Dra. Vanessa Solís Sánchez
*Serotonina
*Historia
*Molécula de señalización muy antigua
*Presente en eucariotas unicelulares
*700-750 millones de años*Evolución progresiva
*Tipo A : Gran familia de receptores acoplados a proteínas G similares a la Rodopsina
Paramecium
SerotoninaReceptores
Planaria Drosophila melanogaster
*Serotonina: Descubrimiento*Células enterocromafines
(mucosa GI)
ExtractoProvoca contracción del
músculo liso
*Sangre
Provoca vasoconstricciónen el proceso de coagulación
Purifica y cristaliza:
SER SERUMTONIN TONO VASCULAR
ENTERAMINA SEROTONINA 1948
ElucidaEstructura
*Liberación, almacenamiento y metabolismo
SíntesisLa triptofano hidroxilasa utiliza la tetrahidrobioterina para hidroxilar C-5 del triptofano, dando como producto 5-hidroxitriptofano, posteriormente experimenta una descarboxilacion que cataliza la 5-hidroxitriptofano descarboxilasa utilizando piridoxal fosfato, para forma la 5-hidroxitriptamina, serotonina.
Serotonina - Metabolismo
5-HT
Degradación (MAO 5-HIAA)
Serotonina - Acción
LEC
LIC
G
A B
5-HT 1 - 7
OH
N
N
Almacenamiento
• Vesículas pre sinápticas o gránulos secretorios de zonas del SNC.
• Células enterocromafines de todo tubo digestivo.• Plaquetas.
Metabolismo.
• La vía metabólica principal de la 5-HT va estar en función de la monoaminooxidasa (MAO)
• Compuestos psicoticomiméticos endogenos.
Liberación* En SNC liberado por estímulos neuronales.
* En TD liberación mecánica.
Serotonina - Acción
SNC 5-HT1
• Sensación calma
• temperatura • Dolor y
urticaria
SNC 5-HT2
• Ansiedad• temperatura• Anti-bulimia• Disfunción
sexual SNC 5-HT3 • Náusea•
Quimiorreceptores
• Falta apetito
* La serotonina es una hormona neuromoduladora que ejerce diferentes acciones que están mediadas por la diversidad de receptores para la 5-HT en la membrana celular.
* Según las ultimas clasificaciones son 7 familias de receptores para la serotonina.
-Acopladas a proteína G 5-HT1,5-HT2, 5-HT4-5-HT7-Canal iónico (similar colinérgico nicotínico) 5-HT3
AMPc
*Tipos de sub unidades
Receptores 5-HT1: tiene cinco subtipos acoplados de manera negativa con la adenilciclasa.
5-HT1A tambien activa un canal de potasio e inhibe a un canal de calcio se encuentra en los núcleos del rafe del tallo encefálico, funciona cmo inhibidor, autorreceptor sobre los cuerpos de las neuronas serotoninérgicas.
5-HT1D funciona cmo autoreceptor e inhibe la liberación de 5-HT, en sustancia negra, ganglios basales, en vaso sanguíneos craneales importante vasoconstricción y puede regular la activación de células que contienen dopamina para la liberación en las terminales axonianas.
Receptores 5-HT2: Cuenta con tres subtipos enlazados con la fosfolipasa C, con diacilglicerol y trifosfato de inositol cmo segundos mensajeros.
5-HT2A: En todo el SNC, en >% en corteza prefontal, claustro y plaquetas.
5-HT2B: Fondo gástrico, la expresión de este receptor esta muy limitada en el SNC.
5-HT2C: Gran distribución en el plexo coroideo, tejido epitelial que es el sitio primario de producción del LCR, se dice que interviene en el comportamiento alimentario y la susceptibilidad a mostrar convulsiones.
*Receptores 5-HT3: Único receptor que funciona en base a canales de iones.
*Desencadena una despolarización rápidamente desensibilizante mediada por la compuerta de cationes.
*Los encontramos sobre terminaciones parasimpáticos en el tubo digestivo e incluyen las vías nerviosas vagales y esplácnicas.
*En SNC, núcleo del haz solitario y área postrema, median la reacción emética.
Receptores 5-HT4: Activan la adenilciclasa aumentando el Camp. Localizados en todo el cuerpo, Sobre las neuronas de los cuerpos cuadrigéminos anteriores y posteriores, así cmo en el hipocampo, en el TD se encuentran en plexo mienterico, músculo liso y células secretoras. Se cree que estimula la secreción en TD y facilita el reflejo peristáltico.
Efectos sistémicos y tisulares: • La serotonina es un precursor de la melatonina en la glándula
pineal.• Los receptores en el aparato gastrointestinal y en el centro del
vomito del bulbo, participan en el reflejo del vomito, los receptores 5-HT1P y 5-HT4 funcionan a nivel del sistema nervioso enterico.
• Similar a la histamina la serotonina es un potente estimulante de las terminaciones nerviosas sensoriales del dolor y el prurito, es causante de algunos del os síntomas en picaduras de insectos o agentes irritantes.
• Activador de las terminaciones quimiosensitivas localizadas en el lecho vascular coronario.
• La activación de 5-HT3 en las terminaciones vagales aferentes se relaciona con bradicardia e hipotensión notable.
Efectos en vías respiratorias: • Pequeño efecto directo en el músculo liso bronquial.• Facilita la liberación de acetilcolina desde las
terminaciones nerviosas vagales a nivel bronquial. En pacientes con síndrome carcinoide**, los episodios de broncoconstricción se presentan en respuesta a los productos liberados por el tumor.
• La serotonina también puede causar hiperventilación como respuesta del reflejo quimiorreceptor o estimulación de las fibras sensitivas bronquiales.
Efectos en sistema cardiovascular: • La serotonina causa directamente la contracción del músculo
liso principalmente por 5-HT2, excepto en músculo esquelético y el corazón, donde al contrario dilata vasos sanguíneos.
• También puede causar una bradicardia refleja por activación de 5-HT3
• Respuesta de la presión arterial trifásica.• Vasos pulmonares y renales parecen ser especialmente sensibles
a la acción vasoconstrictora de la serotonina. • Contrae las venas, y la venoconstricción con el aumento en el
llenado capilar causa rubor**SC.• Leves efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos directos
sobre el corazón. Trastornos endocardicos**SC.• Ocasiona agregación plaquetaria al activar los receptores de
superficie 5-HT2
Efectos en aparato gastrointestinal: • Poderoso estimulante del músculo liso
gastrointestinal, aumentado el tono y el peristaltismo por 5-HT2.
• La acción de los 5-HT4 aumenta la liberación de acetilcolina y media un aumento en la motilidad.
• Diarrea grave**SC.
Efectos en sistema nervioso central: • La serotonina cuenta con funciones cerebrales de:
*Sueño
*Función cognitiva
*Percepción sensitiva
*Actividad motora
*Regulación de la temperatura.
*Nocicepción.
*Apetito.
*Comportamiento sexual.
*Secreción de hormonas.
*Receptores serotoninérgicos
*Agonistas de los receptores de 5-HT
*Agonistas selectivos• Triptanos• Cisaprida• Buspirona 5-HT 1 A (ansiolítico no BZ)
• Dexfenfluramina 5-HT (supresor del apetito, tóxico)
*Agonista parcial* Tegaserod
*Agonistas de los receptores de 5-HT y migraña
*La cefalalgia migrañosa afecta al 20% de la población
*M. común (con aura)*M. clásica (sin aura)*Aura clásica*Aura prolongada*Aura de inicio agudo*Migraña sin cefalalgia
*Triptanos
Fármaco Vía de administración
Cp max. (h)
Biodisponibilidad
Vida media
Metabolismo Excreción
Naratriptán Oral 2-3 70% 6h* 30% Hepático CYP450
Orina 70% sin cambio
Vida media mas larga
Rizatriptán -Oral-Dosificador
1-1.51.5-2.5
45% 2h Hepático MAO
Orina
Zolmatriptán OralNasal
1.5-2 40% 2-3h** Hepático MAO
Orina Metabolito activo de misma vida media
Sumatriptán OralNasalSubcutáneo
1-2
.15
14-17%
97%
1-2 h Hepático MAO
Orina
*Mecanismos de acción(dos hipótesis)
*1) Activación de los receptores 5-HT 1B/1D en la terminal nerviosa presináptica NC V inhibir la liberación de péptidos vasodilatadores
*2) Acción vasoconstrictora directa de los agonistas 5-HT previene la vasodilatación y el acortamiento de las terminales nerviosas
*Efectos adversos
• Vía oral:Parestesias Rubor Nausea MareosAstenia Dolor (tórax, cuello, mandíbula)Fatiga Somnolencia
• Vía nasal:Sabor amargo
• Vía subcutánea: 83% de Px.dolorescozor/ardor leve transitorio
*Contraindicaciones
-Enfermedades cardiovasculares (arteriopatía, enfermedad Cerebrovascular o vascular periférica)
-Px con hipertensión no controlada-Px. daño renal/hepático (naratiptán)
*Interacciones terapéuticas
IMAO excepto naratriptán
** se pueden requerir varias dosis** no usar mas de 4 veces en un periodo menor de 30 días
*Cisaprida*Actúa sobre los receptores 5-HT 4*Tx de reflujo gastroesofágico y hipomotilidad *A: VO *M: hepática CYP3A4*Vida media: 6h*E: orina, heces; 10% sin cambio*Efectos adversos: diarrea malestar estomacal dolor de estómago
cefalea
*Contraindicaciones: embarazadas
Px con patología renal hepática, cardiopatía Px con uso de diuréticos
*Interacciones:*Antibióticos (eritromicina)
*Antifúngicos (itraconazol, ketoconazol, miconazol)
*Warfarina*Antiarrítmicos (quinidina, verapamilo, diltiazem, adenosina,
haloperidol)
*ADT*Antipsicóticos
*Tegaserod
*Agonista parcial de 5-HT4 *Tx SII, estreñimiento crónico*A: VO IV*M: gástrica HCl (ácido glucurónido 5-metoxi-indol-3-carboxílico),hepática CYP*Vida media: 12h*E: renal*Efectos adversos:
diarrea flatulencias dolor abdominal
*Contraindicaciones: -hipersensibilidad al fármaco- daño renal/hepático*-embarazo*
*Antiserotoninérgicos
*Antagonistas de los receptores 5-HT
*5-HT1c - Ketanserina*5-HT2 - Fenoxibenzamina - Ciproheptadina - Ketanserina - Ritanserina*5-HT3 - Ondansetron*Sibutramina - Inhibe la re captación de 5-HT, noradrenalina y
dopamina
*Fenoxibenzamina
Bloqueo de receptores de 5HT₂ (aparte de su efecto simpaticolítico como bloqueador de manera irreversible los receptores α1 adrenérgicos)
Absorción: Oral, incompleta. IV Distribución: Todo el organismo. Pasa
barreras. Metabolismo: Hepático. Vida ½. 24 hrs. Eliminación: Renal
*Efectos farmacológicos - VD periférica - ↓: PA, tono uterino - ↑Motilidad intestinal , peristaltismo
*Efectos adversos - Hipotensión postural - Taquicardia - Fatiga, sedación y nauseas.
*Indicaciones - Feocromocitoma - HTA - Relajacion Uterina - Claudicacion intermitente
*Contraindicaciones - Situaciones en que la hipotension es peligrosa.
*Ciproheptadina
Antagoniza receptores 5-HT2 de serotonina (también H₁)
Absorción: VO 30 a 40%. Distribución: Todo el organismo. Metabolismo: hepático. Eliminación: Renal. Indicaciones - Rinitis alérgica y vasomotora - Sd. Carcinoide
*Efectos farmacologicos - Anticolinergicos - Antihistaminicos - Antiserotoninergicos
*Efectos adversos - Sequedad de mucosas - ↑ Temperatura - Somnolencia - ↑ peso
*Contraindicaciones - Hipersensibilidad a antihistamínicos - Hipertrofia prostática - Retención urinaria - Glaucoma
*Interdependencias - Inhibidores de la MAO
*Ketanserina
*Bloqueo de los receptores 5HT1c y 5HT2 *También bloquea H₁ y α₂
*Absorción: VO*Metabolismo: Hepático. V½: 12-24 hrs *IE : 2 meses después efecto sostenido*Eliminacion: Renal
*Indicaciones - Tx de HTA de inicio tardío - Claudicación intermitente - Enf. De Raynaud*Efectos farmacológicos - Inhibe agregación plaquetaria - VD*Efectos adversos - Nausea y vómito - Edema de miembros inferiores
*De venta disponible en Europa
*Actualmente en EUA no ha sido aprobado
*Ritanserina (ritanserin)
• Antagonista selectivo del receptor 5-HT2a
• Indicaciones; Se utiliza en trastornos neurológicos y combinado con antisicóticos en el tratamiento de la esquizofrenia. Eficaz en el tratamiento de una variedad de síndromes relacionados a la ansiedad y la depresión..
* Se ha informado que altera el tiempo de sangrado y reduce la formación de tromboxanos.
*Ondansetrón
*Antagonista del receptor 5-HT3
*Administración; Oral , IV.
*Metabolismo; hepático CYP1A2, CYP2D6
*Eliminacion: Renal y hepatica
*Indicaciones; prevención y tratamiento de la náusea y vómito inducidos por quimioterapia y en el postoperatorio, prurito vinculado con colestasis.
*Efectos adversos; Estreñimiento, diarrea, cefalea, aturdimiento.
*Contraindicaciones; Embarazo
*Interdependencias; difenilhidantoína, fenobarbital y rifampicina
*Antiserotonérgicos inespecíficos
Antiserotonérgicos inespecíficos
*Antipsicóticos atípicos
(perfil mixto:antagonistas 5-HT2 Y dopaminérgicos)
Tx esquizofrenia
*Antiserotonérgicos inespecíficos
ClozapinaRisperidonaQuetiapinaOlanzapinaZiprasidona
CiproheptadinaMetisergida Pizotifeno
Depresión
Antidepresivos
- Amitriptilina.- Amoxapina.- Doxepina.- Imipramina- notriptilina
- Isocarboxacida.- Fenelzina- tranylcypromina
- Fluoxetina.- Sertralina.- Paroxetina.- Fluvoxamina- Citalopram
Tricíclicos (ADT)
Inhibidores de laRecaptación de la Serotonina IRS
Inhibidores de la Monoaminooxidada IMAO
Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina
Mecanismo de acción no selectivo para un subtipo
Efectos diversos Clínica: Ansiedad,
Obsesivo-Compulsivo, Depresión, Bulimia
Adversos: náusea, sedación, cefalea?, insomnio
ISRS
Inhibidores de la Recaptación de la Serotonina IRS
- Sequedad de boca.- Náuseas.- Diarrea.- Sudoración.- Cefaleas- insomnio
Reacciones Adversas