BIOTRANSFORMACION DE FARMACOS
Paola CastellanosTatiana Garavito
Julian David Roa Andres Medina
¿QUE ES BIOTRANSFORMACIÓN?
La biotransformación, también denominada metabolización, es el proceso por el que se produce una modificación en la estructura química del fármaco debido a la actuación de los sistemas enzimáticos del organismo. Como consecuencia de ello, se obtienen productos de transformación, metabolitos, por regla general más hidrosolubles y menos activos que los productos iniciales de partida. Se trata de un proceso dinámico e irreversible.
CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACIÓN
La importancia de conocer los mecanismos radica en conocer la naturaleza de los metabolitos mas o, menos activos.
Ej: Diazepam
Muchos compuestos denominados profarmacos se activan a farmacos mediante procesos metabolicos.
Ej: Enalapril, inhibidores de la bomba de protones
Efecto de Primer Paso
Grafica. Transporte del fármaco por una vía de admon peroral.
SITIOS DONDE OCURRE LA BIOTRANSFORMACIÓN
• Principalmente en el higado (primer paso – biotransformacion presistemica)
• Intestino• Pulmones• Riñones• Cerebro• Plasma• En menor medida en piel
A nivel subcelular en:• Reticulo endoplasmatico liso • Citosol• Mitocondrias• Membrana celular• Membrana nuclear• Lisosomas
P450
Formado por dos proteínas, una oxidasa y otra reductasa.Presenta un pico máximo de absorción de longitud de onda 450 nm, lo que le adjudica su nombre de citocromo P450.
Ciclo catalítico de oxidación mediado por el citocromo P450
Tabla 2. Algunas familias representativas de los CYP´s y los fármacos que son sustratos para biotransformación por el citocromo correspondiente.
Reacciones metabólicas de fase I o no sintéticas
También llamadas reacciones de funcionalización, consisten en reacciones de oxidación y reducción, que alteran o crean nuevos grupos funcionales, y de hidrolisis, que rompen enlaces esteres y amidas liberando también nuevos grupos funcionales.
1) Inactivación.
2) Producto inactivo a producto activo.
3) Producto activo a producto activo con actividad terapéutica.
4) Producto activo a producto activo con actividad toxica.
Tabla 1. Clasificación de las reacciones metabólicas de fase I
Reacciones metabólicas de fase I o no sintéticas
Oxidación (sistema microsómico hepático).El sistema enzimático mas utilizado en el metabolismo de los fármacos esta constituido por enzimas oxidativas del retículo endoplásmatico liso hepático.
Oxidación alifática: El producto formado es un alcohol y posteriormente puede convertirse en un aldehído.
Reacciones metabólicas de fase I o no sintéticas
Reacciones metabólicas de fase I o no sintéticas
Hidroxilación aromática: Esta es una vía frecuente de metabolización de numerosos fármacos.
N,O y S – desalquilación: Con la desalquilación oxidativa se suprimen radicales alquilo asociados a grupos N, O y S y se forman los respectivos aldehídos.
Reacciones metabólicas de fase I o no sintéticas
Epoxidación: adición enzimática de oxigeno a través de un doble enlace. Probablemente es el método inicial del ataque oxidativo sobre un sistema aromático.
Reacciones metabólicas de fase I o no sintéticas
Formación de sulfóxidos: Introducción de O en un radical tio-éter.
Reacciones metabólicas de fase I o no sintéticas
Desulfuración: Se sustituye un S por un O.
Deshalogenación: Se produce el desplazamiento del halógeno por un grupo hidroxilo.
Reacciones metabólicas de fase I o no sintéticas
OXIDACIÓN (extramicrosómicas).Se producen intracelularmente, por lo general en las mitocondrias.
Alcohol y aldehído deshidrogenasas: son enzimas poco especificas que oxidan a diversos alcoholes y aldehídos.
Oxidación de purinas: pertenecen la xantinooxidasa y otras oxidasas que oxidan purinas metiladas.
Reacciones metabólicas de fase I o no sintéticas
Monoaminooxidasas (MAO): son flavoproteínas mitocondriales entre las que se destacan las que oxidan la noradrenalina.
REDUCCIÓNSe llevan a cabo en la fracción microsómica hepática, en otros tejidos y en las bacterias intestinales.
Reacciones metabólicas de fase I o no sintéticas
Nitroreducción: puede realizarse mediante cuatro procesos enzimáticos: citocromo P-450 reductasa, NADPH-citocromo c reductasa, xantinooxidasa y una reductasa no identificada.
Azorreducción: actúa sobre los diferentes colorantes azoicos.
Reacciones metabólicas de fase I o no sintéticas
HIDROLISIS:
Se producen por hidrolasas, que se encuentran en los microsomas hepáticos, hematíes, plasma sanguíneo y diversos tejidos.
Reacciones metabólicas de fase II o conjugaciones
Agregar un grupo polar de tamaño relativamente grande a los productos de la fase I que
contienen los grupos funcionales apropiados para ser substratos de
las reacciones de conjugación.
Los donadores de los grupos polares tienen que ser
compuestos de alta energía, ya que las reacciones de
conjugación no son termodinámicamente favorables.
Se encuentran en todo el organismo pero su distribución no es homogénea
Enzimas en la biotrasnformacion de fármacos por conjugación Transferasas
Gluconiltrasnferasas Acetiltransferasas Metiltrasnferasas Sulfotransferasas
Biotransformación de diazepam: en primer lugar está sujeto a una N-desalquilación (reacción de FaseI) y convertido al desmetildiazepam (nordiazepam) el que a se vez por otra parte reacciona de Fase I, es oxidado a oxazepam, metabolito tambien activo que es sustrato para una conjugación con ácido glucorónico a través de la glucoroniltransferasa (reaccion de Fase II), metabolito inactivo que finalmente es eliminado en la orina
Tipos de conjugacionesCon acido glucuronico (Cloranfenicol, acetaminofen, morfina, diazepan)
Con acido acético (sulfametoxazol, sulfisoxazol,isoniazida, clonazepam)
Con sulfato (metildopa, hormonas esteroideas, acetaminofen)
Con aminoácidos (acido benzoico)
Con metilo (noradrenalina)
Conjugación con acido glucuronico
• En el hígado, en el citosol, existen enzimas que catalizan la síntesis de (UDPGA), compuesto de fosfato de alta energía
Donador de acido glucuronico, en donde se transfiere a un átomo rico en electrones como
el O, N o S.
Los fármacos menos polares al formar glucuronidos, se convierten en metabolitos mas polares con menor
capacidad de reabsorberse.
UDPGTLocalizada en
Fracción microsomal
hepatica (mayoritaria)
RiñónTracto
GIPiel
IMPORTANCIA CLINICA
Conjugación con acido acéticoCatalizada por la enzima acetiltransferasa y cuyo donador de acetilos es la (AcCoA)
Son sustratos los fármacos con radicales amino o carboxilo como las sulfonamidas, la isoniacida, hidralazina.
Proceso mediado genéticamente,
Diferencias en la velocidad de metabolización variaciones cuantitativas en la Rta a un fármaco a igual nivel de dosis.
Conjugación con aminoacidos
El mas común se realiza con la glicina.Se realiza en mitocondrias renales y
hepáticas, con enzimas afines de conjugarlo con Ac. Carboxílicos aromáticos como el acido salicílico.
El proceso de conjugación con glicina obedece una cinética de
orden 0 proceso saturable.
Es capaz de eliminar hasta 48,5% de la dosis del ac. acetilsalicilico como ac.
salicilurico, que es inactivo como analgesico, antipiretico
y antiinflamatorio
Conjugación con sulfato• Reaccion no microsomal• Ocurre en el higado por medio de las
sulfotransferasas.
• El donador de sulfatos es el 3´-fosfoadenosil-5´-fosfosulfato (PAPS) donde la activacion esta mediada por el (ATP).
• Sera trasnferido a grupos hidroxilo o amino
• El producto de la reaccion es un sulfato organico ionizado soluble en agua
Conjugación con glutatión
El GSH fuerte nucleófilo inactiva fármacos electrófilos, carcinógenos y contaminantes ambientales.
En ocasiones provocan la producción de metabolitos activos capaces de iniciar la carcinogénesis.
Conjugación con metiloSe produce en el higado y otros tejidos (incluyendo la hendidura sináptica de fibras afrenergicas)
El donador de metilos es la S-adenosilmetionina (SAM)
Importante en la transformación de compuestos endógenos
Forma parte en la biosíntesis de varios aminoácidos y esteroides, así como en la metilación del ADN.
Las reacciones de la Fase I activan grupos funcionales, la metilación los
enmascara impidiendo que participen en reacciones de la fase II, por lo
tanto, si se metilan se disminuye la tasa de eliminación del compuesto.
Consideraciones acerca de las reacciones de fase II
Requieren (en su mayoría) de los mismos grupos
funcionalesLos compuestos que
pueden ser modificados por más
de una enzima entran en reacciones
que son mutuamente competitivas.
Qué tanto tiene lugar una reacción
determinada depende, de la capacidad del
tejido para llevar a cabo la reacción y de la afinidad de la
enzima por el substrato
Capacidad definida por la
cantidad de cofactor presente
en el tejido cuando éste es expuesto
al xenobiótico.
…Ejemplo
El fenol contiene un grupo hidroxilo y puede ser transformado por una glucuroniltransferasa o una sulfotransferasa. La capacidad de estas reacciones dependerá de la concentración celular de UDP glucuronato y PAPS.
Cuando se administran cantidades pequeñas de fenol, aparece el sulfoester en la orina, si se administran cantidades crecientes de fenol, se incrementará la concentración del sulfoester y posteriormente aparecerá el derivado glucuronidado.
Esto significa que el fenol tiene mayor afinidad por la sulfotransferasa, esta reacción procederá hasta que se agote la disponibilidad de PAPS.
Bioactivaciones
• Los productos conjugados de las reacciones de la fase II tienen:– En general muy baja
actividad biológica – Son muy hidrosolubles
– Fácilmente excretables. – Son de detoxicación, sin
embargo, hay algunas excepciones
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA BIOTRANSFORMACIÓN
• Edad (madurez del los sistemas)• Genero (mujeres susceptibles a los efectos de
depresores del sistema nervioso central, hormonas sexuales masculinas efectos anabólicos)
• Fisiológicos: embarazo (aumento en la concentración plasmática de progesterona)
• Dieta (rica en carbohidratos=aumento de P450)• Genética (acetilacion, acetiltransferasa)• Farmacológicos (interacciones medicamentosas)• Patológicos (daño hepatico y renal)
Formación de metabolitos tóxicos
Formación de metabolitos tóxicos: Benzopireno
Toxicidad metabólica del paracetamol
Factores que afectan el metabolismo de fármacos: Inducción Enzimática
• Estimulación especifica de la síntesis de sistemas enzimáticos microsomales → aumento de la actividad metabolizante
• Las enzimas cuya sintesis es inducible pertenecen a las familias del CYP450, las glucuronil –transferasas y las glutatión – transferasas.
• Se lleva a cabo fundamentalmente en el hígado.
Factores que afectan el metabolismo de fármacos: Inhibición Enzimática
• Las enzimas biotransformantes pueden ser inhibidas por algunos fármacos.
• Sistemas enzimáticos comunes al dos fármacos diferentes.• Escasa especificidad de enzimas oxidativas → inhibición
competitiva.
CONSECUENCIAS CLÍNICAS:
• Incremento en la vida media del fármaco, lo cual aumenta su actividad farmacológica.
• Reducir el efecto de fármacos que tienen metabolitos activos
INTERACCIONES METABÓLICAS DE LOS FÁRMACOS
• La administración simultanea de dos o más medicamentos ocasiona cambios en la eliminación de estos.
• Dependen del metabolismo de fase I y la intervencion del P450.
• Warfarina-Carbamazepina-Ciclosporina-Midazolam inhibidas por Eritromicina, alcanzan niveles toxicos.
• Fenilhidantoina inhibida por dicumarol • Un farmaco induce metabolismo de otro
efecto farmacologico.
Bibliografía
• N. Mendoza Patiño, Farmacologia Medica, Panamericana, 2008, pp. 39 - 50.
• G. Goodman, Las bases Farmacológicas de la terapéutica, 9 ed., vol. volumen 1, Mc Graw Hill, pp. 3-29.
• A. Delgado Cirilo , Introducción a la química terapéutica, Díaz de Santos, pp. 83-84.
• C. Avendaño, Introducción a la química farmacéutica, España: Mc Graw Hill, 1993, pp. 165-196.