1
SIDA: Un nuevo escenario.Coinfección VIH y hepatitis C.
Trasplante hepático.
Rafael GranadosHospital Dr. Negrín
Las Palmas
2
Coinfección VIH-VHC
Recuerdo virológicoImportancia de la coinfecciónClínicaDiagnósticoTratamientoTrasplante hepático en coinfectados
3
Coinfección VIH-VHC
Recuerdo virológicoImportancia de la coinfecciónClínicaDiagnósticoTratamientoTrasplante hepático en coinfectados
2
4
Coinfección VIH-VHC
Virus RNAIdentificado en 1983-4 y 1986Distribución mundial2 genotipos (1 y 2)Múltiples cuasiespeciesTransmisión: Vertical
ParenteralSexual
Virus VIH
5
Coinfección VIH-VHC
Virus RNAIdentificado en 1989 (Choo y cols)
Distribución mundial6 genotipos (1 al 6)Múltiples subtipos (a, b, c)Transmisión: Vertical
ParenteralSexual
Virus VHC
6
Coinfección VIH-VHC
Recuerdo virológico
Importancia de la coinfecciónClínicaDiagnósticoTratamientoTrasplante hepático en coinfectados
3
8
33.200.000 infectados33.200.000 infectados
170.000.000 infectados
170.000.000 infectados
4 a 5.000.000 coinfectados x VHC
4 a 5.000.000 coinfectados x VHC
VIHVIH VHCVHC
Coinfección VIH-VHCEpidemiología en el mundo
UNAIDS/WHO, AIDS epidemic update: December 2007
9
Asia26%Europa
33%España50%
EE.UU.30%
Sherman et al. Antiviral Ther 2000; 5(Suppl 1):64–65Lauer & Walker. N Engl J Med 2001; 345:41–45
Soriano et al. XIII International AIDS Conference, 2000; Abstract ThOrB655
Coinfección VIH-VHCEpidemiología
10
Coinfección VIH-VHCEpidemiología
0102030405060708090
Global ADVP HMF HMSX Vertical
Prevalencia de coinfección por VHC en distintos grupos
% d
e co
infe
ctad
os
4
11
125.000 infectados125.000
infectados 800.000 infectados800.000
infectados
60.000- 80.000 coinfectados
60.000- 80.000 coinfectados
VIHVIH VHCVHC
Coinfección VIH-VHCEpidemiología en España
12
Evolución de la infección HIV e infecciones oportunistas tras inicio de HAART
13
0
500
1000
1500
Muertes 1426 543 265+ SIDA 1307 459 129+ EHT 21 36 38
1995 1997 2001
Hepatitis C e infección VIHImpacto del HAART y la infección por VHC en las muertes En/95 a Dic/01Impacto del HAART y la infección por VHC en las muertes En/95 a Dic/01
Eric Rosenthal et al. Mortality due hepatitis C-related liver disease in HIV-infected patients in France. (Mortavic Study). AIDS 2003, 17:1803-1809
17.485 26.497 25.178Cohorte:
HAART
1996
(1.4%) (6.6%) (14.3%)
(8%) (2%) (1%)
5
14
Hepatitis C e infección VIH
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1996 1997 1998 1999 2000
Muertes
Ingresos EHT
Muertes EHT
Impacto de EHT en ingresos/muertes
En/96 a Dic/00
n =1334 ingresos
n = 128 muertes
Impacto de EHT en ingresos/muertes
En/96 a Dic/00
n =1334 ingresos
n = 128 muertes
L. Martín Carbonero y col. Impact of chronic viral hepatitis on hospital admission and mortality in HIV-infected patients. CROI 2001. Abstract 297
L. Martín Carbonero y col. Impact of chronic viral hepatitis on hospital admission and mortality in HIV-infected patients. CROI 2001. Abstract 297
15
Mortalidad de la enfermedad hepática terminal en la era del TARGA
Mortalidad por enfermedad hepática terminal como porcentaje de todas las muertes entre los pacientes con VIH
0
10
20
30
40
50
60
Mor
talid
ad(%
)
Italia (Brescia) España (Madrid) EE.UU. (Boston)
13%
35%
5%
12%
45%50%Era anterior al tratamiento
Era del tratamiento
Bica et al. Clin Infect Dis 2001;32:492–497Puoti et al. JAIDS 2000;24:211–217
Soriano et al. Eur J Epidemiol 1999;15:1–4Soriano et al. PRN Notebook 2002;7:10–15
Martin-Carbonero et al. AIDS Res Human Retrovirus 2001;17:1467–1471
16
Carga viral-VHC4.42 ± 1.28 LogHAI = 10.8 ± 5
Cirrosis8 / 3225 %
Coinfectados VIH (+)n= 32
Carga viral - VHC3.37 ± 1.87 Log
HAI= 9.7± 3.6
CV-VHCp= 0.07
HAIp= ns
Cirrosis2 / 316.5 %
VIH (-)n= 44
Pacientes con VHC(Adquirida parenteralmente)
n= 76
A. Sánchez- Quijano y col. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1995; 14: 949-953A. Sánchez- Quijano y col. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1995; 14: 949-953
Papel de la infección VIH sobre la evolución natural de la infección por VHC
15 añosp < 0.05
6
17Efecto del VIH sobre la progresión a cirrosis
en 547 personas infectadas por el VHCIncidencia de cirrosis
en diez años (%)
2,6%
14,9%
02468
10121416
VIH - VIH +
Frec
uenc
ia(%
)
P < 0,01
Tiempo medio transcurridohasta la cirrosis (años)
23,2
6,9
0
5
10
15
20
25
VIH - VIH +
Tiem
po(a
ños) P < 0,001
Soto et al. J Hepatol 1997; 26:1–5
n = 431 116 n = 431 116
18
Efecto del VIH sobre la progresión de la cirrosispor el VHC en una cohorte de hemofílicos
Di Martino V et al.: Impact of HIV coinfection on the long-term outcome of HCV cirrhosis. CROI 2002. Abstract 567
43%
21%12%
5%
0%5%
10%15%20%25%30%35%40%45%50%
Descomp (2 años) MUERTE (5 años)
VIH (+) VIH (-)
%
19
Respuesta Inmunológica Impacto del VHC
233272
180
220
301325
194
141
050
100150200250300350
6 12 18 24
Mes de Tratamiento
Rec
uent
o C
D4
VHC+ VHC-
***
* p=0.01** p=0.03Moreno S. 9th CROI, Seattle, 2002
7
20
Hepatotoxicidad del HAART
21
Hepatitis C e infección VIH
RR DE HEPATOTOXICIDAD= 3.7CON HCA / SIN HCA
CON HCA POR VHC 154 / 298CON HCA POR VHB 8 / 298
VALORAR HEPATOTOXICIDAD DE DISTINTOS TTOSVALORAR EL PAPEL DE LA HCA POR VHB Y/O VHC
PACIENTES HIV (+)N=298
Estudio prospectivo
Sulkowski MS y col. Jama 2000; 283: 74-80Sulkowski MS y col. Jama 2000; 283: 74-80
23
HEPATITIS C e INFECCION VIH
VIHVIH VHCVHC
¡¡¡ PRIMERA CAUSA DE MUERTE EN VIH + !!!¡¡¡ PRIMERA CAUSA DE MUERTE EN VIH + !!!
Llegada de la terapia HAART
Prevalencia muy elevada
Peor evolución de la hepatitis C en coinfectados
8
24
Coinfección VIH-VHC
Recuerdo virológicoImportancia de la coinfección
ClínicaDiagnósticoTratamientoTrasplante hepático en coinfectados
26
Hepatitis crónica CManifestaciones clínicas
Manifestaciones clínicas de las hepatitis crónicas
Síntomas Exploración física
Laboratorio
Ninguno (>50%)
Hepatomegalia (25 %)
AST y ALT altas (≈ 70%)
Astenia (30%)
GGT alta (50%)
Dolor en HD (20%)
Hiperganmaglobulinemia
(20%)
28
Hepatitis crónica CEvolución natural
25% 15a 1-5% /año
Hepatitis crónica Cirrosis hepática Hepatocarcinoma
21 % a los 2 años
A. Sánchez- Quijano y col. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1995; 14: 949-953Di
B. Martino V et al.: Impact of HIV coinfection on the long-term outcome of HCV cirrhosis. CROI 2002. Abstract 567
A. Sánchez- Quijano y col. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1995; 14: 949-953Di
B. Martino V et al.: Impact of HIV coinfection on the long-term outcome of HCV cirrhosis. CROI 2002. Abstract 567
9
29
Coinfección VIH-VHC
Recuerdo virológicoImportancia de la coinfecciónClínica
DiagnósticoTratamientoTrasplante hepático en coinfectados
Hepatitis crónica CDiagnóstico: ¿Cómo actuar?
Transaminasaselevadas
Antecedentes de ADVP
Transfusión antes de 1990
Otros Factores de riesgo
Detectar anticuerpos frente al virus hepatitis C
TEST ELISA
Si es positivo
SI POSITIVO
Detectar ARN del virus (PCR)Detectar viremia
Valoración para tratamiento
La biopsia no es imprescindible para el
diagnóstico
31
Coinfección VIH-VHC
Recuerdo virológicoImportancia de la coinfecciónClínicaDiagnóstico
TratamientoTrasplante hepático en coinfectados
10
33
Coinfección VIH-VHCTratamiento
¿A quien tratar?¿Cuándo tratar?¿Cómo tratar?¿Con qué resultados?
36
BUENA SITUACION GENERAL
SIN CONTRAINDICACIONES
MOTIVADOS
PCR-VHC +
E. Hepática estable
VIHVHC
CV < 40 cp/ml(< 50.000 sin HAART)
CD4 > 350
¿ A qué enfermos debemos tratar ?
SIN ALCOHOL SIN DROGAS
El tratamiento con metadona no debe ser considerado criterio de exclusión
Coinfección VIH-VHC
37
Hepatitis crónica CContraindicaciones al Tratamiento
Interferón Ribavirina• Depresión no controlada• Epilepsía no controlada• Enfermedades:
•Autoinmunes•Cardiaca no controlada•Pulmonar severa
• Cirrosis descompensada• Citopenias severas
• EMBARAZO• Lactancia• Enfermedades:
•Cardiaca no controlada•Pulmonar severa•Talasemia minor•Anemia hemolítica•Insf. Renal severa
• Enfermedad neoplásica o sistémica con pronóstico de vida corto• Hipersensibilidad al interferón o a la ribavirina
11
38
Coinfección VIH-VHCTratamiento
¿A quien tratar?
¿Cuándo tratar?¿Cómo tratar?¿Con qué resultados?
39
Preferiblemente
Antes del HAART-Evita interacciones HAART
-Menos efectos adversos
-Mejora la adherencia Si no es posible- Retirar ddI
- Evitar el d4T
Peligro de Acidosis láctica
Anemia-Evitar el AZT
Coinfección VIH-VHCTratamiento
40
Coinfección VIH-VHCTratamiento
¿A quien tratar?¿Cuándo tratar?
¿Cómo tratar?¿Con qué resultados?
12
41
TRATAMIENTO
INTERFERON PEGILADOvía subcutánea
Una vez / semana
RIBAVIRINAV.O / 12 horas
800-1200 mgr/día
PEGASYS (40 KD)IFN-peg alfa 2a180 mcgr/Smn
Requiere ajustes con ClCr < 20
PEGINTRON (12 KD)IFN-peg alfa 2b
1.5 mcgr/kg/SmnAjustar a función renal
< 65 kg: 800 mgr/día (4 cps)65-85 kg: 1000 mgr/día (5 cps)> 85 kg: 1200 mgr/día (6 cps)
Coinfección VIH-VHCTratamiento
European Consensus Conference on the treatment of chronic hepatitis B and C in HIV co-infected patients. Journal of hepatology 2005; 42: 615-624.
44
Hepatitis crónica CPatrones de respuesta
Respondedorsostenido
No respondedor
Basal Tratamiento Seguimiento
Tiempo
HC
V R
NA
HCV RNAIndetectable
Fin Tto
12º mes
Inicio Tto
Mes 0
Recaída
18º mes
45
Coinfección VIH-VHCTratamiento
¿A quien tratar?¿Cuándo tratar?¿Cómo tratar?
¿Con qué resultados?
13
46
1) Francesca Torriani. NEJM 2004; 351: 438- 450
2) Carrat F. JAMA 2004; 292:2839 - 48
3) Raymond T. Chung. NEJM 2004; 351: 451- 459
4) Montserrat Laguno. AIDS 2004; 18: F27- F36
1) Francesca Torriani. NEJM 2004; 351: 438- 450
2) Carrat F. JAMA 2004; 292:2839 - 48
3) Raymond T. Chung. NEJM 2004; 351: 451- 459
4) Montserrat Laguno. AIDS 2004; 18: F27- F36
ENSAYOS EN COINFECTADOS
APRICOT (1)PEGASYS (180 mcgr/smn)
RBV (800 mgr/dia)N=868
RIBAVIC (2)PEGINTRON (1.5 mcgr/kg/smn)
RBV (800 mgr/día)N=412
ACTG A 5071 (3)PEGASYS (180 mcr/smn)RBV (600->1000 mgr/día)
N=66
HOSPITAL C.U. BARCELONA (4)PEGINTRON (100-150 mcgr/smn)
RBV (800-1200 mgr/día)N=95
Coinfección VIH-VHCTratamiento
47
TratamientoFactores pronósticos de respuesta
VIRUS
HUESPED
OTROS
RazaEdad de infección
Resistencia insulinaEsteatosis (G1) Fibrosis
Fe++ hepáticoBMI
GenotipoCarga viral
Quasiespecies
AlcoholCannabis
Coinfección VHB / VIHTabaco
48
Hepatitis crónica CFactores de los que depende la respuesta
ANTES DE INICIAR EL TRATAMIENTO
Carga viral basal
Genotipo VHC
Grado de fibrosis
DEPENDIENTE DEL PACIENTE TRAS INICIAR EL TRATAMIENTO
Adherencia al tratamiento• Manns M. Lancet 2001; 358: 958-965• Fried MW et al. NEJM 2002; 347: 975-982• Hadziyannis. Ann Intern Med 2004; 140: 346-355• Zeuzem. S. Gastroenterology 2004; 127: 1724-1732
14
49
Sexo varón (%) 79 80 74 63
Edad (años) 45 40 40 40
CV-VIH (cp/ml) < 500 (58%) < 50 (60%) <400 (66%) <200 (70%)
CD4 (cél/ml) 492 520 514 570
HAART (%) 87 84 82 94
CV-VHC (x 106 UI/ml) 6.2 5.6 5.9 < 5.9 (53%)
Genotipo 1 ó 4 (%) 80 67 58 63
Características basales de los 4 estudios en pacientestratados con interferon pegilado + Ribavirina
ACTG A5071 APRICOT RIBAVIC BARCELONAPegasys ® + Ribavirina Pegintron ® + Ribavirina
(n = 66) (n = 289) (n = 207) (n = 52)
52
RVS por genotipos para pacientes con IFN-p + RBVRIBAVIC / ACTG A5071 / APRICOT / BARCELONA
4440
2726
3829
1411
5361
73
43
01020304050607080
RIBAVIC ACTG A5071 APRICOT BARCELONA
Global G 1 G 2,3
6 meses
61
Tratamiento de la hepatitis crónica COpciones futuras de tratamiento
VALOPICITABINA
Fase II
FUTURO
OPTIMIZAR TTO ACTUAL
INHIBIDORES ENZIMATICOS
M. ANTISENTIDORIBOZIMAS
INHIBIDORES ENTRADAVACUNA
PROTEASA POLIMERASA
BILN 2061 **TELAPREVIRBOCEPREVIR
ValopicitabinaBCX- 4678R - 1626BILN 1941 NM-283HCV-796
Ttos. a la cartaViramidinaIFN – albIFN alfacon-1
15
64
Coinfección VIH-VHC
Recuerdo virológicoImportancia de la coinfecciónClínicaDiagnósticoTratamiento
Trasplante hepático en coinfectados
65
Evolución del Trasplante hepático en España
66
Evolución del trasplante en España
0
250
500
750
1000
1250
1500
1750
2000
1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
Indicaciones Trasplantes Salen lista Exitus
16
67
Trasplante hepático en paciente HIV+
Elevada frecuencia de infección x VHC en HIV +Mejoría en supervivencia en HIV+ tras HAARTMayor progresión de hepatopatía en HIV+Mayor hepatotoxicidad del HAART en HIV+HCVIncremento de la mortalidad por hepatopatíaElevada proporción de cirróticos jóvenes
Razones a favor del Tx
68
Trasplante hepático en paciente HIV+
Recurrencia de la infección por VHC casi universalDesconocimiento de evolución del Tx a largo plazoInteracciones: Tto inmunosupresor – HAARTPosible incremento de infecciones x inmunosupresiónDesconocimiento influencia inmunosupresión sobre HIVMayor tasa de rechazo y menor supervivencia post-TxRiesgo de profesionales sanitarios que participan en Tx.Repercusión desconocida sobre las donacionesDesconocimiento del efecto del HAART sobre el Tx
Razones en contra del Tx
69
CD4 > 100 (Niños < 2a % > 30 y >2a %>20)Capacidad para controlar el HIV post-TxAusencia de Infección oportunista previa para la cual no exista tratamiento óptimo:— LMP— Criptosporidiasis crónica— Infección fúngica multirresistente
No Historia de Linfoma asociado a SIDA
Trasplante hepático en paciente HIV+
Criterios para el Tx hepático
17
70
Trasplante hepático en coinfectadosN = 1485 VIH(-)/33 VIH(+)
1997 – 200527 Casos/54 controles
HIV -N = 54
HIV +N =27
> 100CD4
26.6mSeguimiento
59%55%Genotipo 1
1919.2MELD *
45.347.2Edad *
De Vera ME, Dvorchik I, Tom K, Eghtesad B, Thai N, Shakil O et al.
Am J Transpl 2006; 6: 2983-2993
0
10
20
30
40
50
60
70
80
HIV +HIV -
HIV + 67 56 33HIV - 76 72 72
Superv1a Superv 3a Superv 5a
p = 0.07
71
Trasplante hepático en coinfectadosN = 79
1999 - 2005
HIV -N = 44
HIV +N =35
43,6 m63.4 mSeguimiento15%34%HCC18.814.8MELD *83%66%Sexo ♂ *43.255.3Edad *
Jean-Charles Duclos-Vallée et al. THEVIC Study Group.
Hepatology 2008; 47: 407-410
0102030405060708090
100
HIV +HIV -
HIV + 31 73 51HIV - 27 91 81
RECHAZO Supev 2a Supev 5a
p < 0.004
74
La recurrencia de la infección por VHC es la principal causa de la menor supervivencia y constituye el mayor desafío en el manejo de los pacientes coinfectados trasplantados
Trasplante hepático en coinfectados
18
75
Mejorar la selección en estadio más precoz— MELD modificado u otro sistema específico
Mejorar el manejo inmunosupresor pos-TxMejorar el manejo del HAART post-TxTratamiento más efectivo de la recidiva
Trasplante hepático en coinfectados
¿Cómo mejorar los resultados del Tx en coinfectados?
76
Conclusiones (1)
1) La infección por VHC constituye actualmente la primera causa de muerte en pacientes coinfectados por VIH
2) El tratamiento debe ser considerado en todos los pacientes con infección VIH controlada, inmunidad relativamente preservada (CD4 > 350) y ausencia de contraindicaciones
3) El tratamiento estándar actual es IFN pegilado + Ribavirina
4) El tratamiento debe iniciarse, a ser posible, antes del HAART
77
5) La RVS es menor que en pacientes monoinfectados
6) Los cirróticos tienen mayor riesgo durante el tratamiento
7) El Trasplante hepático no está contraindicado en HIV +
8) Los resultados del Tx parecen ser peores a largo plazo en HIV
9) Los Inh. proteasa e Inh. polimerasa del VHC en investigación están ofreciendo resultados muy prometedores para el futuro.
Conclusiones (2)Conclusiones (2)