1Tema 11: La mutación
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Deberán quedar bien claros los siguientes puntos
Mutación en el DNA Mutación vs daño genético Espontánea vs inducida Somática vs germinal Aleatoria vs dirigida: test de fluctuación Tasas y frecuencias de mutación Base molecular de la mutación espontánea Mutagénesis química y física
Reparación del DNA
Mutación y cáncer
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Daño y mutación en el DNA
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Mecanismos de reparación del DNA
•Christopher J. Lord & Alan Ashworth Nature 481, 287–294 (19 January 2012) doi:10.1038/nature10760
G
C
Mutación mínima en el nivel molecularCambio de un único nucleótido
5
6
Copy number variation
Short tandem repeats
7
Espontánea vs inducida
Somática vs germinal
Mutación
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Aleatoria vs dirigida: test de fluctuación (Luria & Delbrück 1943)
Mutación: ¿aleatoria o dirigida a la adaptación?
Luria, S. E., and Delbrück, M. 1943. Mutations of bacteria from virus sensitivity to virus resistance. Genetics, 28:491-511.
17 generaciones
Placas con fago T1
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Aleatoria vs dirigida: test de fluctuación
Mutación: ¿aleatoria o dirigida a la adaptación?
Tasas y frecuencias de mutación espontáneas
Frecuencia por gen (gameto o replicación) (10-4-10-8)
Por nucleótido (10-8 - 10-9)
Estimas recientes en humanos muestran que hay nuevas 75 mutaciones por genoma haploide y generación, que equivale a una tasa de mutación de 2.3 × 10-8 por bp.
Frec. mutación: 2/8Tasa mutación: 1/7
(número de divisiones celulares = número células finales - 1)
Mutación
• Una mutación es un cambio estable y heredable en el materialgenético.
• La mutación es la fuente última de toda variación genética, puesgenera variación de novo. La mutación es un factor que aumenta ladiversidad genética en las poblaciones.
• Variación por mutación. Variación de novo
• Variación por recombinación genética -> Barajamiento de lavariantes preexistentes. Nuevas combinaciones de haplotipos.
• Las mutaciones no tienen ninguna dirección respecto a la adaptación ofunción del gen, son aleatorias, no dirigidas (test de fluctuación), comoun cambio al azar de una letra por otra en un texto.
•Este cambio suele producir una falta de significado, y por eso unamayoría de mutaciones que afectan a la función de una secuencia sondeletéreas (enfermedades). Pero a veces ciertos cambios puedenintroducir nuevos significados, permitiendo nuevas funciones (materiaprima de la evolución).
Mutación genética (resumen diapositivas previas)
ACAAGCGA
mutación
Recombinación genera diversidad haplotípica
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Cambios en el nivel de un nucleótido (puntuales) del DNA:
Inserción: + A-T TGGTCGTAT TGGTCAGTATACCAGCATA ACCAGTCATA
Deleción: - G-C TGGTCGTAT TGGTCATATACCAGCATA ACCAGTATA
Sustitución: Transición: A-T -> G-C; G-C-> A-T; C-G -> T-A; T-A -> C-G Transversión: AT->CG, … (8 posibilidades)
Mutación en el DNA
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Consecuencias de la mutación puntual en la región codificadora
Mutación sin sentido
Mutación de cambio de
sentido (mutación no
sinónima)
Desplazamiento de marco de
lectura
Base molecular de la mutación espontánea
Errores espontáneos durante la replicación
• Las formas tautoméricas (producen transiciones)
• Alineamiento incorrecto
Lesiones espontáneas del DNA
•Despurinación (pérdida enlace glucosídico azúcar)
•Desaminación (pérdida grupo amino)
•Daño por oxidación: radicales hidroxilos, superóxido, peróxido de hidrógeno
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Emparejamiento entre las bases normales
La tautomería
Tautómeros: Isómeros de compuestos químicos que se interconviertenfácilmente y se encuentran en equilibrio químico
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La formas raras dan lugar a bases apareadas de manera incorrecta
La tautomería
Forma tautoméricade la citosina
Forma tautoméricade la timina
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Bases apareadas de manera incorrecta
La tautomería
Forma tautoméricade la adenina
Forma tautoméricade la guanina
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Los desplazamientos tautoméricos causan mutaciones
La tautomería
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C CC
ATCCC CCCCCCCTACTAGGG GGGGGGGATGATCCCCCCCCCCCCCTAC
Errores espontáneos durante la replicación
• Alineamiento incorrecto
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Despurinización del DNA
Lesiones espontáneas del DNA
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Desaminación del DNA
Lesiones espontáneas del DNA
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Acción de los radicales libres sobre el DNA
Lesiones espontáneas del DNA
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Análogos de bases
5-bromouracilo -> análogo a la timina -> aparea con Guanina además de Adenina
2-aminopurina -> análogo adenina -> aparea Timina o Citosina
Mutaciones inducidas por agentes químicos
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Agentes químicos
Modificación de bases inducidas químicamente (genera emparejamientos incorrectos)
Óxido nitroso (desamina), metilmetano sulfonato (agentealquilante),…
Mutaciones inducidas por agentes químicos
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Agentes químicos
Agentes intercalantes: moléculas planas que se intercalan en el DNA
Proflavina, bromuro de etidio, dioxina
Mutaciones inducidas por agentes químicos
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Agentes físicos
No ionizante -> UV -> Dímeros de timina
Mutaciones inducidas por agentes físicos
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Agentes físicos
Radiaciones ionizantes
Roturas cromosómicas - roturas de doble cadena (efectos letales)
Apareamiento incorrecto – roturas del enlace n-glucosídico
Mutaciones inducidas por agentes físicos
Reparación directa:
• DNA fotoliasa revierte dimerización
• Transferasas
Reparación por escisión
•Por escisión de bases modificadas
•Por escisión de nucleótidos (distorsiones doble cadena como los aductos de dímeros timina, errores de más de una base)
•Emparejamientos incorrectos durante la replicación
Reparación postreplicativa
Reparación propensa a error (SOS en bacterias)
Reparación de roturas de doble cadena
Mecanismos de reparación del DNA
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Reparación directa
DNA fotoliasa: revierte los dimeros de timina – fotorreactivación
Transferasas de grupos alquilo: eliminan los grupos alquilo generados por mutágenos (metanosulfonato de etilo, nitrosoguanidina)
Mecanismos de reparación del DNA
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Mecanismos de reparación del DNA
Síndrome de Werner
Mutación en el gen WRN, que codifica una helicasa
que participa en la estructura del tapón teloméricoSíndromes humanos asociados con defectos en los
mecanismos de reparación del DNA
Genética del cáncer
El cáncer es una consecuencia fenotípica de mutaciones somáticas
Crecimiento incontrolado clon celular -> Metástasis. Selección natural entre células somáticas de un organismo que escapan al control del organismos
Tipos: •Leucemia (glóbulos blancos)•Linfoma (linfocitos)•Sarcoma (mesodermo: huesos, músculos)•Carcinoma (epitelio: piel, glándulas, mama) 85% cánceres
Teoría mutacional y teoría vírica
Fusión: Mutaciones somáticas
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Evolución de un cancer:Carcinoma in situ y Carcinoma invasivo
https://science.education.nih.gov/supplements/webversions/CellBiology/guide/understanding1.html
Genética del cáncer
Metástasis
Genética del cáncer
Metástasis DesdiferenciaciónTransición
Epitelio - Mesénquima
Genética del cáncerCausas genéticas
Tres tipos de genes:
•Oncogenes: promueven proliferación celular (protooncogén). Muy conservados evolutivamente. Patrón autosómico dominante
•Genes supresores de tumores (TS): Inhiben la proliferación celular. Patrón autosómico recesivo. (P53, el guardián del genoma –se expresa ante la falta de oxígeno, toxicidad ambiental, daños DNA)
•Genes mutadores: genes que aumentan la tasa de mutación del conjunto del genoma
Metáfora del autobús•Acelerador = protooncogén•Freno = TS genes•Saboteador = genes mutadores
Causas ambientales
Enlaces de interés
Prof. Antonio Barbadilla
• Muller, Hermann J. 1927. Artificial transmutation of the gene. Science, 46:84-87. En este artículo se demuestra que los rayos X producen mutaciones génicas y cromosómicas
• Luria, S. E., and Delbrück, M. 1943. Mutations of bacteria from virus sensitivity to virus resistance. Genetics, 28:491-511. El test de fluctuación. Unos de los experimentos más elegantes de la genética
• El factor suerte del cáncer (El País 1 enero 2015)
• Evolution of a cancer (https://science.education.nih.gov/supplements/webversions/CellBiology/guide/understanding1.html)
• Libro divulgación: The emperor of all maladies: a biography of cancer. 2014. Siddhartha, M. Versión en español editorial Taurus
Sobre Cáncer