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SEMINARIO N 1
GENERALIDADES
HEMOPOYESIS
Dr. Guillermo Moscatelli
COMPOSICION DE LA SANGRECOMPOSICION DE LA SANGRE
1)1) Clulas elementos formes: glbulos rojos, leucocitos y plaquetas.
2) Un fluido llamado plasma.
Componentes inorgnicosg/l mEq/l
Sodio
Potasio
Calcio
Magnesio
3.28
0.18
0.10
0.02
135-145
3.5-5.5
5
2
Cloruros
Bicarbonatos
Fosfatos
3.65
0.61
0.04
105
22-26
2
Glucosa
Urea
0.9
0.4
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VOLEMIA
Es el volumen sanguneo total de un individuo. Representa la suma del volumen que ocupan las clulas (VGT) y del volumen que ocupa el plasma
(VPT).
Valores Normales
Volumen Sanguneo
ml/kg
Volumen Globular
ml/kg
Volumen Plasmtico
ml/kg
Hombres 61.5 8 28.2 4 34.5 5
Mujeres 59 5 24.2 2 36 3
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Funciones de la sangreFunciones de la sangre
Transporta:
Gases (respiracin celular: O2 y CO2)
Nutrientes esenciales
Desechos del metabolismo celular
Molculas de comunicacin intercelular
Clulas del sistema inmune
Efectores de la hemostasia
Componentes del sistema amortiguador del pH
Interviene en la regulacin de la temperatura corporal
Hemopoyesis
Hemopoyesis es el proceso por el cual las clulas stem son inducidas a proliferar y
diferenciarse en un microambiente definido con intervencin de las citoquinas, dando lugar a progenies madura y clulas terminales que
pasan a la circulacin sangunea para cumplir sus funciones especficas.
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La hematopoyesis
Existen clulas madre (stem cells) capaces de
autorreplicarse y de dar origen a todos los
elementos formes de la sangre.
Al comprometerse en diferentes lneas
hematopoyticas, las clulas pierden la
capacidad de autorrenovarse y se restringe su
potencialidad.
Regulacin de la hematopoyesis
La conservacin de un microambiente
medular adecuado es indispensable para la
hematopoyesis.
Los diferentes estadios de maduracin celular
son estimulados por factores ms o menos
especficos.
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1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 20 30 40 50 60
Fmur
Esternn
Vrtebras
Saco vitelino
Hgado
Bazo
M.O.
Meses de gestacin Edad en aos
ACTIVIDAD HEMATOPOYTICA
El concepto de nicho
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Sitio anatmico definido
Lugar donde las stem cells pueden ser mantenidas y
reproducirse
Lugar donde la diferenciacin est inhibida
Espacio limitado que limita el nmero de clulas
que lo ocupan
Espacio donde podra ser inducido un fenotipo
stem cell desde una clula ligeramente ms
madura
El concepto de nicho
Qu es DIFERENCIACION?
Qu es MADURACION?
Qu es AMPLIFICACION?
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La hemopoyesis es jerrquica
Clula madre
Clulas progenitoras
Clulas morfolgicamente
reconocibles
Clulas maduras con tiempo limitado de vida
AP
?
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Stem Cells Progenitores Precursores
Histologa No son morfolgicamente reconocibles Morfolgicamente reconocibles
Nmero 0.01-0.05 % de la poblacin de MO
60 % en G0
0.95 % de la poblacin de MO
100 % en G1
> 99 % de celularidad de Mdula sea
Sobrevida Inmortales Limitadas (dependen de las citoquinas)
Limitadas (ni dependen de citoquinas)
Replicacin Autorreplicacin ilimitada Autorreplicacinlimitada
No se autorreplican
Evolucin Diferenciacin ilimitada Diferenciacin limitada MaduranEstructura Stem Cell totipotente y
pluripotenteMultipotentes (CFU-GEMM), bipotentes
(CFU-GM), monopotentes (CFU-G)
Compartimiento proliferativo-madurativo;
compartimiento madurativo
Regulacin Microambiente medular y citoquinas
Citoquinas
Clulas MadreLa mayor parte de las clulas madre hematopoyticas se encuentran enla mdula sea.
Las clulas madre de sangre perifrica (PBSC), se encuentran en eltorrente sanguneo. Vida de 1 a 2 horas.
La sangre en el cordn umbilical tambin contiene clulas madrehematopoyticas.
Las clulas que provienen de cualquiera de estas fuentes se puedenutilizar para realizar trasplantes.
En un trasplante autlogo, los pacientes reciben sus propias clulas madre.
En un trasplante singnico, los pacientes reciben las clulas madre de sugemelo idntico.
En un trasplante alognico, los pacientes reciben las clulas madre de suhermano, hermana, padre o madre.
Una persona que no es un familiar del paciente (un donante no emparentado)tambin puede aportar las clulas madre.
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STEM CELLS HEMOPOYETICAS: PLASTICIDAD
Capacidad de las stem cells de expandir su potencialidadhacia diferentes linajes celulares
Existira una poblacin de clulas altamente plsticas en la mdula sea con esta capacidad:
Bone Marrow Derived Stem Cells (prehematopoyticas?)
Estas clulas podran diferenciarse si se dan las condiciones en tejido heptico (SDF-1-a), msculo cardaco (SCF y G-CSF)
msculo esqueltico, neuronas, oligodendrocitos, rin, pulmn (neumonocitos tipo 2), clulas epiteliales cutneas,
clulas intestinales
CONCEPTOS GENERALES DE LA HEMOPOYESIS
1) El comisionamiento, la maduracin y proliferacin estncoordinadas por productos de regulacin gnica.
2) Este proceso es idntico persona a persona3) Los patrones de expresin antignica son establecidosdurante la etapa fetal.
El desarrollo en la hemopoyesis es como la msica:-Son mltiples notas en secuencia-Estn juntas pero con acordes-Tienen diferentes intensidades-Tienen ritmo
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Qu son las citoquinas?
Mediadores qumicos que regulan la proliferacin, diferenciaciny maduracin de las clulas hemopoyticas.
Producidas por muchos tipos celulares como linfocitos,macrfagos, clulas endoteliales, epitelios y fibroblastos.
Tienen 2 efectos fundamentales sobre sus clulas diana:mitgnico e inhibidores de la proliferacin.
Las quimioquinas (o quimiocinas) son un tipo de citoquinas depequeo tamao, con papeles en la respuesta inflamatoria y laquimiotaxis de fagocitos.
Actan sobre receptores especficos de membrana (en muy bajas concentraciones).
Son sinrgicas.
Efecto pleotrpico.
Efecto parcrino.
Efecto autcrino.
Muchos factores de crecimiento actan como citoquinas y muchas citoquinas actan favoreciendo el crecimiento
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Tipos segn la funcin. Participan de modo relevante eninflamacin, respuesta inmunitaria y proliferacin celular.Funcionalmente, se pueden agrupar en cinco clases:
Las que regulan la funcin leucocitaria; en particular elcrecimiento y activacin de los linfocitos; favoreciendo (IL-2,IL-4) o inhibiendo (IL-10 y TGF-).Las implicadas en la inmunidad natural, como en lainflamacin: TNF-, IL-1, IFN- , INF- e IL-6.Las que activan los macrfagos en las respuestas inmunitarias:IFN-, TNF-, TNF- (linfotoxina), IL-5, IL-10 e IL-2.Las que activan movimiento de leucocitos (quimioquinas).
Las que activan la hematopoyesis, principalmente deleucocitos: IL-3, IL-7, G-CSF y GM-SCF (factoresestimuladores de las colonias de granulocitos y de granulocitos ymacrfagos), y SCF (stem cell factor).
EPO
Es un CSF.
Produccin: 90% renal y 10% extrarrenal.
Blanco: serie roja principalmente.
Funcin: (+) eritropoyesis.
SCF (KIT ligando)
Es un CSF.
Produccin: endotelio, fibroblastos estromales, epitelialesintestinales, queratinocitos, stem cell.
Blanco: Stem Cell (receptor kit).
Funcin: (+) replicacin, mantiene la sobrevida de las StemCell.
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IL-3
Es un CSF.
Produccin: linfocitos T.
Blanco: CFU-GEMM, BFU-E, CFU-E, CFU-GM, linfocitos.
Funcin: (+) proliferacin y diferenciacin.
SDF1 (Factor derivado de clulas estromales)
Tambin llamado CXCL 12 (quimioquina alfa tipo CXC).
Receptor: CXCR4 (expresado por clulas madre).
Se expresa en MO por clulas endoteliales, osteoblastos delendostio y estromales medulares.
Funcin: induce la quimiotaxis y adhesin de stem cellshemopoyticas c-kit + a la matriz extracelular a travs de laactivacin/regulacin de molculas especficas de integrinas.
Flt-3Es una citoquina.
Su receptor es la tirosn quinasa flt-3 presente en stem cells yprogenitores temprano, gnadas, placenta y cerebro.
Como el SCF es dbil, y potencia su actividad proliferativajunto a otras citoquinas.
Su accin excede la hemopoyesis cumpliendo funciones enclulas dendrticas y NK.
Mutaciones del flt-3 estn presentes en LMA y confieren unmal pronstico y un Target teraputico potencial.
Angiopoyetina 1 (Ang-1)Es una citoquina.
Tiene efecto en el desarrollo y funcin de las clulas madres.
Producida por osteoblastos del endostio.
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Causas de dficit de B12
Causas de dficit de cido flico
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VSG
Velocidad con la que sedimentan los GR en
sangre anticoagulada.
Mtodo sensible e inespecfico.
Permite detectar tempranamente patologas.
Las modificaciones de la densidad del plasma
no constituyen el factor causal, ya que la dilucin
de la sangre con solucin fisiolgica no acelera
la VSG.
Depende bsicamente del nmero de GR,
tamao de los GR y protenas plasmticas.
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Hombre: 12 a 15 mm/h
Mujer: 18 mm/h
Bibliografa recomendada
Best y Taylor, Bases fisiolgicas de la prctica mdica, 13ra
edicin en espaol, 2003.
Guyton, Manual de Fisiologa Mdica, 11 edicin, 2006.
Mide S., Fassi D:, Carreras L., Forastiero R., Sangre, estructura y fisiologa, 1ra edicin, 2000.
Nathan and Oski Ed, Hematology of Infancy and Childhood. 7th
edition, 2008.
Wintrobes Clinical Hematology Lee, Foerster, Lukens, Paraskevas, Greer and Rodgers Ed, Baltimore Maryland USA. 11th edition, 2004.
Williams-Hematlogy. 8th edition, 2010.
Fisiologa Humana de Houssay, 7ma edicin, ao 2000.