Síndrome de Wells asociado a leucemia linfocítica crónica
Karina López\a Soledad Camusso^, Alejandra Abeldaño^, María Cristina Kien\r Hrabar^ y Graciela Pellerano^
RESUMEN: La celul i t is eos inof í l ica (s índrome de Wells) es una dermatos is in f lamator ia recurrente caracter izada por inf i l t ración de eos inóf i los en la piel . Frecuentemente se asoc ia con otras enfermedades, s iendo necesar io exclu i r enfermedades hemato lóg icas.
Descr ib imos dos casos de s índrome de Wells en pacientes con leucemia l in focí t ica c rón ica . Palabras claves: Síndrome de Wells - celulitis eosinofílica - leucemia linfocítica.
ABSTRACT: Eosinophi l ic cel lu l i t is (Wells ' syndrome) is a recurrent in f lamatory dermatos is cha-racterized by inf i l t rat ion of eos inoph i ls into the sk in . it is f requent ly assoc iated w i th other d i -seases, being necessary to exelude an hemato log ic disease.
We descr ibe two cases of Wel ls ' syndrome in patient w i th chron ic l ymphocy t i c leukemia. Key words: Wells' syndrome - Eosinophilic cellulitis - Lymphocytic leukemia.
Arch . Argent . Dermatol . 55:239-244, 2005
INTRODUCCION
El s índrome de Wells es una dermatosis inf lamatoria, infrecuente, recurrente, caracterizada por placas eri-tematovioláceas, edematosas, infiltradas y d iscretamente pruriginosas. En la histología se observa en la fase de inicio un intenso edema de la dermis papilar con infiltración de eosinófi los e histiocitos en la dermis reticular e hipodermis, y en el per íodo de estado los granulos de los eosinófi los se adhieren a las f ibras de colágeno mostrando las caracter íst icas "f iguras en l lama" producto de la degranulación de eosinófi los en las f i bras de colágeno.
Compromete más frecuentemente adultos y aunque su mecanismo etiopatogénico es aún desconocido, parece tratarse de una reacción de hipersensibil idad que produciría quimiotaxis y degranulación de eosinófilos. Se han citado en relación a este cuadro algunos factores predisponentes, tales como picaduras de insectos, fármacos e infecciones y desórdenes hematológicos como leucemias, mielodisplasias y desórdenes mieloprolofe-rativos.
Hospital General de Agudos Dr. Cosme Argerich. ' Médica especialista en Dermatología. ' Cursista tercer año carrera de Médicos Especialistas SAD. Facultad de Medicina de la UBA. ^ Jefa de la Sección Fotomedicina de la Unidad de Dermatología. Docente adscripta de la Facultad de Medicina de la UBA. ' Médica dermatopatóloga. * Jefa de la Unidad de Dermatología.
Recibido: 29-7-2005. Aceptado para publicación:27-9-2005.
Presentamos dos casos de s índrome de Wells en pa
cientes con leucemia linfocítica crónica y realizamos una
revisión de la l iteratura.
CASOS CLINICOS
Caso 1 : Paciente de sexo femenino, de 51 años de edad, que
consultó por presentar lesiones pruriginosas generalizadas
Fig. 1: Lesiones eritematoedematosas en miembros inferiores.
239
Karina López y colaboradores
Fig. 2: Lesiones eritematoedematosas en miembros inferiores.
Fig. 3: Ampolla hemorrágica en mano.
240
Fig. 4: Edema en dermis papilar, infiltrado inflamatorio en dermis reticular.
Fig. 5: Placa eritematoedematosa en región pubiana.
Arch. Argent. Dermatol.
Síndrome de Wells asociado a leucemia linfocítica crónica
FIg. 6: Figura en llama.
de 15 días de evolución. Como antecedentes personales la paciente refiere leucemia linfocítica crónica B de 6 años de evolución en seguimiento hemato-oncológico. Examen físico: presentaba placas eritematoedematosas, no evanescentes, algunas con vesícula central localizadas en miembros y en el tórax (Fig. 1). Además en dorso de manos presentaba ampollas tensas de contenido serohe-mático (Fig. 2). El prurito era de moderada intensidad. Laboratorio de rutina: sm particularidades.
Se realizaron dos tomas biopsias de los diferentes tipos de lesiones cuyo estudio histopatológico confirmó el diagnóstico de síndrome de Wells (Fig. 3).
Se decidió iniciar tratamiento con corticoides tópicos de alta potencia, desapareciendo las lesiones al cabo de dos meses de tratamiento, no presentando recidivas durante 1 año de seguimiento.
Caso 2:
Paciente de sexo femenino, de 74 años de edad, que presenta una lesión en vulva de 15 días de evolución. Como antecedentes personales la paciente refería leucemia lin-foide crónica B de 3 años de evolución por lo cual había recibido tratamiento quimioterápico con clorambucilo. Además presentaba un linfoma T cutáneo en región perineal tratado mediante radioterapia de 2550 Cgy. La paciente se encontraba en seguimiento en nuestro Servicio por presentar ulceras y erosiones en región perianal de varios meses de evolución, que coincidían con la zona irradiada, para las cuales recibía tratamientos tópicos con reepitelizantes. Examen físico: se observaba una placa pruriginosa, dolo-rosa, eritematoedematosa, infiltrada, de bordes netos, localizada en labios mayores y región púbica, y la presencia de múltiples erosiones en mucosa vulvar y región glútea (Fig. 4).
Con diagnósticos presuntivos de celulitis vs. infiltración cutánea de su enfermedad de base vs. celulitis eosinofílica, se realizó una biopsia de esta lesión nueva cuyo estudio histopatológico (Protocolo 170007) informó síndrome
de Wells (Fig. 5). Estudio inmunofiistoquímico:m\e\o'perox\áasa negativo, CD34, CD20 y CD3 negativos descartando una infiltración cutánea por su enfermedad de base. Laíporatorio de rutina:\eucoc\Xos 75700 mm^, linfoci-tos 92%, hematocrito 37%, resto: sin particularidades.
TAC de tórax: [ie^ueñas imágenes sólidas lateroaór-ticas y retrocavo pretraqueal en relación con ganglios. TAC abdominopélvica: bazo aumentado de tamaño homogéneo.
Tratamiento:SQ comienza con metilprednisona a una dosis de 40 mg/día observándose buena respuesta clínica a los 20 días de iniciado el tratamiento, por lo que se redujo la dosis, produciéndose recidiva de la misma lesión al cabo de unos días. Nuevamente inició tratamiento a dosis de 20 mg/día presentando mejoría clínica durante dos meses, donde la paciente concurre a la consulta por presentar lesiones papulosas, eritematosas y pequeñas erosiones en re
gión vulvar. Se realizó biopsia de estas lesiones (Protocolo 175229) hallándose lesiones compatibles con herpes virus. Se decidió iniciar terapéutica antiviral con aciclovir200 mg cinco veces por día durante diez días con buena respuesta clínica pero con recidivas de las mismas lesiones, por lo que se inició profilaxis con aciclovir 800 mg/día .
La paciente a lo largo de este período de tiempo fue presentando deterioro general por su enfermedad de base, leucocitosis, hepatoesplenomegalia con adenopatías generalizadas por lo cual fue hospitalizada en una institución privada donde fallece.
DISCUSION
El s índrome de Wells debe su nombre a G.C. Wells,
quien lo describió por pr imera vez en 1971 , presentan
do cuatro casos con el nombre de "dermatit is granulo-
matosa recidivante con eos inof i l ia" \n 1979 publ ica
junto con N.P. Smith nueve casos y los denominan "ce
lulitis eosinofíl ica"^; f inalmente Spigel y Winkelman se
refieren al cuadro como "síndrome de Wells"^.
La pr imera comunicación en nuestro país fue reali
zada por Woscoff y Casas en el año 1989", en la cual
presentaron una revisión de 46 casos publ icados preci
sando las característ icas cl ínicas, histopatológicas, etio-
patogénicas y terapéuticas.
La celulit is eosinof í l ica afecta a ambos sexos por
igual, más f recuentemente a adultos, aunque existen
diversas publ icaciones de casos durante la infancia e
inclusive desde el nacimiento con un claro predominio
del sexo masculino^"^.
Usualmente es de aparición esporádica, pero están
descritos tres casos en una famil ia con celulitis eosinofí
lica, retardo mental y hábito corporal dismórfico^.
El cuadro cl ínico comienza con un pródromo de que
mazón, prurito y ocasionalmente fiebre y malestar ge
neral. Luego aparecen en forma brusca y progresiva.
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Karina López y colaboradores
placas eritematoedematosas, infiltradas, de consistencia firme o elástica, de bordes netos, dispersas en toda la superficie corporal predominando en tronco y extremidades. Pueden aparecer ampollas o vesicoampollas de contenido hemorrágico como en nuestro caso 1, pápulas ur-ticarianas o con disposición anular o una induración inflamatoria difusa que recuerda a la celulitis bacteriana"
Otra forma de presentación descrita es con nodulos duroelásticos, no adheridos a piel ni a tejidos profundos"
En pocos días, las placas iniciales se ext ienden, la parte central empalidece y sus contornos se tornan mor-feiformes adquiriendo una coloración azul-violácea. Los nodulos pueden resolver espontáneamente o ulcerarse dejando cicatrices deprimidas, acrómicas, de forma y extensión variable.
Las lesiones curan en un período variable de 2 a 8 semanas, pero la tendencia a la recidiva es una particularidad casi constante, con intervalos asintomáticos muy variables, apareciendo los nuevos brotes con iguales características a los anteriores, en localizaciones cercanas o distantes.
En general no presenta manifestaciones sistémicas; raramente pueden manifestar f iebre, artralgias y cefaleas.
Los hallazgos de laboratorio generalmente son normales. La hipereosinofi l ia peri fér ica se encuentra en aproximadamente el 5 0 % de los casos, acentuándose en las recaídas y persistiendo aún en per íodos asintomáticos" ' ' . Debido a su hallazgo inconstante, junto con la IgE elevada y la eritrosedimentación son datos de valor
TABLA I FACTORES DESENCADENANTES Y ENFERMEDADES ASOCIADAS
• Picadura de Insectos"" . • Infecciones: bacterianas^, fúngicas', parasitar ias"" y
virales^'^-". • Drogas: penicilina, ampicilina, eritromicina, bleomi-
cina, clorambucil, anestésicos locales, ácido acetil-salicílico, anticolinérgicos, danazol, tetracicllna, mino-cic l ina»"".
• Vacunas'. • Enfermedades hematológicas'"-". • Neoplasias: carcinoma nasofaríngeo, carcinoma de
células escamosas y carcinoma bronquiaP^
diagnóstico pero no excluyentes de la enfermedad'^. Aunque la patogenia de la celulitis eosinofí l ica es aún
desconocida, muchos la consideran resultado de una respuesta anómala del eosinófilo ante una serie de noxas muy variadas (Tabla l ) ' ^ ' ^
Queremos destacar que en los dos casos presentados la celulitis eosinofíl ica se manifiesta en pacientes con antecedentes personales de leucemias crónicas de estirpe B. Si bien desde el descubrimiento de esta entidad siempre se ha descrito la asociación con enfermedades hematológicas, han sido presentados sólo cinco casos asociados a leucemias, siendo todos ellos de sexo femenino al igual que nuestros pacientes (Cuadro 1)219-22
Permanece desconocida la relación patogénica de los desórdenes hematológicos y la eosinofi l ia del s índrome de Wells, pero es necesario descartar enfermedades hematológicas en pacientes en los que se sospeche esta ent idad.
Observamos además que en dos casos presentaban como antecedentes haber realizado quimioterapia con clorambucilo al igual que nuestro caso 2, por lo cual también se podría interpretar como factor desencadenante a este fármaco si tuviera relación temporal con el s índrome de Wells.
Fitzpatrick reconoce dos grupos de enfermedades eosinofi'licas: aquellas en las que el eosinófilo forma parte del patrón diagnóstico-histológico o aquellas en las que participa en la patogenia de la enfermedad únicamente a través del depósito de las proteínas de sus gránulos^^. En esta clasif icación, la celulitis eosinofí l ica se encuentra en el grupo de enfermedades caracterizadas histológicamente por eosinofil ia tisular, siendo hoy en d ía casi indiscutible el rol protagónico del eosinófilo en la patogenia de la enfermedad.
La hipótesis patogénica sugerida podr ía estar vinculada a una reacción inmune que tendría dos fases: una temprana, donde habría participación de la inmunidad humoral por complejos inmunes circulantes y su depósito tisular (IgM y complemento) y de la inmunidad celular por linfocitos Th2 CD4 + con l iberación de IL-5 act ivando la degranulación de los eosinófi los y otra fase tardía donde se sumaría una reacción inmune de hipersensibilidad retardada con activación de linfocitos Th1 CD4 -1-con la consiguiente aparición de un granuloma histioci-tar io ' "2" .
Por otro lado, en la década del 80 se comprobó me-
CUADRO 1 SINDROME DE WELLS Y LEUCEIVIIA LINFOCITICA CRONICA
PUBLICACIÓN SEXO EDAD ENFERMEDAD ASOCIADA TRATAMIENTO
Welis^ Femenino 26 Acosta y col.'° Femenino -De la Torre y col.'^ Femenino 80 Brehmer-Anderson y col . l " Femenino 56 Peters y co l . " Femenino 56
Leucemia Corticoides LLC
LLC + clorambucilo Corticoides LLC + clorambucilo Corticoides
Leucemia Corticoides
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Síndrome de Wells asociado a leucemia linfocítica crónica
diante técnicas de inmunofluorescencia la presencia de
la proteína básica mayor (PBM) en los haces de coláge
no de las figuras en l lama, justif icando por su naturaleza
citotóxica dicho daño tisular^^ w o n g y col. encontraron
un aumento en la concentración de leucotrienos C4 y
D4 en biopsias de pacientes con celulitis eosinofí l ica^^
Esto también remarca el papel del eosinófi lo, ya sea li
berando mediadores pro-inflamatorios o est imulando a
los mastocitos, v ía PBM, para que éstos los l iberen.
Con respecto a los cambios histopatológicos de la
celulitis eosinofí l ica, éstos pueden agruparse en tres es
tadios evolutivos:
Agudo:donde existe un intenso edema de la dermis
y un infiltrado de eosinófi los, muchos de ellos en de
granulación. Este infiltrado puede ser difuso o puede
tender a disponerse alrededor de las vénulas, sin afec
tar su pared. Puede extenderse a los septos hipodérmi-
cos e incluso hasta fascia y músculo^". Cuando apare
cen ampollas, éstas son subepidérmicas, con un alto
contenido de eosinófilos. Ocasionalmente aparecen ve
sículas intraepidérmicas con espongios is del cuerpo
mucoso".
Subagudo:aparece en días a 1-3 semanas y se ca
racteriza por infiltrado de células eosinofil icas entre los
haces de colágeno y una empal izada de histiocitos. El
infiltrado granuiomatoso causa desplazamiento de las
fibras colágenas sin dañarlas. En el interior del infiltrado
aparecen las denominadas "figuras en l lama" o "figuras
flamígeras", únicas o múltiples. La zona central de estas
figuras está constituida por bandas de colágeno revesti
das por eosinófilos degranulados y rodeada a su vez
por una empal izada de histiocitos y células gigantes
multinucleadas de tipo cuerpo extraño. Aunque se pre
tendió que estas f iguras fueran patognomónicas de esta
entidad, se han encontrado en otras enfermedades, in
cluyendo penfigoide ampollar, eccema, prurigo, picadu
ras de insectos, herpes gestationis, mucinosis folicular y
algunas parasitosis'^^^^^.
Resolutivo: er\a etapa la empal izada de histioci
tos puede presentar necrobiosis central , persist iendo
aunque menos nítidas las "figuras en l lama", con desa
parición de eosinófilos. Aunque en algún momento pue
de comprobarse una disposición perivascular del infil
trado, no hay vasculitis en sentido estricto'^.
En la inmunofluorescencia directa se encuentran de
pósitos de complejos inmunes con IgM y C3 alrededor
de los vasos y de IgM en patrón granular a lo largo de la
membrana basaP^.
Desde el punto de vista cl ínico el s índrome de Wells
debe diferenciarse de celulitis bacterianas, granuloma
anular, dermatoficias etc. En la Tabla II se mencionan
los diagnósticos diferenciales cl ínicos'^.
La observación en la biopsia de los pacientes de un
infiltrado inflamatorio a expensas predominantemente de
eosinófilos, delimita c laramente el número de enferme
dades con las que se debe realizar diagnóstico diferen-
TABLA II DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES CLINICOS
• Celulitis bacteriana
• Erisipela
• Urticaria • Toxidermia
• Granuloma anular • Dermatoficia
• Síndrome de Sweet
• Penfigoide ampollar
• Enfermedad de Duhring
• Eritema polimorfo
• Eritema crónico migrans
• Síndrome de Churg-Strauss
• Síndrome hipereosinofílico
• Morfea
cial (Tabla 111)122627.
Aún no existe una terapéut ica efectiva para el s ín
drome de Wells. Si bien el tratamiento con corticoides
es la medicación de elección, la prednisona por v ía sis-
témica en dosis de 10 a 80 mg/di'a t iene efecto rápido
pero no previene las recidivas 2 6 14 26 casos persis
tentes el uso prolongado de dosis bajas (5 mg/d) de pred
nisona en días alternos puede ser útil^^. El mecanismo
por el cual los cort icoesteroides sistémicos pueden in
fluir en esta enfermedad ser ía la reducción de la eosino
filia periférica y de la quimiotaxis eosinofílica22.
Existen casos publ icados de tratamiento con corti
coides tópicos, tales como fluorato de mometasona al
0 , 1 % y clobetasol, con respuesta cl ínica favorable, tam
bién observado en nuestro caso 1.
Antihistamínicos, griseofulvina, dapsona, ciclospori-
na, colchicina y minocicl ina fueron comunicados con res
puesta cl ínica var¡able2"S27
Husak publicó un caso de celulitis eosinofí l ica aso
ciada a HIV tratado con INF alfa con remisión completa
de las lesiones^'.
Hay que destacar que la enfermedad puede resolver
espontáneamente, sin tratamiento alguno, por lo cual
algunos autores justi f ican tomar una conducta expec
tante sobre todo en aquellos pacientes en quienes la
cort icoterapia está contraindicada.
TABLA III DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES HISTOPATOLOGICOS
• Granuloma por picadura de insecto
• Urticaria
• Prurigo
• Hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia
• Nodulo escabiótico
• Síndrome de Churg-Strauss
• Síndrome hipereosinofílico
• Fasceítis eosinofílica
• Eritema nodoso con eosinofilia
• Larva migrans
• Mastocitoma
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Karina López y colaboradores
CONCLUSION
Si bien la patogenia de esta ent idad es aún descono
cida, la frecuencia de la asociación con alteraciones he
matológicas hace necesaria en la actual idad una com
pleta investigación hematológica en los casos sospecho
sos de síndrome de Wells. Si bien habr ía que conside
rar también a los quimioterápicos (clorambucilo) como
factores desencadenantes, en los presentes casos no
se demostró relación temporal con la enfermedad y sólo
podemos asumir una asociación con la leucemia linfocí
tica crónica.
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Dirección postal: G. Pellerano Santa Fe 3802. 12» B 1425 Buenos Aires
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