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PROGRAMA DE CANCER
PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATOLICA DE CHILE
SindromesSindromesMielodisplásticosMielodisplásticos
Dr. Mauricio Dr. Mauricio OcqueteauOcqueteauTT
HematopoiesisHematopoiesisNormalNormal
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Oncogénesis: oncogenes y genes supresores
Proto-oncogenesProtoProto--oncogenesoncogenes
Genes SupresoresGenes SupresoresGenes Supresores
Hematopoyesis Normal:Hematopoyesis Normal:Control de Proliferación,Control de Proliferación,Diferenciación y MuerteDiferenciación y Muerte
Le
uce
mia
Le
uce
mia•• rasras
•• F. TrascripciónF. Trascripción•• cc--mycmyc•• p53p53•• RbRb
MutaciónMutaciónTraslocaciónTraslocaciónAmplificaciónAmplificación
Ciclo Celular
ProliferaciónProliferaciónProliferación ApoptosisApoptosisApoptosis
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Ciclo Celular y Oncogénesis
ProliferaciónProliferaciónProliferación
ApoptosisApoptosisApoptosis
Crecimiento CelularCrecimiento Celular
TumorTumor
MielodisplasiaMielodisplasia
�� Los Los sindromessindromes mielodisplasicosmielodisplasicos (MDS) son un (MDS) son un
Grupo de enfermedades Grupo de enfermedades hematopoyéticashematopoyéticas
caracterizadas por displasia en una o más de las caracterizadas por displasia en una o más de las
líneas celulares y de naturaleza líneas celulares y de naturaleza clonalclonal
�� El síndrome puede surgir de novo o de manera El síndrome puede surgir de novo o de manera
secundaria después de tratamientos con secundaria después de tratamientos con
quimioterapia o radioterapia.quimioterapia o radioterapia.
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�� Puede ir acompañado de un aumento de Puede ir acompañado de un aumento de blastosblastos
�� Se caracterizan por la presencia de Se caracterizan por la presencia de citopeniacitopenia de de
una o más líneas celulares.una o más líneas celulares.
�� Puede progresar a una Leucemia Puede progresar a una Leucemia mieloidemieloide Aguda Aguda
(LMA).(LMA).
MielodisplasiaMielodisplasia
HistoriaHistoria
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Factores Factores PredisponentesPredisponentes
(¿subestimada?)(¿subestimada?)
�� Estimada 3.5 Estimada 3.5 -- 12.6 / 100.000 x año USA12.6 / 100.000 x año USA
�� 15 15 -- 50 / 100.000 en mayores de 70 años50 / 100.000 en mayores de 70 años
�� 15.000 15.000 -- 20.000 nuevos casos x año20.000 nuevos casos x año
MielodisplasiaMielodisplasia: Incidencia: Incidencia
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�� Distribución según edad: 50 a 80 añosDistribución según edad: 50 a 80 años
�� Pick:60Pick:60--70 años, mediana :62 años.70 años, mediana :62 años.
�� La presentación clínica puede ser:La presentación clínica puede ser:
-- AsintomáticaAsintomática
Anemia “Refractaria”Anemia “Refractaria”
Infecciones a repeticiónInfecciones a repetición
Hemorragias Hemorragias
Insuficiencia Medular
“Dishemopoiesis”
MielodisplasiaMielodisplasia
CelularidadCelularidadMedular Medular ----> > DishemopoiesisDishemopoiesis
MielodisplasiaMielodisplasia
Insuficiencia Medular
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Aspectos FisiopatológicosAspectos Fisiopatológicos
�� La eritropoyesis inefectiva es consecuencia de una La eritropoyesis inefectiva es consecuencia de una compleja interacción entre progenitores y el compleja interacción entre progenitores y el
microambiente microambiente ApoptosisApoptosis (CD95)(CD95)
�� Progenitores medulares MDSProgenitores medulares MDS
-- Deficiente crecimiento de progenitores eritroides Deficiente crecimiento de progenitores eritroides multipotentes y primitivosmultipotentes y primitivos
-- Capacidad de maduración retardadaCapacidad de maduración retardada
�� -- Alteración de señal transducción frente a Alteración de señal transducción frente a estímulo con EPO.estímulo con EPO.
CitogenéticaCitogenética
5q, 20q, 7q, 11q, 12q, 13q5q, 20q, 7q, 11q, 12q, 13q
MonosomíaMonosomía 7 y 17, pérdida 7 y 17, pérdida
del Ydel Y
TrisomíasTrisomías 8,11,218,11,21
t(3;3) (q21; q26)t(3;3) (q21; q26)
t(1;7) (p11;t(1;7) (p11;p11p11))
t(5;17) (p11;t(5;17) (p11;p11p11))
t(7;17) (p11;t(7;17) (p11;p11p11))
t(5;7) (q11;p11)t(5;7) (q11;p11)
�� DeleciónDeleción parcial de un parcial de un
cromosomacromosoma
�� Pérdida de un Pérdida de un
cromosomacromosoma
�� Ganancia de cromosomaGanancia de cromosoma
�� TraslocacionesTraslocaciones
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DiseritropoiesisDiseritropoiesis
SPSP
�� MacrocitosisMacrocitosis moderadamoderada
�� NormocromíaNormocromía
�� AnisocitosisAnisocitosis
�� PoiquilocitosisPoiquilocitosis
�� Punteado Punteado basófilobasófilo
�� Células fragmentadasCélulas fragmentadas
�� Presencia de células rojas Presencia de células rojas
nucleadasnucleadas
MOMO
�� Cambios Cambios megaloblásticosmegaloblásticos
�� MultinuclearidadMultinuclearidad
�� CariorrexisCariorrexis
�� Fragmentación nuclearFragmentación nuclear
�� SideroblastosSideroblastos anilladosanillados
�� Anormalidades Anormalidades
citoplasmáticascitoplasmáticas
�� Aumento de Aumento de eritroblastoseritroblastos
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DisgranulopoiesisDisgranulopoiesis
SPSP
�� Anomalías nuclearesAnomalías nucleares
�� NeutropeniaNeutropenia
�� PseudoPseudo--PelgerPelger--HuetHuet
�� Hipo o Hipo o hipergranulaciónhipergranulación
�� Distribución irregular de la Distribución irregular de la
cromatina nuclearcromatina nuclear
�� MonocitosisMonocitosis
�� Núcleos en anillosNúcleos en anillos
MOMO
�� HiperplasiaHiperplasia
�� HipogranulaciónHipogranulación
�� Granulaciones mixtasGranulaciones mixtas
�� Aumento de la Aumento de la basofiliabasofilia
citoplasmáticacitoplasmática
�� Anomalías nuclearesAnomalías nucleares
�� Presencia de blastos con o Presencia de blastos con o
sin alteraciones nuclearessin alteraciones nucleares
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DismegacariopoiesisDismegacariopoiesis
SPSP
�� TrombocitopeniaTrombocitopenia
�� MacroplaquetasMacroplaquetas
�� Plaquetas alargadasPlaquetas alargadas
�� HipogranulaciónHipogranulación
�� HipergranulaciónHipergranulación
MOMO
�� MicromegacariocitosMicromegacariocitos
�� Formas con núcleos Formas con núcleos grandes y alargadosgrandes y alargados
�� MegacariocitosMegacariocitos pequeños pequeños con núcleos múltiples con núcleos múltiples redondeadosredondeados
�� Núcleos bilobuladosNúcleos bilobulados
�� HipogranulaciónHipogranulación
�� Número reducido de Número reducido de megacariocitosmegacariocitos
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Clasificación Clínica: FABClasificación Clínica: FAB
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Clasificación Clínica: OMSClasificación Clínica: OMS
PronósticoPronóstico
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Anemia RefractariaAnemia Refractaria
�� Anemia refractaria a la terapia Anemia refractaria a la terapia mieloestimuladoramieloestimuladora
�� Hematíes Hematíes normociticosnormociticos o o macrocíticosmacrocíticos
normocrómicosnormocrómicos, grado variable , grado variable anisocitosisanisocitosis y y
poiquilocitosispoiquilocitosis..
�� Precursores en MO disminuidos o muy Precursores en MO disminuidos o muy
aumentados.aumentados.
�� DiseritropoyesisDiseritropoyesis de ligera a moderada.de ligera a moderada.
�� Blastos < 5% sideroblastos menos del 15 %.Blastos < 5% sideroblastos menos del 15 %.
Anemia RefractariaAnemia Refractaria
�� GenéticaGenética : :
-- Diferentes anormalidades 20q Diferentes anormalidades 20q -- , t 8 y , t 8 y
anormalidades del 5 y/o 7.anormalidades del 5 y/o 7.
�� Progresión a Leucemia Aguda en el 10Progresión a Leucemia Aguda en el 10-- 15 % de 15 % de
los casos. También puede progresar a MDS + los casos. También puede progresar a MDS +
agresivo.agresivo.
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Anemia refractaria con sideroblastos en anillo Anemia refractaria con sideroblastos en anillo
(ARSA)(ARSA)
�� Neutrófilos y megacariocitos normales.Neutrófilos y megacariocitos normales.
�� CitogenéticaCitogenética :sin anormalidades específicas.:sin anormalidades específicas.
�� El 15 % evoluciona a LMA o a MDS grado El 15 % evoluciona a LMA o a MDS grado
mayor.mayor.
Anemia refractaria con exceso de Blastos Anemia refractaria con exceso de Blastos
(AREB)(AREB)
�� MDS 5MDS 5--19 % 19 % mieloblastosmieloblastos en MO, y <5 % en en MO, y <5 % en
SP.SP.
�� No hay Bastones de No hay Bastones de AuerAuer..
�� Frecuentes anormalidades en las 3 series Frecuentes anormalidades en las 3 series
mieloidesmieloides::
-- AnisocitosisAnisocitosis , , poiquilocitosispoiquilocitosis, , macrocitosismacrocitosis..
-- Plaquetas atípicas.Plaquetas atípicas.
--HiposegmentaciónHiposegmentación e e hipogranulaciónhipogranulación de Neutrófilos.de Neutrófilos.
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Anemia refractaria con exceso de Blastos Anemia refractaria con exceso de Blastos
(AREB)(AREB)
�� MO MO hipercelularhipercelular..
�� Genética +8 , Genética +8 , --5 , 5q5 , 5q-- , , --7 , 7q7 , 7q-- y 20 qy 20 q--
�� El 30 % evoluciona a LMAEl 30 % evoluciona a LMA
�� Supervivencia media de 14 mesesSupervivencia media de 14 meses
MielodisplasiaMielodisplasia
Clasificación Clasificación pronósticapronóstica internacionalinternacional
ScoreScore 00 00 1.01.0 1.51.5 2.02.0
% blastos% blastos < 5 5< 5 5--10 10 -- 1111--20 2120 21--3030
CariotipoCariotipo Bueno/ Intermedio / Malo Bueno/ Intermedio / Malo
CitopeniaCitopenia 0/1 2/30/1 2/3
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MielodisplasiaMielodisplasia
Clasificación Clasificación pronósticapronóstica internacionalinternacional
Clasificación Baja Inter 1 Inter 2 altaClasificación Baja Inter 1 Inter 2 alta
�� ScoreScore 0 0.50 0.5--1.0 1.51.0 1.5--2.0 >2.52.0 >2.5
�� Pacientes % 31 39 22 8Pacientes % 31 39 22 8
�� Intervalo a 9.4 3.3 1.1 0.2Intervalo a 9.4 3.3 1.1 0.2
Leucemia (años) Leucemia (años)
�� Mediana Mediana 5.75.7 3.5 1.2 0.43.5 1.2 0.4
sobrevida (años)sobrevida (años)
MielodisplasiaMielodisplasia: Tratamiento: Tratamiento
Terapia de
Sostén
Terapia de
Sostén
InmunosupresoresInmunosupresores Inhibidores de Inhibidores de CKsCKs
Inhibidores Inhibidores AngiogénesisAngiogénesis
Quimioterapia Bajas DosisQuimioterapia Bajas DosisQuimioterapia IntensivaQuimioterapia Intensiva
Transplante de Médula ÓseaTransplante de Médula Ósea
Inhibidores Inhibidores MetilaciónMetilación
Trióxido de ArsénicoTrióxido de Arsénico
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MielodisplasiaMielodisplasia: Tratamiento: Tratamiento
Terapia de
Sostén
Terapia de
Sostén
EritropoietinaEritropoietina
F.CrecimientoF.Crecimiento(G o GM(G o GM--CSF)CSF)
Transfusión GRTransfusión GR
Manejo InfeccionesManejo Infecciones
MielodisplasiaMielodisplasia: Tratamiento: Tratamiento
Quimioterapia Bajas DosisQuimioterapia Bajas Dosis
Citarabina (Ara-C)•Respuesta hasta 30% •Randomizado Fase III vs T. Sostén sin diferencia en SG
Melfalán•35-40% respuesta en AREB•Sobrevida 27 meses en respondedores. 6,5 meses resto
TOXICIDAD
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MielodisplasiaMielodisplasia: Tratamiento: Tratamiento
Inhibidores Inhibidores AngiogénesisAngiogénesis
Talidomida•Claro efecto demostrado en Mieloma Múltiple •Inhibe producción de TNFα (monocitos – T Helper)•2001: 15/51 (29%) Reducción de req. Transfusional•Efecto modesto o nulo en otras líneas
Lenalidomida y otros•Análogos 10 a 1,000 veces más potentes•Sobrevida 27 meses en respondedores. 6,5 meses resto
QuimioterapiaQuimioterapiaRadioterapiaRadioterapia
GG--CSFCSF GMGM--CSFCSF
Quimioterapia de Alta Dosis conQuimioterapia de Alta Dosis conRescate Rescate HematopoiéticoHematopoiético(TMO)(TMO)
Aplasia MedularAplasia MedularNeutropeniaNeutropenia InfecciónInfección
GVHGVH
RiesgoRiesgoMortalidadMortalidad
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Reconocimiento de nuevos “Reconocimiento de nuevos “TargetsTargets””
L.MieloblásticaL.Mieloblástica CD13CD13
CD117CD117 MPOMPO
CD33CD33CD33CD33
CD33CD33
CD33CD33
CD33CD33
CD33CD33
CD33CD33
MYLOTARGMYLOTARGURGURG
SnifSnif
Oncogénesis: modelo terapéutico
t(9;22)t(9;22)CrCr. . PhiladelphiaPhiladelphia
BCR/ABLBCR/ABL
TirosinaTirosina KinasaKinasa
Activación Ciclo CelularActivación Ciclo Celular
IMATINIBIMATINIB
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Biología Molecular en Hemopatías
MicroarraysMicroarrays
DC
G
LLC
A+BA+BC+DC+D
A+BA+BC+DC+D
Resistance/suboptimal response
HIV models
OncogénesisOncogénesis: Modelo de Terapia: Modelo de Terapia
“Biológicamente Orientada”“Biológicamente Orientada”
21
Muchas GraciasMuchas Gracias