mie
nto
Aunq
ue s
e es
pera
ba e
ncon
trar q
ue lo
s re
sulta
dos
del B
DNF
y el
IGF‑
1 es
tuvi
eran
in
crem
enta
dos
en e
l gru
po e
xper
imen
tal
no s
e ob
serv
aron
dife
renc
ias
sign
ifica
tivas
en
las
med
icio
nes
real
izada
s a
nive
l per
ifeacuteric
o de
spueacute
s de
una
ses
ioacuten
agud
a ni
de
10
sem
anas
de
trata
mie
nto
entre
am
bos
grup
os
De S
ouza
Val
e
et a
l (2
009)
4435
muj
eres
repa
rtida
s en
un
gru
po d
e fu
erza
(6
608
plusmn 3
37
antildeos
) ot
ro d
e en
trena
mie
nto
aeroacute
bico
ac
uaacutetic
o (6
869
plusmn 4
70
antildeos
) y u
n gr
upo
de
cont
rol (
688
0 plusmn
541
antildeo
s)
Expe
rimen
tal
EJF
Se fo
rmar
on tr
es g
rupo
s di
fere
ntes
que
se
man
tuvi
eron
en
sus
con
dici
ones
por
12
sem
anas
El g
rupo
de
cont
ra
resi
sten
cia
(n =
12)
tuvo
4 s
eman
as d
e ad
apta
cioacuten
y 8
se
man
as d
e tra
bajo
esp
eciacutefi
co re
aliza
ndo
3 se
sion
es p
or
sem
ana
de 5
0 m
in c
ada
una
El g
rupo
aer
oacutebic
o ac
uaacutetic
o (n
= 1
3) e
fect
uoacute 3
ses
ione
s po
r sem
ana
de
50 m
in c
ada
una
y el
gru
po d
e co
ntro
l (n
= 10
) con
tinuoacute
co
n su
s ac
tivid
ades
nor
mal
es y
aco
rdoacute
no p
artic
ipar
en
ning
una
activ
idad
fiacutesi
ca re
gula
r dur
ante
la a
plic
acioacute
n de
l est
udio
El g
rupo
de
cont
ra re
sist
enci
a ob
tuvo
re
sulta
dos
maacutes
ele
vado
s en
la v
aria
ble
de
IGF‑
1 h
acie
ndo
la c
ompa
raci
oacuten d
e pr
etes
t a
post
est y
tam
bieacuten
cua
ndo
se a
naliz
oacute en
tre
grup
os P
or s
u pa
rte e
l gru
po a
eroacuteb
ico
no
mej
oroacute
sus
nive
les
de IG
F‑1
entre
med
icio
nes
ni ta
mpo
co c
ompa
raacutend
olo
con
el g
rupo
de
cont
rol
Garth
e e
t al
(201
6)45
30 ra
tone
s he
mbr
a C5
7BL
6N (6
‑8 s
eman
as)
Expe
rimen
tal
Amba
sCa
da g
rupo
est
uvo
conf
orm
ado
por u
n to
tal d
e 10
ra
tone
s y
a la
mita
d de
los
rato
nes
de la
s co
ndic
ione
s ex
perim
enta
les
se le
s in
yect
oacute un
a su
stan
cia
(TM
Z) q
ue
dism
inuiacute
a la
s pr
obab
ilida
des
de n
euro
geacutene
sis
Los
gr
upos
fuer
on e
l de
EJF
con
una
rued
a pa
ra c
orre
r que
lo
s ra
tone
s po
diacutean
usa
r lib
rem
ente
el d
e EA
en
el q
ue
los
rato
nes
esta
ban
todo
s en
una
mis
ma
caja
con
ju
guet
es c
asas
y u
n la
berin
to y
el g
rupo
de
cont
rol
cuyo
s an
imal
es s
oacutelo
debiacute
an p
erm
anec
er e
n la
jaul
a
El E
JF a
eroacuteb
ico
aum
enta
la p
rolif
erac
ioacuten
de
ceacutelu
las
prec
urso
ras
y c
on e
sto
tam
bieacuten
la
prob
abili
dad
de q
ue h
aya
neur
ogeacuten
esis
a n
ivel
de
l giro
den
tado
Ade
maacutes
el E
A en
cie
rta
man
era
prod
uce
mej
oras
en
las
tare
as q
ue s
e lle
varo
n a
cabo
per
o lo
s au
tore
s m
enci
onan
qu
e se
pod
riacutea d
eber
a u
na n
euro
geacutene
sis
asoc
iada
maacutes
a n
ivel
del
hip
ocam
po y
que
co
nlle
va a
una
mej
ora
en la
s es
trate
gias
de
buacutesq
ueda
de
obje
tos
esco
ndid
os L
os
resu
ltado
s fu
eron
muy
dife
rent
es c
uand
o se
le
s ad
min
istroacute
la s
usta
ncia
(TM
Z) q
ue s
uprim
e la
neu
rogeacute
nesi
s s
in e
mba
rgo
la c
ondi
cioacuten
de
EJF
mos
troacute lo
s m
ejor
es c
ambi
os c
uand
o Se
co
mpa
roacute c
on la
var
iabl
e EA
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
63
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Mon
teiro
et a
l (2
014)
46Ra
tone
s ad
ulto
s m
acho
Sw
iss
(8‑1
2 se
man
as) y
20
rato
nes
juve
nile
s m
acho
Sw
iss
(25‑
30 d
iacuteas)
Expe
rimen
tal
EALo
s ra
tone
s fu
eron
div
idid
os e
n cu
atro
gru
pos
los
cual
es p
erm
anec
iero
n en
su
cond
icioacute
n en
tre 7
y 1
0 diacute
as
El g
rupo
de
cont
rol s
e di
vidi
oacute en
5 ra
tone
s po
r cad
a ca
ja
plaacutes
tica
estaacute
ndar
el g
rupo
de
aisl
amie
nto
soci
al
cons
taba
de
un uacute
nico
ratoacute
n po
r caj
a e
l gru
po d
e EA
ta
mbi
eacuten e
stab
a fo
rmad
o po
r 5 a
nim
ales
por
caj
a co
n m
ater
iale
s y
jugu
etes
y e
l uacutelti
mo
grup
o fu
e el
de
aisl
amie
nto
enriq
ueci
do
Los
resu
ltado
s de
mos
traro
n un
aum
ento
en
el
nuacutem
ero
de n
ueva
s ne
uron
as a
niv
el d
el g
iro
dent
ado
y el
bul
bo o
lfato
rio p
ara
amba
s co
ndic
ione
s de
EA
sin
em
barg
o lo
s an
imal
es
del g
rupo
de
EA m
ostra
ron
form
acioacute
n de
una
ca
pa d
e ceacute
lula
s gr
anul
ares
Si s
e co
mpa
ran
los
grup
os d
e ai
slam
ient
o lo
s in
vest
igad
ores
no
taro
n qu
e a
unqu
e la
pro
ducc
ioacuten
de
neur
onas
fue
men
or l
os a
nim
ales
con
EA
tuvi
eron
resu
ltado
s m
aacutes fa
vora
bles
Ross
i et
al
(200
6)47
Rato
nes
knoc
kout
he
tero
cigo
tos
para
BDN
F y
rato
nes
care
ntes
de
neur
otro
fina
4 (N
T‑4)
ad
emaacutes
de
otro
s ra
tone
s pe
rtene
cien
tes
a la
mis
ma
cam
ada
Expe
rimen
tal
EASe
form
aron
dos
gru
pos
con
igua
l can
tidad
de
mac
hos
y he
mbr
as (2
‑3 p
or c
aja)
el p
rimer
o co
ntab
a co
n un
a co
ndic
ioacuten
estaacute
ndar
y e
l seg
undo
fue
de E
A co
n ju
guet
es
y un
a ru
eda
Los
ani
mal
es p
erm
anec
iero
n en
cad
a co
ndic
ioacuten
por 8
sem
anas
Los
resu
ltado
s de
mos
traro
n qu
e la
falta
de
BDN
F pe
ro n
o de
NT‑
4 s
uprim
e el
incr
emen
to
de la
neu
rogeacute
nesi
s in
duci
do p
or la
exp
osic
ioacuten
a un
am
bien
te d
e EA
Est
o de
mue
stra
la
impo
rtanc
ia q
ue ti
ene
el B
DNF
para
la
estim
ulac
ioacuten
de la
neu
rogeacute
nesi
s en
los
adul
tos
Brow
n e
t al
(200
3)48
42 ra
tone
s he
mbr
a C5
7BL
6(3
mes
es)
Expe
rimen
tal
Amba
sSe
form
aron
3 g
rupo
s en
tota
l un
o de
con
trol (
en c
ajas
no
rmal
es)
otro
teniacute
a ru
edas
par
a ha
cer E
JF y
el t
erce
ro
era
de E
A A
los
13 d
iacuteas
del e
xper
imen
to 6
ani
mal
es d
e ca
da g
rupo
fuer
on s
epar
ados
par
a re
aliza
rles
unos
anaacute
lisis
y
los
rest
ante
s pe
rman
ecie
ron
30 d
iacuteas
maacutes
en
cada
una
de
sus
cond
icio
nes
hast
a cu
mpl
ir un
tota
l de
43 d
iacuteas
El E
JF lo
groacute
estim
ular
la n
euro
geacutene
sis
en e
l hi
poca
mpo
por
med
io d
e la
pro
lifer
acioacute
n de
ceacute
lula
s pr
ogen
itora
s m
ient
ras
que
el E
A lo
groacute
apor
tar c
ondi
cion
es ta
les
com
o au
men
to d
e la
su
perv
iven
cia
de c
eacutelul
as p
roge
nito
ras
y de
ne
uron
as in
mad
uras
Gusm
atildeo e
t al
(201
2)49
Rato
nes
adul
tos
mac
hos
C57B
L6J
(8‑9
sem
anas
) y
rato
nes
joacuteve
nes
mac
hos
Swis
s (2
5‑30
diacutea
s)
Expe
rimen
tal
EASe
form
aron
4 g
rupo
s e
n el
prim
ero
los
anim
ales
es
taba
n al
ojad
os e
n gr
upos
de
5 po
r caj
a e
l seg
undo
el
grup
o ai
slad
o c
ontoacute
con
soacutel
o un
ani
mal
por
caj
a (u
nos
que
perm
anec
iero
n du
rant
e 1
sem
ana
y ot
ros
por 4
) el
te
rcer
o fu
e el
gru
po d
e EA
el c
ual t
uvo
varia
s su
bdiv
isio
nes
una
prim
era
cond
icioacute
n fu
e un
gru
po (1
ra
toacuten
por c
aja)
de
olor
con
est
iacutemul
o no
soc
ial
en d
onde
se
les
pres
enta
ba u
n ol
or d
ifere
nte
por t
odo
un d
iacutea y
al
diacutea
sigu
ient
e se
le c
ambi
aba
por o
tro e
sta
mis
ma
cond
icioacute
n de
olo
r se
aplic
oacute co
n ot
ro g
rupo
per
o co
nfor
mad
o po
r 3 ra
tone
s e
sta
cond
icioacute
n du
roacute u
na
sem
ana
El c
uarto
gru
po fu
e de
olo
r con
est
iacutemul
o so
cial
y
tam
bieacuten
se
divi
dioacute
en s
ubgr
upos
se
expu
so a
los
anim
ales
a u
na c
ombi
naci
oacuten d
e ca
ma
suci
a (o
bten
idas
de
3 ja
ulas
que
con
teniacute
an 5
rato
nes
mac
hos
adul
tos
C57B
L6J
cad
a un
a) y
lim
pia
al i
gual
que
en
la
cond
icioacute
n an
terio
r ha
biacutea
unos
ais
lado
s y
otro
s en
gru
po
que
perm
anec
iero
n po
r 1 s
eman
a
Al fi
nal d
el e
stud
io lo
s au
tore
s de
mos
traro
n qu
e un
a se
man
a ai
slad
o no
es
tan
perju
dici
al
para
tare
as c
omo
la d
e ha
bitu
acioacute
n
disc
rimin
acioacute
n de
olo
res
y as
pect
os d
e an
sied
ad e
n ca
mbi
o e
l gru
po d
e 4
sem
anas
ai
slad
os s
iacute con
toacute c
on re
sulta
dos
sum
amen
te
dife
rent
es O
tro p
unto
a d
esta
car e
s qu
e un
EA
con
olor
per
mite
que
la m
emor
ia s
ocia
l pe
rsis
ta e
n pr
esen
cia
de a
isla
mie
nto
Los
re
sulta
dos
sugi
eren
que
el a
isla
mie
nto
mod
ula
el o
lfato
y la
per
sist
enci
a de
la m
emor
ia
soci
al p
roba
blem
ente
por
mec
anis
mos
in
depe
ndie
ntes
Ta
mbi
eacuten d
emos
traro
n po
r vez
prim
era
que
un
EA e
n ra
tone
s ai
slad
os p
erm
itioacute
un b
uen
dese
nvol
vim
ient
o en
cie
rtas
prue
bas
a tra
veacutes
de u
n m
ecan
ism
o no
nec
esar
iam
ente
re
laci
onad
o co
n el
olfa
to
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
64
Rev Mex Neuroci 201819
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Silv
a e
t al
(201
1)50
50 ra
tone
s m
acho
s Sw
iss
(21
diacuteas
)Ex
perim
enta
lEA
Se d
istri
buye
ron
10 a
nim
ales
por
cad
a un
a de
las
sigu
ient
es c
ondi
cion
es d
uran
te 8
sem
anas
un
grup
o es
taacutend
ar u
no d
e EA
un
terc
er g
rupo
de
empo
brec
imie
nto
ambi
enta
l ot
ro d
e co
mbi
naci
oacuten d
e EA
y
empo
brec
imie
nto
ndashya
que
los
man
tuvi
eron
6 s
eman
as
en u
n EA
y la
s uacutel
timas
2 e
n un
o em
pobr
ecid
ondash y
el
uacuteltim
o gr
upo
fue
igua
l al a
nter
ior p
ero
al re
veacutes
ndashem
peza
ron
con
6 se
man
as e
n un
am
bien
te e
mpo
brec
ido
y te
rmin
aron
las
2 uacutel
timas
en
un E
A
Una
de la
s co
nclu
sion
es a
las
cual
es ll
ega
este
trab
ajo
es q
ue e
l EA
prod
uce
una
may
or
cant
idad
de
neur
ogeacuten
esis
que
las
cond
icio
nes
en la
s qu
e ap
arec
e el
gru
po e
mpo
brec
ido
sin
em
barg
o e
n la
s di
fere
ntes
pru
ebas
co
nduc
tual
es q
ue a
plic
aron
se
dier
on c
uent
a de
que
los
cam
bios
obs
erva
dos
eran
in
depe
ndie
ntes
a la
neu
rogeacute
nesi
s hi
poca
mpa
l
Kobi
lo e
t al
(201
1)51
88 ra
tone
s he
mbr
a C5
7B1
6 (5
sem
anas
)Ex
perim
enta
lAm
bas
Se d
ivid
iero
n 40
rato
nes
en 4
gru
pos
de 1
0 an
imal
es
cada
uno
el p
rimer
o fu
e de
con
trol
el s
egun
do d
e EJ
F (c
on 1
0 ru
edas
al m
ism
o tie
mpo
) el
terc
ero
era
de
EA y
el c
uarto
gru
po d
e EJ
F co
n EA
den
tro d
e la
mis
ma
caja
A lo
s 13
diacutea
s de
l exp
erim
ento
5 a
nim
ales
de
cada
gr
upo
fuer
on s
epar
ados
par
a re
aliza
rles
unos
anaacute
lisis
y
los
rest
ante
s pe
rman
ecie
ron
30 d
iacuteas
maacutes
en
cada
una
de
sus
con
dici
ones
has
ta c
umpl
ir un
tota
l de
43 d
iacuteas
Las
rest
ante
s 48
hem
bras
pas
aron
por
un
proc
edim
ient
o si
mila
r al a
nter
ior y
a lo
s 13
diacutea
s un
as fu
eron
sep
arad
as
y la
s ot
ras
cont
inua
ron
hast
a cu
mpl
ir el
tota
l de
43 d
iacuteas
la
uacuteni
ca d
ifere
ncia
con
los
grup
os a
nter
iore
s es
que
se
les
aplic
oacute un
a pr
ueba
de
cam
po a
bier
to
Cuan
do s
e lle
varo
n a
cabo
las
com
para
cion
es
se d
emos
troacute q
ue lo
s an
imal
es d
e la
s do
s co
ndic
ione
s qu
e te
niacutean
EJF
pre
sent
aron
au
men
to e
n lo
s ni
vele
s de
la p
rote
iacutena
BDN
F m
ayor
pro
lifer
acioacute
n ce
lula
r nuacute
mer
o de
ceacutel
ulas
nu
evas
neu
rona
s y
mej
or d
esen
volv
imie
nto
en
la p
rueb
a de
cam
po a
bier
to q
ue lo
s gr
upos
de
EA y
con
trol
Otro
de
los
dato
s de
mos
troacute q
ue
corr
er in
crem
enta
la n
euro
geacutene
sis
hipo
cam
pal
y de
BDN
F m
adur
o
Fabe
l et
al
(200
9)52
40 ra
tone
s he
mbr
a C5
7B1
6 (8
sem
anas
)Ex
perim
enta
lAm
bas
El e
xper
imen
to d
uroacute
45 d
iacuteas
la p
rimer
a fa
se d
uroacute
10 d
iacuteas
y la
seg
unda
35
diacuteas
Cad
a gr
upo
estu
vo c
ompu
esto
de
10 ra
tone
s y
las
dife
rent
es c
ondi
cion
es fu
eron
la
prim
era
de ra
tone
s co
n un
a ru
eda
en la
prim
era
fase
y
un E
A en
la s
egun
da fa
se l
a se
gund
a co
ndic
ioacuten
cons
toacute
de a
nim
ales
que
est
uvie
ron
en u
na p
rimer
a fa
se c
on E
JF
y en
la s
egun
da p
arte
en
una
cond
icioacute
n co
ntro
l el
te
rcer
gru
po tu
vo u
na c
ondi
cioacuten
con
trol e
n lo
s pr
imer
os
10 d
iacuteas
y lu
ego
35 d
iacuteas
en u
n EA
y e
l uacutelti
mo
grup
o es
tuvo
sie
mpr
e en
una
con
dici
oacuten c
ontro
l 3
diacuteas
ant
es
de q
ue fi
naliz
ara
la p
rimer
a fa
se 5
rato
nes
de c
ada
grup
o re
cibi
eron
una
inye
ccioacute
n de
Brd
U
La c
ombi
naci
oacuten d
e 10
diacutea
s de
EJF
y 3
5 diacute
as e
n un
EA
perm
itioacute
aum
enta
r en
un 3
0 la
ap
aric
ioacuten
de n
ueva
s ne
uron
as p
or lo
que
los
auto
res
sugi
eren
que
el E
JF p
uede
real
izar
una
activ
idad
de
laquoprim
eraquo e
n re
gion
es d
e ne
urog
eacutenes
is c
omo
el h
ipoc
ampo
cua
ndo
los
suje
tos
se v
en e
xpue
stos
ant
e es
tiacutemul
os
cogn
itivo
s ad
icio
nale
s (E
A) T
ambi
eacuten s
e lo
groacute
dem
ostra
r que
la c
ondi
cioacuten
EJF
+ E
A tu
vo
efec
tos
tant
o en
la c
antid
ad d
e ceacute
lula
s qu
e so
brev
ivie
ron
com
o en
la fo
rmac
ioacuten
de n
ueva
s ne
uron
as c
uand
o se
com
para
ron
con
todo
s lo
s gr
upos
Ade
maacutes
el g
rupo
que
est
uvo
con
EJF
y lu
ego
pasoacute
a u
na c
ondi
cioacuten
con
trol t
uvo
mej
ores
resu
ltado
s qu
e la
s co
ndic
ione
s co
ntro
l y c
ontro
l + E
A
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
65
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Sun
et a
l (2
010)
53Ra
tas
mac
hos
Wis
tar (
9 se
man
as)
Expe
rimen
tal
EASe
form
aron
4 g
rupo
s lo
s cu
ales
per
man
ecie
ron
en
cada
con
dici
oacuten a
lrede
dor d
e 4
sem
anas
el p
rimer
gru
po
fue
de u
na c
irugiacute
a si
mul
ada
y am
bien
te re
gula
r ot
ro
grup
o co
n un
a ci
rugiacute
a qu
e ca
usoacute
una
hipo
perfu
sioacuten
ce
rebr
al c
roacuteni
ca y
se
man
tuvi
eron
en
un a
mbi
ente
re
gula
r y
los
dos
grup
os re
stan
tes
tam
bieacuten
reci
bier
on
una
ciru
giacutea
sim
ulad
a y
una
hipo
perfu
sioacuten
per
o pe
rman
eciacutea
n en
EA
6 h
diacutea
Los
anim
ales
de
hipo
perfu
sioacuten
tuvi
eron
niv
eles
de
la p
rote
iacutena
BDN
F a
nive
l del
hip
ocam
po s
in
emba
rgo
los
que
se e
stuv
iero
n po
r 6 h
den
tro
de u
n EA
logr
aron
rest
aura
r los
niv
eles
de
BDN
F lo
cua
l se
asoc
ia c
on u
na m
ejor
a en
la
prod
ucci
oacuten d
e nu
evas
neu
rona
s
Mus
troph
et
al
(201
2)54
32 ra
tone
s he
mbr
a C5
7B1
6 (5
sem
anas
)Ex
perim
enta
lAm
bas
Los
rato
nes
fuer
on d
ivid
idos
en
4 co
ndic
ione
s y
perm
anec
iero
n ah
iacute por
32
diacuteas
el p
rimer
gru
po fu
e am
bien
tal c
ontro
l y
los
anim
ales
se
colo
caro
n in
divi
dual
men
te e
n un
a ca
ja e
l seg
undo
gru
po fu
e de
EA
con
dife
rent
es m
ater
iale
s qu
e se
iban
rota
ndo
cada
4
diacuteas
el t
erce
ro fu
e de
EJF
en
una
rued
a y
el uacute
ltim
o de
EA
+ E
JF d
entro
de
la m
ism
a ca
ja E
n es
tas
tres
uacuteltim
as
cond
icio
nes
todo
s lo
s ra
tone
s es
taba
n de
ntro
de
la
mis
ma
caja
Los
resu
ltado
s su
gier
en q
ue e
l EJF
aer
oacutebic
o es
la v
aria
ble
fund
amen
tal p
ara
incr
emen
tar l
a pr
oduc
cioacuten
de
nuev
as n
euro
nas
en e
l cer
ebro
ad
ulto
y a
la v
ez m
ejor
ar e
n la
s di
fere
ntes
pr
ueba
s co
gniti
vas
que
se e
jecu
ten
Ade
maacutes
ta
nto
la c
ondi
cioacuten
de
EJF
com
o la
de
EJF
+ EA
au
men
tan
los
valo
res
de n
euro
geacutene
sis
cuan
do
se c
ompa
ran
con
grup
os d
e co
ntro
l o g
rupo
s soacute
lo d
e EA
En
resu
men
par
a es
tos
auto
res
el
EA p
or s
iacute soacutel
o no
pro
duce
los
mis
mos
efe
ctos
qu
e cu
ando
se
com
pone
de
la v
aria
ble
de E
JF
Gobb
o e
t al
(200
4)55
52 ra
tas
mac
ho W
ista
rEx
perim
enta
lEA
Los
anim
ales
se
divi
dier
on e
n 2
grup
os 2
4 es
tuvi
eron
en
caja
s no
rmal
es (3
rata
s po
r caj
a) y
28
en u
n EA
(4 ra
tas
por c
aja)
que
teniacute
a ru
edas
jug
uete
s y
tuacutene
les
Las
rata
s es
tuvi
eron
6 s
eman
as e
n ca
da u
na d
e la
s co
ndic
ione
s
lueg
o d
entro
de
esos
mis
mos
gru
pos
a u
nas
se le
s ap
licoacute
una
ciru
giacutea
sim
ulad
a y
a la
s ot
ras
les
hici
eron
un
a is
quem
ia y
las
volv
iero
n a
colo
car e
n lo
s m
ism
os
ambi
ente
s en
los
que
habiacute
an e
stad
o po
r 4 s
eman
as m
aacutes
La e
xpos
icioacute
n a
un E
A no
pro
tege
con
tra la
peacute
rdid
a de
ceacutel
ulas
pira
mid
ales
en
CA1
en
rato
nes
con
isqu
emia
sin
em
barg
o lo
s re
sulta
dos
de B
DNF
en a
mbo
s gr
upos
de
EA
resu
ltaro
n m
aacutes a
umen
tado
s qu
e lo
s de
los
grup
os d
e la
s ca
jas
norm
ales
per
o soacute
lo e
l gr
upo
de E
A no
ope
rado
mos
troacute d
ifere
ncia
s si
gnifi
cativ
as A
parte
de
las
cond
icio
nes
de
EA p
untu
aron
mej
or e
n la
real
izaci
oacuten d
e ci
erta
s pr
ueba
s en
com
para
cioacuten
con
los
grup
os d
e ca
jas
norm
ales
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
66
Rev Mex Neuroci 201819
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Vayn
man
et a
l (2
004)
5628
rata
s m
acho
Sp
ragu
e‑Da
wle
y (3
mes
es)
Expe
rimen
tal
EJF
Cada
gru
po e
stuv
o fo
rmad
o po
r 7 ra
tas
que
pe
rman
ecie
ron
en s
us re
spec
tivas
con
dici
ones
por
1
sem
ana
Un
grup
o fu
e se
dent
ario
otro
de
EJF
con
inye
ccioacute
n de
cito
crom
o C
otro
gru
po s
eden
tario
y d
e EJ
F co
n in
yecc
ioacuten
de T
rkB‑
IgG
La
cond
icioacute
n de
EJF
se
hizo
con
una
rued
a
La m
ejor
a qu
e se
ve
en m
ucho
s de
los
proc
esos
cer
ebra
les
estaacute
med
iada
por
el
BDN
F en
los
grup
os e
n lo
s cu
ales
se
bloq
ueoacute
la a
ccioacute
n de
l BDN
F (T
rkB‑
IgG)
y p
or e
nde
tam
bieacuten
se
redu
jo e
l ARN
m p
ara
el B
DNF
Las
rata
s qu
e re
aliza
ron
EJF
y re
cibi
eron
el o
tro
tipo
de tr
atam
ient
o pu
ntua
ron
mej
or q
ue la
s se
dent
aria
s qu
e re
cibi
eron
la m
ism
a su
stan
cia
en u
nas
prue
bas
de d
esen
volv
imie
nto
mot
or
Cuan
do s
e hi
zo la
com
para
cioacuten
del
de
senv
olvi
mie
nto
en la
pru
eba
de ra
tas
con
EJF
con
inye
ccioacute
n Tr
kB‑Ig
G se
not
oacute qu
e no
di
feriacutea
sig
nific
ativ
amen
te d
e am
bos
grup
os
con
cito
crom
o C
Hay
una
rela
cioacuten
dire
cta
entre
el B
DNF
y la
exp
resi
oacuten d
e AR
Nm
CRE
B en
los
proc
esos
de
apre
ndiza
je y
mem
oria
Viva
r et
al
(201
3)57
‑Re
visi
oacutenEJ
FEj
erci
cio
y co
gnic
ioacuten
neu
rogeacute
nesi
s y
ejer
cici
o
plas
ticid
ad s
inaacutep
tica
efe
ctos
del
eje
rcic
io e
n la
po
tenc
iaci
oacuten a
larg
o pl
azo
dep
resi
oacuten t
amantilde
o y
mor
folo
giacutea
de e
spin
as d
endr
iacutetica
s e
jerc
icio
y fa
ctor
es
neur
otroacute
ficos
(BDN
F FG
F‑2
NGF
VEG
F IG
F) e
jerc
icio
y
neur
otra
nsm
isor
es y
fact
or d
e re
sist
enci
a
Estu
dios
pre
vios
sug
iere
n qu
e ta
nto
el E
A co
mo
el E
JF in
crem
enta
n la
neu
rogeacute
nesi
s en
el
adu
lto n
o ob
stan
te e
stud
ios
reci
ente
s pr
opon
en q
ue s
oacutelo
el E
JF a
umen
ta la
pr
oduc
cioacuten
de
nuev
as n
euro
nas
en e
l giro
de
ntad
o A
dem
aacutes s
e le
atri
buye
n m
odifi
caci
ones
en
plas
ticid
ad s
inaacutep
tica
es
pina
s de
ndriacutet
icas
neu
rotro
finas
y
angi
ogeacuten
esis
Dent
ro d
el h
ipoc
ampo
hay
may
or p
rodu
ccioacute
n de
BDN
F qu
e au
men
tan
por
con
sigu
ient
e e
l re
ndim
ient
o de
tare
as q
ue s
e rig
en p
or m
edio
de
l giro
den
tado
Kita
(201
4)58
‑Re
visi
oacutenEJ
FEj
erci
cio
y ap
rend
izaje
y tr
asto
rnos
psi
quiaacute
trico
s re
laci
onad
os c
on e
l eje
rcic
io y
el e
streacute
sEl
EJF
pue
de m
ejor
ar lo
s deacute
ficits
de
apre
ndiza
je y
mem
oria
red
ucie
ndo
los
siacutent
omas
de
estreacute
s co
mo
depr
esioacute
n y
ansi
edad
ade
maacutes
de
indu
cir a
l mis
mo
tiem
po
la n
euro
plas
ticid
ad E
l med
io p
or e
l cua
l se
cree
que
suc
ede
todo
est
o es
que
el E
JF
activ
a el
eje
HPA
la
neur
ogeacuten
esis
hip
ocam
pal
y la
tran
smis
ioacuten
de m
onoa
min
as
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
67
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Beau
quis
et
al
(201
0)59
20 ra
tone
s m
acho
C5
7B1
6 (1
6 se
man
as)
Expe
rimen
tal
EASe
col
ocar
on 1
0 ra
tone
s en
cad
a un
a de
las
cond
icio
nes
(dia
beacutetic
os y
no
diab
eacutetic
os) y
10
desp
ueacutes
de h
aber
les
inye
ctad
o un
a su
stan
cia
llam
ada
estre
ptoz
otoc
ina
Sep
arar
on a
la m
itad
de lo
s an
imal
es
de c
ada
grup
o en
una
caj
a no
rmal
y e
n ot
ra c
on
EA (t
ubos
jug
uete
s c
asas
ent
re o
tras
cosa
s)
Perm
anec
iero
n en
cad
a co
ndic
ioacuten
por 1
0 diacute
as
Con
este
est
udio
se
dem
ostroacute
que
la c
ondi
cioacuten
de
dia
beacutetic
o tie
ne u
n im
pact
o en
el s
iste
ma
nerv
ioso
cen
tral
dond
e lo
s ef
ecto
s se
refle
jan
en a
ltera
cion
es e
n el
hip
ocam
po e
im
pedi
men
tos
en la
neu
rogeacute
nesi
s ad
ulta
Cu
ando
los
anim
ales
se
vier
on a
nte
el E
A s
e pr
omov
ioacute la
pro
lifer
acioacute
n ce
lula
r di
fere
ncia
cioacuten
y s
uper
vive
ncia
de
nuev
as
neur
onas
vas
cula
rizac
ioacuten
del g
iro d
enta
do y
la
com
plej
idad
den
driacuteti
ca d
e la
s ne
uron
as
mad
uras
del
hip
ocam
po m
ejor
aron
Ip e
t al
(200
2)60
20 ra
tas
mac
ho
Spra
gue‑
Daw
ley
(1
9‑20
diacutea
s)
Expe
rimen
tal
EALo
s an
imal
es fu
eron
sep
arad
os e
n 4
grup
os d
e 5
rata
s ca
da u
no y
per
man
ecie
ron
en c
ada
caja
por
17
diacuteas
dos
gr
upos
de
ciru
giacutea
sim
ulad
a (c
aja
norm
al y
caj
a co
n EA
) y
dos
cond
icio
nes
de p
ercu
sioacuten
flui
do la
tera
l (ca
ja
norm
al y
caj
a co
n EA
) La
con
dici
oacuten d
e EA
est
uvo
com
pues
ta p
or tuacute
nele
s ju
guet
es e
scal
eras
ent
re o
tras
cosa
s
La c
rianz
a en
EA
indu
jo u
n au
men
to e
n la
de
nsid
ad d
endr
iacutetica
prin
cipa
lmen
te d
entro
de
la c
orte
za o
ccip
ital
El g
rupo
con
per
cusi
oacuten
tuvo
aum
ento
en
la d
ensi
dad
dend
riacutetic
a
prin
cipa
lmen
te e
n re
gion
es a
leja
das
del s
itio
de la
lesi
oacuten (c
orte
za p
arie
tal c
ontra
late
ral y
co
rteza
occ
ipita
l con
trala
tera
l e ip
sila
tera
l)
Esto
s re
sulta
dos
sugi
eren
que
los
cam
bios
de
ndriacutet
icos
tien
en u
n pa
pel i
mpo
rtant
e en
la
plas
ticid
ad d
el d
esar
rollo
en
anim
ales
con
pe
rcus
ioacuten
TMZ
tem
ozol
amid
a C
A1 r
egioacute
n de
l hip
ocam
po T
rkB‑
IgG
inhi
bido
r de
los
rece
ptor
es d
e tir
osin
qui
nasa
bet
a A
RNm
CRE
ARN
men
saje
ro d
el fa
ctor
de
trans
crip
cioacuten
CRE
B F
GF‑2
fac
tor d
e cr
ecim
ient
o fib
robl
aacutestic
o 2
HPA
eje
hip
otal
aacutemic
o hi
pofis
ario
adr
enal
HIIT
ent
rena
mie
nto
inte
rvaacutel
ico
de a
lta in
tens
idad
1RM
rep
etic
ioacuten
maacutex
ima
En
esta
tabl
a se
incl
uyen
uacuteni
cam
ente
los
estu
dios
que
com
bina
ron
la v
aria
ble
de n
euro
geacutene
sis
con
EJF
o EA
si a
lguacuten
artiacute
culo
com
enta
ba a
cerc
a de
la n
euro
geacutene
sis
per
o es
ta n
o es
taba
aso
ciad
a co
n al
guna
de
las
varia
bles
men
cion
adas
an
terio
rmen
te n
o se
tom
aba
en c
uent
a pa
ra in
clui
rlo d
entro
de
la ta
bla
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
68
Rev Mex Neuroci 201819
hace una combinacioacuten de EJF y EA ya que juntos es cuando se notan maacutes cambios
En materia de neurogeacutenesis EJF EA y estudios en humanos falta mucho por probar aunque los modelos animales han demostrado que se producen cambios Pero ahora hay que intentar observar esas modifica-ciones en las personas y para ello hay que aplicar metodologiacuteas en las que diversas variables de EJF (duracioacuten intensidad frecuencia o tipo de actividad) sean analizadas con diferentes poblaciones Tambieacuten es necesario incluir el EA pues tambieacuten se ha visto que tiene efectos y que hay dos variables a tomar en consideracioacuten las cuales pueden ser medidas indivi-dual o conjuntamente y auacuten maacutes importante es notar queacute se genera a nivel de la persona cuando las dos variables (EJF y EA) entran en juego
Conclusiones
La neurogeacutenesis es un proceso que se ha estudiado y se estudia con diferentes enfoques Uno de ellos se refiere a coacutemo puede modularse o favorecerse y en este contexto los efectos del EJF y el EA han sido posiblemente los maacutes investigados De lo discutido durante el presente trabajo es fundamental mencionar que ambas variables es decir el EJF y el EA favore-cen la neurogeacutenesis sin embargo la combinacioacuten de ambas condiciones es la que provoca el efecto maacutes significativo Los resultados reportados en la literatura meacutedica no siempre concuerdan principalmente en la magnitud del efecto pero es posible que ello se deba a la gran cantidad de metodologiacuteas diferentes a los tipos y duracioacuten del EJF utilizado y a la variante de EA implementada (fiacutesico social fiacutesicosocial)
Con respecto a la relevancia que el EJF tiene en la modulacioacuten de la neurogeacutenesis auacuten quedan muchos vaciacuteos por cubrir que posiblemente solucionariacutean en parte las inconsistencias encontradas en la bibliografiacutea hay que sistematizar la duracioacuten de las diferentes se-siones de EJF definir mejor los circuitos de entrena-miento donde se combinen varios EJF y se tomen en cuenta variables como la hidratacioacuten la privacioacuten del suentildeo la nutricioacuten y la ingesta de suplementos alimen-ticios que de cierta forma podriacutean influir en la magni-tud de la neurogeacutenesis en la edad adulta
declaracioacuten de conflictos de intereacutes
No existen potenciales conflictos de intereacutes para el autor en este informe cientiacutefico
Fuentes de financiamiento
El autor no ha declarado fuente alguna de financia-miento para este informe cientiacutefico
Bibliografiacutea 1 Aacutelvarez C Olivo J Robinson O Quintero J Carrasco V Ramiacuterez R et al
Efectos de una sesioacuten de ejercicio aeroacutebico en la presioacuten arterial de nintildeos adolescentes y adultos sanos Rev Med Chile 2013141(2)1363-70
2 Olmedialla A Ortega E Candel N Ansiedad depresioacuten y praacutectica de ejercicio fiacutesico en estudiantes universitarias Apunts Med Esport 2010 45(167)175-80
3 Penedo F Dahn J Exercise and well-being a review of mental and physical health benefits associated with physical activity Curr Opin Psy-chiatry 200518(2)189-93
4 Rincoacuten M Efecto del ejercicio en la variabilidad de la frecuencia cardiacuteaca Revista Colombiana de Medicina Fiacutesica y Rehabilitacioacuten 201020(1)24-32 Disponible en httpwwwrevistacmfrorgindexphprcmfrarticleview2926
5 Szabo A Acute psychological benefits of exercise reconsideration of the placebo effect J Ment Health 201322(5)449-55
6 Fiuza C Garatachea N Berger N Lucia A Exercise is the real polypill Physiology (Bethesda) 201328(5)330-58
7 Deacutery N Goldstein A Becker S A role for adult hippocampal neurogene-sis at multiple time scales A study of recent and remote memory in humans Behav Neurosci 2015129(4)435-49
8 Ming GL Song H Adult neurogenesis in the mammalian central nervous system Annu Rev Neurosci 200528223-50
9 Ming GL Song H Adult neurogenesis in the mammalian brain significant answers and significant questions Neuron 201170(4)687-702
10 Rosenzweig M Bennett E Hebert M Morimoto H Social grouping can-not account for cerebral effects of enriched environments Brain Res 1978153(3)563-76
11 Van Praag H Kempermann G Gage F Neural consequences of envi-ronmental enrichment Nat Rev Neurosci 20001(3)191-8
12 Welch B Brown D Welch A Lin D Isolation restrictive confinement or crowding of rats for one year I Weight nucleic acids and protein of brain regions Brain Res 197475(1)71-84
13 Gould E Tanapat P Hastings N Shors T Neurogenesis in adulthood a possible role in learning Trends Cogn Sci 19993(5)186-92
14 Greenough W Cohen N Juraska J New neurons in old brains learning to survive Nat Neurosci 19992(3)203
15 Spalding K Bergmann O Alkass K Bernard S Salehpour M Huttner H et al Dynamics of hippocampal neurogenesis in adult humans Cell 2013153(6)1219-27
16 Eriksson P Perfilieva E Bjoumlrk T Alborn A Nordborg C Peterson D et al Neurogenesis in the adult human hippocampus Nature Med 1998 4(11)1313-7
17 Zhao C Deng W Gage F Mechanisms and functional implications of adult neurogenesis Cell 2008132(4)645-60
18 Benito J Simoacuten C eds Educar para sanar ciencia y conciencia del nuevo paradigma educativo 1a ed EEUU Bubok Publishing 2015 Disponible en httpsbooksgooglecocrbooksid=7XrYCwAAQBAJampp-g=PT17ampdq=proceso+de+neuroplasticidadamphl=esampsa=Xampredir_esc=y-v=onepageampq=proceso20de20neuroplasticidadampf=false
19 Rosenzweig M Bennett E Psychobiology of plasticity effects of training and experience on brain and behavior Behav Brain Res 199678(1)57-65
20 Gage F Neurogenesis in the adult brain J Neurosci 200222(3)612-3 Disponible en httpwwwjneurosciorgcontentjneuro223612fullpdf
21 Gage F Van Praag H Seccioacuten 1 Neurogenesis in adult brain En Davis K Charney D Coyle J Nemeroff C editores Neuropsychopharmacology 5a ed Filadelfia Lippincott Williams amp Wilkins 2002 p 109-17 Disponi-ble en httpwwwacnporgpublicationsneuro5thgenerationaspx
22 Sirerol M Garciacutea J Ceacutelulas madre y neurogeacutenesis en el cerebro adulto En Lazo P Saacutenchez I editores Medicina regenerativa y ceacutelulas madre 1a ed Madrid Arbor 2010 p 79-104 Disponible en httpsbooksgooglecocrbooksid=XDOZWsASVBkCampprintsec=frontcoveramphl=es-v=onepageampqampf=false
23 Ramiacuterez G Beniacutetez G Kempermann G Formacioacuten de neuronas nuevas en el hipocampo adulto neurogeacutenesis Salud Mental 20073(3)12-9
24 Altman J Are new neurons formed in the brains of adult mammals Sciences 1962135(3509)1127-8
25 Altman J Das G Post-natal origin of microneurones in the rat brain Nature 1965207(5000)953-6
26 Sierra A Encinas J Maletic M Adult human neurogenesis from micros-copy to magnetic resonance imaging Front Neurosci 20115(47)1-18
27 Van Praag H Kempermann G Gage F Running increases cell prolife-ration and neurogenesis in the adult mouse dentate gyrus Nat Neurosci 19992(3)266-70
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
69
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
28 Goacutemez F Ying Z Roy R Molteni R Edgerton V Voluntary exercise in-duce a BDNF mediated mechanism that promotes neuroplasticity J Neu-rophysiol 200288(5)2187-95
29 Nokia M Lensu S Ahtiainen J Johansson P Koch L Britton S et al Physical exercise increases adult hippocampal neurogenesis in male rats provided it is aerobic and sustained J Physiol 20167(594)1855-73
30 Olson A Eadie B Ernst C Christie B Environmental enrichment and voluntary exercise massively increase neurogenesis in the adult hippo-campus via dissociable pathways Hippocampus 200616(3)250-60
31 Davenport M Hogan D Eskes G Longman R Poulin M Cerebrovascu-lar reserve the link between fitness and cognitive function Exerc Sport Sci Rev 201240(3)153-8
32 Swain R Harris A Wiener E Dutka M Morris H Theien B et al Pro-longed exercise induces angiogenesis and increases cerebral blood volume in primary motor cortex of the rat Neuroscience 2003117(4) 1037-46
33 Vaynman S Ying Z Goacutemez-Pinilla F Hippocampal BDNF mediates the efficacy of exercise on synaptic plasticity and cognition Eur J Neurosci 200420(10)2580-90
34 Vissing J Andersen M Diemer N Exercise-induced changes in local cerebral glucose utilization in the rat J Cereb Blood Flow Metab 199616(4)729-36
35 Acevedo C Aacutevila J Caacuterdenas L Efectos del ejercicio y la actividad motora sobre la estructura y funcioacuten cerebral Revista Mexicana de Neurociencia 201415(1)36-53 Disponible en httpwwwmedigraphiccompdfsrevmexneurmn-2014rmn141fpdf
36 Houmltting K Roumlder B Beneficial effects of physical exercise on neuroplas-ticity and cognition Neurosci Biobehav Rev 201337(9 Pt B)2243-57
37 Lee T Wong M Lau B Lee J Yau S So K Aerobic exercise interacts with neurotrophic factors to predict cognitive functioning in adolescents Psychoneuroendocrinology 201439214-24
38 Ferreira A Real C Rodriacutegues A Alves A Britto L Short-term moderate exercise is capable of inducing structural BDNF-independent hippocam-pal plasticity Brain Res 20111425111-22
39 Cassilhas R Lee K Fernaacutendes J Oliveira M Tufik S Meeusen R et al Spatial memory is improved by aerobic and resistance exercise through divergent molecular mechanisms Neuroscience 2012202309-17
40 Johnson R Rhodes J Jeffreya S Garland T Mitchella G Hippocampal brain-derived neurotrophic factor but not neurotrophin-3 increases more in mice selected for increased voluntary wheel running Neuroscience 2003121(1)1-7
41 Arikawa A Kurzer M Thomas W Schmitz K No effect of exercise on insulin-like growth factor-I insulin and glucose in young women partici-pating in a 16-week randomized controlled trial Cancer Epidemiol Bio-markers Prev 201019(11)2987-90
42 Correia P Pansani A Machado F Andrade M Silva A Scorza F et al Acute strength exercise and the involvement of small or large muscle mass on plasma brain-derived neurotrophic factor levels Clinics (Sao Paulo Brazil) 201065(11)1123-6
43 Goekint M De Pauw K Roelands B Njemini R Bautmans I Mets T et al Strength training does not influence serum brain-derived neurotro-phic factor Eur J Appl Physiol 2010110(2)285-93
44 De Souza Vale R de Oliveira R Pernambuco C de Meneses Y Novaes J de Andrade A Effects of muscle strength and aerobic training
on basal serum levels of IGF-1 and cortisol in elderly women Arch Ge-rontol Geriatr 200949(3)343-7
45 Garthe A Roeder I Kempermann G Mice in an enriched environment learn more flexibly because of adult hippocampal neurogenesis Hippo-campus 201626(2)261-71
46 Monteiro B Moreira F Massensini A Moraes M Pereira G Enriched environment increases neurogenesis and improves social memory per-sistence in socially isolated adult mice Hippocampus 201424(2)239-48
47 Rossi C Angelucci A Costantin L Braschi C Mazzantini M Babbini F et al Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is required for the enhan-cement of hippocampal neurogenesis following environmental enrich-ment Eur J Neurosci 200624(7)1850-6
48 Brown J Cooper C Kempermann G Van Praag H Winkler J Gage F et al Enriched environment and physical activity stimulate hippocampal but not olfactory bulb neurogenesis Eur J Neurosci 200317(10)2042-6
49 Gusmao I Monteiro B Corneacutelio G Fonseca C Moraes M Pereira G Odor-enriched environment rescues long-term social memory but does not improve olfaction in social isolated adult mice Behavioural Brain Research 2012228(2)440-6
50 Silva C Duarte F Lima T de Oliveira C Effects of social isolation and enriched environment on behavior of adult Swiss mice do not require hippocampal neurogenesis Behav Brain Res 2011225(1)85-90
51 Kobilo T Liu Q Gandhi K Mughal M Shaham Y van Praag H Running is the neurogenic and neurotrophic stimulus in environmental enrichment Learn Mem 201118(9)605-9
52 Schloesser R Lehmann M Martinowich K Manji H Herkenham M En-vironmental enrichment requires adult neurogenesis to facilitate the re-covery from psychosocial stress Mol Psychiatry 201015(12)1152-63
53 Sun H Zhang J Zhang L Liu H Zhu H Yang Y Environmental enrich-ment influences BDNF and NR1 levels in the hippocampus and restores cognitive impairment in chronic cerebral hypoperfused rats Curr Neuro-vasc Res 20107(4)268-80
54 Mustroph M Chen S Desai S Cay E Deyoung E Rhodes J Aerobic exercise is the critical variable in an enriched environment that increases hippocampal neurogenesis and water maze learning in male C57bl6j mice Neuroscience 201221962-71
55 Gobbo O OrsquoMara S Impact of enriched-environment housing on bra-in-derived neurotrophic factor and on cognitive performance after a tran-sient global ischemia Behav Brain Res 2004152(2)231-41
56 Vaynman S Ying Z Goacutemez-Pinilla F Exercise induces BDNF and sy-napsin I to specific hippocampal subfields J Neurosci Res 2004 76(3)356-62
57 Vivar C Potter M van Praag H All about running synaptic plasticity growth factors and adult hippocampal neurogenesis Curr Top Behav Neurosci 201315189-210
58 Kita I Physical exercise can induce brain plasticity and regulate mental function Advances In Exercise amp Sports Physiology 201420(1)1-7
59 Beauquis J Roig P de Nicola A Saravia F Short-term environmental enrichment enhances adult neurogenesis vascular network and dendritic complexity in the hippocampus of type 1 diabetic mice PloS One 2010 5(11)e13993
60 Ip E Giza C Griesbach G Hovda D Effects of enriched environment and fluid percussion injury on dendritic arborization within the cerebral cortex of the developing rat J Neurotrauma 200219(5)573-85
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
4
Rev Mex Neuroci 201819
introduccioacuten
La disfuncioacuten autonoacutemica en pacientes pediaacutetricos secundaria a lesiones en el sistema nervioso central (SNC) es un trastorno poco estudiado por lo que tambieacuten es poco comprendido El cuadro cliacutenico se ca-racteriza por la aparicioacuten de episodios autolimitados y recurrentes con una duracioacuten variable de manifestacio-nes autonoacutemicas de hipertensioacuten taquicardia taquip-nea hipertermia sialorrea midriasis hiperhidrosis y disminucioacuten del nivel de conciencia junto con manifes-taciones motoras de hipertoniacutea con postura en exten-sioacuten12 Se asocia principalmente a TCE accidente vas-cular hipoxia hemorragia subaracnoidea lesiones medulares tumores supraselares o diencefaacutelicos ence-falitis autoinmune hidrocefalia y neuroinfeccioacuten (NI)3-7
Strich en 1956 fue el primero en describir un caso con manifestaciones autonoacutemicas que denominoacute crisis del tallo cerebral8 Se han utilizado diferentes nombres como crisis diencefaacutelicas inestabilidad autonoacutemica pa-roxiacutestica con distoniacutea siacutendrome disfuncional del tallo cerebral y tormenta paroxiacutestica simpaacutetica pero a partir del consenso de 2014 se decidioacute utilizar el teacutermino hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica (HSP)9 En este mismo consenso se establecieron los criterios diagnoacutes-ticos y se concluyoacute que deben estar presentes las si-guientes 11 manifestaciones cliacutenicas a) ocurren todas las manifestaciones cliacutenicas al mismo tiempo b) los episodios son de naturaleza paroxiacutestica c) sobreacti-vidad simpaacutetica con estiacutemulos normales no dolorosos
d) persisten por ge 3 diacuteas consecutivos e) persisten por ge 2 semanas por dantildeo cerebral f) persisten a pesar de tratar otros diagnoacutesticos diferenciales g) se admi-nistraron medicamentos para disminuir las manifesta-ciones simpaacuteticas h) ge 2 eventos al diacutea i) ausencia de manifestaciones parasimpaacuteticas durante los eventos j) ausencia de otras causas de las manifestaciones y k) antecedente de dantildeo cerebral9
Se ha disentildeado una herramienta para evaluar a los pacientes desde la admisioacuten a la Unidad de Cui-dados Intensivos hasta la rehabilitacioacuten denominada la medida de evaluacioacuten (PSH-AM) la cual estaacute conformada por dos componentes uno que evaluacutea el grado de severidad de las caracteriacutesticas cliacutenicas (escala de manifestaciones cliacutenicas [CFS]) y otro que establece la probabilidad del diagnoacutestico (he-rramienta de probabilidad diagnoacutestica [DLT]) La CFS incluye las 6 manifestaciones cardinales del padecimiento (taquicardia taquipnea hipertensioacuten hipertermia sudoracioacuten y posturas durante los episodios)9 y la DLT los 11 iacutetems de diagnoacutestico se-ntildealados anteriormente La suma de estos dos com-ponentes estima la probabilidad diagnoacutestica de HSP en ese momento (Tabla 1)
La prevalencia de la HSP es muy variable en adultos se reporta del 8 al 33 asociada a TCE y del 6 al 29 secundaria a hipoxia Respecto a los casos en edad pediaacutetrica no se cuenta con muchos reportes pero se estima una prevalencia del 12 asociada a TCE y del
Paroxysmal sympathetic hyperactivity prevalence treatment and neuroradiological findings in pediatric patients
abstract
objective Paroxysmal sympathetic hyperactivity is a disorder poor studied and understood in pediatrics It is mainly asso-ciated with cranioencephalic trauma and hypoxia Is characterized by self-limited and recurrent episodes of hypertension tachycardia tachypnea hyperthermia sialorrhea mydriasis hyperhidrosis decreased level of consciousness and increased muscle tone with extension posture In pediatric age a prevalence of 12-29 is estimated Methods A retrospective study was conducted with patients admitted in the period from January 2002 to January 2017 in pediatric intensive care Seven cases met the diagnostic criteria of paroxysmal sympathetic hyperactivity results The mean age was 1-14 years the most frequent etiology was associated with cardiorespiratory arrest They started with the disorder in an average of 2174 days (standard deviation [SD] 1837) the treatment started on average of 200 days (SD 207) and internment time in a range of 20-180 days therapy stay with a range of 10-40 days The drugs used to control the condition were propranolol baclofen buprenorphine and gabapentin achieving control on average of 514 days (SD 217) The most frequent findings in magnetic resonance were hypoxic ischemic lesions in white matter basal ganglia and thalami Conclusions Paroxysmal sympathetic hyperactivity is a serious condition associated with high morbidity and mortality The prevalence in our series was 112 very low compared to that reported by other authors A consensus must be established to establish diagnostic criteria and treat-ment in the pediatric population
Key words Paroxysmal sympathetic hyperactivity Pediatric Intensive Care Unit Magnetic resonance Diencephalon
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
5
A Bravo-Oro et al Hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica en pacientes pediaacutetricos
29 posterior a lesiones hipoacutexicas muy similar a lo descrito en adultos310-13
Los mecanismos y las bases neuroanatoacutemicas de la HSP auacuten no se comprenden bien del todo la teoriacutea maacutes aceptada se basa en un desequilibrio del siste-ma nervioso autoacutenomo provocado por una interrup-cioacuten de la regulacioacuten cortical y peacuterdida del control del equilibrio autonoacutemico por disfuncioacuten del hipotaacutelamo y taacutelamo que provoca una respuesta exagerada a los estiacutemulos sensoriales inocuos yo nociceptivos1415
Maacutes adelante describimos siete casos pediaacutetri-cos con HSP analizando la etiologiacutea los hallazgos
neurorradioloacutegicos y el tratamiento utilizado en la Uni-dad de Cuidados Intensivos Pediaacutetricos (UCIP) del Hospital Central Dr Ignacio Morones Prieto
Pacientes y meacutetodos
Se realizoacute un estudio retrospectivo con los pacientes internados en el periodo comprendido entre enero de 2002 y enero de 2017 en la UCIP del Hospital Central Dr Ignacio Morones Prieto con edades de 0 a 15 antildeos Se encontraron 2933 internamientos realizaacutendose una buacutesqueda con los diagnoacutesticos de ingreso de TCE NI tumor en el SNC accidente vascular cerebral (AVC) y
Tabla 1 Medida de evaluacioacuten (PSH‑AM)9
CFS
0 1 2 3 Calificacioacuten
FC lt 100 100‑119 120‑139 ge 140
FR lt 18 18‑23 24‑29 ge 30
TA sistoacutelica lt 140 140‑159 160‑179 ge 180
Temperatura lt 37 37‑379 38‑389 ge 390
Sudoracioacuten No Leve Moderada Severa
Postura No Leve Moderada Severa
CSF Total
FC Frecuencia cardiacuteaca FR Frecuencia respiratoria TA Tensioacuten arterial Grado de severidad Nulo = 0 Leve = 1‑6 Moderado = 7‑12 Severo ge 13
DLT
Las caracteriacutesticas cliacutenicas ocurren al mismo tiempo
Los episodios son de naturaleza paroxiacutestica
Sobreactividad simpaacutetica con estiacutemulos normales no dolorosos
Las caracteriacutesticas persisten por ge 3 diacuteas consecutivos
Las caracteriacutesticas persisten por ge 2 semanas por insulto cerebral
Las manifestaciones persisten a pesar de tratar otros diagnoacutesticos diferenciales
Se administraron medicamentos para disminuir las manifestaciones simpaacuteticas
ge 2 eventos al diacutea
Ausencia de manifestaciones parasimpaacuteticas durante los eventos
Ausencia de otras causas de las manifestaciones
Antecedente de dantildeo cerebral
DLT total
1 punto por cada caracteriacutestica presente Suma CFS + DLT No probable lt 8 Posible = 8‑16 Probable gt 16
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
6
Rev Mex Neuroci 201819
encefalopatiacutea hipoacutexico-isqueacutemica (EHI) secundaria a paro cardiorrespiratorio Se identificaron 627 casos
Para el diagnoacutestico de HSP en este estudio se utili-zaron los criterios establecidos en el consenso de 20149 pero al tratarse de pacientes pediaacutetricos se con-sideraron tambieacuten signos vitales anormales y otras manifestaciones cliacutenicas seguacuten lo publicado por Kirk et al3 Eacutestas son a) taquicardia por encima de 2 DE para la edad b) taquipnea cuando presentaba el doble de frecuencia para su edad c) hipertensioacuten con pre-sioacuten diastoacutelica mayor del percentil 95 para la edad d) fiebre gt 38 ordmC e) distoniacutea (rigidez o postura de des-cerebracioacuten) diagnosticada por los meacutedicos tratantes y f) diaforesis sin tener relacioacuten con otro tipo de padecimiento
Anaacutelisis estadiacutestico
Se utilizoacute el programa Excel 2010 como herramienta estadiacutestica Los intervalos de confianza para la preva-lencia encontrada se basaron en la distribucioacuten normal de probabilidad p plusmn 196 error estaacutendar para la preva-lencia Para la significancia estadiacutestica entre nintildeos y nintildeas se utilizoacute la probabilidad exacta de Fischer ba-sada en la distribucioacuten hipergeomeacutetrica Asimismo para la significancia estadiacutestica en la comparacioacuten con otras prevalencias se empleoacute la distribucioacuten binomial de probabilidad
resultados
De los 627 casos revisados 7 pacientes cumplieron los criterios de HSP con una prevalencia del 112 (IC 95 029-194) En el momento del diagnoacutestico la media de edad fue de 4 antildeos y 10 meses (rango de 1 a 14 antildeos) los pacientes eran 5 nintildeos y 2 nintildeas con una prevalencia no significativa del 117 (IC 95 015-22) y del 101 (IC 95 000-24) respectiva-mente (p = 061) El motivo del ingreso en la UCIP fue en tres pacientes por EHI (428) en dos por TCE severo (285) una meningitis tuberculosa (142) y un tumor en el SNC (142) Todos los pacientes en el momento del diagnoacutestico presentaban un grado III de severidad (CFS)
La HSP se manifestoacute en un rango de 5 a 60 diacuteas de internamiento promedio de 2174 (DE plusmn 1837) y el tratamiento especiacutefico se inicioacute en un rango de 1 a 7 diacuteas promedio de 200 (DE plusmn 207) Los pacientes permanecieron en la UCIP un promedio de 2257 diacuteas (DE plusmn 1032) y el tiempo de hospitalizacioacuten promedio fue de 6114 diacuteas (DE plusmn 5124) Tras haber iniciado el tratamiento farmacoloacutegico estaban asintomaacuteticos en un rango de 3 a 10 diacuteas promedio de 514 (DE plusmn 217) En la tabla 2 se presentan los tratamientos utilizados y la evolucioacuten de los pacientes y en la tabla 3 se re-sumen las dosis de los faacutermacos utilizados para el control de la HSP
Tabla 2 Caracteriacutesticas demograacuteficas etiologiacutea diacuteas de internamiento tratamiento y estado neuroloacutegico
Caso 1 Caso 2 Caso 3 Caso 4 Caso 5 Caso 6 Caso 7
Edad (antildeos) 14 antildeos 1 antildeo 5 antildeos 13 antildeos 11 antildeos 3 antildeos 14 antildeos
Sexo M M F M F M M
Mecanismo TCE EHI NI EHI EHI TCE Tumor
CFS 3 3 3 3 3 3 3
Diacuteas de inicio de la HSP 25 14 6 60 5 8 7
Diacuteas de inicio del tratamiento para la HSP
1 2 1 1 1 7 1
Tiempo de internamiento 65 40 65 180 26 32 20
Tiempo en la UCIP 40 15 12 33 23 25 10
Tratamiento PPN Baclofeno Baclofeno PPN DEX
Baclofeno BPNPPN
Baclofeno
BPNPPN
Baclofeno
BPNPPNGBP
Diacuteas sin HSP 5 4 6 4 4 10 3
Escala de Rankin 6 5 1 5 1 1 6
PPN Propranolol DEX Dexametasona GBP Gabapentin BPN Buprenorfina
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
7
A Bravo-Oro et al Hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica en pacientes pediaacutetricos
Figura 1 Imaacutegenes axiales ponderadas en T2 y T1 simple y con gadolino a nivel del mesenceacutefalo en las que se observan granulomas subaracnoideos y aracnoiditis basal que realzan con el gadolino Tambieacuten hay presencia de hidrocefalia comunicante secundaria a la aracnoiditis ya descrita
Tabla 3 Medicamentos y dosis
Faacutermaco Dosis Viacutea de administracioacuten
Baclofeno 075‑2 mgkg al diacutea Viacutea oral
PPN 1 mgkg al diacutea Viacutea oral
GBP 10 mgkg al diacutea Viacutea oral
BPN 1 microgkg por dosis Intravenoso
En los casos 1 y 2 no se recuperaron las RM En el expediente cliacutenico se reportaba en el primer caso en la TAC edema cerebral severo hematoma epidural y hemorragia intraventricular y en el segundo caso hi-drocefalia en la TAC y en la RM que se realizoacute a los dos meses con presencia de lesiones quiacutesticas en la regioacuten occipital derecha En la revisioacuten de las imaacutege-nes de los otros cinco casos se encontroacute lo siguiente en el caso 3 presencia de hidrocefalia comunicante por aracnoiditis infecciosa con granulomas perimesen-cefaacutelicos y en los valles silvianos que realzan con el gadolinio (Fig 1) en el caso 4 secuelas de evento hipoacutexico-isqueacutemico croacutenico en la porcioacuten maacutes caudal del putaacutemen y nuacutecleo lenticular bilateral (Fig 2) en el paciente 5 se observaron alteraciones de sentildeal por edema citotoacutexico secundario a evento hipoacutexico-isqueacute-mico agudo a nivel de los ganglios basales que compromete al nuacutecleo lenticular y al nuacutecleo caudado bilateralmente (Fig 3) en el caso 6 se encontroacute lesioacuten axonal difusa hemorraacutegica y no hemorraacutegica en la materia blanca de ambos hemisferios cerebrales y ce-rebelo (Fig 4) y en el paciente 7 se detectaron altera-ciones de sentildeal en el dienceacutefalo por lesioacuten neoplaacutesica
e infartos agudos-subagudos en ambos taacutelamos y te-rritorios de las arterias cerebrales posteriores (Fig 5)
discusioacuten
El diagnoacutestico de HSP representa un reto para todo cliacutenico independientemente de la edad del paciente ya que se puede confundir con otras enfermedades como siacutendrome neuroleacuteptico maligno sepsis hiperti-roidismo feocromocitoma o hipertermia maligna entre otras Es un problema cliacutenico poco frecuente que se asocia a un mal pronoacutestico y a un incremento en los diacuteas de internamiento1617
Llama la atencioacuten la baja prevalencia observada en nuestra serie comparada con el 12 reportado en TCE (p = 11 E-25) y el 29 en EHI (p = 16 E-66)310-13 sin embargo ofrece una muy alta significancia estadiacutes-tica aun con la prevalencia maacutes baja del 6 reportada para adultos con TCE (p = 54 E-10)11-13 Un aspecto a tener en cuenta para la baja prevalencia es el adecua-do manejo en la UCIP de los factores de riesgo como hipertensioacuten intracraneal hipoxia y hemorragia entre otros que disminuyoacute el riesgo de desarrollar HSP aunque otro factor pueden ser los criterios diagnoacutesti-cos Recientemente se ha propuesto una escala modificada en la que se excluyeron la sudoracioacuten y la distoniacutea de las manifestaciones cardinales ya que soacutelo se presentan en el 50 de los casos18 lo que nos hace considerar que pudieran existir formas de presentacioacuten parciales y que el padecimiento es subdiagnosticado En nuestra serie todos los pacientes presentaron todas las manifestaciones cliacutenicas y con un grado severo utilizando la CFS
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
8
Rev Mex Neuroci 201819
Figura 2 Cortes axiales y coronales potenciados en densidad de protones y T2 en los que se observa hiperintensidad de sentildeal a nivel de los nuacutecleos lenticulares en la regioacuten maacutes caudal del putamen que representan secuelas de cambios hipoacutexico‑isqueacutemicos croacutenicos
Figura 3 Cortes axiales y coronales en densidad de protones y corte axial con teacutecnica de difusioacuten que muestran cambios en la intensidad de sentildeal del nuacutecleo lenticular y caudado bilaterales y en ambas iacutensulas que representan edema citotoacutexico por cambios hipoacutexico‑isqueacutemicos agudos
Figura 4 Imaacutegenes axiales potenciadas en T1 densidad de protones y susceptibilidad magneacutetica que muestran lesioacuten axonal difusa bilateral a nivel de la sustancia blanca yuxtacortical y loacutebulos temporooccipitales bilaterales otras son hemorraacutegicas subcorticales Hemorragia parenquimatosa cerebelosa subaguda en el aacutengulo pontocerebeloso izquierdo y zonas de contusioacuten no hemorraacutegicas en el hemisferio cerebeloso derecho
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
9
A Bravo-Oro et al Hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica en pacientes pediaacutetricos
La PSH-AM9 se disentildeoacute basaacutendose en pacientes adultos por lo que consideramos que se deben realizar estudios en edad pediaacutetrica para definir los criterios diagnoacutesticos en este grupo y validar la escala en este grupo de edad En el trabajo de Samuel et al se aplicoacute la herramienta de forma retrospectiva en adultos y se reportoacute una sensibilidad del 94 y una especificidad del 3519
Al descartarse el origen epileptogeacutenico de la HSP han ido surgiendo diferentes teoriacuteas sobre queacute estructuras estaacuten involucradas en la generacioacuten de esta respuesta disautonoacutemica Algunos autores han propuesto que las lesiones en el mesenceacutefalo provocan alteraciones en el relevo entre la meacutedula espinal y el hipotaacutelamo y una de las teoriacuteas maacutes aceptadas es el modelo propuesto por Baguley et al conocido como el radio excitadorinhibi-dor en el que se considera que los estiacutemulos aferentes sobre las ceacutelulas simpaacuteticas localizadas en el asta pos-terior de la meacutedula espinal que han perdido su actividad normal provocan que el centro inhibidor localizado en el dienceacutefalo y el tallo cerebral desencadenen una res-puesta exagerada ante pequentildeos estiacutemulos con la con-secuente tormenta disautonoacutemica20
Estudios en modelos animales han demostrado que los outputs autonoacutemicos son regulados por la actividad de la amiacutegdala hipocampo iacutensula ciacutengulo corteza dorsolateral prefrontal y temporal medial lo que hace considerar que diversas estructuras estaacuten conectadas dentro de una red autonoacutemica central que integra la percepcioacuten visceral y las respuestas eferentes autonoacute-micas con emociones y conductas Estos hallazgos se han corroborado en humanos al analizar las lesiones en estudios de neuroimagen funcional en los que se ha reportado que el principal dantildeo se presenta en los
tractos que conectan la corteza insular derecha al bra-zo posterior de la caacutepsula interna ipsilateral Utilizando RM se han encontrado lesiones en la sustancia blanca periventricular cuerpo calloso dienceacutefalo y tronco en-cefaacutelico lo que apoya auacuten maacutes la teoriacutea de que el dantildeo cerebral difuso es maacutes probable que cause HSP1521 Seguacuten la teoriacutea de la disociacioacuten es ocasionada por la disfuncioacuten de los centros autoacutenomos en el dienceacutefalo (taacutelamo o hipotaacutelamo) con sus conexiones corticales subcorticales y tronco cerebral que median la funcioacuten autonoacutemica20 Mrkobrada et al reportaron en pacien-tes pediaacutetricos con EHI afeccioacuten talaacutemica en la RM y lo consideraron como un hallazgo temprano asociado a un peor pronoacutestico22 En nuestra serie no encontra-mos una homogeneidad de alteraciones en la neuroi-magen pues en dos casos observamos lesiones en los nuacutecleos de la base y en un caso en el taacutelamo y aunque es una serie pequentildea podemos concluir que son muacuteltiples las aacutereas anatoacutemicas involucradas en la fisiopatologiacutea de este padecimiento
En la actualidad no se cuenta con una guiacutea que es-tablezca cuaacuteles son los faacutermacos y las dosis eficaces Las alternativas farmacoloacutegicas maacutes utilizadas son morfina y benzodiacepinas intravenosas Se ha repor-tado eficacia con α-agonistas β-bloqueantes bromo-criptina GBP baclofen enteral o intratecal23-28 En nuestra serie en cuatro pacientes se presentoacute la HSP bajo sedacioacuten con midazolam Tres pacientes respon-dieron con monoterapia oral (428) uno con dos faacuter-macos enterales (14) y otros tres pacientes con tres faacutermacos (428) dos enterales y uno intravenoso Soacutelo en tres pacientes se utilizoacute la BPN intravenosa y en un caso se tuvo que suspender el PPN por bradi-cardia sinusal por lo que se reemplazoacute por GBP
Figura 5 Imaacutegenes axiales ponderadas en densidad de protones difusioacuten y T2 con lesioacuten neoplaacutesica en dienceacutefalo e infartos agudos‑subagudos en ambos taacutelamos y loacutebulos occipitales en territorios de las arterias cerebrales posteriores
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
10
Rev Mex Neuroci 201819
A diferencia de lo que se comenta en otros trabajos tres pacientes respondieron favorablemente con baclo-feno y PPN oral y en los tres uacuteltimos casos se utilizoacute la BPN ya que anteriormente no contaacutebamos con el faacutermaco en nuestra institucioacuten A pesar de que no se encontroacute significancia estadiacutestica entre los pacientes que utilizaron BPN y faacutermacos orales se observoacute que los diacuteas de internamiento en el grupo de BPN fue de 26 versus 875 (p = 025) y los diacuteas en la UCIP de 193 versus 25 (p = 039) sin embargo los diacuteas sin HSP fue menor en el grupo sin BPN con 475 versus 56 (p = 035) En el caso de la NI observamos que con la aplicacioacuten de la dexametasona (DEX) intratecal la paciente presentoacute mejoriacutea del cuadro cliacutenico
Aunque hay muy pocos trabajos se ha informado que el uso de la dexmedetomidina α2-agonista selec-tivo de receptores disminuye el riesgo en los pacientes postoperados de TCE para desarrollar HSP en com-paracioacuten con otros sedantes aunque los mismos au-tores concluyen que no ayuda a disminuir las secuelas neuroloacutegicas en este grupo de pacientes2930
Dentro de los cuidados generales se deben evitar los estiacutemulos que desencadenen las manifestaciones au-tonoacutemicas por lo que se recomienda evitar el ruido y los estiacutemulos luminosos intensos permitir pocas visitas al paciente y disminuir al maacuteximo el estiacutemulo taacutectil como evitando los bantildeos con agua friacutea una moviliza-cioacuten innecesaria no utilizar ropa ajustada y prevenir la constipacioacuten3132 La terapia fiacutesica es muy importante en este padecimiento para ayudar a la recuperacioacuten de los pacientes Eacutesta debe ser multidisciplinaria aunque el problema surge a la hora de determinar con queacute tipo de terapia empezar ya que en etapas tempranas como ya se ha mencionado los estiacutemulos pueden pre-cipitar las crisis33 Seis pacientes de nuestro estudio han continuado con la terapia fiacutesica y en vigilancia neuroloacutegica en nuestra institucioacuten Seguacuten la escala de Rankin modificada a un antildeo del padecimiento tene-mos a tres pacientes con nivel 1 a dos pacientes con nivel 5 y a dos maacutes con nivel 6 El paciente 7 fallecioacute a las tres semanas de la HSP por complicaciones pro-pias de la neoplasia Tres de los pacientes reciben antiepileacutepticos con lo que se ha logrado un control de la epilepsia El paciente 1 fallecioacute despueacutes del antildeo secundario a sepsis posterior a la colocacioacuten de placa craneal En nuestra serie a diferencia de lo reportado en otros trabajos334 en un rango de 3 a 10 diacuteas des-pueacutes del inicio de faacutermacos para la HSP los pacientes se encontraban asintomaacuteticos y no se reportaron ma-nifestaciones simpaacuteticas al estimularlos durante la te-rapia fiacutesica A todos los pacientes se les suspendioacute a
los seis meses los faacutermacos para HSP sin recaiacuteda en ninguacuten caso
Conclusiones
La HSP es un padecimiento grave y su reconoci-miento temprano es muy importante pues los princi-pales objetivos son iniciar un tratamiento de inmediato y evitar las complicaciones y la realizacioacuten de estudios innecesarios
Seguacuten nuestra opinioacuten se deben realizar revisiones sistemaacuteticas del trastorno en edad pediaacutetrica con los objetivos de establecer si las manifestaciones cliacutenicas son iguales que en los adultos y para elaborar guiacuteas de tratamiento para pacientes pediaacutetricos
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ninguacuten conflicto de intereses
Fuentes de financiamiento
No se recibioacute ninguacuten financiamiento para la realiza-cioacuten del trabajo
Bibliografiacutea 1 Blackman JA Patrick PD Buck ML Rust RS Jr Paroxysmal autonomic
instability with dystonia after brain injury Arch Neurol 200461(3)321-8 2 Perkes I Baguley IJ Nott MT Menon DK A review of paroxysmal sym-
pathetic hyperactivity after acquired brain injury Ann Neurol 201068(2) 126-35
3 Kirk KA Shoykhet M Jeong JH Tyler-Kabara EC Henderson MJ Bell MJ et al Dysautonomia after pediatric brain injury Dev Med Child Neurol 201254(8)759-64
4 Goh KY Conway EJ DaRosso RC Muszynski CA Epstein FJ Sympa-thetic storms in a child with a midbrain glioma a variant of diencephalic seizures Pediatr Neurol 199921(4)742-4
5 Ramdhani NA Sikma MA Witkamp TD Slooter AJ de Lange DW Pa-roxysmal autonomic instability with dystonia in a patient with tuberculous meningitis a case report J Med Case Rep 20104304
6 Farias-Moeller R Carpenter JL Dean N Wells EM Paroxysmal Sympa-thetic Hyperactivity in Critically Ill Children with Encephalitis and Menin-goencephalitis Neurocrit Care 201523(3)380-5
7 Hinson HE Takahashi C Altowaijri G Baguley IJ Bourdette D Anti-NM-DA receptor encephalitis with paroxysmal sympathetic hyperactivity an under-recognized association Clin Auton Res 201323(2)109-11
8 Strich SJ Diffuse degeneration of the cerebral white matter in severe dementia following head injury J Neurol Neurosurg Psychiatry 195619(3)163-85
9 Baguley IJ Perkes IE Fernaacutendez-Ortega JF Rabinstein AA Dolce G Hendricks HT Paroxysmal sympathetic hyperactivity after acquired bra-in injury consensus on conceptual definition nomenclature and diag-nostic criteria J Neurotrauma 201431(17)1515-20
10 Krach LE Kriel RL Morris WF Warhol BL Luxenberg MG Central au-tonomic dysfunction following acquired brain injury in children Neurore-habil Neural Repair 19971141-5
11 Baguley IJ Slewa-Younan S Heriseanu RE Nott MT Mudaliar Y Nay-yar V The incidence of dysautonomia and its relationship with autonomic arousal following traumatic brain injury Brain Inj 200721(11)1175-81
12 Rabinstein AA Paroxysmal sympathetic hyperactivity in the neurological intensive care unit Neurol Res 200729(7)680-2
13 Hinson HE Sheth KN Manifestations of the hyperadrenergic state after acquired brain injury Curr Opin Crit Care 201218(2)139-45
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
11
A Bravo-Oro et al Hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica en pacientes pediaacutetricos
14 Meyer KS Understanding paroxysmal sympathetic hyperactivity after traumatic brain injury Surg Neurol Int 20145(Suppl 13)S490-2
15 Hinson HE Puybasset L Weiss N Perlbarg V Benali H Galanaud D et al Neuroanatomical basis of paroxysmal sympathetic hyperactivity a diffusion tensor imaging analysis Brain Inj 201529(4)455-61
16 Fernaacutendez-Ortega JF Prieto-Palomino MA Garciacutea-Caballero M Galeas-Loacutepez JL Quesada-Garciacutea G Baguley IJ Paroxysmal sympa-thetic hyperactivity after traumatic brain injury clinical and prognostic implications J Neurotrauma 201229(7)1364-70
17 Bueno Gonzaacutelez AM Corcobado Maacuterquez MC Portilla Botelho M Ambroacutes Checa A Diagnostic challenge of paroxysmal sympathetic hype-ractivity (PSH) associated with diffuse axonal injury (DAI) in head trauma Springerplus 20143752
18 Hinson HE Schreiber MA Laurie AL Baguley IJ Bourdette D Ling GS Early fever as a predictor of paroxysmal sympathetic hyperactivity in traumatic brain injury J Head Trauma Rehabil 201732(5)E50-4
19 Samuel S Lee M Brown RJ Choi HA Baguley IJ Incidence of paroxys-mal sympathetic hyperactivity following traumatic brain injury using as-sessment tools Brain Inj 201832(9)1115-21
20 Baguley IJ The excitatory inhibitory ratio model (EIR Model) an inte-grative explanation of acute automonic overactivity syndromes Med Hypotheses 200870(1)26-35
21 Lv LQ Hou LJ Yu MK Qi XQ Chen HR Chen JX et al Prognostic influence and magnetic resonance imaging findings in paroxysmal sym-pathetic hyperactivity after severe traumatic brain injury J Neurotrauma 201027(11)1945-50
22 Mrkobrada S Wei XC Gnanakumar V Magnetic resonance imaging findings of bilateral thalamic involvement in severe paroxysmal sympa-thetic hyperactivity a pediatric case series Childs Nerv Syst 201632(7) 1299-303
23 Hughes JD Rabinstein AA Early diagnosis of paroxysmal sympathetic hyperactivity in the ICU Neurocrit Care 201420(3)454-9
24 Feng Y Zheng X Fang Z Treatment progress of paroxysmal sympathe-tic hyperactivity after acquired brain injury Pediatr Neurosurg 201550(6) 301-9
25 Raithel DS Ohler KH Porto I Bicknese AR Kraus DM Morphine an effective abortive therapy for pediatric paroxysmal sympathetic hyperac-tivity after hypoxic brain injury J Pediatr Pharmacol Ther 201520(4) 335-40
26 Samuel S Allison TA Lee K Choi HA Pharmacologic management of paroxysmal sympathetic hyperactivity after brain injury J Neurosci Nurs 201648(2)82-9
27 Burton JM Morozova OM Calming the storm dysautonomia for the pediatrician Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care 201747(7)145-50
28 Pozzi M Conti V Locatelli F Galbiati S Radice S Clementi E et al Paroxysmal sympathetic hyperactivity in pediatric rehabilitation patholo-gical features and scheduled pharmacological therapies J Head Trauma Rehabil 201732(2)117-24
29 Tang Q Wu X Weng W Li H Feng J Mao Q et al The preventive effect of dexmedetomidine on paroxysmal sympathetic hyperactivity in severe traumatic brain injury patients who have undergone surgery a retrospective study PeerJ 20175e2986
30 Peng Y Zhu H Chen H Zhu Z Zhou H Zhang S et al Dexmedetomi-dine attenuates acute paroxysmal sympathetic hyperactivity Oncotarget 20178(40)69012-9
31 Letzkus L Keim-Malpass J Anderson J Kennedy C Paroxysmal sym-pathetic hyperactivity in children an exploratory evaluation of nursing interventions J Pediatr Nurs 201734e17-21
32 Letzkus L Addison N Turner L Conaway M Quatrara B Paroxysmal sympathetic hyperactivity and environmental factors a pilot study J Neu-rosci Nurs 201850(2)88-92
33 Thomas A Greenwald BD Paroxysmal sympathetic hyperactivity and clinical considerations for patients with acquired brain injuries a narrati-ve review Am J Phys Med Rehabil 2018 [Epub ahead of print]
34 Baguley IJ Heriseanu RE Nott MT Chapman J Sandanam J Dysau-tonomia after severe traumatic brain injury evidence of persisting ove-rresponsiveness to afferent stimuli Am J Phys Med Rehabil 200988(8) 615-22
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
12
Metilfenidato como auxiliar en pacientes con ansiedad social que reciben escitalopramRafael Jesuacutes Salin-Pascual12 Nayely Fuentes-Romero1 y Andrea Arroyo-Guzmaacuten1
1Departamento de Psiquiatriacutea Facultad de Medicina Universidad Nacional Autoacutenoma de Meacutexico 2Investigador nacional del Sistema Nacional de Investigadores Ciudad de Meacutexico Meacutexico
Revista Mexicana de Neurociencia
artiacuteCulo original
resumen
La ansiedad social (AS) es uno de los trastornos por ansiedad de maacutes alta prevalencia a nivel mundial Los tratamientos de eleccioacuten se centran en los inhibidores de recaptura de serotonina (ISRS) entre los cuales se encuentra el escitalopram (ES) Una estrategia no farmacoloacutegica consiste en la exposicioacuten graduada a las tareas que el paciente evita por temor a quedar en ridiacuteculo hacieacutendolo gradualmente como parte de la terapia cognitivo-conductual Si bien el tratamiento con ISRS dismi-nuye la ansiedad anticipatoria no favorece que los pacientes se expongan a las tareas programadas El metilfenidato es un medicamento utilizado comercialmente en el trastorno por atencioacuten deficiente que tiene un aumento del tono dopamineacutergi-co En el presente estudio se evaluaron dos grupos de pacientes con AS a un grupo se le administroacute ES (10 mgdiacutea) (grupo ES) y al otro una combinacioacuten de ES (10 mgdiacutea) y metilfenidato (20 mg repartido en dos tomas al despertar y antes de comer) (grupo MFES) de manera abierta Se evaluoacute el cambio en la escala de AS de Lebowitz y en la escala de Hamilton para ansiedad al inicio del tratamiento y ocho semanas despueacutes Se siguioacute a los pacientes durante cuatro consul-tas con dos semanas de separacioacuten y se les pidioacute que completaran una serie de tareas de exposicioacuten El estudio fue abierto y se aplicoacute estadiacutestica no parameacutetrica para evaluar los resultados El principal objetivo de este estudio abierto fue evaluar si el efecto reforzador del metilfenidato podriacutea facilitar el desempentildeo de la exposicioacuten graduada a los estiacutemulos generadores de AS Se estudiaron 15 pacientes No hubo diferencia en la calificacioacuten basal de la escala de Liebowitz ni en las escalas Hamilton de ansiedad (HAM-A) basales El grupo MFES mostroacute diferencias significativas en la escala de Leibowitz para la AS (pretratamiento 3329 plusmn 287 vs postratamiento 1371 plusmn 35 prueba del signo de Wilcoxon p lt 0031) mientras que en el grupo ES las diferencias no fueron significativas (pretratamiento 3215 plusmn 52 vs postratamiento 241 plusmn 84 p = 068) Lo mismo se observoacute en la escala de HAM-A El grupo MFES mostroacute diferencias entre los estados de pretratamiento (2185 plusmn 70) y postratamiento (914 plusmn 195) (U de Mann-Whitney p lt 0031) pero no el grupo ES (pretratamiento 2625 plusmn 704 postratamiento 2125 plusmn 74 prueba de Signo de Wilcoxon p = 0125) Tambieacuten hubo diferencias a nivel de las tareas de exposicioacuten en el grupo MFES a lo largo de las ocho semanas del estudio mientras que las diferencias del grupo ES fueron menos significativas Asiacute pues se puede concluir que si bien la monoterapia con ISRS es eficaz como ha sido demostrado en estudios previos en AS la adicioacuten del metilfenidato puede acortar el tiempo de exposicioacuten a las tareas que los pacientes evitan con lo cual se puede lograr un alivio en menos tiempo Se requieren estudios controlados con paradigmas parecidos antes de realizar mayores conclusiones al respecto
Palabras clave Ansiedad social Fobia social ISRS Metilfenidato Terapia cognitivo-conductual
Correspondencia Rafael Jesuacutes Salin-Pascual
Jojutla 37 Casa 7
Col La Joya Del Tlalpan
CP 14090 Ciudad de Meacutexico Meacutexico
E-mail rafasalinpasgmailcom
Disponible en internet 03-01-2019
Rev Mex Neuroci 201819(6)12-19
wwwrevmexneurocienciacom
Fecha de recepcioacuten 20-01-2018
Fecha de aceptacioacuten 04-10-2018
DOI 1024875RMNM18000013
1665-5044copy 2018 Academia Mexicana de Neurologiacutea AC Publicado por Permanyer Meacutexico Este es un artiacuteculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (httpcreativecommonsorglicensesby-nc-nd40)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
13
RJ Salin-Pascual et al Metilfenidato en pacientes con ansiedad social que reciben escitalopram
Estudio piloto del proyecto laquoEstudio doble ciego y controlado de la respuesta en ansiedad social ante el manejo farmacoloacutegico con escitalopram y metilfenidato versus escitalopram y placeboraquo nuacutemero 0662016
Facultad de Medicina UNAM
introduccioacuten
La AS se reconocioacute como tal en la deacutecada de 1960 se incorporoacute al manual de clasificacioacuten y estadiacutestica de los trastornos mentales de la American Psychiatric Associa-tion en su tercera edicioacuten (DSM-III) en la deacutecada de 1980 se diferencioacute la fobia social del resto de fobias sim-ples y en la cuarta edicioacuten del mismo manual de la Ame-rican Psychiatric Association se modificoacute el nombre por el de ansiedad social que incluye temor y malestar fiacutesico relacionados con la mayoriacutea de las situaciones sociales Esta terminologiacutea persiste en el actual manual DSM-51
Siacutentomas y signos de la ansiedad social
El siacutentoma central es un temor excesivo a situacio-nes sociales o a ejecutar alguacuten tipo de actividad frente a personas fuera del ciacuterculo cercano familiar o de
aacutembitos sociales en los que el paciente acostumbra a convivir aunque en las formas extremas denominadas laquoansiedad social generalizadaraquo incluso se evita este tipo de interaccioacuten con la propia familia La persona tiende a avergonzarse por percibir de los demaacutes de manera sesgada una evaluacioacuten negativa2
Hablar en puacuteblico es una de las situaciones que ge-nera ansiedad en cualquier persona aun sin fobia so-cial y eacutesta es la situacioacuten que se refiere como la maacutes comuacuten de todos los siacutentomas en pacientes con AS Otras situaciones temidas por la mayoriacutea de estos pa-cientes incluyen interacciones informales con personas como ir a fiestas reuniones o salir en una cita amorosa las conductas afectivas como el platicar con personas de autoridad o expresar un desacuerdo y situaciones que involucran cierto grado de escrutinio tales como trabajar y ser observado Algunos siacutentomas de la fobia social menos frecuentes son el temor a las pruebas o exaacutemenes de tipo oral (con sinodales o exposicioacuten de temas en comiteacutes de tipo tutorial) comer enfrente de otras personas utilizar teleacutefonos puacuteblicos trabajar leer o escribir cuando se es observado (cabe la posibilidad de que no se le observe del todo pero eacutesta es un aacuterea
Methylphenidate as an aid in patients with social anxiety receiving escitalopram
abstract
Social anxiety (SA) is one of the top anxiety disorders with highest prevalence worldwide Main treatments is focus on Serotonin Selective Recapture Inhibitors (SSRIs) like escitalopram The other nonpharmacological strategy is graduated exposure to a series of particular tasks that the patient avoids for fear of being ridiculized That estrategy is part of cognitive behavioral thera-py Treatment with SSRIs although decreases anticipatory anxiety does not favor that patients could be exposed to some sche-duled tasks Methylphenidate is a drug that is used commercially in attention deficit disorder and has increased dopaminergic tone specially in some reward regions of the brain The main objetive of this open study was to figure out if the reward stimulation of methylphenidate could improve the exposure to SA patientes to social activities that otherwise they avoided at all In this study two groups SA of patients were evaluated Both of them were administered escitalopram 10 mgdaily and in one group the combination of escitalopram 10 mgday and methylphenidate (20mgday - 10 mg Early in the morning and 10 mg before lunch) Change were evaluated on both Lebowitz social anxiety scale and Hamilton anxiety scale at baseline and 8 weeks later Each patient was followed along four consultations two weeks apart and were asked to complete a series of tasks exposure related of the things that they avoided The study was open and nonparametric statistics was applied to evaluate the results Fiveteens patients were studied divided into two groups those with methylphenidate (MPES) and those without (ES) Both groups received escitalopram 10 mgd There were no difference in basal rating scale or scales Liebowitz and HAM-A at basline The methylphe-nidate group and escitalopram showed significant differences in Leibowitz at the end of the study Pretreatment MPES 3329 + 287 postreatment MPES 1371 + 35 (Wilcoxon sign test p lt 0031) While in the group with monotherapy ES Pretreatment and Postreatment were not significant (3215 + 52 vs 241 + 84 p = 068) The same was observed in the HAM-A MPES showed differences between baseline states 2185 + 70 and posttreatment 914 + 195 (U-Mann-Whitney p lt 0031) but not in the group with escitalopram monotherapy pre 2625 + 704 and 2125 + 74 post (Wilcoxon test p = sign 0125) There were also differences in the level of tasks exposure in tne MPES group over the eight-week study while differences in the monotherapy group were significant but smaller It can be concluded that although monotherapy SSRI is effective as has been shown in previous studies in SA the addition of methylphenidate may shorten the exposure time to the tasks that regularly are avoided by the patients so that relief can be achieved in less time They require similar paradigms controlled before major conclusions about studies
Key words Social Anxiety Social Phobia SSRIs Methylphenidate Cognitive behavioral therapy
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
14
Rev Mex Neuroci 201819
de distorsioacuten cognitiva en la que las personas perciben ser el centro de los eventos sociales) utilizar los bantildeos puacuteblicos o cualquier situacioacuten que implique la interac-cioacuten social con desconocidos En casos extremos por ejemplo en la llamada laquoansiedad social generalizadaraquo hay un temor y evitacioacuten para cualquier situacioacuten social que involucre una interaccioacuten con los demaacutes2
Hay que subrayar que aun cuando el paciente evite vincularse socialmente existe un conflicto interior pues necesita y desea este tipo de vinculacioacuten social pero el grado de molestias de tipo neurovegetativo con la sola evocacioacuten o imaginarse que estaacute en una situacioacuten social le activa las reacciones de laquoataque o huidaraquo y ha aprendido a usar la segunda opcioacuten como la llamada laquozona de confortraquo Esto uacuteltimo genera una diferencia significativa con otras formas severas de evitacioacuten so-cial como la personalidad esquizoide las personalida-des esquizotiacutepica y la personalidad pasivo-agresiva3
Los siacutentomas de la AS se pueden categorizar como somaacuteticos cognitivos y conductuales El enrojecimiento y la sudoracioacuten estaacuten dentro de los siacutentomas maacutes co-munes de tipo somaacutetico junto con las palpitaciones temblor de manos malestar abdominal y tensioacuten mus-cular Los siacutentomas de ansiedad pueden ser tan seve-ros que pueden convertirse en un ataque de paacutenico de modo que esta entidad cliacutenica es una de las comorbili-dades maacutes frecuentes pero se diferencia del trastorno por ataque de paacutenico como tal porque este uacuteltimo no es predecible mientras que los activados por la AS siacute y ocurren en un contexto de exposicioacuten social genera-dor de la ansiedad Los siacutentomas cognitivos y emocio-nales incluyen pensamientos desagradables acerca de la situacioacuten en la que se encuentran habitualmente con un tipo de distorsioacuten cognitiva que tiende a exagerar el malestar Hay una sensacioacuten de que la gente los critica o habla mal de ellos Esto los lleva a siacutentomas emocio-nales que pueden bloquear el flujo del pensamiento y la concentracioacuten Las personas con fobia social muy a menudo temen que otras personas descubran lo que les sucede Por ejemplo que detecten su nerviosismo sudoracioacuten enrojecimiento malestar y temblor Tam-bieacuten temen que otros puedan cuestionar o criticar su situacioacuten y juzgarlos como estuacutepidos o ignorantes Pa-radoacutejicamente esto les impide a la larga el practicar y desensibilizarse dentro de las situaciones que temen y ganar al mismo tiempo experiencia y confianza social Algunas de las situaciones que con maacutes frecuencia evitan los pacientes con AS se muestran en la tabla 14
Es comuacuten que la AS se asocie con una ansiedad anticipatoria Por ejemplo en la medida en que se aproxima la fecha de un evento determinado en el que
se tendraacute que exponer o hacer una ejecucioacuten frente a un grupo de gente aumentaraacute el tipo de ansiedad an-ticipatoria lo cual puede llevar a estados de congela-miento o de evitacioacuten del evento Al cabo de lo cual cualquiera que haya sido la decisioacuten tomada si el re-sultado es negativo reforzaraacute la percepcioacuten de invali-dez social y la autoestima disminuiraacute A la larga se puede establecer un cuadro de depresioacuten o un cuadro cliacutenico mixto con ansiedad y depresioacuten los cuales exa-cerban el malestar ante los eventos sociales4
Subtipos de trastorno por ansiedad social
Para algunos investigadores en la AS existe un espec-tro similar al de otros trastornos psiquiaacutetricos denomina-do laquoespectro del trastorno por ansiedad socialraquo en el que hay una variacioacuten en la percepcioacuten de esta condicioacuten vinculada con aspectos culturales Es importante tomar en cuenta que para algunos criacuteticos del sistema de cla-sificacioacuten psiquiaacutetrica la AS es simplemente un extremo de las capacidades de vinculacioacuten que presentan los seres humanos Eacutestas van desde las personas extrover-tidas e histrioacutenicas hasta el tipo de AS generalizada Sin embargo las demandas sociales en los complejos urba-nos universidades consorcios y comercios exigen la interaccioacuten social afectiva como un valor personal5-7
Dentro del espectro de la AS encontramos en primer lugar un rasgo de caraacutecter que se denomina laquotimidezraquo Aunque la mayoriacutea de las personas experimenten perio-dos de timidez (cerca del 90 de los individuos en au-torreportes expresan haber sentido timidez alguna vez en su vida) eacutesta no es sinoacutenimo ni equivalente de fobia social ya que soacutelo una minoriacutea de ellas desarrollaraacuten AS En las escalas que miden el rasgo de personalidad de timidez cuando estaacuten en el rango de mayor severi-dad el 49 fueron tambieacuten diagnosticadas con AS Es posible encontrar una relacioacuten entre timidez y AS pero no son sinoacutenimos pues una persona puede ser extre-madamente tiacutemida sin sufrir AS La principal diferencia radica en que en la segunda alteracioacuten se presenta an-siedad anticipatoria ante un evento en el que hay una probabilidad de exponerse en un contexto social
El surgimiento del temor en los nintildeos hacia los ex-trantildeos se observa entre los 7 y 10 meses de edad es una respuesta considerada normal y disminuye con el tiempo8 En teacuterminos ontogeneacuteticos se ha propuesto que es normal que los nintildeos de 7 a 10 meses tengan temor a los extrantildeos pues esto genera reacciones de alarma hacia sus padres o cuidadores Sin embargo si persiste y se asocia con temor a situaciones no fa-miliares en la infancia se convierte en un predictor
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
15
RJ Salin-Pascual et al Metilfenidato en pacientes con ansiedad social que reciben escitalopram
temprano de fobia social El mutismo selectivo en la infancia es equivalente a la AS en nintildeos y adultos En esta condicioacuten los nintildeos soacutelo hablan con uno de sus padres o hermanos pero no se comunican con los demaacutes miembros de la familia El 100 de nintildeos con mutismo selectivo desarrollan AS y el 70 de los fa-miliares de primer grado tienen algunas formas de AS dentro del espectro antes mencionado910
Se ha propuesto tambieacuten que parte de la psicopato-logiacutea de la AS se deba a una excesiva preocupacioacuten por la imagen corporal sin que llegue a los extremos de la dismorfofobia (los pacientes perciben zonas de su rostro o cuerpo deformes) pero sin claras tenden-cias a la excelencia social o perfeccionismo social en los que no se permiten tener pequentildeos errores o
defectos lo cual les lleva a que se esteacuten monitorizando continuamente
El ES ha demostrado ser uacutetil en la AS11-13 con un buen margen de seguridad y eficacia pero como parte de la terapia cognitivo-conductual en la que se pide a los pacientes con AS que se expongan a situaciones que han evitado como parte de su enfermedad y que las lleven a cabo siendo un obstaacuteculo a vencer
Existe un reporte en la literatura meacutedica reciente del uso del metilfenidato como monoterapia en la AS en dos pacientes adultos que presentaban ademaacutes tras-torno por atencioacuten deficiente14 El antidepresivo ISRS mejora el estado de ansiedad anticipatoria que hace que los pacientes eviten exponerse sin embargo no implica que realicen sus tareas como parte de la
Tabla 1 Ejemplos de situaciones que el paciente evita
Situaciones que evita Calificar del 0 al 10 Muy importante Importante No importante
Contestar el teleacutefono o hablar por eacutel
Contestar a preguntas en clase
Pedir a alguien que salga con eacutel
Preguntar algo al maestro o pedir ayuda
Ir a fiestas bailar o actividades sociales
Enrojecimiento temblor o sudoracioacuten frente a otras personas
Comer con desconocidos
Entrar a una habitacioacuten donde hay otras personas
Dar un reporte o leer delante de otras personas
Salir en una cita
Invitar a un amigo a salir
Permitir que le hagan una fotografiacutea
Participar en un grupo o en clases
Actuar en puacuteblico
Hablar a una figura de autoridad
Iniciar o unirse a una conversacioacuten
Hacer un examen escrito u oral
Hablar a una figura de autoridad
Ser evaluado
Utilizar bantildeos puacuteblicos
Caminar por pasillos con gente desconocida
Trabajar con grupos de adolescentes
Escribir en el pizarroacuten delante de otras personas
Otras actividades
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
16
Rev Mex Neuroci 201819
terapia cognitivo-conductual Esto es el componente motivacional motor se puede amplificar con este esti-mulante del sistema nervioso central
El perfil farmacoloacutegico del metilfenidato es el de un estimulante con una potencia intermedia entre la cafeiacute-na y la cocaiacutena15 Este efecto se logra por un bloqueo de los transportadores de dopamina y norepinefrina (proteiacutenas de recaptura que remueven estos neuro-transmisores de la hendidura sinaacuteptica)1617 Al aumen-tar el tiempo de exposicioacuten de ambas catecolaminas se refuerza el efecto placentero de ciertas acciones
Los pacientes con AS siacute tienen deseo de participar en fiestas discusiones aproximarse a personas que les resultan atractivas pero una serie de disfunciones cognitivas los llevan a anticiparse a la posibilidad de fracasar y la probabilidad de resultar ridiacuteculos o ser rechazados se lo impide Es por esto que se propone que un agente como el metilfenidato pueda ser de uti-lidad en el tratamiento de la AS
objetivos
Evaluar si el aumento de metilfenidato a un trata-miento convencional con un ISRS produce mejores resultados cliacutenicos y en la terapia cognitivo-conductual en pacientes con AS
Meacutetodo
Se estudiaron 15 pacientes con diagnoacutestico de AS seguacuten los criterios del DSM-IV-TR18 en un protocolo abierto de asignacioacuten de aumento de tratamiento a un ISRS el ES maacutes el metilfenidato grupo MFES y grupo ES La asignacioacuten a cada una de las ramas de tratamien-to se hizo mediante una tabla de nuacutemeros aleatoria
Todos los pacientes fueron evaluados con la entre-vista estructurada para el diagnoacutestico psiquiaacutetrico del eje 1 del DSM-IV-TR19 La escala de Liebowitz para la AS contiene 24 reactivos y 2 columnas para evaluar si el reactivo preguntado produce ansiedad y queacute tanto evita de ser posible enfrentar lo que se le pregunta pues una persona puede tener mucha ansiedad para presentarse a exaacutemenes pero si estaacute en la universidad no podraacute evitarlo Tambieacuten se empleoacute la escala de Ha-milton para la ansiedad de 15 reactivos Los pacientes fueron evaluados cada 2 semanas durante un periodo de 8 semanas Los pacientes recibieron ES 10 mgdiacutea (Selective Psicofarma) y ajustaron su toma al desayuno o cena seguacuten si manifestaban somnolencia o no Esta condicioacuten es idiopaacutetica y soacutelo se pidioacute que fuera notifi-cada Los enfermos con metilfenidato recibieron
siempre 10 mg por la mantildeana al despertar y otra ta-bleta de 10 mg al mediodiacutea (Ritalin Novartis)
Con cada uno de los pacientes se elaboroacute una hoja personalizada de tareas a las que se tendriacutean que ex-poner gradualmente En la tabla 1 se ve un ejemplo de esta herramienta Se empezoacute con las tereas a las que ya se podiacutean exponer aunque con cierta ansiedad que en la hoja de tareas de exposicioacuten correspondiacutea a ca-lificaciones de 5 a 6 A todos los pacientes se les entrenoacute en maniobras de relajacioacuten utilizando las teacutec-nicas de respiracioacuten y de contar mentalmente del uno al cuatro en la inhalacioacuten sostener el aire y expiracioacuten asiacute como en ejercicios de relacioacuten isomeacutetrica Esta tarea se hizo dos veces al diacutea durante las ocho sema-nas del estudio A los pacientes se les pidioacute que hicie-ran estos ejercicios de relajacioacuten antes de enfrentarse a su exposicioacuten graduada
En cada visita se calificoacute cada una de las exposicio-nes logradas con el nuacutemero de la escala analoacutegica visual que obtuvieron en las tareas a exponerse en las situaciones generadoras de AS La exposicioacuten repetida a estas situaciones se calificoacute restando puntos a sus calificaciones basales de cada reactivo de la escala Liebowitz A las ocho semanas se volvieron a aplicar las escalas de Liebowitz para la AS y la de Hamilton para la ansiedad y se rellenoacute una hoja de exposicioacuten graduada con el avance maacuteximo logrado La estadiacutesti-ca que se empleoacute fue la no parameacutetrica
resultados
Se estudiaron 15 pacientes 5 mujeres y 10 hombres sus datos demograacuteficos se muestran en las tablas 2 y 3 Los pacientes del grupo MFES teniacutean todos el diagnoacutes-tico de AS generalizada mientras que en el grupo ES cuatro de ocho presentaban la forma no generaliza Sin embargo en cuanto a la calificacioacuten basal de la escala de Liebowitz no hubo diferencias entre el grupo MFES (3329 plusmn 287) y el grupo ES (3212 plusmn 524) Tampoco hubo diferencias en las escalas de HAM-A basales grupo MFES = 2185 plusmn 703 y grupo ES = 2625 plusmn 704
La comparacioacuten entre los valores basales de la escala de Leibowitz y despueacutes del tratamiento en el grupo MFES mostroacute diferencias significativas (pretrata-miento de 3329 plusmn 287 vs postratamiento de 1371 plusmn 35 prueba del signo de Wilcoxon p lt 0031) mientras que en el grupo ES las diferencias pretratamiento y postra-tamiento no fueron significativas despueacutes de ocho se-manas (3215 plusmn 52 vs 241 plusmn 84 respectivamente prueba del signo de Wilcoxon p = 068)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
17
RJ Salin-Pascual et al Metilfenidato en pacientes con ansiedad social que reciben escitalopram
La escala de Hamilton para la ansiedad en el grupo MFES mostroacute diferencias entre el pretratamiento (2185 plusmn 70) y el postratamiento (914 plusmn 195) (prueba de la U de Mann-Withney p lt 0031) pero no en el grupo ES pretratamiento de 2625 plusmn 704 y postratamiento de 2125 plusmn 74 (prueba de signo de Wilcoxon p = 0125)
En la figura 1 se puede apreciar la reduccioacuten de la puntuacioacuten vinculada a las tareas de exposicioacuten Al inicio del estudio se dio una calificacioacuten de 10 a cada uno de los cinco eventos generadores de ansiedad particulares a cada paciente (hablar en puacuteblico pasar al pizarroacuten conocer a gente nueva comer solo con personas desconocidas etc) por eso se partioacute de 50 puntos como calificacioacuten total sobre los cuales se po-driacutea observar una disminucioacuten a lo largo del estudio Existioacute una diferencia significativa en los pacientes del grupo MFES desde la segunda visita del estudio (un mes) en comparacioacuten con el grupo ES mejoriacutea que prosiguioacute hasta la octava semana
Aun cuando ambos grupos mostraron una reduccioacuten en sus tareas a exponerse en el caso del grupo MFES fue de significancia estadiacutestica esto es maacutes del 50 de sus valores basales (prueba de Friedman χ2 de 210 Gl = 3 p lt 00001) mientras que en el grupo ES la res-puesta fue moderadamente significativa a lo largo de las cuatro primeras semanas de seguimiento (prueba de Friedman p lt 001) Si se toma el criterio de respuesta al tratamiento como la reduccioacuten del 50 de los valores de ingreso al estudio encontramos que en el grupo MFES la respuesta fue del 100 para la octava semana (siete de siete pacientes) mientras que en el caso del grupo ES eacutesta fue del 62 sin que los respondedores corres-pondan en particular a alguno de los dos subtipos de AS estudiados (generalizada vs no generalizada) Los efec-tos secundarios reportados por los pacientes fueron miacute-nimos para el ISRS ndashnaacuteuseas por tres diacuteas maacuteximondash y para el metilfenidato ndashnerviosismo dos diacuteas maacuteximondash Ninguacuten paciente pidioacute ser retirado del estudio
discusioacuten
La respuesta y la mejoriacutea de los pacientes con AS con la combinacioacuten MFES fueron significativamente superiores en los paraacutemetros estudiados En un estu-dio previo con metilfenidato como monoterapia se en-controacute una buena respuesta en dos personas con AS y atencioacuten deficiente en la etapa adulta14 Ninguno de los pacientes del presente estudio habiacutea sido diagnos-ticado con atencioacuten deficiente con o sin hiperactividad a lo largo de su vida
En un metaanaacutelisis reciente en el que se evaluaron estudios con ES en AS que fueran doble ciego
Tabla 2 Grupo de MFES
Paciente Diagnoacutestico Geacutenero Edad
AA FS generalizada Masculino 40
AJ FS generalizada Masculino 52
EE FS generalizada Femenino 42
FP FS generalizada Masculino 40
AP FS generalizada Masculino 22
GE FS generalizada Masculino 30
FS Fobia social
Tabla 3 Grupo de ES
Paciente Diagnoacutestico Geacutenero Edad
BC FS generalizada Masculino 25
GC FS generalizada Femenino 45
NC FS no generalizada Femenino 30
RH FS no generalizada Masculino 25
MR FS generalizada Masculino 38
MP FS generalizada Femenino 20
GL FS no generalizada Femenino 40
AR FS no generalizada Femenino 32
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1a 2a 3a 4a
MFES+ES
ES
VISITASPunt
uaci
oacuten v
incu
lada
a la
s ta
reas
de
expo
sici
oacuten
Figura 1 Cambios en la puntacioacuten de las tareas ansiogeacutenicas
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
18
Rev Mex Neuroci 201819
aleatorizados contra placebo y en los que se empleara la escala de Leibowitz del total de 1061 pacientes en 12 semanas este ISRS fue superior al placebo en todas las dosis utilizadas20 Esta situa-cioacuten se presentoacute en nuestro estudio en el que siacute hubo una mejoriacutea de la AS en la monoterapia pero no significativa para el periodo evaluado de dos me-ses aunque siacute se observoacute una mayor exposicioacuten a las tareas que los pacientes evitaban moderadamen-te significativa Es posible que el aumento de la dosis del ISRS hubiera sido una alternativa pues el com-portamiento de estos medicamentos para el manejo de alteraciones por ansiedad siacute tiene una relacioacuten lineal del tipo dosis-respuesta diferente que en la depresioacuten
En nintildeos con AS y atencioacuten deficiente e hiperactivi-dad de edades entre 8 y 18 antildeos que recibieron mo-noterapia con metilfenidato tambieacuten se encontroacute una respuesta de disminucioacuten de la severidad de la AS a la par que las manifestaciones de atencioacuten deficiente21 en donde el efecto ansioliacutetico parece ser paradoacutejico con un agente de activacioacuten dopamineacutergica pero tam-bieacuten se ha reportado con atomoxetina22
Los efectos del MP fueron euforia aumento de la concentracioacuten y mayor actividad psicomotriz lo cual pudo contribuir a que los pacientes pudieran decidirse a ejecutar sus tareas de exposicioacuten ante eventos an-siogeacutenicos para ellos Este efecto fue notable desde la segunda visita en el grupo MFES En cambio lo que reportaban los pacientes del grupo ES fue que se re-dujo la ansiedad pero no se sintieron motivados para exponerse a sus tareas en particular
El metilfenidato como la mayoriacutea de los estimulan-tes produce un aumento en la autoconfianza lo cual aunado a la baja ansiedad por el ISRS puede tener un papel reforzador en sus exposiciones en el paciente con AS Este efecto reforzador ya se habiacutea reportado previamente16
Existe una zona de discusioacuten con respecto a la AS que se refiere a queacute paraacutemetros utilizar para calificar a un paciente como respondedor o con una remisioacuten Si bien en la depresioacuten mayor siacute hay consenso ndashescala de Hamilton para depresioacuten con menos de 7 puntosndash no existe algo similar en la AS por lo que en un me-taanaacutelisis sobre el tema se concluye que en la AS la respuesta es un paraacutemetro suficiente aunque quizaacutes no el maacutes adecuado23
La principal limitacioacuten del presente trabajo fue que se tratoacute de un estudio abierto y con un nuacutemero reducido de pacientes La otra limitante fue la posibilidad de un
efecto adictivo sin embargo en las dosis administradas y por el tiempo limitado eacuteste no ha sido un problema en los pacientes con AS Se estaacute trabajando en un es-tudio controlado con medicioacuten de una serie de variables y un reto con oxitocina Todo ello puede ahondar nues-tro conocimiento en el tratamiento de este tipo de alte-raciones que limitan las capacidades de las personas que lo padecen pues en un mundo globalizado y tan competitivo como el nuestro tener AS es un serio limi-tante para el disfrute de una buena calidad de vida
Conclusiones
El aumento del metilfenidato al tratamiento farmaco-loacutegico de eleccioacuten en la AS como los ISRS y en par-ticular el ES mostroacute ser eficaz en teacuterminos de exposi-cioacuten a las tareas de la terapia cognitivo-conductual y de la atenuacioacuten de la ansiedad asociada a esta condicioacuten
Bibliografiacutea 1 McKay D Current perspectives on the anxiety disorders implications for
DSM-V and beyond Nueva York Springer 2009 2 Robinson TM Social anxiety symptoms causes and techniques Nueva
York Nova Science Publishers 2010 3 Brunello N den Boer JA Judd LL Kasper S Kelsey JE Lader M et al
Social phobia diagnosis and epidemiology neurobiology and pharmaco-logy comorbidity and treatment J Affect Disord 200060(1)61-74
4 Carre A Gierski F Lemogne C Tran E Raucher-Chene D Bera-Potelle C et al Linear association between social anxiety symptoms and neural activations to angry faces from subclinical to clinical levels Soc Cogn Affect Neurosci 20149(6)880-6
5 Liebowitz MR Ninan PT Schneier FR Blanco C Integrating neurobio-logy and psychopathology into evidence-based treatment of social anxie-ty disorder CNS Spectr 200510(10)suppl13 1-11 discussion 12-13 quiz 14-5
6 Thornton-Wells TA Avery SN Blackford JU Using novel control groups to dissect the amygdalarsquos role in Williams syndrome Dev Cogn Neuros-ci 20111(3)295-304
7 Morris CA The behavioral phenotype of Williams syndrome A recogni-zable pattern of neurodevelopment Am J Med Genet C Semin Med Genet 2010154C(4)427-31
8 Ginsburg GS Grover RL Assessing and treating social phobia in children and adolescents Pediatr Ann 200534(2)119-27
9 Cholemkery H Mojica L Rohrmann S Gensthaler A Freitag CM Can autism spectrum disorders and social anxiety disorders be differentiated by the social responsiveness scale in children and adolescents J Autism Dev Disord 201444(5)1168-82
10 Beidel DC Turner SM American Psychological Association Shy children phobic adults nature and treatment of social anxiety disorder 2ordf ed Washington DC American Psychological Association 2007
11 Lele M Joglekar A Escitalopram for social anxiety disorder Br J Psy-chiatry 2005187290-1 author reply 291-2
12 Kasper S Stein DJ Loft H Nil R Escitalopram in the treatment of social anxiety disorder randomised placebo-controlled flexible-dosage study Br J Psychiatry 2005186222-6
13 Asakura S Hayano T Hagino A Koyama T A randomized double-blind placebo-controlled study of escitalopram in patients with social anxiety disorder in Japan Curr Med Res Opin 201632(4)749-57
14 Koyuncu A Celebi F Ertekin E Kahn DA Extended-release Methylphe-nidate Treatment and Outcomes in Comorbid Social Anxiety Disorder and Attention-deficitHyperactivity Disorder 2 Case Reports J Psychiatr Pract 201521(3)225-31
15 Crunelle CL van den Brink W Dom G Booij J Dopamine transporter occupancy by methylphenidate and impulsivity in adult ADHD Br J Psy-chiatry 2014204(6)486-7
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
19
RJ Salin-Pascual et al Metilfenidato en pacientes con ansiedad social que reciben escitalopram
16 Volkow ND Fowler JS Wang GJ Ding YS Gatley SJ Role of dopami-ne in the therapeutic and reinforcing effects of methylphenidate in hu-mans results from imaging studies Eur Neuropsychopharmacol 2002 12(6)557-66
17 Volkow ND Wang GJ Tomasi D Kollins SH Wigal TL Newcorn JH et al Methylphenidate-elicited dopamine increases in ventral striatum are associated with long-term symptom improvement in adults with at-tention deficit hyperactivity disorder J Neurosci 201232(3) 841-9
18 American Psychiatric Association Task Force on DSM-IV Diagnostic and statistical manual of mental disorders DSM-IV-TR 4a ed Washington DC American Psychiatric Association 2000
19 Othmer E Othmer SC The clinical interview using DSM-IV-TR 1a ed Washington DC American Psychiatric Pub 2002
20 Baldwin DS Asakura S Koyama T Hayano T Hagino A Reines E et al Efficacy of escitalopram in the treatment of social anxiety disorder a meta-analysis versus placebo Eur Neuropsychopharmacol 201626(6)1062-9
21 Golubchik P Sever J Weizman A Methylphenidate treatment in children with attention deficit hyperactivity disorder and comorbid social phobia Int Clin Psychopharmacol 201429(4)212-5
22 Snircova E Marcincakova-Husarova V Hrtanek I Kulhan T Ondrejka I Nosalova G Anxiety reduction on atomoxetine and methylphenidate medication in children with ADHD Pediatr Int 201658(6)476-81
23 Bandelow B Baldwin DS Dolberg OT Andersen HF Stein DJ What is the threshold for symptomatic response and remission for major depres-sive disorder panic disorder social anxiety disorder and generalized anxiety disorder J Clin Psychiatry 200667(9)1428-34
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
20
demencia frontotemporal revisioacuten y nuestro punto de vistaIldefonso Rodriacuteguez-Leyva Joseacute Eduardo Oliva-Barrios Santiago Cueli-Barcena Juan Carrizales-Rodriacuteguez Erika Chi-Ahumada y Mariacutea E Jimeacutenez-CapdevilleServicios de Neurologia y Bioquiacutemica Facultad de Medicina Universidad Autoacutenoma de San Luis Potosiacute SLP Meacutexico
Revista Mexicana de Neurociencia
artiacuteCulo dE rEvisioacuten
resumen
La demencia frontotemporal (DFT) constituye un grupo de enfermedades neurodegenerativas con caracteriacutesticas cliacutenicas fisiopatoloacutegicas y anatomopatoloacutegicas particulares Son un verdadero reto para los meacutedicos y no se produce el suficiente avance en el conocimiento para evitarlas detener su progresioacuten yo proporcionar un tratamiento especiacutefico Ahora nos limi-tamos a dar un diagnoacutestico elegante con un pronoacutestico sombriacuteo Es la demencia neurodegenerativa que comienza en personas menores de 65 antildeos Las principales caracteriacutesticas cliacutenicas son manifestaciones conductuales y del lenguaje que definen y permiten clasificar este trastorno Las proteinopatiacuteas involucradas son p-Tau TDP-43 y FUS Las mutaciones maacutes relacionadas ocurren en los genes tau (MAPT) progranulina (PGRN) especialmente el C9orf72 y otros genes menos co-munes La imagen caracteriacutestica es una atrofia lobar frontotemporal que podemos observar en una tomografiacutea computariza-da y auacuten mejor en una resonancia magneacutetica (RM) cerebral Con algunos estudios funcionales en particular como la RMf (resonancia magneacutetica funcional) tomografiacutea computarizada por emisioacuten de fotoacuten uacutenico (SPECT) o tomografiacutea por emisioacuten de positrones (PET) es posible determinar los patrones caracteriacutesticos de anormalidades de los diferentes subtipos de demencias frontotemporales (DFT) La acumulacioacuten de tau puede determinarse por imagen y hay cambios especiacuteficos en las sustancias gris y blancas que se pueden identificar en los subtipos de DFT No hay un tratamiento especiacutefico disponible y soacutelo se prescriben sintomaacuteticos para la cognicioacuten depresioacuten psicosis crisis epileacutepticas alteraciones en el suentildeo yo peacuterdida en la continencia de las emociones tratando de mejorar la calidad de vida de los pacientes y para ayudar a la familia y al cuidador en su manejo Realizar un diagnoacutestico temprano mediante teacutecnicas novedosas y accesibles es el inicio para encontrar formas de prevencioacuten Una opcioacuten que propone nuestro grupo de investigacioacuten consiste en estudiar la piel de los pacientes afectados buscando la presencia de las proteinopatiacuteas cerebrales reflejadas en la piel Esta teacutecnica puede no soacutelo apoyar el diagnoacutestico sino tambieacuten ayudar a comprender la fisiopatologiacutea del problema e incluso evaluar una res-puesta terapeacuteutica
Palabras clave Demencia frontotemporal (DFT) Variante conductual de DFT (DFTvc) Afasia progresiva primaria (APP) Tau TDP-43 C9orf72 Expresioacuten en la piel
Frontotemporal dementia revision and our point of view
abstract
Frontotemporal lobar dementia is a group of neurodegenerative diseases with clinical physiopathological and anatomopa-thological particular characteristics They are a challenge and there is not enough advance in how to avoid them how to
Correspondencia Ildefonso Rodriacuteguez-Leyva
E-mail ilroleyahoocommx
Disponible en internet 03-01-2019
Rev Mex Neuroci 201819(6)20-31
wwwrevmexneurocienciacom
Fecha de recepcioacuten 23-08-2018
Fecha de aceptacioacuten 11-09-2018
DOI 1024875RMNM18000011
1665-5044copy 2018 Academia Mexicana de Neurologiacutea AC Publicado por Permanyer Meacutexico Este es un artiacuteculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (httpcreativecommonsorglicensesby-nc-nd40)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
21
I Rodriacuteguez-Leyva et al Enfoque de la demencia frontotemporal
introduccioacuten
Las DFT son un grupo de enfermedades neurodege-nerativas caracterizadas por cambios importantes en la conducta o peacuterdida progresiva del lenguaje asociados con alteraciones patoloacutegicas localizadas en los loacutebulos temporales y frontales del cerebro El teacutermino degenera-cioacuten lobar frontotemporal (DLFT) se utiliza para aquellos pacientes que cliacutenicamente presentan la enfermedad y tienen evidencia geneacutetica o histopatoloacutegica (biopsia o post mortem) de DFT La DFT es conocida tambieacuten como el laquodesorden de tresraquo por su asociacioacuten a tres siacutendromes cliacutenicos tres variantes histopatoloacutegicas y tres alteraciones geneacuteticas Es la tercera forma maacutes comuacuten de demencia despueacutes de la enfermedad de Alzheimer (EA) y la demencia con cuerpos de Lewy (DCL)1
Epidemiologia
La DFT se manifiesta a los 45-65 antildeos de edad Se-guacuten la Organizacioacuten Mundial de la Salud se estima que hay 475 millones de personas que padecen demencia y otros 77 millones de casos nuevos cada antildeo En Meacute-xico no existen estadiacutesticas de su prevalencia e inci-dencia La EA es la forma maacutes comuacuten de demencia que contribuye al 60-70 de los casos la DFT es la segunda causa maacutes comuacuten de demencia aunque en sujetos menores de 65 antildeos2 es la primera causa de demencia el 10 ocurre en sujetos menores de 45 antildeos y el 30 en mayores de 65 antildeos Si bien se ha considerado una enfermedad infrecuente ahora se re-conoce y diagnostica maacutes sin embargo el diagnoacutestico no es sencillo y el abordaje cliacutenico en ocasiones no es suficiente3
Caso cliacutenico
MAV mujer de 71 antildeos de edad diestra licenciada en contabilidad aunque en ese momento se dedicaba a las labores del hogar Acude a consulta el diacutea 090418 por un cuadro iniciado aparentemente en diciembre del antildeo anterior en el que la familia nota que teniacutea un llanto maacutes faacutecil y se mostraba maacutes callada de lo que habitualmente soliacutea ser Aunque come y duerme bien el cambio con-ductual se asocia a peacuterdida del lenguaje pues pareceriacutea no encontrar las palabras que queriacutea expresar mostran-do falta de fluencia verbal ademaacutes le costaba trabajo encontrar incluso el nombre de sus nietos y cometiacutea errores frecuentes al nominar o intentar expresar algo
Respecto a los antecedentes importantes destaca hipertensioacuten motivo por el cual toma Cozaar (losartaacuten) le quitaron un fibroadenoma de la mama izquierda y le practicaron abdominoplastia esteacutetica y una hernioplas-tia Niega tabaquismo y etilismo Tuvo cinco gestaciones de las que tiene cinco hijos aparentemente sanos
Anteriormente habiacutea sido estudiada meacutedicamente en las ciudades de Monterrey y Guadalajara en donde se le hizo imagen por resonancia magneacutetica (IRM) de craacuteneo y columna cervical y recibioacute tratamiento antiparkinsoniano
La IRM de craacuteneo de tres meses antes muestra atrofia lobar frontotemporal bilateral y asimeacutetrica con importante afeccioacuten de las aacutereas frontal y temporal (principalmente notable a nivel insular) del lado izquier-do (Fig 1)
Sus constantes vitales son TA de 15090 FC de 68 latidos por minuto frecuencia respiratoria (FR) de 21 por minuto T de 362oC peso de 78 kg y talla de 165 cm La
make an early diagnosis how to stop the progression and how to give them a specific treatment Now our limit is only to give an elegant diagnosis with a hopeless prognosis This dementia starts in younger than 65-year-old The principal clinical characteristics are behavioral and language manifestations that define and classified this problem clinically The proteinopa-thies involved are p-Tau TDP-43 and FUS The genetic mutations are related to the tau gene (MAPT) the progranulin gene especially the C9orf72 and others The image is frontotemporal lobar atrophy that we can follow out with computed tomogra-phy scan or magnetic resonance imaging (MRI) of the brain With some specific MRI SPECT or positron emission tomogra-phy functional studies are possible to determinate the characteristic patterns of abnormalities of the different subtypes of discrete fourier transform (DFT) Accumulation of tau is visible by image and specific changes in grey and white matter in the different subtypes of DFT There is not a specific treatment we use symptomatic drugs for cognition depression psycho-sis seizures sleep disorders loss in the continence of the emotions trying to improve the quality of life of the patient and help to the family and the caregiver in the manage To find new and more ways to make an early diagnosis is the beginning of find possibilities for prevention Our research group is proposing the study of the skin on affected patients looking for the presence of the same proteinopathies in the skin that is present in the brain With this technique there can be the possibili-ty not only to support the diagnosis but also understand the pathophysiology and inclusive evaluate the therapeutic answer
Key words Frontotemporal dementia (DFT) DFT behavioral variant (DFTvc) Primary progressive aphasia (APP) Tau TDP-43 C9orf72 Expression in the skin
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
22
Rev Mex Neuroci 201819
exploracioacuten general praacutecticamente no aporta datos rele-vantes solamente un moderado sobrepeso (IMC de 2865)
La exploracioacuten neuroloacutegica muestra un MMSE de 21 puntos con problemas especialmente en la fluencia y la nominacioacuten agramatismo y parafasias fonoloacutegicas acalculia y apraxia idiomotora aunque parece com-prender lee y escribe La exploracioacuten de los nervios craneales fue normal solamente llamoacute la atencioacuten el hecho que parpadeaba poco En el sistema motor soacutelo se observa discreta bradicinesia el tono la masa la fuerza y los reflejos estaacuten conservados Aparentemen-te no hay alteraciones sensitivas y no se encuentran signos cerebelosos ni meniacutengeos
Por el cuadro cliacutenico y la imagen concluimos que la paciente estaba cursando con una DFT en su variante de afasia progresiva primaria (APP) tipo no fluente lo que fue corroborado por la evaluacioacuten neuropsicoloacutegica
Sus estudios de laboratorio se encontraron dentro de los liacutemites normales No se realizaron electroencefalo-grama pruebas geneacuteticas ni biopsia de piel
El diagnoacutestico sugiere que desafortunadamente la paciente estaba cursando con un proceso neurodege-nerativo que su manejo seriacutea principalmente sintomaacute-tico y su pronoacutestico desfavorable a mediano plazo
La paciente es manejada con fluoxetina memantina y rivastigmina que aparentemente tolera y que por lo menos estabilizan su condicioacuten aunque podriacutea ser controversial el manejo con anticolinesteraacutesicos Su uacuteltimo MMSE realizado el 020818 subioacute dos puntos en relacioacuten con el anterior
siacutendromes cliacutenicos
El espectro cliacutenico incluye a) DFT en su variante conductual (DFTvc) b) APP variante semaacutentica (APPvs) y c) APP no fluente Cada una tiene unas ca-racteriacutesticas cliacutenicas que la distinguen de las otras dos sin embargo conforme la enfermedad progresa pue-den traslaparse entre ellas
En general sus principales caracteriacutesticas cliacutenicas consisten en cambios progresivos en el comportamien-to y la personalidad disfuncioacuten ejecutiva y alteracioacuten progresiva en el lenguaje4
demencia frontotemporal variante conductual
Es la variante maacutes comuacuten aproximadamente el 50 de los casos
Siacutentomas
Se observan cambios sutiles en la personalidad y la conducta que progresan con el tiempo La apatiacutea es el siacutentoma inicial maacutes comuacuten aunque tambieacuten se produ-cen peacuterdida en la empatiacutea y simpatiacutea hacia los demaacutes conductas obsesivas y estereotipadas y cambios en la dieta como glotoneriacutea y preferencia por los alimentos dulces Los pacientes afectados muestran dificultad para la resolucioacuten de problemas y para tener flexibili-dad mental y el razonamiento abstracto tambieacuten se encuentra alterado Algunos pacientes pueden mani-festar siacutentomas psicoacuteticos como ilusiones y alucinacio-nes con cierta frecuencia se desinhiben y se muestran hipersexuales y hacen comentarios inapropiados en momentos inadecuados
Examen neuroloacutegico
En estos pacientes se observan siacutentomas de afeccioacuten del loacutebulo frontal anterior Su aspecto personal es de mal aseo e higiene se comportan de manera inadecuada socialmente y se muestran apaacuteticos y en la exploracioacuten neuroloacutegica pueden encontrarse signos de liberacioacuten frontal (signo de la glabela buacutesqueda chupeteo prensioacuten palmomentoniano etc) Se observa un deacuteficit importante en las funciones ejecutivas no asiacute en la me-moria ni en la capacidad visuoespacial Se suele encon-trar a un sujeto perseverativo confabulatorio e impulsivo asiacute como con dificultad para reconocer las expresiones faciales Si mantiene la fluidez fonoloacutegica y semaacutentica puede incluir palabras obscenas de manera repetitiva5
Figura 1 Imagen de resonancia magneacutetica T1 que muestra la atrofia frontotemporal caracteriacutestica con asimetriacutea especiacutefica acorde con una APP en la paciente del caso cliacutenico presentado como ejemplo de la enfermedad
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
23
I Rodriacuteguez-Leyva et al Enfoque de la demencia frontotemporal
afasia progresiva primaria variante no fluente agramatical
Es un desorden frecuentemente asociado a una atro-fia asimeacutetrica generalmente mayor del hemisferio iz-quierdo en comparacioacuten con el derecho
Siacutentomas
Los pacientes con esta variante tienen conservan la memoria la funcioacuten visuoespacial y su comportamien-to pero tienen peacuterdida progresiva en la capacidad para la expresioacuten verbal El habla no es fluida y se lentifica se producen agramatismos parafasias fonoloacutegicas apraxia en el discurso anomia y les cuesta encontrar las palabras adecuadas La comprensioacuten del lenguaje se mantiene por maacutes tiempo pero finalmente se pier-de Otros deacuteficits asociados son la apraxia idiomotora y la acalculia
Examen neuroloacutegico
El paciente presenta peacuterdida de la fluidez verbal dificultad para las encontrar palabras tartamudea y tiene errores gramaticales con una relativa preserva-cioacuten de la comprensioacuten
Puede haber un sutil deacuteficit motor del lado derecho especialmente si hay extensioacuten del involucramiento del loacutebulo frontal izquierdo
Pueden encontrarse signos ataacutevicos y en ocasiones de parkinsonismo (temblor rigidez bradicinesia e ines-tabilidad postural) Los pacientes con diagnoacutestico de paraacutelisis supranuclear progresiva (PSP) y degenera-cioacuten corticobasal (DCB) pueden cumplir todas las caracteriacutesticas de este problema asociado a su parkin-sonismo de base Para el diagnoacutestico se requiere al menos una de las dos caracteriacutesticas principales (agra-matismo en la produccioacuten del lenguaje o esfuerzo e interrupcioacuten del mismo no congruente con la apraxia del habla) y dos de las siguientes caracteriacutesti-cas a) comprensioacuten limitada de oraciones complejas b) comprensioacuten limitada de una palabra aislada y c) no reconocimiento de objetos aislados6
afasia progresiva primaria variante semaacutentica
Siacutentomas
Esta variable tambieacuten se asocia a siacutentomas relacio-nados con el lenguaje particularmente la presencia de
anomia Los pacientes pueden tener un discurso fluen-te estructurado desde el punto de vista sintaacutectico y fonoloacutegico pero tienen problemas para darle significa-do a las palabras Conforme avanza la enfermedad van perdiendo la capacidad de darle la traduccioacuten concep-tual a los objetos Conservan la memoria la orientacioacuten visuoespacial y la memoria autobiograacutefica pero no expresan parafasias foneacutemicas como ocurre en la va-riante no fluente
Examen neuroloacutegico
El paciente muestra dificultad para dar y recibir informacioacuten al conversar comportamiento anormal de-bido al involucramiento del loacutebulo temporal anterior derecho y sus conexiones con la corteza orbitofrontal Si la regioacuten posterior temporal y las aacutereas visuales de asociacioacuten estaacuten afectadas puede desarrollar agnosia visual y aprosopagnosia (incapacidad para reconocer los rostros)
El resto del examen puede ser normal incluyendo los reflejos frontales que se aprecian maacutes tardiacuteamente
El diagnoacutestico de esta variante se hace cuando los pacientes muestran nomenclatura de confrontacioacuten al-terada (es decir dificultad para nombrar o reconocer objetos o dibujos) dificultad en la comprensioacuten de una sola palabra y si tienen al menos tres de los siguientes problemas a) conocimiento del objeto deteriorado b) dislexia superficial (es decir incapacidad para reco-nocer palabras al leerlas como un todo) o disgrafiacutea (al escribirlas) c) repeticioacuten alterada y d) deterioro en la produccioacuten de habla espontaacutenea7
afasia progresiva logopeacutenica
Es una afeccioacuten del lenguaje con caracteriacutesticas distintivas pero no tan comuacuten como las otras dos va-riantes de APP En esta forma de presentacioacuten los pa-cientes no pierden el significado de las palabras como en la variante semaacutentica ni se ve afectada la pronun-ciacioacuten como en la variante no fluente Los pacientes con afasia logopeacutenica exhiben deterioro del lenguaje pero con dificultades maacutes especiacuteficas en nominar y en la sintaxis de las oraciones cuya caracteriacutestica maacutes prominente es la dificultad para encontrar las palabras Estas personas tienen maacutes probabilidades de tener un lenguaje interrumpido con sonidos para llenar las fre-cuentes pausas los errores fonoloacutegicos y la repeticioacuten de las oraciones mal conformadas Su lenguaje suele ser fluido pero puede confundirse con la variable no fluente debido a que el paciente habla lento y hace
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
24
Rev Mex Neuroci 201819
pausas al no encontrar las palabras que va a utilizar para expresarse Esta variante puede llegar a ser un siacutentoma de inicio focal de la EA ya que en estudios de patologiacutea post mortem se ha encontrado que un 46 de ellas corresponden a EA Tambieacuten puede estar mez-clada cliacutenica y patoloacutegicamente con una DCL en el 8 de los casos ser una DLFT en el 23 u otras enfer-medades con un fenotipo similar en el 23
El diagnoacutestico de la variante logopeacutenica requiere la presencia de las siguientes caracteriacutesticas incapaci-dad para la recuperacioacuten de una sola palabra en el lenguaje espontaacuteneo e imposibilidad para la repeticioacuten de oraciones y frases Ademaacutes de tres de las cuatro siguientes caracteriacutesticas para un diagnoacutestico maacutes cer-tero a) errores fonoloacutegicos en el habla y al nombrar con palabras espontaacuteneas b) comprensioacuten alterada de palabras sueltas y objetos c) tener un discurso motor perdido y d) presentar agramatismo franco8
otras formas de presentacioacuten
La DFT puede estar asociada a otros siacutendromes cliacutenicos que por su extensioacuten y caracteriacutesticas no to-camos en esta revisioacuten como la asociacioacuten con la PSP o con la DCB ambas taupatiacuteas caracterizadas por parkinsonismo La primera se asocia a limitacioacuten de la mirada vertical y caiacutedas tempranas y la segunda a un siacutendrome de mano ajena (alieniacutegena) y si es izquierda a APP
Histologiacutea
La acumulacioacuten de las proteiacutenas p-Tau y TDP-43 (transactive response DNA binding protein 43 kDa) caracterizan el 90 de los hallazgos patoloacutegicos con-firmatorios de DLFT el 10 restante corresponde a acumulacioacuten de la proteiacutena FUS (fused in sarcoma RNA binding protein)9
Factores geneacuteticos implicados
En la DFT se puede encontrar un patroacuten autosoacutemico dominante en el que existen familiares de primer grado afectados (40 de los casos)
Existen al menos ocho genes implicados de los cuales tres son las principales mutaciones (50) el gen de la proteiacutena tau asociada a microtuacutebulos (MAPT) en el cromosoma 17 el gen de la proglanulina (PGRN) tambieacuten relacionado al cromosoma 17 y el gen C9orf72 asociado al cromosoma 910
Correlacioacuten cliacutenico-geneacutetica
De acuerdo a la presentacioacuten cliacutenica (fenotipo) se puede inferir el genotipo La variante conductual se puede asociar a mutaciones en cada uno de los genes (no es discriminatoria) Sin embargo en pacientes con la mutacioacuten en MAPT la desinhibicioacuten conductual es la caracteriacutestica mientras que con la mutacioacuten en granu-lina (GRN) y C9orf72 la apatiacutea es la manifestacioacuten tiacutepica
Las mutaciones en GRN estaacuten asociadas con la va-riante no fluente en un tercio de los casos dejando los otros dos tercios para la variable conductual La varia-ble no fluente no se relaciona con MAPT y es raro que se relacione con C9orf72 Las caracteriacutesticas psicoacuteti-cas son maacutes frecuentes en pacientes con expansiones en C9orf7211
Correlacioacuten geneacutetico-patoloacutegica
Gen tau (MAPT)
El gen tau (MAPT) se ubica en 17q21-22 Se ha en-contrado que maacutes de 30 diferentes mutaciones en este gen se relacionan con la DFT Todas las mutaciones se encuentran localizadas entre los exones 9 y 13 y dentro de estas mutaciones se relacionan a un aumento des-proporcionado de las isoformas 3R y 4R que ocasionan cambios en la afinidad de la unioacuten de la tubulina y la actividad estabilizante de los microtuacutebulos
Cualquier exceso de proteiacutena pTau (tau fosforilada) es empaquetado como residuo no digerible que con-forma cuerpos de inclusioacuten (cuerpos de Pick conforma-dos por marantildeas neurofibrilares diferenciables de las de la EA) Los portadores de mutaciones en MAPT se caracterizan por tener depoacutesitos de proteiacutenas tau inso-lubles y agregadas dentro de las neuronas ceacutelulas gliales de la corteza cerebral y otras regiones
El fenotipo cliacutenico de mutaciones de este gen es heterogeacuteneo pero los cambios conductuales la disca-pacidad semaacutentica la peacuterdida de la memoria episoacutedica y el parkinsonismo han sido propuestos como las cla-ves sugerentes de las manifestaciones cliacutenicas12
Gen de la progranulina (PGRN)
La progranulina y la granulina tienen un papel de remodelacioacuten en los tejidos La progranulina es ex-presada en las neuronas y en la microgliacutea El gen estaacute ubicado en 17q21 y esta mutacioacuten aparece en el 5-20 de los pacientes con historia familiar
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
25
I Rodriacuteguez-Leyva et al Enfoque de la demencia frontotemporal
positiva y el 1-5 se relaciona con los de aparicioacuten esporaacutedica Mutaciones en este gen generan codo-nes de paro prematuros que causan peacuterdida de hasta el 50 de la proteiacutena codificada lo que lleva a una enfermedad por haploinsuficiencia caracteri-zada por neuroinflamacioacuten con microgliosis y astro-gliosis en la corteza los hipocampos los taacutelamos y el tallo cerebral
Los portadores de esta mutacioacuten parecen presentar el fenotipo cliacutenico maacutes variado La disfuncioacuten en el lenguaje es comuacuten mientras la enfermedad avanza Los siacutentomas extrapiramidales se pueden presentar en un 40-60 de los casos13
Gen C9orf72 9 (marco de lectura abierta 72 en el cromosoma 9)
Codifica para una proteiacutena citoplasmaacutetica neuronal localizada en terminales presinaacutepticas Mutaciones en este gen parecen ser la anomaliacutea geneacutetica maacutes comuacuten para la DFTvc (11) y para la demencia asociada a la esclerosis lateral amiotroacutefica (23)
Los portadores de la expansioacuten de este gen presen-tan con mayor frecuencia brotes de psicosis con alu-cinaciones e ilusiones14
Otros genes implicados
Se han asociado a la DLFT otras mutaciones como la del gen VCP (que codifica a la proteiacutena que contiene valosina) asociado a la triacuteada cliacutenica de demencia lo-bar frontotemporal miopatiacutea por cuerpos de inclusioacuten y enfermedad de Paget15
Pruebas geneacuteticas
Se realizan las pruebas geneacuteticas para buscar mu-taciones de C9orf72 MAPT y PGRN
Otros biomarcadores son la proteiacutena β amiloide 42 disminuida y el aumento de la proteiacutena p-Tau (Tau fos-forilada) en el LCR que tiene una sensibilidad y espe-cificidad aproximada del 80 para la EA mientras que en la demencia lobar frontotemporal los niveles de tau suelen ser normales o incluso bajos y los de β amiloide 42 son maacutes altos que en el Alzheimer Los niveles seacute-ricos de progranulina pueden manifestar la mutacioacuten de GRN en portadores y pacientes Se encuentran auacuten en proceso de investigacioacuten marcadores en el LCR de cadenas ligeras de neurofilamentos para TDP-43 y progranulina16
neuroimagen
El hallazgo caracteriacutestico de la DFTvc en estudios de neuroimagen es atrofia o hipometabolismo del loacutebulo frontal o temporal anterior derecho
Recientemente se han empleado nuevos meacutetodos diagnoacutesticos con diferentes modalidades de ima-gen (tractografiacutea PET RM funcional entre otras) las cuales han permitido la posibilidad de investigar las alteraciones estructurales y funcionales en la conecti-vidad cerebral y han ayudado en la visualizacioacuten de la deposicioacuten patoloacutegica de las proteiacutenas implicadas en esta enfermedad
Los primeros estudios de neuroimagen que cuantifi-can la atrofia de IRM e hipometabolismo y que han usado la PET con 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) han revelado patrones caracteriacutesticos de anomaliacuteas en los subtipos de DFT
Los avances recientes en nuevas modalidades de imaacutegenes como la imagen de tensor de difusioacuten (DTI) la RM funcional en estado de reposo la angiografiacutea no contrastada (ASL) y la PET-tau proporcionan resulta-dos prometedores y nuevas teacutecnicas para investigar la conectividad y los cambios moleculares en estos sub-grupos cliacutenicos geneacuteticos y patoloacutegicos17
Neuroimagen en la demencia frontotemporal
Los pacientes con mutaciones MAPT presentan prin-cipalmente atrofia focal y simeacutetrica del loacutebulo temporal anterior y loacutebulo orbitofrontal Las mutaciones GRN co-muacutenmente se presentan con una atrofia marcada asi-meacutetrica de las regiones parietal y frontal inferiores Y las mutaciones C9orf72 muestran un patroacuten de atrofia simeacutetrico maacutes distribuido que afecta predominantemen-te a los loacutebulos frontales en las regiones dorsolaterales y mediales asiacute como en la regioacuten orbitofrontal con peacuterdida adicional en los loacutebulos temporal anterior pa-rietal y occipital asiacute como los taacutelamos y el cerebelo
En las taupatiacuteas la enfermedad de Pick puede aso-ciarse con atrofia asimeacutetrica a menudo en la corteza frontal (incluidas las regiones orbitofrontal medial y dorso lateral principalmente) con afeccioacuten de los loacutebu-los temporales anteriores y la iacutensula
La RMf en estado de reposo puede ser usada para dilucidar la funcioacuten de las redes sinaacutepticas conectadas entre siacute midiendo fluctuaciones sincronizadas depen-dientes del tiempo en los niveles de oxigenacioacuten de la sangre (sentildeal BOLD) como una medida sustituta de la actividad neuronal coordinada
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
26
Rev Mex Neuroci 201819
En la variante conductual se ha descrito la reduccioacuten en la conectividad entre diferentes partes del cerebro que incluyen el loacutebulo frontal el ciacutengulo anterior la iacutensula la amiacutegdala el taacutelamo medial y el cuerpo es-triado ventral todas estas regiones estaacuten implicadas en las emociones (Tabla 1)
El hallazgo caracteriacutestico de la APPvs es la atrofia del polo temporal anterior dominante
El hallazgo caracteriacutestico de la afasia progresiva primaria variante no fluente agramatical (APPvnf) es
atrofia del giro frontal inferior izquierdo cercano al aacuterea perisilviana e involucrando al aacuterea de Broca
En resumen los estudios funcionales de conectivi-dad nos han demostrado que en la DFT las aacutereas anatoacutemicas involucradas se ven afectadas con fenoti-pos especiacuteficos18
Reconocer las alteraciones de las conexiones en la sustancia blanca estructural es de particular intereacutes en la comprensioacuten de la propagacioacuten de la neu-rodegeneracioacuten El estudio de DTI nos permite la
Tabla 1 Criterios diagnoacutesticos para la DFTvc
Criterios diagnoacutesticos
Consenso internacional de criterios para el diagnoacutestico de la DFTvc
Enfermedad neurodegenerativa comienzo insidioso y deterioro progresivo y gradual de la conducta o cognicioacuten
bvDFT posiblendash Siacutentomas persistentes o recurrentes de las siguientes manifestacionesndash Al menos tres de los siguientes siacutentomas
ndash Conducta desinhibida al inicio de la enfermedad (al menos uno de los siguientes)ndash Comportamiento social inadecuadondash Peacuterdida de modales o conductas de comportamiento socialndash Acciones impulsivas o precipitantes
ndash Apatiacutea o inercia al inicio de la enfermedad (al menos uno)ndash Apatiacuteandash Inercia
ndash Peacuterdida de empatiacutea o simpatiacutea (al menos uno)ndash Respuesta disminuida a las necesidades o sentimientos de otras personasndash Disminucioacuten del intereacutes por actividades sociales interrelaciones o calidez personal
ndash Comportamiento perseverativo estereotipado o compulsivoritualista (al menos uno)ndash Movimientos simples repetidosndash Comportamiento ritualista complejo o compulsivondash Estereotipia del lenguaje
ndash Hiperoralidad y cambio de las costumbres alimenticias (al menos uno)ndash Cambios en las preferencias alimentariasndash Atraconesndash Exploracioacuten bucal o consumo de objetos no comestibles
ndash Perfil neuropsicoloacutegico alterado con todos los siguientesndash Deacuteficit en las funciones ejecutivasndash Preservacioacuten relativa de la memoria episoacutedicandash Preservacioacuten de las habilidades visuespaciales
bvDFT probablendash Todos los siguientes deben estar presentes
ndash Cumple con criterios para bvDFT posiblendash Deterioro funcional significativondash Estudios de imagen consistentes con bvDFT (al menos uno)
ndash Atrofia frontal o temporal en RM o TC de craacuteneondash Hipoperfusioacuten en PET o hipometabolismo en SPECT frontal o temporal anterior
bvDFT con enfermedad definitiva de degeneracioacuten lobar frontotemporalndash Debe contar con el criterio 1 ademaacutes del criterio 2 o 3
1 Cumple con criterio para bvDFT posible o probable2 Evidencia histopatoloacutegica de DLFT en biopsia o post mortem3 Presencia de mutacioacuten patogeacutenica conocida
Criterios de exclusioacutenndash Los criterios 1 o 2 deben ser contestados de forma negativa para cualquier diagnoacutestico de bvDFTndash El criterio 3 puede ser positivo para posible bvDFT y negativo para probable bvDFT
1 El patroacuten de deacuteficit es mejor explicado por otra afeccioacuten meacutedica o del sistema nervioso no degenerativa2 Los cambios conductuales se explican mejor por un diagnoacutestico psiquiaacutetrico3 Los biomarcadores sugieren fuertemente EA u otro proceso neurodegenerativo
bvDFT Variante conductual de la DFT TC Tomografiacutea computerizada
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
27
I Rodriacuteguez-Leyva et al Enfoque de la demencia frontotemporal
visualizacioacuten de las conexiones estructurales al medir la direccioacuten (anisotropiacutea fraccional [FA]) y el nivel de difusividad (radial y axial) del agua en los tractos ner-viosos Una FA elevada nos indica fibras conectadas intactas ya que la difusioacuten del agua estaacute restringida direccionalmente a lo largo de estos tractos Por lo tanto una disminucioacuten en FA y un aumento en la difu-sividad sugieren la degeneracioacuten de estas fibras direc-cionales y la peacuterdida de conectividad estructural dentro del cerebro19
En la variante conductual los pacientes presentan reduccioacuten extendida en FA y un incremento en las me-didas de difusividad en los tractos con conexiones re-ciacuteprocas a los loacutebulos frontal y temporal Los tractos clave incluyen el fasciacuteculo uncinado la rodilla del cuerpo calloso y el ciacutengulo Tambieacuten se han reportado altera-ciones en las partes anteriores de los fasciacuteculos longi-tudinales superior e inferior y del fasciacuteculo frontooccipital inferior regiones conectadas de materia gris20
En los pacientes que sufren la variante conductual con mutacioacuten en MAPT el ciacutengulo y el fasciacuteculo unci-nado estaacuten particularmente afectados Se han encon-trado anormalidades funcionales y estructurales en el fasciacuteculo uncinado en sujetos presintomaacuteticos que tie-nen la mutacioacuten de este gen
En portadores de la mutacioacuten C9orf72 se han de-mostrado reducciones en FA en los peduacutenculos cere-belares superiores21
En la APPvs predominan las anormalidades fronto-temporales del lado izquierdo incluyendo el fasciacuteculo uncinado y el fasciacuteculo longitudinal inferior
En la APPvnf hay una disminucioacuten en la FA y un incremento en la difusividad con predominio de anor-malidades frontotemporales izquierdas
De acuerdo con la distribucioacuten de la peacuterdida de vo-lumen de materia gris las anomaliacuteas de la sustancia blanca en las variantes de la APP variante logopeacutenica (APPvl) demuestran predominio frontoparietal izquier-do incluidos el fasciacuteculo longitudinal superior izquierdo y el fasciacuteculo arqueado particularmente
Las mediciones de DTI tambieacuten parecen ser prome-tedoras como marcadores para identificar los cambios patogeacutenicos maacutes tempranos en la DFT Los tractos que demuestran anormalidades estaacuten conectados a regio-nes de peacuterdida significativa de materia gris en las tres variantes sindroacutemicas pero a menudo la integridad de la sustancia blanca precede a los cambios corticales Esto se ve respaldado por estudios presintomaacuteticos que detectan cambios en la sustancia blanca en au-sencia de anormalidades en la sustancia gris22
Otros estudios que se utilizan en la actualidad y en algunas instituciones que cuentan con el equipo reque-rido son la FDG-PET y la SPECT meacutetodos de perfusioacuten ampliamente utilizados para investigar los patrones del metabolismo cerebral de la glucosa o la perfusioacuten ce-rebral como medidas de la disfuncioacuten neuronal La SPECT permite evaluar zonas cerebrales con perfusioacuten sanguiacutenea y otorga informacioacuten adicional cuando se conocen aacutereas con atrofia focal y que pueden o no tener hipoperfusioacuten Esto se asocia a la enfermedad que la estaacute ocasionando ya sea EA o DFT La preser-vacioacuten de perfusioacuten en el loacutebulo parietal en la SPECT nos ayuda a diferenciar el diagnoacutestico de DFT y EA con una sensibilidad del 80 Los patrones de hipo-metabolismo tienden a concordar estrechamente con los patrones de atrofia El hipometabolismo en las re-giones frontotemporales comuacutenmente se encuentra en pacientes con DFTvc y afecta particularmente a las regiones orbitofrontal y dorso lateral a la corteza pre-frontal medial y a los polos temporales anteriores En los pacientes con APPvs predomina el hipometabolis-mo del loacutebulo temporal con afectacioacuten asimeacutetrica del hemisferio izquierdo en la corteza entorrinal y perirrinal polos temporales inferiores y amiacutegdala
Los pacientes con APPvnf tienen un hipometabolis-mo maacutes pronunciado particularmente en las regiones frontales izquierdas inferiores
Los pacientes con APPvl muestran un hipometabo-lismo frontotemporoparietal izquierdo distribuido parti-cularmente en los loacutebulos temporales en su porcioacuten lateral loacutebulos frontales en su regioacuten posterior y lateral junto con las regiones de los nuacutecleos caudados el ciacutengulo posterior y el precuacuteneo
La FDG-PET y la SPECT se han utilizado ampliamente para evaluar los cambios metaboacutelicos regionales en la DFT y tienen valor en el diagnoacutestico diferencial y la deteccioacuten temprana de anomaliacuteas
La ASL (arterial spin labeling) ayuda a evidenciar el flujo sanguiacuteneo cerebral y si existe alguna alteracioacuten Las imaacutegenes de ASL pueden emplearse para evaluar el flujo sanguiacuteneo cerebral usando H2O de sangre ar-terial marcada magneacuteticamente como marcador endoacutegeno
Pacientes con DFTvc muestran hipoperfusioacuten bilate-ral en las regiones frontal anterior y cingular mientras que los pacientes con EA presentan un perfil maacutes pos-terior que incluye las regiones parietales medial cin-gulada posterior y el precuacuteneo Recientemente se ha demostrado que la presencia de hipoperfusioacuten cingulada posterior es un marcador de diagnoacutestico diferencial y
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
28
Rev Mex Neuroci 201819
resulta sensible en las primeras etapas para diferenciar la EA con DFTvc23
Existen otros meacutetodos diagnoacutesticos que nos permi-ten generar una imagen molecular al momento como es el caso de la PET amiloide El desarrollo de marca-dores de imaacutegenes basados en PET que se unen y muestran la distribucioacuten de agregaciones anormales de amiloide en el cerebro ha demostrado ser valioso para visualizar la neuropatologiacutea in vivo24
Varios estudios han demostrado la utilidad diagnoacutes-tica de las imaacutegenes de amiloide para ayudar a la di-ferenciacioacuten de EA de DFT con una sensibilidad y una especificidad relativamente altas dado que las placas de Abeta son un marcador distintivo de EA y no estaacuten dentro del espectro patoloacutegico de la DFT La mayoriacutea de los pacientes con DFT revelan hallazgos de imagen negativos para Abeta con la notable excepcioacuten de los pacientes con afasia progresiva primaria variante logo-peacutenica (APPvl) que generalmente tienen enfermedad subyacente de EA y por lo tanto retencioacuten del marca-dor amiloide (tabla 2) Varios estudios tambieacuten revelan un pequentildeo porcentaje de pacientes con DFTvc APP-vs y APPvnf con PET amiloide positivo25
En resumen la PET amiloide es de utilidad para di-ferenciar la EA de la DFT incluso en presencia de siacuten-tomas cliacutenicos superpuestos Ademaacutes puede resultar uacutetil para detectar presentaciones de DFT atiacutepicas con
EA subyacente o enfermedad mixta Su valor es mayor en individuos maacutes joacutevenes debido a la alta prevalencia de placas amiloide en poblaciones maacutes viejas
El desarrollo de estos marcadores moleculares en la PET ha dado paso a que se puedan buscar ligandos selectivos de ciertas enfermedades como es el caso del ligando de tau en la DFT El reciente desarrollo de ligandos de PET selectivos para la para el marcaje de tau tiene un claro potencial para mejorar el diagnoacutestico diferencial en la DFT asiacute como en la estadificacioacuten de la carga de tau dentro de las taupatiacuteas Existen varios desafiacuteos para las imaacutegenes tau primero los agregados tau son principalmente intracelulares por lo que el mar-cador debe cruzar con eacutexito la barrera hematoencefaacuteli-ca y la membrana celular para alcanzar su objetivo Ademaacutes las seis isoformas diferentes de tau presentes en combinaciones alteradas en diferentes fenotipos cliacute-nicos y agregados de tau estaacuten sujetas a una variedad de modificaciones postraduccionales que conducen a diversas conformaciones ultraestructurales Estos y otros maacutes factores han impedido que esta modalidad sea una opcioacuten viable para el diagnoacutestico26
En conclusioacuten el campo de la neuroimagen en la DFT ha logrado avances significativos en los uacuteltimos antildeos los cuales han sido impulsados por una mejor comprensioacuten de la geneacutetica subyacente y la enfermedad junto con las mejoras en las imaacutegenes y en particular
Tabla 2 Hallazgos estructurales y funcionales en la imagen de los pacientes con DFT
Variante Hallazgos
RM PETSPECT
DFTvc Atrofia en la corteza prefrontal regiones temporales anteriores ciacutengulo anterior estriado e iacutensula
Disminucioacuten de FA en fasciacuteculo uncinado genu del cuerpo calloso y ciacutengulo fasciacuteculos longitudinales superiores e inferiores y fasciacuteculo frontooccipital inferior
DFTvnf Peacuterdida cortical predominante del hemisferio izquierdo atrofia que afecta predominantemente a la parte opercular en la circunvolucioacuten frontal inferior y se extiende a las cortezas prefrontal y temporal caudado y atrofia del putamen bilateralmente
FA disminuida en fasciacuteculo uncinado izquierdo fasciacuteculo folicular longitudinal inferior cuerpo calloso y ciacutengulo preservacioacuten notable de la sustancia blanca occipital tallo cerebral y cerebelo
DFTvs Peacuterdida cortical predominante del hemisferio izquierdo peacuterdida de materia gris predominantemente en circunvoluciones temporales y fusiformes inferiores polo temporal corteza parahipocampal corteza entorrinal las peacuterdidas se extienden a las cortezas cingulada anterior orbitofrontal frontal inferior e insular
FA disminuida en el fasciacuteculo longitudinal superior izquierdo cuerpo calloso regiones izquierdas del ciacutengulo orbitofrontal izquierdo frontal inferior temporal anterior y parietal inferior de la sustancia blanca
APPvl Atrofia del ciacutengulo posterior y temporoparietal izquierdo
Peacuterdidas notables de la sustancia blanca en regiones frontoparietales izquierdas incluyendo fasciacuteculo longitudinal superior izquierdo y fasciacuteculo arqueado
RM resonancia magneacutetica DFT demencia fronto‑temporal DFTvc demencia fronto‑temporal variante conductual DFTvnf demencia fronto‑temporal variante no fluente DFTvs Demencia frontotemporal variante semaacutentica APPvl Afasia progresiva primaria variante logopeacutenica
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
29
I Rodriacuteguez-Leyva et al Enfoque de la demencia frontotemporal
el desarrollo de imaacutegenes moleculares de tau con ma-yor afeccioacuten en aacutereas especiacuteficas (Tabla 3)
otras posibilidades diagnoacutesticas
Recientemente ha surgido la idea de que estas en-fermedades podriacutean estudiarse en la piel dado que el cerebro y la piel tienen origen ectodeacutermico Suzuki et al han informado de la expresioacuten de TDP-43 en la epidermis de pacientes con esclerosis lateral amiotroacutefi-ca27 Nuestro grupo de investigacioacuten tiene el objetivo de evaluar la presencia de TDP-43 y Tau en la epidermis de pacientes con EA DFT ALS y controles sanos uti-lizando anticuerpos monoclonales en secciones de piel incluidas en parafina Como se revisoacute anteriormente TDP-43 y las proteiacutenas Tau son posibles biomarcadores para la DFT y la EA y anteriormente demostramos la presencia en la piel de proteiacutenas relacionadas con otras enfermedades neurodegenerativas28
Es probable que mediante inmunohistoquiacutemica con anti-TDP-43 y anti-Tau en biopsias de piel pueda desarrollarse un biomarcador uacutetil expresado en la epi-dermis uacutetil para el estudio del espectro de estas enfer-medades29 (Fig 2)
tratamiento y manejo
El tratamiento de este tipo de demencia es sintomaacute-tico ya que no existe un medicamento que evite el proceso neurodegenerativo propio de la enfermedad La educacioacuten familiar o del cuidador y el tratamiento no farmacoloacutegico de soporte en cuestiones de seguri-dad y comportamiento son esenciales Sin embargo las estrategias no farmacoloacutegicas se consideran la in-tervencioacuten preferida antes de recurrir a terapias farma-coloacutegicas que pueden exacerbar las comorbilidades
meacutedicas que afectan a pacientes maacutes ancianos El objetivo principal de las intervenciones no farmacoloacute-gicas es prevenir conductas disruptivas aliviar los siacuten-tomas y disminuir la angustia del cuidador
Tratamiento no farmacoloacutegico
Los enfoques ambientales apuntan a disminuir la irri-tabilidad la agresividad y la ansiedad que surgen de la dificultad de los pacientes para procesar la informacioacuten de los estiacutemulos diarios Estas intervenciones incluyen reducir el ruido limitar la sobreestimulacioacuten simplificar los paraacutemetros sociales al limitar la interaccioacuten a pe-quentildeos grupos de personas y facilitar la eliminacioacuten de actividades diarias complicadas que pueden confundir y por lo tanto agitar a los pacientes La introduccioacuten
Tabla 3 Caracteriacutesticas distintivas de las principales variedades de DFT Finalmente el paciente termina en un mutismo acineacutetico en el transcurso de cuatro a siete antildeos de evolucioacuten
Variante Manifestaciones cliacutenicas Topografiacutea
DFTvc Apatiacutea desinhibicioacuten conductas obsesivas y estereotipadas peacuterdida de empatiacutea y simpatiacutea aplanamiento afectivo desalintildeo comportamiento social inadecuado y dificultad para el pensamiento abstracto planeacioacuten y resolucioacuten de problemas
Atrofia frontal bilateral
APPvnf Habla no fluente con agramatismos anomia parafasias fonoloacutegicas de inicio insidioso y progresioacuten gradual disartria acalculia apraxia ideomotora lectura con paralexias foneacuteticas y escritura con errores ortograacuteficos
Atrofia frontotemporal asimeacutetrica con predominio del hemisferio izquierdo principalmente del giro frontal inferior
APPvs Habla fluente con anomia y deterioro en la comprensioacuten de las palabras parafasias semaacutenticas circunloquios agnosia de objetos (visual) y caras (prosopagnosia) dislexia superficial o disgrafiacutea repeticioacuten alterada y deterioro en la produccioacuten de habla espontaacutenea
Atrofia temporal anterior bilateral con predominio izquierdo
Figura 2 Secciones epideacutermicas tentildeidas para TDP‑43 y p‑Tau Observamos un patroacuten de inmunopositividad similar para TDP‑43 con inclusiones en el nuacutecleo y el citoplasma Sin embargo para p‑Tau existe una inmunopositividad citoplasmaacutetica difusa Escala de 10 mm
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
30
Rev Mex Neuroci 201819
de juegos o viejos pasatiempos puede reducir la des-inhibicioacuten y el comportamiento inapropiado El ejercicio tambieacuten reduce los siacutentomas conductuales
La terapia cognitiva conductual se estaacute estudiando actualmente como una posible opcioacuten para modular el comportamiento30
Tratamiento farmacoloacutegico
Normalmente se utilizan los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina para mejorar los trastornos de la conducta la desinhibicioacuten la agitacioacuten o la irrita-bilidad y la compulsioacuten a ingerir alimentos ricos en carbohidratos Estos medicamentos no tienen efecto sobre los siacutentomas cognitivos31
La psicosis y la agresioacuten pueden requerir medica-mentos neuroleacutepticos como la quetiapina olanzapina o risperidona (aunque las dos uacuteltimas se evitan si el paciente tiene parkinsonismo asociado) Se ha sugerido que los antipsicoacuteticos son maacutes uacutetiles para tratar los siacutentomas psicoacuteticos en pacientes con el subtipo C9orf72 de la DFT pero una vez maacutes los datos estaacuten limitados por un mayor riesgo de efectos secundarios extrapira-midales y morbilidad en pacientes con demencia lo que impide la utilizacioacuten segura de estos neuroleacutepticos32
Los estudios con la memantina o los inhibidores co-linesteraacutesicos no han mostrado efectos contundentes sobre la cognicioacuten e incluso se han reportado casos en los que se produce un empeoramiento de los siacuten-tomas con el uso de donepecilo33
Algunos informes muestran efectos positivos de la clomipramina y carbamacepina en el tratamiento de las conductas compulsivas y de una conducta sexual inapropiada3435
Compuestos con propiedades amineacutergicas como la selegilina y la dextroanfetamina compensan la disfun-cioacuten dopamineacutergica involucrada en los siacutentomas de la DFT como la apatiacutea
Algunos estudios demuestran que el topiramato es efectivo como agente antiimpulsivo
Debido a las limitadas intervenciones psicofarmaco-loacutegicas contemporaacuteneas disponibles para los meacutedicos se estaacuten investigando varios enfoques novedosos para desarrollar tratamientos maacutes efectivos para los siacutento-mas de la DFT Uno de estos enfoques es el uso del neuropeacuteptido oxitocina para ayudar en el comporta-miento mediador y mejorar la apatiacutea y la empatiacutea en pacientes con APPvs Bebidas que contienen omega-3 complejo B colina y antioxidantes han pudieran mejorar los siacutentomas Otro estudio sugirioacute que la agomelatina
un agonista del receptor de la melatonina puede me-jorar la apatiacutea en pacientes con DFT36
Los ensayos cliacutenicos con nuevos faacutermacos dirigidos a genes especiacuteficos proteiacutenas y viacuteas relacionadas con tau progranulina y C9orf72 preveacuten un mejor futuro cercano Por ejemplo un meacutetodo que se ha propuesto es elevar los niveles de PGRN a traveacutes de la manipu-lacioacuten molecular de las viacuteas bioloacutegicas utilizando aacutecido hidroxaacutemico suberoilanilida tratamiento con androacutege-nos y bafilomicina A1
En resumen debido a los datos y el poder limitado del tratamiento farmacoloacutegico de la DFT las interven-ciones no farmacoloacutegicas y la ayuda del cuidador son las opciones de manejo maacutes viables37
Perspectivas
Hay un largo camino por recorrer en la comprensioacuten de la DFT Como un problema neurodegenerativo estas enfermedades se correlacionan con los sitios anatoacutemicos del cerebro afectados con proteinopatiacuteas especiacuteficas Las manifestaciones cliacutenicas estaacuten rela-cionadas con los hallazgos de imagen Es posible que podamos ver los mismos hallazgos que el cerebro muestra con el uso de biomarcadores de la piel laquocomo un espejo del cerebroraquo ya que ambos tejidos tienen un origen neuroectodeacutermico Podriacutea ser una forma fantaacutestica de estudiar desde la fisiopatologiacutea hasta la respuesta terapeacuteutica cuando podamos tener un trata-miento especiacutefico para la DFT
Conclusiones
La DFT es la demencia neurodegenerativa maacutes fre-cuente antes de los 65 antildeos Sus principales manifesta-ciones cliacutenicas son la afeccioacuten del lenguaje y las altera-ciones del comportamiento La mayoriacutea de los casos son esporaacutedicos y hay tres principales mutaciones cuando es geneacutetica MAPT (cromosoma 17q2132) PGRN (17q2132) y C9orf72 (9p212) El conocimiento del pro-blema ha permitido hacer un diagnoacutestico de mayor pre-cisioacuten basado en la cliacutenica a) aspectos conductuales apatiacutea desinhibicioacuten conductas obsesivo-compulsivas estereotipias glotoneria desalintildeo y b) aspectos del len-guaje peacuterdida de la fluencia verbal agramatismo para-fasias fonoloacutegicas anomia apraxia en el discurso diver-sas agnosias dislexia agrafia parafasias semaacutenticas y frecuentemente encontramos signos de liberacioacuten frontal que progresaraacute al final hasta el mutismo La imagen pue-de mostrar la afeccioacuten estructural principalmente de atro-fia frontotemporal que puede ser francamente asimeacutetrica
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
31
I Rodriacuteguez-Leyva et al Enfoque de la demencia frontotemporal
si la afeccioacuten es maacutes de lenguaje (izquierda) la atrofia es maacutes temporal si la APP es maacutes semaacutentica y frontal bilateral si la variante de presentacioacuten es conductual No hay un tratamiento especiacutefico por lo que debemos con-formarnos con dar manejo sintomaacutetico para mejorar la calidad de vida del paciente (antidepresivos antipsicoacuteti-cos atiacutepicos) El uso de memantina y anticolinesteraacutesicos es controversial El pronoacutestico es malo a mediano plazo La uacutenica forma de realizar un diagnoacutestico definitivo es teniendo el tejido cerebral y demostrando la presencia de cuerpos de Pick con proteiacutena p-Tau agregada microglio-sis astrogliosis y acumulacioacuten de FUS y TDP-43 Nues-tro grupo de investigacioacuten ha propuesto la piel como un posible sitio de estudio de las proteinopatiacuteas en sujetos vivos para demostrar la presencia de la proteiacutena p-Tau TDP-43 y FUS en sujetos afectados lo que nos permitiriacutea conocer no soacutelo su presencia sino tambieacuten conocer me-jor la fisiopatogenia estudiar posibles tratamientos e in-cluso evaluar su respuesta
Bibliografiacutea 1 Bang J Spina S Miller BL Frontotemporal dementia Lancet 2015
386(10004)1672-82 2 Duthey B Background paper 611 Alzheimer disease and other demen-
tias A Public Health Approach to Innovation 20131-74 3 Onyike CU Diehl-Schmid J The epidemiology of frontotemporal demen-
tia Int Rev Psychiatry 201325(2)130-7 4 Chare L Hodges JR Leyton CE McGinley C Tan RH Kril JJ et al New
criteria for frontotemporal dementia syndromes clinical and pathological diagnostic implications J Neurol Neurosurg Psychiatry 201485(8)865-70
5 Rascovsky K Hodges JR Kipps CM Johnson JK Seeley WW Meacutendez MF et al Diagnostic criteria for the behavioral variant of fronto-temporal dementia (bvDFT) current limitations and future directions Alzheimer Dis Assoc Disord 200721(4)S14-8
6 Harris JM Gall C Thompson JC Richardson AM Neary D du Plessis D et al Classification and pathology of primary progressive aphasia Neu-rology 201381(21)1832-9
7 Bonner MF Sharon A Grossman M The new classification of primary progressive aphasia into semantic logopenic or nonfluentagrammatic variants Curr Neurol Neurosci Rep 201010(6)484-90
8 Gorno-Tempini ML Hillis AE Weintraub S Kertesz A Meacutendez M Cappa SF et al Classification of primary progressive aphasia and its variants Neurology 201176(11)1006-14
9 Riedl L Mackenzie IR Foumlrstl H Kurz A Diehl-Schmid J Frontotemporal lobar degeneration current perspectives Neuropsychiatr Dis Treat 201410297-310
10 Seelaar H Rohrer JD Pijnenburg YA Fox NC van Swieten JC Clinical genetic and pathological heterogeneity of frontotemporal dementia a review J Neurol Neurosurg Psychiatry 201082(5)476-86
11 Majounie E Renton AE Mok K Dopper EG Waite A Rollinson S et al Frequency of the C9orf72 hexanucleotide repeat expansion in patients with amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia a cross-sectional study Lancet Neurol 201211(4)323-30
12 Coppola G Chinnathambi S Lee JJ Dombroski BA Baker MC Soto-Or-tolaza AI et al Evidence for a role of the rare p A152T variant in MAPT in increasing the risk for DFT-spectrum and Alzheimerrsquos diseases Hum Mol Genet 201221(15)3500-12
13 Mackenzie IR The neuropathology and clinical phenotype of FTD with progranulin mutations Acta neuropathol 2007114(1)49-54
14 DeJesuacutes-Hernaacutendez M Mackenzie IR Boeve BF Boxer AL Baker M Ruthenford NJ et al Expanded GGGGCC hexanucleotide repeat in non-
coding region of C9ORF72 causes chromosome 9p-linked FTD and ALS Neuron 201172(2)245-56
15 Schroumlder R Watts GD Mehta SG Evert BO Broich P Fliessbach K et al Mutant valosin-containing protein causes a novel type of frontotem-poral dementia Ann Neurol 200557(3)457-61
16 Snowden JS Adams J Harris J Thompson JC Rollinson S Richardson A et al Distinct clinical and pathological phenotypes in frontotemporal de-mentia associated with MAPT PGRN and C9orf72 mutations Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 201516(7-8)497-505
17 Whitwell JL Weigand SD Boeve BF Senjem ML Gunter JL DeJe-suacutes-Hernaacutendez M et al Neuroimaging signatures of frontotemporal de-mentia genetics C9ORF72 tau progranulin and sporadics Brain 2012 135(3)794-806
18 Whitwell JL Weigand SD Boeve BF Senjem ML Gunter JL DeJe-suacutes-Hernaacutendez M et al Distinct profiles of brain atrophy in frontotem-poral lobar degeneration caused by progranulin and tau mutations Neu-roimage 201053(3)1070-6
19 James JS Kumari SR Sreedharan RM Thomas B Radhkrishnan A Kesavadas C Analyzing functional structural and anatomical correlation of hemispheric language lateralization in healthy subjects using functional MRI diffusion tensor imaging and voxel-based morphometry Neurol India 201563(1)49-57
20 Whitwell JL Avula R Senjem ML Kantarci K Weigans SD Samikoglu A et al Gray and white matter water diffusion in the syndromic variants of frontotemporal dementia Neurology 201074(16)1279-87
21 Mahoney C Zhang H Malone I Nicholas J Schmitz N Schott J et al Tracking white matter degeneration in frontotemporal dementia using serial diffusion tensor imaging Alzheimerrsquos amp Dementia The Journal of the Alzheimerrsquos Association 20139(4)56-7
22 Lillo P Mioshi E Burrell JR Kiernan MC Hodges JR Hornberger M Grey and white matter changes across the amyotrophic lateral sclero-sis-frontotemporal dementia continuum PloS One 20127(8)e43993
23 Foster NL Heidebrink JL Clark CM Jagust WJ Arnold SE Barbas NR et al FDG-PET improves accuracy in distinguishing frontotemporal de-mentia and Alzheimerrsquos disease Brain 2007130(10)2616-35
24 Diehl J Grimmer T Drzezga A Riemenschneider M Foumlrstl H Kurz A Cerebral metabolic patterns at early stages of frontotemporal dementia and semantic dementia A PET study Neurobiol Aging 200425(8)1051-6
25 Engler H Santillo AF Wang SX Lindau M Savitcheva I Nordberg A et al In vivo amyloid imaging with PET in frontotemporal dementia Eur J Nucl Med Mol Imaging 200835(1)100-6
26 Rabinovici GD Furst AJ OrsquoNeil JP Racine CA Mormino EC Baker SL et al 11C-PIB PET imaging in Alzheimer disease and frontotemporal lobar degeneration Neurology 200768(15)1205-12
27 Suzuki M Mikami H Watanabe T Yamano T Yamazaki T Nomura M et al Increased expression of TDP-43 in the skin of amyotrophic lateral sclerosis Acta Neurol Scand 2010122(5)367-72
28 Rodriacuteguez-Leyva I Chi-Ahumada EG Carrizales J Rodriacuteguez-Violante M Velaacutezquez-Osuna S Medina-Mier V et al Parkinson disease and pro-gressive supranuclear palsy protein expression in skin Ann Clin Transl Neurol 20163(3)191-9
29 Rodriacuteguez-Leyva I Calderoacuten-Garciduentildeas AL Jimeacutenez-Capdeville ME Plegamiento anormal de proteiacutenas y neurodegeneracioacuten Revista Mexi-cana de Neurociencia 201516(1)51-72
30 Perry RJ Miller BL Behavior and treatment in frontotemporal dementia Neurology 200156(Suppl 4)S46-51
31 Moretti R Torre P Antonello RM Cazzato G Bava A Frontotemporal dementia paroxetine as a possible treatment of behavior symptoms Eur Neurol 200349(1)13-9
32 Shinagawa S Nakajima S Plitman E Graff-Guerrero A Mimura M Nakayama K et al Psychosis in frontotemporal dementia J Alzheimers Dis 201442(2)485-99
33 Meacutendez MF Shapira JS McMurtray A Licht E Preliminary findings behavioral worsening on donepezil in patients with frontotemporal de-mentia Am J Geriatr Psychiatry 200715(1)84-7
34 Jenssen S Schere D Treatment and management of epilepsy in the elderly demented patient Am J Alzheimers Dis Other Demen 201025(1)18-26
35 Tsai RM Richard M Boxer AL Treatment of frontotemporal dementia Curr Treat Options Neurol 201516(11)319
36 Callegari I Mattei C Benassi F Krueger F Grafman J Yaldizli Ouml et al Agomelatine improves apathy in frontotemporal dementia Neurodegener Dis 201616(5-6)352-6
37 Li YQ Tan MS Yu JT Tan L Frontotemporal lobar degeneration mecha-nisms and therapeutic strategies Mol Neurobiol 201653(9)6091-105
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
32
relevancia cliacutenica de los receptores gaBaB en el tratamiento de la adiccioacuten a las drogasLaura N Cedillo-Zavaleta Isela Ruiacutez-Garciacutea Juan C Jimeacutenez-Mejiacutea y Florencio Miranda-HerreraFacultad de Estudios Superiores Iztacala UNAM Tlalnepantla Meacutexico
Revista Mexicana de Neurociencia
artiacuteCulo dE rEvisioacuten
resumen
El aacutecido γ-aminobutiacuterico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibitorio del sistema nervioso central (SNC) de los mamiacuteferos y ejerce su accioacuten a partir de la activacioacuten de tres receptores distintos El receptor GABAB es una heterodiacutemero con dos su-bunidades de siete dominios transmembranales caracterizado en la deacutecada de 1970 y que ha sido ampliamente estudiado con relacioacuten a diferentes tipos de enfermedades Los receptores GABAB ejercen un efecto inhibitorio y se encuentran amplia-mente distribuidos en el SNC Sin embargo dada su implicacioacuten en el fenoacutemeno de las adicciones los receptores ubicados en el cuerpo de las neuronas dopamineacutergicas del aacuterea tegmental ventral (ATV) han sido el centro de un gran nuacutemero de in-vestigaciones La activacioacuten de estos receptores tiene como consecuencia la inhibicioacuten de las neuronas dopamineacutergicas del ATV y por tanto la disminucioacuten de dopamina en el nuacutecleo accumbens (nAcc) reconocido como el principal componente del sistema de la recompensa cerebral Dada la complejidad de los receptores GABAB y el importante papel que podriacutean jugar en el fenoacutemeno de las adicciones en este trabajo se revisan aspectos generales sobre el GABA tales como su descubrimien-to siacutentesis receptores y viacuteas de sentildealizacioacuten ademaacutes de evidencias experimentales y cliacutenicas que apoyan o limitan el uso del agonista GABAB baclofen como un tratamiento farmacoloacutegico efectivo en el tratamiento de las adicciones
Palabras clave Aacutecido γ-aminobutiacuterico (GABA) Receptores a aacutecido γ-aminobutiacuterico tipo B (GABAb) Adicciones Sistema de la recompensa Dopamina
Clinical relevance of GABAB receptors in the drug addiction treatment
abstract
The γ-aminobutyric-acid (GABA) is the main inhibitory neurotransmitter in the human central nervous system (CNS) and produces activation of three distinct classes of GABA receptors The GABAB receptor is an heterodimer with two 7TM subu-nits it was characterized in the 70rsquos of the 20th century and it was largely studied regarding its relation with several patho-logies GABAB receptors are widely distributed throughout the CNS however in the addiction field the GABAB receptors on the ventral tegmental area (VTA) dopaminergic neurons body have generated a large number of researches GABAB recep-tors activation produces inhibition of the VTA dopaminergic neurons and the dopamine release decrease in the accumbens
Correspondencia Florencio Miranda-Herrera
Unidad de Investigacioacuten Interdisciplinaria en
Ciencias de la Salud y la Educacioacuten
Av de los Barrios 1
Col Los Reyes Iztacala
CP 54090 Tlalnepantla Meacutexico
E-mail fmirandahyahoocom
Disponible en internet 03-01-2019
Rev Mex Neuroci 201819(6)32-42
wwwrevmexneurocienciacom
Fecha de recepcioacuten 25-11-2017
Fecha de aceptacioacuten 10-09-2018
DOI 1024875RMNM18000013
1665-5044copy 2019 Academia Mexicana de Neurologiacutea AC Publicado por Permanyer Meacutexico Este es un artiacuteculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (httpcreativecommonsorglicensesby-nc-nd40)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
33
LN Cedillo-Zavaleta et al Receptores GABAB y adiccioacuten
introduccioacuten
El consumo de drogas en Meacutexico como en el resto del mundo representa un grave problema de salud puacuteblica con un gran impacto social y econoacutemico Las estadiacutesticas mostradas por encuestas realizadas en Meacutexico indican que en los uacuteltimos antildeos el consumo de drogas adictivas no soacutelo se ha incrementado sino que ademaacutes ha proliferado entre estratos poblacionales que antes no eran particularmente vulnerables como las poblaciones rurales y las mujeres1 Con esta panoraacutemi-ca cobra relevancia el esfuerzo realizado por diferentes especialistas en las uacuteltimas deacutecadas para estudiar y descifrar el mecanismo de las drogas adictivas asiacute como para desarrollar estrategias terapeacuteuticas exitosas en el tratamiento contra las adicciones Con relacioacuten a esto hoy en diacutea sabemos que las drogas adictivas ejercen poderosos efectos reforzantes y gratificantes al aumentar la liberacioacuten de dopamina (DA) en el nAcc uno de los principales componentes del sistema de la recompensa cerebral y que ademaacutes se considera como la interface para la generacioacuten de conductas mo-tivadas A pesar de que existe evidencia de este plan-teamiento los tratamientos farmacoloacutegicos basados en esta propuesta no han logrado tener eacutexito debido a que el bloqueo de los receptores DAeacutergicos puede producir efectos colaterales de importancia En consecuencia se han sugerido propuestas alternas que involucren la evaluacioacuten de sistemas de neurotransmisioacuten no DAeacuter-gicos que permitan modificar de forma indirecta los efectos reforzantes de las drogas adictivas Uno de los sistemas que ha sido propuesto es el del GABA uno de los aminoaacutecidos que posee un papel como neuro-transmisor en el SNC y es considerado el neurotransmisor inhibitorio maacutes importante debido a que su correcto funcionamiento es vital para los organismos Existen tres tipos de receptores GABA los receptores GABAA y GABAC son de tipo ionotroacutepico mientras que el re-ceptor GABAB es de tipo metabotroacutepico La compleja estructura de este uacuteltimo aunado a su amplia distribu-cioacuten ha llamado la atencioacuten sobre su potencial como posible blanco terapeacuteutico para el tratamiento de dife-rentes enfermedades Se trata de una proteiacutena que se ensambla como heterodiacutemero en las membranas neu-ronales y que ha sido estudiada por su posible utilidad
para el desarrollo de faacutermacos auxiliares en el trata-miento de padecimientos como depresioacuten2 ansiedad3 conducta alimentaria4 y adiccioacuten5 entre otros
Con base en lo anterior este artiacuteculo tiene como objetivo revisar las caracteriacutesticas principales del GABA y sus receptores en particular del receptor GA-BAB y la evidencia respecto a su potencial como agen-te terapeacuteutico para el tratamiento de las adicciones Para ello primero se abordaraacuten las generalidades del sistema GABAeacutergico ndashdescubrimiento siacutentesis distri-bucioacuten y descripcioacuten de sus receptores y compuestos farmacoloacutegicos asociadosndash y posteriormente se enfa-tizaraacute en la relacioacuten del receptor GABAB con la adiccioacuten al alcohol la nicotina y los psicoestimulantes
Aacutecido γ-aminobutiacuterico
Descubrimiento
El GABA fue detectado en tejidos orgaacutenicos en 1910 y en el SNC de algunos mamiacuteferos en 19506 Sin em-bargo en esos antildeos y hasta 1960 el GABA auacuten no era reconocido como un neurotransmisor7 El primer intento por caracterizar al GABA como tal fue realizado en el Departamento de Zoologiacutea de la Universidad de Was-hington por Florey quien detectoacute la presencia de GABA como componente principal del factor I una sustancia que habiacutea sido extraiacuteda de cerebros de mamiacuteferos y a la que se le habiacutean identificado propiedades inhibito-rias sobre muestras de tejido de cangrejos de riacuteo8 En 1961 el GABA auacuten no podiacutea ser considerado como un neurotransmisor debido a algunas de sus caracteriacutesti-cas como su papel en el ciclo de Krebs y que aparen-temente no existiacutea ninguacuten mecanismo que permitiera que fuera eliminado con rapidez Sin embargo en esos antildeos se reportoacute que la bicuculina un alcaloide natural podiacutea bloquear la accioacuten del GABA y provocar inhibi-cioacuten postsinaacuteptica en la corteza cerebral9 Estos resul-tados motivaron que surgieran otras investigaciones sobre el GABA con el fin de que fuera reconocido como neurotransmisor En los siguientes antildeos se definieron su localizacioacuten viacuteas de siacutentesis proceso de liberacioacuten sinaacuteptica y de activacioacuten y viacuteas especiacuteficas de libera-cioacuten Finalmente entre las deacutecadas de 1970 y 1980 se
the main component of the reward system Due to his complexity and his important role on the addiction treatment in this paper we review general aspects about GABA like its discovery synthesis receptors and signaling pathways besides ex-perimental and clinical evidence that support or limit the therapeutic use of GABAB receptor agonists for addictions
Key words GABA GABAB receptors Addictions Reward system Dopamine
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
34
Rev Mex Neuroci 201819
realizoacute la primera propuesta sobre la estructura del receptor ionotroacutepico GABAA De este receptor poste-riormente se diferencioacute el receptor GABAC por sus ca-racteriacutesticas particulares principalmente diferencias en la sensibilidad a los agonistas y antagonistas claacutesi-cos10 Los receptores GABAB fueron caracterizados a finales de la deacutecada de 1970 cuando fue descrita la presencia de GABA en la meacutedula espinal de mamiacuteferos y se supo que el β-clorofenil GABA (baclofen) era un agonista especiacutefico para este receptor que hasta ese momento habiacutea sido ubicado uacutenicamente a nivel pre-sinaacuteptico Ademaacutes se encontroacute que este efecto no podiacutea ser bloqueado por la bicuculina y poco despueacutes surgioacute evidencia irrefutable sobre la presencia de este receptor en el cerebro de mamiacuteferos7 tanto a nivel presinaacuteptico como a nivel postsinaacuteptico Hill y Bowery11 llamaron a estos sitios receptores GABAB los cuales se encuentran en el SNC en concentraciones menores que las de los receptores GABAA
Siacutentesis
La siacutentesis del GABA (Fig 1) se lleva a cabo en las terminales presinaacutepticas12 El GABA es sintetizado en un solo paso por la accioacuten de la enzima aacutecido-gluta-mato-descarboxilasa (GAD) la cual permite la metabolizacioacuten directa del L-glutamato a GABA y CO2 Despueacutes de que el GABA haya sido sintetizado es almacenado en vesiacuteculas sinaacutepticas y liberado de for-ma dependiente de Ca++ por la despolarizacioacuten de la membrana presinaacuteptica mediante un proceso de exocitosis Una vez que el GABA ha sido liberado y ejercido su accioacuten su eliminacioacuten del espacio intersi-naacuteptico involucra tanto la captura del neurotransmisor por la neurona presinaacuteptica como la accioacuten de los as-trocitos Finalmente el catabolismo del GABA es lleva-do a cabo por la enzima GABA-aminotransferasa o GABA-T13 que actuacutea transfiriendo el grupo ami-no del GABA originando asiacute dos productos α-KG y
Figura 1 Siacutentesis del GABA El GABA se sintetiza a partir de su precursor glutamato por la accioacuten del GAD
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
35
LN Cedillo-Zavaleta et al Receptores GABAB y adiccioacuten
semialdehiacutedo succiacutenico que es raacutepidamente oxidado a succinato por la enzima mitocondrial semialdehiacutedo succiacutenico deshidrogenasa12
Distribucioacuten
La distribucioacuten del GABA en el cerebro es extensa si la comparamos con la distribucioacuten de otros neuro-transmisores Se ha estimado que entre el 10 y el 40 de las terminaciones nerviosas en la corteza cerebral hipocampo y sustancia negra usan el GABA como neurotransmisor inhibitorio Otras aacutereas ricas en GABA son el cerebelo el estriado el globo paacutelido y el bulbo olfatorio Ademaacutes tambieacuten juega un papel importante en la meacutedula espinal en donde se ha encontrado a lo largo de la materia gris con excepcioacuten de las regiones de neuronas motoras En cuanto al sistema nervioso perifeacuterico el GABA ha sido ubicado en los intestinos y juega parte de la regulacioacuten del corazoacuten sistema re-productivo y vesiacutecula biliar12
Receptores GABA
Hoy en diacutea existe evidencia que indica que el GABA puede activar tres tipos de receptores GABAA GABAB
y GABAC cada uno de los cuales cuenta con caracte-riacutesticas particulares Mientras que los receptores GABAA y GABAC son ionotroacutepicos y median efectos raacutepidos que surgen hasta en 1-2 ms los receptores GABAB son de tipo metabotroacutepico y sus respuestas variacutean de cientos de milisegundos a minutos o maacutes Cada tipo de recep-tor es activado o bloqueado por distintos compuestos claacutesicos Los receptores GABAA son activados por mus-cimol y bloqueados por bicuculina y los receptores GABAC son activados selectivamente por un anaacutelogo parcial del GABA el ds-4-amino-aacutecido crotoacutenico Por otro lado los receptores GABAB son activados por ba-clofen y bloqueados por saclofen o faclofen El baclofen es un compuesto relevante dada su aplicacioacuten en la cliacutenica como relajante muscular en casos de espastici-dad producida por esclerosis muacuteltiple12
Receptores GABAA y GABAC
Como se mencionoacute anteriormente los receptores GABAA y GABAC son de tipo ionotroacutepico Su estructura es pentameacuterica es decir estaacute formada por cinco su-bunidades que en el caso de los receptores GABAA son distintas y pueden ser α β γ δ o ρ y en el caso de los receptores GABAC pueden ser uacutenicamente ρ1 ρ2 o ρ3 La activacioacuten de estos receptores tiene como
consecuencia la apertura de los canales de Clndash lo que conduce a la hiperpolarizacioacuten de la neurona donde se encuentran Estas caracteriacutesticas y su distribucioacuten principalmente las del receptor GABAA han hecho que los agonistas de estos receptores sean uacutetiles como inductores de suentildeo y relajacioacuten ademaacutes de presentar efectos ansioliacuteticos y relajantes14
Receptores GABAB
En 1998 Kaupmann et al plantearon una de las primeras propuestas acerca de la estructura del receptor GABAB pues reportaron que eacuteste es un heterodiacutemero con dos diferentes subunidades de siete dominios transmembranales cada una (GABAB1 y GABAB2) que comprenden al receptor funcional y que se encuentran unidas por sus terminales carboxilo La subunidad GABAB1 contiene el dominio extracelular con el sitio de unioacuten para el GABA mientras que la subunidad GABAB2 provee el acoplamiento a la proteiacute-na G15 Ademaacutes se reportoacute que la primera subunidad (GABAB1) contiene el sitio activo mientras que la se-gunda (GABAB2) contiene un sitio alosteacuterico capaz de modular la activacioacuten del receptor (Fig 2) Posterior-mente se encontroacute que existiacutean diferentes isoformas de la subunidad GABAB1 (1a-1f) sin embargo soacutelo hay evidencia de receptores funcionales conformados por las isoformas 1a 1b y 1c7
Actualmente se ha reportado que los receptores GABAB se encuentran ubicados en la membrana plasmaacutetica tanto presinaacutepticamente como postsinaacutepti-camente y pueden funcionar como autorreceptor o heterorreceptor16 En el SNC la maacutes alta densidad de los receptores GABAB ha sido ubicada en el taacutelamo el cerebelo la amiacutegdala y la corteza Ademaacutes se han encontrado considerables concentraciones en el hipo-campo la habeacutenula la sustancia negra el ATV el nAcc el globo paacutelido y el hipotaacutelamo16
Los receptores GABAB producen una inhibicioacuten de sentildeales baja y prolongada que modula la liberacioacuten de neurotransmisores17 El receptor GABAB puede interac-tuar con el sistema de segundos mensajeros de la fosfolipasa C y adenililciclasa16 Sin embargo el efecto inhibitorio se debe a la activacioacuten de los canales ioacuteni-cos de K+ los cuales producen un decremento en la conductancia de Ca2+ por medio del acoplamiento a las proteiacutenas G (Fig 2) Los receptores GABAB se en-cuentran acoplados principalmente a las proteiacutenas G del tipo Gi y Go La mayoriacutea de los receptores GABAB que se encuentran ubicados presinaacutepticamente ya sea como autorreceptores o heterorreceptores median sus
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
36
Rev Mex Neuroci 201819
efectos a traveacutes de la inhibicioacuten de los canales de Ca2+ por medio de las subunidades Gβγ mientras que los postsinaacutepticos abren los canales de K+ por medio de las mismas subunidades En ambos casos el resultado es la hiperpolarizacioacuten de la neurona18 Los receptores GABAB presentan una amplia distribucioacuten en el SNC pero los que han llamado la atencioacuten por su relacioacuten con las adicciones son los que se encuentran en el sistema de la gratificacioacuten especiacuteficamente en el cuer-po de las neuronas DAeacutergicas del ATV
receptores gaBaB y adicciones
Como se mencionoacute con anterioridad hoy en diacutea exis-te evidencia de que el potencial que posee una droga para generar dependencia se basa en gran medida en su capacidad para activar el sistema de la recom-pensa del cerebro y generar asiacute efectos reforzantes similares pero de mayor magnitud a los producidos por las conductas necesarias para la supervivencia humana tales como la alimentacioacuten19 el suentildeo20 o el sexo21 El efecto reforzante producido por las dro-gas adictivas o reforzadores naturales se debe a un
incremento en la DA extracelular presente en el nAcc que junto con el ATV y la corteza prefrontal (CPF) representan el componente principal del sistema de la recompensa cerebral22
A pesar de que los antagonistas DAeacutergicos no han logrado consolidarse como un tratamiento farmacoloacute-gico efectivo para el tratamiento de las adicciones se ha planteado que el sistema de la DA puede ser mo-dulado por la accioacuten de distintos sistemas de neuro-transmisioacuten cerebral provenientes de otros nuacutecleos Entre los neurotransmisores propuestos se encuentra el GABA
Una observacioacuten importante hecha por Roberts et al23 mostroacute que los agonistas de los receptores GABAB poseen la capacidad de reducir el deseo com-pulsivo por las drogas adictivas en humanos y ratas Dicho efecto tiene como base la sugerencia de que el GABA el neurotransmisor inhibitorio maacutes importante del SNC de los mamiacuteferos tiene la capacidad de mo-dular a la baja la accioacuten de distintos neurotransmiso-res entre ellos la DA El mecanismo sugerido implica la activacioacuten de los receptores GABAB ubicados en el cuerpo de las neuronas DAeacutergicas del ATV que enviacutean
Figura 2 Viacutea de sentildealizacioacuten de los receptores GABAB La activacioacuten del receptor GABAB a partir de la unioacuten del neurotransmisor endoacutegeno o agonistas en el sitio activo tiene como consecuencias principales la inhibicioacuten de la adenilciclasa por el desprendimiento de la subunidad α y la apertura de los canales de K+ (en receptores postsinaacutepticos) o de los canales de Ca2+ (en receptores presinaacutepticos) por medio de las subunidades β y γ de la proteiacutena G Los moduladores alosteacutericos positivos no poseen actividad intriacutenseca por siacute mismos pero al unirse al receptor poseen la capacidad de aumentar el efecto de la activacioacuten del receptor GABABGDP guanosiacuten difosfato GTP guanosiacuten trifosfato ATP adenosiacuten trifosfato AMPc adenosiacuten monofosfato ciacuteclico PKA proteiacutena quinasa A Gi proteiacutena G inhibitoria Kir canales de K+ rectificadores entrantes
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
37
LN Cedillo-Zavaleta et al Receptores GABAB y adiccioacuten
proyecciones al nAcc Al activarse dichos receptores la consecuente salida de K+ de las neuronas produciriacutea una hiperpolarizacioacuten y por tanto la disminucioacuten de DA liberada en el nAcc (Fig 3)
El primer reporte sobre este efecto lo hicieron DCS Roberts y MM Andrews en 1977 aunque la primera publicacioacuten al respecto fue hecha en 1978 por Ciba Geigy una empresa que reportoacute que el baclofen ate-nuaba el siacutendrome producido por la retirada de naloxo-na en monos dependientes a la morfina23 A partir de ese momento comenzaron a surgir maacutes publicaciones al respecto Desde entonces los receptores GABAB localizados en el ATV han sido examinados por su capacidad para mediar los efectos conductuales de diversas drogas de abuso tales como la nicotina el alcohol la morfina y los psicoestimulantes (Tabla 1)
Nicotina
La nicotina tiene la capacidad de aumentar las con-centraciones de DA en el nAcc por medio de al menos
tres mecanismos distintos24 la activacioacuten directa de las neuronas DAeacutergicas del ATV a traveacutes de los receptores nicotiacutenicos con subunidades α4 α6 α7 y β2 la activa-cioacuten de las neuronas DAeacutergicas a traveacutes de la activa-cioacuten colineacutergica desde el nuacutecleo peduacutenculo pontino e inhibiendo las interneuronas GABAeacutergicas del ATV a traveacutes de la desensibilizacioacuten de los receptores nicotiacute-nicos con subunidades β2 Con base en ello algunos compuestos GABAeacutergicos han sido evaluados como posibles agentes terapeacuteuticos para combatir esta adic-cioacuten Por ejemplo se ha reportado que las dosis bajas del agonista GABAB CGP44532 tienen la capacidad de reducir las autoadministraciones de nicotina en ratas de forma selectiva sin embargo cuando se emplean dosis altas ademaacutes de reducir las autoadministraciones de nicotina tambieacuten disminuyen las respuestas manteni-das con comida lo que implicariacutea que esta disminucioacuten podriacutea deberse a alteraciones motoras25 El mismo efecto se ha encontrado con administraciones in situ de baclofen en la iacutensula26 Por otro lado tambieacuten se ha reportado que el baclofen (3 mgkg ip) anula las
Figura 3 Componentes principales del sistema de recompensa El sistema mesoliacutembico de la DA consiste en un grupo de neuronas DAeacutergicas que sus cuerpos celulares se encuentran en el ATV y que proyectan sus axones al NAcc Estas estructuras tambieacuten reciben y enviacutean proyecciones a otras estructuras como por ejemplo el nAcc tambieacuten enviacutea una proyeccioacuten GABAeacutergica al ATV y recibe proyecciones glutamateacutergicas (Glu) provenientes de la amiacutegdala y la CPF Por otro lado el ATV ademaacutes de proyectar hacia el nAcc tambieacuten proyecta hacia la amiacutegdala mientras que recibe proyecciones glutamateacutergicas provenientes de la CPF y la amiacutegdala ademaacutes de ser influida por interneuronas GABAeacutergicas
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
38
Rev Mex Neuroci 201819
Tabla 1 Principales efectos reportados sobre el uso del agonista GABAB baclofen y los efectos de diversas drogas de abuso
Agonista GABAB Droga de abuso
Resultado Agonista GABAB
Droga Resultado
Estudios con animales de laboratorio Estudios con humanos
Baclofen Morfina Disminuye el siacutendrome producido por la retirada de naloxona23
Baclofen Alcohol Disminucioacuten del deseo compulsivo46
CGP44532 Nicotina Disminuye las autoadministraciones de nicotina25
Baclofen Nicotina No redujo el deseo pero produjo efectos en el estado de aacutenimo que facilitaron el abandono del consumo47
Baclofen Nicotina Disminuye las autoadministraciones de nicotina26
Baclofen Cocaiacutena Disminuyoacute el deseo y el consumo de cocaiacutena48
Baclofen Nicotina Bloquea las propiedades reforzantes de la nicotina y previene la ansiedad asociada a la recaiacuteda27
Baclofen Alcohol Disminucioacuten del deseo compulsivo50
Baclofen Nicotina Bloquea la expresioacuten de CPL28 Baclofen Alcohol No hubo disminucioacuten del deseo51
Baclofen Alcohol Disminuye las autoadministraciones de alcohol y los puntos de ruptura generados con programas de razoacuten progresiva30
Otros padecimientos
Baclofen Alcohol Disminuye las respuestas ante estiacutemulos asociados con el consumo31
Depresioacuten2
Baclofen y CGP44532
Alcohol Impiden la adquisicioacuten y el mantenimiento del consumo en ratas preferentes disminuyen las respuestas en periodos de extincioacuten y el siacutendrome de abstinencia32
Ansiedad3
Baclofen MET Produce una extincioacuten raacutepida y completa del CPL34
Conducta alimentaria4
Baclofen MET Evita la recaiacuteda inducida por sentildeales asociadas al consumo35
Esclerosis muacuteltiple12
Baclofen Cocaiacutena Disminuye las autoadministraciones de cocaiacutena en ratas empleando diferentes programas3736
Inductor de suentildeo y relajacioacuten14
Baclofen Cocaiacutena Disminuye los puntos de ruptura generados con programas de razoacuten progresiva3637
Baclofen ANF Disminuye la sentildeal discriminativa39
Baclofen ANF Impide el desarrollo y la expresioacuten de sensibilizacioacuten locomotora40
Baclofen Morfina Disminuye el siacutendrome producido por la retirada de naloxona23
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
39
LN Cedillo-Zavaleta et al Receptores GABAB y adiccioacuten
propiedades reforzantes de la nicotina y previene la ansiedad asociada a la recaiacuteda inducida con naltrexona sin producir afectacioacuten motora ni sedacioacuten27
Los resultados anteriores han sido confirmados con otras pruebas como el condicionamiento de preferen-cia de lugar (CPL) EL CPL se basa en producir una fuerte asociacioacuten entre las sentildeales ambientales de un lugar y el efecto de una droga Una vez fortalecida la asociacioacuten las ratas eligen pasar la mayor parte del tiempo en dicho lugar En este sentido existen reportes que indican que el agonista GABAB baclofen (3 mgkg) puede bloquear la expresioacuten de CPL inducido en ratas a las que se les administra nicotina28
Alcohol
El alcohol en una de las drogas adictivas maacutes con-sumidas en nuestro paiacutes1 y existen muacuteltiples investi-gaciones que evaluacutean el posible potencial terapeacuteutico de los receptores GABAB para el tratamiento de la adiccioacuten a esta droga El alcohol posee diversos me-canismos involucrados en sus propiedades reforzantes o gratificantes uno de los cuales implica la activacioacuten de los receptores GABAA ubicados en las interneuro-nas GABAeacutergicas del ATV lo que tiene como conse-cuencia la disminucioacuten en la liberacioacuten de GABA y por tanto un aumento en la liberacioacuten de DA en el nAcc componente central del sistema de la recompensa Con base en este antecedente y el ya mencionado efecto de la activacioacuten de los receptores GABAB del ATV sobre la liberacioacuten de DA en el nAcc (como ya se ha comentado) se ha propuesto que el agonista GABAB baclofen tambieacuten podriacutea ser uacutetil en el tratamiento de la adiccioacuten al alcohol29 En este sentido los resultados de las investigaciones muestran que la administracioacuten de baclofen reduce las autoadministraciones de alco-hol y los puntos de ruptura generados con programas de razoacuten progresiva en ratas30 Esto uacuteltimo indica la disminucioacuten del valor motivacional del alcohol ya que en los programas de razoacuten progresiva se aumenta el requisito de respuesta gradualmente y se pone aten-cioacuten en el requisito maacutes alto al que las ratas responden (punto de ruptura) De esta forma se ha observado que a mayor motivacioacuten las ratas son capaces de alcanzar requisitos de respuesta mayores y por tanto si el baclofen disminuye los puntos de ruptura dismi-nuiriacutea tambieacuten el valor motivacional
De forma complementaria se ha observado que la administracioacuten in situ de una mezcla del agonista GABAA muscimol (01 mm) y el agonista GABAB baclo-fen (10 mm) en el nAcc atenuacutea las respuestas ante
estiacutemulos asociados con el alcohol31 y que los agonis-tas de los receptores GABAB baclofen y CGP44532 impiden la adquisicioacuten y el mantenimiento del consumo de alcohol en ratas que geneacuteticamente expresan una preferencia por eacuteste disminuyen las respuestas duran-te el periodo de extincioacuten en ratas entrenadas para presionar una palanca para obtener alcohol y disminu-yen la severidad de los siacutentomas de abstinencia En resumen se ha propuesto que el baclofen puede dis-minuir las propiedades reforzantes y motivacionales del alcohol32 Los datos aportados han tenido tal con-sistencia que han sido trasladados a estudios cliacutenicos y en los uacuteltimos 18 antildeos han dado origen a un gran nuacutemero de investigaciones y revisiones al respecto5
Psicoestimulantes
Los psicoestimulantes como la cocaiacutena y la anfetami-na (ANF) tienen la capacidad de aumentar la liberacioacuten de DA en el nAcc por medio de su accioacuten sobre los transportadores de la recaptura de DA ubicados en las terminales sinaacutepticas de las neuronas DAeacutergicas33
Existen muacuteltiples investigaciones que evaluacutean el efecto de la activacioacuten de los receptores GABAB y su efecto sobre conductas relacionadas con la adiccioacuten a los psicoestimulantes Por ejemplo se ha reportado que el agonista GABAB baclofen produce una extincioacuten raacutepida y completa del CPL inducido con metanfetamina (MET)34 Ademaacutes se ha reportado que la administra-cioacuten de baclofen en la corteza preliacutembica y en el nAcc evita la recaiacuteda inducida por sentildeales asociadas al con-sumo de la droga en ratas35
Por otro lado una considerable cantidad de estudios realizados con animales ha permitido acumular eviden-cia sobre la capacidad del agonista GABAB baclofen para disminuir los efectos reforzantes de los psicoes-timulantes En este sentido se ha encontrado por ejemplo que el baclofen atenuacutea las autoadministracio-nes intravenosas de ANF en ratas y en dosis altas puede prevenir el incremento de DA que normalmente se produce tras la autoadministracioacuten de dicha sustan-cia Las dosis bajas de baclofen (02-066 mgkg) tam-bieacuten atenuacutean las autoadministraciones de cocaiacutena en ratas empleando programas de intervalo variable36 y razoacuten fija37 sin que se presente el patroacuten caracteriacutestico de los antagonistas DAeacutergicos el cual implica un aumento en el consumo de cocaiacutena debido a la com-pensacioacuten ante la peacuterdida del efecto reforzante En el uacuteltimo caso las dosis altas (25 mgkg) mostraron ca-recer de efecto alguno
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
40
Rev Mex Neuroci 201819
Otros estudios en la misma liacutenea han mostrado que el baclofen reduce los puntos de ruptura generados con programas de razoacuten progresiva reforzados con cocaiacutena de forma dependiente de la dosis3637 ademaacutes de reducir el nuacutemero de autoadministraciones y produ-cir un deslizamiento de la curva dosis-respuesta hacia la derecha Todos estos estudios en conjunto sugieren que el efecto del baclofen sobre las autoadministracio-nes de cocaiacutena no es resultado de una accioacuten sedante depresioacuten locomotora o supresioacuten de conductas apeti-tivas ya que el baclofen no suprime las respuestas cuando el reforzador es comida Se sabe que estos efectos estaacuten mediados especiacuteficamente por los recep-tores GABAB ya que existen estudios que reportan que el antagonista de alta afinidad GABAB CGP56433A bloquea el efecto del baclofen sobre las autoadminis-traciones de cocaiacutena38
Nuestro laboratorio ha reportado evidencia adicional que involucra la modulacioacuten de conductas relaciona-das con la adiccioacuten a los psicoestimulantes por el ba-clofen Especiacuteficamente nosotros reportamos que el baclofen es capaz de disminuir la sentildeal discriminativa de la ANF39 e impedir el desarrollo y la expresioacuten de la sensibilizacioacuten locomotora inducida por la adminis-tracioacuten repetida de ANF40
Moduladores alosteacutericos positivos de los receptores GABAB
A pesar de que el agonista GABAB baclofen ha sido ampliamente estudiado por su potencial terapeacuteutico para el tratamiento de diferentes tipos de adicciones su uso se ha visto obstaculizado por sus efectos cola-terales entre los que se encuentran la sedacioacuten la hipotermia y una vida media corta41 Estas dificultades han favorecido el estudio de los moduladores alosteacuteri-cos positivos de los receptores GABAB (MAP GABAB) Como se mencionoacute previamente algunos receptores GABAB en la subunidad GABAB2 poseen un sitio alos-teacuterico que si bien no posee actividad intriacutenseca por siacute mismo si posee la capacidad de modular la activacioacuten del receptor Los MAP GABAB se han estudiado por su potencial para aumentar el efecto terapeacuteutico del ba-clofen evitando los siacutentomas adversos7
Los MAP GABAB permiten disminuir los efectos co-laterales adversos por dos razones principales a) la administracioacuten de MAP en aislado podriacutea aumentar el efecto del ligando endoacutegeno uacutenicamente en los sitios en donde eacuteste es liberado de forma basal y no en todos los sitios en donde existen receptores GABAB mientras que los agonistas claacutesicos activan todos los
receptores GABAB por igual y b) se ha encontrado que no todos los receptores GABAB poseen sitios alosteacuteri-cos por lo que el uso de MAP permite emplear dosis menores de agonistas claacutesicos potenciando uacutenicamen-te ciertas regiones41 Entre los MAP GABAB conocidos se encuentran CGP7930 CGP13501 GS39783 BHF177 rac-BHFF ADX1441 y CMPPE
Los resultados encontrados sentildealan por ejemplo que el GS39783 es capaz de impedir la adquisicioacuten del CPL generado con nicotina42 e inhibir las autoadministracio-nes de alcohol potenciando el efecto de una dosis baja de baclofen (1 mgkg ip)43 En otro estudio se reportoacute que el MAP GABAB ADX1441 disminuyoacute el autoconsumo de alcohol en ratas dependientes y no dependientes44 En nuestro laboratorio reportamos la capacidad del MAP GABAB CGP7930 para potenciar el efecto de una dosis baja de baclofen (20 mgkg ip) sobre el bloqueo del desarrollo y la expresioacuten de sensibilizacioacuten motora indu-cida por la administracioacuten repetida de ANF40 Estos da-tos en conjunto apoyan la posibilidad de emplear los MAP GABAB como estrategia para el empleo de dosis bajas de baclofen que permitan controlar la produccioacuten de efectos colaterales adversos
Estudios con humanos
Actualmente en la cliacutenica el baclofen (Lioresalreg) es el uacutenico agonista de los receptores GABAB autorizado para su uso como antiespasmoacutedico en humanos con lesiones de columna o esclerosis muacuteltiple Precisamen-te este efecto de relajante muscular impone dificulta-des en la interpretacioacuten de los resultados con animales y limita su uso como tratamiento farmacoloacutegico para la adiccioacuten a los psicoestimulantes Aunque no se han realizado estudios cliacutenicos con la amplitud necesaria para determinar si el baclofen podriacutea ser de utilidad en el tratamiento de las adicciones siacute se han reportado casos aislados en los que el baclofen es uacutetil como au-xiliar en el tratamiento del alcoholismo De hecho exis-ten planes para llevar a cabo estudios maacutes amplios que permitan solucionar las controversias45 Por ejemplo se ha reportado que una dosis promedio de 20 mgdiacutea de baclofen disminuyoacute el craving por el alcohol en una semana sin producir efectos colaterales adversos46 Tambieacuten se han realizado algunos estudios con resul-tados positivos en los que se emplea el baclofen como tratamiento para la adiccioacuten al tabaco47 la cocaiacutena48 y la MET49
Los estudios realizados ponen eacutenfasis en analizar la eficacia del baclofen en la disminucioacuten de los siacutentomas
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
41
LN Cedillo-Zavaleta et al Receptores GABAB y adiccioacuten
caracteriacutesticos del siacutendrome de abstinencia en perso-nas adictas al alcohol
Uno de los reportes maacutes controversiales en cuanto al uso del baclofen en el tratamiento del alcoholismo es el del caso del cardioacutelogo francoamericano Amein-sen50 El meacutedico de 50 antildeos de edad tras sufrir dependencia al alcohol por al menos 7 antildeos y un tras-torno de ansiedad preexistente se sometioacute a un trata-miento con una dosis de baclofen considerada anormalmente alta (270 mgdiacutea) Los resultados narra-dos por el mismo Ameinsen incluiacutean un estado de profunda relajacioacuten y somnolencia durante la hora siguiente al tratamiento que le facilitaba la implemen-tacioacuten de teacutecnicas conductuales para favorecer la abs-tinencia Tras 37 diacuteas Ameinsen ya no experimentaba deseo por el alcohol incluso en presencia de eacuteste en fiestas restaurantes y otros encuentros sociales En este sentido es importante recalcar que la dosis de 270 mgdiacutea provocoacute como efecto colateral adverso un estado de somnolencia que se volvioacute un inconveniente y que le forzoacute a reducir la dosis aunque volviacutea a ella uacutenicamente cuando se encontraba en situaciones es-tresantes Basaacutendose en este estudio de caso se rea-lizaron otros estudios con el fin de evaluar la adminis-tracioacuten de dosis altas de baclofen Tal es el caso del estudio ALPADIR51 en el que se evaluoacute el efecto de dosis de hasta 180 mgdiacutea En el estudio participaron 320 personas (158 en el grupo de baclofen y 162 en el grupo de placebo) Sus resultados no indicaron una mejoriacutea en el mantenimiento de la abstinencia en el grupo que tomoacute baclofen como tratamiento Cabe se-ntildealar que en el estudio se indica que algunos de los participantes no toleraron la dosis sentildealada debido a los efectos colaterales (somnolencia) aun cuando la dosis meta era menor a la usada por Ameinsen
En resumen aunque se han encontrado resultados favorables la vida media de alrededor de 4-6 h del baclofen y la somnolencia producida representan una limitante en el tratamiento de las adicciones pues im-plica que los pacientes tienen la necesidad de tomarlo varias veces al diacutea lo cual dificulta su rutina diaria52
Conclusiones
A partir de su descubrimiento el GABA ha sido con-siderado el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC Este neurotransmisor ejerce su accioacuten a partir de la activacioacuten de tres tipos de receptores distintos los receptores GABAA los receptores GABAB y los recep-tores GABAC El presente artiacuteculo tuvo como objetivo revisar las caracteriacutesticas principales del receptor
GABAB y la evidencia respecto a su potencial como agente terapeacuteutico en el aacutembito de las adicciones Al respecto se puede decir que los receptores GABAB se han relacionado con diversas patologiacuteas entre ellas la ansiedad la conducta alimentaria la conducta sexual la depresioacuten y los desoacuterdenes adictivos A pesar de que en la mayoriacutea de los casos auacuten no se ha clarificado el papel de los receptores GABAB de forma que permi-ta establecer un papel terapeacuteutico en el caso de la adiccioacuten a las drogas de abuso las investigaciones han arrojado resultados favorables al evaluar el efecto de agonistas GABAeacutergicos con meacutetodos como la autoad-ministracioacuten programas de razoacuten progresiva CPL y sensibilizacioacuten conductual datos que podriacutean resultar de utilidad para el desarrollo de faacutermacos auxiliares en el tratamiento de la adiccioacuten a sustancias como la ni-cotina el alcohol y los psicoestimulantes Los efectos del baclofen sobre las conductas adictivas se han ad-judicado a la activacioacuten de los receptores GABAB ubi-cados en el cuerpo de las neuronas DAeacutergicas del ATV cuya activacioacuten tiene como consecuencia la hiperpola-rizacioacuten de dichas neuronas y por tanto la disminucioacuten en la liberacioacuten de DA en el nAcc50 El agonista GABAB baclofen tambieacuten ha sido evaluado en humanos que padecen de dependencia al alcohol y se han encon-trado resultados favorables principalmente con el uso de dosis altas
Como ya se mencionoacute a pesar de que se han en-contrado limitantes en el uso de los agonistas claacutesicos como el baclofen debido a sus efectos colaterales y a que tiene una vida media demasiado corta tambieacuten existen nuevas propuestas que apuntan a aspectos que auacuten no han sido ampliamente evaluados ya sea en referencia a la estructura del receptor como la existen-cia de los sitios alosteacutericos o bien en relacioacuten con la neurobiologiacutea de la adiccioacuten y la amplia red de neuro-transmisores implicados cuya modulacioacuten en conjunto deberiacutea incluir la modulacioacuten GABAeacutergica A pesar de las limitantes los resultados han sido claros en cuanto a la eficacia de los compuestos GABAeacutergicos para anu-lar diversas conductas relacionadas con la adiccioacuten Auacuten hace falta investigar aspectos poco claros sobre el funcionamiento del receptor y su interaccioacuten con otros sistemas pues de ello podriacutea desprenderse una estra-tegia que permita conservar los efectos terapeacuteuticos minimizando los efectos colaterales adversos
agradecimientos
Esta investigacioacuten fue financiada por PAPIIT-UNAM IN301717 (Meacutexico)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
42
Rev Mex Neuroci 201819
Bibliografiacutea 1 Consejo Nacional Contra las Adicciones Encuesta Nacional de Adiccio-
nes 2011 Meacutexico Secretariacutea de Salud 2012 2 Cryan JF Kaupmann K Donrsquot worry lsquoBrsquo happy a role for GABAB recep-
tors in anxiety and depression Trends Pharmacol Sci 200526(1)36-43 3 Knapp DJ Overstreet DH Breese GR Baclofen blocks expression and
sensitization of anxiety-like behavior in an animal model of repeated stress and ethanol withdrawal Alcohol Clin Exp Res 200731(4)582-95
4 Stratford TR Kelley AE GABA in the nucleus accumbens shell partici-pates in the central regulation of feeding behavior J Neurosci 1997 17(11)4434-40
5 Agabio R Colombo G GABAB receptor as therapeutic target for drug addiction from baclofen to positive allosteric modulators Psychiatr Pol 201549(2)215-23
6 Roberts E Frankel S Gamma-aminobutyric acid in brain its formation from glutamic acid J Biol Chem 1950187(1)55-63
7 Bowery NG Smart TG GABA and glycine as neurotransmitters a brief history Br J Pharmacol 2006147 Suppl 1109-19
8 Florey E A new test preparation for bio-assay of factor I and gamma-ami-nobutyric acid J Physiol 19611561-7
9 Hill RG Simmonds MA Straughan DW Evidence that bicuculline can both potentiate and antagonize GABA Br J Pharmacol 197142(4)639-40
10 Jackel C Krenz WD Nagy F Bicucullinebaclofen-insensitive GABA response in crustacean neurons in culture J Exp Biol 1994191(1) 167-93
11 Hill DR Bowery NG 3H-baclofen and 3H-GABA bind to bicuculline-insen-sitive GABAB sites in rat brain Nature 1981290149-52
12 Feldman RS Meyer JS Quenzer LF Principles of Neuropsychopharma-cology Massachussets Sinauer 1996
13 DeRuiter J GABAminergic neurotransmission Introduction Principles of drug addiction 20041-12
14 Wang M Neurosteroids and GABA-A receptor function Front Endocinol (Lausanne) 2011244
15 Bowery NG A brief history of the GABAB receptor En Colombo G editor GABAB receptor Suiza Humana Press 2016 p 1-13
16 Filip M Frankowska M GABAB receptors in drug addiction Pharmacol Rep 200860(6)755-70
17 Chebib M Johnston GARJ The lsquoABCrsquo of GABA receptors a brief review Clinical and experimental Clin Exp Pharmacol Physiol 199926(11)937-40
18 Bettler B Kaupmann K Mosbacher J Gassmann M Molecular structure and physiological functions of GABAB receptors Physiol Rev 200484(3)835-67
19 Di Chara G Bassareo V Reward system and addiction what dopamine does and doesnrsquot do Curr Opin Pharmacol 20077(1)69-76
20 Smith AD Olson RJ Justice JB Quantitative microdialysis of dopamine in the striatum effect of circadian variation J Neurosci Methods 199244(1)33-41
21 Fiorino DF Phillips AG Facilitation of sexual behavior and enhanced dopamine efflux in the nucleus accumbens of male rats after D-Amphe-tamine-induced behavioral sensitization J Neurosci 199919(1)456-63
22 Volkow ND Morales M The brain on drugs from reward to addiction Cell 2015162(4)712-25
23 Cousins MS Roberts DC de Wit H GABAB receptor agonists for the treatment of drug addiction A review of recent findings Drug Alcohol Depend 200265(3)209-20
24 De Kloet SF Mansvelder HD De Vries TJ Cholinergic modulation of dopamine pathways through nicotinic acetylcholine receptors Biochem Pharmacol 201597(4)425-38
25 Paterson NE Froestl W Markou A Repeated administration of the GABAB receptor agonist CGP44532 decreased nicotine self-administra-tion and acute administration decreased cue-induced reinstatement of nicotine-seeking in rats Neuropsychopharmacology 200530(1)119-28
26 Forget B Pushparaj A Le Foll B Granular insular cortex inactivation as a novel therapeutic strategy for nicotine addiction Biol Psychiatry 201068(3)265-71
27 Varani AP Aso E Moutinho R Maldonado R Balerio GN Attenuation by baclofen of nicotine rewarding properties and nicotine withdrawal manifestations Psychopharmacology (Berl) 2014231(15)3031-40
28 Le Foll B Wertheim CE Goldberg SR Effects of baclofen on conditioned rewarding and discriminative stimulus effects of nicotine in rats Neuros-cience Letters 2008443(3)236-40
29 Leggio L Kenna GA Swift RM New developments for the pharmacolo-gical treatment of alcohol withdrawal syndrome A focus on non-benzo-diazepine GABAergic medications Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 200832(5)1106-17
30 Walker BM Koob GF The gamma-aminobutyric acid-B receptor agonist baclofen attenuates responding for ethanol in ethanol-dependent rats Alcohol Clin Exp Res 200731(1)11-8
31 Chaudhri N Sahuque LL Schairer WW Janak PH Separable roles of the nucleus accumbens core and shell in context- and cue-induced alco-hol-seeking Neuropsychopharmacology 201035(3)783-91
32 Colombo G Addolorato G Agabio R Carai MA Pibiri F Serra S et al Role of GABA(B) receptor in alcohol dependence reducing effect of baclofen on alcohol intake and alcohol motivational properties in rats and amelioration of alcohol withdrawal syndrome and alcohol craving in hu-man alcoholics Neurotox Res 20046(5)403-14
33 Caine SB Stevens NS Mello NK Bergman J Effects of dopamine D1-like and D2-like agonists in rats that self-administer cocaine The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1999291353-60
34 Voigt RM Herrold AA Napier TC Baclofen facilitates the extinction of methamphetamine-induced conditioned place preference in rats Behav Neurosci 2011125(2)261-7
35 Rocha A Kalivas PW Role of the prefrontal cortex and nucleus accumbens in reinstating methamphetamine seeking Eur J Neurosci 201031(5)903-9
36 Roberts CS Andrews MM Vickers GJ Baclofen attenuates the reinforcing effects of cocaine in rats Neurosychopharmacology 199615417-23
37 Brebner K Phelan R Roberts DC Effect of baclofen on cocaine self-ad-ministration in rats reinforced under fixed-ratio 1 and progressive-ratio schedules Psychopharmacology (Berl) 2000148(3)314-21
38 Brebner K Froestl W Roberts DC The GABA(B) antagonist CGP56433A attenuates the effect of baclofen on cocaine but not heroin self-adminis-tration in the rat Psychopharmacology (Berl) 2002160(1)49-55
39 Miranda F Jimeacutenez JC Cedillo LN Sandoval-Saacutenchez A Millaacuten-Mejiacutea P Saacutenchez-Castillo H et al The GABA-B antagonist 2-hydroxysaclofen reverses the effects of baclofen on the discriminative stimulus effects of D-amphetamine in the conditioned taste aversion procedure Pharmacol Biochem Behav 200993(1)25-30
40 Cedillo LN Miranda F Effects of co-administration of the GABAB recep-tor agonist baclofen and a positive allosteric modulator of the GABAB receptor CGP7930 on the development and expression of amphetami-ne induced locomotor sensitization in rats Pharmacological Reports 201365(5)1132-43
41 Urwyler S Allosteric modulators The new generation of GABAB receptor ligands En Colombo G editor GABAB receptor Suiza Humana Press 2016 p 357-75
42 Mombereau C Lhuillier L Kaupmann K Cryan JF GABA(B) receptor-po-sitive modulation-induced blockade of the rewarding properties of nicoti-ne is associated with a reduction in nucleus accumbens DeltaFosB ac-cumulation J Pharmacol Exp Ther 2007321(1)172-7
43 Maccioni P Vargiolu D Thomas AW Malherbe P Corelli F Leite-Morris KA et al Inhibition of alcohol self-administration by positive allosteric modula-tors of the GABAB receptor in rats lack of tolerance and potentiation of baclofen Psychopharmacology (Berl) 2015232(10)1831-41
44 Augier E Dulmas RS Damadzic R Pilling A Hamilton JP Heilig M The GABAB Positive Allosteric Modulator ADX71441 Attenuates Alcohol Self-Administration and Alcohol Seeking in Rats Neuropsychopharma-cology 201742(9)1789-99
45 Enserink M Addiction research Anonymous alcoholic bankrolls trial of controversial therapy Science 2011332(6030)653
46 Abhijit RR Abhishek K Ajeet S Bir SC Clinical experience of baclofen in alcohol dependence a chart review Ind Psychiatry J 201625(1)11-6
47 Cousins MS Stamat HM De Wit H Effects of a single dose of baclofen on selfreported subjective effects and tobacco smoking Nicotine Tob Res 20013(2)123-9
48 Ling W Shoptaw S Majewska D Baclofen as a cocaine anti-craving medication A preliminary clinical study Neuropsychopharmacology 199818(5)403-4
49 Addolorato G Leggio L Hopf FW Diana M Bonci A Novel therapeutic strategies for alcohol and drug addiction Focus on GABA ion channels and transcranial magnetic stimulation Neuropsychopharmacology 201237(1)163-77
50 Ameinsen O Complete and prolonged suppression of symptoms and consequences of alcohol-dependence using high-dose baclofen a self-case report of a physician Alcohol Alcohol 200540(2)147-50
51 Reynaud M Aubin HJ Trinquet F Zakine B Dano C Dematteis M et al A randomized placebocontrolled study of high-dose baclofen in alco-hol-dependent patients-the ALPADIR study Alcohol Alcohol 201752(4)439-46
52 Brebner K Childress AR Roberts DCS A potential role for GABA(B) agonists in the treatment of psychostimulant addiction Alcohol Alcohol 200237(5)478-84
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
43
retraso global del desarrollo y la discapacidad intelectual revisioacuten de la literatura meacutedicaZurisadai Gonzaacutelez-Castillo1 Veroacutenica Meneses2 y Rauacutel Eduardo Pintildea-Aguilar 3
1Texas Scottish Rite Hospital for Children Dallas EEUU 2Pediatric Developmental Disabilities Department Texas Scottish Rite Hospital for Children Dallas EEUU Division of Developmental-Behavioral Pediatrics University of Texas Southwestern Medical Center Dallas EEUU 3School of Medicine Medical Sciences and Nutrition University of Aberdeen Aberdeen Reino Unido
Revista Mexicana de Neurociencia
artiacuteCulo dE rEvisioacuten
resumen
El retraso global del desarrollo (RGD) y la discapacidad intelectual (DI) constituyen problemaacuteticas a las que los profesionales del aacuterea de la salud se enfrentan con frecuencia La mayoriacutea de los trastornos intelectuales se diagnostican durante o despueacutes de la etapa escolar Es de vital importancia conocer los criterios diagnoacutesticos de ambas entidades identificar los datos cliacutenicos clave que permitan derivar a los pacientes con los especialistas adecuados y realizar una evaluacioacuten eficiente Existen guiacuteas praacutecticas publicadas por consensos internacionales que proveen informacioacuten relacionada con el abordaje diagnoacutestico de los pacientes con RGD o DI sin embargo su aplicacioacuten es muchas veces difiacutecil debido a las limitaciones de costo eficacia y dis-ponibilidad de los estudios Presentamos una revisioacuten actualizada de la literatura meacutedica sobre el RGD y la DI Desde una pers-pectiva internacional tambieacuten hemos tomado en cuenta los artiacuteculos que abordan las recomendaciones y los consensos de las organizaciones profesionales Consideramos su relevancia para el contexto geograacutefico particularmente en los paiacuteses latinos
Palabras clave Retraso global del desarrollo Discapacidad intelectual Microarreglo
Global developmental delay and intellectual disability a review of the literature
abstract
Global developmental delay (GDD) and intellectual disability (ID) constitute frequent problems that health care professionals constantly face Most intellectual disabilities are diagnosed in the school age period or later It is fundamental to know the diagnostic criteria to both entities identify key clinical information to guide appropriate patient referrals and to ensure an efficient clinical approach Practice guidelines from international consensus have provided detailed information regarding the diagnostic approach to patients with GDD or ID however their implementation is difficult due to cost-efficiency and resour-ce limitations We present a review of current literature on GDD and DI From an international perspective we have also addressed those articles that include recommendations and statements of professional organizations We have considered the geographical context in particular to Latin American countries
Key words Global developmental delay Intellectual disability Microarray
Correspondencia Zurisadai Gonzaacutelez-Castillo
Texas Scottish Rite Hospital for Children
5225 Lantern Lane
75236 Dallas (Texas) EEUU
E-mail gocz26gmailcom
Disponible en internet 03-01-2019
Rev Mex Neuroci 201819(6)43-52
wwwrevmexneurocienciacom
Fecha de recepcioacuten 16-11-2017
Fecha de aceptacioacuten 18-10-2018
DOI 1024875RMNM18000015
1665-5044copy 2019 Academia Mexicana de Neurologiacutea AC Publicado por Permanyer Meacutexico Este es un artiacuteculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (httpcreativecommonsorglicensesby-nc-nd40)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
44
Rev Mex Neuroci 201819
introduccioacuten
El RGD y la DI son condiciones relativamente comunes en la edad pediaacutetrica La DI se conociacutea antes como retraso mental pero actualmente el teacutermino aceptado por la American Association on Intellectual and Develo-pmental Disabilities (AAIDD) y la American Psychiatric Association (APA) es el de discapacidad intelectual1
El RGD comuacutenmente se diagnostica en la lactancia o la etapa preescolar y en muchos casos predice el diagnoacutestico de DI a lo largo de los antildeos escolares2 Por otro lado la mayoriacutea de los trastornos intelectuales son diagnosticados durante o despueacutes de la etapa es-colar y muchas veces son los maestros los primeros en reportar a los padres las dificultades en el aprendi-zaje Sin embargo la edad a la cual estos dos diagnoacutesticos son emitidos formalmente es variable y depende primordialmente del tipo y la severidad del retraso y la DI Existe una amplia variedad de profesio-nales de la salud que desempentildean un rol diferente en la evaluacioacuten de los pacientes con RGD y DI psicoacutelo-gos psiquiatras meacutedicos familiares pediatras especialistas de desarrollo rehabilitadores neuroacutelogos pediatras genetistas etceacutetera Se debe tomar en cuenta que la clave para poder llegar a un diagnoacutestico certero es la colaboracioacuten y una buena comunicacioacuten entre cada uno de estos profesionales de la salud En consecuencia resulta muy importante tener una guiacutea que permita manejar los mismos conceptos criterios diagnoacutesticos y de referencia3
Epidemiologiacutea
Existe una discrepancia acerca de la prevalencia de la DI ya que los estudios variacutean desde el 25-3 de la poblacioacuten general4 hasta porcentajes maacutes bajos de aproximadamente un 185 Esta discrepancia puede explicarse debido a que el diagnoacutestico no se basa so-lamente en la puntuacioacuten del coeficiente intelectual (CI) sino tambieacuten en la limitacioacuten que existe en la fun-cioacuten adaptativa del individuo Es decir que personas con una puntuacioacuten de CI entre 55-70 pueden no mos-trar alteraciones adaptativas funcionales por otra par-te la puntuacioacuten del CI puede variar a lo largo del tiempo por ejemplo en condiciones degenerativas36
En Latinoameacuterica se estima que la prevalencia es cuatro veces mayor debido a la asociacioacuten con factores como la desnutricioacuten complicaciones perinatales y po-breza entre otros En Meacutexico el uacutenico reporte oficial es el emitido por el Instituto Nacional de Estadiacutestica y Geografiacutea (INEGI) que si bien no es un reporte basado
en una medicioacuten diagnoacutestica aporta un valor estimado En la uacuteltima encuesta de 2014 el INEGI reportoacute que la prevalencia de la discapacidad en Meacutexico es del 6 esta encuesta incluyoacute a personas con limitacioacuten en una de las ocho actividades evaluadas marcha visioacuten uso de manos o brazos aprender recordar o concentrarse audicioacuten bantildearse vestirse o comer hablar o comuni-carse y problemas emocionales o mentales)7
retraso global del neurodesarrollo versus discapacidad intelectual
La inteligencia es la capacidad mental general que involucra procesos cognitivos de razonamiento planea-cioacuten solucioacuten de problemas pensamiento abstracto comprensioacuten de ideas complejas aprendizaje eficiente y aprendizaje de experiencias3
El RGD se define como un retraso significativo en dos o maacutes dominios del neurodesarrollo incluyendo motor finogrueso hablalenguaje cognitivo socialper-sonal y actividades de la vida diaria se piensa que es un predictor para un futuro diagnoacutestico de DI El teacutermi-no de retraso global del desarrollo se reserva tiacutepica-mente para nintildeos menores de cinco antildeos de edad mientras que la DI se emplea en nintildeos mayores de cinco antildeos en los que es posible realizar una evalua-cioacuten del CI de forma vaacutelida y confiable2
Criterios diagnoacutesticos y clasificacioacuten
La AAIDD y el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5th Edition (DSM-5) publicado por la APA son dos sistemas diferentes empleados para cla-sificar la DI Antildeos atraacutes estos dos sistemas habiacutean diferido de forma considerable en la definicioacuten y la clasificacioacuten de la DI sin embargo actualmente existe una sobreposicioacuten considerable entre ambos lo cual permite una mejoriacutea en la comunicacioacuten y el acuerdo entre miembros de ambas organizaciones6
Seguacuten el DSM-5 la DI es un trastorno que comienza durante el periodo de desarrollo y que incluye limita-ciones del funcionamiento intelectual asiacute como del comportamiento adaptativo en los dominios concep-tual social y praacutectico Se deben cumplir los criterios siguientes8
ndash Deficiencia en las funciones intelectuales razona-miento resolucioacuten de problemas planeacioacuten pen-samiento abstracto juicio aprendizaje acadeacutemico y aprendizaje a partir de la experiencia confirma-dos mediante la evaluacioacuten cliacutenica y pruebas de inteligencia estandarizadas individualizadas
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
45
Z Gonzaacutelez-Castillo et al Retraso global del desarrollo y discapacidad intelectual
ndash Deacuteficit en el comportamiento adaptativo que pro-duce fracaso del cumplimiento de los estaacutendares de desarrollo y socioculturales para la autonomiacutea personal y la responsabilidad social
ndash Inicio del deacuteficit durante la infanciaLa DI puede clasificarse seguacuten su gravedad en leve
moderada severa o profunda (Tabla 1)Una de las diferencias entre el DSM-5 y la AAIDD
es el marco para la evaluacioacuten de la gravedad que se basa en una escala de intensidad de soporte necesaria para que el individuo pueda tener una vida indepen-diente y funcional en sociedad La AAIDD ha designa-do cuatro niveles de soporte basados en queacute tanto y por cuaacutento tiempo la asistencia es necesaria intermi-tente limitada extensiva y generalizada3
Escalas de evaluacioacuten
Las escalas dirigidas a los diagnoacutesticos de RGD y DI son diversas y se utilizan junto con entrevistas y encuestas realizadas con los padres datos escolares y el juicio cliacutenico del equipo de profesionales de la sa-lud Esta perspectiva integral es clave en la interpreta-cioacuten de los resultados de dichas evaluaciones9
En el caso del RGD el proceso diagnoacutestico se rea-liza mediante los controles de salud con el pediatra durante la primera infancia y los antildeos preescolares e idealmente se llevan a cabo tamizajes al menos a los 9 18 y 24 o 30 meses para evaluar las destrezas en cada dominio del neurodesarrollo10 No obstante el tiempo en el que se realizan estos tamizajes variacutea entre los paiacuteses y lo criacutetico es proveer un seguimiento cons-tante durante la infancia y la etapa preescolar En Meacute-xico el tamizaje se aplica al menos cuando el nintildeo tiene 1 6 18 24 36 y 42 meses de edad11
Los tamizajes para problemas del desarrollo han sido validados utilizando la escala de Bayley III (BSID-III 3a ed) yo el inventario de desarrollo Battelle (BDI-2
2a ed) unas pruebas que apoyan el diagnoacutestico del RGD y que se consideran como estaacutendares de oro11
La BSID-III es una de las escalas comuacutenmente em-pleadas en la medicioacuten precisa y estandarizada de los cinco dominios del neurodesarrollo para nintildeos entre 1 y 42 meses de edad Una de las ventajas de la BSID-III es que permite la evaluacioacuten comprensiva de nintildeos no verbales11-13
Mientras que la BSID-III se enfoca en nintildeos de hasta 42 meses de edad el BDI-2 se utiliza para nintildeos de hasta 7 antildeos y 11 meses y puede adaptarse para su uso en nintildeos con discapacidades Tanto el BDI-2 como la BSID-III ofrecen una confiabilidad de 08 y una vali-dez de 0714
Con respecto a los tamizajes el Ages and Stages Questionnaire (ASQ) es un instrumento breve aplicado para el tamizaje rutinario y universal del neurodesarro-llo de nintildeos menores de cinco antildeos El ASQ consiste en un autorreporte de los padres ha sido validado en varios paiacuteses y ha demostrado una alta confiabilidad independientemente del nivel educacional y socioeco-noacutemico de los padresSu sensibilidad y su especifici-dad es de 071-090 y 076-091 respectivamente Un rendimiento bajo se define como menor a 2 desviacioacuten estaacutendard (DE) del promedio para el dominio en cuestioacuten15-17
En Meacutexico se ha elaborado y validado la prueba de desarrollo infantil (EDI) la cual se utiliza como la prue-ba de tamizaje adecuada para los problemas de desa-rrollo en nintildeos mexicanos menores de cinco antildeos su sensibilidad-especificidad es de 081-061 Esta prueba incluye un examen neuroloacutegico que explora la movili-dad de los segmentos corporales la simetriacutea facial y los movimientos oculares asiacute como el periacutemetro cefaacute-lico11 Un laquoriesgo de retrasoraquo seguacuten la EDI consiste en cualquier anormalidad en el examen neuroloacutegico un cociente total del desarrollo menor a 90 puntos (repre-sentando la suma de las puntuaciones escalares de
Tabla 1 Clasificacioacuten de la DI de acuerdo a la gravedad38
Severidad DSM‑IV‑TR DSM‑V AAIDD
Leve CI de 50‑69 Pueden vivir de forma independiente con soporteayuda miacutenima
Necesitan ayuda intermitente durante periodos de transicioacuten
Moderada CI de 36‑49 Pueden vivir de forma independiente con nivel moderado de ayuda
Requieren ayuda limitada en situaciones de la vida diaria
Severa CI de 20‑35 Requieren asistencia y supervisioacuten diaria en las actividades de autocuidado y seguridad
Requieren ayuda extensiva para las actividades de la vida diaria
Profunda CI lt 20 Requieren cuidado continuo Soporte pervasivo en cada aspecto de la rutina diaria
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
46
Rev Mex Neuroci 201819
todos los subdominios convertido en la tabla normativa correspondiente) o un nintildeo que no logra en cualquier dominio los hitos del desarrollo correspondientes a su edad actual ni a los de la edad anterior11
Otros tamizajes del desarrollo que tambieacuten conviene mencionar son el Bayley Infant Developmental Scree-ner y el Brigance Screen ndashambos enfatizan la obser-vacioacuten cliacutenica del nintildeondash el Parentsrsquo Evaluation of De-velopmental Status y el Childrenrsquos Diagnostic Inventory ndashambos basados principalmente en la eva-luacioacuten y el reporte de los padres18
En general si se encuentran problemas persistentes en al menos dos dominios del desarrollo en estos ta-mizajes se sospecha un diagnoacutestico de RGD y el paso subsecuente es una evaluacioacuten detallada
En cuanto a la DI instrumentos como las escalas de Wechsler para nintildeos se utilizan frecuentemente tanto en EEUU como en Meacutexico para la determinacioacuten del CI En Meacutexico la WISC-IV ha sido estandarizado para nintildeos y adolescentes mexicanos de 6 a 16 antildeos y 11 meses de edad que viven en aacutereas urbanas y suburba-nas1819 La estandarizacioacuten se realizoacute para nintildeos integrados en el sistema educativo nacional y los resul-tados no deben extrapolarse a nintildeos de aacutereas rurales o marginadas que viven en situaciones de desventaja fiacutesica mental y social profundas ni tampoco a los que no hablan espantildeol como lengua materna1920
En EEUU la WISC-V fue validada para nintildeos que hablan espantildeol y tienen entre 6 y 16 antildeos de edad (WISC-V Spanish) La WISC-V Spanish fue elaborada con la participacioacuten de nintildeos para quienes el espantildeol es la lengua principal y han asistido a colegios en EEUU por menos de 5 antildeos consecutivos21
Otra escala tambieacuten elaborada por Wechsler que se usa comuacutenmente para apoyar el diagnoacutestico de la DI en nintildeos de 2 a 7 antildeos es la escala de inteligencia Wechsler para los niveles de preescolar y primaria (WPPSI-IV es la edicioacuten reciente)22 En 2012 la WPP-SI-III fue validada en Meacutexico con las normas organiza-das en 9 bandas para nintildeos de 2 antildeos y 6 meses a 7 antildeos y 3 meses El eacutenfasis de la WIPPSI-III es menor en los conocimientos adquiridos y ofrece maacutes activida-des en forma de juegos breves para mantener el enfo-que de los nintildeos pequentildeos20
Cabe mencionar que recientemente los acadeacutemicos mexicanos han desarrollado algunas pruebas neurop-sicoloacutegicas que incluyen la evaluacioacuten neuropsicoloacutegi-ca infantil la neuropsi atencioacuten y memoria la bateriacutea neuropsicoloacutegica para la evaluacioacuten de los trastornos de aprendizaje y la bateriacutea de funciones ejecutivas y loacutebulos frontales23-26
En la DI la medicioacuten del nivel de funcionamiento adaptativo tambieacuten es imprescindible para el diagnoacutes-tico Las escalas de Vineland originalmente elabora-das en ingleacutes han sido traducidas al espantildeol y proveen una medicioacuten de la conducta adaptativa desde el na-cimiento hasta los 90 antildeos En particular permiten la evaluacioacuten de diversos aspectos del funcionamiento entre los que se encuentran la comunicacioacuten las ha-bilidades de la vida diaria la socializacioacuten las habili-dades motoras y el iacutendice de conducta adaptativa27
Evidentemente existen varias herramientas validadas y estandarizadas para apoyar el diagnoacutestico del RGD y la DI sin embargo ninguacuten resultado obtenido me-diante las escalas de evaluacioacuten puede capturar el perfil global del nintildeo fuera del contexto del hogar la escuela la comunidad y el diagnoacutestico meacutedico
Etiologiacutea
Un diagnoacutestico etioloacutegico seguacuten Schaefer-Bodenstei-ner se basa en aqueacutel que laquopuede ser traducido en informacioacuten cliacutenica uacutetil para la familia incluyendo infor-macioacuten acerca del pronoacutestico riesgo de recurrencia y modos principales de terapia disponibleraquo Por su parte Van Karnebeek agrega que para erigir un diagnoacutestico etioloacutegico debe haber laquosuficiente evidencia en la lite-ratura meacutedica que permita establecer una relacioacuten cau-sal del desorden con la DIraquo2
Se han identificado maacutes de 750 causas del RGD y la DI Dependiendo de su causa la DI puede ser pro-gresiva o no progresiva para lo cual contribuyen mu-chos factores como que la prevalencia es mayor en el geacutenero masculino y en las poblaciones afroamericana e hispana
Podemos organizar las causas en cinco categoriacuteas generales a) geneacuteticas b) trastornos metaboacutelicos c) exposicioacuten a teratoacutegenos d) complicaciones perinata-lesposnatales y e) enfermedades durante la infancia6 (Tabla 2)
El siacutendrome de Down es la causa cromosoacutemica maacutes comuacuten de la DI grave aunado a las caracteriacutesticas dismoacuterficas que presentan estos pacientes afecta a 1 de cada 850 recieacuten nacidos Le sigue el siacutendrome del cromosoma X fraacutegil que afecta a 1 de cada 4000 va-rones caucaacutesicos Las anormalidades cromosoacutemicas son responsables de aproximadamente el 40 de los casos de DI grave y el 10 de los casos leves28-30
Las causas metaboacutelicas han sido reconocidas con mayor frecuencia a traveacutes del uso del tamiz neonatal que actualmente analiza defectos en aacutecidos grasos y relacionados con el metabolismo de los aminoaacutecidos
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
47
Z Gonzaacutelez-Castillo et al Retraso global del desarrollo y discapacidad intelectual
Durante mucho tiempo la causa metaboacutelica maacutes frecuente fue la fenilcetonuria que fue la primera en tener diagnoacutestico por tamizaje neonatal Muchos pa-cientes permanecen con una causa desconocida por lo que resulta muy importante la evaluacioacuten inicial y el consiguiente estudio detallado36
abordaje diagnoacutestico
Establecer un diagnoacutestico especiacutefico es de vital im-portancia para los padres ya que el diagnoacutestico muchas veces les proporcionaraacute alivio pero tambieacuten permitiraacute predecir la evolucioacuten cliacutenica con una certidumbre
relativa se podraacute iniciar una evaluacioacuten detallada con-siderar los servicios de referencia que se emplearaacuten el tratamiento disponible las comorbilidades esperadas y la asesoriacutea geneacutetica que la familia necesita El abordaje cliacutenico de los pacientes con RGD y DI debe empezar con una historia cliacutenica detallada historia familiar de tres generaciones y examen fiacutesico que incluya valora-cioacuten neuroloacutegica y morfoloacutegica detallada
Uno de los puntos que no se debe olvidar en la eva-luacioacuten inicial de los pacientes es el examen de los sentidos del oiacutedo y la visioacuten ya que un deacuteficit en ellos repercute en la cognicioacuten y la capacidad adaptativa de los pacientes2631
Tabla 2 Causas etioloacutegicas del RGD y la DI63640
Trastornos geneacuteticos
Cromosoacutemicos siacutendrome de Down delecioacuten 4p delecioacuten 5p delecioacuten 1p36 siacutendrome de Prader‑Willi siacutendrome de Angelman siacutendrome de Williams otros
Mendeliano con herencia dominante o recesiva rasopatiacuteas siacutendrome de Cornelia de Lange esclerosis tuberosa otros
Ligados al cromosoma X siacutendrome del cromosoma X fraacutegil enfermedad de Menkes numerosos retrasos mentales ligados al cromosoma X siacutendrome de Rett otros
Multifactorial algunos defectos del tubo neural otros
Trastornos agrupados seguacuten signo‑siacutentoma principal y oacuterganos afectados
Hipotoniacutea enfermedad de Menkes siacutendrome de Prader Willi trastornos peroxisomales deficiencia de biotinidasa trastornos de purinas‑pirimidinas deficiencias de neurotransmisores defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos otros
Regresioacuten del desarrollo enfermedades lisosomales como mucopolisacaridosis y lipofuscinosis neuronal ceroidea trastornos mitocondriales deficiencias de neurotransmisores trastornos en los aacutecidos orgaacutenicos otros
Signos oculares mucopolisacaridosis (cataratas) desoacuterdenes mitocondriales (oftalmoplejia) homocistinuria (depoacutesitos corneales) paraacutelisis de la mirada (enfermedad de Gaucher Niemann Pick C) otros
Crisis convulsivas de difiacutecil control deficiencia del cofactor molibdeno deficiencia de sulfita‑oxidasa deficiencia de biotinidasa lipofuscinosis neuronal ceroidea hiperglicinemia no cetoacutesica
Hepatoesplenomegalia trastornos lisosomales trastornos del ciclo de la urea trastornos de los aacutecidos biliares trastornos del almacenamiento de glucoacutegeno
Retraso del desarrollo maacutes dismorfias Smith‑Lemli‑Optiz siacutendromes de microdelecioacuten trastornos congeacutenitos de la glucosilacioacuten
Peacuterdida auditiva β‑manosidosis
Retraso prominente del lenguaje deficiencia en los transportadores de creatinina delecioacuten 22q13
Piel maacutes tejido conectivo homocistinuria enfermedad de Menkes fucosidosis deficiencia muacuteltiple de sulfatasas galactosialidosis deficiencia de prolidasa
Exposicioacuten a teratoacutegenos
Virus de rubeola siacutefilis VIH alcohol anticonvulsivantes psicotroacutepicos drogas ilegales
Complicaciones perinatalesneonatales
Asfixia perinatal kerniacutecterus prematurez
Enfermedades o dantildeo durante la infancia
Infecciones del SNC toxicidad por plomo abuso infantil siacutendrome del nintildeo sacudido accidente automoviliacutestico
SNC sistema nervioso central
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
48
Rev Mex Neuroci 201819
Como se ha mencionado previamente en esta revisioacuten es muy importante contar con el soporte del neuroacutelogo genetista cliacutenico especialista de neurode-sarrollo psicoacutelogos y otros especialistas del aacuterea de la salud A continuacioacuten haremos una breve revisioacuten de los estudios que consideramos importantes para el abordaje de estos pacientes
Pruebas geneacuteticas
Histoacutericamente el cariotipo de bandas G habiacutea sido la prueba estaacutendar para la deteccioacuten de anormalidades cro-mosoacutemicas en el estudio del RGD y la DI Actualmente los estudios de citogeneacutetica molecular (microarreglos cro-mosoacutemicos o anaacutelisis de variantes en el nuacutemero de co-pias a nivel del genoma completo) son la prueba de eleccioacuten para estas condiciones El cariotipo permite al citogenetista visualizar y analizar el nuacutemero de cromoso-mas o el rearreglo de los mismos incluyendo ganancias (duplicaciones) y peacuterdidas (deleciones) generalmente gt 5 Mb Los microarreglos cromosoacutemicos proporcionan una resolucioacuten mucho mayor (lt 5 Mb) lo cual incrementa la sensibilidad de esta prueba para detectar deleciones o duplicaciones pequentildeas La hibridacioacuten fluorescente in situ (FISH) es otra teacutecnica disponible para el estudio de deleciones o algunas duplicaciones sin embargo tie-ne la desventaja de que se hace para una regioacuten de in-tereacutes (un uacutenico siacutendrome)23132
Los microarreglos cromosoacutemicos tienen la habilidad de detectar cambios en las copias del ADN de forma simultaacutenea en muacuteltiples locus en un genoma o prueba El cambio en el nuacutemero de copias puede incluir dele-ciones y duplicaciones en cualquier locus siempre y cuando esa regioacuten esteacute representada en el arreglo Las variantes en el nuacutemero de copias pueden tener las siguientes interpretaciones a) patogeacutenica b) variantes de significancia desconocida y c) benignas Las varian-tes de significancia desconocida son cambios que no se han descrito previamente y que pueden ser la etio-logiacutea o soacutelo un hallazgo El estudio familiar y la cola-boracioacuten para delinear precisamente el fenotipo en los pacientes y compararlo con casos ya reportados son necesarios para interpretar las variantes de significan-cia desconocida23033
Por todo lo mencionado previamente el microarreglo debe considerarse la herramienta diagnoacutestica de elec-cioacuten para aquellos pacientes con RGD y DI de causa desconocida Se estima que la tasa de diagnoacutesticos establecidos por estudios de microarreglos cromosoacute-micos es de aproximadamente del 78 al 122
El estudio de la FISH (maacutes econoacutemico que un mi-croarreglo) se puede seguir considerando como prime-ra opcioacuten en aquellos pacientes con caracteriacutesticas dismorfoloacutegicas que apunten hacia un diagnoacutestico es-peciacutefico como los siacutendromes de Prader-Willi Angel-man o Williams2
Tamizaje metaboacutelico
El porcentaje de pacientes con una enfermedad me-taboacutelica identificable como causa de la DI variacutea del 1 al 5 A pesar de que la prevalencia de las enferme-dades metaboacutelicas es baja el potencial de mejoriacutea posterior al diagnoacutestico y tratamiento es elevado2
Los errores innatos del metabolismo son un grupo diverso de trastornos del metabolismo intermedio (carbohidratos liacutepidos proteiacutenas) causados por la dis-funcioacuten de una enzima o enzimas que forma parte de las diversas viacuteas metaboacutelicas
La variacioacuten fenotiacutepica de estas enfermedades es grande y puede presentarse como una encefalopatiacutea estaacutetica pero tambieacuten pueden sospecharse en base a la historia familiar y los hallazgos fiacutesicos o de neuroimagen23435
El tamizaje de enfermedades metaboacutelicas en pacien-tes con RGD y DI tiene una eficiencia del 02-46 dentro de eacutestos el tamizaje de los trastornos de glu-cosilacioacuten y de la siacutentesis y transporte de creatinina tienen una eficacia del 14 y 28 respectivamente2 En general el abordaje metaboacutelico requiere confirmar si el paciente tuvo tamiz metaboacutelico al nacimiento y para queacute enfermedades eacuteste fue dirigido Las teacutecnicas modernas basadas en espectrometriacutea de masas estudian acilcarnitinas y niveles de aminoaacutecidos que permiten detectar la mayoriacutea de los defectos en el me-tabolismo de aminoaacutecidos aacutecidos grasos y acidemias orgaacutenicas35
El RGD es uno de los datos principales de varias enfermedades metaboacutelicas por lo que entender las caracteriacutesticas generales del mismo permitiraacute una ade-cuada identificacioacuten de los pacientes con errores del metabolismo A continuacioacuten se mencionan algunos puntos importantes que las caracterizan36
ndash El retraso en el desarrollo en las enfermedades metaboacutelicas es usualmente global lo cual implica que existe alteracioacuten en todos los dominios del desarrollo
ndash Es comuacuten encontrar trastornos de conductacom-portamiento como irritabilidad severa impulsivi-dad agresividad e hiperactividad
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
49
Z Gonzaacutelez-Castillo et al Retraso global del desarrollo y discapacidad intelectual
ndash Es usualmente progresiva Puede haber un perio-do de tiempo en el que el desarrollo es normal pero es seguido de una peacuterdida de los hitos del desarrollo previamente adquiridos
ndash Tiacutepicamente se asocia con alteraciones neuroloacutegi-cas objetivas como trastornos del tono muscular crisis convulsivas signos piramidales y extrapira-midales alteracioacuten en los pares craneales y alte-raciones especiacuteficas de los sentidos
Otros datos importantes a considerar son la edad de inicio de los siacutentomas el curso cliacutenico de la enferme-dad y los oacuterganos afectados Ademaacutes de la afeccioacuten del sistema nervioso central otros oacuterganos involucra-dos son el hiacutegado el bazo el sistema musculoesqueleacute-tico la piel y el tejido conectivo236
En base a los sistemas afectados siacutentoma o signo principal se puede hacer un abordaje dirigido (Tabla 2)
Estudios de imagen
No existe un consenso sobre el papel que desempe-ntildean los estudios de neuroimagen en la evaluacioacuten de los pacientes con RGD y DI Existe discrepancia res-pecto a cuaacutendo se deben solicitar los estudios de neuroimagen y las recomendaciones van desde soli-citarlas a todos los pacientes con RGDDI o solamente a aqueacutellos en los que el examen fiacutesico apoya una in-dicacioacuten especiacutefica como microcefalia2
Como regla general una anomaliacutea cerebral encon-trada por neuroimagen puede sugerir una causa es-peciacutefica de RGD y DI pero aislada no es suficiente para determinar una causa Ciertamente los estudios de neuroimagen son una herramienta diagnoacutestica im-portante ya que pueden sugerir un diagnoacutestico y per-mitir un abordaje maacutes especiacutefico en el momento de solicitar las pruebas metaboacutelicas y geneacuteticas necesa-rias para confirmar el diagnoacutestico inicial En la literatura meacutedica existe una variedad de reportes de cohortes de pacientes en los que se presenta un rango de entre el 6 y el 80 con anormalidades cerebrales y RGDDI23738
Asiacute pues persiste la pregunta sobre en queacute pacien-tes deben considerarse los estudios de imagen La American Academy of Neurology (AAN) y la Child Neu-rology Society (CNS) recomiendan los estudios de neuroimagen como parte de la evaluacioacuten diagnoacutestica particularmente en aquellos pacientes con hallazgos anormales en el examen neuroloacutegico Adicionalmente establecen que la resonancia magneacutetica (RM) es pre-ferible a la tomografiacutea computarizada Es posible en-contrar en el 30-40 de los pacientes una anormalidad
en la RM sin embargo solamente una fraccioacuten peque-ntildea de estos pacientes terminaran con un diagnoacutestico especiacutefico2
Otros autores optan por realizar una RM si el paciente tiene un retraso en maacutes de un dominio o bien si tiene al menos afectacioacuten en tres dominios del neurodesarrro-llo Sin embargo nosotros consideramos que el estudio de imagen en nuestro medio debe ser el primer paso a realizar si el paciente no ha tenido tamizaje neonatal basado en espectrometriacutea de masas ya que el estudio de neuroimagen nos orientaraacute sobre la posibilidad de un defecto metaboacutelico Ademaacutes hay que considerar que la neuroimagen tiene el potencial de revelar no soacutelo defec-tos metaboacutelicos sino tambieacuten malformaciones congeacutenitas dantildeo perinatal hipoacutexico-isqueacutemico y otros siacutendromes geneacuteticos3940 A continuacioacuten se mencionan los hallazgos que se pueden reportar en la RM y que ameritaraacuten el enviacuteo a los especialistas4142
ndash Alteraciones estructurales holoprosencefalia polimicrogiria paquigiria heterotopias subcortica-les disgenesia del cuerpo calloso hipoplasia ce-rebelar hipoplasia pontina y cisura de Silvio amplia
ndash Anormalidades de la sustancia blanca se obser-van como hiperintensidades o hipointensidades en las secuencias T2 y fluid-attenuated inversion re-covery (FLAIR) de la RM las cuales pueden ser simeacutetricas o no difusas o localizadas a ciertas regiones como el tronco encefaacutelico y los loacutebulos temporales y frontales entre otras regiones
ndash Anormalidades en la sustancia gris se refieren a las afecciones en los ganglios basales y el taacutelamo
ndash Degeneracioacuten quiacutestica
Otros estudios
Los estudios electrofisioloacutegicos como la electroen-cefalografiacutea (EEG) deberaacuten realizarse solamente en los pacientes con crisis convulsivas evidencia de re-gresioacuten en el lenguaje o anormalidades conductuales que sugieran un siacutendrome epileacuteptico como por ejemplo el siacutendrome de Landau-Kleffner43
Los reportes publicados por la AAP AAN y CNS es-tablecen un marco de referencia para la evaluacioacuten de los pacientes con RGD y DI de igual manera que pro-veen algoritmos diagnoacutesticos Sin embargo teniendo en cuenta las diferencias que existen en los sistemas de salud de cada paiacutes asiacute como en la accesibilidad a estudios geneacuteticos moleculares y enzimaacuteticos seguir estas recomendaciones en el orden sugerido es difiacutecil
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
50
Rev Mex Neuroci 201819
por lo que el proceso de evaluacioacuten diagnoacutestica tiene una gran variacioacuten geograacutefica
En esta revisioacuten presentamos en base a la literatura meacutedica actualizada que se ha revisado un algoritmo diagnoacutestico simple que proveeraacute a los diferentes
profesionales de la salud del primer nivel de atencioacuten que esteacuten en contacto con estos pacientes solicitar los estudios iniciales asiacute como reconocer las indicaciones de referencia a los especialistas (Fig 1) Este algoritmo se ha elaborado ponderando no solamente la
Figura 1 Algoritmo diagnoacutestico para la evaluacioacuten de pacientes con RGD y DI de causa desconocida HC historia cliacutenica HF historia familiar PC periacutemetro cefaacutelico MS mass spectrometry Test metaboacutelicos iniciales en sangre aminoaacutecidos homocisteiacutena perfil de acilcarnitinas Test en orina aacutecidos orgaacutenicos metabolitos de creatinina purinas pirimidinas screening para mucopolisacaridosis y oligosacaacuteridos
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
51
Z Gonzaacutelez-Castillo et al Retraso global del desarrollo y discapacidad intelectual
costo-eficiencia de cada una de las pruebas diagnoacutesti-cas sino tambieacuten considerando en cada paso la inclu-sioacuten de la mayoriacutea de las posibles causas etioloacutegicas Esto minimizaraacute los gastos en pruebas innecesarias y permitiraacute que una vez el paciente se encuentre con el especialista adecuado pueda realizarse un enfoque diagnoacutestico dirigido
tratamiento
Dado que el objetivo de esta revisioacuten no es abordar el tratamiento que ademaacutes es muy amplio y dependeraacute de la causa especiacutefica nos limitaremos a mencionar las diferentes categoriacuteas existentes
El tratamiento puede dividirse en tres categoriacuteas principales a) los dirigidos a la causa especiacutefica como por ejemplo la restriccioacuten dieteacutetica en los pacientes con fenilcetonuria b) tratamiento de las comorbilidades fiacutesicas y mentales que permitan al paciente mejorar su funcionamiento y sus habilidades y c) intervenciones cognitivas y conductuales educacioacuten especial soporte psicosocial y rehabilitacioacuten36
Conclusiones
Es evidente que el abordaje diagnoacutestico del RGD y la DI requiere de un equipo multidisciplinario que pue-da sopesar los datos cualitativos como las percepcio-nes de los padres y maestros y las observaciones cliacutenicas asiacute como los datos cuantitativos como las escalas de inteligencia los estudios de neuroimagen y los estudios geneacuteticos De acuerdo con las recomen-daciones de la AAP la participacioacuten conjunta del equi-po de profesionales de la salud con los padres y la consideracioacuten del contexto biopsicosocial facilitan una toma de decisiones compartida y una atencioacuten centra-da en el pacientefamilia44 No obstante la realidad del contexto geograacutefico debe imperar para optimizar el abordaje y extender el beneficio de un diagnoacutestico a los pacientes latinoamericanos
declaracioacuten de conflictos de intereacutes
No existen potenciales conflictos de intereacutes para nin-guno de los autores en este informe cientiacutefico
Fuentes de financiamiento
Los autores no han declarado fuente alguna de fi-nanciamiento para este informe cientiacutefico
Bibliografiacutea 1 Tasseacute MJ Luckasson R Schalock RL The relation between intellectual
functioning and adaptative behavior in the diagnosis of intellectual disa-bility Intellect Dev Disabil 201654(6)381-90
2 Moeschler JB Shevell M Committee on Genetics Comprehensive eva-luation of the child with intellectual disability or global developmental delays Pediatrics 2014134(3)e903-18
3 Boat TF Wu JT National Academies for Sciences Engineering and Medicine Mental disorders and disabilities among low-income children Washington DC The National Academies Press 2015
4 Hodapp RM Urbano RC So SA Using an epidemiological approach to examine outcomes affecting young children with Down syndrome and their families Downs Syndr Res Pract 200610(2)83-93
5 Van Naarden BK Christensen D Doernberg N Schieve L Rice C Wiggins L et al Trends in the prevalence of autism spectrum disor-der cerebral palsy hearing loss intellectual disability and vision impairment metropolitan atlanta 1991-2010 PLoS One 201510 30124120
6 Weiss R Intellectual disability and developmental disorders in children En Weiss R Introduction to abnormal child and adolescent psychology 3a ed Los Aacutengeles CA SAGE Publications 2017 p 88-126
7 La discapacidad en Meacutexico datos al 2014 Meacutexico Instituto Nacional de Estadiacutestica y Geografiacutea 2016
8 American Psychiatric Association Diagnostic and statistical manual of mental disorders (5th ed) Arlington VA American Psychiatric Publishing 2013
9 Verdugo-Alonso MA Arias-Martiacutenez B Guilleacuten-Martiacuten VM Vicente-Saacuten-chez E La escala de intensidad de apoyos para nintildeos y adolescentes (SIS-C) en el contexto espantildeol Siglo Cero Revista Espantildeola sobre Discapacidad Intelectual 20144524-40
10 Child Development Developmental Monitoring and Screening Centers for Disease Control and Prevention (CDC) [Acceso en febrero de 2017] Disponible en httpswwwcdcgovncbdddchilddevelopmentscreeninghtlm)
11 Comisioacuten Nacional de Proteccioacuten Social en Salud Manual para la eva-luacioacuten de menores de cinco antildeos con riesgo de retraso en el desarrollo 1a ed Meacutexico DF Secretariacutea de Salud 2013
12 Reed RA Snyder D A Review of Instruments Used In the Assessment of Children Pennsylvania Psychological Convention 2014
13 Anderson PJ Burnett A Assessing developmental delay in early child-hood-concerns with the Bayley-III scales Clin Neuropsychol 201731(2) 371-81
14 Bagnato SJ Macey M Salaway J Lehman C Research foundations for conventional tests and testing to ensure accurate and representative early intervention eligibility Pittsburgh PA Childrenacutes Hospital of Pitts-burg of UPMC Early Childhood Partnerships-TRACE Center for Exce-llence and US Department of Education Office of Special Education Programs 2007 p 1-48
15 Schonaut L Salinas P Armijo I Schonstedt M Aacutelvarez J Manriacutequez O Validacioacuten de un cuestionario autoadministrado para la evaluacioacuten del desarrollo psicomotor Rev Chil Pediatr 200980513-9
16 Singh A Jung Yeh C Boone Blanchard S Ages and Stages Question-naire a global screening scale Bol Med Hosp Infant Mex 201774(1)5-12
17 Council on Children With Disabilities Section on Developmental Beha-vioral Pediatrics Bright Futures Steering Committee Medical Home Ini-tiatives for Children With Special Needs Project Advisory Committee Identifying infants and young children with developmental disorders in the medical home an algorithm for developmental surveillance and scree-ning Pediatrics 2006118(1)405-20
18 Maacuterquez-Caraveo ME Zanabria-Salcedo M Peacuterez-Barroacuten V Agui-rre-Garciacutea E Arciniega-Buenrostro L Galvaacuten-Garciacutea CS Epidemiologiacutea y manejo integral de la discapacidad intelectual Salud Mental 2011 34443-9
19 Wechsler D WISC-IV Escala Wechsler de inteligencia para nintildeos-IV manual teacutecnico versioacuten estandarizada 1a ed Meacutexico DF Manual Mo-derno 2007
20 Saacutenchez-Escobedo P Esquivel-Ancona F Hollingworth L Intellectual assessment of children and youth in Mexico past present and future International Journal of School amp Educational Psychology 20164247-53
21 Wechsler Intelligence Scale for Children 5a ed en espantildeol 2017 Dis-ponible en httpswwwpearsonclinicalcompsychologypro-ducts100001936wechsler-intelligence-scale-for-children-fifth-edi-tion-spanishhtmltab-details
22 Syeda MM Climie EA Test review Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence-Fourth Edition L Psychoeduc Assess 201432265-72
23 Matute E Inozemtseva O Gonzaacutelez-Reyes AL Chamorro Y La evaluacioacuten neuropsicoloacutegica infantil (ENI) historia y fundamentos teoacutericos de su va-lidacioacuten Un acercamiento praacutectico a su uso y valor diagnoacutestico Revista de Neuropsicologiacutea Neuropsiquiatriacutea y Neurociencias 20141468-95
24 Ostrosky-Soliacutes F Goacutemez-Peacuterez E Matute E Rosselli M Ardila A Pine-da D NEUROPSI ATTENTION AND MEMORY a neuropsychological
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
52
Rev Mex Neuroci 201819
test battery in Spanish with norms by age and educational level Appl Neuropsychol 200714(3)156-70
25 Yaacutentildeez-Teacutellez G Prieto-Corona D Bateriacutea neuropsicoloacutegica para la eva-luacioacuten de los trastornos del aprendizaje Baneta Meacutexico DF Manual Moderno 2013
26 Flores-Laacutezaro JC Ostrosky-Soliacutes F Lozano A Bateriacutea de funciones frontales y ejecutivas presentacioacuten Revista de Neuropsicologiacutea Neu-ropsiquiatriacutea y Neurociencia 20088141-58
27 Ray-Subramanian CE Huai N Weismer SE Brief report adaptative and cognitive skills for toddlers on the autism spectrum J Autism Dev Disord 201141(5)679-84
28 Parker SE Mai CT Canfield MA Rickard R Wang Y Meyer RE et al Updated National Birth Prevalence estimates for selected birth defects in the United States 2004-2006 Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2010 88(12)1008-16
29 Coffee B Keith K Albizua I Malone T Mowrey J Sherman SL et al Incidence of fragile X syndrome by newborn screening for methylated FMR1 DNA Am J Hum Genet 200985(4)503-14
30 Karam SM Riegel M Segal SL Feacutelix TM Barros AJ Santos IS et al Genetic causes of intellectual disability in a birth cohort a population-ba-sed study Am J Med Genet A 2015167(6)1204-14
31 Srour M Shevell M Genetics and the investigation of developmental delayintellectual disability Arch Dis Child 201499(4)386-99
32 Shevell M Ashwal S Donley D Flint J Gingold M Hirtz D et al Prac-tice parameter evaluation of the child with global developmental delay report of the Quality Standars Subcommittee of the American Academy of Neurology and The Practice Committee of the Child Neurology Socie-ty Neurology 200360(3)367-80
33 Battaglia A Doccini V Bernardini L Novelli A Loddo S Capalbo A et al Confirmation of chromosomal microarray as a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental delay intellectual disability autism spectrum disorders and dysmorphic features Eur J Paediatr Neurol 201317(6)589-99
34 Michelson DJ Shevel MI Sherr EH Moeschler JB Gropman AL Ashwal S Evidence report Genetic and metabolic testing on children
with global developmental delay report of the Quality Standars Sub-committee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society Neurology 201177(17) 1629-35
35 Van Karnebeek CD Shevell M Zschocke J Moeschler JB Stockler S The metabolic evaluation of the child with an intellectual developmental disorder diagnostic algorithm for identification of treatable causes and new digital resource Mol Genet Metab 2014111(4)428-38
36 Eun SH Hahn SH Metabolic evaluation of children with global develop-mental delay Korean J Pediatr 201558(4)117-22
37 Griffiths PD Batty R Warren D Hart A Sharrard M Mordekar SR et al The use of MR imaging and spectroscopy of the brain in children inves-tigated for developmental delay what is the most appropriate imaging strategy Eur Radiol 201121(9)1820-30
38 Jauhari P Boggula R Bhave A Bhargava R Singh C Kohli N et al Aetiology of intellectual disability in paediatric outpatients in Northern India Dev Med Child Neurol 201153(2)167-72
39 Poretti A Blaser SI Lequin MH Fatemi A Meoded A Northington FJ et al Neonatal neuroimaging findings in inborn errors of metabolism J Magn Reson Imaging 201337(2)294-312
40 Ibrahim M Parmar HA Hoefling N Srinivasan A Inborn errors of meta-bolism combining clinical and radiological clues to solve the mystery Am J Roentgenol 2014203(3)315-27
41 Murias K Moir A Myers KA Liu I Wei XC Systematic review of MRI findings in children with developmental delay or cognitive impairment Brain Dev 201739(8)644-55
42 Barkovich AJ An approach to MRI of metabolic disorders in children J Neuroradiol 200734(2)75-88
43 Sherr EH Shevell MI Global developmental delay and intellectual disa-bility En Swaimanacutes pediatric neurology principles and practice 6ordf ed Elsevier 2018 p 418-23
44 Council on Children with Disabilities and Medical Home Implementation Project Advisory Committee Patient-and family-centered care coordina-tion a framework for integrating care for children and youth across multiple systems Pediatrics 2014133(5)1451-60
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
53
Evidencia proveniente de estudios en modelos animales acerca de los efectos del ejercicio y el enriquecimiento ambiental sobre la neurogeacutenesis en el adultoBryan Montero-HerreraCentro de Investigacioacuten en Neurociencias Universidad de Costa Rica Costa Rica
Revista Mexicana de Neurociencia
artiacuteCulo dE rEvisioacuten
resumen
Referirse a neurogeacutenesis hace parecer que sea un tema muy reciente en el campo de la ciencia pero la realidad es que se estaacute investigando aproximadamente desde 1962 antildeo en el que aparecioacute el primer experimento que usaba modelos animales para medir el incremento en la cantidad de neuronas en ciertas zonas del cerebro Desde ese momento se han desarrollado muchas investigaciones que buscan descubrir coacutemo se lleva a cabo este proceso y queacute factores lo modulan Esta revisioacuten se enfoca en el ejercicio (aeroacutebico yo contra resistencia) y el enriquecimiento ambiental (EA) como dos de las condiciones principales que se han asociado con la neurogeacutenesis en el adulto Los resultados de los artiacuteculos demues-tran que tanto el ejercicio como el EA promueven la formacioacuten de nuevas neuronas aunque el ejercicio produce mayores efectos
Palabras clave Ejercicio aeroacutebico Ejercicio contra resistencia Ambiente enriquecido Neurogeacutenesis Factor neurotroacutefico derivado del cerebro (BDNF)
Evidence coming from animal model studies about exercise effects and environmental enrichment on adults neurogenesis
abstract
Referring to neurogenesis seems to be a very recent issue in the field of science but the reality is that it has been investigated since the year 1962 when appeared the first experiment using animal models to measure the increase of neurons amount in certain areas of the brain Since that time many researches have been developed that seek to discover how this process is carried out and what factors modulate it This review focuses on exercise and environmental enrichment as two of the main associated conditions that have been associated with neurogenesis This review focuses on exercise (aerobic andor resis-tance) and environmental enrichment as two of the main conditions that have been associated with neurogenesis in adults The results of the articles show that both exercise and environmental enrichment promote the formation of new neurons however exercise produces greater effects
Key words Aerobic exercise Resistance training Enriched environment Neurogenesis Brain derived neurotrophic factor (BDNF)
Correspondencia Bryan Montero-Herrera
E-mails bryan_mh2005hotmailcom
Disponible en internet 03-01-2019
Rev Mex Neuroci 201819(6)53-69
wwwrevmexneurocienciacom
Fecha de recepcioacuten 18-10-2017
Fecha de aceptacioacuten 12-10-2018
DOI 1024875RMNM18000016
1665-5044copy 2018 Academia Mexicana de Neurologiacutea AC Publicado por Permanyer Meacutexico Este es un artiacuteculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (httpcreativecommonsorglicensesby-nc-nd40)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
54
Rev Mex Neuroci 201819
introduccioacuten
Hasta la fecha se han realizado numerosas investi-gaciones que evidencian los beneficios de la praacutectica de ejercicio (EJF) o actividad fiacutesica regular en la salud fiacutesica fisioloacutegica y psicoloacutegica-mental de las personas1-5 Estos estudios se han desarrollado con poblaciones que padecen o han padecido alguna en-fermedad asiacute como tambieacuten en personas sanas y en ambos casos los resultados obtenidos han sido positi-vos Por mencionar algunos mejora la resistencia la fuerza el autoconcepto fiacutesico la motivacioacuten y la pre-sioacuten arterial entre otros12
Debido a todos los cambios que se producen en el cuerpo durante y despueacutes de la realizacioacuten del EJF los investigadores consideran al EJF como la laquopolipiacuteldo-raraquo es decir un proceso que se encarga de liberar una gran cantidad de sustancias como interleucina (IL) 6 (IL-6) IL-3 IL-4 factor neurotroacutefico derivado del cere-bro (BDNF) factor de crecimiento insuliacutenico 1 (IGF-1) y factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) en-tre otras que se activan por medio del EJF y que van a actuar en diferentes zonas del organismo y a provo-car una cascada de reacciones en diversos sistemas y oacuterganos6
De las proteiacutenas mencionadas anteriormente se van a considerar principalmente dos que actuacutean a nivel del cerebro favoreciendo el proceso conocido como neu-rogeacutenesis Eacutestas son el BDNF y el IGF-1
En esta revisioacuten se define neurogeacutenesis como la formacioacuten de nuevas neuronas en el sistema nervioso central a partir de una ceacutelula madre7 Estas nuevas neuronas cuentan con maacutes ramificaciones dendriacuteticas y cierta densidad de las espinas dendriacuteticas lo que aumenta la probabilidad de que ocurran sinapsis (pro-ceso por el cual las neuronas se comunican unas con otras) entre ellas y las neuronas ya formadas Se dis-tinguen dos tipos de neurogeacutenesis una que se lleva a cabo en la etapa prenatal y posnatal (antes de ingresar en la etapa adulta) la cual se conoce desde hace mu-cho tiempo y otra que ocurre en la etapa adulta El descubrimiento de este segundo tipo rompioacute un para-digma muy antiguo pues antes se pensaba que en el adulto no podiacutean formarse ni desarrollarse nuevas ceacute-lulas nerviosas89 El presente artiacuteculo se centraraacute en este tipo de neurogeacutenesis
Existen diferentes condiciones que se han asociado con un incremento en la neurogeacutenesis en el adulto entre las que destacan el EJF y el EA Este uacuteltimo se refiere a una condicioacuten en la que se estimulan los sentidos de los sujetos (sean animales o personas)
incluyendo en un ambiente particular componentes de interaccioacuten social (varios individuos en un mismo lugar) yo componentes sensoriales de diferentes modalida-des (visuales taacutectiles olfatorios o propioceptivos)10-12 Otra particularidad de los EA es que los elementos sensoriales se van cambiando constantemente con el objetivo de estimular los diferentes sentidos de los participantes (personas o animales) para que no se habituacuteen a una sola condicioacuten1314
definicioacuten y formacioacuten de la neurogeacutenesis
A diacutea de hoy se sabe que la neurogeacutenesis se pre-senta en las diferentes etapas del desarrollo del ser humano (prenatal nacimiento nintildeez adolescencia adultos y adultos mayores) no obstante algunos auto-res aclaran que los investigadores teniacutean la idea de que la neurogeacutenesis se iniciaba en la etapa prenatal y continuaba aproximadamente hasta la adolescencia89 Pero con la aparicioacuten de diversos estudios se logroacute aportar evidencia para probar que la neurogeacutenesis tambieacuten se desarrolla en personas adultas e incluso en personas adultas mayores1516
Es importante distinguir los teacuterminos de neurogeacutenesis y neuroplasticidad ya que en ocasiones son conside-rados como dos procesos similares pero en realidad no lo son Por un lado la neurogeacutenesis en el adulto es la formacioacuten de nuevas neuronas en esa etapa del de-sarrollo y se da especiacuteficamente en dos zonas del ce-rebro el giro dentado y el bulbo olfatorio17 Por el otro lado la neuroplasticidad es la capacidad del cerebro para modificar sus conexiones sinaacutepticas como res-puesta a los cambios a los que se ve sometido el indi-viduo18 Algunas de las modificaciones son aumento en el nuacutemero de sinapsis y ceacutelulas gliales e incremento en las prolongaciones de las espinas dendriacuteticas19
En el adulto la formacioacuten de nuevas neuronas puede darse en dos zonas del cerebro (bulbo olfatorio y giro dentado del hipocampo) en las que ocurren la divisioacuten celular la migracioacuten y la diferenciacioacuten2021 La neuro-geacutenesis comienza con la activacioacuten de las ceacutelulas madre si eacutestas se alojan en el bulbo olfatorio la neu-rogeacutenesis se produce en la zona subventricular (ZSV) y si corresponden a las del giro dentado se produce en la zona subgranular (ZSG)22
Las ceacutelulas madre en su proceso de divisioacuten pueden convertirse en neuronas o en neurogliacutea Estas ceacutelulas migran (Fig 1) hacia la ZSV o ZSG y de ahiacute se desplazan hacia el giro dentado o el bulbo olfatorio en una fase conocida como laquocadena rostral migratoriaraquo23 Una vez alojadas en las zonas correspondientes las ceacutelulas que
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
55
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
lograron formarse como neuronas (etapa de diferenciacioacuten) tardaraacuten entre cuatro y siete semanas para establecer sinapsis con las neuronas que ya se encontraban en esa regioacuten cerebral (etapa de sinaptogeacutenesis) completando con esto el proceso de neurogeacutenesis23
Historia de la neurogeacutenesis
La neurogeacutenesis es uno de esos casos en los cuales se rompioacute un mito en la sociedad y un paradigma de las neurociencias pues se pensaba que el nacimiento de neuronas en el cerebro del adulto era algo imposi-ble Los primeros estudios elaborados en el aacuterea de la neurogeacutenesis se atribuyen a Altman quien en 1962 y posteriormente en 1965 (junto con G Das) logroacute probar por vez primera el surgimiento de nuevas neuronas en el bulbo olfatorio y el giro dentado del hipocampo de ratas adultas2425
El primer artiacuteculo en sugerir que este proceso tam-bieacuten se presentaba en el cerebro de las personas adultas fue llevado a cabo por Eriksson et al en 1998 en pacientes con caacutencer16 que recibieron inyecciones de bromodesoxiuridina (BrdU) Este meacutetodo permite estudiar la fase en la cual las ceacutelulas se estaacuten repli-cando y donde nuevas copias de ADN estaacuten siendo formadas26 Los autores observaron que con estas
inyecciones habiacutea nuevas neuronas en la zona del giro dentado Cabe resaltar que el objetivo inicial con la BrdU era cuantificar las ceacutelulas tumorales pero termi-naron descubriendo la neurogeacutenesis en el adulto16
Tras este descubrimiento algunos investigadores plantearon la hipoacutetesis de si habriacutea alguna modificacioacuten en la cantidad de neuronas producidas dependiendo de la actividad que hicieran las ratas27 Asiacute pues colo-caron a animales en cuatro condiciones diferentes (na-dar correr EA y control) con el fin de estudiar los posibles cambios en el cerebro Y demostraron que el nuacutemero de neuronas producidas al correr o con EA es mayor (p lt 005) que nadando por su parte la condi-cioacuten control no mostroacute cambios notorios Este estudio fue pionero y motivoacute nuevas liacuteneas de investigacioacuten en materia de la neurogeacutenesis principalmente relaciona-das con el EJF y el EA28-30
Principales factores promotores ejercicio y enriquecimiento ambiental
Como se mencionoacute previamente el EJF y el EA generan cambios a nivel cerebral que favorecen la neurogeacutenesis A continuacioacuten se exponen las dos condiciones (EJF y EA) por separado para analizar los efectos que conllevan cada una de ellas y luego se comentaraacuten artiacuteculos en los
Figura 1 Zonas cerebrales en las que ocurre el proceso de neurogeacutenesis presentes en ratas Vista sagital de un cerebro de rata adulta donde se detallan las dos regiones en las cuales se conoce que la neurogeacutenesis se lleva a cabo en la etapa adulta el giro dentado en la formacioacuten hipocampal y la ZSV del bulbo olfatorio (imagen original de Montero Herrera B y Cambronero E 2017)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
56
Rev Mex Neuroci 201819
que se combinan ambas condiciones Surge por lo tanto la pregunta de si bajo esas condiciones se produciraacute maacutes o menos neurogeacutenesis
Ejercicio
En diferentes estudios3031 se ha demostrado que el EJF tiene una activacioacuten cortical y cerebral maacutes alta en comparacioacuten con el EA lo cual se traduce en un incre-mento del volumen sanguiacuteneo y el flujo cerebral32 asiacute como tambieacuten en un incremento en la angiogeacutenesis y la sinaptogeacutenesis33 un mayor aporte de glucosa34 y un au-mento de proteiacutenas como BDNF e IGF-1 en sangre35-37
En 2011 un grupo de cientiacuteficos sometieron unas ratas Wistar de dos meses a diferentes condiciones y establecieron cuatro grupos el primero fue el de ratas sedentarias que no se ejercitaron y los otros tres gru-pos se ejercitaron en una banda sin fin bajo diferentes programas pero todos durante 40 mindiacutea a 10 millash (06 kmh) El segundo grupo (el primero de las ratas ejercitadas) siguioacute el programa durante tres diacuteas el tercero por siete diacuteas y el uacuteltimo durante 15 diacuteas38
Al finalizar todos los grupos de animales ejercitados presentaron niveles mayores de BDNF en el hipocam-po en comparacioacuten con los animales sedentarios En-tre los grupos ejercitados el que trabajoacute por 15 diacuteas mostroacute los niveles maacutes altos para este factor aunque tambieacuten hay estudios en los que se alcanzaron incre-mentos en el BDNF en ratas que corrieron por tres y siete diacuteas28
En otro estudio se aplicaron tres experimentos al mismo tiempo con el fin de medir la neurogeacutenesis como respuesta a diferentes condiciones el primer experimento consistiacutea en comparar un grupo de ratas sedentarias otras que corriacutean cada cierto tiempo un tercer grupo que teniacutea a disposicioacuten la banda para co-rrer cuando quisieran (lo haciacutean voluntariamente) y las uacuteltimas perteneciacutean al grupo HIIT (High intensity inter-val training) las cuales realizaban 5 min de EJF al 50-60 y 3 min al 85-90 para mantener dicha inten-sidad teniacutean un sistema (rejilla electrificada) para que en caso de que la bajaran volvieran a aumentarla En total estuvieron en estudio durante siete semanas29
Los autores encontraron que la neurogeacutenesis fue mayor en los grupos que practicaron EJF aeroacutebico (siendo maacutes alta en aquellas ratas que corrieron maacutes distancia en la banda) en comparacioacuten con todos los demaacutes grupos los sedentarios los HIIT y los que lle-varon a cabo EJF contra resistencia29 Estos datos concuerdan con los de otros autores que tambieacuten encuentran efectos a favor del EJF aeroacutebico3940
Respecto al EJF contra resistencia algunos investi-gaciones han hallado incrementos de la proteiacutena IGF-1 tanto en sangre como a nivel del hipocampo (la cual es una de las promotoras de la neurogeacutenesis) En este estudio las ratas trabajaron siete semanas un total de cinco veces por semana de ahiacute que los resultados fueran diferentes3941 Cabe destacar que el EJF aeroacute-bico incrementa maacutes el BDNF y el EJF contra resisten-cia el IGF-142-44
Enriquecimiento ambiental
La mayoriacutea de las investigaciones sobre EA se han realizado exponiendo a los animales a dos tipos de enriquecimiento el primero es de tipo fiacutesico en el que se incluyen elementos como juguetes tuacuteneles o ruedas para hacer EJF en cada una de las jaulas y el segundo es enriquecimiento social en el que se favorece la interaccioacuten entre animales alojaacutendolos juntos en una jaula4546
Es normal ver dentro de los estudios de EA la colo-cacioacuten de ruedas para hacer EJF no obstante ya anteriormente se comentoacute acerca de los beneficios del EJF en los procesos de la neurogeacutenesis de ahiacute que en este apartado sea importante exponer trabajos en los que la variable EJF no esteacute presente sin embargo en caso de que hubiera EJF eacuteste debe realizarse en una caja aparte de las otras condiciones de EA (sen-sorial o social) con el fin de posibilitar tener un mejor panorama sobre los beneficios que brinda el EA por siacute soacutelo y no combinaacutendolo con el EJF
Para llevar a cabo esta investigacioacuten se utilizaron dos grupos de ratones un grupo fue mantenido en condicio-nes estaacutendar (26 x 42 x 18 cm) y en el otro se manteniacutean de cinco a seis ratones en una caja grande (44 x 62 x 28 cm) con tubos de comida rueda tuacuteneles escaleras y refugios Ademaacutes cada uno de estos elementos se cambiaba de posicioacuten diariamente y se sustituiacutean por otros cada semana El estudio mostroacute un aumento de aproximadamente el doble en el nuacutemero de neuronas (medido con BrdU) y un incremento en los niveles de BDNF en el giro dentado en el grupo de cinco a seis ratones en la caja grande con respecto a los animales que fueron alojados en condiciones estaacutendar47
En otro artiacuteculo pero utilizando uacutenicamente ratones hembra de tres meses de edad los investigadores formaron tres grupos el primero era de control el se-gundo realizoacute EJF en una rueda y el tercero estaba en un EA (tuacuteneles juguetes y materiales de nido) A los 13 diacuteas de haber comenzado el experimento seis ratones de cada condicioacuten fueron escogidos para
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
57
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
estudiar los cambios neuronales (usando BrdU) en el bulbo olfatorio y el hipocampo Posteriormente los re-sultados fueron comparados con los de otros ocho ratones que permanecieron en sus cajas por 43 diacuteas maacutes (ya que eacuteste es un tiempo suficiente para que las nuevas ceacutelulas migren hacia una determinada zona y logren diferenciarse) y asiacute poder establecer cuaacutentas neuronas nuevas se habiacutean formado en ese tiempo48
En las conclusiones del experimento anterior se hace eacutenfasis en que situaciones de EA tambieacuten son benefi-ciosas para el incremento en el nuacutemero de neuronas Estos cambios suceden tanto en el bulbo olfatorio como en el hipocampo siendo el hipocampo el aacuterea cerebral que maacutes neurogeacutenesis presenta cuando se compara con el bulbo olfatorio48
Maacutes recientemente en otro estudio se agruparon ratones Swiss macho con edades comprendidas entre 25 y 30 diacuteas u 8-12 semanas en cuatro condiciones diferentes cinco ratones en una caja con condicioacuten estaacutendar un uacutenico ratoacuten en una caja estaacutendar cinco ratones en una caja con EA (refugio de plaacutestico dos rollos de cartoacuten tres juguetes y cintas con texturas distintas) y el uacuteltimo grupo era un uacutenico ratoacuten en un EA igual al anterior Los resultados muestran que las con-diciones en las que se presentaban alguacuten tipo de EA los valores de neurogeacutenesis en el giro dentado y el bulbo olfatorio eran mayores De igual forma cuando se analizan los dos grupos sin ninguacuten tipo de EA se observa que existe formacioacuten de nuevas neuronas en la caja que conteniacutea varios ratones mientras que en la del ratoacuten solo esto no sucedioacute46
Este estudio subraya la tambieacuten importancia de la interaccioacuten social para favorecer el proceso de neuro-geacutenesis pero resulta preciso resaltar que los resulta-dos alcanzados en el nuacutemero de neuronas que nacen son mayores cuando se combina la interaccioacuten social con un EA que si solamente se presenta el factor so-cial como variable Aunadas a las comentadas en este apartado hay otras investigaciones que llegan a con-clusiones similares4950
Ejercicio y enriquecimiento ambiental
Con el objetivo de estudiar los efectos del EJF y el EA independientemente e interactuando entre ellos se realizoacute un estudio en dos partes Para la primera se utilizaron un total de 40 ratones hembra distribuidas en cuatro grupos control EJF (dentro de una misma jaula habiacutea 10 ruedas para que corrieran una para cada ratoacuten) EA (tuacuteneles igluacutees bolas trozos de madera y cabantildeas para escalar) y EA maacutes EJF (se incluiacutean los
elementos que se mencionaron anteriormente para la condicioacuten de EA y EJF) En los primeros 12 diacuteas los animales recibieron inyecciones de BrdU y el diacutea 13 se tomaron cinco ratones de cada grupo para analizar los cambios a nivel neuronal los restantes permane-cieron hasta el final del estudio (diacutea 43)51
En el caso del segundo experimento se utilizoacute una muestra de 48 ratones hembra divididas en los mismos grupos utilizados en el primer experimento (control EJF EA y EA con EJF) y ademaacutes se aplicoacute una prueba de campo abierto (el diacutea 30) durante 20 min con el objetivo de medir su desplazamiento Este experimento se prolongoacute tambieacuten durante 43 diacuteas
Los resultados en ambos experimentos demostraron que los niveles de BDNF y la cantidad de neuronas que se obtienen en las condiciones en las que se rea-liza EJF corriendo en la rueda son significativamente maacutes elevados que en la condicioacuten control y en la con-dicioacuten en la que los animales eran expuestos uacutenica-mente al EA A partir de los datos obtenidos los auto-res sugieren que tanto el EJF como el EA permiten el incremento en el nuacutemero de neuronas51-53
En un experimento similar al anterior se analizan 32 ratones en diferentes situaciones ocho ratones en una condicioacuten control ocho ratones en un EA (lecho ju-guetes bebidas dulces y golosinas de comidas) ocho ratones que haciacutean EJF voluntariamente en una rueda y los uacuteltimos ocho teniacutean una combinacioacuten de EA con ruedas para correr En cada uno de estos ambientes los ratones estuvieron 32 diacuteas en los cuales los pri-meros 10 diacuteas les administraron inyecciones con BrdU para identificar los cambios en el nuacutemero de neuronas nuevas en el hipocampo54
Se observoacute un incremento significativo en el nuacutemero de neuronas en los animales que se encontraban en las dos condiciones que involucraban correr (EJF vo-luntario en una rueda y la combinacioacuten de EA con ruedas) La cantidad de nuevas neuronas que nacen por el EJF es mayor en teacuterminos de porcentaje en comparacioacuten con lo que aportan los EA en el caso del EJF es de aproximadamente un 20 y en el EA de un 12 Otros autores sentildealan que tanto el EJF como el EA se complementan de varias formas por la activa-cioacuten de diferentes proteiacutenas como BDNF IGF-1 VEGF factor neurotroacutefico derivado de la gliacutea) y factor de cre-cimiento neural (NGF) entre otras55-57
Al inicio de este apartado se planteaba la pregunta de si al combinar el EJF con ambientes enriquecidos la neurogeacutenesis seriacutea mayor o menor Con base en los aspectos comentados previamente se puede notar que ambos meacutetodos favorecen un aumento en la cantidad
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
58
Rev Mex Neuroci 201819
de ceacutelulas que se dividen a partir de las ceacutelulas ya existentes aunque el EJF lo hace en mayor proporcioacuten que el EA
Algunos investigadores58 proponen que el EA permi-te mantener con vida las nuevas ceacutelulas neuronales que nacen gracias a sus procesos de plasticidad si-naacuteptica que incluye mejora de la arborizacioacuten neuronal e incremento en el nuacutemero de dendritas mientras que el EJF se encarga de los procesos de proliferacioacuten celular sobrevivencia celular y neurogeacutenesis5960 Para ver con maacutes detalle algunos de los artiacuteculos que se mencionan dentro de este estudio se puede consultar la tabla 1 en la cual se incluye informacioacuten sobre au-tores poblacioacuten tipo de estudio variable evaluada tratamiento y conclusiones
Aunque el nuacutemero de trabajos realizados en seres humanos es reducido los citados en este trabajo res-catan ciertos datos de intereacutes41-44 por lo que resulta necesario analizar con cautela los resultados que se han ido obteniendo Por ejemplo aunque el EJF es la uacutenica variable que logroacute encontrarse aplicada en estu-dios llevados a cabo en personas los efectos que se obtienen por medio de eacuteste indican que hay cambios a nivel de proteiacutenas importantes como el BDNF y el IGF-1 que como se ha visto a lo largo del trabajo tie-nen un papel de suma importancia en la creacioacuten de nuevas neuronas en el cerebro adulto Las mediciones de estas proteiacutenas son a nivel perifeacuterico pero se con-sidera que si alguna de eacutestas se encuentra aumentada en esta parte del organismo tambieacuten lo estaraacute a nivel central (cerebro) aunque la uacutenica forma de identificar la formacioacuten de nuevas ceacutelulas a nivel cerebral es apli-cando estudios con metodologiacuteas que incluyan reso-nancia magneacutetica funcional o tomografiacutea por emisioacuten de positrones
Pero iquestqueacute ha pasado con la variable del EA No hemos podido encontrar investigaciones que evaluaran los efectos del EA en personas pues eacuteste soacutelo ha sido analizado en modelos animales y es a partir de ellos que sus efectos se han hecho notorios no obstante cabe mencionar que si en modelos animales hay cam-bios que en ocasiones resultan ser significativos seriacutea importante ver queacute sucede con las personas Por ejem-plo si entrenar con maacutes gente al mismo tiempo (inte-raccioacuten social) causa maacutes liberacioacuten de proteiacutenas que entrenar solo o si los cambios constantes de materia-les entre sesiones (interaccioacuten sensorial) aporta resul-tados maacutes productivos en entrenamientos (liberacioacuten de mayor cantidad de proteiacutenas) que los que general-mente se usan Para estos ejemplos mencionados se Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Rose
nzw
eig
et
al
(197
8)10
Rata
s m
acho
s
(25
diacuteas
)Ex
perim
enta
lEA
Cada
con
dici
oacuten s
e m
antu
vo d
uran
te 1
mes
Los
prim
eros
3
grup
os e
stab
an fo
rmad
os p
or 1
2 ra
tas
en c
ondi
cion
es
dife
rent
es l
as c
uale
s no
soacutel
o ro
taba
n di
aria
men
te d
e ca
ja s
ino
que
los
mat
eria
les
de la
caj
a ta
mbi
eacuten
varia
ban
El g
rupo
1 e
stab
a fo
rmad
o po
r mat
eria
les
el
grup
o 2
era
una
cond
icioacute
n si
n m
ater
iale
s y
el g
rupo
3
fue
un la
berin
to c
ompl
ejo
Las
sig
uien
tes
cond
icio
nes
(4
y 5)
est
aban
form
adas
por
12
rata
s p
ero
eacutesta
s pe
rman
eciacutea
n en
sus
caj
as (n
o ro
taba
n) e
l gru
po 4
es
tuvo
en
un la
berin
to s
impl
e y
el g
rupo
5 p
erm
anec
ioacute
en u
na c
ondi
cioacuten
con
trol s
in m
ater
iale
s E
l gru
po 6
co
nstoacute
de
una
rata
sin
mat
eria
les
El s
impl
e he
cho
de a
grup
ar 1
2 an
imal
es s
in
ning
uacuten ti
po d
e m
ater
ial d
e po
r med
io y
a pr
oduc
e po
r siacute s
oacutelo
cam
bios
a n
ivel
cer
ebra
l en
com
para
cioacuten
con
los
anim
ales
ais
lado
s
Los
cam
bios
a n
ivel
cer
ebra
l fue
ron
may
ores
cu
ando
las
12 ra
tas
cont
aron
con
mat
eria
les
dife
rent
es d
entro
de
sus
caja
s L
a co
mpl
ejid
ad
del l
aber
into
tam
bieacuten
tuvo
un
efec
to
obte
nieacuten
dose
los
mej
ores
resu
ltado
s en
el
labe
rinto
com
plej
o qu
e en
el s
impl
e
Van
Praa
g
et a
l (2
000)
11‑
Revi
sioacuten
EALo
s ap
arta
dos
que
se d
esar
rolla
n so
n iquest
queacute
es u
n EA
cons
ecue
ncia
s de
un
EA e
n ce
rebr
os in
tact
os m
ejor
a de
l apr
endi
zaje
y la
mem
oria
cam
bios
el
ectro
fisio
loacutegi
cos
pap
el d
e lo
s ne
urot
rans
mis
ores
y
cons
ecue
ncia
s pa
ra c
ereb
ros
dantildea
dos
o en
ferm
os
Es u
n te
ma
bast
ante
est
udia
do p
ero
hay
preg
unta
s qu
e auacute
n re
quie
ren
ser c
onte
stad
as
Se p
rese
ntan
cam
bios
en
los
mec
anis
mos
que
rig
en lo
s co
mpo
nent
es a
niv
el m
olec
ular
y d
el
com
porta
mie
nto
cuan
do s
e es
taacute e
n EA
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
59
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Van
Praa
g
et a
l (1
999)
2770
rato
nes
hem
bra
C57B
L6
(3
mes
es)
Expe
rimen
tal
Amba
sSe
form
aron
5 g
rupo
s de
14
rato
nes
cada
uno
Tre
s gr
upos
(con
trol
apre
ndiza
je y
nat
acioacute
n) d
e 3‑
4 ra
tone
s en
una
caj
a es
taacutend
ar E
l gru
po d
e ca
rrer
a fu
e ub
icad
o en
un
a ca
ja p
ara
rata
s co
n un
a ru
eda
y co
nstoacute
de
3‑4
anim
ales
El uacute
ltim
o gr
upo
fue
la c
ondi
cioacuten
de
enriq
ueci
do
y es
tuvo
com
pues
to p
or 1
4 ra
tone
s en
un
EA L
os d
e la
co
ndic
ioacuten
de a
pren
diza
je re
cibiacute
an e
ntre
nam
ient
o di
ario
y
los
de n
atac
ioacuten
teniacute
an la
mis
ma
dura
cioacuten
que
el g
rupo
an
terio
r (no
se
espe
cific
a el
tiem
po)
La m
ayor
pro
lifer
acioacute
n ce
lula
r se
obtu
vo e
n lo
s ra
tone
s qu
e es
taba
n en
la c
ondi
cioacuten
de
carr
era
Ade
maacutes
tan
to la
car
rera
com
o el
EA
dupl
icar
on e
l tot
al d
e nu
evas
ceacutel
ulas
en
el g
iro
dent
ado
El w
ater
maz
e y
la n
atac
ioacuten
no
dem
ostra
ron
ser e
stiacutem
ulos
ade
cuad
os p
ara
fom
enta
r la
neur
ogeacuten
esis
hip
ocam
pal e
n el
ad
ulto
Goacutem
ez e
t al
(200
2)28
Rata
s m
acho
s Sp
ragu
e‑Da
wle
y
(3 m
eses
)
Expe
rimen
tal
EJF
Los
anim
ales
se
asig
naro
n a
un g
rupo
de
carr
era
en
rued
a (s
e po
diacutea
ajus
tar e
l pes
o y
eacutest
e se
fue
incr
emen
tado
has
ta a
lcan
zar 1
00 g
de
resi
sten
cia)
o a
l se
dent
ario
(gru
po d
e co
ntro
l) po
r 7 d
iacuteas
en to
tal
Con
el E
JF v
olun
tario
se
incr
emen
taro
n la
ex
pres
ioacuten
de s
usta
ncia
s re
laci
onad
as c
on e
l BD
NF
y qu
e ta
mbi
eacuten e
staacuten
aso
ciad
as a
fu
ncio
nes
sinaacute
ptic
as y
de
crec
imie
nto
de
neur
itas
en la
regi
oacuten lu
mba
r El
aum
ento
en
el
BDN
F es
uno
de
los
prec
urso
res
para
fo
men
tar l
a ne
urog
eacutenes
is e
n el
cer
ebro
Nok
ia e
t al
(201
6)29
Expe
rimen
to 1
88
rata
s m
acho
Spr
ague
‑Daw
ley
(8 m
eses
)Ex
perim
ento
2 2
2 ra
tas
mac
ho S
prag
ue‑D
awle
y (6
mes
es)
Expe
rimen
to 3
20
rata
s m
acho
Spr
ague
‑Daw
ley
(9 s
eman
as)
Expe
rimen
tal
EJF
Expe
rimen
to 1
ani
mal
es e
n ba
ja c
ondi
cioacuten
ae
roacutebi
ca (B
CA) y
alta
con
dici
oacuten a
eroacuteb
ica
(ACA
) fue
ron
divi
dido
s en
cua
tro c
ondi
cion
es l
a pr
imer
a er
a de
rata
s se
dent
aria
s (B
CA =
8 ra
tas
ACA
= 8
rata
s) l
a se
gund
a fu
e el
con
trol d
e ra
tas
que
tuvi
eron
una
pru
eba
aeroacute
bica
al
inic
io y
a la
s 7
sem
anas
y la
s di
vidi
eron
una
mita
d en
ca
ja e
staacuten
dar (
BCA
= 12
rata
s) y
la o
tra m
itad
en c
aja
pero
con
rued
a de
shab
ilita
da (A
CA =
12
rata
s) l
a te
rcer
a co
ndic
ioacuten
fue
la d
e ca
rrer
a la
s ra
tas
(BCA
= 1
2 ra
tas
AC
A =
12 ra
tas)
fuer
on c
oloc
adas
en
caja
s co
n un
a ru
eda
dura
nte
las
7 se
man
as y
les
hici
eron
pru
eba
ante
s y
desp
ueacutes
de e
ste
tota
l de
sem
anas
y la
cua
rta c
ondi
cioacuten
fu
e el
HIIT
en
dond
e en
trena
ban
3 ve
ces
a la
sem
ana
y le
s ha
ciacutean
pru
ebas
toda
s la
s se
man
as p
ara
ir m
idie
ndo
los
paraacute
met
ros
(BCA
= 1
2 ra
tas
ACA
= 1
2 ra
tas)
Expe
rimen
to 2
par
ticip
aron
en
el e
xper
imen
to p
or 8
se
man
as 3
diacutea
s a
la s
eman
a ha
ciacutean
EJF
en
una
cam
inad
ora
lueg
o la
s di
vidi
eron
en
4 gr
upos
un
grup
o de
BCA
(n =
6) c
on e
ntre
nam
ient
o co
ntra
resi
sten
cia
ot
ro d
e AC
A (n
= 6
) el
terc
ero
de B
CA (n
= 8
) con
en
trena
mie
nto
aeroacute
bico
y e
l uacutelti
mo
de A
CA (n
= 8
) con
en
trena
mie
nto
aeroacute
bico
Expe
rimen
to 3
las
rata
s fu
eron
alo
jada
s en
par
ejas
uno
gr
upo
estu
vo b
ajo
la c
ondi
cioacuten
de
entre
nam
ient
o co
ntra
re
sist
enci
a (n
= 1
0) y
el o
tro e
n el
gru
po s
eden
tario
(n =
10)
De la
s co
ndic
ione
s qu
e se
pro
baro
n e
l EJF
ae
roacutebi
co fu
e el
que
maacutes
pro
mov
ioacute la
ne
urog
eacutenes
is h
ipoc
ampa
l en
las
rata
s ad
ulta
s
A di
fere
ncia
de
lo q
ue s
e ha
biacutea
obte
nido
en
otro
s es
tudi
os l
a co
ndic
ioacuten
de e
ntre
nam
ient
o co
ntra
resi
sten
cia
no p
rom
ovioacute
la
neur
ogeacuten
esis
cua
ndo
se c
ompa
roacute c
on e
l gru
po
sede
ntar
io m
ient
ras
que
el g
rupo
HIIT
aun
que
pres
entoacute
cie
rtos
cam
bios
hip
ocam
pale
s n
o al
canz
oacute di
fere
ncia
s si
gnifi
cativ
as C
uand
o se
co
mpa
ra e
ntre
BCA
y A
CA s
e no
ta q
ue la
pr
edis
posi
cioacuten
gen
eacutetic
a es
taacute a
soci
ada
con
los
proc
esos
de
neur
ogeacuten
esis
de
los
indi
vidu
os
sien
do lo
s qu
e pr
esen
tan
ACA
los
de m
ejor
es
resu
ltado
s
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
60
Rev Mex Neuroci 201819
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Olso
n e
t al
(200
6)30
‑Re
visi
oacutenAm
bas
Los
apar
tado
s qu
e se
des
arro
llan
son
reor
gani
zaci
oacuten
corti
cal c
on E
JF y
EA
cam
bios
en
la p
last
icid
ad
sinaacute
ptic
a a
ctiv
idad
eleacute
ctric
a c
ambi
os e
n la
vas
cula
tura
ca
mbi
os m
olec
ular
es c
on E
JF y
EA
β‑e
ndor
finas
VEG
F BD
NF
IGF‑
1 y
fact
or d
e cr
ecim
ient
o fib
robl
aacutestic
o 2
fa
ctor
neu
rotroacute
fico
deriv
ado
de la
gliacutea
NGF
y
neur
otro
finas
3 s
erot
onin
a y
viacuteas
intra
celu
lare
s
La in
form
acioacute
n qu
e se
obt
iene
de
este
artiacute
culo
es
que
el E
JF y
el E
A pu
eden
incr
emen
tar l
a ne
urog
eacutenes
is d
e do
s m
aner
as d
ifere
ntes
m
aner
as e
l EJF
aum
enta
la p
rolif
erac
ioacuten
celu
lar y
de
esas
ceacutel
ulas
maacutes
(est
o se
deb
e a
los
cam
bios
vas
cula
res
com
o el
incr
emen
to e
n el
fluj
o sa
nguiacute
neo
y la
mej
ora
de la
pe
rmea
bilid
ad d
e la
bar
rera
hem
atoe
ncef
aacutelic
a)
en c
ambi
o e
l EA
aun
que
aum
enta
la
neur
ogeacuten
esis
no
alte
ra la
pro
lifer
acioacute
n ce
lula
r Am
bos
meacutet
odos
aum
enta
n lo
s fa
ctor
es
neur
otroacute
ficos
que
apo
rtan
cam
bios
en
las
estru
ctur
as d
endr
iacutetica
s y
mej
oran
los
proc
esos
de
apr
endi
zaje
y m
emor
ia
Houmltti
ng e
t al
(201
3)36
‑Re
visi
oacutenEJ
FAc
tivid
ad fiacute
sica
y c
ogni
cioacuten
en
hum
anos
mec
anis
mos
ne
uron
ales
que
sub
yace
n a
la u
nioacuten
ent
re a
ctiv
idad
fiacutes
ica
y va
riabl
es c
ogni
tivas
com
bina
cioacuten
de
EJF
con
reto
s co
gniti
vos
y ef
ecto
s a
larg
o pl
azo
del e
jerc
icio
Tant
o lo
s es
tudi
os e
n an
imal
es c
omo
en
pers
onas
sug
iere
n qu
e la
act
ivid
ad fiacute
sica
fa
cilit
a la
neu
ropl
astic
idad
de
cier
tas
zona
s de
l cer
ebro
Est
udio
s pr
opia
men
te ll
evad
os a
ca
bo e
n an
imal
es h
an lo
grad
o id
entif
icar
un
incr
emen
to e
n la
neu
rogeacute
nesi
s
neur
opla
stic
idad
ang
iogeacute
nesi
s y
liber
acioacute
n de
ne
urot
rofin
as g
raci
as a
l apo
rte d
el E
JF
Adem
aacutes s
i se
com
bina
el E
JF y
el
entre
nam
ient
o co
gniti
vo s
e ob
serv
a un
a m
ejor
a en
am
bos
proc
esos
No
obst
ante
se
hace
men
cioacuten
de
que
para
man
tene
r en
buen
fu
ncio
nam
ient
o es
tos
proc
esos
el a
umen
to e
n la
act
ivid
ad c
ardi
ovas
cula
r deb
e se
r m
ante
nida
Ferr
eira
et a
l (2
011)
3832
rata
s m
acho
W
ista
r (2
mes
es)
Expe
rimen
tal
EJF
Se fo
rmar
on 4
gru
pos
de 8
rata
s u
n gr
upo
sede
ntar
io y
lo
s ot
ros
haciacute
an E
JF p
or 4
0 m
in a
l diacutea
dur
ante
3 7
y 1
5 diacute
as r
espe
ctiv
amen
te
Se re
aliza
n va
rios
anaacutel
isis
par
a de
tect
ar lo
s m
arca
dore
s as
ocia
dos
con
los
cam
bios
ne
urop
laacutest
icos
a n
ivel
del
cer
ebro
El d
ato
de
inte
reacutes
para
est
e es
tudi
o es
que
la
prol
ifera
cioacuten
cel
ular
y la
ne
urog
eacutenes
is (m
edic
ione
s co
n Br
dU) s
e en
cuen
tran
pres
ente
s de
spueacute
s de
los
3 diacute
as y
auacute
n m
aacutes a
umen
tado
s a
los
7 diacute
as d
e ha
ber
hech
o EJ
F a
unqu
e a
los
15 d
iacuteas
esto
s va
lore
s auacute
n es
taba
n el
evad
os f
ue m
ayor
en
los
prim
eros
diacutea
s
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
61
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Cass
ilhas
et
al
(201
2)39
44 ra
tas
mac
ho W
ista
r (9
0 diacute
as)
Expe
rimen
tal
EJF
Se fo
rmar
on 4
gru
pos
de 1
1 ra
tas
el g
rupo
de
cont
rol (
dent
ro d
e su
s ca
jas)
el g
rupo
sha
m (a
ctiv
idad
ca
min
ador
a ap
agad
a y
en u
na e
scal
era
verti
cal
5 ve
ces
por s
eman
a du
rant
e 8
sem
anas
) el
gru
po
aeroacute
bico
(act
ivid
ad e
n ca
min
ador
a 5
vece
s po
r sem
ana
dura
nte
8 se
man
as l
a du
raci
oacuten d
el E
JF fu
e au
men
tand
o ha
sta
llega
r a lo
s 30
min
) y e
l gru
po d
e en
trena
mie
nto
cont
ra re
sist
enci
a (la
car
ga fu
e pr
ogre
siva
aju
stad
a a
la
parte
maacutes
pro
xim
al d
e la
col
a e
ntre
naba
n 5
vece
s po
r se
man
a du
rant
e 8
sem
anas
la
dura
cioacuten
de
la s
esioacute
n va
riaba
ent
re 2
0 y
30 m
in y
teniacute
an q
ue e
scal
ar 8
vec
es
una
esca
lera
)
Entre
la g
ran
varie
dad
de a
naacutelis
is q
ue s
e lle
varo
n a
cabo
se
hici
eron
med
icio
nes
de
IGF‑
1 (ta
nto
a ni
vel b
asal
com
o en
el
hipo
cam
po) y
de
BDN
F (h
ipoc
ampo
) El
IGF‑
1 re
sulta
est
ar m
aacutes in
crem
enta
do a
niv
el b
asal
en
el g
rupo
de
cont
ra re
sist
enci
a p
ero
en e
l hi
poca
mpo
tant
o el
gru
po a
eroacuteb
ico
com
o el
de
cont
ra re
sist
enci
a tu
vier
on d
atos
ele
vado
s e
n co
mpa
raci
oacuten c
on e
l de
cont
rol y
el s
ham
Por
su
par
te e
l BDN
F fu
e m
ayor
en
el g
rupo
ae
roacutebi
co q
ue e
n la
s de
maacutes
con
dici
ones
John
son
et a
l (2
003)
4048
rato
nes
Hsd
IC
R (8
sem
anas
)Ex
perim
enta
lEJ
FLo
s gr
upos
en
las
cond
icio
nes
sede
ntar
ias
estu
vier
on
form
ados
por
8 ra
tone
s (u
n gr
upo
de u
na n
oche
se
dent
aria
y u
n gr
upo
de 7
noc
hes
sede
ntar
ias)
Por
su
parte
la
cond
icioacute
n de
EJF
fue
de 1
6 ra
tone
s ca
da
una
(una
noc
he d
e EJ
F en
una
rued
a y
la o
tra d
e 7
noch
es c
on a
cces
o a
una
rued
a de
EJF
) Ad
emaacutes
cad
a gr
upo
se d
ivid
ioacute p
or ra
tone
s co
n un
a liacuten
ea d
e pa
dres
co
n al
ta a
ctiv
idad
fiacutesi
ca c
ompa
rado
s co
n ot
ros
que
no
teniacute
an e
sta
cond
icioacute
n
Fina
lizad
o el
exp
erim
ento
los
rato
nes
que
abar
caro
n m
aacutes d
ista
ncia
cor
riend
o tu
vier
on
nive
les
de B
DNF
maacutes
ele
vado
s lo
cua
l se
pued
e as
ocia
r con
incr
emen
to d
e la
ne
urog
eacutenes
is h
ipoc
ampa
l pe
ro eacute
stos
fuer
on
auacuten
may
ores
par
a el
gru
po q
ue te
niacutea
la liacute
nea
de p
adre
s co
rred
ores
Des
pueacutes
de
una
noch
e de
EJF
no
se o
bser
varo
n ca
mbi
os n
otab
les
en
el B
DNF
Arik
awa
et a
l (2
010)
4131
9 m
ujer
es joacute
vene
s se
dent
aria
s sa
nas
(con
trol =
25
3 plusmn
35
antildeos
y
expe
rimen
tal =
25
4 plusmn
34
antildeos
)
Expe
rimen
tal
EJF
De la
s 31
9 pa
rtici
pant
es 1
66 fu
eron
ubi
cada
s en
el
grup
o de
EJF
y d
ebiacutea
n co
rrer
por
30
min
5 v
eces
por
se
man
a du
rant
e 16
sem
anas
la
inte
nsid
ad fu
e au
men
tand
o ca
da 4
sem
anas
has
ta a
lcan
zar v
alor
es d
el
80‑8
5 d
e la
frec
uenc
ia c
ardiacute
aca
maacutex
ima
para
su
edad
re
spec
tiva
El g
rupo
de
cont
rol (
153
parti
cipa
ntes
) tuv
o qu
e m
ante
ner s
us n
ivel
es d
e ac
tivid
ad fiacute
sica
nor
mal
es
Con
el p
roto
colo
llev
ado
a ca
bo e
n es
te
traba
jo n
o se
enc
ontra
ron
cam
bios
si
gnifi
cativ
os e
n va
rias
de la
s va
riabl
es q
ue s
e es
taba
n m
idie
ndo
ent
re la
s cu
ales
se
enco
ntra
ban
los
nive
les
de IG
F‑1
tom
ados
a
nive
l de
la s
angr
e
Corr
eia
et a
l (2
010)
4216
hom
bres
joacuteve
nes
sano
s (2
64
plusmn 3
7 antilde
os)
Expe
rimen
tal
EJF
Se e
valu
oacute la
fuer
za c
onceacute
ntric
a pr
oduc
ida
por
la
exte
nsioacute
n y
flexi
oacuten d
e la
rod
illa
y el
cod
o en
dos
diacutea
s di
fere
ntes
rea
lizan
do 5
ser
ies
de 1
0 re
petic
ione
s ca
da
una
de 6
0 s
de d
urac
ioacuten
Sie
mpr
e se
com
enzoacute
con
el
braz
o do
min
ante
y e
l des
cans
o en
tre
serie
s er
a de
40
s
Con
los
resu
ltado
s de
est
e es
tudi
o se
not
a qu
e un
a se
sioacuten
agu
da d
e co
ntra
resi
sten
cia
no
gene
ra c
ambi
os s
igni
ficat
ivos
en
los
nive
les
de B
DNF
en p
lasm
a de
suj
etos
san
os q
ue
hace
n m
ovim
ient
os d
e br
azos
y ro
dilla
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
62
Rev Mex Neuroci 201819
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Goek
int
et a
l (2
010)
4323
suj
etos
sed
enta
rios
un
grup
o ex
perim
enta
l (2
01
plusmn 0
4 antilde
os) y
un
grup
o de
co
ntro
l (21
50
plusmn 0
8 antilde
os)
Expe
rimen
tal
EJF
El g
rupo
exp
erim
enta
l est
uvo
conf
orm
ado
por 1
2 ho
mbr
es y
3 m
ujer
es S
e to
moacute
el 1
RM (m
ayor
can
tidad
de
pes
o qu
e se
pue
de le
vant
ar d
e un
det
erm
inad
o ej
erci
cio
y de
man
era
corr
ecta
una
sol
a ve
z) p
ara
6 di
fere
ntes
EJF
y la
fuer
za to
tal m
uscu
lar s
e ca
lcul
oacute co
n ba
se a
est
os 6
EJF
La
dura
cioacuten
del
trat
amie
nto
fue
de
10 s
eman
as c
on u
na p
artic
ipac
ioacuten
de 3
vec
es p
or
sem
ana
La
carg
a se
fue
incr
emen
tand
o en
ses
ione
s es
peciacute
ficas
y n
o se
incl
uyoacute
ning
uacuten ti
po d
e EJ
F ae
roacutebi
coEl
gru
po d
e co
ntro
l est
uvo
conf
orm
ado
por 6
hom
bres
y
2 m
ujer
es a
los
cual
es s
e le
s pi
dioacute
que
cont
inua
ran
con
su ru
tina
norm
al y
no
inic
iara
n ni
ngun
a ac
tivid
ad fiacute
sica
du
rant
e la
s 10
sem
anas
del
pro
cedi
mie
nto
Aunq
ue s
e es
pera
ba e
ncon
trar q
ue lo
s re
sulta
dos
del B
DNF
y el
IGF‑
1 es
tuvi
eran
in
crem
enta
dos
en e
l gru
po e
xper
imen
tal
no s
e ob
serv
aron
dife
renc
ias
sign
ifica
tivas
en
las
med
icio
nes
real
izada
s a
nive
l per
ifeacuteric
o de
spueacute
s de
una
ses
ioacuten
agud
a ni
de
10
sem
anas
de
trata
mie
nto
entre
am
bos
grup
os
De S
ouza
Val
e
et a
l (2
009)
4435
muj
eres
repa
rtida
s en
un
gru
po d
e fu
erza
(6
608
plusmn 3
37
antildeos
) ot
ro d
e en
trena
mie
nto
aeroacute
bico
ac
uaacutetic
o (6
869
plusmn 4
70
antildeos
) y u
n gr
upo
de
cont
rol (
688
0 plusmn
541
antildeo
s)
Expe
rimen
tal
EJF
Se fo
rmar
on tr
es g
rupo
s di
fere
ntes
que
se
man
tuvi
eron
en
sus
con
dici
ones
por
12
sem
anas
El g
rupo
de
cont
ra
resi
sten
cia
(n =
12)
tuvo
4 s
eman
as d
e ad
apta
cioacuten
y 8
se
man
as d
e tra
bajo
esp
eciacutefi
co re
aliza
ndo
3 se
sion
es p
or
sem
ana
de 5
0 m
in c
ada
una
El g
rupo
aer
oacutebic
o ac
uaacutetic
o (n
= 1
3) e
fect
uoacute 3
ses
ione
s po
r sem
ana
de
50 m
in c
ada
una
y el
gru
po d
e co
ntro
l (n
= 10
) con
tinuoacute
co
n su
s ac
tivid
ades
nor
mal
es y
aco
rdoacute
no p
artic
ipar
en
ning
una
activ
idad
fiacutesi
ca re
gula
r dur
ante
la a
plic
acioacute
n de
l est
udio
El g
rupo
de
cont
ra re
sist
enci
a ob
tuvo
re
sulta
dos
maacutes
ele
vado
s en
la v
aria
ble
de
IGF‑
1 h
acie
ndo
la c
ompa
raci
oacuten d
e pr
etes
t a
post
est y
tam
bieacuten
cua
ndo
se a
naliz
oacute en
tre
grup
os P
or s
u pa
rte e
l gru
po a
eroacuteb
ico
no
mej
oroacute
sus
nive
les
de IG
F‑1
entre
med
icio
nes
ni ta
mpo
co c
ompa
raacutend
olo
con
el g
rupo
de
cont
rol
Garth
e e
t al
(201
6)45
30 ra
tone
s he
mbr
a C5
7BL
6N (6
‑8 s
eman
as)
Expe
rimen
tal
Amba
sCa
da g
rupo
est
uvo
conf
orm
ado
por u
n to
tal d
e 10
ra
tone
s y
a la
mita
d de
los
rato
nes
de la
s co
ndic
ione
s ex
perim
enta
les
se le
s in
yect
oacute un
a su
stan
cia
(TM
Z) q
ue
dism
inuiacute
a la
s pr
obab
ilida
des
de n
euro
geacutene
sis
Los
gr
upos
fuer
on e
l de
EJF
con
una
rued
a pa
ra c
orre
r que
lo
s ra
tone
s po
diacutean
usa
r lib
rem
ente
el d
e EA
en
el q
ue
los
rato
nes
esta
ban
todo
s en
una
mis
ma
caja
con
ju
guet
es c
asas
y u
n la
berin
to y
el g
rupo
de
cont
rol
cuyo
s an
imal
es s
oacutelo
debiacute
an p
erm
anec
er e
n la
jaul
a
El E
JF a
eroacuteb
ico
aum
enta
la p
rolif
erac
ioacuten
de
ceacutelu
las
prec
urso
ras
y c
on e
sto
tam
bieacuten
la
prob
abili
dad
de q
ue h
aya
neur
ogeacuten
esis
a n
ivel
de
l giro
den
tado
Ade
maacutes
el E
A en
cie
rta
man
era
prod
uce
mej
oras
en
las
tare
as q
ue s
e lle
varo
n a
cabo
per
o lo
s au
tore
s m
enci
onan
qu
e se
pod
riacutea d
eber
a u
na n
euro
geacutene
sis
asoc
iada
maacutes
a n
ivel
del
hip
ocam
po y
que
co
nlle
va a
una
mej
ora
en la
s es
trate
gias
de
buacutesq
ueda
de
obje
tos
esco
ndid
os L
os
resu
ltado
s fu
eron
muy
dife
rent
es c
uand
o se
le
s ad
min
istroacute
la s
usta
ncia
(TM
Z) q
ue s
uprim
e la
neu
rogeacute
nesi
s s
in e
mba
rgo
la c
ondi
cioacuten
de
EJF
mos
troacute lo
s m
ejor
es c
ambi
os c
uand
o Se
co
mpa
roacute c
on la
var
iabl
e EA
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
63
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Mon
teiro
et a
l (2
014)
46Ra
tone
s ad
ulto
s m
acho
Sw
iss
(8‑1
2 se
man
as) y
20
rato
nes
juve
nile
s m
acho
Sw
iss
(25‑
30 d
iacuteas)
Expe
rimen
tal
EALo
s ra
tone
s fu
eron
div
idid
os e
n cu
atro
gru
pos
los
cual
es p
erm
anec
iero
n en
su
cond
icioacute
n en
tre 7
y 1
0 diacute
as
El g
rupo
de
cont
rol s
e di
vidi
oacute en
5 ra
tone
s po
r cad
a ca
ja
plaacutes
tica
estaacute
ndar
el g
rupo
de
aisl
amie
nto
soci
al
cons
taba
de
un uacute
nico
ratoacute
n po
r caj
a e
l gru
po d
e EA
ta
mbi
eacuten e
stab
a fo
rmad
o po
r 5 a
nim
ales
por
caj
a co
n m
ater
iale
s y
jugu
etes
y e
l uacutelti
mo
grup
o fu
e el
de
aisl
amie
nto
enriq
ueci
do
Los
resu
ltado
s de
mos
traro
n un
aum
ento
en
el
nuacutem
ero
de n
ueva
s ne
uron
as a
niv
el d
el g
iro
dent
ado
y el
bul
bo o
lfato
rio p
ara
amba
s co
ndic
ione
s de
EA
sin
em
barg
o lo
s an
imal
es
del g
rupo
de
EA m
ostra
ron
form
acioacute
n de
una
ca
pa d
e ceacute
lula
s gr
anul
ares
Si s
e co
mpa
ran
los
grup
os d
e ai
slam
ient
o lo
s in
vest
igad
ores
no
taro
n qu
e a
unqu
e la
pro
ducc
ioacuten
de
neur
onas
fue
men
or l
os a
nim
ales
con
EA
tuvi
eron
resu
ltado
s m
aacutes fa
vora
bles
Ross
i et
al
(200
6)47
Rato
nes
knoc
kout
he
tero
cigo
tos
para
BDN
F y
rato
nes
care
ntes
de
neur
otro
fina
4 (N
T‑4)
ad
emaacutes
de
otro
s ra
tone
s pe
rtene
cien
tes
a la
mis
ma
cam
ada
Expe
rimen
tal
EASe
form
aron
dos
gru
pos
con
igua
l can
tidad
de
mac
hos
y he
mbr
as (2
‑3 p
or c
aja)
el p
rimer
o co
ntab
a co
n un
a co
ndic
ioacuten
estaacute
ndar
y e
l seg
undo
fue
de E
A co
n ju
guet
es
y un
a ru
eda
Los
ani
mal
es p
erm
anec
iero
n en
cad
a co
ndic
ioacuten
por 8
sem
anas
Los
resu
ltado
s de
mos
traro
n qu
e la
falta
de
BDN
F pe
ro n
o de
NT‑
4 s
uprim
e el
incr
emen
to
de la
neu
rogeacute
nesi
s in
duci
do p
or la
exp
osic
ioacuten
a un
am
bien
te d
e EA
Est
o de
mue
stra
la
impo
rtanc
ia q
ue ti
ene
el B
DNF
para
la
estim
ulac
ioacuten
de la
neu
rogeacute
nesi
s en
los
adul
tos
Brow
n e
t al
(200
3)48
42 ra
tone
s he
mbr
a C5
7BL
6(3
mes
es)
Expe
rimen
tal
Amba
sSe
form
aron
3 g
rupo
s en
tota
l un
o de
con
trol (
en c
ajas
no
rmal
es)
otro
teniacute
a ru
edas
par
a ha
cer E
JF y
el t
erce
ro
era
de E
A A
los
13 d
iacuteas
del e
xper
imen
to 6
ani
mal
es d
e ca
da g
rupo
fuer
on s
epar
ados
par
a re
aliza
rles
unos
anaacute
lisis
y
los
rest
ante
s pe
rman
ecie
ron
30 d
iacuteas
maacutes
en
cada
una
de
sus
cond
icio
nes
hast
a cu
mpl
ir un
tota
l de
43 d
iacuteas
El E
JF lo
groacute
estim
ular
la n
euro
geacutene
sis
en e
l hi
poca
mpo
por
med
io d
e la
pro
lifer
acioacute
n de
ceacute
lula
s pr
ogen
itora
s m
ient
ras
que
el E
A lo
groacute
apor
tar c
ondi
cion
es ta
les
com
o au
men
to d
e la
su
perv
iven
cia
de c
eacutelul
as p
roge
nito
ras
y de
ne
uron
as in
mad
uras
Gusm
atildeo e
t al
(201
2)49
Rato
nes
adul
tos
mac
hos
C57B
L6J
(8‑9
sem
anas
) y
rato
nes
joacuteve
nes
mac
hos
Swis
s (2
5‑30
diacutea
s)
Expe
rimen
tal
EASe
form
aron
4 g
rupo
s e
n el
prim
ero
los
anim
ales
es
taba
n al
ojad
os e
n gr
upos
de
5 po
r caj
a e
l seg
undo
el
grup
o ai
slad
o c
ontoacute
con
soacutel
o un
ani
mal
por
caj
a (u
nos
que
perm
anec
iero
n du
rant
e 1
sem
ana
y ot
ros
por 4
) el
te
rcer
o fu
e el
gru
po d
e EA
el c
ual t
uvo
varia
s su
bdiv
isio
nes
una
prim
era
cond
icioacute
n fu
e un
gru
po (1
ra
toacuten
por c
aja)
de
olor
con
est
iacutemul
o no
soc
ial
en d
onde
se
les
pres
enta
ba u
n ol
or d
ifere
nte
por t
odo
un d
iacutea y
al
diacutea
sigu
ient
e se
le c
ambi
aba
por o
tro e
sta
mis
ma
cond
icioacute
n de
olo
r se
aplic
oacute co
n ot
ro g
rupo
per
o co
nfor
mad
o po
r 3 ra
tone
s e
sta
cond
icioacute
n du
roacute u
na
sem
ana
El c
uarto
gru
po fu
e de
olo
r con
est
iacutemul
o so
cial
y
tam
bieacuten
se
divi
dioacute
en s
ubgr
upos
se
expu
so a
los
anim
ales
a u
na c
ombi
naci
oacuten d
e ca
ma
suci
a (o
bten
idas
de
3 ja
ulas
que
con
teniacute
an 5
rato
nes
mac
hos
adul
tos
C57B
L6J
cad
a un
a) y
lim
pia
al i
gual
que
en
la
cond
icioacute
n an
terio
r ha
biacutea
unos
ais
lado
s y
otro
s en
gru
po
que
perm
anec
iero
n po
r 1 s
eman
a
Al fi
nal d
el e
stud
io lo
s au
tore
s de
mos
traro
n qu
e un
a se
man
a ai
slad
o no
es
tan
perju
dici
al
para
tare
as c
omo
la d
e ha
bitu
acioacute
n
disc
rimin
acioacute
n de
olo
res
y as
pect
os d
e an
sied
ad e
n ca
mbi
o e
l gru
po d
e 4
sem
anas
ai
slad
os s
iacute con
toacute c
on re
sulta
dos
sum
amen
te
dife
rent
es O
tro p
unto
a d
esta
car e
s qu
e un
EA
con
olor
per
mite
que
la m
emor
ia s
ocia
l pe
rsis
ta e
n pr
esen
cia
de a
isla
mie
nto
Los
re
sulta
dos
sugi
eren
que
el a
isla
mie
nto
mod
ula
el o
lfato
y la
per
sist
enci
a de
la m
emor
ia
soci
al p
roba
blem
ente
por
mec
anis
mos
in
depe
ndie
ntes
Ta
mbi
eacuten d
emos
traro
n po
r vez
prim
era
que
un
EA e
n ra
tone
s ai
slad
os p
erm
itioacute
un b
uen
dese
nvol
vim
ient
o en
cie
rtas
prue
bas
a tra
veacutes
de u
n m
ecan
ism
o no
nec
esar
iam
ente
re
laci
onad
o co
n el
olfa
to
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
64
Rev Mex Neuroci 201819
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Silv
a e
t al
(201
1)50
50 ra
tone
s m
acho
s Sw
iss
(21
diacuteas
)Ex
perim
enta
lEA
Se d
istri
buye
ron
10 a
nim
ales
por
cad
a un
a de
las
sigu
ient
es c
ondi
cion
es d
uran
te 8
sem
anas
un
grup
o es
taacutend
ar u
no d
e EA
un
terc
er g
rupo
de
empo
brec
imie
nto
ambi
enta
l ot
ro d
e co
mbi
naci
oacuten d
e EA
y
empo
brec
imie
nto
ndashya
que
los
man
tuvi
eron
6 s
eman
as
en u
n EA
y la
s uacutel
timas
2 e
n un
o em
pobr
ecid
ondash y
el
uacuteltim
o gr
upo
fue
igua
l al a
nter
ior p
ero
al re
veacutes
ndashem
peza
ron
con
6 se
man
as e
n un
am
bien
te e
mpo
brec
ido
y te
rmin
aron
las
2 uacutel
timas
en
un E
A
Una
de la
s co
nclu
sion
es a
las
cual
es ll
ega
este
trab
ajo
es q
ue e
l EA
prod
uce
una
may
or
cant
idad
de
neur
ogeacuten
esis
que
las
cond
icio
nes
en la
s qu
e ap
arec
e el
gru
po e
mpo
brec
ido
sin
em
barg
o e
n la
s di
fere
ntes
pru
ebas
co
nduc
tual
es q
ue a
plic
aron
se
dier
on c
uent
a de
que
los
cam
bios
obs
erva
dos
eran
in
depe
ndie
ntes
a la
neu
rogeacute
nesi
s hi
poca
mpa
l
Kobi
lo e
t al
(201
1)51
88 ra
tone
s he
mbr
a C5
7B1
6 (5
sem
anas
)Ex
perim
enta
lAm
bas
Se d
ivid
iero
n 40
rato
nes
en 4
gru
pos
de 1
0 an
imal
es
cada
uno
el p
rimer
o fu
e de
con
trol
el s
egun
do d
e EJ
F (c
on 1
0 ru
edas
al m
ism
o tie
mpo
) el
terc
ero
era
de
EA y
el c
uarto
gru
po d
e EJ
F co
n EA
den
tro d
e la
mis
ma
caja
A lo
s 13
diacutea
s de
l exp
erim
ento
5 a
nim
ales
de
cada
gr
upo
fuer
on s
epar
ados
par
a re
aliza
rles
unos
anaacute
lisis
y
los
rest
ante
s pe
rman
ecie
ron
30 d
iacuteas
maacutes
en
cada
una
de
sus
con
dici
ones
has
ta c
umpl
ir un
tota
l de
43 d
iacuteas
Las
rest
ante
s 48
hem
bras
pas
aron
por
un
proc
edim
ient
o si
mila
r al a
nter
ior y
a lo
s 13
diacutea
s un
as fu
eron
sep
arad
as
y la
s ot
ras
cont
inua
ron
hast
a cu
mpl
ir el
tota
l de
43 d
iacuteas
la
uacuteni
ca d
ifere
ncia
con
los
grup
os a
nter
iore
s es
que
se
les
aplic
oacute un
a pr
ueba
de
cam
po a
bier
to
Cuan
do s
e lle
varo
n a
cabo
las
com
para
cion
es
se d
emos
troacute q
ue lo
s an
imal
es d
e la
s do
s co
ndic
ione
s qu
e te
niacutean
EJF
pre
sent
aron
au
men
to e
n lo
s ni
vele
s de
la p
rote
iacutena
BDN
F m
ayor
pro
lifer
acioacute
n ce
lula
r nuacute
mer
o de
ceacutel
ulas
nu
evas
neu
rona
s y
mej
or d
esen
volv
imie
nto
en
la p
rueb
a de
cam
po a
bier
to q
ue lo
s gr
upos
de
EA y
con
trol
Otro
de
los
dato
s de
mos
troacute q
ue
corr
er in
crem
enta
la n
euro
geacutene
sis
hipo
cam
pal
y de
BDN
F m
adur
o
Fabe
l et
al
(200
9)52
40 ra
tone
s he
mbr
a C5
7B1
6 (8
sem
anas
)Ex
perim
enta
lAm
bas
El e
xper
imen
to d
uroacute
45 d
iacuteas
la p
rimer
a fa
se d
uroacute
10 d
iacuteas
y la
seg
unda
35
diacuteas
Cad
a gr
upo
estu
vo c
ompu
esto
de
10 ra
tone
s y
las
dife
rent
es c
ondi
cion
es fu
eron
la
prim
era
de ra
tone
s co
n un
a ru
eda
en la
prim
era
fase
y
un E
A en
la s
egun
da fa
se l
a se
gund
a co
ndic
ioacuten
cons
toacute
de a
nim
ales
que
est
uvie
ron
en u
na p
rimer
a fa
se c
on E
JF
y en
la s
egun
da p
arte
en
una
cond
icioacute
n co
ntro
l el
te
rcer
gru
po tu
vo u
na c
ondi
cioacuten
con
trol e
n lo
s pr
imer
os
10 d
iacuteas
y lu
ego
35 d
iacuteas
en u
n EA
y e
l uacutelti
mo
grup
o es
tuvo
sie
mpr
e en
una
con
dici
oacuten c
ontro
l 3
diacuteas
ant
es
de q
ue fi
naliz
ara
la p
rimer
a fa
se 5
rato
nes
de c
ada
grup
o re
cibi
eron
una
inye
ccioacute
n de
Brd
U
La c
ombi
naci
oacuten d
e 10
diacutea
s de
EJF
y 3
5 diacute
as e
n un
EA
perm
itioacute
aum
enta
r en
un 3
0 la
ap
aric
ioacuten
de n
ueva
s ne
uron
as p
or lo
que
los
auto
res
sugi
eren
que
el E
JF p
uede
real
izar
una
activ
idad
de
laquoprim
eraquo e
n re
gion
es d
e ne
urog
eacutenes
is c
omo
el h
ipoc
ampo
cua
ndo
los
suje
tos
se v
en e
xpue
stos
ant
e es
tiacutemul
os
cogn
itivo
s ad
icio
nale
s (E
A) T
ambi
eacuten s
e lo
groacute
dem
ostra
r que
la c
ondi
cioacuten
EJF
+ E
A tu
vo
efec
tos
tant
o en
la c
antid
ad d
e ceacute
lula
s qu
e so
brev
ivie
ron
com
o en
la fo
rmac
ioacuten
de n
ueva
s ne
uron
as c
uand
o se
com
para
ron
con
todo
s lo
s gr
upos
Ade
maacutes
el g
rupo
que
est
uvo
con
EJF
y lu
ego
pasoacute
a u
na c
ondi
cioacuten
con
trol t
uvo
mej
ores
resu
ltado
s qu
e la
s co
ndic
ione
s co
ntro
l y c
ontro
l + E
A
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
65
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Sun
et a
l (2
010)
53Ra
tas
mac
hos
Wis
tar (
9 se
man
as)
Expe
rimen
tal
EASe
form
aron
4 g
rupo
s lo
s cu
ales
per
man
ecie
ron
en
cada
con
dici
oacuten a
lrede
dor d
e 4
sem
anas
el p
rimer
gru
po
fue
de u
na c
irugiacute
a si
mul
ada
y am
bien
te re
gula
r ot
ro
grup
o co
n un
a ci
rugiacute
a qu
e ca
usoacute
una
hipo
perfu
sioacuten
ce
rebr
al c
roacuteni
ca y
se
man
tuvi
eron
en
un a
mbi
ente
re
gula
r y
los
dos
grup
os re
stan
tes
tam
bieacuten
reci
bier
on
una
ciru
giacutea
sim
ulad
a y
una
hipo
perfu
sioacuten
per
o pe
rman
eciacutea
n en
EA
6 h
diacutea
Los
anim
ales
de
hipo
perfu
sioacuten
tuvi
eron
niv
eles
de
la p
rote
iacutena
BDN
F a
nive
l del
hip
ocam
po s
in
emba
rgo
los
que
se e
stuv
iero
n po
r 6 h
den
tro
de u
n EA
logr
aron
rest
aura
r los
niv
eles
de
BDN
F lo
cua
l se
asoc
ia c
on u
na m
ejor
a en
la
prod
ucci
oacuten d
e nu
evas
neu
rona
s
Mus
troph
et
al
(201
2)54
32 ra
tone
s he
mbr
a C5
7B1
6 (5
sem
anas
)Ex
perim
enta
lAm
bas
Los
rato
nes
fuer
on d
ivid
idos
en
4 co
ndic
ione
s y
perm
anec
iero
n ah
iacute por
32
diacuteas
el p
rimer
gru
po fu
e am
bien
tal c
ontro
l y
los
anim
ales
se
colo
caro
n in
divi
dual
men
te e
n un
a ca
ja e
l seg
undo
gru
po fu
e de
EA
con
dife
rent
es m
ater
iale
s qu
e se
iban
rota
ndo
cada
4
diacuteas
el t
erce
ro fu
e de
EJF
en
una
rued
a y
el uacute
ltim
o de
EA
+ E
JF d
entro
de
la m
ism
a ca
ja E
n es
tas
tres
uacuteltim
as
cond
icio
nes
todo
s lo
s ra
tone
s es
taba
n de
ntro
de
la
mis
ma
caja
Los
resu
ltado
s su
gier
en q
ue e
l EJF
aer
oacutebic
o es
la v
aria
ble
fund
amen
tal p
ara
incr
emen
tar l
a pr
oduc
cioacuten
de
nuev
as n
euro
nas
en e
l cer
ebro
ad
ulto
y a
la v
ez m
ejor
ar e
n la
s di
fere
ntes
pr
ueba
s co
gniti
vas
que
se e
jecu
ten
Ade
maacutes
ta
nto
la c
ondi
cioacuten
de
EJF
com
o la
de
EJF
+ EA
au
men
tan
los
valo
res
de n
euro
geacutene
sis
cuan
do
se c
ompa
ran
con
grup
os d
e co
ntro
l o g
rupo
s soacute
lo d
e EA
En
resu
men
par
a es
tos
auto
res
el
EA p
or s
iacute soacutel
o no
pro
duce
los
mis
mos
efe
ctos
qu
e cu
ando
se
com
pone
de
la v
aria
ble
de E
JF
Gobb
o e
t al
(200
4)55
52 ra
tas
mac
ho W
ista
rEx
perim
enta
lEA
Los
anim
ales
se
divi
dier
on e
n 2
grup
os 2
4 es
tuvi
eron
en
caja
s no
rmal
es (3
rata
s po
r caj
a) y
28
en u
n EA
(4 ra
tas
por c
aja)
que
teniacute
a ru
edas
jug
uete
s y
tuacutene
les
Las
rata
s es
tuvi
eron
6 s
eman
as e
n ca
da u
na d
e la
s co
ndic
ione
s
lueg
o d
entro
de
esos
mis
mos
gru
pos
a u
nas
se le
s ap
licoacute
una
ciru
giacutea
sim
ulad
a y
a la
s ot
ras
les
hici
eron
un
a is
quem
ia y
las
volv
iero
n a
colo
car e
n lo
s m
ism
os
ambi
ente
s en
los
que
habiacute
an e
stad
o po
r 4 s
eman
as m
aacutes
La e
xpos
icioacute
n a
un E
A no
pro
tege
con
tra la
peacute
rdid
a de
ceacutel
ulas
pira
mid
ales
en
CA1
en
rato
nes
con
isqu
emia
sin
em
barg
o lo
s re
sulta
dos
de B
DNF
en a
mbo
s gr
upos
de
EA
resu
ltaro
n m
aacutes a
umen
tado
s qu
e lo
s de
los
grup
os d
e la
s ca
jas
norm
ales
per
o soacute
lo e
l gr
upo
de E
A no
ope
rado
mos
troacute d
ifere
ncia
s si
gnifi
cativ
as A
parte
de
las
cond
icio
nes
de
EA p
untu
aron
mej
or e
n la
real
izaci
oacuten d
e ci
erta
s pr
ueba
s en
com
para
cioacuten
con
los
grup
os d
e ca
jas
norm
ales
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
66
Rev Mex Neuroci 201819
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Vayn
man
et a
l (2
004)
5628
rata
s m
acho
Sp
ragu
e‑Da
wle
y (3
mes
es)
Expe
rimen
tal
EJF
Cada
gru
po e
stuv
o fo
rmad
o po
r 7 ra
tas
que
pe
rman
ecie
ron
en s
us re
spec
tivas
con
dici
ones
por
1
sem
ana
Un
grup
o fu
e se
dent
ario
otro
de
EJF
con
inye
ccioacute
n de
cito
crom
o C
otro
gru
po s
eden
tario
y d
e EJ
F co
n in
yecc
ioacuten
de T
rkB‑
IgG
La
cond
icioacute
n de
EJF
se
hizo
con
una
rued
a
La m
ejor
a qu
e se
ve
en m
ucho
s de
los
proc
esos
cer
ebra
les
estaacute
med
iada
por
el
BDN
F en
los
grup
os e
n lo
s cu
ales
se
bloq
ueoacute
la a
ccioacute
n de
l BDN
F (T
rkB‑
IgG)
y p
or e
nde
tam
bieacuten
se
redu
jo e
l ARN
m p
ara
el B
DNF
Las
rata
s qu
e re
aliza
ron
EJF
y re
cibi
eron
el o
tro
tipo
de tr
atam
ient
o pu
ntua
ron
mej
or q
ue la
s se
dent
aria
s qu
e re
cibi
eron
la m
ism
a su
stan
cia
en u
nas
prue
bas
de d
esen
volv
imie
nto
mot
or
Cuan
do s
e hi
zo la
com
para
cioacuten
del
de
senv
olvi
mie
nto
en la
pru
eba
de ra
tas
con
EJF
con
inye
ccioacute
n Tr
kB‑Ig
G se
not
oacute qu
e no
di
feriacutea
sig
nific
ativ
amen
te d
e am
bos
grup
os
con
cito
crom
o C
Hay
una
rela
cioacuten
dire
cta
entre
el B
DNF
y la
exp
resi
oacuten d
e AR
Nm
CRE
B en
los
proc
esos
de
apre
ndiza
je y
mem
oria
Viva
r et
al
(201
3)57
‑Re
visi
oacutenEJ
FEj
erci
cio
y co
gnic
ioacuten
neu
rogeacute
nesi
s y
ejer
cici
o
plas
ticid
ad s
inaacutep
tica
efe
ctos
del
eje
rcic
io e
n la
po
tenc
iaci
oacuten a
larg
o pl
azo
dep
resi
oacuten t
amantilde
o y
mor
folo
giacutea
de e
spin
as d
endr
iacutetica
s e
jerc
icio
y fa
ctor
es
neur
otroacute
ficos
(BDN
F FG
F‑2
NGF
VEG
F IG
F) e
jerc
icio
y
neur
otra
nsm
isor
es y
fact
or d
e re
sist
enci
a
Estu
dios
pre
vios
sug
iere
n qu
e ta
nto
el E
A co
mo
el E
JF in
crem
enta
n la
neu
rogeacute
nesi
s en
el
adu
lto n
o ob
stan
te e
stud
ios
reci
ente
s pr
opon
en q
ue s
oacutelo
el E
JF a
umen
ta la
pr
oduc
cioacuten
de
nuev
as n
euro
nas
en e
l giro
de
ntad
o A
dem
aacutes s
e le
atri
buye
n m
odifi
caci
ones
en
plas
ticid
ad s
inaacutep
tica
es
pina
s de
ndriacutet
icas
neu
rotro
finas
y
angi
ogeacuten
esis
Dent
ro d
el h
ipoc
ampo
hay
may
or p
rodu
ccioacute
n de
BDN
F qu
e au
men
tan
por
con
sigu
ient
e e
l re
ndim
ient
o de
tare
as q
ue s
e rig
en p
or m
edio
de
l giro
den
tado
Kita
(201
4)58
‑Re
visi
oacutenEJ
FEj
erci
cio
y ap
rend
izaje
y tr
asto
rnos
psi
quiaacute
trico
s re
laci
onad
os c
on e
l eje
rcic
io y
el e
streacute
sEl
EJF
pue
de m
ejor
ar lo
s deacute
ficits
de
apre
ndiza
je y
mem
oria
red
ucie
ndo
los
siacutent
omas
de
estreacute
s co
mo
depr
esioacute
n y
ansi
edad
ade
maacutes
de
indu
cir a
l mis
mo
tiem
po
la n
euro
plas
ticid
ad E
l med
io p
or e
l cua
l se
cree
que
suc
ede
todo
est
o es
que
el E
JF
activ
a el
eje
HPA
la
neur
ogeacuten
esis
hip
ocam
pal
y la
tran
smis
ioacuten
de m
onoa
min
as
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
67
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Beau
quis
et
al
(201
0)59
20 ra
tone
s m
acho
C5
7B1
6 (1
6 se
man
as)
Expe
rimen
tal
EASe
col
ocar
on 1
0 ra
tone
s en
cad
a un
a de
las
cond
icio
nes
(dia
beacutetic
os y
no
diab
eacutetic
os) y
10
desp
ueacutes
de h
aber
les
inye
ctad
o un
a su
stan
cia
llam
ada
estre
ptoz
otoc
ina
Sep
arar
on a
la m
itad
de lo
s an
imal
es
de c
ada
grup
o en
una
caj
a no
rmal
y e
n ot
ra c
on
EA (t
ubos
jug
uete
s c
asas
ent
re o
tras
cosa
s)
Perm
anec
iero
n en
cad
a co
ndic
ioacuten
por 1
0 diacute
as
Con
este
est
udio
se
dem
ostroacute
que
la c
ondi
cioacuten
de
dia
beacutetic
o tie
ne u
n im
pact
o en
el s
iste
ma
nerv
ioso
cen
tral
dond
e lo
s ef
ecto
s se
refle
jan
en a
ltera
cion
es e
n el
hip
ocam
po e
im
pedi
men
tos
en la
neu
rogeacute
nesi
s ad
ulta
Cu
ando
los
anim
ales
se
vier
on a
nte
el E
A s
e pr
omov
ioacute la
pro
lifer
acioacute
n ce
lula
r di
fere
ncia
cioacuten
y s
uper
vive
ncia
de
nuev
as
neur
onas
vas
cula
rizac
ioacuten
del g
iro d
enta
do y
la
com
plej
idad
den
driacuteti
ca d
e la
s ne
uron
as
mad
uras
del
hip
ocam
po m
ejor
aron
Ip e
t al
(200
2)60
20 ra
tas
mac
ho
Spra
gue‑
Daw
ley
(1
9‑20
diacutea
s)
Expe
rimen
tal
EALo
s an
imal
es fu
eron
sep
arad
os e
n 4
grup
os d
e 5
rata
s ca
da u
no y
per
man
ecie
ron
en c
ada
caja
por
17
diacuteas
dos
gr
upos
de
ciru
giacutea
sim
ulad
a (c
aja
norm
al y
caj
a co
n EA
) y
dos
cond
icio
nes
de p
ercu
sioacuten
flui
do la
tera
l (ca
ja
norm
al y
caj
a co
n EA
) La
con
dici
oacuten d
e EA
est
uvo
com
pues
ta p
or tuacute
nele
s ju
guet
es e
scal
eras
ent
re o
tras
cosa
s
La c
rianz
a en
EA
indu
jo u
n au
men
to e
n la
de
nsid
ad d
endr
iacutetica
prin
cipa
lmen
te d
entro
de
la c
orte
za o
ccip
ital
El g
rupo
con
per
cusi
oacuten
tuvo
aum
ento
en
la d
ensi
dad
dend
riacutetic
a
prin
cipa
lmen
te e
n re
gion
es a
leja
das
del s
itio
de la
lesi
oacuten (c
orte
za p
arie
tal c
ontra
late
ral y
co
rteza
occ
ipita
l con
trala
tera
l e ip
sila
tera
l)
Esto
s re
sulta
dos
sugi
eren
que
los
cam
bios
de
ndriacutet
icos
tien
en u
n pa
pel i
mpo
rtant
e en
la
plas
ticid
ad d
el d
esar
rollo
en
anim
ales
con
pe
rcus
ioacuten
TMZ
tem
ozol
amid
a C
A1 r
egioacute
n de
l hip
ocam
po T
rkB‑
IgG
inhi
bido
r de
los
rece
ptor
es d
e tir
osin
qui
nasa
bet
a A
RNm
CRE
ARN
men
saje
ro d
el fa
ctor
de
trans
crip
cioacuten
CRE
B F
GF‑2
fac
tor d
e cr
ecim
ient
o fib
robl
aacutestic
o 2
HPA
eje
hip
otal
aacutemic
o hi
pofis
ario
adr
enal
HIIT
ent
rena
mie
nto
inte
rvaacutel
ico
de a
lta in
tens
idad
1RM
rep
etic
ioacuten
maacutex
ima
En
esta
tabl
a se
incl
uyen
uacuteni
cam
ente
los
estu
dios
que
com
bina
ron
la v
aria
ble
de n
euro
geacutene
sis
con
EJF
o EA
si a
lguacuten
artiacute
culo
com
enta
ba a
cerc
a de
la n
euro
geacutene
sis
per
o es
ta n
o es
taba
aso
ciad
a co
n al
guna
de
las
varia
bles
men
cion
adas
an
terio
rmen
te n
o se
tom
aba
en c
uent
a pa
ra in
clui
rlo d
entro
de
la ta
bla
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
68
Rev Mex Neuroci 201819
hace una combinacioacuten de EJF y EA ya que juntos es cuando se notan maacutes cambios
En materia de neurogeacutenesis EJF EA y estudios en humanos falta mucho por probar aunque los modelos animales han demostrado que se producen cambios Pero ahora hay que intentar observar esas modifica-ciones en las personas y para ello hay que aplicar metodologiacuteas en las que diversas variables de EJF (duracioacuten intensidad frecuencia o tipo de actividad) sean analizadas con diferentes poblaciones Tambieacuten es necesario incluir el EA pues tambieacuten se ha visto que tiene efectos y que hay dos variables a tomar en consideracioacuten las cuales pueden ser medidas indivi-dual o conjuntamente y auacuten maacutes importante es notar queacute se genera a nivel de la persona cuando las dos variables (EJF y EA) entran en juego
Conclusiones
La neurogeacutenesis es un proceso que se ha estudiado y se estudia con diferentes enfoques Uno de ellos se refiere a coacutemo puede modularse o favorecerse y en este contexto los efectos del EJF y el EA han sido posiblemente los maacutes investigados De lo discutido durante el presente trabajo es fundamental mencionar que ambas variables es decir el EJF y el EA favore-cen la neurogeacutenesis sin embargo la combinacioacuten de ambas condiciones es la que provoca el efecto maacutes significativo Los resultados reportados en la literatura meacutedica no siempre concuerdan principalmente en la magnitud del efecto pero es posible que ello se deba a la gran cantidad de metodologiacuteas diferentes a los tipos y duracioacuten del EJF utilizado y a la variante de EA implementada (fiacutesico social fiacutesicosocial)
Con respecto a la relevancia que el EJF tiene en la modulacioacuten de la neurogeacutenesis auacuten quedan muchos vaciacuteos por cubrir que posiblemente solucionariacutean en parte las inconsistencias encontradas en la bibliografiacutea hay que sistematizar la duracioacuten de las diferentes se-siones de EJF definir mejor los circuitos de entrena-miento donde se combinen varios EJF y se tomen en cuenta variables como la hidratacioacuten la privacioacuten del suentildeo la nutricioacuten y la ingesta de suplementos alimen-ticios que de cierta forma podriacutean influir en la magni-tud de la neurogeacutenesis en la edad adulta
declaracioacuten de conflictos de intereacutes
No existen potenciales conflictos de intereacutes para el autor en este informe cientiacutefico
Fuentes de financiamiento
El autor no ha declarado fuente alguna de financia-miento para este informe cientiacutefico
Bibliografiacutea 1 Aacutelvarez C Olivo J Robinson O Quintero J Carrasco V Ramiacuterez R et al
Efectos de una sesioacuten de ejercicio aeroacutebico en la presioacuten arterial de nintildeos adolescentes y adultos sanos Rev Med Chile 2013141(2)1363-70
2 Olmedialla A Ortega E Candel N Ansiedad depresioacuten y praacutectica de ejercicio fiacutesico en estudiantes universitarias Apunts Med Esport 2010 45(167)175-80
3 Penedo F Dahn J Exercise and well-being a review of mental and physical health benefits associated with physical activity Curr Opin Psy-chiatry 200518(2)189-93
4 Rincoacuten M Efecto del ejercicio en la variabilidad de la frecuencia cardiacuteaca Revista Colombiana de Medicina Fiacutesica y Rehabilitacioacuten 201020(1)24-32 Disponible en httpwwwrevistacmfrorgindexphprcmfrarticleview2926
5 Szabo A Acute psychological benefits of exercise reconsideration of the placebo effect J Ment Health 201322(5)449-55
6 Fiuza C Garatachea N Berger N Lucia A Exercise is the real polypill Physiology (Bethesda) 201328(5)330-58
7 Deacutery N Goldstein A Becker S A role for adult hippocampal neurogene-sis at multiple time scales A study of recent and remote memory in humans Behav Neurosci 2015129(4)435-49
8 Ming GL Song H Adult neurogenesis in the mammalian central nervous system Annu Rev Neurosci 200528223-50
9 Ming GL Song H Adult neurogenesis in the mammalian brain significant answers and significant questions Neuron 201170(4)687-702
10 Rosenzweig M Bennett E Hebert M Morimoto H Social grouping can-not account for cerebral effects of enriched environments Brain Res 1978153(3)563-76
11 Van Praag H Kempermann G Gage F Neural consequences of envi-ronmental enrichment Nat Rev Neurosci 20001(3)191-8
12 Welch B Brown D Welch A Lin D Isolation restrictive confinement or crowding of rats for one year I Weight nucleic acids and protein of brain regions Brain Res 197475(1)71-84
13 Gould E Tanapat P Hastings N Shors T Neurogenesis in adulthood a possible role in learning Trends Cogn Sci 19993(5)186-92
14 Greenough W Cohen N Juraska J New neurons in old brains learning to survive Nat Neurosci 19992(3)203
15 Spalding K Bergmann O Alkass K Bernard S Salehpour M Huttner H et al Dynamics of hippocampal neurogenesis in adult humans Cell 2013153(6)1219-27
16 Eriksson P Perfilieva E Bjoumlrk T Alborn A Nordborg C Peterson D et al Neurogenesis in the adult human hippocampus Nature Med 1998 4(11)1313-7
17 Zhao C Deng W Gage F Mechanisms and functional implications of adult neurogenesis Cell 2008132(4)645-60
18 Benito J Simoacuten C eds Educar para sanar ciencia y conciencia del nuevo paradigma educativo 1a ed EEUU Bubok Publishing 2015 Disponible en httpsbooksgooglecocrbooksid=7XrYCwAAQBAJampp-g=PT17ampdq=proceso+de+neuroplasticidadamphl=esampsa=Xampredir_esc=y-v=onepageampq=proceso20de20neuroplasticidadampf=false
19 Rosenzweig M Bennett E Psychobiology of plasticity effects of training and experience on brain and behavior Behav Brain Res 199678(1)57-65
20 Gage F Neurogenesis in the adult brain J Neurosci 200222(3)612-3 Disponible en httpwwwjneurosciorgcontentjneuro223612fullpdf
21 Gage F Van Praag H Seccioacuten 1 Neurogenesis in adult brain En Davis K Charney D Coyle J Nemeroff C editores Neuropsychopharmacology 5a ed Filadelfia Lippincott Williams amp Wilkins 2002 p 109-17 Disponi-ble en httpwwwacnporgpublicationsneuro5thgenerationaspx
22 Sirerol M Garciacutea J Ceacutelulas madre y neurogeacutenesis en el cerebro adulto En Lazo P Saacutenchez I editores Medicina regenerativa y ceacutelulas madre 1a ed Madrid Arbor 2010 p 79-104 Disponible en httpsbooksgooglecocrbooksid=XDOZWsASVBkCampprintsec=frontcoveramphl=es-v=onepageampqampf=false
23 Ramiacuterez G Beniacutetez G Kempermann G Formacioacuten de neuronas nuevas en el hipocampo adulto neurogeacutenesis Salud Mental 20073(3)12-9
24 Altman J Are new neurons formed in the brains of adult mammals Sciences 1962135(3509)1127-8
25 Altman J Das G Post-natal origin of microneurones in the rat brain Nature 1965207(5000)953-6
26 Sierra A Encinas J Maletic M Adult human neurogenesis from micros-copy to magnetic resonance imaging Front Neurosci 20115(47)1-18
27 Van Praag H Kempermann G Gage F Running increases cell prolife-ration and neurogenesis in the adult mouse dentate gyrus Nat Neurosci 19992(3)266-70
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
69
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
28 Goacutemez F Ying Z Roy R Molteni R Edgerton V Voluntary exercise in-duce a BDNF mediated mechanism that promotes neuroplasticity J Neu-rophysiol 200288(5)2187-95
29 Nokia M Lensu S Ahtiainen J Johansson P Koch L Britton S et al Physical exercise increases adult hippocampal neurogenesis in male rats provided it is aerobic and sustained J Physiol 20167(594)1855-73
30 Olson A Eadie B Ernst C Christie B Environmental enrichment and voluntary exercise massively increase neurogenesis in the adult hippo-campus via dissociable pathways Hippocampus 200616(3)250-60
31 Davenport M Hogan D Eskes G Longman R Poulin M Cerebrovascu-lar reserve the link between fitness and cognitive function Exerc Sport Sci Rev 201240(3)153-8
32 Swain R Harris A Wiener E Dutka M Morris H Theien B et al Pro-longed exercise induces angiogenesis and increases cerebral blood volume in primary motor cortex of the rat Neuroscience 2003117(4) 1037-46
33 Vaynman S Ying Z Goacutemez-Pinilla F Hippocampal BDNF mediates the efficacy of exercise on synaptic plasticity and cognition Eur J Neurosci 200420(10)2580-90
34 Vissing J Andersen M Diemer N Exercise-induced changes in local cerebral glucose utilization in the rat J Cereb Blood Flow Metab 199616(4)729-36
35 Acevedo C Aacutevila J Caacuterdenas L Efectos del ejercicio y la actividad motora sobre la estructura y funcioacuten cerebral Revista Mexicana de Neurociencia 201415(1)36-53 Disponible en httpwwwmedigraphiccompdfsrevmexneurmn-2014rmn141fpdf
36 Houmltting K Roumlder B Beneficial effects of physical exercise on neuroplas-ticity and cognition Neurosci Biobehav Rev 201337(9 Pt B)2243-57
37 Lee T Wong M Lau B Lee J Yau S So K Aerobic exercise interacts with neurotrophic factors to predict cognitive functioning in adolescents Psychoneuroendocrinology 201439214-24
38 Ferreira A Real C Rodriacutegues A Alves A Britto L Short-term moderate exercise is capable of inducing structural BDNF-independent hippocam-pal plasticity Brain Res 20111425111-22
39 Cassilhas R Lee K Fernaacutendes J Oliveira M Tufik S Meeusen R et al Spatial memory is improved by aerobic and resistance exercise through divergent molecular mechanisms Neuroscience 2012202309-17
40 Johnson R Rhodes J Jeffreya S Garland T Mitchella G Hippocampal brain-derived neurotrophic factor but not neurotrophin-3 increases more in mice selected for increased voluntary wheel running Neuroscience 2003121(1)1-7
41 Arikawa A Kurzer M Thomas W Schmitz K No effect of exercise on insulin-like growth factor-I insulin and glucose in young women partici-pating in a 16-week randomized controlled trial Cancer Epidemiol Bio-markers Prev 201019(11)2987-90
42 Correia P Pansani A Machado F Andrade M Silva A Scorza F et al Acute strength exercise and the involvement of small or large muscle mass on plasma brain-derived neurotrophic factor levels Clinics (Sao Paulo Brazil) 201065(11)1123-6
43 Goekint M De Pauw K Roelands B Njemini R Bautmans I Mets T et al Strength training does not influence serum brain-derived neurotro-phic factor Eur J Appl Physiol 2010110(2)285-93
44 De Souza Vale R de Oliveira R Pernambuco C de Meneses Y Novaes J de Andrade A Effects of muscle strength and aerobic training
on basal serum levels of IGF-1 and cortisol in elderly women Arch Ge-rontol Geriatr 200949(3)343-7
45 Garthe A Roeder I Kempermann G Mice in an enriched environment learn more flexibly because of adult hippocampal neurogenesis Hippo-campus 201626(2)261-71
46 Monteiro B Moreira F Massensini A Moraes M Pereira G Enriched environment increases neurogenesis and improves social memory per-sistence in socially isolated adult mice Hippocampus 201424(2)239-48
47 Rossi C Angelucci A Costantin L Braschi C Mazzantini M Babbini F et al Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is required for the enhan-cement of hippocampal neurogenesis following environmental enrich-ment Eur J Neurosci 200624(7)1850-6
48 Brown J Cooper C Kempermann G Van Praag H Winkler J Gage F et al Enriched environment and physical activity stimulate hippocampal but not olfactory bulb neurogenesis Eur J Neurosci 200317(10)2042-6
49 Gusmao I Monteiro B Corneacutelio G Fonseca C Moraes M Pereira G Odor-enriched environment rescues long-term social memory but does not improve olfaction in social isolated adult mice Behavioural Brain Research 2012228(2)440-6
50 Silva C Duarte F Lima T de Oliveira C Effects of social isolation and enriched environment on behavior of adult Swiss mice do not require hippocampal neurogenesis Behav Brain Res 2011225(1)85-90
51 Kobilo T Liu Q Gandhi K Mughal M Shaham Y van Praag H Running is the neurogenic and neurotrophic stimulus in environmental enrichment Learn Mem 201118(9)605-9
52 Schloesser R Lehmann M Martinowich K Manji H Herkenham M En-vironmental enrichment requires adult neurogenesis to facilitate the re-covery from psychosocial stress Mol Psychiatry 201015(12)1152-63
53 Sun H Zhang J Zhang L Liu H Zhu H Yang Y Environmental enrich-ment influences BDNF and NR1 levels in the hippocampus and restores cognitive impairment in chronic cerebral hypoperfused rats Curr Neuro-vasc Res 20107(4)268-80
54 Mustroph M Chen S Desai S Cay E Deyoung E Rhodes J Aerobic exercise is the critical variable in an enriched environment that increases hippocampal neurogenesis and water maze learning in male C57bl6j mice Neuroscience 201221962-71
55 Gobbo O OrsquoMara S Impact of enriched-environment housing on bra-in-derived neurotrophic factor and on cognitive performance after a tran-sient global ischemia Behav Brain Res 2004152(2)231-41
56 Vaynman S Ying Z Goacutemez-Pinilla F Exercise induces BDNF and sy-napsin I to specific hippocampal subfields J Neurosci Res 2004 76(3)356-62
57 Vivar C Potter M van Praag H All about running synaptic plasticity growth factors and adult hippocampal neurogenesis Curr Top Behav Neurosci 201315189-210
58 Kita I Physical exercise can induce brain plasticity and regulate mental function Advances In Exercise amp Sports Physiology 201420(1)1-7
59 Beauquis J Roig P de Nicola A Saravia F Short-term environmental enrichment enhances adult neurogenesis vascular network and dendritic complexity in the hippocampus of type 1 diabetic mice PloS One 2010 5(11)e13993
60 Ip E Giza C Griesbach G Hovda D Effects of enriched environment and fluid percussion injury on dendritic arborization within the cerebral cortex of the developing rat J Neurotrauma 200219(5)573-85
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
5
A Bravo-Oro et al Hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica en pacientes pediaacutetricos
29 posterior a lesiones hipoacutexicas muy similar a lo descrito en adultos310-13
Los mecanismos y las bases neuroanatoacutemicas de la HSP auacuten no se comprenden bien del todo la teoriacutea maacutes aceptada se basa en un desequilibrio del siste-ma nervioso autoacutenomo provocado por una interrup-cioacuten de la regulacioacuten cortical y peacuterdida del control del equilibrio autonoacutemico por disfuncioacuten del hipotaacutelamo y taacutelamo que provoca una respuesta exagerada a los estiacutemulos sensoriales inocuos yo nociceptivos1415
Maacutes adelante describimos siete casos pediaacutetri-cos con HSP analizando la etiologiacutea los hallazgos
neurorradioloacutegicos y el tratamiento utilizado en la Uni-dad de Cuidados Intensivos Pediaacutetricos (UCIP) del Hospital Central Dr Ignacio Morones Prieto
Pacientes y meacutetodos
Se realizoacute un estudio retrospectivo con los pacientes internados en el periodo comprendido entre enero de 2002 y enero de 2017 en la UCIP del Hospital Central Dr Ignacio Morones Prieto con edades de 0 a 15 antildeos Se encontraron 2933 internamientos realizaacutendose una buacutesqueda con los diagnoacutesticos de ingreso de TCE NI tumor en el SNC accidente vascular cerebral (AVC) y
Tabla 1 Medida de evaluacioacuten (PSH‑AM)9
CFS
0 1 2 3 Calificacioacuten
FC lt 100 100‑119 120‑139 ge 140
FR lt 18 18‑23 24‑29 ge 30
TA sistoacutelica lt 140 140‑159 160‑179 ge 180
Temperatura lt 37 37‑379 38‑389 ge 390
Sudoracioacuten No Leve Moderada Severa
Postura No Leve Moderada Severa
CSF Total
FC Frecuencia cardiacuteaca FR Frecuencia respiratoria TA Tensioacuten arterial Grado de severidad Nulo = 0 Leve = 1‑6 Moderado = 7‑12 Severo ge 13
DLT
Las caracteriacutesticas cliacutenicas ocurren al mismo tiempo
Los episodios son de naturaleza paroxiacutestica
Sobreactividad simpaacutetica con estiacutemulos normales no dolorosos
Las caracteriacutesticas persisten por ge 3 diacuteas consecutivos
Las caracteriacutesticas persisten por ge 2 semanas por insulto cerebral
Las manifestaciones persisten a pesar de tratar otros diagnoacutesticos diferenciales
Se administraron medicamentos para disminuir las manifestaciones simpaacuteticas
ge 2 eventos al diacutea
Ausencia de manifestaciones parasimpaacuteticas durante los eventos
Ausencia de otras causas de las manifestaciones
Antecedente de dantildeo cerebral
DLT total
1 punto por cada caracteriacutestica presente Suma CFS + DLT No probable lt 8 Posible = 8‑16 Probable gt 16
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
6
Rev Mex Neuroci 201819
encefalopatiacutea hipoacutexico-isqueacutemica (EHI) secundaria a paro cardiorrespiratorio Se identificaron 627 casos
Para el diagnoacutestico de HSP en este estudio se utili-zaron los criterios establecidos en el consenso de 20149 pero al tratarse de pacientes pediaacutetricos se con-sideraron tambieacuten signos vitales anormales y otras manifestaciones cliacutenicas seguacuten lo publicado por Kirk et al3 Eacutestas son a) taquicardia por encima de 2 DE para la edad b) taquipnea cuando presentaba el doble de frecuencia para su edad c) hipertensioacuten con pre-sioacuten diastoacutelica mayor del percentil 95 para la edad d) fiebre gt 38 ordmC e) distoniacutea (rigidez o postura de des-cerebracioacuten) diagnosticada por los meacutedicos tratantes y f) diaforesis sin tener relacioacuten con otro tipo de padecimiento
Anaacutelisis estadiacutestico
Se utilizoacute el programa Excel 2010 como herramienta estadiacutestica Los intervalos de confianza para la preva-lencia encontrada se basaron en la distribucioacuten normal de probabilidad p plusmn 196 error estaacutendar para la preva-lencia Para la significancia estadiacutestica entre nintildeos y nintildeas se utilizoacute la probabilidad exacta de Fischer ba-sada en la distribucioacuten hipergeomeacutetrica Asimismo para la significancia estadiacutestica en la comparacioacuten con otras prevalencias se empleoacute la distribucioacuten binomial de probabilidad
resultados
De los 627 casos revisados 7 pacientes cumplieron los criterios de HSP con una prevalencia del 112 (IC 95 029-194) En el momento del diagnoacutestico la media de edad fue de 4 antildeos y 10 meses (rango de 1 a 14 antildeos) los pacientes eran 5 nintildeos y 2 nintildeas con una prevalencia no significativa del 117 (IC 95 015-22) y del 101 (IC 95 000-24) respectiva-mente (p = 061) El motivo del ingreso en la UCIP fue en tres pacientes por EHI (428) en dos por TCE severo (285) una meningitis tuberculosa (142) y un tumor en el SNC (142) Todos los pacientes en el momento del diagnoacutestico presentaban un grado III de severidad (CFS)
La HSP se manifestoacute en un rango de 5 a 60 diacuteas de internamiento promedio de 2174 (DE plusmn 1837) y el tratamiento especiacutefico se inicioacute en un rango de 1 a 7 diacuteas promedio de 200 (DE plusmn 207) Los pacientes permanecieron en la UCIP un promedio de 2257 diacuteas (DE plusmn 1032) y el tiempo de hospitalizacioacuten promedio fue de 6114 diacuteas (DE plusmn 5124) Tras haber iniciado el tratamiento farmacoloacutegico estaban asintomaacuteticos en un rango de 3 a 10 diacuteas promedio de 514 (DE plusmn 217) En la tabla 2 se presentan los tratamientos utilizados y la evolucioacuten de los pacientes y en la tabla 3 se re-sumen las dosis de los faacutermacos utilizados para el control de la HSP
Tabla 2 Caracteriacutesticas demograacuteficas etiologiacutea diacuteas de internamiento tratamiento y estado neuroloacutegico
Caso 1 Caso 2 Caso 3 Caso 4 Caso 5 Caso 6 Caso 7
Edad (antildeos) 14 antildeos 1 antildeo 5 antildeos 13 antildeos 11 antildeos 3 antildeos 14 antildeos
Sexo M M F M F M M
Mecanismo TCE EHI NI EHI EHI TCE Tumor
CFS 3 3 3 3 3 3 3
Diacuteas de inicio de la HSP 25 14 6 60 5 8 7
Diacuteas de inicio del tratamiento para la HSP
1 2 1 1 1 7 1
Tiempo de internamiento 65 40 65 180 26 32 20
Tiempo en la UCIP 40 15 12 33 23 25 10
Tratamiento PPN Baclofeno Baclofeno PPN DEX
Baclofeno BPNPPN
Baclofeno
BPNPPN
Baclofeno
BPNPPNGBP
Diacuteas sin HSP 5 4 6 4 4 10 3
Escala de Rankin 6 5 1 5 1 1 6
PPN Propranolol DEX Dexametasona GBP Gabapentin BPN Buprenorfina
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
7
A Bravo-Oro et al Hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica en pacientes pediaacutetricos
Figura 1 Imaacutegenes axiales ponderadas en T2 y T1 simple y con gadolino a nivel del mesenceacutefalo en las que se observan granulomas subaracnoideos y aracnoiditis basal que realzan con el gadolino Tambieacuten hay presencia de hidrocefalia comunicante secundaria a la aracnoiditis ya descrita
Tabla 3 Medicamentos y dosis
Faacutermaco Dosis Viacutea de administracioacuten
Baclofeno 075‑2 mgkg al diacutea Viacutea oral
PPN 1 mgkg al diacutea Viacutea oral
GBP 10 mgkg al diacutea Viacutea oral
BPN 1 microgkg por dosis Intravenoso
En los casos 1 y 2 no se recuperaron las RM En el expediente cliacutenico se reportaba en el primer caso en la TAC edema cerebral severo hematoma epidural y hemorragia intraventricular y en el segundo caso hi-drocefalia en la TAC y en la RM que se realizoacute a los dos meses con presencia de lesiones quiacutesticas en la regioacuten occipital derecha En la revisioacuten de las imaacutege-nes de los otros cinco casos se encontroacute lo siguiente en el caso 3 presencia de hidrocefalia comunicante por aracnoiditis infecciosa con granulomas perimesen-cefaacutelicos y en los valles silvianos que realzan con el gadolinio (Fig 1) en el caso 4 secuelas de evento hipoacutexico-isqueacutemico croacutenico en la porcioacuten maacutes caudal del putaacutemen y nuacutecleo lenticular bilateral (Fig 2) en el paciente 5 se observaron alteraciones de sentildeal por edema citotoacutexico secundario a evento hipoacutexico-isqueacute-mico agudo a nivel de los ganglios basales que compromete al nuacutecleo lenticular y al nuacutecleo caudado bilateralmente (Fig 3) en el caso 6 se encontroacute lesioacuten axonal difusa hemorraacutegica y no hemorraacutegica en la materia blanca de ambos hemisferios cerebrales y ce-rebelo (Fig 4) y en el paciente 7 se detectaron altera-ciones de sentildeal en el dienceacutefalo por lesioacuten neoplaacutesica
e infartos agudos-subagudos en ambos taacutelamos y te-rritorios de las arterias cerebrales posteriores (Fig 5)
discusioacuten
El diagnoacutestico de HSP representa un reto para todo cliacutenico independientemente de la edad del paciente ya que se puede confundir con otras enfermedades como siacutendrome neuroleacuteptico maligno sepsis hiperti-roidismo feocromocitoma o hipertermia maligna entre otras Es un problema cliacutenico poco frecuente que se asocia a un mal pronoacutestico y a un incremento en los diacuteas de internamiento1617
Llama la atencioacuten la baja prevalencia observada en nuestra serie comparada con el 12 reportado en TCE (p = 11 E-25) y el 29 en EHI (p = 16 E-66)310-13 sin embargo ofrece una muy alta significancia estadiacutes-tica aun con la prevalencia maacutes baja del 6 reportada para adultos con TCE (p = 54 E-10)11-13 Un aspecto a tener en cuenta para la baja prevalencia es el adecua-do manejo en la UCIP de los factores de riesgo como hipertensioacuten intracraneal hipoxia y hemorragia entre otros que disminuyoacute el riesgo de desarrollar HSP aunque otro factor pueden ser los criterios diagnoacutesti-cos Recientemente se ha propuesto una escala modificada en la que se excluyeron la sudoracioacuten y la distoniacutea de las manifestaciones cardinales ya que soacutelo se presentan en el 50 de los casos18 lo que nos hace considerar que pudieran existir formas de presentacioacuten parciales y que el padecimiento es subdiagnosticado En nuestra serie todos los pacientes presentaron todas las manifestaciones cliacutenicas y con un grado severo utilizando la CFS
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
8
Rev Mex Neuroci 201819
Figura 2 Cortes axiales y coronales potenciados en densidad de protones y T2 en los que se observa hiperintensidad de sentildeal a nivel de los nuacutecleos lenticulares en la regioacuten maacutes caudal del putamen que representan secuelas de cambios hipoacutexico‑isqueacutemicos croacutenicos
Figura 3 Cortes axiales y coronales en densidad de protones y corte axial con teacutecnica de difusioacuten que muestran cambios en la intensidad de sentildeal del nuacutecleo lenticular y caudado bilaterales y en ambas iacutensulas que representan edema citotoacutexico por cambios hipoacutexico‑isqueacutemicos agudos
Figura 4 Imaacutegenes axiales potenciadas en T1 densidad de protones y susceptibilidad magneacutetica que muestran lesioacuten axonal difusa bilateral a nivel de la sustancia blanca yuxtacortical y loacutebulos temporooccipitales bilaterales otras son hemorraacutegicas subcorticales Hemorragia parenquimatosa cerebelosa subaguda en el aacutengulo pontocerebeloso izquierdo y zonas de contusioacuten no hemorraacutegicas en el hemisferio cerebeloso derecho
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
9
A Bravo-Oro et al Hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica en pacientes pediaacutetricos
La PSH-AM9 se disentildeoacute basaacutendose en pacientes adultos por lo que consideramos que se deben realizar estudios en edad pediaacutetrica para definir los criterios diagnoacutesticos en este grupo y validar la escala en este grupo de edad En el trabajo de Samuel et al se aplicoacute la herramienta de forma retrospectiva en adultos y se reportoacute una sensibilidad del 94 y una especificidad del 3519
Al descartarse el origen epileptogeacutenico de la HSP han ido surgiendo diferentes teoriacuteas sobre queacute estructuras estaacuten involucradas en la generacioacuten de esta respuesta disautonoacutemica Algunos autores han propuesto que las lesiones en el mesenceacutefalo provocan alteraciones en el relevo entre la meacutedula espinal y el hipotaacutelamo y una de las teoriacuteas maacutes aceptadas es el modelo propuesto por Baguley et al conocido como el radio excitadorinhibi-dor en el que se considera que los estiacutemulos aferentes sobre las ceacutelulas simpaacuteticas localizadas en el asta pos-terior de la meacutedula espinal que han perdido su actividad normal provocan que el centro inhibidor localizado en el dienceacutefalo y el tallo cerebral desencadenen una res-puesta exagerada ante pequentildeos estiacutemulos con la con-secuente tormenta disautonoacutemica20
Estudios en modelos animales han demostrado que los outputs autonoacutemicos son regulados por la actividad de la amiacutegdala hipocampo iacutensula ciacutengulo corteza dorsolateral prefrontal y temporal medial lo que hace considerar que diversas estructuras estaacuten conectadas dentro de una red autonoacutemica central que integra la percepcioacuten visceral y las respuestas eferentes autonoacute-micas con emociones y conductas Estos hallazgos se han corroborado en humanos al analizar las lesiones en estudios de neuroimagen funcional en los que se ha reportado que el principal dantildeo se presenta en los
tractos que conectan la corteza insular derecha al bra-zo posterior de la caacutepsula interna ipsilateral Utilizando RM se han encontrado lesiones en la sustancia blanca periventricular cuerpo calloso dienceacutefalo y tronco en-cefaacutelico lo que apoya auacuten maacutes la teoriacutea de que el dantildeo cerebral difuso es maacutes probable que cause HSP1521 Seguacuten la teoriacutea de la disociacioacuten es ocasionada por la disfuncioacuten de los centros autoacutenomos en el dienceacutefalo (taacutelamo o hipotaacutelamo) con sus conexiones corticales subcorticales y tronco cerebral que median la funcioacuten autonoacutemica20 Mrkobrada et al reportaron en pacien-tes pediaacutetricos con EHI afeccioacuten talaacutemica en la RM y lo consideraron como un hallazgo temprano asociado a un peor pronoacutestico22 En nuestra serie no encontra-mos una homogeneidad de alteraciones en la neuroi-magen pues en dos casos observamos lesiones en los nuacutecleos de la base y en un caso en el taacutelamo y aunque es una serie pequentildea podemos concluir que son muacuteltiples las aacutereas anatoacutemicas involucradas en la fisiopatologiacutea de este padecimiento
En la actualidad no se cuenta con una guiacutea que es-tablezca cuaacuteles son los faacutermacos y las dosis eficaces Las alternativas farmacoloacutegicas maacutes utilizadas son morfina y benzodiacepinas intravenosas Se ha repor-tado eficacia con α-agonistas β-bloqueantes bromo-criptina GBP baclofen enteral o intratecal23-28 En nuestra serie en cuatro pacientes se presentoacute la HSP bajo sedacioacuten con midazolam Tres pacientes respon-dieron con monoterapia oral (428) uno con dos faacuter-macos enterales (14) y otros tres pacientes con tres faacutermacos (428) dos enterales y uno intravenoso Soacutelo en tres pacientes se utilizoacute la BPN intravenosa y en un caso se tuvo que suspender el PPN por bradi-cardia sinusal por lo que se reemplazoacute por GBP
Figura 5 Imaacutegenes axiales ponderadas en densidad de protones difusioacuten y T2 con lesioacuten neoplaacutesica en dienceacutefalo e infartos agudos‑subagudos en ambos taacutelamos y loacutebulos occipitales en territorios de las arterias cerebrales posteriores
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
10
Rev Mex Neuroci 201819
A diferencia de lo que se comenta en otros trabajos tres pacientes respondieron favorablemente con baclo-feno y PPN oral y en los tres uacuteltimos casos se utilizoacute la BPN ya que anteriormente no contaacutebamos con el faacutermaco en nuestra institucioacuten A pesar de que no se encontroacute significancia estadiacutestica entre los pacientes que utilizaron BPN y faacutermacos orales se observoacute que los diacuteas de internamiento en el grupo de BPN fue de 26 versus 875 (p = 025) y los diacuteas en la UCIP de 193 versus 25 (p = 039) sin embargo los diacuteas sin HSP fue menor en el grupo sin BPN con 475 versus 56 (p = 035) En el caso de la NI observamos que con la aplicacioacuten de la dexametasona (DEX) intratecal la paciente presentoacute mejoriacutea del cuadro cliacutenico
Aunque hay muy pocos trabajos se ha informado que el uso de la dexmedetomidina α2-agonista selec-tivo de receptores disminuye el riesgo en los pacientes postoperados de TCE para desarrollar HSP en com-paracioacuten con otros sedantes aunque los mismos au-tores concluyen que no ayuda a disminuir las secuelas neuroloacutegicas en este grupo de pacientes2930
Dentro de los cuidados generales se deben evitar los estiacutemulos que desencadenen las manifestaciones au-tonoacutemicas por lo que se recomienda evitar el ruido y los estiacutemulos luminosos intensos permitir pocas visitas al paciente y disminuir al maacuteximo el estiacutemulo taacutectil como evitando los bantildeos con agua friacutea una moviliza-cioacuten innecesaria no utilizar ropa ajustada y prevenir la constipacioacuten3132 La terapia fiacutesica es muy importante en este padecimiento para ayudar a la recuperacioacuten de los pacientes Eacutesta debe ser multidisciplinaria aunque el problema surge a la hora de determinar con queacute tipo de terapia empezar ya que en etapas tempranas como ya se ha mencionado los estiacutemulos pueden pre-cipitar las crisis33 Seis pacientes de nuestro estudio han continuado con la terapia fiacutesica y en vigilancia neuroloacutegica en nuestra institucioacuten Seguacuten la escala de Rankin modificada a un antildeo del padecimiento tene-mos a tres pacientes con nivel 1 a dos pacientes con nivel 5 y a dos maacutes con nivel 6 El paciente 7 fallecioacute a las tres semanas de la HSP por complicaciones pro-pias de la neoplasia Tres de los pacientes reciben antiepileacutepticos con lo que se ha logrado un control de la epilepsia El paciente 1 fallecioacute despueacutes del antildeo secundario a sepsis posterior a la colocacioacuten de placa craneal En nuestra serie a diferencia de lo reportado en otros trabajos334 en un rango de 3 a 10 diacuteas des-pueacutes del inicio de faacutermacos para la HSP los pacientes se encontraban asintomaacuteticos y no se reportaron ma-nifestaciones simpaacuteticas al estimularlos durante la te-rapia fiacutesica A todos los pacientes se les suspendioacute a
los seis meses los faacutermacos para HSP sin recaiacuteda en ninguacuten caso
Conclusiones
La HSP es un padecimiento grave y su reconoci-miento temprano es muy importante pues los princi-pales objetivos son iniciar un tratamiento de inmediato y evitar las complicaciones y la realizacioacuten de estudios innecesarios
Seguacuten nuestra opinioacuten se deben realizar revisiones sistemaacuteticas del trastorno en edad pediaacutetrica con los objetivos de establecer si las manifestaciones cliacutenicas son iguales que en los adultos y para elaborar guiacuteas de tratamiento para pacientes pediaacutetricos
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ninguacuten conflicto de intereses
Fuentes de financiamiento
No se recibioacute ninguacuten financiamiento para la realiza-cioacuten del trabajo
Bibliografiacutea 1 Blackman JA Patrick PD Buck ML Rust RS Jr Paroxysmal autonomic
instability with dystonia after brain injury Arch Neurol 200461(3)321-8 2 Perkes I Baguley IJ Nott MT Menon DK A review of paroxysmal sym-
pathetic hyperactivity after acquired brain injury Ann Neurol 201068(2) 126-35
3 Kirk KA Shoykhet M Jeong JH Tyler-Kabara EC Henderson MJ Bell MJ et al Dysautonomia after pediatric brain injury Dev Med Child Neurol 201254(8)759-64
4 Goh KY Conway EJ DaRosso RC Muszynski CA Epstein FJ Sympa-thetic storms in a child with a midbrain glioma a variant of diencephalic seizures Pediatr Neurol 199921(4)742-4
5 Ramdhani NA Sikma MA Witkamp TD Slooter AJ de Lange DW Pa-roxysmal autonomic instability with dystonia in a patient with tuberculous meningitis a case report J Med Case Rep 20104304
6 Farias-Moeller R Carpenter JL Dean N Wells EM Paroxysmal Sympa-thetic Hyperactivity in Critically Ill Children with Encephalitis and Menin-goencephalitis Neurocrit Care 201523(3)380-5
7 Hinson HE Takahashi C Altowaijri G Baguley IJ Bourdette D Anti-NM-DA receptor encephalitis with paroxysmal sympathetic hyperactivity an under-recognized association Clin Auton Res 201323(2)109-11
8 Strich SJ Diffuse degeneration of the cerebral white matter in severe dementia following head injury J Neurol Neurosurg Psychiatry 195619(3)163-85
9 Baguley IJ Perkes IE Fernaacutendez-Ortega JF Rabinstein AA Dolce G Hendricks HT Paroxysmal sympathetic hyperactivity after acquired bra-in injury consensus on conceptual definition nomenclature and diag-nostic criteria J Neurotrauma 201431(17)1515-20
10 Krach LE Kriel RL Morris WF Warhol BL Luxenberg MG Central au-tonomic dysfunction following acquired brain injury in children Neurore-habil Neural Repair 19971141-5
11 Baguley IJ Slewa-Younan S Heriseanu RE Nott MT Mudaliar Y Nay-yar V The incidence of dysautonomia and its relationship with autonomic arousal following traumatic brain injury Brain Inj 200721(11)1175-81
12 Rabinstein AA Paroxysmal sympathetic hyperactivity in the neurological intensive care unit Neurol Res 200729(7)680-2
13 Hinson HE Sheth KN Manifestations of the hyperadrenergic state after acquired brain injury Curr Opin Crit Care 201218(2)139-45
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
11
A Bravo-Oro et al Hiperactividad simpaacutetica paroxiacutestica en pacientes pediaacutetricos
14 Meyer KS Understanding paroxysmal sympathetic hyperactivity after traumatic brain injury Surg Neurol Int 20145(Suppl 13)S490-2
15 Hinson HE Puybasset L Weiss N Perlbarg V Benali H Galanaud D et al Neuroanatomical basis of paroxysmal sympathetic hyperactivity a diffusion tensor imaging analysis Brain Inj 201529(4)455-61
16 Fernaacutendez-Ortega JF Prieto-Palomino MA Garciacutea-Caballero M Galeas-Loacutepez JL Quesada-Garciacutea G Baguley IJ Paroxysmal sympa-thetic hyperactivity after traumatic brain injury clinical and prognostic implications J Neurotrauma 201229(7)1364-70
17 Bueno Gonzaacutelez AM Corcobado Maacuterquez MC Portilla Botelho M Ambroacutes Checa A Diagnostic challenge of paroxysmal sympathetic hype-ractivity (PSH) associated with diffuse axonal injury (DAI) in head trauma Springerplus 20143752
18 Hinson HE Schreiber MA Laurie AL Baguley IJ Bourdette D Ling GS Early fever as a predictor of paroxysmal sympathetic hyperactivity in traumatic brain injury J Head Trauma Rehabil 201732(5)E50-4
19 Samuel S Lee M Brown RJ Choi HA Baguley IJ Incidence of paroxys-mal sympathetic hyperactivity following traumatic brain injury using as-sessment tools Brain Inj 201832(9)1115-21
20 Baguley IJ The excitatory inhibitory ratio model (EIR Model) an inte-grative explanation of acute automonic overactivity syndromes Med Hypotheses 200870(1)26-35
21 Lv LQ Hou LJ Yu MK Qi XQ Chen HR Chen JX et al Prognostic influence and magnetic resonance imaging findings in paroxysmal sym-pathetic hyperactivity after severe traumatic brain injury J Neurotrauma 201027(11)1945-50
22 Mrkobrada S Wei XC Gnanakumar V Magnetic resonance imaging findings of bilateral thalamic involvement in severe paroxysmal sympa-thetic hyperactivity a pediatric case series Childs Nerv Syst 201632(7) 1299-303
23 Hughes JD Rabinstein AA Early diagnosis of paroxysmal sympathetic hyperactivity in the ICU Neurocrit Care 201420(3)454-9
24 Feng Y Zheng X Fang Z Treatment progress of paroxysmal sympathe-tic hyperactivity after acquired brain injury Pediatr Neurosurg 201550(6) 301-9
25 Raithel DS Ohler KH Porto I Bicknese AR Kraus DM Morphine an effective abortive therapy for pediatric paroxysmal sympathetic hyperac-tivity after hypoxic brain injury J Pediatr Pharmacol Ther 201520(4) 335-40
26 Samuel S Allison TA Lee K Choi HA Pharmacologic management of paroxysmal sympathetic hyperactivity after brain injury J Neurosci Nurs 201648(2)82-9
27 Burton JM Morozova OM Calming the storm dysautonomia for the pediatrician Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care 201747(7)145-50
28 Pozzi M Conti V Locatelli F Galbiati S Radice S Clementi E et al Paroxysmal sympathetic hyperactivity in pediatric rehabilitation patholo-gical features and scheduled pharmacological therapies J Head Trauma Rehabil 201732(2)117-24
29 Tang Q Wu X Weng W Li H Feng J Mao Q et al The preventive effect of dexmedetomidine on paroxysmal sympathetic hyperactivity in severe traumatic brain injury patients who have undergone surgery a retrospective study PeerJ 20175e2986
30 Peng Y Zhu H Chen H Zhu Z Zhou H Zhang S et al Dexmedetomi-dine attenuates acute paroxysmal sympathetic hyperactivity Oncotarget 20178(40)69012-9
31 Letzkus L Keim-Malpass J Anderson J Kennedy C Paroxysmal sym-pathetic hyperactivity in children an exploratory evaluation of nursing interventions J Pediatr Nurs 201734e17-21
32 Letzkus L Addison N Turner L Conaway M Quatrara B Paroxysmal sympathetic hyperactivity and environmental factors a pilot study J Neu-rosci Nurs 201850(2)88-92
33 Thomas A Greenwald BD Paroxysmal sympathetic hyperactivity and clinical considerations for patients with acquired brain injuries a narrati-ve review Am J Phys Med Rehabil 2018 [Epub ahead of print]
34 Baguley IJ Heriseanu RE Nott MT Chapman J Sandanam J Dysau-tonomia after severe traumatic brain injury evidence of persisting ove-rresponsiveness to afferent stimuli Am J Phys Med Rehabil 200988(8) 615-22
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
12
Metilfenidato como auxiliar en pacientes con ansiedad social que reciben escitalopramRafael Jesuacutes Salin-Pascual12 Nayely Fuentes-Romero1 y Andrea Arroyo-Guzmaacuten1
1Departamento de Psiquiatriacutea Facultad de Medicina Universidad Nacional Autoacutenoma de Meacutexico 2Investigador nacional del Sistema Nacional de Investigadores Ciudad de Meacutexico Meacutexico
Revista Mexicana de Neurociencia
artiacuteCulo original
resumen
La ansiedad social (AS) es uno de los trastornos por ansiedad de maacutes alta prevalencia a nivel mundial Los tratamientos de eleccioacuten se centran en los inhibidores de recaptura de serotonina (ISRS) entre los cuales se encuentra el escitalopram (ES) Una estrategia no farmacoloacutegica consiste en la exposicioacuten graduada a las tareas que el paciente evita por temor a quedar en ridiacuteculo hacieacutendolo gradualmente como parte de la terapia cognitivo-conductual Si bien el tratamiento con ISRS dismi-nuye la ansiedad anticipatoria no favorece que los pacientes se expongan a las tareas programadas El metilfenidato es un medicamento utilizado comercialmente en el trastorno por atencioacuten deficiente que tiene un aumento del tono dopamineacutergi-co En el presente estudio se evaluaron dos grupos de pacientes con AS a un grupo se le administroacute ES (10 mgdiacutea) (grupo ES) y al otro una combinacioacuten de ES (10 mgdiacutea) y metilfenidato (20 mg repartido en dos tomas al despertar y antes de comer) (grupo MFES) de manera abierta Se evaluoacute el cambio en la escala de AS de Lebowitz y en la escala de Hamilton para ansiedad al inicio del tratamiento y ocho semanas despueacutes Se siguioacute a los pacientes durante cuatro consul-tas con dos semanas de separacioacuten y se les pidioacute que completaran una serie de tareas de exposicioacuten El estudio fue abierto y se aplicoacute estadiacutestica no parameacutetrica para evaluar los resultados El principal objetivo de este estudio abierto fue evaluar si el efecto reforzador del metilfenidato podriacutea facilitar el desempentildeo de la exposicioacuten graduada a los estiacutemulos generadores de AS Se estudiaron 15 pacientes No hubo diferencia en la calificacioacuten basal de la escala de Liebowitz ni en las escalas Hamilton de ansiedad (HAM-A) basales El grupo MFES mostroacute diferencias significativas en la escala de Leibowitz para la AS (pretratamiento 3329 plusmn 287 vs postratamiento 1371 plusmn 35 prueba del signo de Wilcoxon p lt 0031) mientras que en el grupo ES las diferencias no fueron significativas (pretratamiento 3215 plusmn 52 vs postratamiento 241 plusmn 84 p = 068) Lo mismo se observoacute en la escala de HAM-A El grupo MFES mostroacute diferencias entre los estados de pretratamiento (2185 plusmn 70) y postratamiento (914 plusmn 195) (U de Mann-Whitney p lt 0031) pero no el grupo ES (pretratamiento 2625 plusmn 704 postratamiento 2125 plusmn 74 prueba de Signo de Wilcoxon p = 0125) Tambieacuten hubo diferencias a nivel de las tareas de exposicioacuten en el grupo MFES a lo largo de las ocho semanas del estudio mientras que las diferencias del grupo ES fueron menos significativas Asiacute pues se puede concluir que si bien la monoterapia con ISRS es eficaz como ha sido demostrado en estudios previos en AS la adicioacuten del metilfenidato puede acortar el tiempo de exposicioacuten a las tareas que los pacientes evitan con lo cual se puede lograr un alivio en menos tiempo Se requieren estudios controlados con paradigmas parecidos antes de realizar mayores conclusiones al respecto
Palabras clave Ansiedad social Fobia social ISRS Metilfenidato Terapia cognitivo-conductual
Correspondencia Rafael Jesuacutes Salin-Pascual
Jojutla 37 Casa 7
Col La Joya Del Tlalpan
CP 14090 Ciudad de Meacutexico Meacutexico
E-mail rafasalinpasgmailcom
Disponible en internet 03-01-2019
Rev Mex Neuroci 201819(6)12-19
wwwrevmexneurocienciacom
Fecha de recepcioacuten 20-01-2018
Fecha de aceptacioacuten 04-10-2018
DOI 1024875RMNM18000013
1665-5044copy 2018 Academia Mexicana de Neurologiacutea AC Publicado por Permanyer Meacutexico Este es un artiacuteculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (httpcreativecommonsorglicensesby-nc-nd40)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
13
RJ Salin-Pascual et al Metilfenidato en pacientes con ansiedad social que reciben escitalopram
Estudio piloto del proyecto laquoEstudio doble ciego y controlado de la respuesta en ansiedad social ante el manejo farmacoloacutegico con escitalopram y metilfenidato versus escitalopram y placeboraquo nuacutemero 0662016
Facultad de Medicina UNAM
introduccioacuten
La AS se reconocioacute como tal en la deacutecada de 1960 se incorporoacute al manual de clasificacioacuten y estadiacutestica de los trastornos mentales de la American Psychiatric Associa-tion en su tercera edicioacuten (DSM-III) en la deacutecada de 1980 se diferencioacute la fobia social del resto de fobias sim-ples y en la cuarta edicioacuten del mismo manual de la Ame-rican Psychiatric Association se modificoacute el nombre por el de ansiedad social que incluye temor y malestar fiacutesico relacionados con la mayoriacutea de las situaciones sociales Esta terminologiacutea persiste en el actual manual DSM-51
Siacutentomas y signos de la ansiedad social
El siacutentoma central es un temor excesivo a situacio-nes sociales o a ejecutar alguacuten tipo de actividad frente a personas fuera del ciacuterculo cercano familiar o de
aacutembitos sociales en los que el paciente acostumbra a convivir aunque en las formas extremas denominadas laquoansiedad social generalizadaraquo incluso se evita este tipo de interaccioacuten con la propia familia La persona tiende a avergonzarse por percibir de los demaacutes de manera sesgada una evaluacioacuten negativa2
Hablar en puacuteblico es una de las situaciones que ge-nera ansiedad en cualquier persona aun sin fobia so-cial y eacutesta es la situacioacuten que se refiere como la maacutes comuacuten de todos los siacutentomas en pacientes con AS Otras situaciones temidas por la mayoriacutea de estos pa-cientes incluyen interacciones informales con personas como ir a fiestas reuniones o salir en una cita amorosa las conductas afectivas como el platicar con personas de autoridad o expresar un desacuerdo y situaciones que involucran cierto grado de escrutinio tales como trabajar y ser observado Algunos siacutentomas de la fobia social menos frecuentes son el temor a las pruebas o exaacutemenes de tipo oral (con sinodales o exposicioacuten de temas en comiteacutes de tipo tutorial) comer enfrente de otras personas utilizar teleacutefonos puacuteblicos trabajar leer o escribir cuando se es observado (cabe la posibilidad de que no se le observe del todo pero eacutesta es un aacuterea
Methylphenidate as an aid in patients with social anxiety receiving escitalopram
abstract
Social anxiety (SA) is one of the top anxiety disorders with highest prevalence worldwide Main treatments is focus on Serotonin Selective Recapture Inhibitors (SSRIs) like escitalopram The other nonpharmacological strategy is graduated exposure to a series of particular tasks that the patient avoids for fear of being ridiculized That estrategy is part of cognitive behavioral thera-py Treatment with SSRIs although decreases anticipatory anxiety does not favor that patients could be exposed to some sche-duled tasks Methylphenidate is a drug that is used commercially in attention deficit disorder and has increased dopaminergic tone specially in some reward regions of the brain The main objetive of this open study was to figure out if the reward stimulation of methylphenidate could improve the exposure to SA patientes to social activities that otherwise they avoided at all In this study two groups SA of patients were evaluated Both of them were administered escitalopram 10 mgdaily and in one group the combination of escitalopram 10 mgday and methylphenidate (20mgday - 10 mg Early in the morning and 10 mg before lunch) Change were evaluated on both Lebowitz social anxiety scale and Hamilton anxiety scale at baseline and 8 weeks later Each patient was followed along four consultations two weeks apart and were asked to complete a series of tasks exposure related of the things that they avoided The study was open and nonparametric statistics was applied to evaluate the results Fiveteens patients were studied divided into two groups those with methylphenidate (MPES) and those without (ES) Both groups received escitalopram 10 mgd There were no difference in basal rating scale or scales Liebowitz and HAM-A at basline The methylphe-nidate group and escitalopram showed significant differences in Leibowitz at the end of the study Pretreatment MPES 3329 + 287 postreatment MPES 1371 + 35 (Wilcoxon sign test p lt 0031) While in the group with monotherapy ES Pretreatment and Postreatment were not significant (3215 + 52 vs 241 + 84 p = 068) The same was observed in the HAM-A MPES showed differences between baseline states 2185 + 70 and posttreatment 914 + 195 (U-Mann-Whitney p lt 0031) but not in the group with escitalopram monotherapy pre 2625 + 704 and 2125 + 74 post (Wilcoxon test p = sign 0125) There were also differences in the level of tasks exposure in tne MPES group over the eight-week study while differences in the monotherapy group were significant but smaller It can be concluded that although monotherapy SSRI is effective as has been shown in previous studies in SA the addition of methylphenidate may shorten the exposure time to the tasks that regularly are avoided by the patients so that relief can be achieved in less time They require similar paradigms controlled before major conclusions about studies
Key words Social Anxiety Social Phobia SSRIs Methylphenidate Cognitive behavioral therapy
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
14
Rev Mex Neuroci 201819
de distorsioacuten cognitiva en la que las personas perciben ser el centro de los eventos sociales) utilizar los bantildeos puacuteblicos o cualquier situacioacuten que implique la interac-cioacuten social con desconocidos En casos extremos por ejemplo en la llamada laquoansiedad social generalizadaraquo hay un temor y evitacioacuten para cualquier situacioacuten social que involucre una interaccioacuten con los demaacutes2
Hay que subrayar que aun cuando el paciente evite vincularse socialmente existe un conflicto interior pues necesita y desea este tipo de vinculacioacuten social pero el grado de molestias de tipo neurovegetativo con la sola evocacioacuten o imaginarse que estaacute en una situacioacuten social le activa las reacciones de laquoataque o huidaraquo y ha aprendido a usar la segunda opcioacuten como la llamada laquozona de confortraquo Esto uacuteltimo genera una diferencia significativa con otras formas severas de evitacioacuten so-cial como la personalidad esquizoide las personalida-des esquizotiacutepica y la personalidad pasivo-agresiva3
Los siacutentomas de la AS se pueden categorizar como somaacuteticos cognitivos y conductuales El enrojecimiento y la sudoracioacuten estaacuten dentro de los siacutentomas maacutes co-munes de tipo somaacutetico junto con las palpitaciones temblor de manos malestar abdominal y tensioacuten mus-cular Los siacutentomas de ansiedad pueden ser tan seve-ros que pueden convertirse en un ataque de paacutenico de modo que esta entidad cliacutenica es una de las comorbili-dades maacutes frecuentes pero se diferencia del trastorno por ataque de paacutenico como tal porque este uacuteltimo no es predecible mientras que los activados por la AS siacute y ocurren en un contexto de exposicioacuten social genera-dor de la ansiedad Los siacutentomas cognitivos y emocio-nales incluyen pensamientos desagradables acerca de la situacioacuten en la que se encuentran habitualmente con un tipo de distorsioacuten cognitiva que tiende a exagerar el malestar Hay una sensacioacuten de que la gente los critica o habla mal de ellos Esto los lleva a siacutentomas emocio-nales que pueden bloquear el flujo del pensamiento y la concentracioacuten Las personas con fobia social muy a menudo temen que otras personas descubran lo que les sucede Por ejemplo que detecten su nerviosismo sudoracioacuten enrojecimiento malestar y temblor Tam-bieacuten temen que otros puedan cuestionar o criticar su situacioacuten y juzgarlos como estuacutepidos o ignorantes Pa-radoacutejicamente esto les impide a la larga el practicar y desensibilizarse dentro de las situaciones que temen y ganar al mismo tiempo experiencia y confianza social Algunas de las situaciones que con maacutes frecuencia evitan los pacientes con AS se muestran en la tabla 14
Es comuacuten que la AS se asocie con una ansiedad anticipatoria Por ejemplo en la medida en que se aproxima la fecha de un evento determinado en el que
se tendraacute que exponer o hacer una ejecucioacuten frente a un grupo de gente aumentaraacute el tipo de ansiedad an-ticipatoria lo cual puede llevar a estados de congela-miento o de evitacioacuten del evento Al cabo de lo cual cualquiera que haya sido la decisioacuten tomada si el re-sultado es negativo reforzaraacute la percepcioacuten de invali-dez social y la autoestima disminuiraacute A la larga se puede establecer un cuadro de depresioacuten o un cuadro cliacutenico mixto con ansiedad y depresioacuten los cuales exa-cerban el malestar ante los eventos sociales4
Subtipos de trastorno por ansiedad social
Para algunos investigadores en la AS existe un espec-tro similar al de otros trastornos psiquiaacutetricos denomina-do laquoespectro del trastorno por ansiedad socialraquo en el que hay una variacioacuten en la percepcioacuten de esta condicioacuten vinculada con aspectos culturales Es importante tomar en cuenta que para algunos criacuteticos del sistema de cla-sificacioacuten psiquiaacutetrica la AS es simplemente un extremo de las capacidades de vinculacioacuten que presentan los seres humanos Eacutestas van desde las personas extrover-tidas e histrioacutenicas hasta el tipo de AS generalizada Sin embargo las demandas sociales en los complejos urba-nos universidades consorcios y comercios exigen la interaccioacuten social afectiva como un valor personal5-7
Dentro del espectro de la AS encontramos en primer lugar un rasgo de caraacutecter que se denomina laquotimidezraquo Aunque la mayoriacutea de las personas experimenten perio-dos de timidez (cerca del 90 de los individuos en au-torreportes expresan haber sentido timidez alguna vez en su vida) eacutesta no es sinoacutenimo ni equivalente de fobia social ya que soacutelo una minoriacutea de ellas desarrollaraacuten AS En las escalas que miden el rasgo de personalidad de timidez cuando estaacuten en el rango de mayor severi-dad el 49 fueron tambieacuten diagnosticadas con AS Es posible encontrar una relacioacuten entre timidez y AS pero no son sinoacutenimos pues una persona puede ser extre-madamente tiacutemida sin sufrir AS La principal diferencia radica en que en la segunda alteracioacuten se presenta an-siedad anticipatoria ante un evento en el que hay una probabilidad de exponerse en un contexto social
El surgimiento del temor en los nintildeos hacia los ex-trantildeos se observa entre los 7 y 10 meses de edad es una respuesta considerada normal y disminuye con el tiempo8 En teacuterminos ontogeneacuteticos se ha propuesto que es normal que los nintildeos de 7 a 10 meses tengan temor a los extrantildeos pues esto genera reacciones de alarma hacia sus padres o cuidadores Sin embargo si persiste y se asocia con temor a situaciones no fa-miliares en la infancia se convierte en un predictor
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
15
RJ Salin-Pascual et al Metilfenidato en pacientes con ansiedad social que reciben escitalopram
temprano de fobia social El mutismo selectivo en la infancia es equivalente a la AS en nintildeos y adultos En esta condicioacuten los nintildeos soacutelo hablan con uno de sus padres o hermanos pero no se comunican con los demaacutes miembros de la familia El 100 de nintildeos con mutismo selectivo desarrollan AS y el 70 de los fa-miliares de primer grado tienen algunas formas de AS dentro del espectro antes mencionado910
Se ha propuesto tambieacuten que parte de la psicopato-logiacutea de la AS se deba a una excesiva preocupacioacuten por la imagen corporal sin que llegue a los extremos de la dismorfofobia (los pacientes perciben zonas de su rostro o cuerpo deformes) pero sin claras tenden-cias a la excelencia social o perfeccionismo social en los que no se permiten tener pequentildeos errores o
defectos lo cual les lleva a que se esteacuten monitorizando continuamente
El ES ha demostrado ser uacutetil en la AS11-13 con un buen margen de seguridad y eficacia pero como parte de la terapia cognitivo-conductual en la que se pide a los pacientes con AS que se expongan a situaciones que han evitado como parte de su enfermedad y que las lleven a cabo siendo un obstaacuteculo a vencer
Existe un reporte en la literatura meacutedica reciente del uso del metilfenidato como monoterapia en la AS en dos pacientes adultos que presentaban ademaacutes tras-torno por atencioacuten deficiente14 El antidepresivo ISRS mejora el estado de ansiedad anticipatoria que hace que los pacientes eviten exponerse sin embargo no implica que realicen sus tareas como parte de la
Tabla 1 Ejemplos de situaciones que el paciente evita
Situaciones que evita Calificar del 0 al 10 Muy importante Importante No importante
Contestar el teleacutefono o hablar por eacutel
Contestar a preguntas en clase
Pedir a alguien que salga con eacutel
Preguntar algo al maestro o pedir ayuda
Ir a fiestas bailar o actividades sociales
Enrojecimiento temblor o sudoracioacuten frente a otras personas
Comer con desconocidos
Entrar a una habitacioacuten donde hay otras personas
Dar un reporte o leer delante de otras personas
Salir en una cita
Invitar a un amigo a salir
Permitir que le hagan una fotografiacutea
Participar en un grupo o en clases
Actuar en puacuteblico
Hablar a una figura de autoridad
Iniciar o unirse a una conversacioacuten
Hacer un examen escrito u oral
Hablar a una figura de autoridad
Ser evaluado
Utilizar bantildeos puacuteblicos
Caminar por pasillos con gente desconocida
Trabajar con grupos de adolescentes
Escribir en el pizarroacuten delante de otras personas
Otras actividades
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
16
Rev Mex Neuroci 201819
terapia cognitivo-conductual Esto es el componente motivacional motor se puede amplificar con este esti-mulante del sistema nervioso central
El perfil farmacoloacutegico del metilfenidato es el de un estimulante con una potencia intermedia entre la cafeiacute-na y la cocaiacutena15 Este efecto se logra por un bloqueo de los transportadores de dopamina y norepinefrina (proteiacutenas de recaptura que remueven estos neuro-transmisores de la hendidura sinaacuteptica)1617 Al aumen-tar el tiempo de exposicioacuten de ambas catecolaminas se refuerza el efecto placentero de ciertas acciones
Los pacientes con AS siacute tienen deseo de participar en fiestas discusiones aproximarse a personas que les resultan atractivas pero una serie de disfunciones cognitivas los llevan a anticiparse a la posibilidad de fracasar y la probabilidad de resultar ridiacuteculos o ser rechazados se lo impide Es por esto que se propone que un agente como el metilfenidato pueda ser de uti-lidad en el tratamiento de la AS
objetivos
Evaluar si el aumento de metilfenidato a un trata-miento convencional con un ISRS produce mejores resultados cliacutenicos y en la terapia cognitivo-conductual en pacientes con AS
Meacutetodo
Se estudiaron 15 pacientes con diagnoacutestico de AS seguacuten los criterios del DSM-IV-TR18 en un protocolo abierto de asignacioacuten de aumento de tratamiento a un ISRS el ES maacutes el metilfenidato grupo MFES y grupo ES La asignacioacuten a cada una de las ramas de tratamien-to se hizo mediante una tabla de nuacutemeros aleatoria
Todos los pacientes fueron evaluados con la entre-vista estructurada para el diagnoacutestico psiquiaacutetrico del eje 1 del DSM-IV-TR19 La escala de Liebowitz para la AS contiene 24 reactivos y 2 columnas para evaluar si el reactivo preguntado produce ansiedad y queacute tanto evita de ser posible enfrentar lo que se le pregunta pues una persona puede tener mucha ansiedad para presentarse a exaacutemenes pero si estaacute en la universidad no podraacute evitarlo Tambieacuten se empleoacute la escala de Ha-milton para la ansiedad de 15 reactivos Los pacientes fueron evaluados cada 2 semanas durante un periodo de 8 semanas Los pacientes recibieron ES 10 mgdiacutea (Selective Psicofarma) y ajustaron su toma al desayuno o cena seguacuten si manifestaban somnolencia o no Esta condicioacuten es idiopaacutetica y soacutelo se pidioacute que fuera notifi-cada Los enfermos con metilfenidato recibieron
siempre 10 mg por la mantildeana al despertar y otra ta-bleta de 10 mg al mediodiacutea (Ritalin Novartis)
Con cada uno de los pacientes se elaboroacute una hoja personalizada de tareas a las que se tendriacutean que ex-poner gradualmente En la tabla 1 se ve un ejemplo de esta herramienta Se empezoacute con las tereas a las que ya se podiacutean exponer aunque con cierta ansiedad que en la hoja de tareas de exposicioacuten correspondiacutea a ca-lificaciones de 5 a 6 A todos los pacientes se les entrenoacute en maniobras de relajacioacuten utilizando las teacutec-nicas de respiracioacuten y de contar mentalmente del uno al cuatro en la inhalacioacuten sostener el aire y expiracioacuten asiacute como en ejercicios de relacioacuten isomeacutetrica Esta tarea se hizo dos veces al diacutea durante las ocho sema-nas del estudio A los pacientes se les pidioacute que hicie-ran estos ejercicios de relajacioacuten antes de enfrentarse a su exposicioacuten graduada
En cada visita se calificoacute cada una de las exposicio-nes logradas con el nuacutemero de la escala analoacutegica visual que obtuvieron en las tareas a exponerse en las situaciones generadoras de AS La exposicioacuten repetida a estas situaciones se calificoacute restando puntos a sus calificaciones basales de cada reactivo de la escala Liebowitz A las ocho semanas se volvieron a aplicar las escalas de Liebowitz para la AS y la de Hamilton para la ansiedad y se rellenoacute una hoja de exposicioacuten graduada con el avance maacuteximo logrado La estadiacutesti-ca que se empleoacute fue la no parameacutetrica
resultados
Se estudiaron 15 pacientes 5 mujeres y 10 hombres sus datos demograacuteficos se muestran en las tablas 2 y 3 Los pacientes del grupo MFES teniacutean todos el diagnoacutes-tico de AS generalizada mientras que en el grupo ES cuatro de ocho presentaban la forma no generaliza Sin embargo en cuanto a la calificacioacuten basal de la escala de Liebowitz no hubo diferencias entre el grupo MFES (3329 plusmn 287) y el grupo ES (3212 plusmn 524) Tampoco hubo diferencias en las escalas de HAM-A basales grupo MFES = 2185 plusmn 703 y grupo ES = 2625 plusmn 704
La comparacioacuten entre los valores basales de la escala de Leibowitz y despueacutes del tratamiento en el grupo MFES mostroacute diferencias significativas (pretrata-miento de 3329 plusmn 287 vs postratamiento de 1371 plusmn 35 prueba del signo de Wilcoxon p lt 0031) mientras que en el grupo ES las diferencias pretratamiento y postra-tamiento no fueron significativas despueacutes de ocho se-manas (3215 plusmn 52 vs 241 plusmn 84 respectivamente prueba del signo de Wilcoxon p = 068)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
17
RJ Salin-Pascual et al Metilfenidato en pacientes con ansiedad social que reciben escitalopram
La escala de Hamilton para la ansiedad en el grupo MFES mostroacute diferencias entre el pretratamiento (2185 plusmn 70) y el postratamiento (914 plusmn 195) (prueba de la U de Mann-Withney p lt 0031) pero no en el grupo ES pretratamiento de 2625 plusmn 704 y postratamiento de 2125 plusmn 74 (prueba de signo de Wilcoxon p = 0125)
En la figura 1 se puede apreciar la reduccioacuten de la puntuacioacuten vinculada a las tareas de exposicioacuten Al inicio del estudio se dio una calificacioacuten de 10 a cada uno de los cinco eventos generadores de ansiedad particulares a cada paciente (hablar en puacuteblico pasar al pizarroacuten conocer a gente nueva comer solo con personas desconocidas etc) por eso se partioacute de 50 puntos como calificacioacuten total sobre los cuales se po-driacutea observar una disminucioacuten a lo largo del estudio Existioacute una diferencia significativa en los pacientes del grupo MFES desde la segunda visita del estudio (un mes) en comparacioacuten con el grupo ES mejoriacutea que prosiguioacute hasta la octava semana
Aun cuando ambos grupos mostraron una reduccioacuten en sus tareas a exponerse en el caso del grupo MFES fue de significancia estadiacutestica esto es maacutes del 50 de sus valores basales (prueba de Friedman χ2 de 210 Gl = 3 p lt 00001) mientras que en el grupo ES la res-puesta fue moderadamente significativa a lo largo de las cuatro primeras semanas de seguimiento (prueba de Friedman p lt 001) Si se toma el criterio de respuesta al tratamiento como la reduccioacuten del 50 de los valores de ingreso al estudio encontramos que en el grupo MFES la respuesta fue del 100 para la octava semana (siete de siete pacientes) mientras que en el caso del grupo ES eacutesta fue del 62 sin que los respondedores corres-pondan en particular a alguno de los dos subtipos de AS estudiados (generalizada vs no generalizada) Los efec-tos secundarios reportados por los pacientes fueron miacute-nimos para el ISRS ndashnaacuteuseas por tres diacuteas maacuteximondash y para el metilfenidato ndashnerviosismo dos diacuteas maacuteximondash Ninguacuten paciente pidioacute ser retirado del estudio
discusioacuten
La respuesta y la mejoriacutea de los pacientes con AS con la combinacioacuten MFES fueron significativamente superiores en los paraacutemetros estudiados En un estu-dio previo con metilfenidato como monoterapia se en-controacute una buena respuesta en dos personas con AS y atencioacuten deficiente en la etapa adulta14 Ninguno de los pacientes del presente estudio habiacutea sido diagnos-ticado con atencioacuten deficiente con o sin hiperactividad a lo largo de su vida
En un metaanaacutelisis reciente en el que se evaluaron estudios con ES en AS que fueran doble ciego
Tabla 2 Grupo de MFES
Paciente Diagnoacutestico Geacutenero Edad
AA FS generalizada Masculino 40
AJ FS generalizada Masculino 52
EE FS generalizada Femenino 42
FP FS generalizada Masculino 40
AP FS generalizada Masculino 22
GE FS generalizada Masculino 30
FS Fobia social
Tabla 3 Grupo de ES
Paciente Diagnoacutestico Geacutenero Edad
BC FS generalizada Masculino 25
GC FS generalizada Femenino 45
NC FS no generalizada Femenino 30
RH FS no generalizada Masculino 25
MR FS generalizada Masculino 38
MP FS generalizada Femenino 20
GL FS no generalizada Femenino 40
AR FS no generalizada Femenino 32
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1a 2a 3a 4a
MFES+ES
ES
VISITASPunt
uaci
oacuten v
incu
lada
a la
s ta
reas
de
expo
sici
oacuten
Figura 1 Cambios en la puntacioacuten de las tareas ansiogeacutenicas
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
18
Rev Mex Neuroci 201819
aleatorizados contra placebo y en los que se empleara la escala de Leibowitz del total de 1061 pacientes en 12 semanas este ISRS fue superior al placebo en todas las dosis utilizadas20 Esta situa-cioacuten se presentoacute en nuestro estudio en el que siacute hubo una mejoriacutea de la AS en la monoterapia pero no significativa para el periodo evaluado de dos me-ses aunque siacute se observoacute una mayor exposicioacuten a las tareas que los pacientes evitaban moderadamen-te significativa Es posible que el aumento de la dosis del ISRS hubiera sido una alternativa pues el com-portamiento de estos medicamentos para el manejo de alteraciones por ansiedad siacute tiene una relacioacuten lineal del tipo dosis-respuesta diferente que en la depresioacuten
En nintildeos con AS y atencioacuten deficiente e hiperactivi-dad de edades entre 8 y 18 antildeos que recibieron mo-noterapia con metilfenidato tambieacuten se encontroacute una respuesta de disminucioacuten de la severidad de la AS a la par que las manifestaciones de atencioacuten deficiente21 en donde el efecto ansioliacutetico parece ser paradoacutejico con un agente de activacioacuten dopamineacutergica pero tam-bieacuten se ha reportado con atomoxetina22
Los efectos del MP fueron euforia aumento de la concentracioacuten y mayor actividad psicomotriz lo cual pudo contribuir a que los pacientes pudieran decidirse a ejecutar sus tareas de exposicioacuten ante eventos an-siogeacutenicos para ellos Este efecto fue notable desde la segunda visita en el grupo MFES En cambio lo que reportaban los pacientes del grupo ES fue que se re-dujo la ansiedad pero no se sintieron motivados para exponerse a sus tareas en particular
El metilfenidato como la mayoriacutea de los estimulan-tes produce un aumento en la autoconfianza lo cual aunado a la baja ansiedad por el ISRS puede tener un papel reforzador en sus exposiciones en el paciente con AS Este efecto reforzador ya se habiacutea reportado previamente16
Existe una zona de discusioacuten con respecto a la AS que se refiere a queacute paraacutemetros utilizar para calificar a un paciente como respondedor o con una remisioacuten Si bien en la depresioacuten mayor siacute hay consenso ndashescala de Hamilton para depresioacuten con menos de 7 puntosndash no existe algo similar en la AS por lo que en un me-taanaacutelisis sobre el tema se concluye que en la AS la respuesta es un paraacutemetro suficiente aunque quizaacutes no el maacutes adecuado23
La principal limitacioacuten del presente trabajo fue que se tratoacute de un estudio abierto y con un nuacutemero reducido de pacientes La otra limitante fue la posibilidad de un
efecto adictivo sin embargo en las dosis administradas y por el tiempo limitado eacuteste no ha sido un problema en los pacientes con AS Se estaacute trabajando en un es-tudio controlado con medicioacuten de una serie de variables y un reto con oxitocina Todo ello puede ahondar nues-tro conocimiento en el tratamiento de este tipo de alte-raciones que limitan las capacidades de las personas que lo padecen pues en un mundo globalizado y tan competitivo como el nuestro tener AS es un serio limi-tante para el disfrute de una buena calidad de vida
Conclusiones
El aumento del metilfenidato al tratamiento farmaco-loacutegico de eleccioacuten en la AS como los ISRS y en par-ticular el ES mostroacute ser eficaz en teacuterminos de exposi-cioacuten a las tareas de la terapia cognitivo-conductual y de la atenuacioacuten de la ansiedad asociada a esta condicioacuten
Bibliografiacutea 1 McKay D Current perspectives on the anxiety disorders implications for
DSM-V and beyond Nueva York Springer 2009 2 Robinson TM Social anxiety symptoms causes and techniques Nueva
York Nova Science Publishers 2010 3 Brunello N den Boer JA Judd LL Kasper S Kelsey JE Lader M et al
Social phobia diagnosis and epidemiology neurobiology and pharmaco-logy comorbidity and treatment J Affect Disord 200060(1)61-74
4 Carre A Gierski F Lemogne C Tran E Raucher-Chene D Bera-Potelle C et al Linear association between social anxiety symptoms and neural activations to angry faces from subclinical to clinical levels Soc Cogn Affect Neurosci 20149(6)880-6
5 Liebowitz MR Ninan PT Schneier FR Blanco C Integrating neurobio-logy and psychopathology into evidence-based treatment of social anxie-ty disorder CNS Spectr 200510(10)suppl13 1-11 discussion 12-13 quiz 14-5
6 Thornton-Wells TA Avery SN Blackford JU Using novel control groups to dissect the amygdalarsquos role in Williams syndrome Dev Cogn Neuros-ci 20111(3)295-304
7 Morris CA The behavioral phenotype of Williams syndrome A recogni-zable pattern of neurodevelopment Am J Med Genet C Semin Med Genet 2010154C(4)427-31
8 Ginsburg GS Grover RL Assessing and treating social phobia in children and adolescents Pediatr Ann 200534(2)119-27
9 Cholemkery H Mojica L Rohrmann S Gensthaler A Freitag CM Can autism spectrum disorders and social anxiety disorders be differentiated by the social responsiveness scale in children and adolescents J Autism Dev Disord 201444(5)1168-82
10 Beidel DC Turner SM American Psychological Association Shy children phobic adults nature and treatment of social anxiety disorder 2ordf ed Washington DC American Psychological Association 2007
11 Lele M Joglekar A Escitalopram for social anxiety disorder Br J Psy-chiatry 2005187290-1 author reply 291-2
12 Kasper S Stein DJ Loft H Nil R Escitalopram in the treatment of social anxiety disorder randomised placebo-controlled flexible-dosage study Br J Psychiatry 2005186222-6
13 Asakura S Hayano T Hagino A Koyama T A randomized double-blind placebo-controlled study of escitalopram in patients with social anxiety disorder in Japan Curr Med Res Opin 201632(4)749-57
14 Koyuncu A Celebi F Ertekin E Kahn DA Extended-release Methylphe-nidate Treatment and Outcomes in Comorbid Social Anxiety Disorder and Attention-deficitHyperactivity Disorder 2 Case Reports J Psychiatr Pract 201521(3)225-31
15 Crunelle CL van den Brink W Dom G Booij J Dopamine transporter occupancy by methylphenidate and impulsivity in adult ADHD Br J Psy-chiatry 2014204(6)486-7
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
19
RJ Salin-Pascual et al Metilfenidato en pacientes con ansiedad social que reciben escitalopram
16 Volkow ND Fowler JS Wang GJ Ding YS Gatley SJ Role of dopami-ne in the therapeutic and reinforcing effects of methylphenidate in hu-mans results from imaging studies Eur Neuropsychopharmacol 2002 12(6)557-66
17 Volkow ND Wang GJ Tomasi D Kollins SH Wigal TL Newcorn JH et al Methylphenidate-elicited dopamine increases in ventral striatum are associated with long-term symptom improvement in adults with at-tention deficit hyperactivity disorder J Neurosci 201232(3) 841-9
18 American Psychiatric Association Task Force on DSM-IV Diagnostic and statistical manual of mental disorders DSM-IV-TR 4a ed Washington DC American Psychiatric Association 2000
19 Othmer E Othmer SC The clinical interview using DSM-IV-TR 1a ed Washington DC American Psychiatric Pub 2002
20 Baldwin DS Asakura S Koyama T Hayano T Hagino A Reines E et al Efficacy of escitalopram in the treatment of social anxiety disorder a meta-analysis versus placebo Eur Neuropsychopharmacol 201626(6)1062-9
21 Golubchik P Sever J Weizman A Methylphenidate treatment in children with attention deficit hyperactivity disorder and comorbid social phobia Int Clin Psychopharmacol 201429(4)212-5
22 Snircova E Marcincakova-Husarova V Hrtanek I Kulhan T Ondrejka I Nosalova G Anxiety reduction on atomoxetine and methylphenidate medication in children with ADHD Pediatr Int 201658(6)476-81
23 Bandelow B Baldwin DS Dolberg OT Andersen HF Stein DJ What is the threshold for symptomatic response and remission for major depres-sive disorder panic disorder social anxiety disorder and generalized anxiety disorder J Clin Psychiatry 200667(9)1428-34
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
20
demencia frontotemporal revisioacuten y nuestro punto de vistaIldefonso Rodriacuteguez-Leyva Joseacute Eduardo Oliva-Barrios Santiago Cueli-Barcena Juan Carrizales-Rodriacuteguez Erika Chi-Ahumada y Mariacutea E Jimeacutenez-CapdevilleServicios de Neurologia y Bioquiacutemica Facultad de Medicina Universidad Autoacutenoma de San Luis Potosiacute SLP Meacutexico
Revista Mexicana de Neurociencia
artiacuteCulo dE rEvisioacuten
resumen
La demencia frontotemporal (DFT) constituye un grupo de enfermedades neurodegenerativas con caracteriacutesticas cliacutenicas fisiopatoloacutegicas y anatomopatoloacutegicas particulares Son un verdadero reto para los meacutedicos y no se produce el suficiente avance en el conocimiento para evitarlas detener su progresioacuten yo proporcionar un tratamiento especiacutefico Ahora nos limi-tamos a dar un diagnoacutestico elegante con un pronoacutestico sombriacuteo Es la demencia neurodegenerativa que comienza en personas menores de 65 antildeos Las principales caracteriacutesticas cliacutenicas son manifestaciones conductuales y del lenguaje que definen y permiten clasificar este trastorno Las proteinopatiacuteas involucradas son p-Tau TDP-43 y FUS Las mutaciones maacutes relacionadas ocurren en los genes tau (MAPT) progranulina (PGRN) especialmente el C9orf72 y otros genes menos co-munes La imagen caracteriacutestica es una atrofia lobar frontotemporal que podemos observar en una tomografiacutea computariza-da y auacuten mejor en una resonancia magneacutetica (RM) cerebral Con algunos estudios funcionales en particular como la RMf (resonancia magneacutetica funcional) tomografiacutea computarizada por emisioacuten de fotoacuten uacutenico (SPECT) o tomografiacutea por emisioacuten de positrones (PET) es posible determinar los patrones caracteriacutesticos de anormalidades de los diferentes subtipos de demencias frontotemporales (DFT) La acumulacioacuten de tau puede determinarse por imagen y hay cambios especiacuteficos en las sustancias gris y blancas que se pueden identificar en los subtipos de DFT No hay un tratamiento especiacutefico disponible y soacutelo se prescriben sintomaacuteticos para la cognicioacuten depresioacuten psicosis crisis epileacutepticas alteraciones en el suentildeo yo peacuterdida en la continencia de las emociones tratando de mejorar la calidad de vida de los pacientes y para ayudar a la familia y al cuidador en su manejo Realizar un diagnoacutestico temprano mediante teacutecnicas novedosas y accesibles es el inicio para encontrar formas de prevencioacuten Una opcioacuten que propone nuestro grupo de investigacioacuten consiste en estudiar la piel de los pacientes afectados buscando la presencia de las proteinopatiacuteas cerebrales reflejadas en la piel Esta teacutecnica puede no soacutelo apoyar el diagnoacutestico sino tambieacuten ayudar a comprender la fisiopatologiacutea del problema e incluso evaluar una res-puesta terapeacuteutica
Palabras clave Demencia frontotemporal (DFT) Variante conductual de DFT (DFTvc) Afasia progresiva primaria (APP) Tau TDP-43 C9orf72 Expresioacuten en la piel
Frontotemporal dementia revision and our point of view
abstract
Frontotemporal lobar dementia is a group of neurodegenerative diseases with clinical physiopathological and anatomopa-thological particular characteristics They are a challenge and there is not enough advance in how to avoid them how to
Correspondencia Ildefonso Rodriacuteguez-Leyva
E-mail ilroleyahoocommx
Disponible en internet 03-01-2019
Rev Mex Neuroci 201819(6)20-31
wwwrevmexneurocienciacom
Fecha de recepcioacuten 23-08-2018
Fecha de aceptacioacuten 11-09-2018
DOI 1024875RMNM18000011
1665-5044copy 2018 Academia Mexicana de Neurologiacutea AC Publicado por Permanyer Meacutexico Este es un artiacuteculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (httpcreativecommonsorglicensesby-nc-nd40)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
21
I Rodriacuteguez-Leyva et al Enfoque de la demencia frontotemporal
introduccioacuten
Las DFT son un grupo de enfermedades neurodege-nerativas caracterizadas por cambios importantes en la conducta o peacuterdida progresiva del lenguaje asociados con alteraciones patoloacutegicas localizadas en los loacutebulos temporales y frontales del cerebro El teacutermino degenera-cioacuten lobar frontotemporal (DLFT) se utiliza para aquellos pacientes que cliacutenicamente presentan la enfermedad y tienen evidencia geneacutetica o histopatoloacutegica (biopsia o post mortem) de DFT La DFT es conocida tambieacuten como el laquodesorden de tresraquo por su asociacioacuten a tres siacutendromes cliacutenicos tres variantes histopatoloacutegicas y tres alteraciones geneacuteticas Es la tercera forma maacutes comuacuten de demencia despueacutes de la enfermedad de Alzheimer (EA) y la demencia con cuerpos de Lewy (DCL)1
Epidemiologia
La DFT se manifiesta a los 45-65 antildeos de edad Se-guacuten la Organizacioacuten Mundial de la Salud se estima que hay 475 millones de personas que padecen demencia y otros 77 millones de casos nuevos cada antildeo En Meacute-xico no existen estadiacutesticas de su prevalencia e inci-dencia La EA es la forma maacutes comuacuten de demencia que contribuye al 60-70 de los casos la DFT es la segunda causa maacutes comuacuten de demencia aunque en sujetos menores de 65 antildeos2 es la primera causa de demencia el 10 ocurre en sujetos menores de 45 antildeos y el 30 en mayores de 65 antildeos Si bien se ha considerado una enfermedad infrecuente ahora se re-conoce y diagnostica maacutes sin embargo el diagnoacutestico no es sencillo y el abordaje cliacutenico en ocasiones no es suficiente3
Caso cliacutenico
MAV mujer de 71 antildeos de edad diestra licenciada en contabilidad aunque en ese momento se dedicaba a las labores del hogar Acude a consulta el diacutea 090418 por un cuadro iniciado aparentemente en diciembre del antildeo anterior en el que la familia nota que teniacutea un llanto maacutes faacutecil y se mostraba maacutes callada de lo que habitualmente soliacutea ser Aunque come y duerme bien el cambio con-ductual se asocia a peacuterdida del lenguaje pues pareceriacutea no encontrar las palabras que queriacutea expresar mostran-do falta de fluencia verbal ademaacutes le costaba trabajo encontrar incluso el nombre de sus nietos y cometiacutea errores frecuentes al nominar o intentar expresar algo
Respecto a los antecedentes importantes destaca hipertensioacuten motivo por el cual toma Cozaar (losartaacuten) le quitaron un fibroadenoma de la mama izquierda y le practicaron abdominoplastia esteacutetica y una hernioplas-tia Niega tabaquismo y etilismo Tuvo cinco gestaciones de las que tiene cinco hijos aparentemente sanos
Anteriormente habiacutea sido estudiada meacutedicamente en las ciudades de Monterrey y Guadalajara en donde se le hizo imagen por resonancia magneacutetica (IRM) de craacuteneo y columna cervical y recibioacute tratamiento antiparkinsoniano
La IRM de craacuteneo de tres meses antes muestra atrofia lobar frontotemporal bilateral y asimeacutetrica con importante afeccioacuten de las aacutereas frontal y temporal (principalmente notable a nivel insular) del lado izquier-do (Fig 1)
Sus constantes vitales son TA de 15090 FC de 68 latidos por minuto frecuencia respiratoria (FR) de 21 por minuto T de 362oC peso de 78 kg y talla de 165 cm La
make an early diagnosis how to stop the progression and how to give them a specific treatment Now our limit is only to give an elegant diagnosis with a hopeless prognosis This dementia starts in younger than 65-year-old The principal clinical characteristics are behavioral and language manifestations that define and classified this problem clinically The proteinopa-thies involved are p-Tau TDP-43 and FUS The genetic mutations are related to the tau gene (MAPT) the progranulin gene especially the C9orf72 and others The image is frontotemporal lobar atrophy that we can follow out with computed tomogra-phy scan or magnetic resonance imaging (MRI) of the brain With some specific MRI SPECT or positron emission tomogra-phy functional studies are possible to determinate the characteristic patterns of abnormalities of the different subtypes of discrete fourier transform (DFT) Accumulation of tau is visible by image and specific changes in grey and white matter in the different subtypes of DFT There is not a specific treatment we use symptomatic drugs for cognition depression psycho-sis seizures sleep disorders loss in the continence of the emotions trying to improve the quality of life of the patient and help to the family and the caregiver in the manage To find new and more ways to make an early diagnosis is the beginning of find possibilities for prevention Our research group is proposing the study of the skin on affected patients looking for the presence of the same proteinopathies in the skin that is present in the brain With this technique there can be the possibili-ty not only to support the diagnosis but also understand the pathophysiology and inclusive evaluate the therapeutic answer
Key words Frontotemporal dementia (DFT) DFT behavioral variant (DFTvc) Primary progressive aphasia (APP) Tau TDP-43 C9orf72 Expression in the skin
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
22
Rev Mex Neuroci 201819
exploracioacuten general praacutecticamente no aporta datos rele-vantes solamente un moderado sobrepeso (IMC de 2865)
La exploracioacuten neuroloacutegica muestra un MMSE de 21 puntos con problemas especialmente en la fluencia y la nominacioacuten agramatismo y parafasias fonoloacutegicas acalculia y apraxia idiomotora aunque parece com-prender lee y escribe La exploracioacuten de los nervios craneales fue normal solamente llamoacute la atencioacuten el hecho que parpadeaba poco En el sistema motor soacutelo se observa discreta bradicinesia el tono la masa la fuerza y los reflejos estaacuten conservados Aparentemen-te no hay alteraciones sensitivas y no se encuentran signos cerebelosos ni meniacutengeos
Por el cuadro cliacutenico y la imagen concluimos que la paciente estaba cursando con una DFT en su variante de afasia progresiva primaria (APP) tipo no fluente lo que fue corroborado por la evaluacioacuten neuropsicoloacutegica
Sus estudios de laboratorio se encontraron dentro de los liacutemites normales No se realizaron electroencefalo-grama pruebas geneacuteticas ni biopsia de piel
El diagnoacutestico sugiere que desafortunadamente la paciente estaba cursando con un proceso neurodege-nerativo que su manejo seriacutea principalmente sintomaacute-tico y su pronoacutestico desfavorable a mediano plazo
La paciente es manejada con fluoxetina memantina y rivastigmina que aparentemente tolera y que por lo menos estabilizan su condicioacuten aunque podriacutea ser controversial el manejo con anticolinesteraacutesicos Su uacuteltimo MMSE realizado el 020818 subioacute dos puntos en relacioacuten con el anterior
siacutendromes cliacutenicos
El espectro cliacutenico incluye a) DFT en su variante conductual (DFTvc) b) APP variante semaacutentica (APPvs) y c) APP no fluente Cada una tiene unas ca-racteriacutesticas cliacutenicas que la distinguen de las otras dos sin embargo conforme la enfermedad progresa pue-den traslaparse entre ellas
En general sus principales caracteriacutesticas cliacutenicas consisten en cambios progresivos en el comportamien-to y la personalidad disfuncioacuten ejecutiva y alteracioacuten progresiva en el lenguaje4
demencia frontotemporal variante conductual
Es la variante maacutes comuacuten aproximadamente el 50 de los casos
Siacutentomas
Se observan cambios sutiles en la personalidad y la conducta que progresan con el tiempo La apatiacutea es el siacutentoma inicial maacutes comuacuten aunque tambieacuten se produ-cen peacuterdida en la empatiacutea y simpatiacutea hacia los demaacutes conductas obsesivas y estereotipadas y cambios en la dieta como glotoneriacutea y preferencia por los alimentos dulces Los pacientes afectados muestran dificultad para la resolucioacuten de problemas y para tener flexibili-dad mental y el razonamiento abstracto tambieacuten se encuentra alterado Algunos pacientes pueden mani-festar siacutentomas psicoacuteticos como ilusiones y alucinacio-nes con cierta frecuencia se desinhiben y se muestran hipersexuales y hacen comentarios inapropiados en momentos inadecuados
Examen neuroloacutegico
En estos pacientes se observan siacutentomas de afeccioacuten del loacutebulo frontal anterior Su aspecto personal es de mal aseo e higiene se comportan de manera inadecuada socialmente y se muestran apaacuteticos y en la exploracioacuten neuroloacutegica pueden encontrarse signos de liberacioacuten frontal (signo de la glabela buacutesqueda chupeteo prensioacuten palmomentoniano etc) Se observa un deacuteficit importante en las funciones ejecutivas no asiacute en la me-moria ni en la capacidad visuoespacial Se suele encon-trar a un sujeto perseverativo confabulatorio e impulsivo asiacute como con dificultad para reconocer las expresiones faciales Si mantiene la fluidez fonoloacutegica y semaacutentica puede incluir palabras obscenas de manera repetitiva5
Figura 1 Imagen de resonancia magneacutetica T1 que muestra la atrofia frontotemporal caracteriacutestica con asimetriacutea especiacutefica acorde con una APP en la paciente del caso cliacutenico presentado como ejemplo de la enfermedad
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
23
I Rodriacuteguez-Leyva et al Enfoque de la demencia frontotemporal
afasia progresiva primaria variante no fluente agramatical
Es un desorden frecuentemente asociado a una atro-fia asimeacutetrica generalmente mayor del hemisferio iz-quierdo en comparacioacuten con el derecho
Siacutentomas
Los pacientes con esta variante tienen conservan la memoria la funcioacuten visuoespacial y su comportamien-to pero tienen peacuterdida progresiva en la capacidad para la expresioacuten verbal El habla no es fluida y se lentifica se producen agramatismos parafasias fonoloacutegicas apraxia en el discurso anomia y les cuesta encontrar las palabras adecuadas La comprensioacuten del lenguaje se mantiene por maacutes tiempo pero finalmente se pier-de Otros deacuteficits asociados son la apraxia idiomotora y la acalculia
Examen neuroloacutegico
El paciente presenta peacuterdida de la fluidez verbal dificultad para las encontrar palabras tartamudea y tiene errores gramaticales con una relativa preserva-cioacuten de la comprensioacuten
Puede haber un sutil deacuteficit motor del lado derecho especialmente si hay extensioacuten del involucramiento del loacutebulo frontal izquierdo
Pueden encontrarse signos ataacutevicos y en ocasiones de parkinsonismo (temblor rigidez bradicinesia e ines-tabilidad postural) Los pacientes con diagnoacutestico de paraacutelisis supranuclear progresiva (PSP) y degenera-cioacuten corticobasal (DCB) pueden cumplir todas las caracteriacutesticas de este problema asociado a su parkin-sonismo de base Para el diagnoacutestico se requiere al menos una de las dos caracteriacutesticas principales (agra-matismo en la produccioacuten del lenguaje o esfuerzo e interrupcioacuten del mismo no congruente con la apraxia del habla) y dos de las siguientes caracteriacutesti-cas a) comprensioacuten limitada de oraciones complejas b) comprensioacuten limitada de una palabra aislada y c) no reconocimiento de objetos aislados6
afasia progresiva primaria variante semaacutentica
Siacutentomas
Esta variable tambieacuten se asocia a siacutentomas relacio-nados con el lenguaje particularmente la presencia de
anomia Los pacientes pueden tener un discurso fluen-te estructurado desde el punto de vista sintaacutectico y fonoloacutegico pero tienen problemas para darle significa-do a las palabras Conforme avanza la enfermedad van perdiendo la capacidad de darle la traduccioacuten concep-tual a los objetos Conservan la memoria la orientacioacuten visuoespacial y la memoria autobiograacutefica pero no expresan parafasias foneacutemicas como ocurre en la va-riante no fluente
Examen neuroloacutegico
El paciente muestra dificultad para dar y recibir informacioacuten al conversar comportamiento anormal de-bido al involucramiento del loacutebulo temporal anterior derecho y sus conexiones con la corteza orbitofrontal Si la regioacuten posterior temporal y las aacutereas visuales de asociacioacuten estaacuten afectadas puede desarrollar agnosia visual y aprosopagnosia (incapacidad para reconocer los rostros)
El resto del examen puede ser normal incluyendo los reflejos frontales que se aprecian maacutes tardiacuteamente
El diagnoacutestico de esta variante se hace cuando los pacientes muestran nomenclatura de confrontacioacuten al-terada (es decir dificultad para nombrar o reconocer objetos o dibujos) dificultad en la comprensioacuten de una sola palabra y si tienen al menos tres de los siguientes problemas a) conocimiento del objeto deteriorado b) dislexia superficial (es decir incapacidad para reco-nocer palabras al leerlas como un todo) o disgrafiacutea (al escribirlas) c) repeticioacuten alterada y d) deterioro en la produccioacuten de habla espontaacutenea7
afasia progresiva logopeacutenica
Es una afeccioacuten del lenguaje con caracteriacutesticas distintivas pero no tan comuacuten como las otras dos va-riantes de APP En esta forma de presentacioacuten los pa-cientes no pierden el significado de las palabras como en la variante semaacutentica ni se ve afectada la pronun-ciacioacuten como en la variante no fluente Los pacientes con afasia logopeacutenica exhiben deterioro del lenguaje pero con dificultades maacutes especiacuteficas en nominar y en la sintaxis de las oraciones cuya caracteriacutestica maacutes prominente es la dificultad para encontrar las palabras Estas personas tienen maacutes probabilidades de tener un lenguaje interrumpido con sonidos para llenar las fre-cuentes pausas los errores fonoloacutegicos y la repeticioacuten de las oraciones mal conformadas Su lenguaje suele ser fluido pero puede confundirse con la variable no fluente debido a que el paciente habla lento y hace
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
24
Rev Mex Neuroci 201819
pausas al no encontrar las palabras que va a utilizar para expresarse Esta variante puede llegar a ser un siacutentoma de inicio focal de la EA ya que en estudios de patologiacutea post mortem se ha encontrado que un 46 de ellas corresponden a EA Tambieacuten puede estar mez-clada cliacutenica y patoloacutegicamente con una DCL en el 8 de los casos ser una DLFT en el 23 u otras enfer-medades con un fenotipo similar en el 23
El diagnoacutestico de la variante logopeacutenica requiere la presencia de las siguientes caracteriacutesticas incapaci-dad para la recuperacioacuten de una sola palabra en el lenguaje espontaacuteneo e imposibilidad para la repeticioacuten de oraciones y frases Ademaacutes de tres de las cuatro siguientes caracteriacutesticas para un diagnoacutestico maacutes cer-tero a) errores fonoloacutegicos en el habla y al nombrar con palabras espontaacuteneas b) comprensioacuten alterada de palabras sueltas y objetos c) tener un discurso motor perdido y d) presentar agramatismo franco8
otras formas de presentacioacuten
La DFT puede estar asociada a otros siacutendromes cliacutenicos que por su extensioacuten y caracteriacutesticas no to-camos en esta revisioacuten como la asociacioacuten con la PSP o con la DCB ambas taupatiacuteas caracterizadas por parkinsonismo La primera se asocia a limitacioacuten de la mirada vertical y caiacutedas tempranas y la segunda a un siacutendrome de mano ajena (alieniacutegena) y si es izquierda a APP
Histologiacutea
La acumulacioacuten de las proteiacutenas p-Tau y TDP-43 (transactive response DNA binding protein 43 kDa) caracterizan el 90 de los hallazgos patoloacutegicos con-firmatorios de DLFT el 10 restante corresponde a acumulacioacuten de la proteiacutena FUS (fused in sarcoma RNA binding protein)9
Factores geneacuteticos implicados
En la DFT se puede encontrar un patroacuten autosoacutemico dominante en el que existen familiares de primer grado afectados (40 de los casos)
Existen al menos ocho genes implicados de los cuales tres son las principales mutaciones (50) el gen de la proteiacutena tau asociada a microtuacutebulos (MAPT) en el cromosoma 17 el gen de la proglanulina (PGRN) tambieacuten relacionado al cromosoma 17 y el gen C9orf72 asociado al cromosoma 910
Correlacioacuten cliacutenico-geneacutetica
De acuerdo a la presentacioacuten cliacutenica (fenotipo) se puede inferir el genotipo La variante conductual se puede asociar a mutaciones en cada uno de los genes (no es discriminatoria) Sin embargo en pacientes con la mutacioacuten en MAPT la desinhibicioacuten conductual es la caracteriacutestica mientras que con la mutacioacuten en granu-lina (GRN) y C9orf72 la apatiacutea es la manifestacioacuten tiacutepica
Las mutaciones en GRN estaacuten asociadas con la va-riante no fluente en un tercio de los casos dejando los otros dos tercios para la variable conductual La varia-ble no fluente no se relaciona con MAPT y es raro que se relacione con C9orf72 Las caracteriacutesticas psicoacuteti-cas son maacutes frecuentes en pacientes con expansiones en C9orf7211
Correlacioacuten geneacutetico-patoloacutegica
Gen tau (MAPT)
El gen tau (MAPT) se ubica en 17q21-22 Se ha en-contrado que maacutes de 30 diferentes mutaciones en este gen se relacionan con la DFT Todas las mutaciones se encuentran localizadas entre los exones 9 y 13 y dentro de estas mutaciones se relacionan a un aumento des-proporcionado de las isoformas 3R y 4R que ocasionan cambios en la afinidad de la unioacuten de la tubulina y la actividad estabilizante de los microtuacutebulos
Cualquier exceso de proteiacutena pTau (tau fosforilada) es empaquetado como residuo no digerible que con-forma cuerpos de inclusioacuten (cuerpos de Pick conforma-dos por marantildeas neurofibrilares diferenciables de las de la EA) Los portadores de mutaciones en MAPT se caracterizan por tener depoacutesitos de proteiacutenas tau inso-lubles y agregadas dentro de las neuronas ceacutelulas gliales de la corteza cerebral y otras regiones
El fenotipo cliacutenico de mutaciones de este gen es heterogeacuteneo pero los cambios conductuales la disca-pacidad semaacutentica la peacuterdida de la memoria episoacutedica y el parkinsonismo han sido propuestos como las cla-ves sugerentes de las manifestaciones cliacutenicas12
Gen de la progranulina (PGRN)
La progranulina y la granulina tienen un papel de remodelacioacuten en los tejidos La progranulina es ex-presada en las neuronas y en la microgliacutea El gen estaacute ubicado en 17q21 y esta mutacioacuten aparece en el 5-20 de los pacientes con historia familiar
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
25
I Rodriacuteguez-Leyva et al Enfoque de la demencia frontotemporal
positiva y el 1-5 se relaciona con los de aparicioacuten esporaacutedica Mutaciones en este gen generan codo-nes de paro prematuros que causan peacuterdida de hasta el 50 de la proteiacutena codificada lo que lleva a una enfermedad por haploinsuficiencia caracteri-zada por neuroinflamacioacuten con microgliosis y astro-gliosis en la corteza los hipocampos los taacutelamos y el tallo cerebral
Los portadores de esta mutacioacuten parecen presentar el fenotipo cliacutenico maacutes variado La disfuncioacuten en el lenguaje es comuacuten mientras la enfermedad avanza Los siacutentomas extrapiramidales se pueden presentar en un 40-60 de los casos13
Gen C9orf72 9 (marco de lectura abierta 72 en el cromosoma 9)
Codifica para una proteiacutena citoplasmaacutetica neuronal localizada en terminales presinaacutepticas Mutaciones en este gen parecen ser la anomaliacutea geneacutetica maacutes comuacuten para la DFTvc (11) y para la demencia asociada a la esclerosis lateral amiotroacutefica (23)
Los portadores de la expansioacuten de este gen presen-tan con mayor frecuencia brotes de psicosis con alu-cinaciones e ilusiones14
Otros genes implicados
Se han asociado a la DLFT otras mutaciones como la del gen VCP (que codifica a la proteiacutena que contiene valosina) asociado a la triacuteada cliacutenica de demencia lo-bar frontotemporal miopatiacutea por cuerpos de inclusioacuten y enfermedad de Paget15
Pruebas geneacuteticas
Se realizan las pruebas geneacuteticas para buscar mu-taciones de C9orf72 MAPT y PGRN
Otros biomarcadores son la proteiacutena β amiloide 42 disminuida y el aumento de la proteiacutena p-Tau (Tau fos-forilada) en el LCR que tiene una sensibilidad y espe-cificidad aproximada del 80 para la EA mientras que en la demencia lobar frontotemporal los niveles de tau suelen ser normales o incluso bajos y los de β amiloide 42 son maacutes altos que en el Alzheimer Los niveles seacute-ricos de progranulina pueden manifestar la mutacioacuten de GRN en portadores y pacientes Se encuentran auacuten en proceso de investigacioacuten marcadores en el LCR de cadenas ligeras de neurofilamentos para TDP-43 y progranulina16
neuroimagen
El hallazgo caracteriacutestico de la DFTvc en estudios de neuroimagen es atrofia o hipometabolismo del loacutebulo frontal o temporal anterior derecho
Recientemente se han empleado nuevos meacutetodos diagnoacutesticos con diferentes modalidades de ima-gen (tractografiacutea PET RM funcional entre otras) las cuales han permitido la posibilidad de investigar las alteraciones estructurales y funcionales en la conecti-vidad cerebral y han ayudado en la visualizacioacuten de la deposicioacuten patoloacutegica de las proteiacutenas implicadas en esta enfermedad
Los primeros estudios de neuroimagen que cuantifi-can la atrofia de IRM e hipometabolismo y que han usado la PET con 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) han revelado patrones caracteriacutesticos de anomaliacuteas en los subtipos de DFT
Los avances recientes en nuevas modalidades de imaacutegenes como la imagen de tensor de difusioacuten (DTI) la RM funcional en estado de reposo la angiografiacutea no contrastada (ASL) y la PET-tau proporcionan resulta-dos prometedores y nuevas teacutecnicas para investigar la conectividad y los cambios moleculares en estos sub-grupos cliacutenicos geneacuteticos y patoloacutegicos17
Neuroimagen en la demencia frontotemporal
Los pacientes con mutaciones MAPT presentan prin-cipalmente atrofia focal y simeacutetrica del loacutebulo temporal anterior y loacutebulo orbitofrontal Las mutaciones GRN co-muacutenmente se presentan con una atrofia marcada asi-meacutetrica de las regiones parietal y frontal inferiores Y las mutaciones C9orf72 muestran un patroacuten de atrofia simeacutetrico maacutes distribuido que afecta predominantemen-te a los loacutebulos frontales en las regiones dorsolaterales y mediales asiacute como en la regioacuten orbitofrontal con peacuterdida adicional en los loacutebulos temporal anterior pa-rietal y occipital asiacute como los taacutelamos y el cerebelo
En las taupatiacuteas la enfermedad de Pick puede aso-ciarse con atrofia asimeacutetrica a menudo en la corteza frontal (incluidas las regiones orbitofrontal medial y dorso lateral principalmente) con afeccioacuten de los loacutebu-los temporales anteriores y la iacutensula
La RMf en estado de reposo puede ser usada para dilucidar la funcioacuten de las redes sinaacutepticas conectadas entre siacute midiendo fluctuaciones sincronizadas depen-dientes del tiempo en los niveles de oxigenacioacuten de la sangre (sentildeal BOLD) como una medida sustituta de la actividad neuronal coordinada
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
26
Rev Mex Neuroci 201819
En la variante conductual se ha descrito la reduccioacuten en la conectividad entre diferentes partes del cerebro que incluyen el loacutebulo frontal el ciacutengulo anterior la iacutensula la amiacutegdala el taacutelamo medial y el cuerpo es-triado ventral todas estas regiones estaacuten implicadas en las emociones (Tabla 1)
El hallazgo caracteriacutestico de la APPvs es la atrofia del polo temporal anterior dominante
El hallazgo caracteriacutestico de la afasia progresiva primaria variante no fluente agramatical (APPvnf) es
atrofia del giro frontal inferior izquierdo cercano al aacuterea perisilviana e involucrando al aacuterea de Broca
En resumen los estudios funcionales de conectivi-dad nos han demostrado que en la DFT las aacutereas anatoacutemicas involucradas se ven afectadas con fenoti-pos especiacuteficos18
Reconocer las alteraciones de las conexiones en la sustancia blanca estructural es de particular intereacutes en la comprensioacuten de la propagacioacuten de la neu-rodegeneracioacuten El estudio de DTI nos permite la
Tabla 1 Criterios diagnoacutesticos para la DFTvc
Criterios diagnoacutesticos
Consenso internacional de criterios para el diagnoacutestico de la DFTvc
Enfermedad neurodegenerativa comienzo insidioso y deterioro progresivo y gradual de la conducta o cognicioacuten
bvDFT posiblendash Siacutentomas persistentes o recurrentes de las siguientes manifestacionesndash Al menos tres de los siguientes siacutentomas
ndash Conducta desinhibida al inicio de la enfermedad (al menos uno de los siguientes)ndash Comportamiento social inadecuadondash Peacuterdida de modales o conductas de comportamiento socialndash Acciones impulsivas o precipitantes
ndash Apatiacutea o inercia al inicio de la enfermedad (al menos uno)ndash Apatiacuteandash Inercia
ndash Peacuterdida de empatiacutea o simpatiacutea (al menos uno)ndash Respuesta disminuida a las necesidades o sentimientos de otras personasndash Disminucioacuten del intereacutes por actividades sociales interrelaciones o calidez personal
ndash Comportamiento perseverativo estereotipado o compulsivoritualista (al menos uno)ndash Movimientos simples repetidosndash Comportamiento ritualista complejo o compulsivondash Estereotipia del lenguaje
ndash Hiperoralidad y cambio de las costumbres alimenticias (al menos uno)ndash Cambios en las preferencias alimentariasndash Atraconesndash Exploracioacuten bucal o consumo de objetos no comestibles
ndash Perfil neuropsicoloacutegico alterado con todos los siguientesndash Deacuteficit en las funciones ejecutivasndash Preservacioacuten relativa de la memoria episoacutedicandash Preservacioacuten de las habilidades visuespaciales
bvDFT probablendash Todos los siguientes deben estar presentes
ndash Cumple con criterios para bvDFT posiblendash Deterioro funcional significativondash Estudios de imagen consistentes con bvDFT (al menos uno)
ndash Atrofia frontal o temporal en RM o TC de craacuteneondash Hipoperfusioacuten en PET o hipometabolismo en SPECT frontal o temporal anterior
bvDFT con enfermedad definitiva de degeneracioacuten lobar frontotemporalndash Debe contar con el criterio 1 ademaacutes del criterio 2 o 3
1 Cumple con criterio para bvDFT posible o probable2 Evidencia histopatoloacutegica de DLFT en biopsia o post mortem3 Presencia de mutacioacuten patogeacutenica conocida
Criterios de exclusioacutenndash Los criterios 1 o 2 deben ser contestados de forma negativa para cualquier diagnoacutestico de bvDFTndash El criterio 3 puede ser positivo para posible bvDFT y negativo para probable bvDFT
1 El patroacuten de deacuteficit es mejor explicado por otra afeccioacuten meacutedica o del sistema nervioso no degenerativa2 Los cambios conductuales se explican mejor por un diagnoacutestico psiquiaacutetrico3 Los biomarcadores sugieren fuertemente EA u otro proceso neurodegenerativo
bvDFT Variante conductual de la DFT TC Tomografiacutea computerizada
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
27
I Rodriacuteguez-Leyva et al Enfoque de la demencia frontotemporal
visualizacioacuten de las conexiones estructurales al medir la direccioacuten (anisotropiacutea fraccional [FA]) y el nivel de difusividad (radial y axial) del agua en los tractos ner-viosos Una FA elevada nos indica fibras conectadas intactas ya que la difusioacuten del agua estaacute restringida direccionalmente a lo largo de estos tractos Por lo tanto una disminucioacuten en FA y un aumento en la difu-sividad sugieren la degeneracioacuten de estas fibras direc-cionales y la peacuterdida de conectividad estructural dentro del cerebro19
En la variante conductual los pacientes presentan reduccioacuten extendida en FA y un incremento en las me-didas de difusividad en los tractos con conexiones re-ciacuteprocas a los loacutebulos frontal y temporal Los tractos clave incluyen el fasciacuteculo uncinado la rodilla del cuerpo calloso y el ciacutengulo Tambieacuten se han reportado altera-ciones en las partes anteriores de los fasciacuteculos longi-tudinales superior e inferior y del fasciacuteculo frontooccipital inferior regiones conectadas de materia gris20
En los pacientes que sufren la variante conductual con mutacioacuten en MAPT el ciacutengulo y el fasciacuteculo unci-nado estaacuten particularmente afectados Se han encon-trado anormalidades funcionales y estructurales en el fasciacuteculo uncinado en sujetos presintomaacuteticos que tie-nen la mutacioacuten de este gen
En portadores de la mutacioacuten C9orf72 se han de-mostrado reducciones en FA en los peduacutenculos cere-belares superiores21
En la APPvs predominan las anormalidades fronto-temporales del lado izquierdo incluyendo el fasciacuteculo uncinado y el fasciacuteculo longitudinal inferior
En la APPvnf hay una disminucioacuten en la FA y un incremento en la difusividad con predominio de anor-malidades frontotemporales izquierdas
De acuerdo con la distribucioacuten de la peacuterdida de vo-lumen de materia gris las anomaliacuteas de la sustancia blanca en las variantes de la APP variante logopeacutenica (APPvl) demuestran predominio frontoparietal izquier-do incluidos el fasciacuteculo longitudinal superior izquierdo y el fasciacuteculo arqueado particularmente
Las mediciones de DTI tambieacuten parecen ser prome-tedoras como marcadores para identificar los cambios patogeacutenicos maacutes tempranos en la DFT Los tractos que demuestran anormalidades estaacuten conectados a regio-nes de peacuterdida significativa de materia gris en las tres variantes sindroacutemicas pero a menudo la integridad de la sustancia blanca precede a los cambios corticales Esto se ve respaldado por estudios presintomaacuteticos que detectan cambios en la sustancia blanca en au-sencia de anormalidades en la sustancia gris22
Otros estudios que se utilizan en la actualidad y en algunas instituciones que cuentan con el equipo reque-rido son la FDG-PET y la SPECT meacutetodos de perfusioacuten ampliamente utilizados para investigar los patrones del metabolismo cerebral de la glucosa o la perfusioacuten ce-rebral como medidas de la disfuncioacuten neuronal La SPECT permite evaluar zonas cerebrales con perfusioacuten sanguiacutenea y otorga informacioacuten adicional cuando se conocen aacutereas con atrofia focal y que pueden o no tener hipoperfusioacuten Esto se asocia a la enfermedad que la estaacute ocasionando ya sea EA o DFT La preser-vacioacuten de perfusioacuten en el loacutebulo parietal en la SPECT nos ayuda a diferenciar el diagnoacutestico de DFT y EA con una sensibilidad del 80 Los patrones de hipo-metabolismo tienden a concordar estrechamente con los patrones de atrofia El hipometabolismo en las re-giones frontotemporales comuacutenmente se encuentra en pacientes con DFTvc y afecta particularmente a las regiones orbitofrontal y dorso lateral a la corteza pre-frontal medial y a los polos temporales anteriores En los pacientes con APPvs predomina el hipometabolis-mo del loacutebulo temporal con afectacioacuten asimeacutetrica del hemisferio izquierdo en la corteza entorrinal y perirrinal polos temporales inferiores y amiacutegdala
Los pacientes con APPvnf tienen un hipometabolis-mo maacutes pronunciado particularmente en las regiones frontales izquierdas inferiores
Los pacientes con APPvl muestran un hipometabo-lismo frontotemporoparietal izquierdo distribuido parti-cularmente en los loacutebulos temporales en su porcioacuten lateral loacutebulos frontales en su regioacuten posterior y lateral junto con las regiones de los nuacutecleos caudados el ciacutengulo posterior y el precuacuteneo
La FDG-PET y la SPECT se han utilizado ampliamente para evaluar los cambios metaboacutelicos regionales en la DFT y tienen valor en el diagnoacutestico diferencial y la deteccioacuten temprana de anomaliacuteas
La ASL (arterial spin labeling) ayuda a evidenciar el flujo sanguiacuteneo cerebral y si existe alguna alteracioacuten Las imaacutegenes de ASL pueden emplearse para evaluar el flujo sanguiacuteneo cerebral usando H2O de sangre ar-terial marcada magneacuteticamente como marcador endoacutegeno
Pacientes con DFTvc muestran hipoperfusioacuten bilate-ral en las regiones frontal anterior y cingular mientras que los pacientes con EA presentan un perfil maacutes pos-terior que incluye las regiones parietales medial cin-gulada posterior y el precuacuteneo Recientemente se ha demostrado que la presencia de hipoperfusioacuten cingulada posterior es un marcador de diagnoacutestico diferencial y
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
28
Rev Mex Neuroci 201819
resulta sensible en las primeras etapas para diferenciar la EA con DFTvc23
Existen otros meacutetodos diagnoacutesticos que nos permi-ten generar una imagen molecular al momento como es el caso de la PET amiloide El desarrollo de marca-dores de imaacutegenes basados en PET que se unen y muestran la distribucioacuten de agregaciones anormales de amiloide en el cerebro ha demostrado ser valioso para visualizar la neuropatologiacutea in vivo24
Varios estudios han demostrado la utilidad diagnoacutes-tica de las imaacutegenes de amiloide para ayudar a la di-ferenciacioacuten de EA de DFT con una sensibilidad y una especificidad relativamente altas dado que las placas de Abeta son un marcador distintivo de EA y no estaacuten dentro del espectro patoloacutegico de la DFT La mayoriacutea de los pacientes con DFT revelan hallazgos de imagen negativos para Abeta con la notable excepcioacuten de los pacientes con afasia progresiva primaria variante logo-peacutenica (APPvl) que generalmente tienen enfermedad subyacente de EA y por lo tanto retencioacuten del marca-dor amiloide (tabla 2) Varios estudios tambieacuten revelan un pequentildeo porcentaje de pacientes con DFTvc APP-vs y APPvnf con PET amiloide positivo25
En resumen la PET amiloide es de utilidad para di-ferenciar la EA de la DFT incluso en presencia de siacuten-tomas cliacutenicos superpuestos Ademaacutes puede resultar uacutetil para detectar presentaciones de DFT atiacutepicas con
EA subyacente o enfermedad mixta Su valor es mayor en individuos maacutes joacutevenes debido a la alta prevalencia de placas amiloide en poblaciones maacutes viejas
El desarrollo de estos marcadores moleculares en la PET ha dado paso a que se puedan buscar ligandos selectivos de ciertas enfermedades como es el caso del ligando de tau en la DFT El reciente desarrollo de ligandos de PET selectivos para la para el marcaje de tau tiene un claro potencial para mejorar el diagnoacutestico diferencial en la DFT asiacute como en la estadificacioacuten de la carga de tau dentro de las taupatiacuteas Existen varios desafiacuteos para las imaacutegenes tau primero los agregados tau son principalmente intracelulares por lo que el mar-cador debe cruzar con eacutexito la barrera hematoencefaacuteli-ca y la membrana celular para alcanzar su objetivo Ademaacutes las seis isoformas diferentes de tau presentes en combinaciones alteradas en diferentes fenotipos cliacute-nicos y agregados de tau estaacuten sujetas a una variedad de modificaciones postraduccionales que conducen a diversas conformaciones ultraestructurales Estos y otros maacutes factores han impedido que esta modalidad sea una opcioacuten viable para el diagnoacutestico26
En conclusioacuten el campo de la neuroimagen en la DFT ha logrado avances significativos en los uacuteltimos antildeos los cuales han sido impulsados por una mejor comprensioacuten de la geneacutetica subyacente y la enfermedad junto con las mejoras en las imaacutegenes y en particular
Tabla 2 Hallazgos estructurales y funcionales en la imagen de los pacientes con DFT
Variante Hallazgos
RM PETSPECT
DFTvc Atrofia en la corteza prefrontal regiones temporales anteriores ciacutengulo anterior estriado e iacutensula
Disminucioacuten de FA en fasciacuteculo uncinado genu del cuerpo calloso y ciacutengulo fasciacuteculos longitudinales superiores e inferiores y fasciacuteculo frontooccipital inferior
DFTvnf Peacuterdida cortical predominante del hemisferio izquierdo atrofia que afecta predominantemente a la parte opercular en la circunvolucioacuten frontal inferior y se extiende a las cortezas prefrontal y temporal caudado y atrofia del putamen bilateralmente
FA disminuida en fasciacuteculo uncinado izquierdo fasciacuteculo folicular longitudinal inferior cuerpo calloso y ciacutengulo preservacioacuten notable de la sustancia blanca occipital tallo cerebral y cerebelo
DFTvs Peacuterdida cortical predominante del hemisferio izquierdo peacuterdida de materia gris predominantemente en circunvoluciones temporales y fusiformes inferiores polo temporal corteza parahipocampal corteza entorrinal las peacuterdidas se extienden a las cortezas cingulada anterior orbitofrontal frontal inferior e insular
FA disminuida en el fasciacuteculo longitudinal superior izquierdo cuerpo calloso regiones izquierdas del ciacutengulo orbitofrontal izquierdo frontal inferior temporal anterior y parietal inferior de la sustancia blanca
APPvl Atrofia del ciacutengulo posterior y temporoparietal izquierdo
Peacuterdidas notables de la sustancia blanca en regiones frontoparietales izquierdas incluyendo fasciacuteculo longitudinal superior izquierdo y fasciacuteculo arqueado
RM resonancia magneacutetica DFT demencia fronto‑temporal DFTvc demencia fronto‑temporal variante conductual DFTvnf demencia fronto‑temporal variante no fluente DFTvs Demencia frontotemporal variante semaacutentica APPvl Afasia progresiva primaria variante logopeacutenica
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
29
I Rodriacuteguez-Leyva et al Enfoque de la demencia frontotemporal
el desarrollo de imaacutegenes moleculares de tau con ma-yor afeccioacuten en aacutereas especiacuteficas (Tabla 3)
otras posibilidades diagnoacutesticas
Recientemente ha surgido la idea de que estas en-fermedades podriacutean estudiarse en la piel dado que el cerebro y la piel tienen origen ectodeacutermico Suzuki et al han informado de la expresioacuten de TDP-43 en la epidermis de pacientes con esclerosis lateral amiotroacutefi-ca27 Nuestro grupo de investigacioacuten tiene el objetivo de evaluar la presencia de TDP-43 y Tau en la epidermis de pacientes con EA DFT ALS y controles sanos uti-lizando anticuerpos monoclonales en secciones de piel incluidas en parafina Como se revisoacute anteriormente TDP-43 y las proteiacutenas Tau son posibles biomarcadores para la DFT y la EA y anteriormente demostramos la presencia en la piel de proteiacutenas relacionadas con otras enfermedades neurodegenerativas28
Es probable que mediante inmunohistoquiacutemica con anti-TDP-43 y anti-Tau en biopsias de piel pueda desarrollarse un biomarcador uacutetil expresado en la epi-dermis uacutetil para el estudio del espectro de estas enfer-medades29 (Fig 2)
tratamiento y manejo
El tratamiento de este tipo de demencia es sintomaacute-tico ya que no existe un medicamento que evite el proceso neurodegenerativo propio de la enfermedad La educacioacuten familiar o del cuidador y el tratamiento no farmacoloacutegico de soporte en cuestiones de seguri-dad y comportamiento son esenciales Sin embargo las estrategias no farmacoloacutegicas se consideran la in-tervencioacuten preferida antes de recurrir a terapias farma-coloacutegicas que pueden exacerbar las comorbilidades
meacutedicas que afectan a pacientes maacutes ancianos El objetivo principal de las intervenciones no farmacoloacute-gicas es prevenir conductas disruptivas aliviar los siacuten-tomas y disminuir la angustia del cuidador
Tratamiento no farmacoloacutegico
Los enfoques ambientales apuntan a disminuir la irri-tabilidad la agresividad y la ansiedad que surgen de la dificultad de los pacientes para procesar la informacioacuten de los estiacutemulos diarios Estas intervenciones incluyen reducir el ruido limitar la sobreestimulacioacuten simplificar los paraacutemetros sociales al limitar la interaccioacuten a pe-quentildeos grupos de personas y facilitar la eliminacioacuten de actividades diarias complicadas que pueden confundir y por lo tanto agitar a los pacientes La introduccioacuten
Tabla 3 Caracteriacutesticas distintivas de las principales variedades de DFT Finalmente el paciente termina en un mutismo acineacutetico en el transcurso de cuatro a siete antildeos de evolucioacuten
Variante Manifestaciones cliacutenicas Topografiacutea
DFTvc Apatiacutea desinhibicioacuten conductas obsesivas y estereotipadas peacuterdida de empatiacutea y simpatiacutea aplanamiento afectivo desalintildeo comportamiento social inadecuado y dificultad para el pensamiento abstracto planeacioacuten y resolucioacuten de problemas
Atrofia frontal bilateral
APPvnf Habla no fluente con agramatismos anomia parafasias fonoloacutegicas de inicio insidioso y progresioacuten gradual disartria acalculia apraxia ideomotora lectura con paralexias foneacuteticas y escritura con errores ortograacuteficos
Atrofia frontotemporal asimeacutetrica con predominio del hemisferio izquierdo principalmente del giro frontal inferior
APPvs Habla fluente con anomia y deterioro en la comprensioacuten de las palabras parafasias semaacutenticas circunloquios agnosia de objetos (visual) y caras (prosopagnosia) dislexia superficial o disgrafiacutea repeticioacuten alterada y deterioro en la produccioacuten de habla espontaacutenea
Atrofia temporal anterior bilateral con predominio izquierdo
Figura 2 Secciones epideacutermicas tentildeidas para TDP‑43 y p‑Tau Observamos un patroacuten de inmunopositividad similar para TDP‑43 con inclusiones en el nuacutecleo y el citoplasma Sin embargo para p‑Tau existe una inmunopositividad citoplasmaacutetica difusa Escala de 10 mm
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
30
Rev Mex Neuroci 201819
de juegos o viejos pasatiempos puede reducir la des-inhibicioacuten y el comportamiento inapropiado El ejercicio tambieacuten reduce los siacutentomas conductuales
La terapia cognitiva conductual se estaacute estudiando actualmente como una posible opcioacuten para modular el comportamiento30
Tratamiento farmacoloacutegico
Normalmente se utilizan los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina para mejorar los trastornos de la conducta la desinhibicioacuten la agitacioacuten o la irrita-bilidad y la compulsioacuten a ingerir alimentos ricos en carbohidratos Estos medicamentos no tienen efecto sobre los siacutentomas cognitivos31
La psicosis y la agresioacuten pueden requerir medica-mentos neuroleacutepticos como la quetiapina olanzapina o risperidona (aunque las dos uacuteltimas se evitan si el paciente tiene parkinsonismo asociado) Se ha sugerido que los antipsicoacuteticos son maacutes uacutetiles para tratar los siacutentomas psicoacuteticos en pacientes con el subtipo C9orf72 de la DFT pero una vez maacutes los datos estaacuten limitados por un mayor riesgo de efectos secundarios extrapira-midales y morbilidad en pacientes con demencia lo que impide la utilizacioacuten segura de estos neuroleacutepticos32
Los estudios con la memantina o los inhibidores co-linesteraacutesicos no han mostrado efectos contundentes sobre la cognicioacuten e incluso se han reportado casos en los que se produce un empeoramiento de los siacuten-tomas con el uso de donepecilo33
Algunos informes muestran efectos positivos de la clomipramina y carbamacepina en el tratamiento de las conductas compulsivas y de una conducta sexual inapropiada3435
Compuestos con propiedades amineacutergicas como la selegilina y la dextroanfetamina compensan la disfun-cioacuten dopamineacutergica involucrada en los siacutentomas de la DFT como la apatiacutea
Algunos estudios demuestran que el topiramato es efectivo como agente antiimpulsivo
Debido a las limitadas intervenciones psicofarmaco-loacutegicas contemporaacuteneas disponibles para los meacutedicos se estaacuten investigando varios enfoques novedosos para desarrollar tratamientos maacutes efectivos para los siacutento-mas de la DFT Uno de estos enfoques es el uso del neuropeacuteptido oxitocina para ayudar en el comporta-miento mediador y mejorar la apatiacutea y la empatiacutea en pacientes con APPvs Bebidas que contienen omega-3 complejo B colina y antioxidantes han pudieran mejorar los siacutentomas Otro estudio sugirioacute que la agomelatina
un agonista del receptor de la melatonina puede me-jorar la apatiacutea en pacientes con DFT36
Los ensayos cliacutenicos con nuevos faacutermacos dirigidos a genes especiacuteficos proteiacutenas y viacuteas relacionadas con tau progranulina y C9orf72 preveacuten un mejor futuro cercano Por ejemplo un meacutetodo que se ha propuesto es elevar los niveles de PGRN a traveacutes de la manipu-lacioacuten molecular de las viacuteas bioloacutegicas utilizando aacutecido hidroxaacutemico suberoilanilida tratamiento con androacutege-nos y bafilomicina A1
En resumen debido a los datos y el poder limitado del tratamiento farmacoloacutegico de la DFT las interven-ciones no farmacoloacutegicas y la ayuda del cuidador son las opciones de manejo maacutes viables37
Perspectivas
Hay un largo camino por recorrer en la comprensioacuten de la DFT Como un problema neurodegenerativo estas enfermedades se correlacionan con los sitios anatoacutemicos del cerebro afectados con proteinopatiacuteas especiacuteficas Las manifestaciones cliacutenicas estaacuten rela-cionadas con los hallazgos de imagen Es posible que podamos ver los mismos hallazgos que el cerebro muestra con el uso de biomarcadores de la piel laquocomo un espejo del cerebroraquo ya que ambos tejidos tienen un origen neuroectodeacutermico Podriacutea ser una forma fantaacutestica de estudiar desde la fisiopatologiacutea hasta la respuesta terapeacuteutica cuando podamos tener un trata-miento especiacutefico para la DFT
Conclusiones
La DFT es la demencia neurodegenerativa maacutes fre-cuente antes de los 65 antildeos Sus principales manifesta-ciones cliacutenicas son la afeccioacuten del lenguaje y las altera-ciones del comportamiento La mayoriacutea de los casos son esporaacutedicos y hay tres principales mutaciones cuando es geneacutetica MAPT (cromosoma 17q2132) PGRN (17q2132) y C9orf72 (9p212) El conocimiento del pro-blema ha permitido hacer un diagnoacutestico de mayor pre-cisioacuten basado en la cliacutenica a) aspectos conductuales apatiacutea desinhibicioacuten conductas obsesivo-compulsivas estereotipias glotoneria desalintildeo y b) aspectos del len-guaje peacuterdida de la fluencia verbal agramatismo para-fasias fonoloacutegicas anomia apraxia en el discurso diver-sas agnosias dislexia agrafia parafasias semaacutenticas y frecuentemente encontramos signos de liberacioacuten frontal que progresaraacute al final hasta el mutismo La imagen pue-de mostrar la afeccioacuten estructural principalmente de atro-fia frontotemporal que puede ser francamente asimeacutetrica
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
31
I Rodriacuteguez-Leyva et al Enfoque de la demencia frontotemporal
si la afeccioacuten es maacutes de lenguaje (izquierda) la atrofia es maacutes temporal si la APP es maacutes semaacutentica y frontal bilateral si la variante de presentacioacuten es conductual No hay un tratamiento especiacutefico por lo que debemos con-formarnos con dar manejo sintomaacutetico para mejorar la calidad de vida del paciente (antidepresivos antipsicoacuteti-cos atiacutepicos) El uso de memantina y anticolinesteraacutesicos es controversial El pronoacutestico es malo a mediano plazo La uacutenica forma de realizar un diagnoacutestico definitivo es teniendo el tejido cerebral y demostrando la presencia de cuerpos de Pick con proteiacutena p-Tau agregada microglio-sis astrogliosis y acumulacioacuten de FUS y TDP-43 Nues-tro grupo de investigacioacuten ha propuesto la piel como un posible sitio de estudio de las proteinopatiacuteas en sujetos vivos para demostrar la presencia de la proteiacutena p-Tau TDP-43 y FUS en sujetos afectados lo que nos permitiriacutea conocer no soacutelo su presencia sino tambieacuten conocer me-jor la fisiopatogenia estudiar posibles tratamientos e in-cluso evaluar su respuesta
Bibliografiacutea 1 Bang J Spina S Miller BL Frontotemporal dementia Lancet 2015
386(10004)1672-82 2 Duthey B Background paper 611 Alzheimer disease and other demen-
tias A Public Health Approach to Innovation 20131-74 3 Onyike CU Diehl-Schmid J The epidemiology of frontotemporal demen-
tia Int Rev Psychiatry 201325(2)130-7 4 Chare L Hodges JR Leyton CE McGinley C Tan RH Kril JJ et al New
criteria for frontotemporal dementia syndromes clinical and pathological diagnostic implications J Neurol Neurosurg Psychiatry 201485(8)865-70
5 Rascovsky K Hodges JR Kipps CM Johnson JK Seeley WW Meacutendez MF et al Diagnostic criteria for the behavioral variant of fronto-temporal dementia (bvDFT) current limitations and future directions Alzheimer Dis Assoc Disord 200721(4)S14-8
6 Harris JM Gall C Thompson JC Richardson AM Neary D du Plessis D et al Classification and pathology of primary progressive aphasia Neu-rology 201381(21)1832-9
7 Bonner MF Sharon A Grossman M The new classification of primary progressive aphasia into semantic logopenic or nonfluentagrammatic variants Curr Neurol Neurosci Rep 201010(6)484-90
8 Gorno-Tempini ML Hillis AE Weintraub S Kertesz A Meacutendez M Cappa SF et al Classification of primary progressive aphasia and its variants Neurology 201176(11)1006-14
9 Riedl L Mackenzie IR Foumlrstl H Kurz A Diehl-Schmid J Frontotemporal lobar degeneration current perspectives Neuropsychiatr Dis Treat 201410297-310
10 Seelaar H Rohrer JD Pijnenburg YA Fox NC van Swieten JC Clinical genetic and pathological heterogeneity of frontotemporal dementia a review J Neurol Neurosurg Psychiatry 201082(5)476-86
11 Majounie E Renton AE Mok K Dopper EG Waite A Rollinson S et al Frequency of the C9orf72 hexanucleotide repeat expansion in patients with amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia a cross-sectional study Lancet Neurol 201211(4)323-30
12 Coppola G Chinnathambi S Lee JJ Dombroski BA Baker MC Soto-Or-tolaza AI et al Evidence for a role of the rare p A152T variant in MAPT in increasing the risk for DFT-spectrum and Alzheimerrsquos diseases Hum Mol Genet 201221(15)3500-12
13 Mackenzie IR The neuropathology and clinical phenotype of FTD with progranulin mutations Acta neuropathol 2007114(1)49-54
14 DeJesuacutes-Hernaacutendez M Mackenzie IR Boeve BF Boxer AL Baker M Ruthenford NJ et al Expanded GGGGCC hexanucleotide repeat in non-
coding region of C9ORF72 causes chromosome 9p-linked FTD and ALS Neuron 201172(2)245-56
15 Schroumlder R Watts GD Mehta SG Evert BO Broich P Fliessbach K et al Mutant valosin-containing protein causes a novel type of frontotem-poral dementia Ann Neurol 200557(3)457-61
16 Snowden JS Adams J Harris J Thompson JC Rollinson S Richardson A et al Distinct clinical and pathological phenotypes in frontotemporal de-mentia associated with MAPT PGRN and C9orf72 mutations Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 201516(7-8)497-505
17 Whitwell JL Weigand SD Boeve BF Senjem ML Gunter JL DeJe-suacutes-Hernaacutendez M et al Neuroimaging signatures of frontotemporal de-mentia genetics C9ORF72 tau progranulin and sporadics Brain 2012 135(3)794-806
18 Whitwell JL Weigand SD Boeve BF Senjem ML Gunter JL DeJe-suacutes-Hernaacutendez M et al Distinct profiles of brain atrophy in frontotem-poral lobar degeneration caused by progranulin and tau mutations Neu-roimage 201053(3)1070-6
19 James JS Kumari SR Sreedharan RM Thomas B Radhkrishnan A Kesavadas C Analyzing functional structural and anatomical correlation of hemispheric language lateralization in healthy subjects using functional MRI diffusion tensor imaging and voxel-based morphometry Neurol India 201563(1)49-57
20 Whitwell JL Avula R Senjem ML Kantarci K Weigans SD Samikoglu A et al Gray and white matter water diffusion in the syndromic variants of frontotemporal dementia Neurology 201074(16)1279-87
21 Mahoney C Zhang H Malone I Nicholas J Schmitz N Schott J et al Tracking white matter degeneration in frontotemporal dementia using serial diffusion tensor imaging Alzheimerrsquos amp Dementia The Journal of the Alzheimerrsquos Association 20139(4)56-7
22 Lillo P Mioshi E Burrell JR Kiernan MC Hodges JR Hornberger M Grey and white matter changes across the amyotrophic lateral sclero-sis-frontotemporal dementia continuum PloS One 20127(8)e43993
23 Foster NL Heidebrink JL Clark CM Jagust WJ Arnold SE Barbas NR et al FDG-PET improves accuracy in distinguishing frontotemporal de-mentia and Alzheimerrsquos disease Brain 2007130(10)2616-35
24 Diehl J Grimmer T Drzezga A Riemenschneider M Foumlrstl H Kurz A Cerebral metabolic patterns at early stages of frontotemporal dementia and semantic dementia A PET study Neurobiol Aging 200425(8)1051-6
25 Engler H Santillo AF Wang SX Lindau M Savitcheva I Nordberg A et al In vivo amyloid imaging with PET in frontotemporal dementia Eur J Nucl Med Mol Imaging 200835(1)100-6
26 Rabinovici GD Furst AJ OrsquoNeil JP Racine CA Mormino EC Baker SL et al 11C-PIB PET imaging in Alzheimer disease and frontotemporal lobar degeneration Neurology 200768(15)1205-12
27 Suzuki M Mikami H Watanabe T Yamano T Yamazaki T Nomura M et al Increased expression of TDP-43 in the skin of amyotrophic lateral sclerosis Acta Neurol Scand 2010122(5)367-72
28 Rodriacuteguez-Leyva I Chi-Ahumada EG Carrizales J Rodriacuteguez-Violante M Velaacutezquez-Osuna S Medina-Mier V et al Parkinson disease and pro-gressive supranuclear palsy protein expression in skin Ann Clin Transl Neurol 20163(3)191-9
29 Rodriacuteguez-Leyva I Calderoacuten-Garciduentildeas AL Jimeacutenez-Capdeville ME Plegamiento anormal de proteiacutenas y neurodegeneracioacuten Revista Mexi-cana de Neurociencia 201516(1)51-72
30 Perry RJ Miller BL Behavior and treatment in frontotemporal dementia Neurology 200156(Suppl 4)S46-51
31 Moretti R Torre P Antonello RM Cazzato G Bava A Frontotemporal dementia paroxetine as a possible treatment of behavior symptoms Eur Neurol 200349(1)13-9
32 Shinagawa S Nakajima S Plitman E Graff-Guerrero A Mimura M Nakayama K et al Psychosis in frontotemporal dementia J Alzheimers Dis 201442(2)485-99
33 Meacutendez MF Shapira JS McMurtray A Licht E Preliminary findings behavioral worsening on donepezil in patients with frontotemporal de-mentia Am J Geriatr Psychiatry 200715(1)84-7
34 Jenssen S Schere D Treatment and management of epilepsy in the elderly demented patient Am J Alzheimers Dis Other Demen 201025(1)18-26
35 Tsai RM Richard M Boxer AL Treatment of frontotemporal dementia Curr Treat Options Neurol 201516(11)319
36 Callegari I Mattei C Benassi F Krueger F Grafman J Yaldizli Ouml et al Agomelatine improves apathy in frontotemporal dementia Neurodegener Dis 201616(5-6)352-6
37 Li YQ Tan MS Yu JT Tan L Frontotemporal lobar degeneration mecha-nisms and therapeutic strategies Mol Neurobiol 201653(9)6091-105
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
32
relevancia cliacutenica de los receptores gaBaB en el tratamiento de la adiccioacuten a las drogasLaura N Cedillo-Zavaleta Isela Ruiacutez-Garciacutea Juan C Jimeacutenez-Mejiacutea y Florencio Miranda-HerreraFacultad de Estudios Superiores Iztacala UNAM Tlalnepantla Meacutexico
Revista Mexicana de Neurociencia
artiacuteCulo dE rEvisioacuten
resumen
El aacutecido γ-aminobutiacuterico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibitorio del sistema nervioso central (SNC) de los mamiacuteferos y ejerce su accioacuten a partir de la activacioacuten de tres receptores distintos El receptor GABAB es una heterodiacutemero con dos su-bunidades de siete dominios transmembranales caracterizado en la deacutecada de 1970 y que ha sido ampliamente estudiado con relacioacuten a diferentes tipos de enfermedades Los receptores GABAB ejercen un efecto inhibitorio y se encuentran amplia-mente distribuidos en el SNC Sin embargo dada su implicacioacuten en el fenoacutemeno de las adicciones los receptores ubicados en el cuerpo de las neuronas dopamineacutergicas del aacuterea tegmental ventral (ATV) han sido el centro de un gran nuacutemero de in-vestigaciones La activacioacuten de estos receptores tiene como consecuencia la inhibicioacuten de las neuronas dopamineacutergicas del ATV y por tanto la disminucioacuten de dopamina en el nuacutecleo accumbens (nAcc) reconocido como el principal componente del sistema de la recompensa cerebral Dada la complejidad de los receptores GABAB y el importante papel que podriacutean jugar en el fenoacutemeno de las adicciones en este trabajo se revisan aspectos generales sobre el GABA tales como su descubrimien-to siacutentesis receptores y viacuteas de sentildealizacioacuten ademaacutes de evidencias experimentales y cliacutenicas que apoyan o limitan el uso del agonista GABAB baclofen como un tratamiento farmacoloacutegico efectivo en el tratamiento de las adicciones
Palabras clave Aacutecido γ-aminobutiacuterico (GABA) Receptores a aacutecido γ-aminobutiacuterico tipo B (GABAb) Adicciones Sistema de la recompensa Dopamina
Clinical relevance of GABAB receptors in the drug addiction treatment
abstract
The γ-aminobutyric-acid (GABA) is the main inhibitory neurotransmitter in the human central nervous system (CNS) and produces activation of three distinct classes of GABA receptors The GABAB receptor is an heterodimer with two 7TM subu-nits it was characterized in the 70rsquos of the 20th century and it was largely studied regarding its relation with several patho-logies GABAB receptors are widely distributed throughout the CNS however in the addiction field the GABAB receptors on the ventral tegmental area (VTA) dopaminergic neurons body have generated a large number of researches GABAB recep-tors activation produces inhibition of the VTA dopaminergic neurons and the dopamine release decrease in the accumbens
Correspondencia Florencio Miranda-Herrera
Unidad de Investigacioacuten Interdisciplinaria en
Ciencias de la Salud y la Educacioacuten
Av de los Barrios 1
Col Los Reyes Iztacala
CP 54090 Tlalnepantla Meacutexico
E-mail fmirandahyahoocom
Disponible en internet 03-01-2019
Rev Mex Neuroci 201819(6)32-42
wwwrevmexneurocienciacom
Fecha de recepcioacuten 25-11-2017
Fecha de aceptacioacuten 10-09-2018
DOI 1024875RMNM18000013
1665-5044copy 2019 Academia Mexicana de Neurologiacutea AC Publicado por Permanyer Meacutexico Este es un artiacuteculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (httpcreativecommonsorglicensesby-nc-nd40)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
33
LN Cedillo-Zavaleta et al Receptores GABAB y adiccioacuten
introduccioacuten
El consumo de drogas en Meacutexico como en el resto del mundo representa un grave problema de salud puacuteblica con un gran impacto social y econoacutemico Las estadiacutesticas mostradas por encuestas realizadas en Meacutexico indican que en los uacuteltimos antildeos el consumo de drogas adictivas no soacutelo se ha incrementado sino que ademaacutes ha proliferado entre estratos poblacionales que antes no eran particularmente vulnerables como las poblaciones rurales y las mujeres1 Con esta panoraacutemi-ca cobra relevancia el esfuerzo realizado por diferentes especialistas en las uacuteltimas deacutecadas para estudiar y descifrar el mecanismo de las drogas adictivas asiacute como para desarrollar estrategias terapeacuteuticas exitosas en el tratamiento contra las adicciones Con relacioacuten a esto hoy en diacutea sabemos que las drogas adictivas ejercen poderosos efectos reforzantes y gratificantes al aumentar la liberacioacuten de dopamina (DA) en el nAcc uno de los principales componentes del sistema de la recompensa cerebral y que ademaacutes se considera como la interface para la generacioacuten de conductas mo-tivadas A pesar de que existe evidencia de este plan-teamiento los tratamientos farmacoloacutegicos basados en esta propuesta no han logrado tener eacutexito debido a que el bloqueo de los receptores DAeacutergicos puede producir efectos colaterales de importancia En consecuencia se han sugerido propuestas alternas que involucren la evaluacioacuten de sistemas de neurotransmisioacuten no DAeacuter-gicos que permitan modificar de forma indirecta los efectos reforzantes de las drogas adictivas Uno de los sistemas que ha sido propuesto es el del GABA uno de los aminoaacutecidos que posee un papel como neuro-transmisor en el SNC y es considerado el neurotransmisor inhibitorio maacutes importante debido a que su correcto funcionamiento es vital para los organismos Existen tres tipos de receptores GABA los receptores GABAA y GABAC son de tipo ionotroacutepico mientras que el re-ceptor GABAB es de tipo metabotroacutepico La compleja estructura de este uacuteltimo aunado a su amplia distribu-cioacuten ha llamado la atencioacuten sobre su potencial como posible blanco terapeacuteutico para el tratamiento de dife-rentes enfermedades Se trata de una proteiacutena que se ensambla como heterodiacutemero en las membranas neu-ronales y que ha sido estudiada por su posible utilidad
para el desarrollo de faacutermacos auxiliares en el trata-miento de padecimientos como depresioacuten2 ansiedad3 conducta alimentaria4 y adiccioacuten5 entre otros
Con base en lo anterior este artiacuteculo tiene como objetivo revisar las caracteriacutesticas principales del GABA y sus receptores en particular del receptor GA-BAB y la evidencia respecto a su potencial como agen-te terapeacuteutico para el tratamiento de las adicciones Para ello primero se abordaraacuten las generalidades del sistema GABAeacutergico ndashdescubrimiento siacutentesis distri-bucioacuten y descripcioacuten de sus receptores y compuestos farmacoloacutegicos asociadosndash y posteriormente se enfa-tizaraacute en la relacioacuten del receptor GABAB con la adiccioacuten al alcohol la nicotina y los psicoestimulantes
Aacutecido γ-aminobutiacuterico
Descubrimiento
El GABA fue detectado en tejidos orgaacutenicos en 1910 y en el SNC de algunos mamiacuteferos en 19506 Sin em-bargo en esos antildeos y hasta 1960 el GABA auacuten no era reconocido como un neurotransmisor7 El primer intento por caracterizar al GABA como tal fue realizado en el Departamento de Zoologiacutea de la Universidad de Was-hington por Florey quien detectoacute la presencia de GABA como componente principal del factor I una sustancia que habiacutea sido extraiacuteda de cerebros de mamiacuteferos y a la que se le habiacutean identificado propiedades inhibito-rias sobre muestras de tejido de cangrejos de riacuteo8 En 1961 el GABA auacuten no podiacutea ser considerado como un neurotransmisor debido a algunas de sus caracteriacutesti-cas como su papel en el ciclo de Krebs y que aparen-temente no existiacutea ninguacuten mecanismo que permitiera que fuera eliminado con rapidez Sin embargo en esos antildeos se reportoacute que la bicuculina un alcaloide natural podiacutea bloquear la accioacuten del GABA y provocar inhibi-cioacuten postsinaacuteptica en la corteza cerebral9 Estos resul-tados motivaron que surgieran otras investigaciones sobre el GABA con el fin de que fuera reconocido como neurotransmisor En los siguientes antildeos se definieron su localizacioacuten viacuteas de siacutentesis proceso de liberacioacuten sinaacuteptica y de activacioacuten y viacuteas especiacuteficas de libera-cioacuten Finalmente entre las deacutecadas de 1970 y 1980 se
the main component of the reward system Due to his complexity and his important role on the addiction treatment in this paper we review general aspects about GABA like its discovery synthesis receptors and signaling pathways besides ex-perimental and clinical evidence that support or limit the therapeutic use of GABAB receptor agonists for addictions
Key words GABA GABAB receptors Addictions Reward system Dopamine
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
34
Rev Mex Neuroci 201819
realizoacute la primera propuesta sobre la estructura del receptor ionotroacutepico GABAA De este receptor poste-riormente se diferencioacute el receptor GABAC por sus ca-racteriacutesticas particulares principalmente diferencias en la sensibilidad a los agonistas y antagonistas claacutesi-cos10 Los receptores GABAB fueron caracterizados a finales de la deacutecada de 1970 cuando fue descrita la presencia de GABA en la meacutedula espinal de mamiacuteferos y se supo que el β-clorofenil GABA (baclofen) era un agonista especiacutefico para este receptor que hasta ese momento habiacutea sido ubicado uacutenicamente a nivel pre-sinaacuteptico Ademaacutes se encontroacute que este efecto no podiacutea ser bloqueado por la bicuculina y poco despueacutes surgioacute evidencia irrefutable sobre la presencia de este receptor en el cerebro de mamiacuteferos7 tanto a nivel presinaacuteptico como a nivel postsinaacuteptico Hill y Bowery11 llamaron a estos sitios receptores GABAB los cuales se encuentran en el SNC en concentraciones menores que las de los receptores GABAA
Siacutentesis
La siacutentesis del GABA (Fig 1) se lleva a cabo en las terminales presinaacutepticas12 El GABA es sintetizado en un solo paso por la accioacuten de la enzima aacutecido-gluta-mato-descarboxilasa (GAD) la cual permite la metabolizacioacuten directa del L-glutamato a GABA y CO2 Despueacutes de que el GABA haya sido sintetizado es almacenado en vesiacuteculas sinaacutepticas y liberado de for-ma dependiente de Ca++ por la despolarizacioacuten de la membrana presinaacuteptica mediante un proceso de exocitosis Una vez que el GABA ha sido liberado y ejercido su accioacuten su eliminacioacuten del espacio intersi-naacuteptico involucra tanto la captura del neurotransmisor por la neurona presinaacuteptica como la accioacuten de los as-trocitos Finalmente el catabolismo del GABA es lleva-do a cabo por la enzima GABA-aminotransferasa o GABA-T13 que actuacutea transfiriendo el grupo ami-no del GABA originando asiacute dos productos α-KG y
Figura 1 Siacutentesis del GABA El GABA se sintetiza a partir de su precursor glutamato por la accioacuten del GAD
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
35
LN Cedillo-Zavaleta et al Receptores GABAB y adiccioacuten
semialdehiacutedo succiacutenico que es raacutepidamente oxidado a succinato por la enzima mitocondrial semialdehiacutedo succiacutenico deshidrogenasa12
Distribucioacuten
La distribucioacuten del GABA en el cerebro es extensa si la comparamos con la distribucioacuten de otros neuro-transmisores Se ha estimado que entre el 10 y el 40 de las terminaciones nerviosas en la corteza cerebral hipocampo y sustancia negra usan el GABA como neurotransmisor inhibitorio Otras aacutereas ricas en GABA son el cerebelo el estriado el globo paacutelido y el bulbo olfatorio Ademaacutes tambieacuten juega un papel importante en la meacutedula espinal en donde se ha encontrado a lo largo de la materia gris con excepcioacuten de las regiones de neuronas motoras En cuanto al sistema nervioso perifeacuterico el GABA ha sido ubicado en los intestinos y juega parte de la regulacioacuten del corazoacuten sistema re-productivo y vesiacutecula biliar12
Receptores GABA
Hoy en diacutea existe evidencia que indica que el GABA puede activar tres tipos de receptores GABAA GABAB
y GABAC cada uno de los cuales cuenta con caracte-riacutesticas particulares Mientras que los receptores GABAA y GABAC son ionotroacutepicos y median efectos raacutepidos que surgen hasta en 1-2 ms los receptores GABAB son de tipo metabotroacutepico y sus respuestas variacutean de cientos de milisegundos a minutos o maacutes Cada tipo de recep-tor es activado o bloqueado por distintos compuestos claacutesicos Los receptores GABAA son activados por mus-cimol y bloqueados por bicuculina y los receptores GABAC son activados selectivamente por un anaacutelogo parcial del GABA el ds-4-amino-aacutecido crotoacutenico Por otro lado los receptores GABAB son activados por ba-clofen y bloqueados por saclofen o faclofen El baclofen es un compuesto relevante dada su aplicacioacuten en la cliacutenica como relajante muscular en casos de espastici-dad producida por esclerosis muacuteltiple12
Receptores GABAA y GABAC
Como se mencionoacute anteriormente los receptores GABAA y GABAC son de tipo ionotroacutepico Su estructura es pentameacuterica es decir estaacute formada por cinco su-bunidades que en el caso de los receptores GABAA son distintas y pueden ser α β γ δ o ρ y en el caso de los receptores GABAC pueden ser uacutenicamente ρ1 ρ2 o ρ3 La activacioacuten de estos receptores tiene como
consecuencia la apertura de los canales de Clndash lo que conduce a la hiperpolarizacioacuten de la neurona donde se encuentran Estas caracteriacutesticas y su distribucioacuten principalmente las del receptor GABAA han hecho que los agonistas de estos receptores sean uacutetiles como inductores de suentildeo y relajacioacuten ademaacutes de presentar efectos ansioliacuteticos y relajantes14
Receptores GABAB
En 1998 Kaupmann et al plantearon una de las primeras propuestas acerca de la estructura del receptor GABAB pues reportaron que eacuteste es un heterodiacutemero con dos diferentes subunidades de siete dominios transmembranales cada una (GABAB1 y GABAB2) que comprenden al receptor funcional y que se encuentran unidas por sus terminales carboxilo La subunidad GABAB1 contiene el dominio extracelular con el sitio de unioacuten para el GABA mientras que la subunidad GABAB2 provee el acoplamiento a la proteiacute-na G15 Ademaacutes se reportoacute que la primera subunidad (GABAB1) contiene el sitio activo mientras que la se-gunda (GABAB2) contiene un sitio alosteacuterico capaz de modular la activacioacuten del receptor (Fig 2) Posterior-mente se encontroacute que existiacutean diferentes isoformas de la subunidad GABAB1 (1a-1f) sin embargo soacutelo hay evidencia de receptores funcionales conformados por las isoformas 1a 1b y 1c7
Actualmente se ha reportado que los receptores GABAB se encuentran ubicados en la membrana plasmaacutetica tanto presinaacutepticamente como postsinaacutepti-camente y pueden funcionar como autorreceptor o heterorreceptor16 En el SNC la maacutes alta densidad de los receptores GABAB ha sido ubicada en el taacutelamo el cerebelo la amiacutegdala y la corteza Ademaacutes se han encontrado considerables concentraciones en el hipo-campo la habeacutenula la sustancia negra el ATV el nAcc el globo paacutelido y el hipotaacutelamo16
Los receptores GABAB producen una inhibicioacuten de sentildeales baja y prolongada que modula la liberacioacuten de neurotransmisores17 El receptor GABAB puede interac-tuar con el sistema de segundos mensajeros de la fosfolipasa C y adenililciclasa16 Sin embargo el efecto inhibitorio se debe a la activacioacuten de los canales ioacuteni-cos de K+ los cuales producen un decremento en la conductancia de Ca2+ por medio del acoplamiento a las proteiacutenas G (Fig 2) Los receptores GABAB se en-cuentran acoplados principalmente a las proteiacutenas G del tipo Gi y Go La mayoriacutea de los receptores GABAB que se encuentran ubicados presinaacutepticamente ya sea como autorreceptores o heterorreceptores median sus
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
36
Rev Mex Neuroci 201819
efectos a traveacutes de la inhibicioacuten de los canales de Ca2+ por medio de las subunidades Gβγ mientras que los postsinaacutepticos abren los canales de K+ por medio de las mismas subunidades En ambos casos el resultado es la hiperpolarizacioacuten de la neurona18 Los receptores GABAB presentan una amplia distribucioacuten en el SNC pero los que han llamado la atencioacuten por su relacioacuten con las adicciones son los que se encuentran en el sistema de la gratificacioacuten especiacuteficamente en el cuer-po de las neuronas DAeacutergicas del ATV
receptores gaBaB y adicciones
Como se mencionoacute con anterioridad hoy en diacutea exis-te evidencia de que el potencial que posee una droga para generar dependencia se basa en gran medida en su capacidad para activar el sistema de la recom-pensa del cerebro y generar asiacute efectos reforzantes similares pero de mayor magnitud a los producidos por las conductas necesarias para la supervivencia humana tales como la alimentacioacuten19 el suentildeo20 o el sexo21 El efecto reforzante producido por las dro-gas adictivas o reforzadores naturales se debe a un
incremento en la DA extracelular presente en el nAcc que junto con el ATV y la corteza prefrontal (CPF) representan el componente principal del sistema de la recompensa cerebral22
A pesar de que los antagonistas DAeacutergicos no han logrado consolidarse como un tratamiento farmacoloacute-gico efectivo para el tratamiento de las adicciones se ha planteado que el sistema de la DA puede ser mo-dulado por la accioacuten de distintos sistemas de neuro-transmisioacuten cerebral provenientes de otros nuacutecleos Entre los neurotransmisores propuestos se encuentra el GABA
Una observacioacuten importante hecha por Roberts et al23 mostroacute que los agonistas de los receptores GABAB poseen la capacidad de reducir el deseo com-pulsivo por las drogas adictivas en humanos y ratas Dicho efecto tiene como base la sugerencia de que el GABA el neurotransmisor inhibitorio maacutes importante del SNC de los mamiacuteferos tiene la capacidad de mo-dular a la baja la accioacuten de distintos neurotransmiso-res entre ellos la DA El mecanismo sugerido implica la activacioacuten de los receptores GABAB ubicados en el cuerpo de las neuronas DAeacutergicas del ATV que enviacutean
Figura 2 Viacutea de sentildealizacioacuten de los receptores GABAB La activacioacuten del receptor GABAB a partir de la unioacuten del neurotransmisor endoacutegeno o agonistas en el sitio activo tiene como consecuencias principales la inhibicioacuten de la adenilciclasa por el desprendimiento de la subunidad α y la apertura de los canales de K+ (en receptores postsinaacutepticos) o de los canales de Ca2+ (en receptores presinaacutepticos) por medio de las subunidades β y γ de la proteiacutena G Los moduladores alosteacutericos positivos no poseen actividad intriacutenseca por siacute mismos pero al unirse al receptor poseen la capacidad de aumentar el efecto de la activacioacuten del receptor GABABGDP guanosiacuten difosfato GTP guanosiacuten trifosfato ATP adenosiacuten trifosfato AMPc adenosiacuten monofosfato ciacuteclico PKA proteiacutena quinasa A Gi proteiacutena G inhibitoria Kir canales de K+ rectificadores entrantes
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
37
LN Cedillo-Zavaleta et al Receptores GABAB y adiccioacuten
proyecciones al nAcc Al activarse dichos receptores la consecuente salida de K+ de las neuronas produciriacutea una hiperpolarizacioacuten y por tanto la disminucioacuten de DA liberada en el nAcc (Fig 3)
El primer reporte sobre este efecto lo hicieron DCS Roberts y MM Andrews en 1977 aunque la primera publicacioacuten al respecto fue hecha en 1978 por Ciba Geigy una empresa que reportoacute que el baclofen ate-nuaba el siacutendrome producido por la retirada de naloxo-na en monos dependientes a la morfina23 A partir de ese momento comenzaron a surgir maacutes publicaciones al respecto Desde entonces los receptores GABAB localizados en el ATV han sido examinados por su capacidad para mediar los efectos conductuales de diversas drogas de abuso tales como la nicotina el alcohol la morfina y los psicoestimulantes (Tabla 1)
Nicotina
La nicotina tiene la capacidad de aumentar las con-centraciones de DA en el nAcc por medio de al menos
tres mecanismos distintos24 la activacioacuten directa de las neuronas DAeacutergicas del ATV a traveacutes de los receptores nicotiacutenicos con subunidades α4 α6 α7 y β2 la activa-cioacuten de las neuronas DAeacutergicas a traveacutes de la activa-cioacuten colineacutergica desde el nuacutecleo peduacutenculo pontino e inhibiendo las interneuronas GABAeacutergicas del ATV a traveacutes de la desensibilizacioacuten de los receptores nicotiacute-nicos con subunidades β2 Con base en ello algunos compuestos GABAeacutergicos han sido evaluados como posibles agentes terapeacuteuticos para combatir esta adic-cioacuten Por ejemplo se ha reportado que las dosis bajas del agonista GABAB CGP44532 tienen la capacidad de reducir las autoadministraciones de nicotina en ratas de forma selectiva sin embargo cuando se emplean dosis altas ademaacutes de reducir las autoadministraciones de nicotina tambieacuten disminuyen las respuestas manteni-das con comida lo que implicariacutea que esta disminucioacuten podriacutea deberse a alteraciones motoras25 El mismo efecto se ha encontrado con administraciones in situ de baclofen en la iacutensula26 Por otro lado tambieacuten se ha reportado que el baclofen (3 mgkg ip) anula las
Figura 3 Componentes principales del sistema de recompensa El sistema mesoliacutembico de la DA consiste en un grupo de neuronas DAeacutergicas que sus cuerpos celulares se encuentran en el ATV y que proyectan sus axones al NAcc Estas estructuras tambieacuten reciben y enviacutean proyecciones a otras estructuras como por ejemplo el nAcc tambieacuten enviacutea una proyeccioacuten GABAeacutergica al ATV y recibe proyecciones glutamateacutergicas (Glu) provenientes de la amiacutegdala y la CPF Por otro lado el ATV ademaacutes de proyectar hacia el nAcc tambieacuten proyecta hacia la amiacutegdala mientras que recibe proyecciones glutamateacutergicas provenientes de la CPF y la amiacutegdala ademaacutes de ser influida por interneuronas GABAeacutergicas
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
38
Rev Mex Neuroci 201819
Tabla 1 Principales efectos reportados sobre el uso del agonista GABAB baclofen y los efectos de diversas drogas de abuso
Agonista GABAB Droga de abuso
Resultado Agonista GABAB
Droga Resultado
Estudios con animales de laboratorio Estudios con humanos
Baclofen Morfina Disminuye el siacutendrome producido por la retirada de naloxona23
Baclofen Alcohol Disminucioacuten del deseo compulsivo46
CGP44532 Nicotina Disminuye las autoadministraciones de nicotina25
Baclofen Nicotina No redujo el deseo pero produjo efectos en el estado de aacutenimo que facilitaron el abandono del consumo47
Baclofen Nicotina Disminuye las autoadministraciones de nicotina26
Baclofen Cocaiacutena Disminuyoacute el deseo y el consumo de cocaiacutena48
Baclofen Nicotina Bloquea las propiedades reforzantes de la nicotina y previene la ansiedad asociada a la recaiacuteda27
Baclofen Alcohol Disminucioacuten del deseo compulsivo50
Baclofen Nicotina Bloquea la expresioacuten de CPL28 Baclofen Alcohol No hubo disminucioacuten del deseo51
Baclofen Alcohol Disminuye las autoadministraciones de alcohol y los puntos de ruptura generados con programas de razoacuten progresiva30
Otros padecimientos
Baclofen Alcohol Disminuye las respuestas ante estiacutemulos asociados con el consumo31
Depresioacuten2
Baclofen y CGP44532
Alcohol Impiden la adquisicioacuten y el mantenimiento del consumo en ratas preferentes disminuyen las respuestas en periodos de extincioacuten y el siacutendrome de abstinencia32
Ansiedad3
Baclofen MET Produce una extincioacuten raacutepida y completa del CPL34
Conducta alimentaria4
Baclofen MET Evita la recaiacuteda inducida por sentildeales asociadas al consumo35
Esclerosis muacuteltiple12
Baclofen Cocaiacutena Disminuye las autoadministraciones de cocaiacutena en ratas empleando diferentes programas3736
Inductor de suentildeo y relajacioacuten14
Baclofen Cocaiacutena Disminuye los puntos de ruptura generados con programas de razoacuten progresiva3637
Baclofen ANF Disminuye la sentildeal discriminativa39
Baclofen ANF Impide el desarrollo y la expresioacuten de sensibilizacioacuten locomotora40
Baclofen Morfina Disminuye el siacutendrome producido por la retirada de naloxona23
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
39
LN Cedillo-Zavaleta et al Receptores GABAB y adiccioacuten
propiedades reforzantes de la nicotina y previene la ansiedad asociada a la recaiacuteda inducida con naltrexona sin producir afectacioacuten motora ni sedacioacuten27
Los resultados anteriores han sido confirmados con otras pruebas como el condicionamiento de preferen-cia de lugar (CPL) EL CPL se basa en producir una fuerte asociacioacuten entre las sentildeales ambientales de un lugar y el efecto de una droga Una vez fortalecida la asociacioacuten las ratas eligen pasar la mayor parte del tiempo en dicho lugar En este sentido existen reportes que indican que el agonista GABAB baclofen (3 mgkg) puede bloquear la expresioacuten de CPL inducido en ratas a las que se les administra nicotina28
Alcohol
El alcohol en una de las drogas adictivas maacutes con-sumidas en nuestro paiacutes1 y existen muacuteltiples investi-gaciones que evaluacutean el posible potencial terapeacuteutico de los receptores GABAB para el tratamiento de la adiccioacuten a esta droga El alcohol posee diversos me-canismos involucrados en sus propiedades reforzantes o gratificantes uno de los cuales implica la activacioacuten de los receptores GABAA ubicados en las interneuro-nas GABAeacutergicas del ATV lo que tiene como conse-cuencia la disminucioacuten en la liberacioacuten de GABA y por tanto un aumento en la liberacioacuten de DA en el nAcc componente central del sistema de la recompensa Con base en este antecedente y el ya mencionado efecto de la activacioacuten de los receptores GABAB del ATV sobre la liberacioacuten de DA en el nAcc (como ya se ha comentado) se ha propuesto que el agonista GABAB baclofen tambieacuten podriacutea ser uacutetil en el tratamiento de la adiccioacuten al alcohol29 En este sentido los resultados de las investigaciones muestran que la administracioacuten de baclofen reduce las autoadministraciones de alco-hol y los puntos de ruptura generados con programas de razoacuten progresiva en ratas30 Esto uacuteltimo indica la disminucioacuten del valor motivacional del alcohol ya que en los programas de razoacuten progresiva se aumenta el requisito de respuesta gradualmente y se pone aten-cioacuten en el requisito maacutes alto al que las ratas responden (punto de ruptura) De esta forma se ha observado que a mayor motivacioacuten las ratas son capaces de alcanzar requisitos de respuesta mayores y por tanto si el baclofen disminuye los puntos de ruptura dismi-nuiriacutea tambieacuten el valor motivacional
De forma complementaria se ha observado que la administracioacuten in situ de una mezcla del agonista GABAA muscimol (01 mm) y el agonista GABAB baclo-fen (10 mm) en el nAcc atenuacutea las respuestas ante
estiacutemulos asociados con el alcohol31 y que los agonis-tas de los receptores GABAB baclofen y CGP44532 impiden la adquisicioacuten y el mantenimiento del consumo de alcohol en ratas que geneacuteticamente expresan una preferencia por eacuteste disminuyen las respuestas duran-te el periodo de extincioacuten en ratas entrenadas para presionar una palanca para obtener alcohol y disminu-yen la severidad de los siacutentomas de abstinencia En resumen se ha propuesto que el baclofen puede dis-minuir las propiedades reforzantes y motivacionales del alcohol32 Los datos aportados han tenido tal con-sistencia que han sido trasladados a estudios cliacutenicos y en los uacuteltimos 18 antildeos han dado origen a un gran nuacutemero de investigaciones y revisiones al respecto5
Psicoestimulantes
Los psicoestimulantes como la cocaiacutena y la anfetami-na (ANF) tienen la capacidad de aumentar la liberacioacuten de DA en el nAcc por medio de su accioacuten sobre los transportadores de la recaptura de DA ubicados en las terminales sinaacutepticas de las neuronas DAeacutergicas33
Existen muacuteltiples investigaciones que evaluacutean el efecto de la activacioacuten de los receptores GABAB y su efecto sobre conductas relacionadas con la adiccioacuten a los psicoestimulantes Por ejemplo se ha reportado que el agonista GABAB baclofen produce una extincioacuten raacutepida y completa del CPL inducido con metanfetamina (MET)34 Ademaacutes se ha reportado que la administra-cioacuten de baclofen en la corteza preliacutembica y en el nAcc evita la recaiacuteda inducida por sentildeales asociadas al con-sumo de la droga en ratas35
Por otro lado una considerable cantidad de estudios realizados con animales ha permitido acumular eviden-cia sobre la capacidad del agonista GABAB baclofen para disminuir los efectos reforzantes de los psicoes-timulantes En este sentido se ha encontrado por ejemplo que el baclofen atenuacutea las autoadministracio-nes intravenosas de ANF en ratas y en dosis altas puede prevenir el incremento de DA que normalmente se produce tras la autoadministracioacuten de dicha sustan-cia Las dosis bajas de baclofen (02-066 mgkg) tam-bieacuten atenuacutean las autoadministraciones de cocaiacutena en ratas empleando programas de intervalo variable36 y razoacuten fija37 sin que se presente el patroacuten caracteriacutestico de los antagonistas DAeacutergicos el cual implica un aumento en el consumo de cocaiacutena debido a la com-pensacioacuten ante la peacuterdida del efecto reforzante En el uacuteltimo caso las dosis altas (25 mgkg) mostraron ca-recer de efecto alguno
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
40
Rev Mex Neuroci 201819
Otros estudios en la misma liacutenea han mostrado que el baclofen reduce los puntos de ruptura generados con programas de razoacuten progresiva reforzados con cocaiacutena de forma dependiente de la dosis3637 ademaacutes de reducir el nuacutemero de autoadministraciones y produ-cir un deslizamiento de la curva dosis-respuesta hacia la derecha Todos estos estudios en conjunto sugieren que el efecto del baclofen sobre las autoadministracio-nes de cocaiacutena no es resultado de una accioacuten sedante depresioacuten locomotora o supresioacuten de conductas apeti-tivas ya que el baclofen no suprime las respuestas cuando el reforzador es comida Se sabe que estos efectos estaacuten mediados especiacuteficamente por los recep-tores GABAB ya que existen estudios que reportan que el antagonista de alta afinidad GABAB CGP56433A bloquea el efecto del baclofen sobre las autoadminis-traciones de cocaiacutena38
Nuestro laboratorio ha reportado evidencia adicional que involucra la modulacioacuten de conductas relaciona-das con la adiccioacuten a los psicoestimulantes por el ba-clofen Especiacuteficamente nosotros reportamos que el baclofen es capaz de disminuir la sentildeal discriminativa de la ANF39 e impedir el desarrollo y la expresioacuten de la sensibilizacioacuten locomotora inducida por la adminis-tracioacuten repetida de ANF40
Moduladores alosteacutericos positivos de los receptores GABAB
A pesar de que el agonista GABAB baclofen ha sido ampliamente estudiado por su potencial terapeacuteutico para el tratamiento de diferentes tipos de adicciones su uso se ha visto obstaculizado por sus efectos cola-terales entre los que se encuentran la sedacioacuten la hipotermia y una vida media corta41 Estas dificultades han favorecido el estudio de los moduladores alosteacuteri-cos positivos de los receptores GABAB (MAP GABAB) Como se mencionoacute previamente algunos receptores GABAB en la subunidad GABAB2 poseen un sitio alos-teacuterico que si bien no posee actividad intriacutenseca por siacute mismo si posee la capacidad de modular la activacioacuten del receptor Los MAP GABAB se han estudiado por su potencial para aumentar el efecto terapeacuteutico del ba-clofen evitando los siacutentomas adversos7
Los MAP GABAB permiten disminuir los efectos co-laterales adversos por dos razones principales a) la administracioacuten de MAP en aislado podriacutea aumentar el efecto del ligando endoacutegeno uacutenicamente en los sitios en donde eacuteste es liberado de forma basal y no en todos los sitios en donde existen receptores GABAB mientras que los agonistas claacutesicos activan todos los
receptores GABAB por igual y b) se ha encontrado que no todos los receptores GABAB poseen sitios alosteacuteri-cos por lo que el uso de MAP permite emplear dosis menores de agonistas claacutesicos potenciando uacutenicamen-te ciertas regiones41 Entre los MAP GABAB conocidos se encuentran CGP7930 CGP13501 GS39783 BHF177 rac-BHFF ADX1441 y CMPPE
Los resultados encontrados sentildealan por ejemplo que el GS39783 es capaz de impedir la adquisicioacuten del CPL generado con nicotina42 e inhibir las autoadministracio-nes de alcohol potenciando el efecto de una dosis baja de baclofen (1 mgkg ip)43 En otro estudio se reportoacute que el MAP GABAB ADX1441 disminuyoacute el autoconsumo de alcohol en ratas dependientes y no dependientes44 En nuestro laboratorio reportamos la capacidad del MAP GABAB CGP7930 para potenciar el efecto de una dosis baja de baclofen (20 mgkg ip) sobre el bloqueo del desarrollo y la expresioacuten de sensibilizacioacuten motora indu-cida por la administracioacuten repetida de ANF40 Estos da-tos en conjunto apoyan la posibilidad de emplear los MAP GABAB como estrategia para el empleo de dosis bajas de baclofen que permitan controlar la produccioacuten de efectos colaterales adversos
Estudios con humanos
Actualmente en la cliacutenica el baclofen (Lioresalreg) es el uacutenico agonista de los receptores GABAB autorizado para su uso como antiespasmoacutedico en humanos con lesiones de columna o esclerosis muacuteltiple Precisamen-te este efecto de relajante muscular impone dificulta-des en la interpretacioacuten de los resultados con animales y limita su uso como tratamiento farmacoloacutegico para la adiccioacuten a los psicoestimulantes Aunque no se han realizado estudios cliacutenicos con la amplitud necesaria para determinar si el baclofen podriacutea ser de utilidad en el tratamiento de las adicciones siacute se han reportado casos aislados en los que el baclofen es uacutetil como au-xiliar en el tratamiento del alcoholismo De hecho exis-ten planes para llevar a cabo estudios maacutes amplios que permitan solucionar las controversias45 Por ejemplo se ha reportado que una dosis promedio de 20 mgdiacutea de baclofen disminuyoacute el craving por el alcohol en una semana sin producir efectos colaterales adversos46 Tambieacuten se han realizado algunos estudios con resul-tados positivos en los que se emplea el baclofen como tratamiento para la adiccioacuten al tabaco47 la cocaiacutena48 y la MET49
Los estudios realizados ponen eacutenfasis en analizar la eficacia del baclofen en la disminucioacuten de los siacutentomas
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
41
LN Cedillo-Zavaleta et al Receptores GABAB y adiccioacuten
caracteriacutesticos del siacutendrome de abstinencia en perso-nas adictas al alcohol
Uno de los reportes maacutes controversiales en cuanto al uso del baclofen en el tratamiento del alcoholismo es el del caso del cardioacutelogo francoamericano Amein-sen50 El meacutedico de 50 antildeos de edad tras sufrir dependencia al alcohol por al menos 7 antildeos y un tras-torno de ansiedad preexistente se sometioacute a un trata-miento con una dosis de baclofen considerada anormalmente alta (270 mgdiacutea) Los resultados narra-dos por el mismo Ameinsen incluiacutean un estado de profunda relajacioacuten y somnolencia durante la hora siguiente al tratamiento que le facilitaba la implemen-tacioacuten de teacutecnicas conductuales para favorecer la abs-tinencia Tras 37 diacuteas Ameinsen ya no experimentaba deseo por el alcohol incluso en presencia de eacuteste en fiestas restaurantes y otros encuentros sociales En este sentido es importante recalcar que la dosis de 270 mgdiacutea provocoacute como efecto colateral adverso un estado de somnolencia que se volvioacute un inconveniente y que le forzoacute a reducir la dosis aunque volviacutea a ella uacutenicamente cuando se encontraba en situaciones es-tresantes Basaacutendose en este estudio de caso se rea-lizaron otros estudios con el fin de evaluar la adminis-tracioacuten de dosis altas de baclofen Tal es el caso del estudio ALPADIR51 en el que se evaluoacute el efecto de dosis de hasta 180 mgdiacutea En el estudio participaron 320 personas (158 en el grupo de baclofen y 162 en el grupo de placebo) Sus resultados no indicaron una mejoriacutea en el mantenimiento de la abstinencia en el grupo que tomoacute baclofen como tratamiento Cabe se-ntildealar que en el estudio se indica que algunos de los participantes no toleraron la dosis sentildealada debido a los efectos colaterales (somnolencia) aun cuando la dosis meta era menor a la usada por Ameinsen
En resumen aunque se han encontrado resultados favorables la vida media de alrededor de 4-6 h del baclofen y la somnolencia producida representan una limitante en el tratamiento de las adicciones pues im-plica que los pacientes tienen la necesidad de tomarlo varias veces al diacutea lo cual dificulta su rutina diaria52
Conclusiones
A partir de su descubrimiento el GABA ha sido con-siderado el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC Este neurotransmisor ejerce su accioacuten a partir de la activacioacuten de tres tipos de receptores distintos los receptores GABAA los receptores GABAB y los recep-tores GABAC El presente artiacuteculo tuvo como objetivo revisar las caracteriacutesticas principales del receptor
GABAB y la evidencia respecto a su potencial como agente terapeacuteutico en el aacutembito de las adicciones Al respecto se puede decir que los receptores GABAB se han relacionado con diversas patologiacuteas entre ellas la ansiedad la conducta alimentaria la conducta sexual la depresioacuten y los desoacuterdenes adictivos A pesar de que en la mayoriacutea de los casos auacuten no se ha clarificado el papel de los receptores GABAB de forma que permi-ta establecer un papel terapeacuteutico en el caso de la adiccioacuten a las drogas de abuso las investigaciones han arrojado resultados favorables al evaluar el efecto de agonistas GABAeacutergicos con meacutetodos como la autoad-ministracioacuten programas de razoacuten progresiva CPL y sensibilizacioacuten conductual datos que podriacutean resultar de utilidad para el desarrollo de faacutermacos auxiliares en el tratamiento de la adiccioacuten a sustancias como la ni-cotina el alcohol y los psicoestimulantes Los efectos del baclofen sobre las conductas adictivas se han ad-judicado a la activacioacuten de los receptores GABAB ubi-cados en el cuerpo de las neuronas DAeacutergicas del ATV cuya activacioacuten tiene como consecuencia la hiperpola-rizacioacuten de dichas neuronas y por tanto la disminucioacuten en la liberacioacuten de DA en el nAcc50 El agonista GABAB baclofen tambieacuten ha sido evaluado en humanos que padecen de dependencia al alcohol y se han encon-trado resultados favorables principalmente con el uso de dosis altas
Como ya se mencionoacute a pesar de que se han en-contrado limitantes en el uso de los agonistas claacutesicos como el baclofen debido a sus efectos colaterales y a que tiene una vida media demasiado corta tambieacuten existen nuevas propuestas que apuntan a aspectos que auacuten no han sido ampliamente evaluados ya sea en referencia a la estructura del receptor como la existen-cia de los sitios alosteacutericos o bien en relacioacuten con la neurobiologiacutea de la adiccioacuten y la amplia red de neuro-transmisores implicados cuya modulacioacuten en conjunto deberiacutea incluir la modulacioacuten GABAeacutergica A pesar de las limitantes los resultados han sido claros en cuanto a la eficacia de los compuestos GABAeacutergicos para anu-lar diversas conductas relacionadas con la adiccioacuten Auacuten hace falta investigar aspectos poco claros sobre el funcionamiento del receptor y su interaccioacuten con otros sistemas pues de ello podriacutea desprenderse una estra-tegia que permita conservar los efectos terapeacuteuticos minimizando los efectos colaterales adversos
agradecimientos
Esta investigacioacuten fue financiada por PAPIIT-UNAM IN301717 (Meacutexico)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
42
Rev Mex Neuroci 201819
Bibliografiacutea 1 Consejo Nacional Contra las Adicciones Encuesta Nacional de Adiccio-
nes 2011 Meacutexico Secretariacutea de Salud 2012 2 Cryan JF Kaupmann K Donrsquot worry lsquoBrsquo happy a role for GABAB recep-
tors in anxiety and depression Trends Pharmacol Sci 200526(1)36-43 3 Knapp DJ Overstreet DH Breese GR Baclofen blocks expression and
sensitization of anxiety-like behavior in an animal model of repeated stress and ethanol withdrawal Alcohol Clin Exp Res 200731(4)582-95
4 Stratford TR Kelley AE GABA in the nucleus accumbens shell partici-pates in the central regulation of feeding behavior J Neurosci 1997 17(11)4434-40
5 Agabio R Colombo G GABAB receptor as therapeutic target for drug addiction from baclofen to positive allosteric modulators Psychiatr Pol 201549(2)215-23
6 Roberts E Frankel S Gamma-aminobutyric acid in brain its formation from glutamic acid J Biol Chem 1950187(1)55-63
7 Bowery NG Smart TG GABA and glycine as neurotransmitters a brief history Br J Pharmacol 2006147 Suppl 1109-19
8 Florey E A new test preparation for bio-assay of factor I and gamma-ami-nobutyric acid J Physiol 19611561-7
9 Hill RG Simmonds MA Straughan DW Evidence that bicuculline can both potentiate and antagonize GABA Br J Pharmacol 197142(4)639-40
10 Jackel C Krenz WD Nagy F Bicucullinebaclofen-insensitive GABA response in crustacean neurons in culture J Exp Biol 1994191(1) 167-93
11 Hill DR Bowery NG 3H-baclofen and 3H-GABA bind to bicuculline-insen-sitive GABAB sites in rat brain Nature 1981290149-52
12 Feldman RS Meyer JS Quenzer LF Principles of Neuropsychopharma-cology Massachussets Sinauer 1996
13 DeRuiter J GABAminergic neurotransmission Introduction Principles of drug addiction 20041-12
14 Wang M Neurosteroids and GABA-A receptor function Front Endocinol (Lausanne) 2011244
15 Bowery NG A brief history of the GABAB receptor En Colombo G editor GABAB receptor Suiza Humana Press 2016 p 1-13
16 Filip M Frankowska M GABAB receptors in drug addiction Pharmacol Rep 200860(6)755-70
17 Chebib M Johnston GARJ The lsquoABCrsquo of GABA receptors a brief review Clinical and experimental Clin Exp Pharmacol Physiol 199926(11)937-40
18 Bettler B Kaupmann K Mosbacher J Gassmann M Molecular structure and physiological functions of GABAB receptors Physiol Rev 200484(3)835-67
19 Di Chara G Bassareo V Reward system and addiction what dopamine does and doesnrsquot do Curr Opin Pharmacol 20077(1)69-76
20 Smith AD Olson RJ Justice JB Quantitative microdialysis of dopamine in the striatum effect of circadian variation J Neurosci Methods 199244(1)33-41
21 Fiorino DF Phillips AG Facilitation of sexual behavior and enhanced dopamine efflux in the nucleus accumbens of male rats after D-Amphe-tamine-induced behavioral sensitization J Neurosci 199919(1)456-63
22 Volkow ND Morales M The brain on drugs from reward to addiction Cell 2015162(4)712-25
23 Cousins MS Roberts DC de Wit H GABAB receptor agonists for the treatment of drug addiction A review of recent findings Drug Alcohol Depend 200265(3)209-20
24 De Kloet SF Mansvelder HD De Vries TJ Cholinergic modulation of dopamine pathways through nicotinic acetylcholine receptors Biochem Pharmacol 201597(4)425-38
25 Paterson NE Froestl W Markou A Repeated administration of the GABAB receptor agonist CGP44532 decreased nicotine self-administra-tion and acute administration decreased cue-induced reinstatement of nicotine-seeking in rats Neuropsychopharmacology 200530(1)119-28
26 Forget B Pushparaj A Le Foll B Granular insular cortex inactivation as a novel therapeutic strategy for nicotine addiction Biol Psychiatry 201068(3)265-71
27 Varani AP Aso E Moutinho R Maldonado R Balerio GN Attenuation by baclofen of nicotine rewarding properties and nicotine withdrawal manifestations Psychopharmacology (Berl) 2014231(15)3031-40
28 Le Foll B Wertheim CE Goldberg SR Effects of baclofen on conditioned rewarding and discriminative stimulus effects of nicotine in rats Neuros-cience Letters 2008443(3)236-40
29 Leggio L Kenna GA Swift RM New developments for the pharmacolo-gical treatment of alcohol withdrawal syndrome A focus on non-benzo-diazepine GABAergic medications Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 200832(5)1106-17
30 Walker BM Koob GF The gamma-aminobutyric acid-B receptor agonist baclofen attenuates responding for ethanol in ethanol-dependent rats Alcohol Clin Exp Res 200731(1)11-8
31 Chaudhri N Sahuque LL Schairer WW Janak PH Separable roles of the nucleus accumbens core and shell in context- and cue-induced alco-hol-seeking Neuropsychopharmacology 201035(3)783-91
32 Colombo G Addolorato G Agabio R Carai MA Pibiri F Serra S et al Role of GABA(B) receptor in alcohol dependence reducing effect of baclofen on alcohol intake and alcohol motivational properties in rats and amelioration of alcohol withdrawal syndrome and alcohol craving in hu-man alcoholics Neurotox Res 20046(5)403-14
33 Caine SB Stevens NS Mello NK Bergman J Effects of dopamine D1-like and D2-like agonists in rats that self-administer cocaine The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1999291353-60
34 Voigt RM Herrold AA Napier TC Baclofen facilitates the extinction of methamphetamine-induced conditioned place preference in rats Behav Neurosci 2011125(2)261-7
35 Rocha A Kalivas PW Role of the prefrontal cortex and nucleus accumbens in reinstating methamphetamine seeking Eur J Neurosci 201031(5)903-9
36 Roberts CS Andrews MM Vickers GJ Baclofen attenuates the reinforcing effects of cocaine in rats Neurosychopharmacology 199615417-23
37 Brebner K Phelan R Roberts DC Effect of baclofen on cocaine self-ad-ministration in rats reinforced under fixed-ratio 1 and progressive-ratio schedules Psychopharmacology (Berl) 2000148(3)314-21
38 Brebner K Froestl W Roberts DC The GABA(B) antagonist CGP56433A attenuates the effect of baclofen on cocaine but not heroin self-adminis-tration in the rat Psychopharmacology (Berl) 2002160(1)49-55
39 Miranda F Jimeacutenez JC Cedillo LN Sandoval-Saacutenchez A Millaacuten-Mejiacutea P Saacutenchez-Castillo H et al The GABA-B antagonist 2-hydroxysaclofen reverses the effects of baclofen on the discriminative stimulus effects of D-amphetamine in the conditioned taste aversion procedure Pharmacol Biochem Behav 200993(1)25-30
40 Cedillo LN Miranda F Effects of co-administration of the GABAB recep-tor agonist baclofen and a positive allosteric modulator of the GABAB receptor CGP7930 on the development and expression of amphetami-ne induced locomotor sensitization in rats Pharmacological Reports 201365(5)1132-43
41 Urwyler S Allosteric modulators The new generation of GABAB receptor ligands En Colombo G editor GABAB receptor Suiza Humana Press 2016 p 357-75
42 Mombereau C Lhuillier L Kaupmann K Cryan JF GABA(B) receptor-po-sitive modulation-induced blockade of the rewarding properties of nicoti-ne is associated with a reduction in nucleus accumbens DeltaFosB ac-cumulation J Pharmacol Exp Ther 2007321(1)172-7
43 Maccioni P Vargiolu D Thomas AW Malherbe P Corelli F Leite-Morris KA et al Inhibition of alcohol self-administration by positive allosteric modula-tors of the GABAB receptor in rats lack of tolerance and potentiation of baclofen Psychopharmacology (Berl) 2015232(10)1831-41
44 Augier E Dulmas RS Damadzic R Pilling A Hamilton JP Heilig M The GABAB Positive Allosteric Modulator ADX71441 Attenuates Alcohol Self-Administration and Alcohol Seeking in Rats Neuropsychopharma-cology 201742(9)1789-99
45 Enserink M Addiction research Anonymous alcoholic bankrolls trial of controversial therapy Science 2011332(6030)653
46 Abhijit RR Abhishek K Ajeet S Bir SC Clinical experience of baclofen in alcohol dependence a chart review Ind Psychiatry J 201625(1)11-6
47 Cousins MS Stamat HM De Wit H Effects of a single dose of baclofen on selfreported subjective effects and tobacco smoking Nicotine Tob Res 20013(2)123-9
48 Ling W Shoptaw S Majewska D Baclofen as a cocaine anti-craving medication A preliminary clinical study Neuropsychopharmacology 199818(5)403-4
49 Addolorato G Leggio L Hopf FW Diana M Bonci A Novel therapeutic strategies for alcohol and drug addiction Focus on GABA ion channels and transcranial magnetic stimulation Neuropsychopharmacology 201237(1)163-77
50 Ameinsen O Complete and prolonged suppression of symptoms and consequences of alcohol-dependence using high-dose baclofen a self-case report of a physician Alcohol Alcohol 200540(2)147-50
51 Reynaud M Aubin HJ Trinquet F Zakine B Dano C Dematteis M et al A randomized placebocontrolled study of high-dose baclofen in alco-hol-dependent patients-the ALPADIR study Alcohol Alcohol 201752(4)439-46
52 Brebner K Childress AR Roberts DCS A potential role for GABA(B) agonists in the treatment of psychostimulant addiction Alcohol Alcohol 200237(5)478-84
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
43
retraso global del desarrollo y la discapacidad intelectual revisioacuten de la literatura meacutedicaZurisadai Gonzaacutelez-Castillo1 Veroacutenica Meneses2 y Rauacutel Eduardo Pintildea-Aguilar 3
1Texas Scottish Rite Hospital for Children Dallas EEUU 2Pediatric Developmental Disabilities Department Texas Scottish Rite Hospital for Children Dallas EEUU Division of Developmental-Behavioral Pediatrics University of Texas Southwestern Medical Center Dallas EEUU 3School of Medicine Medical Sciences and Nutrition University of Aberdeen Aberdeen Reino Unido
Revista Mexicana de Neurociencia
artiacuteCulo dE rEvisioacuten
resumen
El retraso global del desarrollo (RGD) y la discapacidad intelectual (DI) constituyen problemaacuteticas a las que los profesionales del aacuterea de la salud se enfrentan con frecuencia La mayoriacutea de los trastornos intelectuales se diagnostican durante o despueacutes de la etapa escolar Es de vital importancia conocer los criterios diagnoacutesticos de ambas entidades identificar los datos cliacutenicos clave que permitan derivar a los pacientes con los especialistas adecuados y realizar una evaluacioacuten eficiente Existen guiacuteas praacutecticas publicadas por consensos internacionales que proveen informacioacuten relacionada con el abordaje diagnoacutestico de los pacientes con RGD o DI sin embargo su aplicacioacuten es muchas veces difiacutecil debido a las limitaciones de costo eficacia y dis-ponibilidad de los estudios Presentamos una revisioacuten actualizada de la literatura meacutedica sobre el RGD y la DI Desde una pers-pectiva internacional tambieacuten hemos tomado en cuenta los artiacuteculos que abordan las recomendaciones y los consensos de las organizaciones profesionales Consideramos su relevancia para el contexto geograacutefico particularmente en los paiacuteses latinos
Palabras clave Retraso global del desarrollo Discapacidad intelectual Microarreglo
Global developmental delay and intellectual disability a review of the literature
abstract
Global developmental delay (GDD) and intellectual disability (ID) constitute frequent problems that health care professionals constantly face Most intellectual disabilities are diagnosed in the school age period or later It is fundamental to know the diagnostic criteria to both entities identify key clinical information to guide appropriate patient referrals and to ensure an efficient clinical approach Practice guidelines from international consensus have provided detailed information regarding the diagnostic approach to patients with GDD or ID however their implementation is difficult due to cost-efficiency and resour-ce limitations We present a review of current literature on GDD and DI From an international perspective we have also addressed those articles that include recommendations and statements of professional organizations We have considered the geographical context in particular to Latin American countries
Key words Global developmental delay Intellectual disability Microarray
Correspondencia Zurisadai Gonzaacutelez-Castillo
Texas Scottish Rite Hospital for Children
5225 Lantern Lane
75236 Dallas (Texas) EEUU
E-mail gocz26gmailcom
Disponible en internet 03-01-2019
Rev Mex Neuroci 201819(6)43-52
wwwrevmexneurocienciacom
Fecha de recepcioacuten 16-11-2017
Fecha de aceptacioacuten 18-10-2018
DOI 1024875RMNM18000015
1665-5044copy 2019 Academia Mexicana de Neurologiacutea AC Publicado por Permanyer Meacutexico Este es un artiacuteculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (httpcreativecommonsorglicensesby-nc-nd40)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
44
Rev Mex Neuroci 201819
introduccioacuten
El RGD y la DI son condiciones relativamente comunes en la edad pediaacutetrica La DI se conociacutea antes como retraso mental pero actualmente el teacutermino aceptado por la American Association on Intellectual and Develo-pmental Disabilities (AAIDD) y la American Psychiatric Association (APA) es el de discapacidad intelectual1
El RGD comuacutenmente se diagnostica en la lactancia o la etapa preescolar y en muchos casos predice el diagnoacutestico de DI a lo largo de los antildeos escolares2 Por otro lado la mayoriacutea de los trastornos intelectuales son diagnosticados durante o despueacutes de la etapa es-colar y muchas veces son los maestros los primeros en reportar a los padres las dificultades en el aprendi-zaje Sin embargo la edad a la cual estos dos diagnoacutesticos son emitidos formalmente es variable y depende primordialmente del tipo y la severidad del retraso y la DI Existe una amplia variedad de profesio-nales de la salud que desempentildean un rol diferente en la evaluacioacuten de los pacientes con RGD y DI psicoacutelo-gos psiquiatras meacutedicos familiares pediatras especialistas de desarrollo rehabilitadores neuroacutelogos pediatras genetistas etceacutetera Se debe tomar en cuenta que la clave para poder llegar a un diagnoacutestico certero es la colaboracioacuten y una buena comunicacioacuten entre cada uno de estos profesionales de la salud En consecuencia resulta muy importante tener una guiacutea que permita manejar los mismos conceptos criterios diagnoacutesticos y de referencia3
Epidemiologiacutea
Existe una discrepancia acerca de la prevalencia de la DI ya que los estudios variacutean desde el 25-3 de la poblacioacuten general4 hasta porcentajes maacutes bajos de aproximadamente un 185 Esta discrepancia puede explicarse debido a que el diagnoacutestico no se basa so-lamente en la puntuacioacuten del coeficiente intelectual (CI) sino tambieacuten en la limitacioacuten que existe en la fun-cioacuten adaptativa del individuo Es decir que personas con una puntuacioacuten de CI entre 55-70 pueden no mos-trar alteraciones adaptativas funcionales por otra par-te la puntuacioacuten del CI puede variar a lo largo del tiempo por ejemplo en condiciones degenerativas36
En Latinoameacuterica se estima que la prevalencia es cuatro veces mayor debido a la asociacioacuten con factores como la desnutricioacuten complicaciones perinatales y po-breza entre otros En Meacutexico el uacutenico reporte oficial es el emitido por el Instituto Nacional de Estadiacutestica y Geografiacutea (INEGI) que si bien no es un reporte basado
en una medicioacuten diagnoacutestica aporta un valor estimado En la uacuteltima encuesta de 2014 el INEGI reportoacute que la prevalencia de la discapacidad en Meacutexico es del 6 esta encuesta incluyoacute a personas con limitacioacuten en una de las ocho actividades evaluadas marcha visioacuten uso de manos o brazos aprender recordar o concentrarse audicioacuten bantildearse vestirse o comer hablar o comuni-carse y problemas emocionales o mentales)7
retraso global del neurodesarrollo versus discapacidad intelectual
La inteligencia es la capacidad mental general que involucra procesos cognitivos de razonamiento planea-cioacuten solucioacuten de problemas pensamiento abstracto comprensioacuten de ideas complejas aprendizaje eficiente y aprendizaje de experiencias3
El RGD se define como un retraso significativo en dos o maacutes dominios del neurodesarrollo incluyendo motor finogrueso hablalenguaje cognitivo socialper-sonal y actividades de la vida diaria se piensa que es un predictor para un futuro diagnoacutestico de DI El teacutermi-no de retraso global del desarrollo se reserva tiacutepica-mente para nintildeos menores de cinco antildeos de edad mientras que la DI se emplea en nintildeos mayores de cinco antildeos en los que es posible realizar una evalua-cioacuten del CI de forma vaacutelida y confiable2
Criterios diagnoacutesticos y clasificacioacuten
La AAIDD y el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5th Edition (DSM-5) publicado por la APA son dos sistemas diferentes empleados para cla-sificar la DI Antildeos atraacutes estos dos sistemas habiacutean diferido de forma considerable en la definicioacuten y la clasificacioacuten de la DI sin embargo actualmente existe una sobreposicioacuten considerable entre ambos lo cual permite una mejoriacutea en la comunicacioacuten y el acuerdo entre miembros de ambas organizaciones6
Seguacuten el DSM-5 la DI es un trastorno que comienza durante el periodo de desarrollo y que incluye limita-ciones del funcionamiento intelectual asiacute como del comportamiento adaptativo en los dominios concep-tual social y praacutectico Se deben cumplir los criterios siguientes8
ndash Deficiencia en las funciones intelectuales razona-miento resolucioacuten de problemas planeacioacuten pen-samiento abstracto juicio aprendizaje acadeacutemico y aprendizaje a partir de la experiencia confirma-dos mediante la evaluacioacuten cliacutenica y pruebas de inteligencia estandarizadas individualizadas
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
45
Z Gonzaacutelez-Castillo et al Retraso global del desarrollo y discapacidad intelectual
ndash Deacuteficit en el comportamiento adaptativo que pro-duce fracaso del cumplimiento de los estaacutendares de desarrollo y socioculturales para la autonomiacutea personal y la responsabilidad social
ndash Inicio del deacuteficit durante la infanciaLa DI puede clasificarse seguacuten su gravedad en leve
moderada severa o profunda (Tabla 1)Una de las diferencias entre el DSM-5 y la AAIDD
es el marco para la evaluacioacuten de la gravedad que se basa en una escala de intensidad de soporte necesaria para que el individuo pueda tener una vida indepen-diente y funcional en sociedad La AAIDD ha designa-do cuatro niveles de soporte basados en queacute tanto y por cuaacutento tiempo la asistencia es necesaria intermi-tente limitada extensiva y generalizada3
Escalas de evaluacioacuten
Las escalas dirigidas a los diagnoacutesticos de RGD y DI son diversas y se utilizan junto con entrevistas y encuestas realizadas con los padres datos escolares y el juicio cliacutenico del equipo de profesionales de la sa-lud Esta perspectiva integral es clave en la interpreta-cioacuten de los resultados de dichas evaluaciones9
En el caso del RGD el proceso diagnoacutestico se rea-liza mediante los controles de salud con el pediatra durante la primera infancia y los antildeos preescolares e idealmente se llevan a cabo tamizajes al menos a los 9 18 y 24 o 30 meses para evaluar las destrezas en cada dominio del neurodesarrollo10 No obstante el tiempo en el que se realizan estos tamizajes variacutea entre los paiacuteses y lo criacutetico es proveer un seguimiento cons-tante durante la infancia y la etapa preescolar En Meacute-xico el tamizaje se aplica al menos cuando el nintildeo tiene 1 6 18 24 36 y 42 meses de edad11
Los tamizajes para problemas del desarrollo han sido validados utilizando la escala de Bayley III (BSID-III 3a ed) yo el inventario de desarrollo Battelle (BDI-2
2a ed) unas pruebas que apoyan el diagnoacutestico del RGD y que se consideran como estaacutendares de oro11
La BSID-III es una de las escalas comuacutenmente em-pleadas en la medicioacuten precisa y estandarizada de los cinco dominios del neurodesarrollo para nintildeos entre 1 y 42 meses de edad Una de las ventajas de la BSID-III es que permite la evaluacioacuten comprensiva de nintildeos no verbales11-13
Mientras que la BSID-III se enfoca en nintildeos de hasta 42 meses de edad el BDI-2 se utiliza para nintildeos de hasta 7 antildeos y 11 meses y puede adaptarse para su uso en nintildeos con discapacidades Tanto el BDI-2 como la BSID-III ofrecen una confiabilidad de 08 y una vali-dez de 0714
Con respecto a los tamizajes el Ages and Stages Questionnaire (ASQ) es un instrumento breve aplicado para el tamizaje rutinario y universal del neurodesarro-llo de nintildeos menores de cinco antildeos El ASQ consiste en un autorreporte de los padres ha sido validado en varios paiacuteses y ha demostrado una alta confiabilidad independientemente del nivel educacional y socioeco-noacutemico de los padresSu sensibilidad y su especifici-dad es de 071-090 y 076-091 respectivamente Un rendimiento bajo se define como menor a 2 desviacioacuten estaacutendard (DE) del promedio para el dominio en cuestioacuten15-17
En Meacutexico se ha elaborado y validado la prueba de desarrollo infantil (EDI) la cual se utiliza como la prue-ba de tamizaje adecuada para los problemas de desa-rrollo en nintildeos mexicanos menores de cinco antildeos su sensibilidad-especificidad es de 081-061 Esta prueba incluye un examen neuroloacutegico que explora la movili-dad de los segmentos corporales la simetriacutea facial y los movimientos oculares asiacute como el periacutemetro cefaacute-lico11 Un laquoriesgo de retrasoraquo seguacuten la EDI consiste en cualquier anormalidad en el examen neuroloacutegico un cociente total del desarrollo menor a 90 puntos (repre-sentando la suma de las puntuaciones escalares de
Tabla 1 Clasificacioacuten de la DI de acuerdo a la gravedad38
Severidad DSM‑IV‑TR DSM‑V AAIDD
Leve CI de 50‑69 Pueden vivir de forma independiente con soporteayuda miacutenima
Necesitan ayuda intermitente durante periodos de transicioacuten
Moderada CI de 36‑49 Pueden vivir de forma independiente con nivel moderado de ayuda
Requieren ayuda limitada en situaciones de la vida diaria
Severa CI de 20‑35 Requieren asistencia y supervisioacuten diaria en las actividades de autocuidado y seguridad
Requieren ayuda extensiva para las actividades de la vida diaria
Profunda CI lt 20 Requieren cuidado continuo Soporte pervasivo en cada aspecto de la rutina diaria
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
46
Rev Mex Neuroci 201819
todos los subdominios convertido en la tabla normativa correspondiente) o un nintildeo que no logra en cualquier dominio los hitos del desarrollo correspondientes a su edad actual ni a los de la edad anterior11
Otros tamizajes del desarrollo que tambieacuten conviene mencionar son el Bayley Infant Developmental Scree-ner y el Brigance Screen ndashambos enfatizan la obser-vacioacuten cliacutenica del nintildeondash el Parentsrsquo Evaluation of De-velopmental Status y el Childrenrsquos Diagnostic Inventory ndashambos basados principalmente en la eva-luacioacuten y el reporte de los padres18
En general si se encuentran problemas persistentes en al menos dos dominios del desarrollo en estos ta-mizajes se sospecha un diagnoacutestico de RGD y el paso subsecuente es una evaluacioacuten detallada
En cuanto a la DI instrumentos como las escalas de Wechsler para nintildeos se utilizan frecuentemente tanto en EEUU como en Meacutexico para la determinacioacuten del CI En Meacutexico la WISC-IV ha sido estandarizado para nintildeos y adolescentes mexicanos de 6 a 16 antildeos y 11 meses de edad que viven en aacutereas urbanas y suburba-nas1819 La estandarizacioacuten se realizoacute para nintildeos integrados en el sistema educativo nacional y los resul-tados no deben extrapolarse a nintildeos de aacutereas rurales o marginadas que viven en situaciones de desventaja fiacutesica mental y social profundas ni tampoco a los que no hablan espantildeol como lengua materna1920
En EEUU la WISC-V fue validada para nintildeos que hablan espantildeol y tienen entre 6 y 16 antildeos de edad (WISC-V Spanish) La WISC-V Spanish fue elaborada con la participacioacuten de nintildeos para quienes el espantildeol es la lengua principal y han asistido a colegios en EEUU por menos de 5 antildeos consecutivos21
Otra escala tambieacuten elaborada por Wechsler que se usa comuacutenmente para apoyar el diagnoacutestico de la DI en nintildeos de 2 a 7 antildeos es la escala de inteligencia Wechsler para los niveles de preescolar y primaria (WPPSI-IV es la edicioacuten reciente)22 En 2012 la WPP-SI-III fue validada en Meacutexico con las normas organiza-das en 9 bandas para nintildeos de 2 antildeos y 6 meses a 7 antildeos y 3 meses El eacutenfasis de la WIPPSI-III es menor en los conocimientos adquiridos y ofrece maacutes activida-des en forma de juegos breves para mantener el enfo-que de los nintildeos pequentildeos20
Cabe mencionar que recientemente los acadeacutemicos mexicanos han desarrollado algunas pruebas neurop-sicoloacutegicas que incluyen la evaluacioacuten neuropsicoloacutegi-ca infantil la neuropsi atencioacuten y memoria la bateriacutea neuropsicoloacutegica para la evaluacioacuten de los trastornos de aprendizaje y la bateriacutea de funciones ejecutivas y loacutebulos frontales23-26
En la DI la medicioacuten del nivel de funcionamiento adaptativo tambieacuten es imprescindible para el diagnoacutes-tico Las escalas de Vineland originalmente elabora-das en ingleacutes han sido traducidas al espantildeol y proveen una medicioacuten de la conducta adaptativa desde el na-cimiento hasta los 90 antildeos En particular permiten la evaluacioacuten de diversos aspectos del funcionamiento entre los que se encuentran la comunicacioacuten las ha-bilidades de la vida diaria la socializacioacuten las habili-dades motoras y el iacutendice de conducta adaptativa27
Evidentemente existen varias herramientas validadas y estandarizadas para apoyar el diagnoacutestico del RGD y la DI sin embargo ninguacuten resultado obtenido me-diante las escalas de evaluacioacuten puede capturar el perfil global del nintildeo fuera del contexto del hogar la escuela la comunidad y el diagnoacutestico meacutedico
Etiologiacutea
Un diagnoacutestico etioloacutegico seguacuten Schaefer-Bodenstei-ner se basa en aqueacutel que laquopuede ser traducido en informacioacuten cliacutenica uacutetil para la familia incluyendo infor-macioacuten acerca del pronoacutestico riesgo de recurrencia y modos principales de terapia disponibleraquo Por su parte Van Karnebeek agrega que para erigir un diagnoacutestico etioloacutegico debe haber laquosuficiente evidencia en la lite-ratura meacutedica que permita establecer una relacioacuten cau-sal del desorden con la DIraquo2
Se han identificado maacutes de 750 causas del RGD y la DI Dependiendo de su causa la DI puede ser pro-gresiva o no progresiva para lo cual contribuyen mu-chos factores como que la prevalencia es mayor en el geacutenero masculino y en las poblaciones afroamericana e hispana
Podemos organizar las causas en cinco categoriacuteas generales a) geneacuteticas b) trastornos metaboacutelicos c) exposicioacuten a teratoacutegenos d) complicaciones perinata-lesposnatales y e) enfermedades durante la infancia6 (Tabla 2)
El siacutendrome de Down es la causa cromosoacutemica maacutes comuacuten de la DI grave aunado a las caracteriacutesticas dismoacuterficas que presentan estos pacientes afecta a 1 de cada 850 recieacuten nacidos Le sigue el siacutendrome del cromosoma X fraacutegil que afecta a 1 de cada 4000 va-rones caucaacutesicos Las anormalidades cromosoacutemicas son responsables de aproximadamente el 40 de los casos de DI grave y el 10 de los casos leves28-30
Las causas metaboacutelicas han sido reconocidas con mayor frecuencia a traveacutes del uso del tamiz neonatal que actualmente analiza defectos en aacutecidos grasos y relacionados con el metabolismo de los aminoaacutecidos
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
47
Z Gonzaacutelez-Castillo et al Retraso global del desarrollo y discapacidad intelectual
Durante mucho tiempo la causa metaboacutelica maacutes frecuente fue la fenilcetonuria que fue la primera en tener diagnoacutestico por tamizaje neonatal Muchos pa-cientes permanecen con una causa desconocida por lo que resulta muy importante la evaluacioacuten inicial y el consiguiente estudio detallado36
abordaje diagnoacutestico
Establecer un diagnoacutestico especiacutefico es de vital im-portancia para los padres ya que el diagnoacutestico muchas veces les proporcionaraacute alivio pero tambieacuten permitiraacute predecir la evolucioacuten cliacutenica con una certidumbre
relativa se podraacute iniciar una evaluacioacuten detallada con-siderar los servicios de referencia que se emplearaacuten el tratamiento disponible las comorbilidades esperadas y la asesoriacutea geneacutetica que la familia necesita El abordaje cliacutenico de los pacientes con RGD y DI debe empezar con una historia cliacutenica detallada historia familiar de tres generaciones y examen fiacutesico que incluya valora-cioacuten neuroloacutegica y morfoloacutegica detallada
Uno de los puntos que no se debe olvidar en la eva-luacioacuten inicial de los pacientes es el examen de los sentidos del oiacutedo y la visioacuten ya que un deacuteficit en ellos repercute en la cognicioacuten y la capacidad adaptativa de los pacientes2631
Tabla 2 Causas etioloacutegicas del RGD y la DI63640
Trastornos geneacuteticos
Cromosoacutemicos siacutendrome de Down delecioacuten 4p delecioacuten 5p delecioacuten 1p36 siacutendrome de Prader‑Willi siacutendrome de Angelman siacutendrome de Williams otros
Mendeliano con herencia dominante o recesiva rasopatiacuteas siacutendrome de Cornelia de Lange esclerosis tuberosa otros
Ligados al cromosoma X siacutendrome del cromosoma X fraacutegil enfermedad de Menkes numerosos retrasos mentales ligados al cromosoma X siacutendrome de Rett otros
Multifactorial algunos defectos del tubo neural otros
Trastornos agrupados seguacuten signo‑siacutentoma principal y oacuterganos afectados
Hipotoniacutea enfermedad de Menkes siacutendrome de Prader Willi trastornos peroxisomales deficiencia de biotinidasa trastornos de purinas‑pirimidinas deficiencias de neurotransmisores defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos otros
Regresioacuten del desarrollo enfermedades lisosomales como mucopolisacaridosis y lipofuscinosis neuronal ceroidea trastornos mitocondriales deficiencias de neurotransmisores trastornos en los aacutecidos orgaacutenicos otros
Signos oculares mucopolisacaridosis (cataratas) desoacuterdenes mitocondriales (oftalmoplejia) homocistinuria (depoacutesitos corneales) paraacutelisis de la mirada (enfermedad de Gaucher Niemann Pick C) otros
Crisis convulsivas de difiacutecil control deficiencia del cofactor molibdeno deficiencia de sulfita‑oxidasa deficiencia de biotinidasa lipofuscinosis neuronal ceroidea hiperglicinemia no cetoacutesica
Hepatoesplenomegalia trastornos lisosomales trastornos del ciclo de la urea trastornos de los aacutecidos biliares trastornos del almacenamiento de glucoacutegeno
Retraso del desarrollo maacutes dismorfias Smith‑Lemli‑Optiz siacutendromes de microdelecioacuten trastornos congeacutenitos de la glucosilacioacuten
Peacuterdida auditiva β‑manosidosis
Retraso prominente del lenguaje deficiencia en los transportadores de creatinina delecioacuten 22q13
Piel maacutes tejido conectivo homocistinuria enfermedad de Menkes fucosidosis deficiencia muacuteltiple de sulfatasas galactosialidosis deficiencia de prolidasa
Exposicioacuten a teratoacutegenos
Virus de rubeola siacutefilis VIH alcohol anticonvulsivantes psicotroacutepicos drogas ilegales
Complicaciones perinatalesneonatales
Asfixia perinatal kerniacutecterus prematurez
Enfermedades o dantildeo durante la infancia
Infecciones del SNC toxicidad por plomo abuso infantil siacutendrome del nintildeo sacudido accidente automoviliacutestico
SNC sistema nervioso central
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
48
Rev Mex Neuroci 201819
Como se ha mencionado previamente en esta revisioacuten es muy importante contar con el soporte del neuroacutelogo genetista cliacutenico especialista de neurode-sarrollo psicoacutelogos y otros especialistas del aacuterea de la salud A continuacioacuten haremos una breve revisioacuten de los estudios que consideramos importantes para el abordaje de estos pacientes
Pruebas geneacuteticas
Histoacutericamente el cariotipo de bandas G habiacutea sido la prueba estaacutendar para la deteccioacuten de anormalidades cro-mosoacutemicas en el estudio del RGD y la DI Actualmente los estudios de citogeneacutetica molecular (microarreglos cro-mosoacutemicos o anaacutelisis de variantes en el nuacutemero de co-pias a nivel del genoma completo) son la prueba de eleccioacuten para estas condiciones El cariotipo permite al citogenetista visualizar y analizar el nuacutemero de cromoso-mas o el rearreglo de los mismos incluyendo ganancias (duplicaciones) y peacuterdidas (deleciones) generalmente gt 5 Mb Los microarreglos cromosoacutemicos proporcionan una resolucioacuten mucho mayor (lt 5 Mb) lo cual incrementa la sensibilidad de esta prueba para detectar deleciones o duplicaciones pequentildeas La hibridacioacuten fluorescente in situ (FISH) es otra teacutecnica disponible para el estudio de deleciones o algunas duplicaciones sin embargo tie-ne la desventaja de que se hace para una regioacuten de in-tereacutes (un uacutenico siacutendrome)23132
Los microarreglos cromosoacutemicos tienen la habilidad de detectar cambios en las copias del ADN de forma simultaacutenea en muacuteltiples locus en un genoma o prueba El cambio en el nuacutemero de copias puede incluir dele-ciones y duplicaciones en cualquier locus siempre y cuando esa regioacuten esteacute representada en el arreglo Las variantes en el nuacutemero de copias pueden tener las siguientes interpretaciones a) patogeacutenica b) variantes de significancia desconocida y c) benignas Las varian-tes de significancia desconocida son cambios que no se han descrito previamente y que pueden ser la etio-logiacutea o soacutelo un hallazgo El estudio familiar y la cola-boracioacuten para delinear precisamente el fenotipo en los pacientes y compararlo con casos ya reportados son necesarios para interpretar las variantes de significan-cia desconocida23033
Por todo lo mencionado previamente el microarreglo debe considerarse la herramienta diagnoacutestica de elec-cioacuten para aquellos pacientes con RGD y DI de causa desconocida Se estima que la tasa de diagnoacutesticos establecidos por estudios de microarreglos cromosoacute-micos es de aproximadamente del 78 al 122
El estudio de la FISH (maacutes econoacutemico que un mi-croarreglo) se puede seguir considerando como prime-ra opcioacuten en aquellos pacientes con caracteriacutesticas dismorfoloacutegicas que apunten hacia un diagnoacutestico es-peciacutefico como los siacutendromes de Prader-Willi Angel-man o Williams2
Tamizaje metaboacutelico
El porcentaje de pacientes con una enfermedad me-taboacutelica identificable como causa de la DI variacutea del 1 al 5 A pesar de que la prevalencia de las enferme-dades metaboacutelicas es baja el potencial de mejoriacutea posterior al diagnoacutestico y tratamiento es elevado2
Los errores innatos del metabolismo son un grupo diverso de trastornos del metabolismo intermedio (carbohidratos liacutepidos proteiacutenas) causados por la dis-funcioacuten de una enzima o enzimas que forma parte de las diversas viacuteas metaboacutelicas
La variacioacuten fenotiacutepica de estas enfermedades es grande y puede presentarse como una encefalopatiacutea estaacutetica pero tambieacuten pueden sospecharse en base a la historia familiar y los hallazgos fiacutesicos o de neuroimagen23435
El tamizaje de enfermedades metaboacutelicas en pacien-tes con RGD y DI tiene una eficiencia del 02-46 dentro de eacutestos el tamizaje de los trastornos de glu-cosilacioacuten y de la siacutentesis y transporte de creatinina tienen una eficacia del 14 y 28 respectivamente2 En general el abordaje metaboacutelico requiere confirmar si el paciente tuvo tamiz metaboacutelico al nacimiento y para queacute enfermedades eacuteste fue dirigido Las teacutecnicas modernas basadas en espectrometriacutea de masas estudian acilcarnitinas y niveles de aminoaacutecidos que permiten detectar la mayoriacutea de los defectos en el me-tabolismo de aminoaacutecidos aacutecidos grasos y acidemias orgaacutenicas35
El RGD es uno de los datos principales de varias enfermedades metaboacutelicas por lo que entender las caracteriacutesticas generales del mismo permitiraacute una ade-cuada identificacioacuten de los pacientes con errores del metabolismo A continuacioacuten se mencionan algunos puntos importantes que las caracterizan36
ndash El retraso en el desarrollo en las enfermedades metaboacutelicas es usualmente global lo cual implica que existe alteracioacuten en todos los dominios del desarrollo
ndash Es comuacuten encontrar trastornos de conductacom-portamiento como irritabilidad severa impulsivi-dad agresividad e hiperactividad
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
49
Z Gonzaacutelez-Castillo et al Retraso global del desarrollo y discapacidad intelectual
ndash Es usualmente progresiva Puede haber un perio-do de tiempo en el que el desarrollo es normal pero es seguido de una peacuterdida de los hitos del desarrollo previamente adquiridos
ndash Tiacutepicamente se asocia con alteraciones neuroloacutegi-cas objetivas como trastornos del tono muscular crisis convulsivas signos piramidales y extrapira-midales alteracioacuten en los pares craneales y alte-raciones especiacuteficas de los sentidos
Otros datos importantes a considerar son la edad de inicio de los siacutentomas el curso cliacutenico de la enferme-dad y los oacuterganos afectados Ademaacutes de la afeccioacuten del sistema nervioso central otros oacuterganos involucra-dos son el hiacutegado el bazo el sistema musculoesqueleacute-tico la piel y el tejido conectivo236
En base a los sistemas afectados siacutentoma o signo principal se puede hacer un abordaje dirigido (Tabla 2)
Estudios de imagen
No existe un consenso sobre el papel que desempe-ntildean los estudios de neuroimagen en la evaluacioacuten de los pacientes con RGD y DI Existe discrepancia res-pecto a cuaacutendo se deben solicitar los estudios de neuroimagen y las recomendaciones van desde soli-citarlas a todos los pacientes con RGDDI o solamente a aqueacutellos en los que el examen fiacutesico apoya una in-dicacioacuten especiacutefica como microcefalia2
Como regla general una anomaliacutea cerebral encon-trada por neuroimagen puede sugerir una causa es-peciacutefica de RGD y DI pero aislada no es suficiente para determinar una causa Ciertamente los estudios de neuroimagen son una herramienta diagnoacutestica im-portante ya que pueden sugerir un diagnoacutestico y per-mitir un abordaje maacutes especiacutefico en el momento de solicitar las pruebas metaboacutelicas y geneacuteticas necesa-rias para confirmar el diagnoacutestico inicial En la literatura meacutedica existe una variedad de reportes de cohortes de pacientes en los que se presenta un rango de entre el 6 y el 80 con anormalidades cerebrales y RGDDI23738
Asiacute pues persiste la pregunta sobre en queacute pacien-tes deben considerarse los estudios de imagen La American Academy of Neurology (AAN) y la Child Neu-rology Society (CNS) recomiendan los estudios de neuroimagen como parte de la evaluacioacuten diagnoacutestica particularmente en aquellos pacientes con hallazgos anormales en el examen neuroloacutegico Adicionalmente establecen que la resonancia magneacutetica (RM) es pre-ferible a la tomografiacutea computarizada Es posible en-contrar en el 30-40 de los pacientes una anormalidad
en la RM sin embargo solamente una fraccioacuten peque-ntildea de estos pacientes terminaran con un diagnoacutestico especiacutefico2
Otros autores optan por realizar una RM si el paciente tiene un retraso en maacutes de un dominio o bien si tiene al menos afectacioacuten en tres dominios del neurodesarrro-llo Sin embargo nosotros consideramos que el estudio de imagen en nuestro medio debe ser el primer paso a realizar si el paciente no ha tenido tamizaje neonatal basado en espectrometriacutea de masas ya que el estudio de neuroimagen nos orientaraacute sobre la posibilidad de un defecto metaboacutelico Ademaacutes hay que considerar que la neuroimagen tiene el potencial de revelar no soacutelo defec-tos metaboacutelicos sino tambieacuten malformaciones congeacutenitas dantildeo perinatal hipoacutexico-isqueacutemico y otros siacutendromes geneacuteticos3940 A continuacioacuten se mencionan los hallazgos que se pueden reportar en la RM y que ameritaraacuten el enviacuteo a los especialistas4142
ndash Alteraciones estructurales holoprosencefalia polimicrogiria paquigiria heterotopias subcortica-les disgenesia del cuerpo calloso hipoplasia ce-rebelar hipoplasia pontina y cisura de Silvio amplia
ndash Anormalidades de la sustancia blanca se obser-van como hiperintensidades o hipointensidades en las secuencias T2 y fluid-attenuated inversion re-covery (FLAIR) de la RM las cuales pueden ser simeacutetricas o no difusas o localizadas a ciertas regiones como el tronco encefaacutelico y los loacutebulos temporales y frontales entre otras regiones
ndash Anormalidades en la sustancia gris se refieren a las afecciones en los ganglios basales y el taacutelamo
ndash Degeneracioacuten quiacutestica
Otros estudios
Los estudios electrofisioloacutegicos como la electroen-cefalografiacutea (EEG) deberaacuten realizarse solamente en los pacientes con crisis convulsivas evidencia de re-gresioacuten en el lenguaje o anormalidades conductuales que sugieran un siacutendrome epileacuteptico como por ejemplo el siacutendrome de Landau-Kleffner43
Los reportes publicados por la AAP AAN y CNS es-tablecen un marco de referencia para la evaluacioacuten de los pacientes con RGD y DI de igual manera que pro-veen algoritmos diagnoacutesticos Sin embargo teniendo en cuenta las diferencias que existen en los sistemas de salud de cada paiacutes asiacute como en la accesibilidad a estudios geneacuteticos moleculares y enzimaacuteticos seguir estas recomendaciones en el orden sugerido es difiacutecil
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
50
Rev Mex Neuroci 201819
por lo que el proceso de evaluacioacuten diagnoacutestica tiene una gran variacioacuten geograacutefica
En esta revisioacuten presentamos en base a la literatura meacutedica actualizada que se ha revisado un algoritmo diagnoacutestico simple que proveeraacute a los diferentes
profesionales de la salud del primer nivel de atencioacuten que esteacuten en contacto con estos pacientes solicitar los estudios iniciales asiacute como reconocer las indicaciones de referencia a los especialistas (Fig 1) Este algoritmo se ha elaborado ponderando no solamente la
Figura 1 Algoritmo diagnoacutestico para la evaluacioacuten de pacientes con RGD y DI de causa desconocida HC historia cliacutenica HF historia familiar PC periacutemetro cefaacutelico MS mass spectrometry Test metaboacutelicos iniciales en sangre aminoaacutecidos homocisteiacutena perfil de acilcarnitinas Test en orina aacutecidos orgaacutenicos metabolitos de creatinina purinas pirimidinas screening para mucopolisacaridosis y oligosacaacuteridos
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
51
Z Gonzaacutelez-Castillo et al Retraso global del desarrollo y discapacidad intelectual
costo-eficiencia de cada una de las pruebas diagnoacutesti-cas sino tambieacuten considerando en cada paso la inclu-sioacuten de la mayoriacutea de las posibles causas etioloacutegicas Esto minimizaraacute los gastos en pruebas innecesarias y permitiraacute que una vez el paciente se encuentre con el especialista adecuado pueda realizarse un enfoque diagnoacutestico dirigido
tratamiento
Dado que el objetivo de esta revisioacuten no es abordar el tratamiento que ademaacutes es muy amplio y dependeraacute de la causa especiacutefica nos limitaremos a mencionar las diferentes categoriacuteas existentes
El tratamiento puede dividirse en tres categoriacuteas principales a) los dirigidos a la causa especiacutefica como por ejemplo la restriccioacuten dieteacutetica en los pacientes con fenilcetonuria b) tratamiento de las comorbilidades fiacutesicas y mentales que permitan al paciente mejorar su funcionamiento y sus habilidades y c) intervenciones cognitivas y conductuales educacioacuten especial soporte psicosocial y rehabilitacioacuten36
Conclusiones
Es evidente que el abordaje diagnoacutestico del RGD y la DI requiere de un equipo multidisciplinario que pue-da sopesar los datos cualitativos como las percepcio-nes de los padres y maestros y las observaciones cliacutenicas asiacute como los datos cuantitativos como las escalas de inteligencia los estudios de neuroimagen y los estudios geneacuteticos De acuerdo con las recomen-daciones de la AAP la participacioacuten conjunta del equi-po de profesionales de la salud con los padres y la consideracioacuten del contexto biopsicosocial facilitan una toma de decisiones compartida y una atencioacuten centra-da en el pacientefamilia44 No obstante la realidad del contexto geograacutefico debe imperar para optimizar el abordaje y extender el beneficio de un diagnoacutestico a los pacientes latinoamericanos
declaracioacuten de conflictos de intereacutes
No existen potenciales conflictos de intereacutes para nin-guno de los autores en este informe cientiacutefico
Fuentes de financiamiento
Los autores no han declarado fuente alguna de fi-nanciamiento para este informe cientiacutefico
Bibliografiacutea 1 Tasseacute MJ Luckasson R Schalock RL The relation between intellectual
functioning and adaptative behavior in the diagnosis of intellectual disa-bility Intellect Dev Disabil 201654(6)381-90
2 Moeschler JB Shevell M Committee on Genetics Comprehensive eva-luation of the child with intellectual disability or global developmental delays Pediatrics 2014134(3)e903-18
3 Boat TF Wu JT National Academies for Sciences Engineering and Medicine Mental disorders and disabilities among low-income children Washington DC The National Academies Press 2015
4 Hodapp RM Urbano RC So SA Using an epidemiological approach to examine outcomes affecting young children with Down syndrome and their families Downs Syndr Res Pract 200610(2)83-93
5 Van Naarden BK Christensen D Doernberg N Schieve L Rice C Wiggins L et al Trends in the prevalence of autism spectrum disor-der cerebral palsy hearing loss intellectual disability and vision impairment metropolitan atlanta 1991-2010 PLoS One 201510 30124120
6 Weiss R Intellectual disability and developmental disorders in children En Weiss R Introduction to abnormal child and adolescent psychology 3a ed Los Aacutengeles CA SAGE Publications 2017 p 88-126
7 La discapacidad en Meacutexico datos al 2014 Meacutexico Instituto Nacional de Estadiacutestica y Geografiacutea 2016
8 American Psychiatric Association Diagnostic and statistical manual of mental disorders (5th ed) Arlington VA American Psychiatric Publishing 2013
9 Verdugo-Alonso MA Arias-Martiacutenez B Guilleacuten-Martiacuten VM Vicente-Saacuten-chez E La escala de intensidad de apoyos para nintildeos y adolescentes (SIS-C) en el contexto espantildeol Siglo Cero Revista Espantildeola sobre Discapacidad Intelectual 20144524-40
10 Child Development Developmental Monitoring and Screening Centers for Disease Control and Prevention (CDC) [Acceso en febrero de 2017] Disponible en httpswwwcdcgovncbdddchilddevelopmentscreeninghtlm)
11 Comisioacuten Nacional de Proteccioacuten Social en Salud Manual para la eva-luacioacuten de menores de cinco antildeos con riesgo de retraso en el desarrollo 1a ed Meacutexico DF Secretariacutea de Salud 2013
12 Reed RA Snyder D A Review of Instruments Used In the Assessment of Children Pennsylvania Psychological Convention 2014
13 Anderson PJ Burnett A Assessing developmental delay in early child-hood-concerns with the Bayley-III scales Clin Neuropsychol 201731(2) 371-81
14 Bagnato SJ Macey M Salaway J Lehman C Research foundations for conventional tests and testing to ensure accurate and representative early intervention eligibility Pittsburgh PA Childrenacutes Hospital of Pitts-burg of UPMC Early Childhood Partnerships-TRACE Center for Exce-llence and US Department of Education Office of Special Education Programs 2007 p 1-48
15 Schonaut L Salinas P Armijo I Schonstedt M Aacutelvarez J Manriacutequez O Validacioacuten de un cuestionario autoadministrado para la evaluacioacuten del desarrollo psicomotor Rev Chil Pediatr 200980513-9
16 Singh A Jung Yeh C Boone Blanchard S Ages and Stages Question-naire a global screening scale Bol Med Hosp Infant Mex 201774(1)5-12
17 Council on Children With Disabilities Section on Developmental Beha-vioral Pediatrics Bright Futures Steering Committee Medical Home Ini-tiatives for Children With Special Needs Project Advisory Committee Identifying infants and young children with developmental disorders in the medical home an algorithm for developmental surveillance and scree-ning Pediatrics 2006118(1)405-20
18 Maacuterquez-Caraveo ME Zanabria-Salcedo M Peacuterez-Barroacuten V Agui-rre-Garciacutea E Arciniega-Buenrostro L Galvaacuten-Garciacutea CS Epidemiologiacutea y manejo integral de la discapacidad intelectual Salud Mental 2011 34443-9
19 Wechsler D WISC-IV Escala Wechsler de inteligencia para nintildeos-IV manual teacutecnico versioacuten estandarizada 1a ed Meacutexico DF Manual Mo-derno 2007
20 Saacutenchez-Escobedo P Esquivel-Ancona F Hollingworth L Intellectual assessment of children and youth in Mexico past present and future International Journal of School amp Educational Psychology 20164247-53
21 Wechsler Intelligence Scale for Children 5a ed en espantildeol 2017 Dis-ponible en httpswwwpearsonclinicalcompsychologypro-ducts100001936wechsler-intelligence-scale-for-children-fifth-edi-tion-spanishhtmltab-details
22 Syeda MM Climie EA Test review Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence-Fourth Edition L Psychoeduc Assess 201432265-72
23 Matute E Inozemtseva O Gonzaacutelez-Reyes AL Chamorro Y La evaluacioacuten neuropsicoloacutegica infantil (ENI) historia y fundamentos teoacutericos de su va-lidacioacuten Un acercamiento praacutectico a su uso y valor diagnoacutestico Revista de Neuropsicologiacutea Neuropsiquiatriacutea y Neurociencias 20141468-95
24 Ostrosky-Soliacutes F Goacutemez-Peacuterez E Matute E Rosselli M Ardila A Pine-da D NEUROPSI ATTENTION AND MEMORY a neuropsychological
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
52
Rev Mex Neuroci 201819
test battery in Spanish with norms by age and educational level Appl Neuropsychol 200714(3)156-70
25 Yaacutentildeez-Teacutellez G Prieto-Corona D Bateriacutea neuropsicoloacutegica para la eva-luacioacuten de los trastornos del aprendizaje Baneta Meacutexico DF Manual Moderno 2013
26 Flores-Laacutezaro JC Ostrosky-Soliacutes F Lozano A Bateriacutea de funciones frontales y ejecutivas presentacioacuten Revista de Neuropsicologiacutea Neu-ropsiquiatriacutea y Neurociencia 20088141-58
27 Ray-Subramanian CE Huai N Weismer SE Brief report adaptative and cognitive skills for toddlers on the autism spectrum J Autism Dev Disord 201141(5)679-84
28 Parker SE Mai CT Canfield MA Rickard R Wang Y Meyer RE et al Updated National Birth Prevalence estimates for selected birth defects in the United States 2004-2006 Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2010 88(12)1008-16
29 Coffee B Keith K Albizua I Malone T Mowrey J Sherman SL et al Incidence of fragile X syndrome by newborn screening for methylated FMR1 DNA Am J Hum Genet 200985(4)503-14
30 Karam SM Riegel M Segal SL Feacutelix TM Barros AJ Santos IS et al Genetic causes of intellectual disability in a birth cohort a population-ba-sed study Am J Med Genet A 2015167(6)1204-14
31 Srour M Shevell M Genetics and the investigation of developmental delayintellectual disability Arch Dis Child 201499(4)386-99
32 Shevell M Ashwal S Donley D Flint J Gingold M Hirtz D et al Prac-tice parameter evaluation of the child with global developmental delay report of the Quality Standars Subcommittee of the American Academy of Neurology and The Practice Committee of the Child Neurology Socie-ty Neurology 200360(3)367-80
33 Battaglia A Doccini V Bernardini L Novelli A Loddo S Capalbo A et al Confirmation of chromosomal microarray as a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental delay intellectual disability autism spectrum disorders and dysmorphic features Eur J Paediatr Neurol 201317(6)589-99
34 Michelson DJ Shevel MI Sherr EH Moeschler JB Gropman AL Ashwal S Evidence report Genetic and metabolic testing on children
with global developmental delay report of the Quality Standars Sub-committee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society Neurology 201177(17) 1629-35
35 Van Karnebeek CD Shevell M Zschocke J Moeschler JB Stockler S The metabolic evaluation of the child with an intellectual developmental disorder diagnostic algorithm for identification of treatable causes and new digital resource Mol Genet Metab 2014111(4)428-38
36 Eun SH Hahn SH Metabolic evaluation of children with global develop-mental delay Korean J Pediatr 201558(4)117-22
37 Griffiths PD Batty R Warren D Hart A Sharrard M Mordekar SR et al The use of MR imaging and spectroscopy of the brain in children inves-tigated for developmental delay what is the most appropriate imaging strategy Eur Radiol 201121(9)1820-30
38 Jauhari P Boggula R Bhave A Bhargava R Singh C Kohli N et al Aetiology of intellectual disability in paediatric outpatients in Northern India Dev Med Child Neurol 201153(2)167-72
39 Poretti A Blaser SI Lequin MH Fatemi A Meoded A Northington FJ et al Neonatal neuroimaging findings in inborn errors of metabolism J Magn Reson Imaging 201337(2)294-312
40 Ibrahim M Parmar HA Hoefling N Srinivasan A Inborn errors of meta-bolism combining clinical and radiological clues to solve the mystery Am J Roentgenol 2014203(3)315-27
41 Murias K Moir A Myers KA Liu I Wei XC Systematic review of MRI findings in children with developmental delay or cognitive impairment Brain Dev 201739(8)644-55
42 Barkovich AJ An approach to MRI of metabolic disorders in children J Neuroradiol 200734(2)75-88
43 Sherr EH Shevell MI Global developmental delay and intellectual disa-bility En Swaimanacutes pediatric neurology principles and practice 6ordf ed Elsevier 2018 p 418-23
44 Council on Children with Disabilities and Medical Home Implementation Project Advisory Committee Patient-and family-centered care coordina-tion a framework for integrating care for children and youth across multiple systems Pediatrics 2014133(5)1451-60
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
53
Evidencia proveniente de estudios en modelos animales acerca de los efectos del ejercicio y el enriquecimiento ambiental sobre la neurogeacutenesis en el adultoBryan Montero-HerreraCentro de Investigacioacuten en Neurociencias Universidad de Costa Rica Costa Rica
Revista Mexicana de Neurociencia
artiacuteCulo dE rEvisioacuten
resumen
Referirse a neurogeacutenesis hace parecer que sea un tema muy reciente en el campo de la ciencia pero la realidad es que se estaacute investigando aproximadamente desde 1962 antildeo en el que aparecioacute el primer experimento que usaba modelos animales para medir el incremento en la cantidad de neuronas en ciertas zonas del cerebro Desde ese momento se han desarrollado muchas investigaciones que buscan descubrir coacutemo se lleva a cabo este proceso y queacute factores lo modulan Esta revisioacuten se enfoca en el ejercicio (aeroacutebico yo contra resistencia) y el enriquecimiento ambiental (EA) como dos de las condiciones principales que se han asociado con la neurogeacutenesis en el adulto Los resultados de los artiacuteculos demues-tran que tanto el ejercicio como el EA promueven la formacioacuten de nuevas neuronas aunque el ejercicio produce mayores efectos
Palabras clave Ejercicio aeroacutebico Ejercicio contra resistencia Ambiente enriquecido Neurogeacutenesis Factor neurotroacutefico derivado del cerebro (BDNF)
Evidence coming from animal model studies about exercise effects and environmental enrichment on adults neurogenesis
abstract
Referring to neurogenesis seems to be a very recent issue in the field of science but the reality is that it has been investigated since the year 1962 when appeared the first experiment using animal models to measure the increase of neurons amount in certain areas of the brain Since that time many researches have been developed that seek to discover how this process is carried out and what factors modulate it This review focuses on exercise and environmental enrichment as two of the main associated conditions that have been associated with neurogenesis This review focuses on exercise (aerobic andor resis-tance) and environmental enrichment as two of the main conditions that have been associated with neurogenesis in adults The results of the articles show that both exercise and environmental enrichment promote the formation of new neurons however exercise produces greater effects
Key words Aerobic exercise Resistance training Enriched environment Neurogenesis Brain derived neurotrophic factor (BDNF)
Correspondencia Bryan Montero-Herrera
E-mails bryan_mh2005hotmailcom
Disponible en internet 03-01-2019
Rev Mex Neuroci 201819(6)53-69
wwwrevmexneurocienciacom
Fecha de recepcioacuten 18-10-2017
Fecha de aceptacioacuten 12-10-2018
DOI 1024875RMNM18000016
1665-5044copy 2018 Academia Mexicana de Neurologiacutea AC Publicado por Permanyer Meacutexico Este es un artiacuteculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (httpcreativecommonsorglicensesby-nc-nd40)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
54
Rev Mex Neuroci 201819
introduccioacuten
Hasta la fecha se han realizado numerosas investi-gaciones que evidencian los beneficios de la praacutectica de ejercicio (EJF) o actividad fiacutesica regular en la salud fiacutesica fisioloacutegica y psicoloacutegica-mental de las personas1-5 Estos estudios se han desarrollado con poblaciones que padecen o han padecido alguna en-fermedad asiacute como tambieacuten en personas sanas y en ambos casos los resultados obtenidos han sido positi-vos Por mencionar algunos mejora la resistencia la fuerza el autoconcepto fiacutesico la motivacioacuten y la pre-sioacuten arterial entre otros12
Debido a todos los cambios que se producen en el cuerpo durante y despueacutes de la realizacioacuten del EJF los investigadores consideran al EJF como la laquopolipiacuteldo-raraquo es decir un proceso que se encarga de liberar una gran cantidad de sustancias como interleucina (IL) 6 (IL-6) IL-3 IL-4 factor neurotroacutefico derivado del cere-bro (BDNF) factor de crecimiento insuliacutenico 1 (IGF-1) y factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) en-tre otras que se activan por medio del EJF y que van a actuar en diferentes zonas del organismo y a provo-car una cascada de reacciones en diversos sistemas y oacuterganos6
De las proteiacutenas mencionadas anteriormente se van a considerar principalmente dos que actuacutean a nivel del cerebro favoreciendo el proceso conocido como neu-rogeacutenesis Eacutestas son el BDNF y el IGF-1
En esta revisioacuten se define neurogeacutenesis como la formacioacuten de nuevas neuronas en el sistema nervioso central a partir de una ceacutelula madre7 Estas nuevas neuronas cuentan con maacutes ramificaciones dendriacuteticas y cierta densidad de las espinas dendriacuteticas lo que aumenta la probabilidad de que ocurran sinapsis (pro-ceso por el cual las neuronas se comunican unas con otras) entre ellas y las neuronas ya formadas Se dis-tinguen dos tipos de neurogeacutenesis una que se lleva a cabo en la etapa prenatal y posnatal (antes de ingresar en la etapa adulta) la cual se conoce desde hace mu-cho tiempo y otra que ocurre en la etapa adulta El descubrimiento de este segundo tipo rompioacute un para-digma muy antiguo pues antes se pensaba que en el adulto no podiacutean formarse ni desarrollarse nuevas ceacute-lulas nerviosas89 El presente artiacuteculo se centraraacute en este tipo de neurogeacutenesis
Existen diferentes condiciones que se han asociado con un incremento en la neurogeacutenesis en el adulto entre las que destacan el EJF y el EA Este uacuteltimo se refiere a una condicioacuten en la que se estimulan los sentidos de los sujetos (sean animales o personas)
incluyendo en un ambiente particular componentes de interaccioacuten social (varios individuos en un mismo lugar) yo componentes sensoriales de diferentes modalida-des (visuales taacutectiles olfatorios o propioceptivos)10-12 Otra particularidad de los EA es que los elementos sensoriales se van cambiando constantemente con el objetivo de estimular los diferentes sentidos de los participantes (personas o animales) para que no se habituacuteen a una sola condicioacuten1314
definicioacuten y formacioacuten de la neurogeacutenesis
A diacutea de hoy se sabe que la neurogeacutenesis se pre-senta en las diferentes etapas del desarrollo del ser humano (prenatal nacimiento nintildeez adolescencia adultos y adultos mayores) no obstante algunos auto-res aclaran que los investigadores teniacutean la idea de que la neurogeacutenesis se iniciaba en la etapa prenatal y continuaba aproximadamente hasta la adolescencia89 Pero con la aparicioacuten de diversos estudios se logroacute aportar evidencia para probar que la neurogeacutenesis tambieacuten se desarrolla en personas adultas e incluso en personas adultas mayores1516
Es importante distinguir los teacuterminos de neurogeacutenesis y neuroplasticidad ya que en ocasiones son conside-rados como dos procesos similares pero en realidad no lo son Por un lado la neurogeacutenesis en el adulto es la formacioacuten de nuevas neuronas en esa etapa del de-sarrollo y se da especiacuteficamente en dos zonas del ce-rebro el giro dentado y el bulbo olfatorio17 Por el otro lado la neuroplasticidad es la capacidad del cerebro para modificar sus conexiones sinaacutepticas como res-puesta a los cambios a los que se ve sometido el indi-viduo18 Algunas de las modificaciones son aumento en el nuacutemero de sinapsis y ceacutelulas gliales e incremento en las prolongaciones de las espinas dendriacuteticas19
En el adulto la formacioacuten de nuevas neuronas puede darse en dos zonas del cerebro (bulbo olfatorio y giro dentado del hipocampo) en las que ocurren la divisioacuten celular la migracioacuten y la diferenciacioacuten2021 La neuro-geacutenesis comienza con la activacioacuten de las ceacutelulas madre si eacutestas se alojan en el bulbo olfatorio la neu-rogeacutenesis se produce en la zona subventricular (ZSV) y si corresponden a las del giro dentado se produce en la zona subgranular (ZSG)22
Las ceacutelulas madre en su proceso de divisioacuten pueden convertirse en neuronas o en neurogliacutea Estas ceacutelulas migran (Fig 1) hacia la ZSV o ZSG y de ahiacute se desplazan hacia el giro dentado o el bulbo olfatorio en una fase conocida como laquocadena rostral migratoriaraquo23 Una vez alojadas en las zonas correspondientes las ceacutelulas que
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
55
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
lograron formarse como neuronas (etapa de diferenciacioacuten) tardaraacuten entre cuatro y siete semanas para establecer sinapsis con las neuronas que ya se encontraban en esa regioacuten cerebral (etapa de sinaptogeacutenesis) completando con esto el proceso de neurogeacutenesis23
Historia de la neurogeacutenesis
La neurogeacutenesis es uno de esos casos en los cuales se rompioacute un mito en la sociedad y un paradigma de las neurociencias pues se pensaba que el nacimiento de neuronas en el cerebro del adulto era algo imposi-ble Los primeros estudios elaborados en el aacuterea de la neurogeacutenesis se atribuyen a Altman quien en 1962 y posteriormente en 1965 (junto con G Das) logroacute probar por vez primera el surgimiento de nuevas neuronas en el bulbo olfatorio y el giro dentado del hipocampo de ratas adultas2425
El primer artiacuteculo en sugerir que este proceso tam-bieacuten se presentaba en el cerebro de las personas adultas fue llevado a cabo por Eriksson et al en 1998 en pacientes con caacutencer16 que recibieron inyecciones de bromodesoxiuridina (BrdU) Este meacutetodo permite estudiar la fase en la cual las ceacutelulas se estaacuten repli-cando y donde nuevas copias de ADN estaacuten siendo formadas26 Los autores observaron que con estas
inyecciones habiacutea nuevas neuronas en la zona del giro dentado Cabe resaltar que el objetivo inicial con la BrdU era cuantificar las ceacutelulas tumorales pero termi-naron descubriendo la neurogeacutenesis en el adulto16
Tras este descubrimiento algunos investigadores plantearon la hipoacutetesis de si habriacutea alguna modificacioacuten en la cantidad de neuronas producidas dependiendo de la actividad que hicieran las ratas27 Asiacute pues colo-caron a animales en cuatro condiciones diferentes (na-dar correr EA y control) con el fin de estudiar los posibles cambios en el cerebro Y demostraron que el nuacutemero de neuronas producidas al correr o con EA es mayor (p lt 005) que nadando por su parte la condi-cioacuten control no mostroacute cambios notorios Este estudio fue pionero y motivoacute nuevas liacuteneas de investigacioacuten en materia de la neurogeacutenesis principalmente relaciona-das con el EJF y el EA28-30
Principales factores promotores ejercicio y enriquecimiento ambiental
Como se mencionoacute previamente el EJF y el EA generan cambios a nivel cerebral que favorecen la neurogeacutenesis A continuacioacuten se exponen las dos condiciones (EJF y EA) por separado para analizar los efectos que conllevan cada una de ellas y luego se comentaraacuten artiacuteculos en los
Figura 1 Zonas cerebrales en las que ocurre el proceso de neurogeacutenesis presentes en ratas Vista sagital de un cerebro de rata adulta donde se detallan las dos regiones en las cuales se conoce que la neurogeacutenesis se lleva a cabo en la etapa adulta el giro dentado en la formacioacuten hipocampal y la ZSV del bulbo olfatorio (imagen original de Montero Herrera B y Cambronero E 2017)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
56
Rev Mex Neuroci 201819
que se combinan ambas condiciones Surge por lo tanto la pregunta de si bajo esas condiciones se produciraacute maacutes o menos neurogeacutenesis
Ejercicio
En diferentes estudios3031 se ha demostrado que el EJF tiene una activacioacuten cortical y cerebral maacutes alta en comparacioacuten con el EA lo cual se traduce en un incre-mento del volumen sanguiacuteneo y el flujo cerebral32 asiacute como tambieacuten en un incremento en la angiogeacutenesis y la sinaptogeacutenesis33 un mayor aporte de glucosa34 y un au-mento de proteiacutenas como BDNF e IGF-1 en sangre35-37
En 2011 un grupo de cientiacuteficos sometieron unas ratas Wistar de dos meses a diferentes condiciones y establecieron cuatro grupos el primero fue el de ratas sedentarias que no se ejercitaron y los otros tres gru-pos se ejercitaron en una banda sin fin bajo diferentes programas pero todos durante 40 mindiacutea a 10 millash (06 kmh) El segundo grupo (el primero de las ratas ejercitadas) siguioacute el programa durante tres diacuteas el tercero por siete diacuteas y el uacuteltimo durante 15 diacuteas38
Al finalizar todos los grupos de animales ejercitados presentaron niveles mayores de BDNF en el hipocam-po en comparacioacuten con los animales sedentarios En-tre los grupos ejercitados el que trabajoacute por 15 diacuteas mostroacute los niveles maacutes altos para este factor aunque tambieacuten hay estudios en los que se alcanzaron incre-mentos en el BDNF en ratas que corrieron por tres y siete diacuteas28
En otro estudio se aplicaron tres experimentos al mismo tiempo con el fin de medir la neurogeacutenesis como respuesta a diferentes condiciones el primer experimento consistiacutea en comparar un grupo de ratas sedentarias otras que corriacutean cada cierto tiempo un tercer grupo que teniacutea a disposicioacuten la banda para co-rrer cuando quisieran (lo haciacutean voluntariamente) y las uacuteltimas perteneciacutean al grupo HIIT (High intensity inter-val training) las cuales realizaban 5 min de EJF al 50-60 y 3 min al 85-90 para mantener dicha inten-sidad teniacutean un sistema (rejilla electrificada) para que en caso de que la bajaran volvieran a aumentarla En total estuvieron en estudio durante siete semanas29
Los autores encontraron que la neurogeacutenesis fue mayor en los grupos que practicaron EJF aeroacutebico (siendo maacutes alta en aquellas ratas que corrieron maacutes distancia en la banda) en comparacioacuten con todos los demaacutes grupos los sedentarios los HIIT y los que lle-varon a cabo EJF contra resistencia29 Estos datos concuerdan con los de otros autores que tambieacuten encuentran efectos a favor del EJF aeroacutebico3940
Respecto al EJF contra resistencia algunos investi-gaciones han hallado incrementos de la proteiacutena IGF-1 tanto en sangre como a nivel del hipocampo (la cual es una de las promotoras de la neurogeacutenesis) En este estudio las ratas trabajaron siete semanas un total de cinco veces por semana de ahiacute que los resultados fueran diferentes3941 Cabe destacar que el EJF aeroacute-bico incrementa maacutes el BDNF y el EJF contra resisten-cia el IGF-142-44
Enriquecimiento ambiental
La mayoriacutea de las investigaciones sobre EA se han realizado exponiendo a los animales a dos tipos de enriquecimiento el primero es de tipo fiacutesico en el que se incluyen elementos como juguetes tuacuteneles o ruedas para hacer EJF en cada una de las jaulas y el segundo es enriquecimiento social en el que se favorece la interaccioacuten entre animales alojaacutendolos juntos en una jaula4546
Es normal ver dentro de los estudios de EA la colo-cacioacuten de ruedas para hacer EJF no obstante ya anteriormente se comentoacute acerca de los beneficios del EJF en los procesos de la neurogeacutenesis de ahiacute que en este apartado sea importante exponer trabajos en los que la variable EJF no esteacute presente sin embargo en caso de que hubiera EJF eacuteste debe realizarse en una caja aparte de las otras condiciones de EA (sen-sorial o social) con el fin de posibilitar tener un mejor panorama sobre los beneficios que brinda el EA por siacute soacutelo y no combinaacutendolo con el EJF
Para llevar a cabo esta investigacioacuten se utilizaron dos grupos de ratones un grupo fue mantenido en condicio-nes estaacutendar (26 x 42 x 18 cm) y en el otro se manteniacutean de cinco a seis ratones en una caja grande (44 x 62 x 28 cm) con tubos de comida rueda tuacuteneles escaleras y refugios Ademaacutes cada uno de estos elementos se cambiaba de posicioacuten diariamente y se sustituiacutean por otros cada semana El estudio mostroacute un aumento de aproximadamente el doble en el nuacutemero de neuronas (medido con BrdU) y un incremento en los niveles de BDNF en el giro dentado en el grupo de cinco a seis ratones en la caja grande con respecto a los animales que fueron alojados en condiciones estaacutendar47
En otro artiacuteculo pero utilizando uacutenicamente ratones hembra de tres meses de edad los investigadores formaron tres grupos el primero era de control el se-gundo realizoacute EJF en una rueda y el tercero estaba en un EA (tuacuteneles juguetes y materiales de nido) A los 13 diacuteas de haber comenzado el experimento seis ratones de cada condicioacuten fueron escogidos para
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
57
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
estudiar los cambios neuronales (usando BrdU) en el bulbo olfatorio y el hipocampo Posteriormente los re-sultados fueron comparados con los de otros ocho ratones que permanecieron en sus cajas por 43 diacuteas maacutes (ya que eacuteste es un tiempo suficiente para que las nuevas ceacutelulas migren hacia una determinada zona y logren diferenciarse) y asiacute poder establecer cuaacutentas neuronas nuevas se habiacutean formado en ese tiempo48
En las conclusiones del experimento anterior se hace eacutenfasis en que situaciones de EA tambieacuten son benefi-ciosas para el incremento en el nuacutemero de neuronas Estos cambios suceden tanto en el bulbo olfatorio como en el hipocampo siendo el hipocampo el aacuterea cerebral que maacutes neurogeacutenesis presenta cuando se compara con el bulbo olfatorio48
Maacutes recientemente en otro estudio se agruparon ratones Swiss macho con edades comprendidas entre 25 y 30 diacuteas u 8-12 semanas en cuatro condiciones diferentes cinco ratones en una caja con condicioacuten estaacutendar un uacutenico ratoacuten en una caja estaacutendar cinco ratones en una caja con EA (refugio de plaacutestico dos rollos de cartoacuten tres juguetes y cintas con texturas distintas) y el uacuteltimo grupo era un uacutenico ratoacuten en un EA igual al anterior Los resultados muestran que las con-diciones en las que se presentaban alguacuten tipo de EA los valores de neurogeacutenesis en el giro dentado y el bulbo olfatorio eran mayores De igual forma cuando se analizan los dos grupos sin ninguacuten tipo de EA se observa que existe formacioacuten de nuevas neuronas en la caja que conteniacutea varios ratones mientras que en la del ratoacuten solo esto no sucedioacute46
Este estudio subraya la tambieacuten importancia de la interaccioacuten social para favorecer el proceso de neuro-geacutenesis pero resulta preciso resaltar que los resulta-dos alcanzados en el nuacutemero de neuronas que nacen son mayores cuando se combina la interaccioacuten social con un EA que si solamente se presenta el factor so-cial como variable Aunadas a las comentadas en este apartado hay otras investigaciones que llegan a con-clusiones similares4950
Ejercicio y enriquecimiento ambiental
Con el objetivo de estudiar los efectos del EJF y el EA independientemente e interactuando entre ellos se realizoacute un estudio en dos partes Para la primera se utilizaron un total de 40 ratones hembra distribuidas en cuatro grupos control EJF (dentro de una misma jaula habiacutea 10 ruedas para que corrieran una para cada ratoacuten) EA (tuacuteneles igluacutees bolas trozos de madera y cabantildeas para escalar) y EA maacutes EJF (se incluiacutean los
elementos que se mencionaron anteriormente para la condicioacuten de EA y EJF) En los primeros 12 diacuteas los animales recibieron inyecciones de BrdU y el diacutea 13 se tomaron cinco ratones de cada grupo para analizar los cambios a nivel neuronal los restantes permane-cieron hasta el final del estudio (diacutea 43)51
En el caso del segundo experimento se utilizoacute una muestra de 48 ratones hembra divididas en los mismos grupos utilizados en el primer experimento (control EJF EA y EA con EJF) y ademaacutes se aplicoacute una prueba de campo abierto (el diacutea 30) durante 20 min con el objetivo de medir su desplazamiento Este experimento se prolongoacute tambieacuten durante 43 diacuteas
Los resultados en ambos experimentos demostraron que los niveles de BDNF y la cantidad de neuronas que se obtienen en las condiciones en las que se rea-liza EJF corriendo en la rueda son significativamente maacutes elevados que en la condicioacuten control y en la con-dicioacuten en la que los animales eran expuestos uacutenica-mente al EA A partir de los datos obtenidos los auto-res sugieren que tanto el EJF como el EA permiten el incremento en el nuacutemero de neuronas51-53
En un experimento similar al anterior se analizan 32 ratones en diferentes situaciones ocho ratones en una condicioacuten control ocho ratones en un EA (lecho ju-guetes bebidas dulces y golosinas de comidas) ocho ratones que haciacutean EJF voluntariamente en una rueda y los uacuteltimos ocho teniacutean una combinacioacuten de EA con ruedas para correr En cada uno de estos ambientes los ratones estuvieron 32 diacuteas en los cuales los pri-meros 10 diacuteas les administraron inyecciones con BrdU para identificar los cambios en el nuacutemero de neuronas nuevas en el hipocampo54
Se observoacute un incremento significativo en el nuacutemero de neuronas en los animales que se encontraban en las dos condiciones que involucraban correr (EJF vo-luntario en una rueda y la combinacioacuten de EA con ruedas) La cantidad de nuevas neuronas que nacen por el EJF es mayor en teacuterminos de porcentaje en comparacioacuten con lo que aportan los EA en el caso del EJF es de aproximadamente un 20 y en el EA de un 12 Otros autores sentildealan que tanto el EJF como el EA se complementan de varias formas por la activa-cioacuten de diferentes proteiacutenas como BDNF IGF-1 VEGF factor neurotroacutefico derivado de la gliacutea) y factor de cre-cimiento neural (NGF) entre otras55-57
Al inicio de este apartado se planteaba la pregunta de si al combinar el EJF con ambientes enriquecidos la neurogeacutenesis seriacutea mayor o menor Con base en los aspectos comentados previamente se puede notar que ambos meacutetodos favorecen un aumento en la cantidad
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
58
Rev Mex Neuroci 201819
de ceacutelulas que se dividen a partir de las ceacutelulas ya existentes aunque el EJF lo hace en mayor proporcioacuten que el EA
Algunos investigadores58 proponen que el EA permi-te mantener con vida las nuevas ceacutelulas neuronales que nacen gracias a sus procesos de plasticidad si-naacuteptica que incluye mejora de la arborizacioacuten neuronal e incremento en el nuacutemero de dendritas mientras que el EJF se encarga de los procesos de proliferacioacuten celular sobrevivencia celular y neurogeacutenesis5960 Para ver con maacutes detalle algunos de los artiacuteculos que se mencionan dentro de este estudio se puede consultar la tabla 1 en la cual se incluye informacioacuten sobre au-tores poblacioacuten tipo de estudio variable evaluada tratamiento y conclusiones
Aunque el nuacutemero de trabajos realizados en seres humanos es reducido los citados en este trabajo res-catan ciertos datos de intereacutes41-44 por lo que resulta necesario analizar con cautela los resultados que se han ido obteniendo Por ejemplo aunque el EJF es la uacutenica variable que logroacute encontrarse aplicada en estu-dios llevados a cabo en personas los efectos que se obtienen por medio de eacuteste indican que hay cambios a nivel de proteiacutenas importantes como el BDNF y el IGF-1 que como se ha visto a lo largo del trabajo tie-nen un papel de suma importancia en la creacioacuten de nuevas neuronas en el cerebro adulto Las mediciones de estas proteiacutenas son a nivel perifeacuterico pero se con-sidera que si alguna de eacutestas se encuentra aumentada en esta parte del organismo tambieacuten lo estaraacute a nivel central (cerebro) aunque la uacutenica forma de identificar la formacioacuten de nuevas ceacutelulas a nivel cerebral es apli-cando estudios con metodologiacuteas que incluyan reso-nancia magneacutetica funcional o tomografiacutea por emisioacuten de positrones
Pero iquestqueacute ha pasado con la variable del EA No hemos podido encontrar investigaciones que evaluaran los efectos del EA en personas pues eacuteste soacutelo ha sido analizado en modelos animales y es a partir de ellos que sus efectos se han hecho notorios no obstante cabe mencionar que si en modelos animales hay cam-bios que en ocasiones resultan ser significativos seriacutea importante ver queacute sucede con las personas Por ejem-plo si entrenar con maacutes gente al mismo tiempo (inte-raccioacuten social) causa maacutes liberacioacuten de proteiacutenas que entrenar solo o si los cambios constantes de materia-les entre sesiones (interaccioacuten sensorial) aporta resul-tados maacutes productivos en entrenamientos (liberacioacuten de mayor cantidad de proteiacutenas) que los que general-mente se usan Para estos ejemplos mencionados se Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Rose
nzw
eig
et
al
(197
8)10
Rata
s m
acho
s
(25
diacuteas
)Ex
perim
enta
lEA
Cada
con
dici
oacuten s
e m
antu
vo d
uran
te 1
mes
Los
prim
eros
3
grup
os e
stab
an fo
rmad
os p
or 1
2 ra
tas
en c
ondi
cion
es
dife
rent
es l
as c
uale
s no
soacutel
o ro
taba
n di
aria
men
te d
e ca
ja s
ino
que
los
mat
eria
les
de la
caj
a ta
mbi
eacuten
varia
ban
El g
rupo
1 e
stab
a fo
rmad
o po
r mat
eria
les
el
grup
o 2
era
una
cond
icioacute
n si
n m
ater
iale
s y
el g
rupo
3
fue
un la
berin
to c
ompl
ejo
Las
sig
uien
tes
cond
icio
nes
(4
y 5)
est
aban
form
adas
por
12
rata
s p
ero
eacutesta
s pe
rman
eciacutea
n en
sus
caj
as (n
o ro
taba
n) e
l gru
po 4
es
tuvo
en
un la
berin
to s
impl
e y
el g
rupo
5 p
erm
anec
ioacute
en u
na c
ondi
cioacuten
con
trol s
in m
ater
iale
s E
l gru
po 6
co
nstoacute
de
una
rata
sin
mat
eria
les
El s
impl
e he
cho
de a
grup
ar 1
2 an
imal
es s
in
ning
uacuten ti
po d
e m
ater
ial d
e po
r med
io y
a pr
oduc
e po
r siacute s
oacutelo
cam
bios
a n
ivel
cer
ebra
l en
com
para
cioacuten
con
los
anim
ales
ais
lado
s
Los
cam
bios
a n
ivel
cer
ebra
l fue
ron
may
ores
cu
ando
las
12 ra
tas
cont
aron
con
mat
eria
les
dife
rent
es d
entro
de
sus
caja
s L
a co
mpl
ejid
ad
del l
aber
into
tam
bieacuten
tuvo
un
efec
to
obte
nieacuten
dose
los
mej
ores
resu
ltado
s en
el
labe
rinto
com
plej
o qu
e en
el s
impl
e
Van
Praa
g
et a
l (2
000)
11‑
Revi
sioacuten
EALo
s ap
arta
dos
que
se d
esar
rolla
n so
n iquest
queacute
es u
n EA
cons
ecue
ncia
s de
un
EA e
n ce
rebr
os in
tact
os m
ejor
a de
l apr
endi
zaje
y la
mem
oria
cam
bios
el
ectro
fisio
loacutegi
cos
pap
el d
e lo
s ne
urot
rans
mis
ores
y
cons
ecue
ncia
s pa
ra c
ereb
ros
dantildea
dos
o en
ferm
os
Es u
n te
ma
bast
ante
est
udia
do p
ero
hay
preg
unta
s qu
e auacute
n re
quie
ren
ser c
onte
stad
as
Se p
rese
ntan
cam
bios
en
los
mec
anis
mos
que
rig
en lo
s co
mpo
nent
es a
niv
el m
olec
ular
y d
el
com
porta
mie
nto
cuan
do s
e es
taacute e
n EA
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
59
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Van
Praa
g
et a
l (1
999)
2770
rato
nes
hem
bra
C57B
L6
(3
mes
es)
Expe
rimen
tal
Amba
sSe
form
aron
5 g
rupo
s de
14
rato
nes
cada
uno
Tre
s gr
upos
(con
trol
apre
ndiza
je y
nat
acioacute
n) d
e 3‑
4 ra
tone
s en
una
caj
a es
taacutend
ar E
l gru
po d
e ca
rrer
a fu
e ub
icad
o en
un
a ca
ja p
ara
rata
s co
n un
a ru
eda
y co
nstoacute
de
3‑4
anim
ales
El uacute
ltim
o gr
upo
fue
la c
ondi
cioacuten
de
enriq
ueci
do
y es
tuvo
com
pues
to p
or 1
4 ra
tone
s en
un
EA L
os d
e la
co
ndic
ioacuten
de a
pren
diza
je re
cibiacute
an e
ntre
nam
ient
o di
ario
y
los
de n
atac
ioacuten
teniacute
an la
mis
ma
dura
cioacuten
que
el g
rupo
an
terio
r (no
se
espe
cific
a el
tiem
po)
La m
ayor
pro
lifer
acioacute
n ce
lula
r se
obtu
vo e
n lo
s ra
tone
s qu
e es
taba
n en
la c
ondi
cioacuten
de
carr
era
Ade
maacutes
tan
to la
car
rera
com
o el
EA
dupl
icar
on e
l tot
al d
e nu
evas
ceacutel
ulas
en
el g
iro
dent
ado
El w
ater
maz
e y
la n
atac
ioacuten
no
dem
ostra
ron
ser e
stiacutem
ulos
ade
cuad
os p
ara
fom
enta
r la
neur
ogeacuten
esis
hip
ocam
pal e
n el
ad
ulto
Goacutem
ez e
t al
(200
2)28
Rata
s m
acho
s Sp
ragu
e‑Da
wle
y
(3 m
eses
)
Expe
rimen
tal
EJF
Los
anim
ales
se
asig
naro
n a
un g
rupo
de
carr
era
en
rued
a (s
e po
diacutea
ajus
tar e
l pes
o y
eacutest
e se
fue
incr
emen
tado
has
ta a
lcan
zar 1
00 g
de
resi
sten
cia)
o a
l se
dent
ario
(gru
po d
e co
ntro
l) po
r 7 d
iacuteas
en to
tal
Con
el E
JF v
olun
tario
se
incr
emen
taro
n la
ex
pres
ioacuten
de s
usta
ncia
s re
laci
onad
as c
on e
l BD
NF
y qu
e ta
mbi
eacuten e
staacuten
aso
ciad
as a
fu
ncio
nes
sinaacute
ptic
as y
de
crec
imie
nto
de
neur
itas
en la
regi
oacuten lu
mba
r El
aum
ento
en
el
BDN
F es
uno
de
los
prec
urso
res
para
fo
men
tar l
a ne
urog
eacutenes
is e
n el
cer
ebro
Nok
ia e
t al
(201
6)29
Expe
rimen
to 1
88
rata
s m
acho
Spr
ague
‑Daw
ley
(8 m
eses
)Ex
perim
ento
2 2
2 ra
tas
mac
ho S
prag
ue‑D
awle
y (6
mes
es)
Expe
rimen
to 3
20
rata
s m
acho
Spr
ague
‑Daw
ley
(9 s
eman
as)
Expe
rimen
tal
EJF
Expe
rimen
to 1
ani
mal
es e
n ba
ja c
ondi
cioacuten
ae
roacutebi
ca (B
CA) y
alta
con
dici
oacuten a
eroacuteb
ica
(ACA
) fue
ron
divi
dido
s en
cua
tro c
ondi
cion
es l
a pr
imer
a er
a de
rata
s se
dent
aria
s (B
CA =
8 ra
tas
ACA
= 8
rata
s) l
a se
gund
a fu
e el
con
trol d
e ra
tas
que
tuvi
eron
una
pru
eba
aeroacute
bica
al
inic
io y
a la
s 7
sem
anas
y la
s di
vidi
eron
una
mita
d en
ca
ja e
staacuten
dar (
BCA
= 12
rata
s) y
la o
tra m
itad
en c
aja
pero
con
rued
a de
shab
ilita
da (A
CA =
12
rata
s) l
a te
rcer
a co
ndic
ioacuten
fue
la d
e ca
rrer
a la
s ra
tas
(BCA
= 1
2 ra
tas
AC
A =
12 ra
tas)
fuer
on c
oloc
adas
en
caja
s co
n un
a ru
eda
dura
nte
las
7 se
man
as y
les
hici
eron
pru
eba
ante
s y
desp
ueacutes
de e
ste
tota
l de
sem
anas
y la
cua
rta c
ondi
cioacuten
fu
e el
HIIT
en
dond
e en
trena
ban
3 ve
ces
a la
sem
ana
y le
s ha
ciacutean
pru
ebas
toda
s la
s se
man
as p
ara
ir m
idie
ndo
los
paraacute
met
ros
(BCA
= 1
2 ra
tas
ACA
= 1
2 ra
tas)
Expe
rimen
to 2
par
ticip
aron
en
el e
xper
imen
to p
or 8
se
man
as 3
diacutea
s a
la s
eman
a ha
ciacutean
EJF
en
una
cam
inad
ora
lueg
o la
s di
vidi
eron
en
4 gr
upos
un
grup
o de
BCA
(n =
6) c
on e
ntre
nam
ient
o co
ntra
resi
sten
cia
ot
ro d
e AC
A (n
= 6
) el
terc
ero
de B
CA (n
= 8
) con
en
trena
mie
nto
aeroacute
bico
y e
l uacutelti
mo
de A
CA (n
= 8
) con
en
trena
mie
nto
aeroacute
bico
Expe
rimen
to 3
las
rata
s fu
eron
alo
jada
s en
par
ejas
uno
gr
upo
estu
vo b
ajo
la c
ondi
cioacuten
de
entre
nam
ient
o co
ntra
re
sist
enci
a (n
= 1
0) y
el o
tro e
n el
gru
po s
eden
tario
(n =
10)
De la
s co
ndic
ione
s qu
e se
pro
baro
n e
l EJF
ae
roacutebi
co fu
e el
que
maacutes
pro
mov
ioacute la
ne
urog
eacutenes
is h
ipoc
ampa
l en
las
rata
s ad
ulta
s
A di
fere
ncia
de
lo q
ue s
e ha
biacutea
obte
nido
en
otro
s es
tudi
os l
a co
ndic
ioacuten
de e
ntre
nam
ient
o co
ntra
resi
sten
cia
no p
rom
ovioacute
la
neur
ogeacuten
esis
cua
ndo
se c
ompa
roacute c
on e
l gru
po
sede
ntar
io m
ient
ras
que
el g
rupo
HIIT
aun
que
pres
entoacute
cie
rtos
cam
bios
hip
ocam
pale
s n
o al
canz
oacute di
fere
ncia
s si
gnifi
cativ
as C
uand
o se
co
mpa
ra e
ntre
BCA
y A
CA s
e no
ta q
ue la
pr
edis
posi
cioacuten
gen
eacutetic
a es
taacute a
soci
ada
con
los
proc
esos
de
neur
ogeacuten
esis
de
los
indi
vidu
os
sien
do lo
s qu
e pr
esen
tan
ACA
los
de m
ejor
es
resu
ltado
s
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
60
Rev Mex Neuroci 201819
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Olso
n e
t al
(200
6)30
‑Re
visi
oacutenAm
bas
Los
apar
tado
s qu
e se
des
arro
llan
son
reor
gani
zaci
oacuten
corti
cal c
on E
JF y
EA
cam
bios
en
la p
last
icid
ad
sinaacute
ptic
a a
ctiv
idad
eleacute
ctric
a c
ambi
os e
n la
vas
cula
tura
ca
mbi
os m
olec
ular
es c
on E
JF y
EA
β‑e
ndor
finas
VEG
F BD
NF
IGF‑
1 y
fact
or d
e cr
ecim
ient
o fib
robl
aacutestic
o 2
fa
ctor
neu
rotroacute
fico
deriv
ado
de la
gliacutea
NGF
y
neur
otro
finas
3 s
erot
onin
a y
viacuteas
intra
celu
lare
s
La in
form
acioacute
n qu
e se
obt
iene
de
este
artiacute
culo
es
que
el E
JF y
el E
A pu
eden
incr
emen
tar l
a ne
urog
eacutenes
is d
e do
s m
aner
as d
ifere
ntes
m
aner
as e
l EJF
aum
enta
la p
rolif
erac
ioacuten
celu
lar y
de
esas
ceacutel
ulas
maacutes
(est
o se
deb
e a
los
cam
bios
vas
cula
res
com
o el
incr
emen
to e
n el
fluj
o sa
nguiacute
neo
y la
mej
ora
de la
pe
rmea
bilid
ad d
e la
bar
rera
hem
atoe
ncef
aacutelic
a)
en c
ambi
o e
l EA
aun
que
aum
enta
la
neur
ogeacuten
esis
no
alte
ra la
pro
lifer
acioacute
n ce
lula
r Am
bos
meacutet
odos
aum
enta
n lo
s fa
ctor
es
neur
otroacute
ficos
que
apo
rtan
cam
bios
en
las
estru
ctur
as d
endr
iacutetica
s y
mej
oran
los
proc
esos
de
apr
endi
zaje
y m
emor
ia
Houmltti
ng e
t al
(201
3)36
‑Re
visi
oacutenEJ
FAc
tivid
ad fiacute
sica
y c
ogni
cioacuten
en
hum
anos
mec
anis
mos
ne
uron
ales
que
sub
yace
n a
la u
nioacuten
ent
re a
ctiv
idad
fiacutes
ica
y va
riabl
es c
ogni
tivas
com
bina
cioacuten
de
EJF
con
reto
s co
gniti
vos
y ef
ecto
s a
larg
o pl
azo
del e
jerc
icio
Tant
o lo
s es
tudi
os e
n an
imal
es c
omo
en
pers
onas
sug
iere
n qu
e la
act
ivid
ad fiacute
sica
fa
cilit
a la
neu
ropl
astic
idad
de
cier
tas
zona
s de
l cer
ebro
Est
udio
s pr
opia
men
te ll
evad
os a
ca
bo e
n an
imal
es h
an lo
grad
o id
entif
icar
un
incr
emen
to e
n la
neu
rogeacute
nesi
s
neur
opla
stic
idad
ang
iogeacute
nesi
s y
liber
acioacute
n de
ne
urot
rofin
as g
raci
as a
l apo
rte d
el E
JF
Adem
aacutes s
i se
com
bina
el E
JF y
el
entre
nam
ient
o co
gniti
vo s
e ob
serv
a un
a m
ejor
a en
am
bos
proc
esos
No
obst
ante
se
hace
men
cioacuten
de
que
para
man
tene
r en
buen
fu
ncio
nam
ient
o es
tos
proc
esos
el a
umen
to e
n la
act
ivid
ad c
ardi
ovas
cula
r deb
e se
r m
ante
nida
Ferr
eira
et a
l (2
011)
3832
rata
s m
acho
W
ista
r (2
mes
es)
Expe
rimen
tal
EJF
Se fo
rmar
on 4
gru
pos
de 8
rata
s u
n gr
upo
sede
ntar
io y
lo
s ot
ros
haciacute
an E
JF p
or 4
0 m
in a
l diacutea
dur
ante
3 7
y 1
5 diacute
as r
espe
ctiv
amen
te
Se re
aliza
n va
rios
anaacutel
isis
par
a de
tect
ar lo
s m
arca
dore
s as
ocia
dos
con
los
cam
bios
ne
urop
laacutest
icos
a n
ivel
del
cer
ebro
El d
ato
de
inte
reacutes
para
est
e es
tudi
o es
que
la
prol
ifera
cioacuten
cel
ular
y la
ne
urog
eacutenes
is (m
edic
ione
s co
n Br
dU) s
e en
cuen
tran
pres
ente
s de
spueacute
s de
los
3 diacute
as y
auacute
n m
aacutes a
umen
tado
s a
los
7 diacute
as d
e ha
ber
hech
o EJ
F a
unqu
e a
los
15 d
iacuteas
esto
s va
lore
s auacute
n es
taba
n el
evad
os f
ue m
ayor
en
los
prim
eros
diacutea
s
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
61
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Cass
ilhas
et
al
(201
2)39
44 ra
tas
mac
ho W
ista
r (9
0 diacute
as)
Expe
rimen
tal
EJF
Se fo
rmar
on 4
gru
pos
de 1
1 ra
tas
el g
rupo
de
cont
rol (
dent
ro d
e su
s ca
jas)
el g
rupo
sha
m (a
ctiv
idad
ca
min
ador
a ap
agad
a y
en u
na e
scal
era
verti
cal
5 ve
ces
por s
eman
a du
rant
e 8
sem
anas
) el
gru
po
aeroacute
bico
(act
ivid
ad e
n ca
min
ador
a 5
vece
s po
r sem
ana
dura
nte
8 se
man
as l
a du
raci
oacuten d
el E
JF fu
e au
men
tand
o ha
sta
llega
r a lo
s 30
min
) y e
l gru
po d
e en
trena
mie
nto
cont
ra re
sist
enci
a (la
car
ga fu
e pr
ogre
siva
aju
stad
a a
la
parte
maacutes
pro
xim
al d
e la
col
a e
ntre
naba
n 5
vece
s po
r se
man
a du
rant
e 8
sem
anas
la
dura
cioacuten
de
la s
esioacute
n va
riaba
ent
re 2
0 y
30 m
in y
teniacute
an q
ue e
scal
ar 8
vec
es
una
esca
lera
)
Entre
la g
ran
varie
dad
de a
naacutelis
is q
ue s
e lle
varo
n a
cabo
se
hici
eron
med
icio
nes
de
IGF‑
1 (ta
nto
a ni
vel b
asal
com
o en
el
hipo
cam
po) y
de
BDN
F (h
ipoc
ampo
) El
IGF‑
1 re
sulta
est
ar m
aacutes in
crem
enta
do a
niv
el b
asal
en
el g
rupo
de
cont
ra re
sist
enci
a p
ero
en e
l hi
poca
mpo
tant
o el
gru
po a
eroacuteb
ico
com
o el
de
cont
ra re
sist
enci
a tu
vier
on d
atos
ele
vado
s e
n co
mpa
raci
oacuten c
on e
l de
cont
rol y
el s
ham
Por
su
par
te e
l BDN
F fu
e m
ayor
en
el g
rupo
ae
roacutebi
co q
ue e
n la
s de
maacutes
con
dici
ones
John
son
et a
l (2
003)
4048
rato
nes
Hsd
IC
R (8
sem
anas
)Ex
perim
enta
lEJ
FLo
s gr
upos
en
las
cond
icio
nes
sede
ntar
ias
estu
vier
on
form
ados
por
8 ra
tone
s (u
n gr
upo
de u
na n
oche
se
dent
aria
y u
n gr
upo
de 7
noc
hes
sede
ntar
ias)
Por
su
parte
la
cond
icioacute
n de
EJF
fue
de 1
6 ra
tone
s ca
da
una
(una
noc
he d
e EJ
F en
una
rued
a y
la o
tra d
e 7
noch
es c
on a
cces
o a
una
rued
a de
EJF
) Ad
emaacutes
cad
a gr
upo
se d
ivid
ioacute p
or ra
tone
s co
n un
a liacuten
ea d
e pa
dres
co
n al
ta a
ctiv
idad
fiacutesi
ca c
ompa
rado
s co
n ot
ros
que
no
teniacute
an e
sta
cond
icioacute
n
Fina
lizad
o el
exp
erim
ento
los
rato
nes
que
abar
caro
n m
aacutes d
ista
ncia
cor
riend
o tu
vier
on
nive
les
de B
DNF
maacutes
ele
vado
s lo
cua
l se
pued
e as
ocia
r con
incr
emen
to d
e la
ne
urog
eacutenes
is h
ipoc
ampa
l pe
ro eacute
stos
fuer
on
auacuten
may
ores
par
a el
gru
po q
ue te
niacutea
la liacute
nea
de p
adre
s co
rred
ores
Des
pueacutes
de
una
noch
e de
EJF
no
se o
bser
varo
n ca
mbi
os n
otab
les
en
el B
DNF
Arik
awa
et a
l (2
010)
4131
9 m
ujer
es joacute
vene
s se
dent
aria
s sa
nas
(con
trol =
25
3 plusmn
35
antildeos
y
expe
rimen
tal =
25
4 plusmn
34
antildeos
)
Expe
rimen
tal
EJF
De la
s 31
9 pa
rtici
pant
es 1
66 fu
eron
ubi
cada
s en
el
grup
o de
EJF
y d
ebiacutea
n co
rrer
por
30
min
5 v
eces
por
se
man
a du
rant
e 16
sem
anas
la
inte
nsid
ad fu
e au
men
tand
o ca
da 4
sem
anas
has
ta a
lcan
zar v
alor
es d
el
80‑8
5 d
e la
frec
uenc
ia c
ardiacute
aca
maacutex
ima
para
su
edad
re
spec
tiva
El g
rupo
de
cont
rol (
153
parti
cipa
ntes
) tuv
o qu
e m
ante
ner s
us n
ivel
es d
e ac
tivid
ad fiacute
sica
nor
mal
es
Con
el p
roto
colo
llev
ado
a ca
bo e
n es
te
traba
jo n
o se
enc
ontra
ron
cam
bios
si
gnifi
cativ
os e
n va
rias
de la
s va
riabl
es q
ue s
e es
taba
n m
idie
ndo
ent
re la
s cu
ales
se
enco
ntra
ban
los
nive
les
de IG
F‑1
tom
ados
a
nive
l de
la s
angr
e
Corr
eia
et a
l (2
010)
4216
hom
bres
joacuteve
nes
sano
s (2
64
plusmn 3
7 antilde
os)
Expe
rimen
tal
EJF
Se e
valu
oacute la
fuer
za c
onceacute
ntric
a pr
oduc
ida
por
la
exte
nsioacute
n y
flexi
oacuten d
e la
rod
illa
y el
cod
o en
dos
diacutea
s di
fere
ntes
rea
lizan
do 5
ser
ies
de 1
0 re
petic
ione
s ca
da
una
de 6
0 s
de d
urac
ioacuten
Sie
mpr
e se
com
enzoacute
con
el
braz
o do
min
ante
y e
l des
cans
o en
tre
serie
s er
a de
40
s
Con
los
resu
ltado
s de
est
e es
tudi
o se
not
a qu
e un
a se
sioacuten
agu
da d
e co
ntra
resi
sten
cia
no
gene
ra c
ambi
os s
igni
ficat
ivos
en
los
nive
les
de B
DNF
en p
lasm
a de
suj
etos
san
os q
ue
hace
n m
ovim
ient
os d
e br
azos
y ro
dilla
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
62
Rev Mex Neuroci 201819
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Goek
int
et a
l (2
010)
4323
suj
etos
sed
enta
rios
un
grup
o ex
perim
enta
l (2
01
plusmn 0
4 antilde
os) y
un
grup
o de
co
ntro
l (21
50
plusmn 0
8 antilde
os)
Expe
rimen
tal
EJF
El g
rupo
exp
erim
enta
l est
uvo
conf
orm
ado
por 1
2 ho
mbr
es y
3 m
ujer
es S
e to
moacute
el 1
RM (m
ayor
can
tidad
de
pes
o qu
e se
pue
de le
vant
ar d
e un
det
erm
inad
o ej
erci
cio
y de
man
era
corr
ecta
una
sol
a ve
z) p
ara
6 di
fere
ntes
EJF
y la
fuer
za to
tal m
uscu
lar s
e ca
lcul
oacute co
n ba
se a
est
os 6
EJF
La
dura
cioacuten
del
trat
amie
nto
fue
de
10 s
eman
as c
on u
na p
artic
ipac
ioacuten
de 3
vec
es p
or
sem
ana
La
carg
a se
fue
incr
emen
tand
o en
ses
ione
s es
peciacute
ficas
y n
o se
incl
uyoacute
ning
uacuten ti
po d
e EJ
F ae
roacutebi
coEl
gru
po d
e co
ntro
l est
uvo
conf
orm
ado
por 6
hom
bres
y
2 m
ujer
es a
los
cual
es s
e le
s pi
dioacute
que
cont
inua
ran
con
su ru
tina
norm
al y
no
inic
iara
n ni
ngun
a ac
tivid
ad fiacute
sica
du
rant
e la
s 10
sem
anas
del
pro
cedi
mie
nto
Aunq
ue s
e es
pera
ba e
ncon
trar q
ue lo
s re
sulta
dos
del B
DNF
y el
IGF‑
1 es
tuvi
eran
in
crem
enta
dos
en e
l gru
po e
xper
imen
tal
no s
e ob
serv
aron
dife
renc
ias
sign
ifica
tivas
en
las
med
icio
nes
real
izada
s a
nive
l per
ifeacuteric
o de
spueacute
s de
una
ses
ioacuten
agud
a ni
de
10
sem
anas
de
trata
mie
nto
entre
am
bos
grup
os
De S
ouza
Val
e
et a
l (2
009)
4435
muj
eres
repa
rtida
s en
un
gru
po d
e fu
erza
(6
608
plusmn 3
37
antildeos
) ot
ro d
e en
trena
mie
nto
aeroacute
bico
ac
uaacutetic
o (6
869
plusmn 4
70
antildeos
) y u
n gr
upo
de
cont
rol (
688
0 plusmn
541
antildeo
s)
Expe
rimen
tal
EJF
Se fo
rmar
on tr
es g
rupo
s di
fere
ntes
que
se
man
tuvi
eron
en
sus
con
dici
ones
por
12
sem
anas
El g
rupo
de
cont
ra
resi
sten
cia
(n =
12)
tuvo
4 s
eman
as d
e ad
apta
cioacuten
y 8
se
man
as d
e tra
bajo
esp
eciacutefi
co re
aliza
ndo
3 se
sion
es p
or
sem
ana
de 5
0 m
in c
ada
una
El g
rupo
aer
oacutebic
o ac
uaacutetic
o (n
= 1
3) e
fect
uoacute 3
ses
ione
s po
r sem
ana
de
50 m
in c
ada
una
y el
gru
po d
e co
ntro
l (n
= 10
) con
tinuoacute
co
n su
s ac
tivid
ades
nor
mal
es y
aco
rdoacute
no p
artic
ipar
en
ning
una
activ
idad
fiacutesi
ca re
gula
r dur
ante
la a
plic
acioacute
n de
l est
udio
El g
rupo
de
cont
ra re
sist
enci
a ob
tuvo
re
sulta
dos
maacutes
ele
vado
s en
la v
aria
ble
de
IGF‑
1 h
acie
ndo
la c
ompa
raci
oacuten d
e pr
etes
t a
post
est y
tam
bieacuten
cua
ndo
se a
naliz
oacute en
tre
grup
os P
or s
u pa
rte e
l gru
po a
eroacuteb
ico
no
mej
oroacute
sus
nive
les
de IG
F‑1
entre
med
icio
nes
ni ta
mpo
co c
ompa
raacutend
olo
con
el g
rupo
de
cont
rol
Garth
e e
t al
(201
6)45
30 ra
tone
s he
mbr
a C5
7BL
6N (6
‑8 s
eman
as)
Expe
rimen
tal
Amba
sCa
da g
rupo
est
uvo
conf
orm
ado
por u
n to
tal d
e 10
ra
tone
s y
a la
mita
d de
los
rato
nes
de la
s co
ndic
ione
s ex
perim
enta
les
se le
s in
yect
oacute un
a su
stan
cia
(TM
Z) q
ue
dism
inuiacute
a la
s pr
obab
ilida
des
de n
euro
geacutene
sis
Los
gr
upos
fuer
on e
l de
EJF
con
una
rued
a pa
ra c
orre
r que
lo
s ra
tone
s po
diacutean
usa
r lib
rem
ente
el d
e EA
en
el q
ue
los
rato
nes
esta
ban
todo
s en
una
mis
ma
caja
con
ju
guet
es c
asas
y u
n la
berin
to y
el g
rupo
de
cont
rol
cuyo
s an
imal
es s
oacutelo
debiacute
an p
erm
anec
er e
n la
jaul
a
El E
JF a
eroacuteb
ico
aum
enta
la p
rolif
erac
ioacuten
de
ceacutelu
las
prec
urso
ras
y c
on e
sto
tam
bieacuten
la
prob
abili
dad
de q
ue h
aya
neur
ogeacuten
esis
a n
ivel
de
l giro
den
tado
Ade
maacutes
el E
A en
cie
rta
man
era
prod
uce
mej
oras
en
las
tare
as q
ue s
e lle
varo
n a
cabo
per
o lo
s au
tore
s m
enci
onan
qu
e se
pod
riacutea d
eber
a u
na n
euro
geacutene
sis
asoc
iada
maacutes
a n
ivel
del
hip
ocam
po y
que
co
nlle
va a
una
mej
ora
en la
s es
trate
gias
de
buacutesq
ueda
de
obje
tos
esco
ndid
os L
os
resu
ltado
s fu
eron
muy
dife
rent
es c
uand
o se
le
s ad
min
istroacute
la s
usta
ncia
(TM
Z) q
ue s
uprim
e la
neu
rogeacute
nesi
s s
in e
mba
rgo
la c
ondi
cioacuten
de
EJF
mos
troacute lo
s m
ejor
es c
ambi
os c
uand
o Se
co
mpa
roacute c
on la
var
iabl
e EA
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
63
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Mon
teiro
et a
l (2
014)
46Ra
tone
s ad
ulto
s m
acho
Sw
iss
(8‑1
2 se
man
as) y
20
rato
nes
juve
nile
s m
acho
Sw
iss
(25‑
30 d
iacuteas)
Expe
rimen
tal
EALo
s ra
tone
s fu
eron
div
idid
os e
n cu
atro
gru
pos
los
cual
es p
erm
anec
iero
n en
su
cond
icioacute
n en
tre 7
y 1
0 diacute
as
El g
rupo
de
cont
rol s
e di
vidi
oacute en
5 ra
tone
s po
r cad
a ca
ja
plaacutes
tica
estaacute
ndar
el g
rupo
de
aisl
amie
nto
soci
al
cons
taba
de
un uacute
nico
ratoacute
n po
r caj
a e
l gru
po d
e EA
ta
mbi
eacuten e
stab
a fo
rmad
o po
r 5 a
nim
ales
por
caj
a co
n m
ater
iale
s y
jugu
etes
y e
l uacutelti
mo
grup
o fu
e el
de
aisl
amie
nto
enriq
ueci
do
Los
resu
ltado
s de
mos
traro
n un
aum
ento
en
el
nuacutem
ero
de n
ueva
s ne
uron
as a
niv
el d
el g
iro
dent
ado
y el
bul
bo o
lfato
rio p
ara
amba
s co
ndic
ione
s de
EA
sin
em
barg
o lo
s an
imal
es
del g
rupo
de
EA m
ostra
ron
form
acioacute
n de
una
ca
pa d
e ceacute
lula
s gr
anul
ares
Si s
e co
mpa
ran
los
grup
os d
e ai
slam
ient
o lo
s in
vest
igad
ores
no
taro
n qu
e a
unqu
e la
pro
ducc
ioacuten
de
neur
onas
fue
men
or l
os a
nim
ales
con
EA
tuvi
eron
resu
ltado
s m
aacutes fa
vora
bles
Ross
i et
al
(200
6)47
Rato
nes
knoc
kout
he
tero
cigo
tos
para
BDN
F y
rato
nes
care
ntes
de
neur
otro
fina
4 (N
T‑4)
ad
emaacutes
de
otro
s ra
tone
s pe
rtene
cien
tes
a la
mis
ma
cam
ada
Expe
rimen
tal
EASe
form
aron
dos
gru
pos
con
igua
l can
tidad
de
mac
hos
y he
mbr
as (2
‑3 p
or c
aja)
el p
rimer
o co
ntab
a co
n un
a co
ndic
ioacuten
estaacute
ndar
y e
l seg
undo
fue
de E
A co
n ju
guet
es
y un
a ru
eda
Los
ani
mal
es p
erm
anec
iero
n en
cad
a co
ndic
ioacuten
por 8
sem
anas
Los
resu
ltado
s de
mos
traro
n qu
e la
falta
de
BDN
F pe
ro n
o de
NT‑
4 s
uprim
e el
incr
emen
to
de la
neu
rogeacute
nesi
s in
duci
do p
or la
exp
osic
ioacuten
a un
am
bien
te d
e EA
Est
o de
mue
stra
la
impo
rtanc
ia q
ue ti
ene
el B
DNF
para
la
estim
ulac
ioacuten
de la
neu
rogeacute
nesi
s en
los
adul
tos
Brow
n e
t al
(200
3)48
42 ra
tone
s he
mbr
a C5
7BL
6(3
mes
es)
Expe
rimen
tal
Amba
sSe
form
aron
3 g
rupo
s en
tota
l un
o de
con
trol (
en c
ajas
no
rmal
es)
otro
teniacute
a ru
edas
par
a ha
cer E
JF y
el t
erce
ro
era
de E
A A
los
13 d
iacuteas
del e
xper
imen
to 6
ani
mal
es d
e ca
da g
rupo
fuer
on s
epar
ados
par
a re
aliza
rles
unos
anaacute
lisis
y
los
rest
ante
s pe
rman
ecie
ron
30 d
iacuteas
maacutes
en
cada
una
de
sus
cond
icio
nes
hast
a cu
mpl
ir un
tota
l de
43 d
iacuteas
El E
JF lo
groacute
estim
ular
la n
euro
geacutene
sis
en e
l hi
poca
mpo
por
med
io d
e la
pro
lifer
acioacute
n de
ceacute
lula
s pr
ogen
itora
s m
ient
ras
que
el E
A lo
groacute
apor
tar c
ondi
cion
es ta
les
com
o au
men
to d
e la
su
perv
iven
cia
de c
eacutelul
as p
roge
nito
ras
y de
ne
uron
as in
mad
uras
Gusm
atildeo e
t al
(201
2)49
Rato
nes
adul
tos
mac
hos
C57B
L6J
(8‑9
sem
anas
) y
rato
nes
joacuteve
nes
mac
hos
Swis
s (2
5‑30
diacutea
s)
Expe
rimen
tal
EASe
form
aron
4 g
rupo
s e
n el
prim
ero
los
anim
ales
es
taba
n al
ojad
os e
n gr
upos
de
5 po
r caj
a e
l seg
undo
el
grup
o ai
slad
o c
ontoacute
con
soacutel
o un
ani
mal
por
caj
a (u
nos
que
perm
anec
iero
n du
rant
e 1
sem
ana
y ot
ros
por 4
) el
te
rcer
o fu
e el
gru
po d
e EA
el c
ual t
uvo
varia
s su
bdiv
isio
nes
una
prim
era
cond
icioacute
n fu
e un
gru
po (1
ra
toacuten
por c
aja)
de
olor
con
est
iacutemul
o no
soc
ial
en d
onde
se
les
pres
enta
ba u
n ol
or d
ifere
nte
por t
odo
un d
iacutea y
al
diacutea
sigu
ient
e se
le c
ambi
aba
por o
tro e
sta
mis
ma
cond
icioacute
n de
olo
r se
aplic
oacute co
n ot
ro g
rupo
per
o co
nfor
mad
o po
r 3 ra
tone
s e
sta
cond
icioacute
n du
roacute u
na
sem
ana
El c
uarto
gru
po fu
e de
olo
r con
est
iacutemul
o so
cial
y
tam
bieacuten
se
divi
dioacute
en s
ubgr
upos
se
expu
so a
los
anim
ales
a u
na c
ombi
naci
oacuten d
e ca
ma
suci
a (o
bten
idas
de
3 ja
ulas
que
con
teniacute
an 5
rato
nes
mac
hos
adul
tos
C57B
L6J
cad
a un
a) y
lim
pia
al i
gual
que
en
la
cond
icioacute
n an
terio
r ha
biacutea
unos
ais
lado
s y
otro
s en
gru
po
que
perm
anec
iero
n po
r 1 s
eman
a
Al fi
nal d
el e
stud
io lo
s au
tore
s de
mos
traro
n qu
e un
a se
man
a ai
slad
o no
es
tan
perju
dici
al
para
tare
as c
omo
la d
e ha
bitu
acioacute
n
disc
rimin
acioacute
n de
olo
res
y as
pect
os d
e an
sied
ad e
n ca
mbi
o e
l gru
po d
e 4
sem
anas
ai
slad
os s
iacute con
toacute c
on re
sulta
dos
sum
amen
te
dife
rent
es O
tro p
unto
a d
esta
car e
s qu
e un
EA
con
olor
per
mite
que
la m
emor
ia s
ocia
l pe
rsis
ta e
n pr
esen
cia
de a
isla
mie
nto
Los
re
sulta
dos
sugi
eren
que
el a
isla
mie
nto
mod
ula
el o
lfato
y la
per
sist
enci
a de
la m
emor
ia
soci
al p
roba
blem
ente
por
mec
anis
mos
in
depe
ndie
ntes
Ta
mbi
eacuten d
emos
traro
n po
r vez
prim
era
que
un
EA e
n ra
tone
s ai
slad
os p
erm
itioacute
un b
uen
dese
nvol
vim
ient
o en
cie
rtas
prue
bas
a tra
veacutes
de u
n m
ecan
ism
o no
nec
esar
iam
ente
re
laci
onad
o co
n el
olfa
to
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
64
Rev Mex Neuroci 201819
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Silv
a e
t al
(201
1)50
50 ra
tone
s m
acho
s Sw
iss
(21
diacuteas
)Ex
perim
enta
lEA
Se d
istri
buye
ron
10 a
nim
ales
por
cad
a un
a de
las
sigu
ient
es c
ondi
cion
es d
uran
te 8
sem
anas
un
grup
o es
taacutend
ar u
no d
e EA
un
terc
er g
rupo
de
empo
brec
imie
nto
ambi
enta
l ot
ro d
e co
mbi
naci
oacuten d
e EA
y
empo
brec
imie
nto
ndashya
que
los
man
tuvi
eron
6 s
eman
as
en u
n EA
y la
s uacutel
timas
2 e
n un
o em
pobr
ecid
ondash y
el
uacuteltim
o gr
upo
fue
igua
l al a
nter
ior p
ero
al re
veacutes
ndashem
peza
ron
con
6 se
man
as e
n un
am
bien
te e
mpo
brec
ido
y te
rmin
aron
las
2 uacutel
timas
en
un E
A
Una
de la
s co
nclu
sion
es a
las
cual
es ll
ega
este
trab
ajo
es q
ue e
l EA
prod
uce
una
may
or
cant
idad
de
neur
ogeacuten
esis
que
las
cond
icio
nes
en la
s qu
e ap
arec
e el
gru
po e
mpo
brec
ido
sin
em
barg
o e
n la
s di
fere
ntes
pru
ebas
co
nduc
tual
es q
ue a
plic
aron
se
dier
on c
uent
a de
que
los
cam
bios
obs
erva
dos
eran
in
depe
ndie
ntes
a la
neu
rogeacute
nesi
s hi
poca
mpa
l
Kobi
lo e
t al
(201
1)51
88 ra
tone
s he
mbr
a C5
7B1
6 (5
sem
anas
)Ex
perim
enta
lAm
bas
Se d
ivid
iero
n 40
rato
nes
en 4
gru
pos
de 1
0 an
imal
es
cada
uno
el p
rimer
o fu
e de
con
trol
el s
egun
do d
e EJ
F (c
on 1
0 ru
edas
al m
ism
o tie
mpo
) el
terc
ero
era
de
EA y
el c
uarto
gru
po d
e EJ
F co
n EA
den
tro d
e la
mis
ma
caja
A lo
s 13
diacutea
s de
l exp
erim
ento
5 a
nim
ales
de
cada
gr
upo
fuer
on s
epar
ados
par
a re
aliza
rles
unos
anaacute
lisis
y
los
rest
ante
s pe
rman
ecie
ron
30 d
iacuteas
maacutes
en
cada
una
de
sus
con
dici
ones
has
ta c
umpl
ir un
tota
l de
43 d
iacuteas
Las
rest
ante
s 48
hem
bras
pas
aron
por
un
proc
edim
ient
o si
mila
r al a
nter
ior y
a lo
s 13
diacutea
s un
as fu
eron
sep
arad
as
y la
s ot
ras
cont
inua
ron
hast
a cu
mpl
ir el
tota
l de
43 d
iacuteas
la
uacuteni
ca d
ifere
ncia
con
los
grup
os a
nter
iore
s es
que
se
les
aplic
oacute un
a pr
ueba
de
cam
po a
bier
to
Cuan
do s
e lle
varo
n a
cabo
las
com
para
cion
es
se d
emos
troacute q
ue lo
s an
imal
es d
e la
s do
s co
ndic
ione
s qu
e te
niacutean
EJF
pre
sent
aron
au
men
to e
n lo
s ni
vele
s de
la p
rote
iacutena
BDN
F m
ayor
pro
lifer
acioacute
n ce
lula
r nuacute
mer
o de
ceacutel
ulas
nu
evas
neu
rona
s y
mej
or d
esen
volv
imie
nto
en
la p
rueb
a de
cam
po a
bier
to q
ue lo
s gr
upos
de
EA y
con
trol
Otro
de
los
dato
s de
mos
troacute q
ue
corr
er in
crem
enta
la n
euro
geacutene
sis
hipo
cam
pal
y de
BDN
F m
adur
o
Fabe
l et
al
(200
9)52
40 ra
tone
s he
mbr
a C5
7B1
6 (8
sem
anas
)Ex
perim
enta
lAm
bas
El e
xper
imen
to d
uroacute
45 d
iacuteas
la p
rimer
a fa
se d
uroacute
10 d
iacuteas
y la
seg
unda
35
diacuteas
Cad
a gr
upo
estu
vo c
ompu
esto
de
10 ra
tone
s y
las
dife
rent
es c
ondi
cion
es fu
eron
la
prim
era
de ra
tone
s co
n un
a ru
eda
en la
prim
era
fase
y
un E
A en
la s
egun
da fa
se l
a se
gund
a co
ndic
ioacuten
cons
toacute
de a
nim
ales
que
est
uvie
ron
en u
na p
rimer
a fa
se c
on E
JF
y en
la s
egun
da p
arte
en
una
cond
icioacute
n co
ntro
l el
te
rcer
gru
po tu
vo u
na c
ondi
cioacuten
con
trol e
n lo
s pr
imer
os
10 d
iacuteas
y lu
ego
35 d
iacuteas
en u
n EA
y e
l uacutelti
mo
grup
o es
tuvo
sie
mpr
e en
una
con
dici
oacuten c
ontro
l 3
diacuteas
ant
es
de q
ue fi
naliz
ara
la p
rimer
a fa
se 5
rato
nes
de c
ada
grup
o re
cibi
eron
una
inye
ccioacute
n de
Brd
U
La c
ombi
naci
oacuten d
e 10
diacutea
s de
EJF
y 3
5 diacute
as e
n un
EA
perm
itioacute
aum
enta
r en
un 3
0 la
ap
aric
ioacuten
de n
ueva
s ne
uron
as p
or lo
que
los
auto
res
sugi
eren
que
el E
JF p
uede
real
izar
una
activ
idad
de
laquoprim
eraquo e
n re
gion
es d
e ne
urog
eacutenes
is c
omo
el h
ipoc
ampo
cua
ndo
los
suje
tos
se v
en e
xpue
stos
ant
e es
tiacutemul
os
cogn
itivo
s ad
icio
nale
s (E
A) T
ambi
eacuten s
e lo
groacute
dem
ostra
r que
la c
ondi
cioacuten
EJF
+ E
A tu
vo
efec
tos
tant
o en
la c
antid
ad d
e ceacute
lula
s qu
e so
brev
ivie
ron
com
o en
la fo
rmac
ioacuten
de n
ueva
s ne
uron
as c
uand
o se
com
para
ron
con
todo
s lo
s gr
upos
Ade
maacutes
el g
rupo
que
est
uvo
con
EJF
y lu
ego
pasoacute
a u
na c
ondi
cioacuten
con
trol t
uvo
mej
ores
resu
ltado
s qu
e la
s co
ndic
ione
s co
ntro
l y c
ontro
l + E
A
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
65
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Sun
et a
l (2
010)
53Ra
tas
mac
hos
Wis
tar (
9 se
man
as)
Expe
rimen
tal
EASe
form
aron
4 g
rupo
s lo
s cu
ales
per
man
ecie
ron
en
cada
con
dici
oacuten a
lrede
dor d
e 4
sem
anas
el p
rimer
gru
po
fue
de u
na c
irugiacute
a si
mul
ada
y am
bien
te re
gula
r ot
ro
grup
o co
n un
a ci
rugiacute
a qu
e ca
usoacute
una
hipo
perfu
sioacuten
ce
rebr
al c
roacuteni
ca y
se
man
tuvi
eron
en
un a
mbi
ente
re
gula
r y
los
dos
grup
os re
stan
tes
tam
bieacuten
reci
bier
on
una
ciru
giacutea
sim
ulad
a y
una
hipo
perfu
sioacuten
per
o pe
rman
eciacutea
n en
EA
6 h
diacutea
Los
anim
ales
de
hipo
perfu
sioacuten
tuvi
eron
niv
eles
de
la p
rote
iacutena
BDN
F a
nive
l del
hip
ocam
po s
in
emba
rgo
los
que
se e
stuv
iero
n po
r 6 h
den
tro
de u
n EA
logr
aron
rest
aura
r los
niv
eles
de
BDN
F lo
cua
l se
asoc
ia c
on u
na m
ejor
a en
la
prod
ucci
oacuten d
e nu
evas
neu
rona
s
Mus
troph
et
al
(201
2)54
32 ra
tone
s he
mbr
a C5
7B1
6 (5
sem
anas
)Ex
perim
enta
lAm
bas
Los
rato
nes
fuer
on d
ivid
idos
en
4 co
ndic
ione
s y
perm
anec
iero
n ah
iacute por
32
diacuteas
el p
rimer
gru
po fu
e am
bien
tal c
ontro
l y
los
anim
ales
se
colo
caro
n in
divi
dual
men
te e
n un
a ca
ja e
l seg
undo
gru
po fu
e de
EA
con
dife
rent
es m
ater
iale
s qu
e se
iban
rota
ndo
cada
4
diacuteas
el t
erce
ro fu
e de
EJF
en
una
rued
a y
el uacute
ltim
o de
EA
+ E
JF d
entro
de
la m
ism
a ca
ja E
n es
tas
tres
uacuteltim
as
cond
icio
nes
todo
s lo
s ra
tone
s es
taba
n de
ntro
de
la
mis
ma
caja
Los
resu
ltado
s su
gier
en q
ue e
l EJF
aer
oacutebic
o es
la v
aria
ble
fund
amen
tal p
ara
incr
emen
tar l
a pr
oduc
cioacuten
de
nuev
as n
euro
nas
en e
l cer
ebro
ad
ulto
y a
la v
ez m
ejor
ar e
n la
s di
fere
ntes
pr
ueba
s co
gniti
vas
que
se e
jecu
ten
Ade
maacutes
ta
nto
la c
ondi
cioacuten
de
EJF
com
o la
de
EJF
+ EA
au
men
tan
los
valo
res
de n
euro
geacutene
sis
cuan
do
se c
ompa
ran
con
grup
os d
e co
ntro
l o g
rupo
s soacute
lo d
e EA
En
resu
men
par
a es
tos
auto
res
el
EA p
or s
iacute soacutel
o no
pro
duce
los
mis
mos
efe
ctos
qu
e cu
ando
se
com
pone
de
la v
aria
ble
de E
JF
Gobb
o e
t al
(200
4)55
52 ra
tas
mac
ho W
ista
rEx
perim
enta
lEA
Los
anim
ales
se
divi
dier
on e
n 2
grup
os 2
4 es
tuvi
eron
en
caja
s no
rmal
es (3
rata
s po
r caj
a) y
28
en u
n EA
(4 ra
tas
por c
aja)
que
teniacute
a ru
edas
jug
uete
s y
tuacutene
les
Las
rata
s es
tuvi
eron
6 s
eman
as e
n ca
da u
na d
e la
s co
ndic
ione
s
lueg
o d
entro
de
esos
mis
mos
gru
pos
a u
nas
se le
s ap
licoacute
una
ciru
giacutea
sim
ulad
a y
a la
s ot
ras
les
hici
eron
un
a is
quem
ia y
las
volv
iero
n a
colo
car e
n lo
s m
ism
os
ambi
ente
s en
los
que
habiacute
an e
stad
o po
r 4 s
eman
as m
aacutes
La e
xpos
icioacute
n a
un E
A no
pro
tege
con
tra la
peacute
rdid
a de
ceacutel
ulas
pira
mid
ales
en
CA1
en
rato
nes
con
isqu
emia
sin
em
barg
o lo
s re
sulta
dos
de B
DNF
en a
mbo
s gr
upos
de
EA
resu
ltaro
n m
aacutes a
umen
tado
s qu
e lo
s de
los
grup
os d
e la
s ca
jas
norm
ales
per
o soacute
lo e
l gr
upo
de E
A no
ope
rado
mos
troacute d
ifere
ncia
s si
gnifi
cativ
as A
parte
de
las
cond
icio
nes
de
EA p
untu
aron
mej
or e
n la
real
izaci
oacuten d
e ci
erta
s pr
ueba
s en
com
para
cioacuten
con
los
grup
os d
e ca
jas
norm
ales
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
66
Rev Mex Neuroci 201819
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Vayn
man
et a
l (2
004)
5628
rata
s m
acho
Sp
ragu
e‑Da
wle
y (3
mes
es)
Expe
rimen
tal
EJF
Cada
gru
po e
stuv
o fo
rmad
o po
r 7 ra
tas
que
pe
rman
ecie
ron
en s
us re
spec
tivas
con
dici
ones
por
1
sem
ana
Un
grup
o fu
e se
dent
ario
otro
de
EJF
con
inye
ccioacute
n de
cito
crom
o C
otro
gru
po s
eden
tario
y d
e EJ
F co
n in
yecc
ioacuten
de T
rkB‑
IgG
La
cond
icioacute
n de
EJF
se
hizo
con
una
rued
a
La m
ejor
a qu
e se
ve
en m
ucho
s de
los
proc
esos
cer
ebra
les
estaacute
med
iada
por
el
BDN
F en
los
grup
os e
n lo
s cu
ales
se
bloq
ueoacute
la a
ccioacute
n de
l BDN
F (T
rkB‑
IgG)
y p
or e
nde
tam
bieacuten
se
redu
jo e
l ARN
m p
ara
el B
DNF
Las
rata
s qu
e re
aliza
ron
EJF
y re
cibi
eron
el o
tro
tipo
de tr
atam
ient
o pu
ntua
ron
mej
or q
ue la
s se
dent
aria
s qu
e re
cibi
eron
la m
ism
a su
stan
cia
en u
nas
prue
bas
de d
esen
volv
imie
nto
mot
or
Cuan
do s
e hi
zo la
com
para
cioacuten
del
de
senv
olvi
mie
nto
en la
pru
eba
de ra
tas
con
EJF
con
inye
ccioacute
n Tr
kB‑Ig
G se
not
oacute qu
e no
di
feriacutea
sig
nific
ativ
amen
te d
e am
bos
grup
os
con
cito
crom
o C
Hay
una
rela
cioacuten
dire
cta
entre
el B
DNF
y la
exp
resi
oacuten d
e AR
Nm
CRE
B en
los
proc
esos
de
apre
ndiza
je y
mem
oria
Viva
r et
al
(201
3)57
‑Re
visi
oacutenEJ
FEj
erci
cio
y co
gnic
ioacuten
neu
rogeacute
nesi
s y
ejer
cici
o
plas
ticid
ad s
inaacutep
tica
efe
ctos
del
eje
rcic
io e
n la
po
tenc
iaci
oacuten a
larg
o pl
azo
dep
resi
oacuten t
amantilde
o y
mor
folo
giacutea
de e
spin
as d
endr
iacutetica
s e
jerc
icio
y fa
ctor
es
neur
otroacute
ficos
(BDN
F FG
F‑2
NGF
VEG
F IG
F) e
jerc
icio
y
neur
otra
nsm
isor
es y
fact
or d
e re
sist
enci
a
Estu
dios
pre
vios
sug
iere
n qu
e ta
nto
el E
A co
mo
el E
JF in
crem
enta
n la
neu
rogeacute
nesi
s en
el
adu
lto n
o ob
stan
te e
stud
ios
reci
ente
s pr
opon
en q
ue s
oacutelo
el E
JF a
umen
ta la
pr
oduc
cioacuten
de
nuev
as n
euro
nas
en e
l giro
de
ntad
o A
dem
aacutes s
e le
atri
buye
n m
odifi
caci
ones
en
plas
ticid
ad s
inaacutep
tica
es
pina
s de
ndriacutet
icas
neu
rotro
finas
y
angi
ogeacuten
esis
Dent
ro d
el h
ipoc
ampo
hay
may
or p
rodu
ccioacute
n de
BDN
F qu
e au
men
tan
por
con
sigu
ient
e e
l re
ndim
ient
o de
tare
as q
ue s
e rig
en p
or m
edio
de
l giro
den
tado
Kita
(201
4)58
‑Re
visi
oacutenEJ
FEj
erci
cio
y ap
rend
izaje
y tr
asto
rnos
psi
quiaacute
trico
s re
laci
onad
os c
on e
l eje
rcic
io y
el e
streacute
sEl
EJF
pue
de m
ejor
ar lo
s deacute
ficits
de
apre
ndiza
je y
mem
oria
red
ucie
ndo
los
siacutent
omas
de
estreacute
s co
mo
depr
esioacute
n y
ansi
edad
ade
maacutes
de
indu
cir a
l mis
mo
tiem
po
la n
euro
plas
ticid
ad E
l med
io p
or e
l cua
l se
cree
que
suc
ede
todo
est
o es
que
el E
JF
activ
a el
eje
HPA
la
neur
ogeacuten
esis
hip
ocam
pal
y la
tran
smis
ioacuten
de m
onoa
min
as
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
(Con
tinuacutea
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
67
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
Refe
renc
iaTi
po d
e po
blac
ioacuten
(e
dad)
Tipo
de
estu
dio
(e
xper
imen
tal o
re
visi
oacuten)
Varia
ble
eval
uada
(E
JF E
A o
am
bas)
Trat
amie
nto
Conc
lusi
ones
Beau
quis
et
al
(201
0)59
20 ra
tone
s m
acho
C5
7B1
6 (1
6 se
man
as)
Expe
rimen
tal
EASe
col
ocar
on 1
0 ra
tone
s en
cad
a un
a de
las
cond
icio
nes
(dia
beacutetic
os y
no
diab
eacutetic
os) y
10
desp
ueacutes
de h
aber
les
inye
ctad
o un
a su
stan
cia
llam
ada
estre
ptoz
otoc
ina
Sep
arar
on a
la m
itad
de lo
s an
imal
es
de c
ada
grup
o en
una
caj
a no
rmal
y e
n ot
ra c
on
EA (t
ubos
jug
uete
s c
asas
ent
re o
tras
cosa
s)
Perm
anec
iero
n en
cad
a co
ndic
ioacuten
por 1
0 diacute
as
Con
este
est
udio
se
dem
ostroacute
que
la c
ondi
cioacuten
de
dia
beacutetic
o tie
ne u
n im
pact
o en
el s
iste
ma
nerv
ioso
cen
tral
dond
e lo
s ef
ecto
s se
refle
jan
en a
ltera
cion
es e
n el
hip
ocam
po e
im
pedi
men
tos
en la
neu
rogeacute
nesi
s ad
ulta
Cu
ando
los
anim
ales
se
vier
on a
nte
el E
A s
e pr
omov
ioacute la
pro
lifer
acioacute
n ce
lula
r di
fere
ncia
cioacuten
y s
uper
vive
ncia
de
nuev
as
neur
onas
vas
cula
rizac
ioacuten
del g
iro d
enta
do y
la
com
plej
idad
den
driacuteti
ca d
e la
s ne
uron
as
mad
uras
del
hip
ocam
po m
ejor
aron
Ip e
t al
(200
2)60
20 ra
tas
mac
ho
Spra
gue‑
Daw
ley
(1
9‑20
diacutea
s)
Expe
rimen
tal
EALo
s an
imal
es fu
eron
sep
arad
os e
n 4
grup
os d
e 5
rata
s ca
da u
no y
per
man
ecie
ron
en c
ada
caja
por
17
diacuteas
dos
gr
upos
de
ciru
giacutea
sim
ulad
a (c
aja
norm
al y
caj
a co
n EA
) y
dos
cond
icio
nes
de p
ercu
sioacuten
flui
do la
tera
l (ca
ja
norm
al y
caj
a co
n EA
) La
con
dici
oacuten d
e EA
est
uvo
com
pues
ta p
or tuacute
nele
s ju
guet
es e
scal
eras
ent
re o
tras
cosa
s
La c
rianz
a en
EA
indu
jo u
n au
men
to e
n la
de
nsid
ad d
endr
iacutetica
prin
cipa
lmen
te d
entro
de
la c
orte
za o
ccip
ital
El g
rupo
con
per
cusi
oacuten
tuvo
aum
ento
en
la d
ensi
dad
dend
riacutetic
a
prin
cipa
lmen
te e
n re
gion
es a
leja
das
del s
itio
de la
lesi
oacuten (c
orte
za p
arie
tal c
ontra
late
ral y
co
rteza
occ
ipita
l con
trala
tera
l e ip
sila
tera
l)
Esto
s re
sulta
dos
sugi
eren
que
los
cam
bios
de
ndriacutet
icos
tien
en u
n pa
pel i
mpo
rtant
e en
la
plas
ticid
ad d
el d
esar
rollo
en
anim
ales
con
pe
rcus
ioacuten
TMZ
tem
ozol
amid
a C
A1 r
egioacute
n de
l hip
ocam
po T
rkB‑
IgG
inhi
bido
r de
los
rece
ptor
es d
e tir
osin
qui
nasa
bet
a A
RNm
CRE
ARN
men
saje
ro d
el fa
ctor
de
trans
crip
cioacuten
CRE
B F
GF‑2
fac
tor d
e cr
ecim
ient
o fib
robl
aacutestic
o 2
HPA
eje
hip
otal
aacutemic
o hi
pofis
ario
adr
enal
HIIT
ent
rena
mie
nto
inte
rvaacutel
ico
de a
lta in
tens
idad
1RM
rep
etic
ioacuten
maacutex
ima
En
esta
tabl
a se
incl
uyen
uacuteni
cam
ente
los
estu
dios
que
com
bina
ron
la v
aria
ble
de n
euro
geacutene
sis
con
EJF
o EA
si a
lguacuten
artiacute
culo
com
enta
ba a
cerc
a de
la n
euro
geacutene
sis
per
o es
ta n
o es
taba
aso
ciad
a co
n al
guna
de
las
varia
bles
men
cion
adas
an
terio
rmen
te n
o se
tom
aba
en c
uent
a pa
ra in
clui
rlo d
entro
de
la ta
bla
Tabl
a 1
Res
umen
de
los
estu
dios
en
orde
n de
apa
ricioacute
n e
n lo
s qu
e se
eva
luacutea
el e
fect
o de
l eje
rcic
io y
EA
en la
var
iabl
e ne
urog
eacutenes
is
(Con
tinua
cioacuten
)
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
68
Rev Mex Neuroci 201819
hace una combinacioacuten de EJF y EA ya que juntos es cuando se notan maacutes cambios
En materia de neurogeacutenesis EJF EA y estudios en humanos falta mucho por probar aunque los modelos animales han demostrado que se producen cambios Pero ahora hay que intentar observar esas modifica-ciones en las personas y para ello hay que aplicar metodologiacuteas en las que diversas variables de EJF (duracioacuten intensidad frecuencia o tipo de actividad) sean analizadas con diferentes poblaciones Tambieacuten es necesario incluir el EA pues tambieacuten se ha visto que tiene efectos y que hay dos variables a tomar en consideracioacuten las cuales pueden ser medidas indivi-dual o conjuntamente y auacuten maacutes importante es notar queacute se genera a nivel de la persona cuando las dos variables (EJF y EA) entran en juego
Conclusiones
La neurogeacutenesis es un proceso que se ha estudiado y se estudia con diferentes enfoques Uno de ellos se refiere a coacutemo puede modularse o favorecerse y en este contexto los efectos del EJF y el EA han sido posiblemente los maacutes investigados De lo discutido durante el presente trabajo es fundamental mencionar que ambas variables es decir el EJF y el EA favore-cen la neurogeacutenesis sin embargo la combinacioacuten de ambas condiciones es la que provoca el efecto maacutes significativo Los resultados reportados en la literatura meacutedica no siempre concuerdan principalmente en la magnitud del efecto pero es posible que ello se deba a la gran cantidad de metodologiacuteas diferentes a los tipos y duracioacuten del EJF utilizado y a la variante de EA implementada (fiacutesico social fiacutesicosocial)
Con respecto a la relevancia que el EJF tiene en la modulacioacuten de la neurogeacutenesis auacuten quedan muchos vaciacuteos por cubrir que posiblemente solucionariacutean en parte las inconsistencias encontradas en la bibliografiacutea hay que sistematizar la duracioacuten de las diferentes se-siones de EJF definir mejor los circuitos de entrena-miento donde se combinen varios EJF y se tomen en cuenta variables como la hidratacioacuten la privacioacuten del suentildeo la nutricioacuten y la ingesta de suplementos alimen-ticios que de cierta forma podriacutean influir en la magni-tud de la neurogeacutenesis en la edad adulta
declaracioacuten de conflictos de intereacutes
No existen potenciales conflictos de intereacutes para el autor en este informe cientiacutefico
Fuentes de financiamiento
El autor no ha declarado fuente alguna de financia-miento para este informe cientiacutefico
Bibliografiacutea 1 Aacutelvarez C Olivo J Robinson O Quintero J Carrasco V Ramiacuterez R et al
Efectos de una sesioacuten de ejercicio aeroacutebico en la presioacuten arterial de nintildeos adolescentes y adultos sanos Rev Med Chile 2013141(2)1363-70
2 Olmedialla A Ortega E Candel N Ansiedad depresioacuten y praacutectica de ejercicio fiacutesico en estudiantes universitarias Apunts Med Esport 2010 45(167)175-80
3 Penedo F Dahn J Exercise and well-being a review of mental and physical health benefits associated with physical activity Curr Opin Psy-chiatry 200518(2)189-93
4 Rincoacuten M Efecto del ejercicio en la variabilidad de la frecuencia cardiacuteaca Revista Colombiana de Medicina Fiacutesica y Rehabilitacioacuten 201020(1)24-32 Disponible en httpwwwrevistacmfrorgindexphprcmfrarticleview2926
5 Szabo A Acute psychological benefits of exercise reconsideration of the placebo effect J Ment Health 201322(5)449-55
6 Fiuza C Garatachea N Berger N Lucia A Exercise is the real polypill Physiology (Bethesda) 201328(5)330-58
7 Deacutery N Goldstein A Becker S A role for adult hippocampal neurogene-sis at multiple time scales A study of recent and remote memory in humans Behav Neurosci 2015129(4)435-49
8 Ming GL Song H Adult neurogenesis in the mammalian central nervous system Annu Rev Neurosci 200528223-50
9 Ming GL Song H Adult neurogenesis in the mammalian brain significant answers and significant questions Neuron 201170(4)687-702
10 Rosenzweig M Bennett E Hebert M Morimoto H Social grouping can-not account for cerebral effects of enriched environments Brain Res 1978153(3)563-76
11 Van Praag H Kempermann G Gage F Neural consequences of envi-ronmental enrichment Nat Rev Neurosci 20001(3)191-8
12 Welch B Brown D Welch A Lin D Isolation restrictive confinement or crowding of rats for one year I Weight nucleic acids and protein of brain regions Brain Res 197475(1)71-84
13 Gould E Tanapat P Hastings N Shors T Neurogenesis in adulthood a possible role in learning Trends Cogn Sci 19993(5)186-92
14 Greenough W Cohen N Juraska J New neurons in old brains learning to survive Nat Neurosci 19992(3)203
15 Spalding K Bergmann O Alkass K Bernard S Salehpour M Huttner H et al Dynamics of hippocampal neurogenesis in adult humans Cell 2013153(6)1219-27
16 Eriksson P Perfilieva E Bjoumlrk T Alborn A Nordborg C Peterson D et al Neurogenesis in the adult human hippocampus Nature Med 1998 4(11)1313-7
17 Zhao C Deng W Gage F Mechanisms and functional implications of adult neurogenesis Cell 2008132(4)645-60
18 Benito J Simoacuten C eds Educar para sanar ciencia y conciencia del nuevo paradigma educativo 1a ed EEUU Bubok Publishing 2015 Disponible en httpsbooksgooglecocrbooksid=7XrYCwAAQBAJampp-g=PT17ampdq=proceso+de+neuroplasticidadamphl=esampsa=Xampredir_esc=y-v=onepageampq=proceso20de20neuroplasticidadampf=false
19 Rosenzweig M Bennett E Psychobiology of plasticity effects of training and experience on brain and behavior Behav Brain Res 199678(1)57-65
20 Gage F Neurogenesis in the adult brain J Neurosci 200222(3)612-3 Disponible en httpwwwjneurosciorgcontentjneuro223612fullpdf
21 Gage F Van Praag H Seccioacuten 1 Neurogenesis in adult brain En Davis K Charney D Coyle J Nemeroff C editores Neuropsychopharmacology 5a ed Filadelfia Lippincott Williams amp Wilkins 2002 p 109-17 Disponi-ble en httpwwwacnporgpublicationsneuro5thgenerationaspx
22 Sirerol M Garciacutea J Ceacutelulas madre y neurogeacutenesis en el cerebro adulto En Lazo P Saacutenchez I editores Medicina regenerativa y ceacutelulas madre 1a ed Madrid Arbor 2010 p 79-104 Disponible en httpsbooksgooglecocrbooksid=XDOZWsASVBkCampprintsec=frontcoveramphl=es-v=onepageampqampf=false
23 Ramiacuterez G Beniacutetez G Kempermann G Formacioacuten de neuronas nuevas en el hipocampo adulto neurogeacutenesis Salud Mental 20073(3)12-9
24 Altman J Are new neurons formed in the brains of adult mammals Sciences 1962135(3509)1127-8
25 Altman J Das G Post-natal origin of microneurones in the rat brain Nature 1965207(5000)953-6
26 Sierra A Encinas J Maletic M Adult human neurogenesis from micros-copy to magnetic resonance imaging Front Neurosci 20115(47)1-18
27 Van Praag H Kempermann G Gage F Running increases cell prolife-ration and neurogenesis in the adult mouse dentate gyrus Nat Neurosci 19992(3)266-70
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018
69
B Montero Herrera Neurogeacutenesis ejercicio y enriquecimiento ambiental
28 Goacutemez F Ying Z Roy R Molteni R Edgerton V Voluntary exercise in-duce a BDNF mediated mechanism that promotes neuroplasticity J Neu-rophysiol 200288(5)2187-95
29 Nokia M Lensu S Ahtiainen J Johansson P Koch L Britton S et al Physical exercise increases adult hippocampal neurogenesis in male rats provided it is aerobic and sustained J Physiol 20167(594)1855-73
30 Olson A Eadie B Ernst C Christie B Environmental enrichment and voluntary exercise massively increase neurogenesis in the adult hippo-campus via dissociable pathways Hippocampus 200616(3)250-60
31 Davenport M Hogan D Eskes G Longman R Poulin M Cerebrovascu-lar reserve the link between fitness and cognitive function Exerc Sport Sci Rev 201240(3)153-8
32 Swain R Harris A Wiener E Dutka M Morris H Theien B et al Pro-longed exercise induces angiogenesis and increases cerebral blood volume in primary motor cortex of the rat Neuroscience 2003117(4) 1037-46
33 Vaynman S Ying Z Goacutemez-Pinilla F Hippocampal BDNF mediates the efficacy of exercise on synaptic plasticity and cognition Eur J Neurosci 200420(10)2580-90
34 Vissing J Andersen M Diemer N Exercise-induced changes in local cerebral glucose utilization in the rat J Cereb Blood Flow Metab 199616(4)729-36
35 Acevedo C Aacutevila J Caacuterdenas L Efectos del ejercicio y la actividad motora sobre la estructura y funcioacuten cerebral Revista Mexicana de Neurociencia 201415(1)36-53 Disponible en httpwwwmedigraphiccompdfsrevmexneurmn-2014rmn141fpdf
36 Houmltting K Roumlder B Beneficial effects of physical exercise on neuroplas-ticity and cognition Neurosci Biobehav Rev 201337(9 Pt B)2243-57
37 Lee T Wong M Lau B Lee J Yau S So K Aerobic exercise interacts with neurotrophic factors to predict cognitive functioning in adolescents Psychoneuroendocrinology 201439214-24
38 Ferreira A Real C Rodriacutegues A Alves A Britto L Short-term moderate exercise is capable of inducing structural BDNF-independent hippocam-pal plasticity Brain Res 20111425111-22
39 Cassilhas R Lee K Fernaacutendes J Oliveira M Tufik S Meeusen R et al Spatial memory is improved by aerobic and resistance exercise through divergent molecular mechanisms Neuroscience 2012202309-17
40 Johnson R Rhodes J Jeffreya S Garland T Mitchella G Hippocampal brain-derived neurotrophic factor but not neurotrophin-3 increases more in mice selected for increased voluntary wheel running Neuroscience 2003121(1)1-7
41 Arikawa A Kurzer M Thomas W Schmitz K No effect of exercise on insulin-like growth factor-I insulin and glucose in young women partici-pating in a 16-week randomized controlled trial Cancer Epidemiol Bio-markers Prev 201019(11)2987-90
42 Correia P Pansani A Machado F Andrade M Silva A Scorza F et al Acute strength exercise and the involvement of small or large muscle mass on plasma brain-derived neurotrophic factor levels Clinics (Sao Paulo Brazil) 201065(11)1123-6
43 Goekint M De Pauw K Roelands B Njemini R Bautmans I Mets T et al Strength training does not influence serum brain-derived neurotro-phic factor Eur J Appl Physiol 2010110(2)285-93
44 De Souza Vale R de Oliveira R Pernambuco C de Meneses Y Novaes J de Andrade A Effects of muscle strength and aerobic training
on basal serum levels of IGF-1 and cortisol in elderly women Arch Ge-rontol Geriatr 200949(3)343-7
45 Garthe A Roeder I Kempermann G Mice in an enriched environment learn more flexibly because of adult hippocampal neurogenesis Hippo-campus 201626(2)261-71
46 Monteiro B Moreira F Massensini A Moraes M Pereira G Enriched environment increases neurogenesis and improves social memory per-sistence in socially isolated adult mice Hippocampus 201424(2)239-48
47 Rossi C Angelucci A Costantin L Braschi C Mazzantini M Babbini F et al Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is required for the enhan-cement of hippocampal neurogenesis following environmental enrich-ment Eur J Neurosci 200624(7)1850-6
48 Brown J Cooper C Kempermann G Van Praag H Winkler J Gage F et al Enriched environment and physical activity stimulate hippocampal but not olfactory bulb neurogenesis Eur J Neurosci 200317(10)2042-6
49 Gusmao I Monteiro B Corneacutelio G Fonseca C Moraes M Pereira G Odor-enriched environment rescues long-term social memory but does not improve olfaction in social isolated adult mice Behavioural Brain Research 2012228(2)440-6
50 Silva C Duarte F Lima T de Oliveira C Effects of social isolation and enriched environment on behavior of adult Swiss mice do not require hippocampal neurogenesis Behav Brain Res 2011225(1)85-90
51 Kobilo T Liu Q Gandhi K Mughal M Shaham Y van Praag H Running is the neurogenic and neurotrophic stimulus in environmental enrichment Learn Mem 201118(9)605-9
52 Schloesser R Lehmann M Martinowich K Manji H Herkenham M En-vironmental enrichment requires adult neurogenesis to facilitate the re-covery from psychosocial stress Mol Psychiatry 201015(12)1152-63
53 Sun H Zhang J Zhang L Liu H Zhu H Yang Y Environmental enrich-ment influences BDNF and NR1 levels in the hippocampus and restores cognitive impairment in chronic cerebral hypoperfused rats Curr Neuro-vasc Res 20107(4)268-80
54 Mustroph M Chen S Desai S Cay E Deyoung E Rhodes J Aerobic exercise is the critical variable in an enriched environment that increases hippocampal neurogenesis and water maze learning in male C57bl6j mice Neuroscience 201221962-71
55 Gobbo O OrsquoMara S Impact of enriched-environment housing on bra-in-derived neurotrophic factor and on cognitive performance after a tran-sient global ischemia Behav Brain Res 2004152(2)231-41
56 Vaynman S Ying Z Goacutemez-Pinilla F Exercise induces BDNF and sy-napsin I to specific hippocampal subfields J Neurosci Res 2004 76(3)356-62
57 Vivar C Potter M van Praag H All about running synaptic plasticity growth factors and adult hippocampal neurogenesis Curr Top Behav Neurosci 201315189-210
58 Kita I Physical exercise can induce brain plasticity and regulate mental function Advances In Exercise amp Sports Physiology 201420(1)1-7
59 Beauquis J Roig P de Nicola A Saravia F Short-term environmental enrichment enhances adult neurogenesis vascular network and dendritic complexity in the hippocampus of type 1 diabetic mice PloS One 2010 5(11)e13993
60 Ip E Giza C Griesbach G Hovda D Effects of enriched environment and fluid percussion injury on dendritic arborization within the cerebral cortex of the developing rat J Neurotrauma 200219(5)573-85
Sin
cont
ar c
on e
l con
sent
imie
nto
prev
io p
or e
scri
to d
el e
dito
r no
pod
raacute r
epro
duci
rse
ni f
otoc
opia
rse
ning
una
part
e de
est
a pu
blic
acioacute
n
copy
Per
man
yer
2018