Regulacin endocrina del metabolismo fosfoclcico
Objetivos:
Regulacin de Ca2+ y PO43- en el LEC
PTH: qumica, efectos, regulacin de su secrecin
Vitamina D: activacin, funcin
Calcitonina
Homeostasis del fosfato: factor de crecimiento fibroblstico 23
Trastornos en el metabolismo de calcio:
Hipersecrecin de PTH
Hiposecrecin de PTH
Deficiencia de vitamina D
COMPARTIMENTOS
CALCIO99% HUESOS Y DIENTES (Reservorio):
99% estructura estable fase mineral1% fcilmente intercambiable
1% interior celular (citoplasma y orgnulos)0,1% LEC (9,4 mg/dl2,4 mM)
REGULACIN PRECISA
(EXCITABILIDAD)
FOSFATO85% hueso (fase mineral)14% intracelular1% LEC
REGULACIN MENOSPRECISA
Funciones fisiolgicas del Ca plasmtico Excitabilidad neuromuscular
Hipocalcemia: excitabilidad neuromuscular
Hipercalcemia: depresin neuromuscular
Transmisin del impulso nervioso
Acoplamiento excitacin-contraccin m. liso y cardiaco
Exocitosis de NTs, hormonas peptdicas y catecolaminas
Mantenimiento uniones estrechas intercelulares
Coagulacin sangunea
Segundo mensajero
Mantenimiento funcional e integridad de dientes y huesos
Motilidad celular, accin de los cilios
Ca en el hueso Matriz orgnica extracelular u
osteoide (colgeno tipo I y sustancia fundamental) y cristales de hidroxiapatita (sales de fosfato clcico precipitadas)
Clulas: Osteoblastos: secretan la matriz
orgnica para el depsito de fosfato clcico
Osteocitos: osteoblastos aprisionados entre el hueso formado (en reposo)
Osteoclastos: reabsorben hueso formado por secrecin de enzimas proteolticas que digieren la matriz orgnica y cidos que disuelven las sales minerales
Osteoblastos y precursores
RANK ligand (RANKL) Osteoprotegerina (OPG)
Macrfagos/osteoclastos
RANK
accin osteoclastos (> que la de osteoblastos)
Supresin de apoptosis de osteoclastos
Diferenciacin de macrfagos en
osteoclastos
masa sea
La unin de RANKL a OPG hace que no est disponible para unirse a RANK
Bloquea la accin de RANK sobre los osteoclastos
accin osteoclastos (< que la de osteoblastos)
masa sea
secretan secretan
Deposicin seaResorcin sea
R
E
M
O
D
E
L
A
D
O
S
E
O
Estrgenos
Calcio plasmtico y efectos del pH
DIFUSIBLE
pH fisiolgico alcalosis
Protenas-H+ protenas-Ca++
Hipocalcemia permeabilidad Na+
TETANIA
~1,2 mM
tejidos no seos
LEC
150-200 mg/da
90 % reabsorcin (TP, asa Henle)
INGESTA 1000 mg/da
35% (350 mg)
Heces (900 mg/da)
Secreciones pancretica, entrica y biliar (250 mg/da)
10 % reabsorcin por regulacin hormonal (TD, TC)
Absorcin y excrecin de Ca
Absorcin epitelial intestinal y reabsorcin renal de Ca
ParacelularTranscelular*
Absorcin intestinal: TRPV6 calbindina D9K NCX y PMCa
Absorcin renal: TRPV5/6 calbindina D9K y D28K NCX y PMCa
*regulada hormonalmente
TRP: transient receptor potential
COMPARTIMENTOS
CALCIO0,1% LEC (9,4 mg/dl2,4 mM)1% interior celular (citoplasma y orgnulos)~99% HUESOS Y DIENTES (Reservorio):
99% estructura estable fase mineral1% fcilmente intercambiable
REGULACIN PRECISA
(EXCITABILIDAD)
FOSFATO85% hueso (fase mineral)14% intracelular1% LEC
REGULACIN MENOSPRECISA
Funciones fisiolgicas del fosfato plasmtico
Mantenimiento pH
Estructura de cidos nucleicos y fosfolpidos
ATP
Hueso
Transporte
Absorcin y excrecin de fosfatoIngesta: 1400 mg/daAbsorcin intestinal: 80% (resto excrecin heces combinado con Ca)
Absorcin y excrecin de fosfatoExcrecin urinaria (15%)Reabsorcin tubular (85%): cotransportador Na/Pi
(NPT2a y NPT2c) regulado hormonalmente
Ca
LEC (0,1%)
Intestino
hueso
rin
Regulacin niveles de Ca
REGULACIN DE LA CALCEMIA (fosfato)
PARATOHORMONA
VITAMINA D
CALCITONINA
FACTOR DE CRECIMIENTO FIBROBLSTICO 23
Glndulas paratiroides: parathormona
Histologa glndula paratiroides
Producen PTH
??
Qumica de la PTH
-34Vida media ms larga
(con cromogranina A)
Pre-pro-PTH
pro-PTH
PTH
Regulacin de la secrecin de PTH por los niveles de Ca++
CaSR
Mecanismo de accin: receptores PTH
Receptores de membrana acoplados a protenas Gs y Gq que activan AC y PLC
PTH-1R: rin, huesoPTH-R2: cerebro y pncreas
Osteocyte
Osteon
Blood vessel
from marrow
Central
canal
Vessel in central canal
Canaliculi
Lamella
Central
canal
ORGANIZACIN DEL HUESO
Outer
surface
Osteocyte
Canaliculi
Osteocytic
osteoblastic bone
membrane
Mineralized
bone (stable
pool of Ca2+)
Bone fluid
(labile pool of Ca2+)
Osteoblast
Blood vessel
Central canal
Lamellae
Osteoclast
Osteoblast
In canaliculi In central canal
Mineralized bone:stable pool of Ca2+
Bone fluid:labile poolof Ca2+
Plasma
Fast exchange
= Membrane-boundCa2+ pump
Osteocytic-osteoblastic bone membrane
Efectos de la PTH: hueso Efectos inmediatos - efectos rpidos: activa las bombas de Ca
de la mb. sea osteoctica-osteoblstica hacia el plasma
Ca2+ Ca2+
In canaliculi In central canal
Mineralized bone:stable pool of Ca2+
Bone fluid:labile poolof Ca2+
Plasma
Osteocytic-osteoblastic bone membrane
Efectos de la PTH: hueso Efectos lentos: estimulacin de osteoclastos (disolucin del
hueso)
Slow exchange(Bonedissolution)
Si la hipocalcemia persiste, la PTH estimula a los precursores de osteoblastos para incrementar la
produccin de RANKL y factor estimulante de colonias de macrfagos (M-CSF) y disminuye la de
osteroprotegerina, estimulando la accin de los osteoclastos resorcin sea
+ + -
Efectos lentos: estimulacin de osteoclastos
Otros efectos de la PTH sobre los niveles de Ca : renales (directos) e intestinales (indirectos)
Efectos renales e intestinales de la PTH sobre los niveles de fosfato: reabsorcin
La PTH va PKA estimula la fosforilacin de NHERF-1 y origina su disociacin del transportador Npt2a, con internalizacin del mismo incrementndose la excrecin urinaria de fosfato
Resumen de los efectos de la PTH
Efectos sobre el hueso Efectos renales Efectos sobre el intestino
PTHrP (hormona relacionada con la PTH)
EFECTOS: hormonales/paracrinos
Hormona calciotropa durante el desarrollo fetal y la lactancia. Transporte de calcio a travs de la placenta. Accin paracrina: proliferacin, diferenciacin en tejido fetal y adultoRelajacin msculo liso vascular y uterino (receptores de estiramiento)SNC: neuroprotector ?
PTH
calcitriol
RIN
TRACTODIGESTIVO
colesterol
Luzdel sol
Colecalciferol-Vit D3
Colecalciferolde la dieta
HGADO
Formaintermedia
Estmulo de absorcin de
calcio y fosfato
Vitamina D
1-hidroxilasa
La hormona D activa (1,25-dihidroxicolecalciferol -calcitriol) se produce en el rin a partir de un producto intermedio (25-hidroxicolecalciferol) producido en el hgado
Mecanismo de accin de la Vitamina D: VDR y mVDR
Receptor nuclear
Receptor de membrana?
DBP: Vit D-binding protein
Efecto de la vitamina D sobre la absorcin intestinal y la reabsorcin renal de Ca:
Aumenta la expresin de las protenas transportadoras TRPV6 y TRPV5, de calbindinas y de las protenas de extrusin de Ca (NCX y PMCa)
Efecto de la vitamina D sobre el hueso: la respuesta a la PTH y acZvidad osteoclastos
La vitamina D tb. aumenta la absorcin intestinal de fosfato
Relieves Plasma Ca2+
Parathyroid glands
PTH
BoneKidneys
Renal tubularCa2+ reabsorption
Activationof vitamin D
Mobilization of Ca2+ from bone
Intestine
Urinary excretionof Ca2+
Absorption of Ca2+ in intestine
Plasma Ca2+
Increased reactivity of bone to PTH
Calcitonina Producida por las cls. C (parafoliculares) de la
glndula tiroides ( 0,1% de la glndula)
Calcitonina (32 aa) CGRP (37 aa)
ESTRUCTURAY
SNTESIS
Receptor: GPCR AMPc/PKA (rin)PLC/PKC (hueso)
136 aa
(hipotlamo)
La secrecin de calcitonina tambin se regula por los niveles de calcio
Disminuye los niveles de Calcio por originar su deposicin en el hueso
Efectos de la calcitonina
-
Reduce la reabsorcin renal de Ca y fosfato
Efecto antagonista con la PTH
Efectos de la calcitonina
Feedback Loop Negative feedback in calcium
homeostasis. (1) A rise in blood Ca2+ causes release of calcitonin from the thyroid gland, promoting Ca2+
deposition in bone and reducing reabsorption in kidneys.
(2) A drop in blood Ca2+
causes the parathyroid gland to produce parathyroid hormone (PTH), stimulating the release of Ca2+ from bone. PTH also promotes reabsorption of Ca2+ in kidneys and uptake of Ca2+ in intestines.
Producida por osteocitos y osteoblastos
Phosphate1,25(OH)2-D3
HOMEOSTASIS DEL FOSFATO
Factor de crecimiento fibroblstico 23
(FGF23)
Efecto de FGF23 sobre la reabsorcin renal de fosfato: inhibicin
HIPOFOSFATEMIA
Efecto de FGF23 sobre la secrecin de vit D: inhibicin
(-) 1--hidroxilasa (activa Vit D)(+) 24-hidroxilasa (inactiva Vit D)
HIPOFOSFATEMIA(tb hipocalcemia)
Efecto de FGF23 sobre la secrecin de PTH: inhibicin
Trastornos del metabolismo del Ca: secrecin de PTH
HiperparaZroidismo: Ca excitabilidad muscular y nerviosa Debilidad del hueso Clculos renales Trastornos digestivos
Hipoparatiroidismo: Ca Hiperexcitabilidad neuromuscular Posibles trastornos mentales Si PTH totalmente ausente: muerte
por espasmos de musc. resp.
Deficiencia de vitamina D
Por deficiente dieta, inadecuada respuesta de los tejidos o por no convertirse en la forma activa
Consecuencia: absorcin intestinal de Ca
La PTH mantiene los niveles de Ca a expensas del hueso: raquitismo (nios) osteomalacia (adultos)
Osteoporosis
Dficit de matriz sea orgnica y no falta de calcificacin ]RaquiZsmo u osteomalacia
Causas: Falta de tensin fsica sobre los huesos por inactividad Malnutricin profunda Falta de vitamina C Falta de secrecin de estrgenos por la menopausia (los
estrgenos estimulan los osteoblastos) Edad avanzada ( factores esZmulantes del crecimiento) Sndrome de Cushing (glucocorZcoides acZv osteoblastos)