Rol de lacosamida en epilepsias de difícil control
Jornada de Presentación de LACOTEM Tecnofarma-Perú
29 Mayo 2014, Trujillo-PerúNilton Custodio
Instituto Peruano de [email protected]
• Expositor contratado:– Laboratorio Novartis-Perú.– Janssen-Cilag-Región Sudamérica.– Laboratorio Farmindustria-Perú.– Boehringer-Ingelheim-Región Sudamérica.– Laboratorio Lilly-Perú.– Laboratorios Tecnofarma-Perú.– Laboratorios Roemmers-Perú.
• Investigador contratado:– Laboratorio Novartis-Suiza– Laboratorio Pfizer-USA– Merck-Sharp-Dohme-USA– Medivation-USA
• Investigador independiente: – Unidad de Investigación – Clínica Internacional.
– Unidad de diagnostico de deterioro cognitivo y prevención de demencia – IPN
Declaración de conflictos de intereses
Agenda
• Carga de epilepsia en países en desarrollo.
• Fisiopatología de las crisis epilépticas.
• Los caminos hacia la epilepsia refractaria.
• Nuevas DAE en el manejo de epilepsia refractaria.
• Novedoso mecanismo de acción de Lacosamida.
• Evidencias del perfil de eficacia y seguridad de Lacosamida.
Agenda
• Carga de epilepsia en países en desarrollo.
• Fisiopatología de las crisis epilépticas.
• Los caminos hacia la epilepsia refractaria.
• Nuevas DAE en el manejo de epilepsia refractaria.
• Novedoso mecanismo de acción de Lacosamida.
• Evidencias del perfil de eficacia y seguridad de Lacosamida.
Epilepsia es una de las enfermedades neurológicas más frecuentes
• Prevalencia en paises desarrollados: 4 a 10/1000
• Prevalencia en países en desarrollo: 6 a 10/1000
• Incidencia:
– Países desarrollados: 40 – 70 /100 000 habitantes/ año
– Países en desarrollo : 80 – 140 /100 000 habitantes/ año
• Secundario al mayor riesgo de padecer condiciones que lleven a daño
cerebral permanente:
– Enfermedades parasitarias prevenibles (neruocisticerosis, esquistosomiasis,
malaria, etc.)
– Daño perinatal
Forsgren L. Eur J Neurol 2005;12:245-253.
Prevalencia de epilepsia en América Latina (x1000)
Burneo J, et al. Epilepsy Research 2005;66:63-74.
• Prevalencia media: 17.8/1000 habitantes
• Incidencia: 77.7 - 190/100.000 hab/año
• Sin diferencia: Urbana / rural - Sexo – Edad
Distribución mundial de neurocisticercosis
Un tercio de la epilepsia
activa es atribuida a NCC
Las crisis convulsivas se
presentan en cerca del 80% de
individuos con NCC
Singh G, et al. Epilepsia 2013;54(5):783-792.
Relación de epilepsia y NCC en Perú
• Prevalencia de epilepsia:
15/1000
• Incidencia de epilepsia:
90-150/100 000
• Estimados NCC sintomática
antes del 2000:
• LA: 400 000
• Perú: 31 000
• En Tumbes: NCC contribuye
en 30% de los síndrome
epilépticos.
García HH, et al. Rev Peru Med Exp Salud Publica 2010;54(5):783-792.
Relación entre definición de tipo de crisis y el estadio evolutivo del cisticerco
Forsgren L. Eur J Neurol 2005;12:245-253.
Crisis Aguda Sintomática (Provocada)
Crisis Remota (No Provocada)
Estadio transicional
Estadio granulo-nodular
Estadio granuloma
Estadio activo
Estadio calcificado
Discrepancias con la definición de Crisis Aguda Sintomática en el contexto de NCC
• Por qué las crisis agudas sintomáticas a partir de NCC
tienen pobre pronóstico respecto al control de crisis?.
• Las crisis agudas sintomáticas a partir de meningitis,
trauma o stroke, tienen mejor pronóstico.
• Alta tasa de recurrencia de crisis cuando el quiste activo
evoluciona hacia calcificaciones.
• Frecuentes hallazgos de quistes calcificados con realce
de contraste: Ruptura de BHE y edema perilesional.
Recurrencia de crisis asociada a NCC, luego de la crisis inicial
• Según estudios de seguimiento de crisis única por NCC, el 40% tiene
recurrencia de crisis a los 2 años.
• En un estudio de seguimiento de 66 meses, hubo recurrencia de crisis en el
15% de individuos con GCU resuelto y tratamiento retirado.
• Factores asociados a recurrencia de crisis: número de crisis previas al
diagnóstico, y presencia de nódulo calcificado.
• Tasa de recurrencia en individuos con nódulos calcificados es 18 veces,
comparados con los resueltos sin calcificación.
Agenda
• Carga de epilepsia en países en desarrollo.
• Fisiopatología de las crisis epilépticas.
• Los caminos hacia la epilepsia refractaria.
• Nuevas DAE en el manejo de epilepsia refractaria.
• Novedoso mecanismo de acción de Lacosamida.
• Evidencias del perfil de eficacia y seguridad de Lacosamida.
Desarrollo de la crisis epiléptica adquirida
Agudo
Latente
Crónico
Injuria de SNC
Epilepsia
Canales iónicos alterados
Crisis epilépticas
Hiperexcitabilidad neuronal en generación de crisis
• potenciales postsinápticos
excitatorios (EPSPs)
• potenciales postsinápticos
inhibitorios (IPSPs)
• cambios en canales iónicos
dependientes de voltaje
• alteraciones en concentraciones
iónicos locales
La hiperexcitabilidad refleja tanto incremento de la excitabilidad como disminución de la inhibición
Excitabilidad Inhibición
Glutamato
Aspartato
GABA
Influjo de SodioCorrientes de calcio
Influjo de CloroSalida de Potasio
Agenda
Compuerta de Activación
Compuerta de Inactivación
Cese del ingreso de Na Inactivación Rápida
EspacioExtracelular
Filtro
Sensor de Voltaje
Inactivación Lenta
Agenda
• Carga de epilepsia en países en desarrollo.
• Fisiopatología de las crisis epilépticas.
• Los caminos hacia la epilepsia refractaria.
• Nuevas DAE en el manejo de epilepsia refractaria.
• Novedoso mecanismo de acción de Lacosamida.
• Evidencias del perfil de eficacia y seguridad de Lacosamida.
Mecanismos de generación de circuitos hiperexcitables
• “Rearborización” axonal excitatoria.
• Pérdida de neuronas inhibitorias.
• Pérdida de neuronas excitatorias, activadoras de neuronas inhibitorias.
• Cambios en las propiedades de “disparo” neuronal: canalopatías
Rearborización de fibras musgosas (FM) en epilepsia
Giro dentado de rata normal
Giro dentado de rata
epiléptica
Giro dentado de humano epiléptico
Cambios en circuitos del hipocampo en Esclerosis hipocampal
Integración de mecanismos que conducen al fenómeno de epileptogénesis de cualquier etiología
Injuria primaria del SNC
Muerte neuronal Rearborización FM
Cambios en expresión de receptores y canales iónicos
Gliosis
Crisis espontáneas y epilepsia
Citocinas, factores de crecimiento y liberación de calpaína
Mecanismos de epileptogénesis en el lóbulo temporal y evolución a crisis refractarias
Agenda
• Carga de epilepsia en países en desarrollo.
• Fisiopatología de las crisis epilépticas.
• Los caminos hacia la epilepsia refractaria.
• Nuevas DAE en el manejo de epilepsia refractaria.
• Novedoso mecanismo de acción de Lacosamida.
• Evidencias del perfil de eficacia y seguridad de Lacosamida.
Tasa de respondedores (%) en una cohorte expandida de pacientes con epilepsia de reciente
diagnóstico
Año de Reclutamiento
Análisis nUna
droga (%)Multi-
drogas (%)Total
(%)
1982 – 1997 1999 470 61 3.0 64.0
1982 – 2001 2003 780 59 5.4 64.4
1982 – 2006 2008 1,098 62 6.4 68.4
Brodie MJ, et al. Epilepsia 2013;54(Suppl S2):5-8.
Tasa de pacientes libre de crisis con regímenes sucesivos de DAEs en epilepsia de reciente diagnóstico
Brodie MJ, et al. Neurology 2012;78:1548-1554.
n %
Libre de crisis por 2 a 747/1,086 69
Libre de crisis por 5 a 461/759 61
Libre de crisis por 10 a 188/360 52
• Mayor probabilidad de estar libre de crisis:
• Monoterapia > Régimen 2 drogas
• Régimen 2 > Régimen 3 drogas
• Mayor probabilidad de estar libre de crisis:
• Síntomática > Idiopática
30 a 40% desarrollarán epilepsia refractaria
Falla de un adecuado ensayo de 2 DAEs apropiadamente elegidos y bien tolerados para
alcanzar un periodo libre de crisis y sostenido.
60 – 70 %: control con 1 DAE
15% control con 2 DAE
10% control con 3 DAE
15% Permanece con Difícil
Control
desde el inicio
20 – 50% de probabilidad de reducción a la mitad
30-40% Difícil control
Kwan P, et al. Epilepsia 2010;51:1069-1077.
La elección de la DAE en epilepsia de reciente diagnóstico no depende sólo de su mecanismo de
acción
Glauser T, et al. Epilepsia 2013;54(3):551-563.
Cómo elegir la mejor DAE en un paciente con epilepsia de reciente diagnóstico?
1. Cuál es el tipo de crisis, localización y síndrome epiléptico?
2. Cuál es la evidencia de eficacia de la DAE a elegir?
3. Cuáles son las reacciones adversas asociadas de las DAEs a elegir?
4. Cuáles son las probables interacciones?
La importancia de definir el tipo de crisis epiléptica
• Frecuentemente una crisis generalizada tónico-clónica, inicia como
crisis parcial: CP secundaria Generalizada.
• Algunas DAEs pueden exacerbar o fallan para tratar crisis
generalizadas:
– CBZ, OXC, TGB, GBP, PGB.
• DAEs de amplio espectro son útiles cuando no define con claridad el
tipo de crisis:
– VPA, TPM,LTG, LEV, ZON
DAEs de segunda generación aprobadas como monoterapia
• Refractaria y de reciente diagnóstico:
– FBM, LTG, OXC, TPM, LTG-XR.
• Equivalentes a una DAE de primera generación (CBZ) en epilepsia de reciente
diagnóstico:
– OXC, LTG, GBP, TPM, LEV, ZON
• No equivalentes a una DAE de primera generación (CBZ) en epilepsia de
reciente diagnóstico:
– PGB, VGB
Reacciones adversas específicas con algunas DAEs
• Riesgo de hiponatremia, sobre todo usuarios de diuréticos o en tercera edad:
– Evitar CBZ y OXC.
• Riesgo o antecedentes de cálculo renal:
– Evitar TPM y ZON.
• Historia de desorden alimentario:
– Evitar VPA, GBP, CBZ, PGB
• Factores de riesgo cardio-vascular:
– Evitar CBZ, DFH
DAEs que pueden influir en la esfera psiquiátrica
Pueden empeorar Pueden mejorar
Levetiracetam
Topiramato
Zonisamida
Tiagabina
Fenobarbital
Carbamazepina
Valproato
Lamotrigina
Pregabalina
Inducción enzimática de ciertas DAEs enmujeres
• Alteraciones en los niveles de estrógenos.
• Incremento en el metabolismo de vitamina D:
• Reducción de la eficacia de anticonceptivos orales:
– CBZ, DFH, FB
– TPM, OXC
• Disminución de vitamina K durante la gestación
Agenda
• Carga de epilepsia en países en desarrollo.
• Fisiopatología de las crisis epilépticas.
• Los caminos hacia la epilepsia refractaria.
• Nuevas DAE en el manejo de epilepsia refractaria.
• Novedoso mecanismo de acción de Lacosamida.
• Evidencias del perfil de eficacia y seguridad de Lacosamida.
LACOSAMIDA (LCM): Aprobada por FDA y EMA
(R)-2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida
• EMA (Europa)– Aprobada 29 de Agosto de 2008
(aprobación difundida el 3 de Setiembre).• http://www.ema.europa.eu/docs/
en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000863/WC500050339.pdf
• FDA (EEUU) – Aprobada 28 de Octubre 2008
– Objeción: resuelta por las autoridades el 21 de Mayo de 2009• http://www.fda.gov/downloads/D
rugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/DrugandBiologicApprovalReports/UCM200924.pdf
LCM: Perfil farmacocinético
• Muy buen perfil fármaco-cinético
– Rápida y completamente absorción en tubo digestivo.
– Vida media eliminación de 13 hs: administración en 2 tomas/día.
– Fármacocinética lineal: mayor dosis - mayor nivel plasmático.
– Eliminación renal (droga nativa y metabolito inactivo).
– Escasa unión a proteínas plasmáticas.
– No inhibe ni induce enzimas del sistema citocromo P 450.
– Bajo potencial de interacciones farmacológicas.» Kelemen A, Halász P. Lacosamide for the prevention of partial onset seizures in epileptic adults.
Neuropsychiatr Dis Treat. 2010;6:465-71.
» Beyreuther BK, Freitag J, Heers C, et al. Lacosamide: a review of preclinical properties. CNS Drug Rev. 2007;13(1):21-42.
» Lacosamide as adjunctive therapy for partial-onset seizures: A randomized controlled trial. Chung S, Sperling MR, Biton V. Epilepsia, 2010; 51(6):958–967.
LCM produce un cambio conformacional de canales de sodio voltaje-dependientes: Inactivación lenta
Lacosamida
DAE clásicos
Doty P, et al. Ann N Y Acad Sci 2013;1291:56-68.
Ventajas del mecanismo de acción de LCM
LCM
• Favorece selectivamente la inactivación lenta: única DAE hasta ahora
• Duración: segs a mins (vs. milisegundos de la inactivación rápida) (100 – 1000 x)
• No afecta la inactivación rápida: complementario de otras DAE: potencia acción
• No actúa sobre blancos moleculares clásicos • Estabiliza membranas neuronales hiperexcitables
• Incrementa el número de canales pasibles de no ser activados: controla el reclutamiento • Inhibe descargas repetitivas• Además: acción sobre Proteína 2 mediadora de colapsina (CRMP 2): “Rearborización”
» Beyreuther BK, Freitag J, Heers C, et al. Lacosamide: a review of preclinical properties. CNS Drug Rev. 2007;13(1):21-42.
» Beydoun A, D'Souza J, Hebert D, Doty P. Lacosamide: pharmacology, mechanisms of action and pooled efficacy and safety data in partial-onset seizures. Expert Rev Neurother. 2009;9(1):33-42.
Agenda
• Carga de epilepsia en países en desarrollo.
• Fisiopatología de las crisis epilépticas.
• Los caminos hacia la epilepsia refractaria.
• Nuevas DAE en el manejo de epilepsia refractaria.
• Novedoso mecanismo de acción de Lacosamida.
• Evidencias del perfil de eficacia y seguridad de Lacosamida.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17635557
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19183227
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20132285
• Total: 1308 pacientes (3 estudios) (16 - 70 años)
• Todos estudios multicéntricos / doble ciego / controlados con placebo
• Frecuencia media de crisis en 4 semanas: 11.5• Nº DAE recibidas al momento de la inclusión
– 1 15.6%– 2 62.2%– 3 22.2%
• Nº DAE recibidas en su vida– 1 – 3 21.9%– 4 – 6 32.4 %– > 7 44.9 %– s/d 0.8 %
• Randomización: Placebo /LCM 200 mg/d / LCM 400 mg/d / LCM 600 mg/d
• Titulación forzada en 4 semanas 100mg/d/ semana
• Mantenimiento 12 semanasSake JK, et al. CNS Drugs 2010;24(12):1055-1068.
Cambios en la frecuencia de crisis tras 28 días de tratamiento con LCM vs placebo
Placebo (n=337) LCM 200 mg/d (n=244)
LCM 400 mg/d (n=393)
LCM 600 mg/d (n=142)
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
45%
50%
19%
34%
41%
49%
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*p < 0.01
**
*
Sake JK, et al. CNS Drugs 2010;24(12):1055-1068.
Proporción de pacientes que experimentaron una reducción de más del 50% en frecuencia de crisis
Placebo (n=337) LCM 200 mg/d (n=244)
LCM 400 mg/d (n=393)
LCM 600 mg/d (n=142)
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
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23%
35%
44%49%
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*
****
* **Sake JK, et al. CNS Drugs 2010;24(12):1055-1068.
Proporción de pacientes que experimentaron una reducción de más del 75% en frecuencia de crisis
Doty P, et al. Ann N Y Acad Sci 2013;1291:56-68.
LCM ofrece mejor respuesta en individuos con crisis generalizadas de inicio parcial
Sawh SC, et al. Peer J 2013; DOI 10.7717/peerj.114.
Placebo LCM 200 mg/d LCM 400 mg/d LCM 600 mg/d 0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
19%
34%
41%
49%
19%
33%
39%43%
28%
38%
63%
79%
Porc
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sis
(28
dias
Tto
)
Sake JK, et al. CNS Drugs 2010;24(12):1055-1068.
Cambios en la frecuencia de crisis tras 28 días de tratamiento con LCM y el tipo DAE concomitante
Total BCC+ BCC -n=337 n=244 n=392 n=142n=273 n=201 n=316 n=118n=64 n=43 n=77 n=24
Total BCC+ BCC - Total BCC+ BCC - Total BCC+ BCC -
BBC (+)DFHCBZOXCLTG
BBC (-)
ZON
VPA
TPM
Sake JK, et al. CNS Drugs 2010;24(12):1055-1068.
Placebo LCM 200 mg/d LCM 400 mg/d LCM 600 mg/d 0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
23%
35%
44%49%
23%
33%
40%42%
25%
42%
62%
79%
Porc
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50%
cri
sis
(28
dias
Tto
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Total BCC+ BCC -n=337 n=244 n=392 n=142n=273 n=201 n=316 n=118n=64 n=43 n=77 n=24
Total BCC+ BCC - Total BCC+ BCC - Total BCC+ BCC -
BBC (+)DFHCBZOXCLTG
BBC (-)
ZON
VPA
TPM
Proporción de pacientes con reducción mayor a 50% en frecuencia de crisis y DAE concomitante
Eventos adversos de LCM en los 3 estudios pivotales
Rol de LCM en el manejo de epilepsias de difícil control: CONCLUSIONES
• Novedoso mecanismo de acción
• Efectiva en la reducción del porcentaje de crisis parciales, con o sin generalización
secundaria.
• Asociación segura y eficaz con muchos antiepilépticos, independientemente del
mecanismo de acción de DAE concomitante.
– Respuesta notable para crisis secundariamente generalizadas
– Mayor reducción, dosis dependientes, en paciente que no reciben BCC tradicionales:
aunque son pocos pacientes.
• Rápido inicio de acción del efecto clínico: 1 semana.
• Bien tolerada: Escasos efectos secundarios, con escasa somnolencia.
• Baja probabilidad de interacciones.
• Administración oral BID.
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