UnidadUnidad de de InmunodeficienciasInmunodeficienciasIMIMIMIM--Hospital del MarHospital del Mar
Eduardo Eduardo LLóópezpez--GranadosGranadosMMéédicodico AdjuntoAdjunto
ServicioServicio InmunologInmunologííaaIMIMIMIM--Hospital del MarHospital del Mar
Marcia Dias Marcia Dias dada CostaCosta
MMéédicodico AdjuntoAdjuntoServicioServicio de de PediatriaPediatria
Hospital del MarHospital del Mar
Hospital del MarServicio de PediatriaMarcia Dias
Hospital del MarConsulta de Inmunología clínicaLaboratorio de Inmunología clínica
Bases moleculares de las Inmunodeficiencias primarias
Unidad de Inmunodeficiencias
Respuesta inmunitaria
Innata
Filogenéticamente más primitiva: vegetales y animalesBarreras, monocitos, macrófagos, células dendríticas, complementoActúa sobre el patógeno sin necesidad de selección Respuesta rápidaNo tiene memoriaFundamental en la repuesta inflamatoria (sepsis)
Primera línea de defensa
Marcia Dias
Adquirida
Exclusiva de vertebradosSelección clonal de Linfocitos , Ag específicosTardíaTiene memoriaProtección prolongadaNo participa en la patogénesis de sepsis
Respuesta inmunitaria
Marcia Dias
Complemento
Inmunidad innata y adaptativa
Macrófagos Polimorfonucleares
Linfocitos B
Linfocitos T
CPA
Barreras
Respuesta inmediataReconoce estructuras comunesDiversidad limitadaNo guarda memoria
Respuesta tardíaReconoce antígenos específicosDiversidad en teoría ilimitadaGuarda memoria
Linfocitos T CD4+ cooperador
Linfocitos T CD8+ citotóxico
+ -Linfocitos NK
INFINFγγ
INFINFγγ
Bacterias extracelulares
Parásitos
Eosinophils
ILIL--44ILIL--55ILIL--1313
Th1
Th2
Th1
Caso clínico 1:
Varón nacido a término tras embarazo normal, peso 3,1kg. 5m y 11 m, admitido en el hospital por neumonía (Haemophilus) que responden a antibióticos.Un episodio de OMA4º hijo de padres no relacionados, tres hermanas sanas
18m, pálido y delgado, peso y talla por debajo de 3er percentilInmunizaciones (dtp, Haemoph. Mening), Polio, Triple vírica
Caso clínico 2:
Varón nacido tras cesarea, peso 3,1kg. Hijo de padres no relacionados.4 sem absceso axilar que cura espontáneamente. Absceso de pared costal, que requiere incisión quirúrgico y tratamiento antibiótico. Fórmula 45 x 109/l, 90% Ntf
3 y 7 meses abscesos staphilococicos en mejilla y glúteo, requiriendo drenaje y ttoantibiótico.
Hasta los 2 años 5 admisiones por abscesos.
Historia familiar, 3 varones fallecidos por infecciones entre los 7 y los 3 a. Tres hermanas sanasVacunaciones completas
Exploración peso y talla debajo del 3er percentil.Adenopatias axilares e inguinales y hepatoesplenomegalia.
¿Que es una inmunodeficiencia
primaria?
Inmunodeficiencia:
Fallo en la generación de una respuesta inmune que proporcione una defensa eficiente y autolimitada frente a noxas ambientales, manteniendo la auto tolerancia
SistemaSistema
MenosMenoscomunescomunes
CCááncerncer
CCéélula Blula Banticuerpoanticuerpo
CCéélula Tlula TInmunidad celularInmunidad celular
Inmunidad especificaInmunidad especifica
FagocitosFagocitos ComplementoComplemento
Inmunidad innataInmunidad innata
InfecciInfeccióónn
PatPatóógenosgenoscomunescomunes
Tracto respiratorioTracto respiratorioSepsisSepsisTracto GITracto GI
ViriasisViriasis sistsistéémicamicaGastroenteririsGastroenteririsLinfoproliferaciLinfoproliferacióónn
LinfadenitisLinfadenitisInfecciInfeccióón cutn cutááneaneaAbscesos internosAbscesos internosEnfermedad GIEnfermedad GITracto urinarioTracto urinario
InfecciInfeccióón bacterianan bacterianasistsistéémicamicaEnfermedad Enfermedad autoIautoI
Bacterias piBacterias pióógenasgenasStaphylococciStaphylococciStreptococciStreptococciHaemophilusHaemophilus
OrgOrg. intracelulares. intracelularesVirusVirusCMV, CMV, AdenovirusAdenovirusHSV, HSV, SarampionSarampionMolluscumMolluscumBacterias piBacterias pióógenasgenasHongosHongosCandida, Candida, AspergillusAspergillusPneumocystisPneumocystis cariniicariniiProtozoosProtozoosCryptosporidiumCryptosporidium
BacteriasBacteriasStaphylococciStaphylococci((catalasacatalasa +)+)SerratiaSerratiaKlebsiellaKlebsiella, E , E ColiColiHongosHongosCandida, Candida, AspergillusAspergillus
Bacterias piBacterias pióógenasgenasStreptococciStreptococciNeisseriaNeisseria
EnterovirusEnterovirusOtras bacteriasOtras bacteriasSalmonellaSalmonellaCampylobacterCampylobacter
BacteriasBacteriasCampylobacterCampylobacterMycobacteriaMycobacteriaListeriaListeria
BacteriasBacteriasSalmonellaSalmonellaProteusProteusNocardiaNocardia
VirusVirusCMVCMVHSVHSV
RaroRaro Linfoma,Linfoma,leucemialeucemia
NoNo NoNo
INMUNODEFICIENCIA COMBINADA T Y B
Inmunodeficiencia combinada severa (IDCS)
INMUNODEFICIENCIA EN LA FORMACION DE ANTICUERPOS
OTROS SINDROMES BIEN DEFINIDOS
ENFERMEDADES POR DISREGULACION INMUNE
DEFECTOS CONGENITOS DE LA FORMACION O FUNCION DE FAGOCITOS
DEFECTOS DE LA INMUNIDAD INNATA
SINDROMES AUTOINFLAMATORIOS
DEFICIENCIAS DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
J Allergy Clin Immunol. 2007 Oct;120(4):776-94
Inmunodeficiencias primarias; Clasificación
Defectos moleculares asociados a IDP
J Allergy Clin Immunol. 2007 Oct;120(4):776-94
Inmunodeficiencias primarias; ClasificaciónMas de 150 síndromes de herencia Mendeliana se caracterizan o incluyenun componente de inmunodeficiencia primaria
Mutaciones en alrededor de 130 genes se asocian a inmunodeficiencia primaria
Inmunodeficiencia primarias: Aspectos históricos
Defectos naturales del sistema inmune
Enfermedades de identificación reciente (post antibióticos)
Ataxia-telangiectasia, Syllaba & Henner 1926
Agammaglobulinemia ligada al X, Bruton 1952
Defecto de fagocitosis enfermedad granulomatosa crónica, Berendes 1957
Defecto de complemento, Klempener 1965
Hitos en su tratamiento
Uso de inmunoglobulina humana, Bruton 1952
Transplante de médula ósea para inmunodeficiencia combinada severa, Gatti, 1968
Primer ensayo clínico con inmunoglobulina endovenosa, Ammann 1982
Uso de citocina para el tratamiento INFg para, EGC-Cooperative study 1991
Primera curación mediante terapia génica, Cavazanna-Calvo 2000
¿Cuándo sospechar una inmunodeficiencia primaria?
-Número anormalmente alto de infecciones sin razón aparente
Infecciones sinopulmonares recurrentesNeumonía con fiebreSinusitis documentada con pruebas de imagenOtitis media supurativa
-Meningitis y o sepsis
-Infecciones gastrointestinales
-Infección cutánea
-Infecciones en la misma localización, generalmente anatómico
Marcia Dias
¿Cuándo sospechar una inmunodeficiencia primaria?
- Infecciones poco frecuentes
- Infección normalmente leve que evoluciona de manera tórpida,
- Mala repuesta a tratamiento (necesidad de antibioterapia i.v.)
- Gérmenes poco comunes, oportunistas
- Infecciones extensas con escasos signos de respuesta inflamatoria o retardados (formación de pus, elevación de PCR…)
- Leucopenia o leucocitosis mantenidas
- Actualmente no hay pruebas de screening
Marcia Dias
Marcia Dias
Diagnóstico de las IDP
Descartar causas (más frecuentes) de susceptibilidad aumentada a infecciones *
Pediatra habitualSospecha diagnóstica
Pedi
atra
Pedi
atra
Inm
unIn
mun
óó log
olo
go
* causas de susceptibilidad aumentada a infecciones que no implican inmunodeficiencia
Anomalías circulatorias: Anemia falciforme, diabetes, cardiopatía congénita
Problemas obstructivos: Estenosis ureteral/uretral, asma bronquial, rinitis alérgica fibrosis quística
Defectos en tegumentos: Eczema, quemaduras, fractura craneal, conductos sinusales, abnormalidades ciliares
Enfermedad metabólica: Nefrosis, galactosemia, uremia
Factores microbiológicos inusuales: Sobre crecimiento bacteriano, infección crónica con organismo resistente, re infección continuada, inamdurez sistema inmune, guardería
Cuerpo extraño: Cateteres, shunt ventricular, aspiraciones
…… porque, las inmunodeficiencias son poco frecuentes!porque, las inmunodeficiencias son poco frecuentes!
Diagnóstico de las IDP
•Ha clínica, examen físico
Descartar causas (más frecuentes) de susceptibilidad aumentada a infecciones
Sospecha diagnóstica (pediatra habitual)
Pedi
atra
Pedi
atra
Inm
unIn
mun
óó log
olo
go
Historia clínica y examen físicoHistoria clínica- Tipo, frecuencia de infecciones. Respuesta a tratamiento- Tolerancia a vacunaciones (vivas atenuadas)- Diarrea crónica- Tetania, endocrinopatias idiopáticas- Historia familiar,
ConsanguineidadFamiliares con infecciones recurrentes/gravesFallecimientos tempranos por enfermedad infecciosa Historia de enfermedad autoinmune, alérgica severa, hematológica (citopenias y cancer)
Examen Físico:- Retraso ponderoestatural- Ausencia de amígdalas o nódulos linfáticos- Lesiones cutáneas: telangectasias, petequias, eczemas severos, etc.- Ataxia con telantgectasias, albinismo- Candidiasis bucal en >1 año- Ulceras bucales- Hepato-esplenomegalia, adenopatias
Diagnóstico de las IDP
•Ha clínica, examen físicoAnalítica general según edad * *
HemogramaNiveles de IgG, IgA, IgM
Descartar causas (más frecuentes) de susceptibilidad aumentada a infecciones
Sospecha diagnóstica (pediatra habitual)
Pedi
atra
Pedi
atra
Inm
unIn
mun
óó log
olo
go
* * Importancia de utilizar estándares ajustados a laedad del paciente
Ej: linfocitos, inmunoglobulinas, subclases y respuesta a bacterias encapsuladas
Diagnóstico de las IDP
Primaria vs. secundaria * * *
•Ha clínica, examen físicoAnalítica general según edad
HemogramaNiveles de IgG, IgA, IgM
Descartar causas (más frecuentes) de susceptibilidad aumentada a infecciones
Sospecha diagnóstica (pediatra habitual)
Pedi
atra
Pedi
atra
Inm
unIn
mun
óó log
olo
go
* * * La mayoría de las inmunodeficiencias son … secundarias!
PrimariaDefecto intrínseco (genético)
• Perdida de una proteína• Perdida de un tipo celular• Componente no funcional
• Congénita o adquirida
SecundariaEnfermedad o agente causante
• Malnutrición• Prematuridad• Malignidad (linfoide)• Infección • Drogas inmunosupresoras
• Adquirida
* Inmunodeficiencias secundarias
Enfermedad hereditaria y/o metabólica: Down, malnutrición,enteropatia pierde-proteínas, síndrome nefrótico
Inmunosupresión: radiación, drogas inmunosupresoras, esteroides
Infección: Rubeola congénita, exantemas víricos, VIH, CMV, EBV, micobacteria…
Enfermedad hematológica: Histiocitosis, leucemia, anemia aplásica, sarcoidosis
Cirugía : Esplenectomia
Miscelanea: LES, hepatitis crónica
…… porque, las inmunodeficiencias primarias son poco frecuentes!porque, las inmunodeficiencias primarias son poco frecuentes!
Pedi
atra
Pedi
atra
Inm
unIn
mun
óó log
olo
go
Diagnóstico de las IDP
Primaria vs. secundaria
•Ha clínica, examen físicoAnalítica genral según edad
HemogramaNiveles de IgG, IgA, IgM
Descartar causas (más frecuentes) de susceptibilidad aumentada a infecciones
Sospecha diagnóstica (pediatra habitual)
Serología frente a vacunaciones recibidas recientemente (infancia)Respuesta de anticuerpos específica a proteínas (tétanos, difteria) y polisacáridos (neumococo) pre- y
post- vacunación
Marcadores linfocitariosCD3, CD4, CD8 (linfos T), CD19 (linfos B), CD56 (NK)
Subclases IgG (>3 a)Respuesta proliferativa
Inmunofenotipaje T complejo
Explosión respiratoria del neutrófilo Proteínas y función
del complemento
Citotoxicidad
Estudios de citometria intracelularEstudios genéticos
Caso clínico 1:
Varón nacido a término tras embarazo normal, peso 3,1kg. 5m y 11 m, admitido en el hospital por neumonía (Haemophilus) que responden a antibióticos. Un episodio de OMA 4º hijo de padres no relacionados, tres hermanas sanas
18m, pálido y delgado, peso y talla por debajo de 3er percentilInmunizaciones (dtp, Haemoph. Mening), Polio, Triple vírica
Inmunoglobulinas: IgG 170 mg/dL (550-1000)IgA no detectable (30-80)IgM 7 mg/dL (40-180)
IgG no detectable frente a tet, Haemphilus, Polio, Sarampio, Rubeola
Linfocitos totales 3,5 (2,5-5,0) x109/l
Ausencia de linfocitos B
Comenzó tratamiento con gammaglobulina cada 3 semanas (400mg/kg)
Siguientes 7 años: Sano, peso y talla en percentil 30. un único episodio de OMA (4ª). Comienza tratamiento en casa con gammaglobulina subcutánea
Manifestaciones clínicas de inicioAgammaglobulinemia ligada al X
En el 66,1% de los pacientes una infección respiratoria
Caso clínico 2:Varón nacido tras cesarea, peso 3,1kg. Hijo de padres no relacionados.4 sem absceso axilar que cura espontáneamente. Abceso de pared costal, que requiere incisión quirúrgico y tratamiento antibiótico. Fórmula 45 x 109/l, 90% Ntf
3 y 7 meses abcesos staphilococicos en mejilla y gluteo, requiriendo drenaje y ttoantibiótico.Hasta los 2 años cinco admisiones por abcesos. Historia familiar, 3 varones fallecidos por infecciones entre los 7 y los 3 a. Tres hermanas sanasVacunaciones completas
Exploración peso y talla debajo del 3er percentil.Adenopatias axilares e inguinales y hepatoesplenomegalia.
Inmunoglobulinas: IgG 1780 mg/dL (550-1000)IgA 480 (30-80)IgM 200 mg/dL (40-180)
IgG a tetanos 89 (> 1.0 UI/ml), IgG difteria 3.0 (>0.6 UI7ml) Haemphilus, Polio, Sarampio, Rubeola
A los 7 años continua con abcesos a pesar de Cotrimixazol, profilaxis antifúngica, candidato a TMO haploindentico
Tratamiento de las IDP Importante diagnóstico precoz:
Evitar patología y daño tisular crónicoCalidad y esperanza de vida de los pacientesGasto sanitario
Terapia de substitución con gammaglobulina humanaAdministración: intravenosa/subcutánea, hospitalaria/domiciliaria
Antibioterapia: de refuerzo, profiláctica. En episodio agudo
Citocinas: INFγ en Enfermedad granulomatosa crónica
Transplante de progenitores hematopoyéticos: IDCS
Terapia génica: deficiencia de la cadena γ común
Administración: intravenosa hospitalaria
Administración: subcutánea domiciliaria
Terapia de substitución con gammaglobulina humana
•• MutaciMutacióón de un solo alelo de un par de genes autosn de un solo alelo de un par de genes autosóómicosmicos
•• Heterocigoto es afecto. Hombres y mujeres.Heterocigoto es afecto. Hombres y mujeres.
•• GenealogGenealogíía vertical.a vertical.
•• En general apariciEn general aparicióón mas tardn mas tardíía, fenotipo mas leve. a, fenotipo mas leve.
•• Mutaciones en receptores, Mutaciones en receptores, ligandosligandos estructuras...estructuras...
•• Conceptos de Conceptos de penetrancia y expresividad variablepenetrancia y expresividad variable
Inmunodeficiencias primarias; GenéticaTrastornos monogénicos
Herencia autosómica dominante
•• MutaciMutacióón en ambos n en ambos alelosalelos
•• Heterocigoto no es afecto. Hombres y mujeresHeterocigoto no es afecto. Hombres y mujeres
•• GenealogGenealogíía horizontala horizontal
•• Lo mas frecuente mutaciLo mas frecuente mutacióón en n en homocigosidadhomocigosidad en en descendencia de descendencia de progenitores consanguprogenitores consanguííneosneos
•• En general apariciEn general aparicióón temprana, fenotipo grave. n temprana, fenotipo grave.
•• ExpresiExpresióón mas uniformen mas uniforme
•• Mutaciones enzimas. Normalmente expresadas enMutaciones enzimas. Normalmente expresadas enexceso, la reducciexceso, la reduccióón al 50% no produce enfermedadn al 50% no produce enfermedad
Trastornos monogénicos
Herencia autosómica recesiva
Inmunodeficiencias primarias; Genética
•• Varones Varones hemicigotoshemicigotos para los genes del Xpara los genes del X
•• Mujeres portadoras Mujeres portadoras heterocigotasheterocigotas
•• TransmisiTransmisióón por ln por líínea maternanea materna
•• Gran numero de defectos identificadosGran numero de defectos identificados
•• InactivaciInactivacióónn sesgada del cromosoma Xsesgada del cromosoma X
Trastornos monogénicos
Herencia recesiva ligada al X
Inmunodeficiencias primarias; Genética
ClClíínicanicaINFECCIOSAINFECCIOSA
Antes del 4 mes. Antes del 4 mes.
Infecciones por gInfecciones por géérmenes oportunistasrmenes oportunistas
Diarreas. Diarreas. CandidiasisCandidiasis oral.oral.
NO INFECCIOSANO INFECCIOSA
Enfermedad injerto contra huEnfermedad injerto contra huéésped sped
Maternas (50%). Leve Maternas (50%). Leve ––diarrea, dermatitis...diarrea, dermatitis...
Transfusiones. Grave necrosis epidTransfusiones. Grave necrosis epidéérmica, aplasia.rmica, aplasia.
MalnutriciMalnutricióón, fallo del crecimienton, fallo del crecimiento
DiagnDiagnóósticostico
LINFOPENIA LINFOPENIA
TcTc LBLBNKNK
LBLB
NKNK
LBLBNKNK
CONDICIONES NORMALESCONDICIONES NORMALES
DEFICIENCIA DE ADADEFICIENCIA DE ADA
γγCC, JAK 3, JAK 3
RAG, KU, DNARAG, KU, DNA--PKPK
CD3, IL7RaCD3, IL7Ra……..
MUTACIONES EN UN GENMUTACIONES EN UN GEN
MMÚÚLTIPLES FENOTIPOSLTIPLES FENOTIPOS(presentaci(presentacióón tn tíípica/atpica/atíípica)pica)
UN FENOTIPO CLUN FENOTIPO CLÍÍNICONICO
MUTACIONES EN MUTACIONES EN GENES DIFERENTESGENES DIFERENTES
IDCS
TratamientoTratamiento
URGENCIA PEDIURGENCIA PEDIÁÁTRICATRICA
Pronostico muy malo Pronostico muy malo
Profilaxis de las infeccionesProfilaxis de las infeccionesAislamientoAislamiento
Gammaglobulina intravenosaGammaglobulina intravenosaEvitar transfusiones sin irradiarEvitar transfusiones sin irradiar
No vacunaciNo vacunacióón n agentes vivosagentes vivos
TMOTMOTerapia gTerapia géénicanica
SubstituciSubstitucióón proten proteíína (ADA)na (ADA)
SCID
Inmunodeficiencias primarias de la formación de anticuerpos
Defectos de la célula B
MatureMatureBB--cellcell
LargeLargePrePre BBPro BPro B
Ag
PLASMAPLASMACELLCELL
InmatureInmatureBB--cellcell
SmallSmallPrePre BB
µ, λ5, µ, λ5, IgIgα,α,IgIgββ BtkBtk, BLNK, BLNK
AgammaglobulinemiasAgammaglobulinemias(ALX y ARA)(ALX y ARA)
IgMIgD
SwitchedSwitchedmemorymemory
IgGIgA
IgE
SSííndrome ndrome HiperHiper IgMIgM
CD40L, CD40,NEMO, CD40L, CD40,NEMO, IIκκBBααAID, UNGAID, UNG
Inmunodeficiencia variable comInmunodeficiencia variable comúún, deficiencia de n, deficiencia de IgAIgA/subclases, /subclases, deficiencia especifica de deficiencia especifica de AcsAcs
ICOS, TACI, BAFFR, CD19
TransitionalTransitionalBB--cellcell
Síndrome autoinmune linfoproliferativo(ALPS)
Criterios diagnósticos *
Requeridos:Linfoproliferación crónica no maligna (adenopatias, esplenomegalia)Defecto de apoptosis inducida in vitro>=1% de linfos T TCR α/β CD4– CD8– en sangre periférica
Apoyan el diagnostico:Historia familiar aunque penetrancia incompletaAutoinmunidad / autoanticuerposCitopenias, tiroiditisHistología característicaMutaciones en Fas, Fas L, Caspasa 8 o 10 .
* ALPS Group, National Institutes of Health (NIH).
Defecto de adhesión leucocitaria
1 Caída retrasada del cordón2 Infecciones cutaneas3 Gingivitis
Defecto de migración a tejido y fagocitosis
AR
Condición Clínica distintiva Defecto funcional Herencia
Sd. Chediak-Highasi 1 Granulos gigantes2 Albinismo oculo-cutáneo parcial
Quimiotaxis y actividad Microbicida defectuosa
AR
Sd. de Hiper-IgEcon infeccionesrecurrentes
1 Facies tosca2 Candidiasis muco cutánea3 Niveles muy elevados IgE4 Abscesos pulmonares, neumatoceles5 Alteraciones óseas
Quimiotaxis alteradaDefecto humoral
AR
Enfermedad granulomatosacrónica
1 Abscesos con organismos catalasa+2 Formación de granulomas
Defecto en la explosión Respiratoria.Fallo en la destrucción de Staph.y hongos
Ligada xAR
Defectos de fagocitos
Inmunodeficiencias primarias; defectos funcionales
Susceptibilidad a micobacterias
Convencional vs. no convencional
Inmunodeficiencias convencionales
• Monogénicas• Anomalías inmunológicas detectables • Fenotipo raro y llamativo, que posibilita la identificación del
defecto
Inmunodeficiencias no convencionales
• Enfermedades con fenotipos menos severos o convencionales • Susceptibilidad a un tipo de infección muy concreto manifestaciones mas severas o recurrentes de infecciones en un individuo sano• Estudio inmunológico con solo pequeñas alteraciones
Genética de la enfermedad infecciosa
Eduardo Eduardo LLóópezpez--GranadosGranados
MMéédicodico AdjuntoAdjuntoServeiServei dd´́ImmunologiaImmunologiaIMIMIMIM--Hospital del MarHospital del Mar
GRACIAS!GRACIAS!