Roflumilasten el
tratamiento de la EPOC
Jose Luis Izquierdo Alonso
Hospital Universitario de Guadalajara,
FEV1
Abandono de tabaco, actividad física, vacunacionesAbandono de tabaco, actividad física, vacunaciones
Broncodilatadores solos o en combinación
Asociar broncodilatadores y glucocorticoides inhalados, rehabilitación
Teofilina
Oxígeno domiciliario
Cirugía
leve moderada grave
¿Síntomas, tratamiento?
muy grave
EPOC
Humo del tabaco
Macrófago alveolar
Factores quimiotácticos neutrofílicos,Citoquinas (IL-8)Mediadores (LTB4)
Factores quimiotácticos neutrofílicos,Citoquinas (IL-8)Mediadores (LTB4)
Neutrófilo
ProteasasProteasas-
α1-antitripsina,SLPI,TIMPs
linfocitoCD8+
Elastasa Neutrofílica,catequinas,metaloproteasas de matriz extracel.
Hipersecreción de mucus(Bronquitis Crónica)
Hipersecreción de mucus(Bronquitis Crónica)
Destrucción de la pared alveolar(enfisema)
Destrucción de la pared alveolar(enfisema)
Barnes, 1998
?
Mecanismos Patogénicos en la EPOC¿Donde están las dianas terapeúticas?
InhibidoresDe Proteasas
InhibidoresDe Proteasas
“Me too”: OTROS TRATAMIENTOS BRONCODILATADORES EN DESARROLLO
Seifart C, Vogelmeier C. Expert Opin Emerg Drugs. 2009 Mar;14(1):181‐94.
TRATAMIENTOS ANTIINFLAMATORIOS EN LA EPOC
Inhibidores/antagonistas de mediadores específicos:• Anti‐TNF: No eficaz• Anti‐IL8: No eficaz• Antagonistas LTB4: No eficaz• Antagonistas CXCR2: En desarrollo clínico
Tratamientos antiinflamatorios de amplio espectro:• Inhibidores de la PDE4: roflumilast (eficaz)• Inhibidores de p38 MAP kinasa: en desarrollo clínico• Inhibidores JAK: en desarrollo clínico• Inhibidores del NF‐kB: No eficaz y tóxico
Roflumilast
NF2CHO
O
O
NH
Cl
Cl
NF2CHO
O
O
NH
Cl
Cl
O
roflumilast Roflumilast N‐oxide
Reprinted from Structure, Vol 12, Card et al. Structural Basis for the Activity of Drugs that Inhibit Phosphodiesterases, 2233‐2247, Copyright 2004, with permission from Elsevier. 6
Inhibición de la PDE4
P P P
P
PDE4
Células estructurales ↓Células inflamatorias
PDE4 Inhibitor
Vignola. Respir Med . 2004;98:495‐503.7
PDE4Inhibitor
EosinophilsNeutrophil
PAF; LTB4; ROS;; CD11b
IL-5; LTC4; ROS; CD11b
Endotelial Cells
Linfocyte T
Monocyte
Macrophage /Dendritic Cells
Mastocyte/ Basophil
Smooth muscle cells
TNFα; IL-10↑; LTB4
permeabilityE-selectin; VCAM-1
proliferation; GM-CSF;Rantes; relaxation↑
proliferation; citocines(IL-2, -4, -5, -13, IFNγ)
TNFα; ROS
LTC4; PGD2; histamine;citocines (IL-4, -5, -13)
MIP-1α; GM-CSF
Roflumilast en EPOC moderada‐grave: Estudio M2‐107 (RECORD)
• Estudio Fase III, multicéntrico, doble‐ciego, aleatorizado, controlado con placebo
• 1,411 pacientes con EPOC tratados durante 24 semanas
• Pacientes
– EPOC ≥12 meses; ≥40 años– Post‐broncodilatador FEV1/FVC ≤70% y FEV1 30‐80% del teórico
– Historia tabáquica (≥10 pack years); fumador actual o ex‐fumador
• Estudio Fase III, multicéntrico, doble‐ciego, aleatorizado, controlado con placebo
• 1,411 pacientes con EPOC tratados durante 24 semanas
• Pacientes
– EPOC ≥12 meses; ≥40 años– Post‐broncodilatador FEV1/FVC ≤70% y FEV1 30‐80% del teórico
– Historia tabáquica (≥10 pack years); fumador actual o ex‐fumador
Roflumilast 500 µg OD
24 semanas
Período Basal
4 semanas Placebo OD
SeguimientoRoflumilast 250 µg ODPlacebo OD
Rabe et al. Lancet. 2005;366:563‐571.
Roflumilast mejora el FEV1 en pacientes con EPOC
Placebo
Cambiode
l FEV 1
respecto
al basal (m
L)
0
‐50
50
75
100
25
‐25
125
Roflumilast 500 µg
Roflumilast 250 µg
LS Mean and SEM
***
*
**
*
***
*
**
0 8 112 6 20 244Tiempo (semanas)
* P<0.05 versus baseline 10Rabe et al. Lancet. 2005;366:563‐571.
Med
ia de exacerbacion
espo
rpacien
te
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
0.2
0
1.4
1.131.03
0.75
P=0.0029 for overall trend Roflumilast vs Placebo
Roflumilast reduce el número de exacerbaciones en pacientes con EPOC
Placebo Roflumilast250 µg
Roflumilast500 µg
Rabe et al. Lancet. 2005;366:563‐571. 11
TASAS DE EXACERBACIONES MODERADAS O GRAVES * 111 112 POOL
0.692
0.537
0.6100.595
0.455
0.523
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
606 567 753 760 1359 1327n:
Δ = ‐14.0%(CI ‐29;5)p = 0.1294
Δ = ‐15.2%(CI ‐30;2)p = 0.0847
Δ = ‐14.3%(CI ‐25;‐2)p = 0.0257
Exacerbacion
es/paciente/año
placebo roflumilast
*exacerbaciones tratadas con esteroides sistémicos o que lleven a hospitalización o muerte
Martinez FJ et al, Abstract COPD 712
TASAS DE EXACERBACIONES MODERADAS O GRAVES* - POR FENOTIPO
M2‐111 & M2‐112 – análisis conjunto
0.659 0.610
0.4860.523
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8Δ = ‐1.1%(CI ‐22;25)p = 0.9253
Δ = ‐26.2%(CI ‐38;12)p = 0.0010
Δ = ‐14.3%(CI ‐25;‐2)p = 0.0257
Pacientes conEnfisema
Pacientes conBronquitis Crónica
±Enfisema Todos los pacientes
0.5790.586
n: 413 352 847 817 1359b 1327b
Exacerbacion
es/paciente/año
placebo roflumilast*exacerbaciones tratadas con esteroides sistémicos o que lleven a hospitalización o muerte
Martinez FJ et al, Abstract COPD 713b incluye también a pacientes en los que no está disponible las características de su enfermedad
Roflumilast Enhanced Programme in COPD
[M2‐124]
[M2‐125]
• 1 year pivotal trials
‐ Placebo controlled‐ Exacerbation Reduction‐ Severe/ very severe patients‐ Calverley PMA, Rabe KF,
Goehring UM, et al. Lancet2009;374:685–694
• 6-month trials- Concomitant treatment with
bronchodilator- [salmeterol: M2-127; tiotropium: M2-128]
- Moderate/severe/very severe patients
- Fabbri LM, Calverley PMA , Izquierdo JL, et al. Lancet2009;374:695–703
[M2‐127]
FEV1 (post‐bronchodilator) ≤ 50% of predicted
[M2‐128]
Study DesignDouble‐blind, randomised, parallel group Single‐blind
Run‐in4 weeks
Treatment52 weeks
placebo o.d.
V0 R VE FU
roflumilast 500µg o.d.
Allowed concomitant medication: LABA or short‐acting anticholinergicsTargeting a proportion of ~ 50% of all patients on LABAParticipating Countries: Australia, Austria, Canada, France, Germany, Hungary,
Italy, India, Russia, Romania, South Africa, Spain, Poland, United Kingdom, USA
Follow up2 weeks
V0: Visit 0 R: Randomization VE: Visit end FU: Follow
FEV1 Pre‐ & Post‐Broncodilatador (pooled
analysis)
1
1.1
1.2
0 8 20 36 44 52Semanas
Med
ia FEV
1[L]
placebo (pre) roflumilast 500µg (pre)placebo (post) roflumilast 500µg (post)
4 12 28
1536 1473 1336 1262 1210 1152 1100 1061 1024 roflumilast*
1554 1506 1419 1375 1306 1241 1167 1102 1072 placebo*
EPOC: Exacerbaciones(Moderadas o graves, pooled analysis)
Mean r ate of e
xacerbation s pe r patient
per yea r
RR 0.83 (0.75 to 0.92)p = 0.0003
1.5
1.37 1.14
‐ 17%(CI ‐25;‐8)p = 0.00031
0.5
0
placebo roflumilast 500µg
EXACERBACIONES DE LA EPOC MODERADAS O GRAVES ‐ SUBGRUPO LABA
0Tas a m
e dia de exa cerbacion
e s(m
o derada s o graves) po r paciente y año
� = ‐ 20.7%(IC ‐31;‐9)p=0.0011
1
2
1.55 1.23
M2‐124 & M2‐125 – análisis conjunto
LABA+placebo
LABA+roflumilast
n: 793 749 * NNT = Nº de sujetos a tratar para evitar una exacerbación moderada o grave
Hanania NA et al, Am J Respir Crit Care Med 181;2010:A443519
Roflumilast Enhanced Programme in COPD
1 year pivotal trials
‐ Placebo controlled‐ Exacerbation reduction‐ Severe/very severe patients‐ Calverley PMA, Rabe KF,
Goehring UM, et al. Lancet2009;374:685–694
[M2‐124]
[M2‐125]
[M2‐127]
[M2‐128]
6 month trials- Concomitant treatment with
bronchodilator[salmeterol: M2-127; tiotropium: M2-128]
- Moderate/severe/patients- Fabbri LM, Calverley PMA,
Izquierdo JL, et al. Lancet2009;374:695–703
FEV1 (post‐bronchodilator) between ≥ 40% and ≤ 70 %
M2‐127 & M2‐128 – Study DesignDouble‐blind, randomised, parallel group Single‐blind
roflumilast 500µg o.d.
Participating Countries: Austria, Belgium, Canada, France, Germany, Hungary, Italy, South Africa, Spain, The Netherlands, United Kingdom
Run‐in4 weeks
Treatment24 weeks
M2‐127: salmeterol 50 µg b.d. as maintenance for all patientsM2‐128: tiotropium 18 µg o.d.as maintenance for all patients
V0 R VE FU
Follow up2 weeks
placebo o.d.
V0: Visit 0 R: Randomization VE: Visit endFU: Follow up
FEV1Pre‐broncodilatador (time‐course)
RoflumilastPlacebo
M2‐127salmeterol
1.3
1.4
1.5
1.6
sal + placebo sal + roflumilast 500µg
466467
455463
410437
389419
374403
359384
0 8 244 12 18
Semanas
Cambio med
io en el preFEV 1
[L]
Pre‐broncodilatador FEV1 (time‐course)
1.4
1.5
1.6
1.7
M2‐128tiotropio
371372
364363
343352
325350
318347
310333
0 8 244 12 18
Semanas
RoflumilastPlacebo
tio + placebo tio + roflumilast 500µg
Cambio med
io en el preFEV 1
[L]
Tiempo hasta la primera exacerbación (hazard ratio)Gravedad de la exacerbación: moderada y grave
Hazard ratio = 0.6(CI0.4;0.9)p = 0.0067
0.80
0.85
0.90
0.95
1.00
0 4 8 12 24
M2‐127 salmeterol
18
Semanas
Prop
orción
de pacientes
sin exacerbación
sal + placebo sal + roflumilast 500µg
Tiempo hasta la primera exacerbación (hazard ratio)Gravedad de la exacerbación: leve, moderada o grave
M2‐128 tiotropio
Hazard ratio = 0.7(CI 0.5;1.0)p = 0.0264
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 4 8 12 2418
Semanas
Prop
orción
de pacientes
sin exacerbacion
es
tio + placebo tio + roflumilast 500µg
EXACERBACIONES DE LA EPOC MODERADAS O GRAVES*
Todos CIs: sí CIs: no
Tas a
me d
ia de exa cerb acion
espp
rpac ien
tey año
0,5
0
1
� = ‐ 18.8 %(IC ‐31;‐4)p = 0.0137
0.520.61
� = ‐ 14.3 %(IC ‐25;‐0.02)p = 0.0257
0.720.89 0.420.46
� = ‐ 7.7 %(IC ‐39;20)p = 0.5504
CIs + placebo CIs + roflumilast
n: 1359 1327 813 809 546 518
*exacerbaciones tratadas con esteroides sistémicos o que lleven a hospitalización o muerte
Martinez FJ et al, 7th International Multidisciplinary Conference on Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD7), Birmingham, UK; 30 June – 2 July, 2010. Poster 48
26
EXACERBACIONES DE LA EPOC MODERADAS O GRAVES* SUBGRUPO: EPOC ASOCIADA A BRONQUITIS CRÓNICA
T
Todos CIs: sí CIs: no
asame d
ia de exa cerb acion
espp
rpac ien
tey año
� = ‐ 30.2 %(IC ‐44;‐13)p = 0.0012
0.39
� = ‐ 15.5 %(IC ‐39;17)p = 0.3103
0.49 0.61
� = ‐ 26.2 %(IC ‐38;‐11)p = 0.0010
0
0,5
1
0.66 0.87 0.46
CIs + placebo CIs + roflumilast
n: 847 817 493 492 354 325
*exacerbaciones tratadas con esteroides sistémicos o que lleven a hospitalización o muerte
Martinez FJ et al, 7th International Multidisciplinary Conference on Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD7), Birmingham, UK; 30 June – 2 July, 2010. Poster 48 27
Comparativa de efecto de DAXAS vs CIs añadidos al broncodilatador
Incidencia de AEs (≥ 2.5%)*
*descending order of M2‐125
M2-124 M2-125roflumilast
500µg(n=769)
placebo(n=755)
roflumilast 500µg
(n=778)
placebo(n=790)
EPOC 9% 11% 11% 15%
Diarrea 8% 3% 9% 3%
Pérdida de peso 12% 3% 8% 3%
Nasofaringitis 7% 7% 5% 6%
Infección tracto respiratorio superior
2% 3% 4% 5%
Cefalea 3% 2% 3% 1%
Neumonia 2% 2% 3% 2%
Fuente: Daxas ® 22‐(roflumilast) Tablets NDA 22 522 Pulmonary‐ Allergy Drugs Advisory Committee Meeting April 7, 2010 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Pulmonary‐AllergyDrugsAdvisoryCommittee/UCM208712.pdf
Cambio en peso – IMC (pooled analysis)
Bajo peso Normalsobrepeso
Obeso
127
134
∆ ‐2.01(–2.848, –1.172)
∆ ‐1.76(–2.114, –1.406)
∆ ‐3.11(–3.880, –2.340)
∆ ‐2.09(–2.529, –1.651)
605 572 462 475 316 317
Roflumilast vs placebo
placebo roflumilast 500 µg
Cambio en
peso [kgl]
IMC: bajo peso, ≤18; normal, 18 to ≤25; sobrepeso, 25 to ≤30; obeso, >30 kg/m2
Terapias antitabaco. Actividad física regularVacunasBroncodilatadores inhalados. TiotropioCorticoides inhalados (con LABA). Evitar dosis elevadas de CIRoflumilastRehabilitaciónOxígeno/soporte ventilatorio
EPOC: Presente …….y futuro
Bronquitis crónica
Enfisema
Rápido deterioro clínico y funcional
Hiperreactivo
Complicaciones Enfermedades asociadas
Todos
•Asociación de broncodilatador y Roflumilast•Valorar mucolíticos (Carbocisteína o NAC)
•Asociación de broncodilatador y corticoide inhalado
•Optimización del tratamiento broncodilatador y rehabilitación•Alfa 1 AT en sujetos con déficit
•Ninguna medida aislada salvo dejar de fumar ha demostrado un claro beneficio sobre la caida del FEV1. Optimizar tratamiento.
•Identificar y tratar específicamente cada complicación y enfermedad asociada•Valorar la posibilidad de interacciones medicamentosas.