Uso de la heparina en poblaciones especiales
Ana Marco Rico
Hematología y HemoterapiaHospital General Universitario Alicante
HBPM (1)
• Ventajas HBPM frente a HNF�Seguridad�Eficacia�Biodisponibilidad�Menor monitorización�Respuesta anticoagulante persistente
HBPM (2)
• Las diversas moléculas de HBPM no son equivalentes�Distintas características fisicoquímicas y
biológicas
�No intercambiables entre sí
• Diferencias en indicaciones y posología
Tipo de heparina
AntiXa/IIa Biodisponibilidad
Pico de acción
Vida media
HNF 1:1 15-29% 40´-1´2h 45-60 min
HBPMBemiparinaTinzaparinaEnoxaparinaDalteparina
8:12,5:1,54:33:2
>90% 3-5h5,2h3h4h3-5h
Fondaparinux Inhibición selectiva anti-Xa
100% 3h 17h
Características generales de las heparinas y pentasacárido
Vías de eliminación de HBPM
• Enoxaparina y nadroparina ⇒⇒⇒⇒↑↑↑↑semivida tras dosis repetitivas en pacientes con IR�Existe una correlación lineal entre:
�↓ aclaramiento de creatinina�↑ niveles de actividad anti-Xa
• Tinzaparina: no correlación ni ↑↑↑↑ anti-Xa tras dosis repetitivas en pacientes con IR
� La diferencia podría deberse a un:– Mayor peso molecular– Doble vía de eliminación (Renal/RE)
Goudable et al. Nephron 1991; 59: 543-5Pautas et al. Drug Saf 2002; 25 (10): 725-33
Insuficiencia renal (1)
• Principal vía de eliminación de HBPM es la renal
• Prolongación vida media de HBPM• HNF⇒no ajuste de dosis• FG<30 ml/min⇒ajuste dosis HBPM• Datos limitados
• Monitorización anti-Xa: 3-4 horas tras HBPM
HBPM: estudios en IR
• Enoxaparina (40 mg/24 h-1 mg/kg/12 h)Cadroy Thromb Res 1991; Chow J Clin Pharmacol 2003.
• Nadroparina (171 UI/kg/24 h) Mismetti et al. Thromb Haemost 1998.
• Tinzaparina (4500 UI/24 h-175 UI/kg/24 h) Siguret et al. Thromb Haemost 2002 (n=30)Pautas et al. Drug Safety 2002. (n=200)Mahé et al. Thromb Haemost 2007. (comparativo vs enoxaparina, n=55)
Leizorovicz et al. Thromb Res 2011Siguret et al. J Thromb Haemost 2011. (n=87)
• Dalteparina (5000 UI/24 h–200 UI/Kg/24 h)Douketis et al. Arch Intern Med 2008.
Schmid et al. J Thromb Haemost 2009. • Bemiparina (3500UI/24h-115UI/kgr/24h)
Rico S et al. Thromb Res 2014
Seguimiento de laactividad anti-Xa
Insuficiencia renal (2)
• Dosis profilácticas• Enoxaparina 20 mg/24h si FG<30 ml/min• Tinzaparina y Dalteparina
�Monitorización clínica y biológica (anti-Xa) cuidadosa
�No ajuste posológico
• Bemiparina 2500 UI/24h si FG<30 ml/min
Bemiparina: si FG<30 ml/min: ajustar dosis al 75%
Mujer 71 años, ingresado en UCI por shock séptico. Intubada. Precisa de aminas vasoactivas. Peso:50 kg, dice que ha perdido 5 kg en 2 meses. Diagnosticado de TVP en EESS derec ha hace 3 semanas, recibía anticoagulación oral con AVK. Ante cedente de fractura de clavícula derecha hace 2 meses. En TAC torácico de ingreso actual se observa una nódulo mal definido d e 3 cm de diámetro en lóbulo superior de pulmón derecho.
En analítica del ingreso en UCI: FG: 25 ml/min, fun ción hepática normal, LDH:700, PCR:20 mg/dl, Hb:9.5 mg/dl, VCM:85 fl, Leucocitos 18.000/mm3 (90%N), Plaquetas :60.000/mm3
El paciente precisa HBPM
a) Enoxaparina 40 mg/24h
b) Enoxaparina 50 mg/12h, vigilar cifra de plaquetas. Si <50000, suspender HBPM.
c) Tinzaparina 10000 UI/24h, control anti-Xa. Vigilar cifra de plaquetas, si <50000, transfusión y HBPM misma dosis.
d) Bemiparina 10000 UI/24h. Vigilar cifra de plaquetas, si <30000, suspender HBPM.
CASO CLINICO: PREGUNTA 1
Mujer 71 años, ingresado en UCI por shock séptico. Intubada. Precisa de aminas vasoactivas. Peso:50 kg, dice que ha perdido 5 kg en 2 meses. Diagnosticado de TVP en EESS derec ha hace 3 semanas, recibía anticoagulación oral con AVK. Ante cedente de fractura de clavícula derecha hace 2 meses. En TAC torácico de ingreso actual se observa una nódulo mal definido d e 3 cm de diámetro en lóbulo superior de pulmón derecho.
En analítica del ingreso en UCI: FG: 25 ml/min, fun ción hepática normal, LDH:700, PCR:20 mg/dl, Hb:9.5 mg/dl, VCM:85 fl, Leucocitos 18.000/mm3 (90%N), Plaquetas :60.000/mm3
El paciente precisa HBPM
a) Enoxaparina 40 mg/24h
b) Enoxaparina 50 mg/12h, vigilar cifra de plaquetas. Si <50000, suspender HBPM.
c) Tinzaparina 10000 UI/24h, control anti-Xa. Vigilar cifra de plaquetas, si <50000, transfusión y HBPM misma dosis.
d) Bemiparina 10000 UI/24h. Vigilar cifra de plaquetas, si <30000, suspender HBPM.
CASO CLINICO: PREGUNTA 1
Edad avanzada
• Dosis profilácticas• Pequeños estudios prospectivos en pacientes>65 años
con IR• Bemiparina: no precisa ajuste• Enoxaparina (4000 UI/24h) vs tinzaparina (4500 UI/24h)1
�Tinzaparina⇒menor acumulación�No ↑hemorragia a dosis profilácticas
• Dalteparina2
�No acumulación significativa tras 6 días de profilaxis�No correlación entre niveles anti-Xa y sangrado1. Mahe et al. TH 20072. Tincani E. Haematologica 2006
Edad avanzada
• Dosis terapéuticas
• Estudio EXTRACT-TIMI25• Evalúa eficacia enoxaparina y HNF
• 17947 pacientes con SCASEST <75 años• 2532 pacientes con SCASEST >75 años
�Reducción de enoxaparina a 0,75 mg/kg/12h en ancianos con SCASEST mejora las complicaciones hemorrágicas
�No ajuste dosis otras HBPM
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
Normal Mild Moderate Severe
Renal function
CL
(L/h
r)
n = 53
n = 59
n = 50
n = 17
n = 179 pts TVP
dosis = 175 IU/kg
CrCL < 30 mL/min = 22% descenso Cl anti-Xa
TINZAPARINA
Actividad Anti-Xa en ancianos
Fossler MJ et al. AJHP 2000; 35:P-496E.
Mujer 71 años, ingresado en UCI por shock séptico. Intubada. Precisa de aminas vasoactivas. Peso:50 kgr, dice que ha perdid o 5 kgr en 2 meses. Diagnosticado de TVP en EESS derecha hace 3 semanas, recibía anticoagulación oral con AVK. Antecedente d e fractura de clavícula derecha hace 2 meses En TAC torácico de in greso actual se observa una nódulo mal definido de 3 cms de diámetro en lóbulo superior de pulmón derecho.
Iniciamos Tinzaparina 10.000 UI/24H. En analitica de control tiene FG: 25 ml/min, 80.000 plaquetas.
a) Anti-Xa:1.5. Mantenemos misma dosis de tinzaparina
b) Anti-Xa:1.5. Reducimos dosis de tinzaparina a 8000 UI/24H. Nuevo control anti-Xa en 2 días.
c) Anti-Xa:1.5. Suspendemos tinzaparina 3 días. Nuevo control anti-Xa entonces y valorar nueva pauta según resultados.
d) Como las plaquetas<100000, suspendemos tinzaparina. Reiniciaremos HBPM misma dosis cuando recupere plaquetas
CASO CLINICO: PREGUNTA 2
Mujer 71 años, ingresado en UCI por shock séptico. Intubada. Precisa de aminas vasoactivas. Peso:50 kgr, dice que ha perdid o 5 kgr en 2 meses. Diagnosticado de TVP en EESS derecha hace 3 semanas, recibía anticoagulación oral con AVK. Antecedente d e fractura de clavícula derecha hace 2 meses En TAC torácico de in greso actual se observa una nódulo mal definido de 3 cms de diámetro en lóbulo superior de pulmón derecho.
Iniciamos Tinzaparina 10.000 UI/24H. En analitica de control tiene FG: 25 ml/min, 80.000 plaquetas.
a) Anti-Xa:1.5. Mantenemos misma dosis de tinzaparina
b) Anti-Xa:1.5. Reducimos dosis de tinzaparina a 8000 UI/24H. Nuevo control anti-Xa en 2 días.
c) Anti-Xa:1.5. Suspendemos tinzaparina 3 días. Nuevo control anti-Xa entonces y valorar nueva pauta según resultados.
d) Como las plaquetas<100000, suspendemos tinzaparina. Reiniciaremos HBPM misma dosis cuando recupere plaquetas
CASO CLINICO: PREGUNTA 2
HBPM y obesidad
N=37, peso:101-165 kgr, tinzaparina:75 ó 175 UI/Kgr/24h
La dosificación de tinzaparina basada en el peso es apropiada en pacientes con pesos de hasta 165 kg.
N=28, IMC al menos de 35Enoxaparina ajustada al peso en dosis de 0,5 mg/kg/día es viable y produce niveles de anti-Xa dentro o cerca del intervalo de tromboprofilaxis.
Throm Haemost 2002; 87(5):817-823
Throm Res 2010; 125 (3): 220-223
HBPM y obesidad
La dosis de dalteparina de 7500 UI/24h es apropiada para la mayoría de los obesos mórbidos en tromboprofilaxis candidatos a cirugía bariátrica.
Baja incidencia de ETEV en ambos grupos, no ↓↓↓↓significativa a dosis altas
Obes Surg 2010; 20 (4): 487-491
Wien Klin Wochenschr2009; 125:454-458
Mujer 71 años, ingresado en UCI por shock séptico. Intubada. Precisa de aminas vasoactivas. Peso:50 kg, dice que ha perd ido 5 kg en 2 meses. Diagnosticado de TVP en EESS derecha hace 3 semanas, recibía anticoagulación oral con AVK. Antecedente de fractu ra de clavícula derecha hace 2 meses En TAC torácico de ingreso actu al se observa una nódulo mal definido de 3 cms de diámetro en lóbu lo superior de pulmón derecho.La paciente presenta buena evolución clinica, es ex tubada. Sube a planta. Se confirma cáncer de pulmón con metástasis hepáticas, pendiente decisión terapéutica.
En analitica de control tiene FG: 40 ml/min, plaquetas: 80.000/mm3.
a) Inicio de ACODb) Inicio de AVKc) Mantenemos tinzaparina 8000 UI/24H mientras dure la QTP. Control anti-Xa. d) Mantenemos tinzaparina 8000 UI/24h mientras dure la QTP. No precisa control anti-Xa.
CASO CLINICO: PREGUNTA 3
Mujer 71 años, ingresado en UCI por shock séptico. Intubada. Precisa de aminas vasoactivas. Peso:50 kg, dice que ha perd ido 5 kg en 2 meses. Diagnosticado de TVP en EESS derecha hace 3 semanas, recibía anticoagulación oral con AVK. Antecedente de fractu ra de clavícula derecha hace 2 meses En TAC torácico de ingreso actu al se observa una nódulo mal definido de 3 cms de diámetro en lóbu lo superior de pulmón derecho.La paciente presenta buena evolución clinica, es ex tubada. Sube a planta. Se confirma cáncer de pulmón con metástasis hepáticas, pendiente decisión terapéutica.
En analitica de control tiene FG: 40 ml/min, plaquetas: 80.000/mm3.
a) Inicio de ACODb) Inicio de AVKc) Mantenemos tinzaparina 8000 UI/24H mientras dure la QTP. Control anti-Xa.d) Mantenemos tinzaparina 8000 UI/24h mientras dure la QTP. No precisa control anti-Xa.
CASO CLINICO: PREGUNTA 3
Trombosis y cáncer
• Aproximadamente el 20% de pacientes con TVP idiopática padecen cáncer
• ETEV es la segunda causa de muerte en pacientes con cáncer
Prandoni et al. Blood 2002; 100:3484-3488.
Incidencia acumulada de ETEV en pacientes con cáncer
Recanalización de venas trombosadas con HBPM
Hull RD. Thromb Haemost 2013; 110: 14–22
¿Qué nos dicen las guías?
SITUACION ASCO NCCN ESMO ACCP SEOM
Tratamiento
Largo
Plazo
HBPM 6m
Indefinido
en cáncer
activo
HBPM
Indefinida en
cáncer activo
ó F. Riesgo
persistentes
HBPM 3-6m
Prolongada
en cáncer
activo.
HBPM 3-6
meses
Prolongada
en cáncer
activo.
HBPM
6
meses
Valora
r
Benef/
riesgos
Tratamiento ETEV en cáncer
Vitamin K antagonist (INR 2.0 to 3.0)
Control
Group LMWH
Dalteparin 200 IU/kg OD then ~150 IU/kg ODv
Innohep® 175 IU/kg ODLITEN=200
CANTHANOXN=146
Enoxaparin 1.5 mg/kg OD
CLOTN=672
5 – 7 days 1 month 3 months 6 months
CATCHN=900
Innohep® 175 IU/kg OD
Estudio mayor realizado en pacientes con cáncer y trombosis (n=900)
ESTUDIO CATCH
34 países
186 hospitales
Periodo de inclusión:31 Ago 2010 - 1 Nov 2013
Diseño Estudio CATCH
Pacientes con tumor activo y TVP sintomática
proximal y/o EPn=900;Randomizados1:1
Tinzaparina 175 Anti-Xa IU/kgUna vez/día
n=450
6 Meses30 días
Seguimiento
Warfarina –INR (2–3); tras tratamiento inicial con
Tinzaparina una vez al día durante 5–10 d
n=450
Lee et al. BMC Cancer 2013; 13: 284
Diseño: Estudio PhIII. randomizado, multicéntrico, abierto.
� Estratificación: Tumor ( Metastásico , no Metastásico, Hematológico)Región geográfica: Canadá+Europa E/W,Asia, America del Sud)Historia previa de ETV ( si o no)
Estudio CATCH
Lee et al. BMC Cancer 2013; 13: 284
• ETEV sintomática
• Cáncer activo (sólido o hematológico)
Diagnosticado en los últimos 6 meses - o
Enfermedad metastásica, tumor localmente avanzado o recidivante - o
En tratamiento durante los últimos 6 meses - o
Pacientes con cáncer hematológico que no esté en remisión completa.
• ≥≥≥≥ 18 años
• ECOG 0, 1 o 2.
ECOG: Easter cooperative oncology group
• Esperanza de vida < 6 meses.• Carcinoma basocelular o cáncer
cutáneo no melanoma como único diagnóstico neoplásico.
• ClCr ≤20 ml/min.
• Antecedentes de TIH
• Anticoagulación durante más de 72 h antes de la pre-aleatorización
.• Tratamiento anticoagulante en el
momento de sufrir el TEV.
CRITERIOS INCLUSION CRITERIOS EXCLUSION
ETEV recurrente
0
2
4
6
10
12
Días post-randomización0 30 60 90 120 150 180
Pro
babi
lidad
ET
EV
rec
urre
nte
(%)
14
8
tinzaparina, 6.9% ( n= 31)
Reducción riesgo = 35%HR 0.65 (95% CI 0.41–1.03)
Wald’s test p = 0.07
Lee A. Annual Meeting Abstracts Blood 2014, Abstract LBA-2.
Warfarina 10%(n=45)
Eventos hemorrágicos
innohep ®
(n=449)warfarina(n=451)
Eventos hemorrágicosNúmero
de pacientes
%N
eventos
Número de
pacientes
%N
eventos
Sangrado mayor 13 2.9 17 12 2.7 12
Sangrado clínicamente relevante no mayor*
50 11.1 67 73 16.2 93
Sangrado leve 74 16.5 105 54 12.0 78
número de sangrados total 189 183
Número de pacientes 116 25.8 116 25.7
* diferencia estadísticamente significativa (p=0.027)
A.Lee. Annual Meeting Abstracts Blood 2014, Abstract LBA-2.
NEJM 2003; 349: 146-153.
ESTUDIO CLOT
NEJM 2003; 349: 146-153.
NEJM 2003; 349: 146-153.
Predictores de recurrencia
• La suspensión de la anticoagulación dependeráde “predictores de riesgo”
• Trombosis venosa residual
• Trombosis venosa previa• Dímero D• Localización cáncer y estadio
• Quimioterapia: Bevacizumab, EPO, cisplatino, lenalidomida, talidomida…
• Índice de masa corporal
Mujer 71 años, ingresado en UCI por shock séptico. Intubado. Precisa de aminas vasoactivas. Peso:50 kgr, dice que ha perdid o 5 kgr en 2 meses. Diagnosticado de TVP en EESS derecha hace 3 semanas , recibía anticoagulación oral con AVK. Antecedente de fractu ra de clavícula derecha hace 2 meses En TAC torácico de ingreso actu al se observa una nódulo mal definido de 3 cms de diámetro en lóbu lo superior de pulmón derecho .
La paciente ha completado la QTP, han pasado 4 mese s desde el diagnóstico. Se objetiva RP por pruebas de imagen. En eco doppler de control no se identifica TVP.
a) Mantenemos tinzaparina 8000 UI/24 horas mientras persista cáncer activo.
b) Como ha completado QTP y no se objetiva TVP por eco doppler, suspendemos tinzaparina. Vigilar factores de riesgo de trombosis.
c) Como no se objetiva TVP, suspendemos tinzaparina e iniciamos antiagregación con AAS 100 mg diarios.
d) Reinicio de AVK.
CASO CLINICO: PREGUNTA 4
Mujer 71 años, ingresado en UCI por shock séptico. Intubado. Precisa de aminas vasoactivas. Peso:50 kgr, dice que ha perdid o 5 kgr en 2 meses. Diagnosticado de TVP en EESS derecha hace 3 semanas , recibía anticoagulación oral con AVK. Antecedente de fractu ra de clavícula derecha hace 2 meses En TAC torácico de ingreso actu al se observa una nódulo mal definido de 3 cms de diámetro en lóbu lo superior de pulmón derecho .
La paciente ha completado la QTP, han pasado 4 mese s desde el diagnóstico. Se objetiva RP por pruebas de imagen. En eco doppler de control no se identifica TVP.
a) Mantenemos tinzaparina 8000 UI/24 horas mientras persista cáncer activo.
b) Como ha completado QTP y no se objetiva TVP por eco doppler, suspendemos tinzaparina. Vigilar factores de riesgo de trombosis.
c) Como no se objetiva TVP, suspendemos tinzaparina e iniciamos antiagregación con AAS 100 mg diarios.
d) Reinicio de AVK.
CASO CLINICO: PREGUNTA 4
Gracias por vuestra atención¡¡¡