wjaracrvcompe Slide Nordm1
Aseguramiento de la calidad I
QF Wily Jara
Validacioacuten del sistema de control ambiental
wjaracrvcompe Slide Nordm2
Definicioacuten de un sala limpia (cleanroom)
Seguacuten la ISO 14644-12015
ldquoUn cuarto en la cual la concentracioacuten de partiacuteculas
en el aire esta controlado y la cual esta construida y
usada de una manera que minimiza la introduccioacuten
generacioacuten y retencioacuten de partiacuteculas dentro del
cuarto y en la cual otros paraacutemetros relevantes como
por ejemplo temperatura humedad y presioacuten estaacute
controlado tanto como sea necesariordquo
wjaracrvcompe Slide Nordm3
Consideraciones sobre el disentildeo de una planta de fabricacioacuten
Prevenir
el contacto
con el polvo
Prevenir
el contacto
con el humo
Aceptables
condiciones
de confort
contaminacioacuten cruzada
Proteger el
producto de la
Proteccioacuten de
la contaminacioacuten
ambiental
contaminacioacuten
Prevenir
del personal
Correcta
temperatura
y humedad
Evitar
las descargas
de polvo
Evitar
las descargas
de humo
Evitar
las descargas
de efluentes
PROTECCIOacuteN DEL
PERSONAL
PROTECCIOacuteN DEL
PRODUCTO
PROTECCIOacuteN DEL
MEDIO AMBIENTE
AMBIENTE DE
FABRICACIOacuteN GMP
Tres consideraciones principales para asegurar una instalacioacuten de
fabricacioacuten segura y productiva
wjaracrvcompe Slide Nordm4
Consideraciones del producto y del proceso
Regla nuacutemero uno de las BPMhellip
iexclCONOCER EL PRODUCTO
wjaracrvcompe Slide Nordm5
Validacioacuten de sistemas de control ambiental
wjaracrvcompe Slide Nordm6
Validacioacuten de sistemas de control ambiental
wjaracrvcompe Slide Nordm7
Calificacioacuten de Salas Limpias
Proveer que las condiciones ambientales
de las salas limpias que han sido
definidas en las especificaciones de
requerimiento de usuario (URS) se
cumplan siempre
wjaracrvcompe Slide Nordm8
PRUEBAS DE LA
CALIFICACIOacuteN OPERACIONAL
wjaracrvcompe Slide Nordm9
Calificacioacuten operacional (IQ )
Prueba de la operacioacuten del sistema HVAC contra
sus especificaciones funcionales
bull Prueba de integridad de filtros HEPA
bull Medida de la velocidad del flujo de aire
bull Medida de los diferenciales de presioacuten
bull Visualizacioacuten del flujo de aire
(comportamiento)
bull Tiempo de recuperacioacuten
wjaracrvcompe Slide Nordm10
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm11
bull Se utiliza para verificar que los filtros no
estaacuten defectuosos o dantildeados que no
hay escapes en el marco del montaje ni
en la superficie del filtro y que han sido
instalados correctamente
bull La prueba de desafioacute del aerosol se
realiza para asegurar la integridad y
eficacia
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm12
Fotoacutemetro
Compresora de aire
Generador de aerosol
Ducto de aire
Filtro HEPA
Manguera UPSTREAM (100 de concentracioacuten de aerosol)Manguera
DOWNSTREAM ( de fugas)
Muestreador de aire
ldquoScanning Proberdquo
La conexioacuten (DI 5-8mm) debe ingresar al ducto a una altura de 10 cm del filtro HEPA y en el ducto debe ubicarse en el centro del filtro
Techo
El ingreso de aerosol debe ubicarse a una distancia de por lo menos 10 veces el diaacutemetro del ducto con respecto al filtro HEPA
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm13
PROCEDIMIENTO
bull Se programa el equipo con las recomendaciones y especificaciones del filtro al cual se le va a realizar la prueba
bull Se inyecta aerosol con una concentracioacuten determinada antes del filtro
bull La prueba se realizara despueacutes del filtro a una distancia de aproximadamente 3 cm de la superficie del filtro
bull Monitorear con la pistola de muestreo comenzando por los extremos del filtro y en las uniones y despueacutes por toda la superficie del filtro
bull La velocidad con la cual se debe realizar la prueba es de 5 cmseg
bull Las fugas que se detecten deben ser reparadas con un sellador (ej Silicona)
bull Seguir realizando la prueba hasta que en el fotoacutemetro no se registre ninguna fuga
Libre de fugas 001 con un escaneo de la superficie del filtro + los marcos
Integridad de filtros HEPA -IQ
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NORMAS TEacuteCNICAS
bull FDA P le 001
bull ISO 14644-32005 P le 001
bull Federal Standard 209B No se deben detectar fugas en el cuerpo empaque y junta del filtro Si existen estas deben obturarse para cumplir con la prueba de integridad
bull El tamantildeo de la reparacioacuten(es) no debe ser mayor que 3 del aacuterea del filtro y la dimensioacuten de la reparacioacuten estaacute limitado como maacuteximo a 38 cm (NEBB Procedural Standards for Certified Testing of Cleanrooms 2007)
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm15
FDA
bull Recomienda los siguientes aerosoles
-Dioctylphthalate (DOP) y poli-alfa
olefinas (PAO)
bull Hay una gran diferencia entre la
pruebas de fugas y la prueba de
eficiencia
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm16
FDA
bull El desafiacuteo implica el uso de un aerosol polidispersonormalmente compuesto de partiacuteculas con una ligera dispersioacuten diaacutemetro en el rango tamantildeo submicron incluyendo un nuacutemero suficiente de partiacuteculas en aproximadamente 03 micras
bull Es importante introducir un aerosol antes de el filtro en una concentracioacuten que es apropiado para la exactitud de los aerosoles fotoacutemetro La prueba de fugas se debe hacer en su lugar y el filtro de cara escaneados en el lado downstream con la sonda un fotoacutemetro a un volumen de muestreo de al menos un pie cuacutebico por minuto
bull Una lectura equivalente a 001 por ciento seriacutea considerado como indicativo de una importante fuga y pide la sustitucioacuten del filtro HEPA o cuando proceda la reparacioacuten en una zona limitada
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm17
ISO-EN 14644-3
bull ldquoB6 Prueba de fuga del sistema de instalacioacuten del filtro
bull Confirma que el filtro ha sido apropiadamente instalado y no se han desarrollado fugas durante su uso
bull Ausencia de fuga introduciendo un aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y un escaneo inmediatamente aguas abajo del filtro y el marco
bull Prueba de fuga a la completa instalacioacuten media filtrante marco gasket and grid systemrdquo
ldquoLa prueba de fuga del sistema de instalacioacuten del filtro no deberiacutea ser confundido con la prueba de eficiencia de los filtros individuales en el lugar de manufacturardquo
ISO-EN 14644-3
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm18
EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtrobull B 62 Procedimiento para instalar un sistema de escaneo para la
prueba de fuga de filtros con un fotoacutemetro de aerosol
Aerosoles comunesbullDOP di-octyl-phthalatebullDEHS di-2-hexyl-sebacatebullPAO poly-alpha-olefinbullMMD 05 μm to 07 μm (polidisperso)bullVelocidad de escaneo es 5 cms para una punta de prueba de 3 x 3 cm y a 3 cm de la superficie del filtrobullConcentracioacuten 10 mgm3 a 100 mgm3 (sin embargo debajo de 20 mgm3 pierden la sensibilidad y superiores 80 mgm3 hay un riesgo de falla)
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm19
EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtro
bull B627 Criterio de aceptacioacuten
Fugas = lecturas mas grandes que
10minus4 (001 ) de la concentracioacuten de
aerosol de desafiacuteo aguas arriba
bull Anexo B6 meacutetodo del conteo de
partiacuteculas
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm20
bull No hay comentarios o requisitos de la idoneidad de los aerosoles de aceite y sus posibles efectos sobre el filtro HEPA - La degradacioacuten fiacutesica - Potencial crecimiento microbiano
-Potencial inflamabilidad
Anaacutelisis de la idoneidad de los
aerosoles de desafiacuteo
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm21
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm22
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm23
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm24
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm25
Prueba de eficiencia de filtrosPrueba de integridad
wjaracrvcompe Slide Nordm26
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm27
bulliquestCuaacutel es el tamantildeo real de los aerosoles utilizados para los controles de fugas In-Situ bull Fotoacutemetro no puede medir el tamantildeo de las partiacuteculas
Prueba de fuga del sistema de
instalacioacuten del filtro En la vida real
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm28
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
(1)Puertos de control de acceso
inmediato
=gt Rejilla con bisagra
(2) Toda operacioacuten del lado
del aacuterea limpia
=gt Panel de control dedicado
=gt Puertos para prueba
=gt filter clamping
=gt Ajuste del damper
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm29
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
bullIngreso de aerosol
bullAnillo de difusioacuten de aerosolbull100
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm30
Libre de fuga 001 con escaneo de
la superficie del filtro + marcos
bullAsegurarse que la instalacioacuten se hermeacutetica marco del filtro y porta filtro
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm31
bull El tema de eficiencia es diferente del de ensayo de fugas del filtro No hay que confundir ambos ensayos y los porcentajes que derivan de ellos
bull La eficiencia de un filtro se refiere tan soacutelo a la capacidad de un determinado medio filtrante (el papel del filtro) para retener partiacuteculas de un tamantildeo determinado Este es un ensayo del fabricante y no del usuario No tiene nada que ver con el ensayo de fugas y las condiciones de los ensayos son diferentes
bull En el ensayo del fabricante el medio filtrante se somete a una concentracioacuten de aerosol monodisperso (a diferencia del ensayo de fugas en el cual el aerosol es polidisperso) Monodisperso quiere decir que la gran mayoriacutea de las partiacuteculas del aerosol de desafiacuteo tendraacuten un tamantildeo similar y con pocas variaciones y este tamantildeo es de aproximadamente 03 micrones para un HEPA Esto se logra mediante la generacioacuten de DOP en caliente y los equipos generadores son diferentes de los usados en el ensayo de fugas
bull Ademaacutes lo que se hace es determinar la cantidad de partiacuteculas a ambos lados del filtro y de alliacute se calcula la eficiencia como la cantidad porcentual de partiacuteculas retenidas por el medio filtrante en relacioacuten a las que lo desafiacutean Esto es en cuenta de partiacuteculas y no en concentracioacuten o relacioacuten porcentual de concentraciones como hacen los fotoacutemetros usados para el ensayo de fugas O sea que si cuento (con contadores de partiacuteculas) 10000 partiacuteculas que desafiacutean al filtro en un punto dado no deberaacuten pasar maacutes de 3 partiacuteculas en un filtro de eficiencia 9997 o 1 partiacutecula en un filtro de 9999
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm32
bull El ensayo de fugas se hace con aerosol polidisperso y se usa un fotoacutemetro que no cuenta sino que su sentildeal es proporcional a la concentracioacuten (masa volumen) de aerosol y entonces determinamos punto a punto de la superficie de un filtro instalado cuaacutel es la proporcioacuten entreconcentracioacuten de aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y la concentracioacuten de aerosol que logroacute pasar al filtro Para que el ensayo funcione bien la concentracioacuten de aerosol que ha penetrado al filtro debe ser detectable por el fotoacutemetro y por ello se introduce una concentracioacuten muy alta aguas arriba del filtro para que la pequentildea proporcioacuten que logra pasar nos deacute una sentildeal detectable en el fotoacutemetro Entonces lo que se establece es un porcentaje relacionado con la deteccioacuten del meacutetodo y no tiene que ver con el ensayo de eficiencia del medio filtrante que es un conteo a ambos lados del filtro El porcentaje que se considera como de deteccioacuten confiable y que al mismo tiempo se puede considerar como que el aerosol que pasa no es tan alto como para poner en peligro al proceso protegido por el filtro se considera como el 001 relativo a la concentracioacuten de desafiacuteo Puede ser menor en filtros ULPA
bull Reitero este 001 no tiene relacioacuten directa con el tema de la eficiencia Te ruego que consideres el tema del ensayo de fugas por separado del de eficiencia ya que las condiciones son diferentes las metodologiacuteas tambieacuten y la capacidad de deteccioacuten de un meacutetodo y del otro tambieacuten lo son Si quieres podemos seguir con el tema por mail o bien durante mi visita
bull En cuanto a la consulta de la reparacioacuten este no es un tema de GMP sino general para todas las aplicaciones de los filtros HEPA
bull Un abrazo
bull
bull Mario
bull Ing Mario Bichman
bull Monitoring Systems
bull (+54-11)-4671-9839
bull mbichmanmonitoringsystemscomar
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm33
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm34
bull 14644 - 4 no especifica un
requerimiento
bull Guiacuteas GMP miacutenimo 20
cambios de aire h
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm35
Medir voluacutemenes de los cuartos Realizar las mediciones de suministro
bull Renovaciones hora = caudal (cfm 60)
Volumen del cuarto
Comparamos con las recomendacionesde numero de cambios
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm36
Medir voluacutemenesde los cuartos Realizar las mediciones
de suministro
Volumen =
del cuarto
ancho largo alto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm37
RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm38
Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm39
ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm2
Definicioacuten de un sala limpia (cleanroom)
Seguacuten la ISO 14644-12015
ldquoUn cuarto en la cual la concentracioacuten de partiacuteculas
en el aire esta controlado y la cual esta construida y
usada de una manera que minimiza la introduccioacuten
generacioacuten y retencioacuten de partiacuteculas dentro del
cuarto y en la cual otros paraacutemetros relevantes como
por ejemplo temperatura humedad y presioacuten estaacute
controlado tanto como sea necesariordquo
wjaracrvcompe Slide Nordm3
Consideraciones sobre el disentildeo de una planta de fabricacioacuten
Prevenir
el contacto
con el polvo
Prevenir
el contacto
con el humo
Aceptables
condiciones
de confort
contaminacioacuten cruzada
Proteger el
producto de la
Proteccioacuten de
la contaminacioacuten
ambiental
contaminacioacuten
Prevenir
del personal
Correcta
temperatura
y humedad
Evitar
las descargas
de polvo
Evitar
las descargas
de humo
Evitar
las descargas
de efluentes
PROTECCIOacuteN DEL
PERSONAL
PROTECCIOacuteN DEL
PRODUCTO
PROTECCIOacuteN DEL
MEDIO AMBIENTE
AMBIENTE DE
FABRICACIOacuteN GMP
Tres consideraciones principales para asegurar una instalacioacuten de
fabricacioacuten segura y productiva
wjaracrvcompe Slide Nordm4
Consideraciones del producto y del proceso
Regla nuacutemero uno de las BPMhellip
iexclCONOCER EL PRODUCTO
wjaracrvcompe Slide Nordm5
Validacioacuten de sistemas de control ambiental
wjaracrvcompe Slide Nordm6
Validacioacuten de sistemas de control ambiental
wjaracrvcompe Slide Nordm7
Calificacioacuten de Salas Limpias
Proveer que las condiciones ambientales
de las salas limpias que han sido
definidas en las especificaciones de
requerimiento de usuario (URS) se
cumplan siempre
wjaracrvcompe Slide Nordm8
PRUEBAS DE LA
CALIFICACIOacuteN OPERACIONAL
wjaracrvcompe Slide Nordm9
Calificacioacuten operacional (IQ )
Prueba de la operacioacuten del sistema HVAC contra
sus especificaciones funcionales
bull Prueba de integridad de filtros HEPA
bull Medida de la velocidad del flujo de aire
bull Medida de los diferenciales de presioacuten
bull Visualizacioacuten del flujo de aire
(comportamiento)
bull Tiempo de recuperacioacuten
wjaracrvcompe Slide Nordm10
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm11
bull Se utiliza para verificar que los filtros no
estaacuten defectuosos o dantildeados que no
hay escapes en el marco del montaje ni
en la superficie del filtro y que han sido
instalados correctamente
bull La prueba de desafioacute del aerosol se
realiza para asegurar la integridad y
eficacia
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm12
Fotoacutemetro
Compresora de aire
Generador de aerosol
Ducto de aire
Filtro HEPA
Manguera UPSTREAM (100 de concentracioacuten de aerosol)Manguera
DOWNSTREAM ( de fugas)
Muestreador de aire
ldquoScanning Proberdquo
La conexioacuten (DI 5-8mm) debe ingresar al ducto a una altura de 10 cm del filtro HEPA y en el ducto debe ubicarse en el centro del filtro
Techo
El ingreso de aerosol debe ubicarse a una distancia de por lo menos 10 veces el diaacutemetro del ducto con respecto al filtro HEPA
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm13
PROCEDIMIENTO
bull Se programa el equipo con las recomendaciones y especificaciones del filtro al cual se le va a realizar la prueba
bull Se inyecta aerosol con una concentracioacuten determinada antes del filtro
bull La prueba se realizara despueacutes del filtro a una distancia de aproximadamente 3 cm de la superficie del filtro
bull Monitorear con la pistola de muestreo comenzando por los extremos del filtro y en las uniones y despueacutes por toda la superficie del filtro
bull La velocidad con la cual se debe realizar la prueba es de 5 cmseg
bull Las fugas que se detecten deben ser reparadas con un sellador (ej Silicona)
bull Seguir realizando la prueba hasta que en el fotoacutemetro no se registre ninguna fuga
Libre de fugas 001 con un escaneo de la superficie del filtro + los marcos
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm14
NORMAS TEacuteCNICAS
bull FDA P le 001
bull ISO 14644-32005 P le 001
bull Federal Standard 209B No se deben detectar fugas en el cuerpo empaque y junta del filtro Si existen estas deben obturarse para cumplir con la prueba de integridad
bull El tamantildeo de la reparacioacuten(es) no debe ser mayor que 3 del aacuterea del filtro y la dimensioacuten de la reparacioacuten estaacute limitado como maacuteximo a 38 cm (NEBB Procedural Standards for Certified Testing of Cleanrooms 2007)
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm15
FDA
bull Recomienda los siguientes aerosoles
-Dioctylphthalate (DOP) y poli-alfa
olefinas (PAO)
bull Hay una gran diferencia entre la
pruebas de fugas y la prueba de
eficiencia
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm16
FDA
bull El desafiacuteo implica el uso de un aerosol polidispersonormalmente compuesto de partiacuteculas con una ligera dispersioacuten diaacutemetro en el rango tamantildeo submicron incluyendo un nuacutemero suficiente de partiacuteculas en aproximadamente 03 micras
bull Es importante introducir un aerosol antes de el filtro en una concentracioacuten que es apropiado para la exactitud de los aerosoles fotoacutemetro La prueba de fugas se debe hacer en su lugar y el filtro de cara escaneados en el lado downstream con la sonda un fotoacutemetro a un volumen de muestreo de al menos un pie cuacutebico por minuto
bull Una lectura equivalente a 001 por ciento seriacutea considerado como indicativo de una importante fuga y pide la sustitucioacuten del filtro HEPA o cuando proceda la reparacioacuten en una zona limitada
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm17
ISO-EN 14644-3
bull ldquoB6 Prueba de fuga del sistema de instalacioacuten del filtro
bull Confirma que el filtro ha sido apropiadamente instalado y no se han desarrollado fugas durante su uso
bull Ausencia de fuga introduciendo un aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y un escaneo inmediatamente aguas abajo del filtro y el marco
bull Prueba de fuga a la completa instalacioacuten media filtrante marco gasket and grid systemrdquo
ldquoLa prueba de fuga del sistema de instalacioacuten del filtro no deberiacutea ser confundido con la prueba de eficiencia de los filtros individuales en el lugar de manufacturardquo
ISO-EN 14644-3
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm18
EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtrobull B 62 Procedimiento para instalar un sistema de escaneo para la
prueba de fuga de filtros con un fotoacutemetro de aerosol
Aerosoles comunesbullDOP di-octyl-phthalatebullDEHS di-2-hexyl-sebacatebullPAO poly-alpha-olefinbullMMD 05 μm to 07 μm (polidisperso)bullVelocidad de escaneo es 5 cms para una punta de prueba de 3 x 3 cm y a 3 cm de la superficie del filtrobullConcentracioacuten 10 mgm3 a 100 mgm3 (sin embargo debajo de 20 mgm3 pierden la sensibilidad y superiores 80 mgm3 hay un riesgo de falla)
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm19
EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtro
bull B627 Criterio de aceptacioacuten
Fugas = lecturas mas grandes que
10minus4 (001 ) de la concentracioacuten de
aerosol de desafiacuteo aguas arriba
bull Anexo B6 meacutetodo del conteo de
partiacuteculas
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm20
bull No hay comentarios o requisitos de la idoneidad de los aerosoles de aceite y sus posibles efectos sobre el filtro HEPA - La degradacioacuten fiacutesica - Potencial crecimiento microbiano
-Potencial inflamabilidad
Anaacutelisis de la idoneidad de los
aerosoles de desafiacuteo
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm21
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm22
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm23
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm24
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm25
Prueba de eficiencia de filtrosPrueba de integridad
wjaracrvcompe Slide Nordm26
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm27
bulliquestCuaacutel es el tamantildeo real de los aerosoles utilizados para los controles de fugas In-Situ bull Fotoacutemetro no puede medir el tamantildeo de las partiacuteculas
Prueba de fuga del sistema de
instalacioacuten del filtro En la vida real
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm28
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
(1)Puertos de control de acceso
inmediato
=gt Rejilla con bisagra
(2) Toda operacioacuten del lado
del aacuterea limpia
=gt Panel de control dedicado
=gt Puertos para prueba
=gt filter clamping
=gt Ajuste del damper
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm29
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
bullIngreso de aerosol
bullAnillo de difusioacuten de aerosolbull100
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm30
Libre de fuga 001 con escaneo de
la superficie del filtro + marcos
bullAsegurarse que la instalacioacuten se hermeacutetica marco del filtro y porta filtro
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm31
bull El tema de eficiencia es diferente del de ensayo de fugas del filtro No hay que confundir ambos ensayos y los porcentajes que derivan de ellos
bull La eficiencia de un filtro se refiere tan soacutelo a la capacidad de un determinado medio filtrante (el papel del filtro) para retener partiacuteculas de un tamantildeo determinado Este es un ensayo del fabricante y no del usuario No tiene nada que ver con el ensayo de fugas y las condiciones de los ensayos son diferentes
bull En el ensayo del fabricante el medio filtrante se somete a una concentracioacuten de aerosol monodisperso (a diferencia del ensayo de fugas en el cual el aerosol es polidisperso) Monodisperso quiere decir que la gran mayoriacutea de las partiacuteculas del aerosol de desafiacuteo tendraacuten un tamantildeo similar y con pocas variaciones y este tamantildeo es de aproximadamente 03 micrones para un HEPA Esto se logra mediante la generacioacuten de DOP en caliente y los equipos generadores son diferentes de los usados en el ensayo de fugas
bull Ademaacutes lo que se hace es determinar la cantidad de partiacuteculas a ambos lados del filtro y de alliacute se calcula la eficiencia como la cantidad porcentual de partiacuteculas retenidas por el medio filtrante en relacioacuten a las que lo desafiacutean Esto es en cuenta de partiacuteculas y no en concentracioacuten o relacioacuten porcentual de concentraciones como hacen los fotoacutemetros usados para el ensayo de fugas O sea que si cuento (con contadores de partiacuteculas) 10000 partiacuteculas que desafiacutean al filtro en un punto dado no deberaacuten pasar maacutes de 3 partiacuteculas en un filtro de eficiencia 9997 o 1 partiacutecula en un filtro de 9999
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm32
bull El ensayo de fugas se hace con aerosol polidisperso y se usa un fotoacutemetro que no cuenta sino que su sentildeal es proporcional a la concentracioacuten (masa volumen) de aerosol y entonces determinamos punto a punto de la superficie de un filtro instalado cuaacutel es la proporcioacuten entreconcentracioacuten de aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y la concentracioacuten de aerosol que logroacute pasar al filtro Para que el ensayo funcione bien la concentracioacuten de aerosol que ha penetrado al filtro debe ser detectable por el fotoacutemetro y por ello se introduce una concentracioacuten muy alta aguas arriba del filtro para que la pequentildea proporcioacuten que logra pasar nos deacute una sentildeal detectable en el fotoacutemetro Entonces lo que se establece es un porcentaje relacionado con la deteccioacuten del meacutetodo y no tiene que ver con el ensayo de eficiencia del medio filtrante que es un conteo a ambos lados del filtro El porcentaje que se considera como de deteccioacuten confiable y que al mismo tiempo se puede considerar como que el aerosol que pasa no es tan alto como para poner en peligro al proceso protegido por el filtro se considera como el 001 relativo a la concentracioacuten de desafiacuteo Puede ser menor en filtros ULPA
bull Reitero este 001 no tiene relacioacuten directa con el tema de la eficiencia Te ruego que consideres el tema del ensayo de fugas por separado del de eficiencia ya que las condiciones son diferentes las metodologiacuteas tambieacuten y la capacidad de deteccioacuten de un meacutetodo y del otro tambieacuten lo son Si quieres podemos seguir con el tema por mail o bien durante mi visita
bull En cuanto a la consulta de la reparacioacuten este no es un tema de GMP sino general para todas las aplicaciones de los filtros HEPA
bull Un abrazo
bull
bull Mario
bull Ing Mario Bichman
bull Monitoring Systems
bull (+54-11)-4671-9839
bull mbichmanmonitoringsystemscomar
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm33
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm34
bull 14644 - 4 no especifica un
requerimiento
bull Guiacuteas GMP miacutenimo 20
cambios de aire h
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm35
Medir voluacutemenes de los cuartos Realizar las mediciones de suministro
bull Renovaciones hora = caudal (cfm 60)
Volumen del cuarto
Comparamos con las recomendacionesde numero de cambios
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm36
Medir voluacutemenesde los cuartos Realizar las mediciones
de suministro
Volumen =
del cuarto
ancho largo alto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm37
RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm38
Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm39
ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm3
Consideraciones sobre el disentildeo de una planta de fabricacioacuten
Prevenir
el contacto
con el polvo
Prevenir
el contacto
con el humo
Aceptables
condiciones
de confort
contaminacioacuten cruzada
Proteger el
producto de la
Proteccioacuten de
la contaminacioacuten
ambiental
contaminacioacuten
Prevenir
del personal
Correcta
temperatura
y humedad
Evitar
las descargas
de polvo
Evitar
las descargas
de humo
Evitar
las descargas
de efluentes
PROTECCIOacuteN DEL
PERSONAL
PROTECCIOacuteN DEL
PRODUCTO
PROTECCIOacuteN DEL
MEDIO AMBIENTE
AMBIENTE DE
FABRICACIOacuteN GMP
Tres consideraciones principales para asegurar una instalacioacuten de
fabricacioacuten segura y productiva
wjaracrvcompe Slide Nordm4
Consideraciones del producto y del proceso
Regla nuacutemero uno de las BPMhellip
iexclCONOCER EL PRODUCTO
wjaracrvcompe Slide Nordm5
Validacioacuten de sistemas de control ambiental
wjaracrvcompe Slide Nordm6
Validacioacuten de sistemas de control ambiental
wjaracrvcompe Slide Nordm7
Calificacioacuten de Salas Limpias
Proveer que las condiciones ambientales
de las salas limpias que han sido
definidas en las especificaciones de
requerimiento de usuario (URS) se
cumplan siempre
wjaracrvcompe Slide Nordm8
PRUEBAS DE LA
CALIFICACIOacuteN OPERACIONAL
wjaracrvcompe Slide Nordm9
Calificacioacuten operacional (IQ )
Prueba de la operacioacuten del sistema HVAC contra
sus especificaciones funcionales
bull Prueba de integridad de filtros HEPA
bull Medida de la velocidad del flujo de aire
bull Medida de los diferenciales de presioacuten
bull Visualizacioacuten del flujo de aire
(comportamiento)
bull Tiempo de recuperacioacuten
wjaracrvcompe Slide Nordm10
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm11
bull Se utiliza para verificar que los filtros no
estaacuten defectuosos o dantildeados que no
hay escapes en el marco del montaje ni
en la superficie del filtro y que han sido
instalados correctamente
bull La prueba de desafioacute del aerosol se
realiza para asegurar la integridad y
eficacia
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm12
Fotoacutemetro
Compresora de aire
Generador de aerosol
Ducto de aire
Filtro HEPA
Manguera UPSTREAM (100 de concentracioacuten de aerosol)Manguera
DOWNSTREAM ( de fugas)
Muestreador de aire
ldquoScanning Proberdquo
La conexioacuten (DI 5-8mm) debe ingresar al ducto a una altura de 10 cm del filtro HEPA y en el ducto debe ubicarse en el centro del filtro
Techo
El ingreso de aerosol debe ubicarse a una distancia de por lo menos 10 veces el diaacutemetro del ducto con respecto al filtro HEPA
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm13
PROCEDIMIENTO
bull Se programa el equipo con las recomendaciones y especificaciones del filtro al cual se le va a realizar la prueba
bull Se inyecta aerosol con una concentracioacuten determinada antes del filtro
bull La prueba se realizara despueacutes del filtro a una distancia de aproximadamente 3 cm de la superficie del filtro
bull Monitorear con la pistola de muestreo comenzando por los extremos del filtro y en las uniones y despueacutes por toda la superficie del filtro
bull La velocidad con la cual se debe realizar la prueba es de 5 cmseg
bull Las fugas que se detecten deben ser reparadas con un sellador (ej Silicona)
bull Seguir realizando la prueba hasta que en el fotoacutemetro no se registre ninguna fuga
Libre de fugas 001 con un escaneo de la superficie del filtro + los marcos
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm14
NORMAS TEacuteCNICAS
bull FDA P le 001
bull ISO 14644-32005 P le 001
bull Federal Standard 209B No se deben detectar fugas en el cuerpo empaque y junta del filtro Si existen estas deben obturarse para cumplir con la prueba de integridad
bull El tamantildeo de la reparacioacuten(es) no debe ser mayor que 3 del aacuterea del filtro y la dimensioacuten de la reparacioacuten estaacute limitado como maacuteximo a 38 cm (NEBB Procedural Standards for Certified Testing of Cleanrooms 2007)
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm15
FDA
bull Recomienda los siguientes aerosoles
-Dioctylphthalate (DOP) y poli-alfa
olefinas (PAO)
bull Hay una gran diferencia entre la
pruebas de fugas y la prueba de
eficiencia
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm16
FDA
bull El desafiacuteo implica el uso de un aerosol polidispersonormalmente compuesto de partiacuteculas con una ligera dispersioacuten diaacutemetro en el rango tamantildeo submicron incluyendo un nuacutemero suficiente de partiacuteculas en aproximadamente 03 micras
bull Es importante introducir un aerosol antes de el filtro en una concentracioacuten que es apropiado para la exactitud de los aerosoles fotoacutemetro La prueba de fugas se debe hacer en su lugar y el filtro de cara escaneados en el lado downstream con la sonda un fotoacutemetro a un volumen de muestreo de al menos un pie cuacutebico por minuto
bull Una lectura equivalente a 001 por ciento seriacutea considerado como indicativo de una importante fuga y pide la sustitucioacuten del filtro HEPA o cuando proceda la reparacioacuten en una zona limitada
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm17
ISO-EN 14644-3
bull ldquoB6 Prueba de fuga del sistema de instalacioacuten del filtro
bull Confirma que el filtro ha sido apropiadamente instalado y no se han desarrollado fugas durante su uso
bull Ausencia de fuga introduciendo un aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y un escaneo inmediatamente aguas abajo del filtro y el marco
bull Prueba de fuga a la completa instalacioacuten media filtrante marco gasket and grid systemrdquo
ldquoLa prueba de fuga del sistema de instalacioacuten del filtro no deberiacutea ser confundido con la prueba de eficiencia de los filtros individuales en el lugar de manufacturardquo
ISO-EN 14644-3
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm18
EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtrobull B 62 Procedimiento para instalar un sistema de escaneo para la
prueba de fuga de filtros con un fotoacutemetro de aerosol
Aerosoles comunesbullDOP di-octyl-phthalatebullDEHS di-2-hexyl-sebacatebullPAO poly-alpha-olefinbullMMD 05 μm to 07 μm (polidisperso)bullVelocidad de escaneo es 5 cms para una punta de prueba de 3 x 3 cm y a 3 cm de la superficie del filtrobullConcentracioacuten 10 mgm3 a 100 mgm3 (sin embargo debajo de 20 mgm3 pierden la sensibilidad y superiores 80 mgm3 hay un riesgo de falla)
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm19
EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtro
bull B627 Criterio de aceptacioacuten
Fugas = lecturas mas grandes que
10minus4 (001 ) de la concentracioacuten de
aerosol de desafiacuteo aguas arriba
bull Anexo B6 meacutetodo del conteo de
partiacuteculas
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm20
bull No hay comentarios o requisitos de la idoneidad de los aerosoles de aceite y sus posibles efectos sobre el filtro HEPA - La degradacioacuten fiacutesica - Potencial crecimiento microbiano
-Potencial inflamabilidad
Anaacutelisis de la idoneidad de los
aerosoles de desafiacuteo
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm21
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm22
Prueba de eficiencia de filtros
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Prueba de eficiencia de filtros
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Prueba de eficiencia de filtros
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Prueba de eficiencia de filtrosPrueba de integridad
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Prueba de eficiencia de filtros
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bulliquestCuaacutel es el tamantildeo real de los aerosoles utilizados para los controles de fugas In-Situ bull Fotoacutemetro no puede medir el tamantildeo de las partiacuteculas
Prueba de fuga del sistema de
instalacioacuten del filtro En la vida real
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm28
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
(1)Puertos de control de acceso
inmediato
=gt Rejilla con bisagra
(2) Toda operacioacuten del lado
del aacuterea limpia
=gt Panel de control dedicado
=gt Puertos para prueba
=gt filter clamping
=gt Ajuste del damper
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm29
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
bullIngreso de aerosol
bullAnillo de difusioacuten de aerosolbull100
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm30
Libre de fuga 001 con escaneo de
la superficie del filtro + marcos
bullAsegurarse que la instalacioacuten se hermeacutetica marco del filtro y porta filtro
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm31
bull El tema de eficiencia es diferente del de ensayo de fugas del filtro No hay que confundir ambos ensayos y los porcentajes que derivan de ellos
bull La eficiencia de un filtro se refiere tan soacutelo a la capacidad de un determinado medio filtrante (el papel del filtro) para retener partiacuteculas de un tamantildeo determinado Este es un ensayo del fabricante y no del usuario No tiene nada que ver con el ensayo de fugas y las condiciones de los ensayos son diferentes
bull En el ensayo del fabricante el medio filtrante se somete a una concentracioacuten de aerosol monodisperso (a diferencia del ensayo de fugas en el cual el aerosol es polidisperso) Monodisperso quiere decir que la gran mayoriacutea de las partiacuteculas del aerosol de desafiacuteo tendraacuten un tamantildeo similar y con pocas variaciones y este tamantildeo es de aproximadamente 03 micrones para un HEPA Esto se logra mediante la generacioacuten de DOP en caliente y los equipos generadores son diferentes de los usados en el ensayo de fugas
bull Ademaacutes lo que se hace es determinar la cantidad de partiacuteculas a ambos lados del filtro y de alliacute se calcula la eficiencia como la cantidad porcentual de partiacuteculas retenidas por el medio filtrante en relacioacuten a las que lo desafiacutean Esto es en cuenta de partiacuteculas y no en concentracioacuten o relacioacuten porcentual de concentraciones como hacen los fotoacutemetros usados para el ensayo de fugas O sea que si cuento (con contadores de partiacuteculas) 10000 partiacuteculas que desafiacutean al filtro en un punto dado no deberaacuten pasar maacutes de 3 partiacuteculas en un filtro de eficiencia 9997 o 1 partiacutecula en un filtro de 9999
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm32
bull El ensayo de fugas se hace con aerosol polidisperso y se usa un fotoacutemetro que no cuenta sino que su sentildeal es proporcional a la concentracioacuten (masa volumen) de aerosol y entonces determinamos punto a punto de la superficie de un filtro instalado cuaacutel es la proporcioacuten entreconcentracioacuten de aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y la concentracioacuten de aerosol que logroacute pasar al filtro Para que el ensayo funcione bien la concentracioacuten de aerosol que ha penetrado al filtro debe ser detectable por el fotoacutemetro y por ello se introduce una concentracioacuten muy alta aguas arriba del filtro para que la pequentildea proporcioacuten que logra pasar nos deacute una sentildeal detectable en el fotoacutemetro Entonces lo que se establece es un porcentaje relacionado con la deteccioacuten del meacutetodo y no tiene que ver con el ensayo de eficiencia del medio filtrante que es un conteo a ambos lados del filtro El porcentaje que se considera como de deteccioacuten confiable y que al mismo tiempo se puede considerar como que el aerosol que pasa no es tan alto como para poner en peligro al proceso protegido por el filtro se considera como el 001 relativo a la concentracioacuten de desafiacuteo Puede ser menor en filtros ULPA
bull Reitero este 001 no tiene relacioacuten directa con el tema de la eficiencia Te ruego que consideres el tema del ensayo de fugas por separado del de eficiencia ya que las condiciones son diferentes las metodologiacuteas tambieacuten y la capacidad de deteccioacuten de un meacutetodo y del otro tambieacuten lo son Si quieres podemos seguir con el tema por mail o bien durante mi visita
bull En cuanto a la consulta de la reparacioacuten este no es un tema de GMP sino general para todas las aplicaciones de los filtros HEPA
bull Un abrazo
bull
bull Mario
bull Ing Mario Bichman
bull Monitoring Systems
bull (+54-11)-4671-9839
bull mbichmanmonitoringsystemscomar
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm33
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm34
bull 14644 - 4 no especifica un
requerimiento
bull Guiacuteas GMP miacutenimo 20
cambios de aire h
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm35
Medir voluacutemenes de los cuartos Realizar las mediciones de suministro
bull Renovaciones hora = caudal (cfm 60)
Volumen del cuarto
Comparamos con las recomendacionesde numero de cambios
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm36
Medir voluacutemenesde los cuartos Realizar las mediciones
de suministro
Volumen =
del cuarto
ancho largo alto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm37
RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm38
Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm39
ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm4
Consideraciones del producto y del proceso
Regla nuacutemero uno de las BPMhellip
iexclCONOCER EL PRODUCTO
wjaracrvcompe Slide Nordm5
Validacioacuten de sistemas de control ambiental
wjaracrvcompe Slide Nordm6
Validacioacuten de sistemas de control ambiental
wjaracrvcompe Slide Nordm7
Calificacioacuten de Salas Limpias
Proveer que las condiciones ambientales
de las salas limpias que han sido
definidas en las especificaciones de
requerimiento de usuario (URS) se
cumplan siempre
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PRUEBAS DE LA
CALIFICACIOacuteN OPERACIONAL
wjaracrvcompe Slide Nordm9
Calificacioacuten operacional (IQ )
Prueba de la operacioacuten del sistema HVAC contra
sus especificaciones funcionales
bull Prueba de integridad de filtros HEPA
bull Medida de la velocidad del flujo de aire
bull Medida de los diferenciales de presioacuten
bull Visualizacioacuten del flujo de aire
(comportamiento)
bull Tiempo de recuperacioacuten
wjaracrvcompe Slide Nordm10
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm11
bull Se utiliza para verificar que los filtros no
estaacuten defectuosos o dantildeados que no
hay escapes en el marco del montaje ni
en la superficie del filtro y que han sido
instalados correctamente
bull La prueba de desafioacute del aerosol se
realiza para asegurar la integridad y
eficacia
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm12
Fotoacutemetro
Compresora de aire
Generador de aerosol
Ducto de aire
Filtro HEPA
Manguera UPSTREAM (100 de concentracioacuten de aerosol)Manguera
DOWNSTREAM ( de fugas)
Muestreador de aire
ldquoScanning Proberdquo
La conexioacuten (DI 5-8mm) debe ingresar al ducto a una altura de 10 cm del filtro HEPA y en el ducto debe ubicarse en el centro del filtro
Techo
El ingreso de aerosol debe ubicarse a una distancia de por lo menos 10 veces el diaacutemetro del ducto con respecto al filtro HEPA
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm13
PROCEDIMIENTO
bull Se programa el equipo con las recomendaciones y especificaciones del filtro al cual se le va a realizar la prueba
bull Se inyecta aerosol con una concentracioacuten determinada antes del filtro
bull La prueba se realizara despueacutes del filtro a una distancia de aproximadamente 3 cm de la superficie del filtro
bull Monitorear con la pistola de muestreo comenzando por los extremos del filtro y en las uniones y despueacutes por toda la superficie del filtro
bull La velocidad con la cual se debe realizar la prueba es de 5 cmseg
bull Las fugas que se detecten deben ser reparadas con un sellador (ej Silicona)
bull Seguir realizando la prueba hasta que en el fotoacutemetro no se registre ninguna fuga
Libre de fugas 001 con un escaneo de la superficie del filtro + los marcos
Integridad de filtros HEPA -IQ
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NORMAS TEacuteCNICAS
bull FDA P le 001
bull ISO 14644-32005 P le 001
bull Federal Standard 209B No se deben detectar fugas en el cuerpo empaque y junta del filtro Si existen estas deben obturarse para cumplir con la prueba de integridad
bull El tamantildeo de la reparacioacuten(es) no debe ser mayor que 3 del aacuterea del filtro y la dimensioacuten de la reparacioacuten estaacute limitado como maacuteximo a 38 cm (NEBB Procedural Standards for Certified Testing of Cleanrooms 2007)
Integridad de filtros HEPA -IQ
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FDA
bull Recomienda los siguientes aerosoles
-Dioctylphthalate (DOP) y poli-alfa
olefinas (PAO)
bull Hay una gran diferencia entre la
pruebas de fugas y la prueba de
eficiencia
Integridad de filtros HEPA -IQ
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FDA
bull El desafiacuteo implica el uso de un aerosol polidispersonormalmente compuesto de partiacuteculas con una ligera dispersioacuten diaacutemetro en el rango tamantildeo submicron incluyendo un nuacutemero suficiente de partiacuteculas en aproximadamente 03 micras
bull Es importante introducir un aerosol antes de el filtro en una concentracioacuten que es apropiado para la exactitud de los aerosoles fotoacutemetro La prueba de fugas se debe hacer en su lugar y el filtro de cara escaneados en el lado downstream con la sonda un fotoacutemetro a un volumen de muestreo de al menos un pie cuacutebico por minuto
bull Una lectura equivalente a 001 por ciento seriacutea considerado como indicativo de una importante fuga y pide la sustitucioacuten del filtro HEPA o cuando proceda la reparacioacuten en una zona limitada
Integridad de filtros HEPA -IQ
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ISO-EN 14644-3
bull ldquoB6 Prueba de fuga del sistema de instalacioacuten del filtro
bull Confirma que el filtro ha sido apropiadamente instalado y no se han desarrollado fugas durante su uso
bull Ausencia de fuga introduciendo un aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y un escaneo inmediatamente aguas abajo del filtro y el marco
bull Prueba de fuga a la completa instalacioacuten media filtrante marco gasket and grid systemrdquo
ldquoLa prueba de fuga del sistema de instalacioacuten del filtro no deberiacutea ser confundido con la prueba de eficiencia de los filtros individuales en el lugar de manufacturardquo
ISO-EN 14644-3
Integridad de filtros HEPA -IQ
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EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtrobull B 62 Procedimiento para instalar un sistema de escaneo para la
prueba de fuga de filtros con un fotoacutemetro de aerosol
Aerosoles comunesbullDOP di-octyl-phthalatebullDEHS di-2-hexyl-sebacatebullPAO poly-alpha-olefinbullMMD 05 μm to 07 μm (polidisperso)bullVelocidad de escaneo es 5 cms para una punta de prueba de 3 x 3 cm y a 3 cm de la superficie del filtrobullConcentracioacuten 10 mgm3 a 100 mgm3 (sin embargo debajo de 20 mgm3 pierden la sensibilidad y superiores 80 mgm3 hay un riesgo de falla)
Integridad de filtros HEPA -IQ
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EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtro
bull B627 Criterio de aceptacioacuten
Fugas = lecturas mas grandes que
10minus4 (001 ) de la concentracioacuten de
aerosol de desafiacuteo aguas arriba
bull Anexo B6 meacutetodo del conteo de
partiacuteculas
Integridad de filtros HEPA -IQ
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bull No hay comentarios o requisitos de la idoneidad de los aerosoles de aceite y sus posibles efectos sobre el filtro HEPA - La degradacioacuten fiacutesica - Potencial crecimiento microbiano
-Potencial inflamabilidad
Anaacutelisis de la idoneidad de los
aerosoles de desafiacuteo
Integridad de filtros HEPA -IQ
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Prueba de eficiencia de filtros
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Prueba de eficiencia de filtros
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Prueba de eficiencia de filtros
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Prueba de eficiencia de filtros
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Prueba de eficiencia de filtrosPrueba de integridad
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Prueba de eficiencia de filtros
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bulliquestCuaacutel es el tamantildeo real de los aerosoles utilizados para los controles de fugas In-Situ bull Fotoacutemetro no puede medir el tamantildeo de las partiacuteculas
Prueba de fuga del sistema de
instalacioacuten del filtro En la vida real
Integridad de filtros HEPA -IQ
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Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
(1)Puertos de control de acceso
inmediato
=gt Rejilla con bisagra
(2) Toda operacioacuten del lado
del aacuterea limpia
=gt Panel de control dedicado
=gt Puertos para prueba
=gt filter clamping
=gt Ajuste del damper
Integridad de filtros HEPA -IQ
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Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
bullIngreso de aerosol
bullAnillo de difusioacuten de aerosolbull100
Integridad de filtros HEPA -IQ
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Libre de fuga 001 con escaneo de
la superficie del filtro + marcos
bullAsegurarse que la instalacioacuten se hermeacutetica marco del filtro y porta filtro
Integridad de filtros HEPA -IQ
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bull El tema de eficiencia es diferente del de ensayo de fugas del filtro No hay que confundir ambos ensayos y los porcentajes que derivan de ellos
bull La eficiencia de un filtro se refiere tan soacutelo a la capacidad de un determinado medio filtrante (el papel del filtro) para retener partiacuteculas de un tamantildeo determinado Este es un ensayo del fabricante y no del usuario No tiene nada que ver con el ensayo de fugas y las condiciones de los ensayos son diferentes
bull En el ensayo del fabricante el medio filtrante se somete a una concentracioacuten de aerosol monodisperso (a diferencia del ensayo de fugas en el cual el aerosol es polidisperso) Monodisperso quiere decir que la gran mayoriacutea de las partiacuteculas del aerosol de desafiacuteo tendraacuten un tamantildeo similar y con pocas variaciones y este tamantildeo es de aproximadamente 03 micrones para un HEPA Esto se logra mediante la generacioacuten de DOP en caliente y los equipos generadores son diferentes de los usados en el ensayo de fugas
bull Ademaacutes lo que se hace es determinar la cantidad de partiacuteculas a ambos lados del filtro y de alliacute se calcula la eficiencia como la cantidad porcentual de partiacuteculas retenidas por el medio filtrante en relacioacuten a las que lo desafiacutean Esto es en cuenta de partiacuteculas y no en concentracioacuten o relacioacuten porcentual de concentraciones como hacen los fotoacutemetros usados para el ensayo de fugas O sea que si cuento (con contadores de partiacuteculas) 10000 partiacuteculas que desafiacutean al filtro en un punto dado no deberaacuten pasar maacutes de 3 partiacuteculas en un filtro de eficiencia 9997 o 1 partiacutecula en un filtro de 9999
Integridad de filtros HEPA -IQ
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bull El ensayo de fugas se hace con aerosol polidisperso y se usa un fotoacutemetro que no cuenta sino que su sentildeal es proporcional a la concentracioacuten (masa volumen) de aerosol y entonces determinamos punto a punto de la superficie de un filtro instalado cuaacutel es la proporcioacuten entreconcentracioacuten de aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y la concentracioacuten de aerosol que logroacute pasar al filtro Para que el ensayo funcione bien la concentracioacuten de aerosol que ha penetrado al filtro debe ser detectable por el fotoacutemetro y por ello se introduce una concentracioacuten muy alta aguas arriba del filtro para que la pequentildea proporcioacuten que logra pasar nos deacute una sentildeal detectable en el fotoacutemetro Entonces lo que se establece es un porcentaje relacionado con la deteccioacuten del meacutetodo y no tiene que ver con el ensayo de eficiencia del medio filtrante que es un conteo a ambos lados del filtro El porcentaje que se considera como de deteccioacuten confiable y que al mismo tiempo se puede considerar como que el aerosol que pasa no es tan alto como para poner en peligro al proceso protegido por el filtro se considera como el 001 relativo a la concentracioacuten de desafiacuteo Puede ser menor en filtros ULPA
bull Reitero este 001 no tiene relacioacuten directa con el tema de la eficiencia Te ruego que consideres el tema del ensayo de fugas por separado del de eficiencia ya que las condiciones son diferentes las metodologiacuteas tambieacuten y la capacidad de deteccioacuten de un meacutetodo y del otro tambieacuten lo son Si quieres podemos seguir con el tema por mail o bien durante mi visita
bull En cuanto a la consulta de la reparacioacuten este no es un tema de GMP sino general para todas las aplicaciones de los filtros HEPA
bull Un abrazo
bull
bull Mario
bull Ing Mario Bichman
bull Monitoring Systems
bull (+54-11)-4671-9839
bull mbichmanmonitoringsystemscomar
Integridad de filtros HEPA -IQ
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Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm34
bull 14644 - 4 no especifica un
requerimiento
bull Guiacuteas GMP miacutenimo 20
cambios de aire h
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm35
Medir voluacutemenes de los cuartos Realizar las mediciones de suministro
bull Renovaciones hora = caudal (cfm 60)
Volumen del cuarto
Comparamos con las recomendacionesde numero de cambios
Cambios de aire por hora-IQ
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Medir voluacutemenesde los cuartos Realizar las mediciones
de suministro
Volumen =
del cuarto
ancho largo alto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm37
RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm38
Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
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ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
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Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
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Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
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iquestPreguntas
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Validacioacuten de sistemas de control ambiental
wjaracrvcompe Slide Nordm6
Validacioacuten de sistemas de control ambiental
wjaracrvcompe Slide Nordm7
Calificacioacuten de Salas Limpias
Proveer que las condiciones ambientales
de las salas limpias que han sido
definidas en las especificaciones de
requerimiento de usuario (URS) se
cumplan siempre
wjaracrvcompe Slide Nordm8
PRUEBAS DE LA
CALIFICACIOacuteN OPERACIONAL
wjaracrvcompe Slide Nordm9
Calificacioacuten operacional (IQ )
Prueba de la operacioacuten del sistema HVAC contra
sus especificaciones funcionales
bull Prueba de integridad de filtros HEPA
bull Medida de la velocidad del flujo de aire
bull Medida de los diferenciales de presioacuten
bull Visualizacioacuten del flujo de aire
(comportamiento)
bull Tiempo de recuperacioacuten
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Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm11
bull Se utiliza para verificar que los filtros no
estaacuten defectuosos o dantildeados que no
hay escapes en el marco del montaje ni
en la superficie del filtro y que han sido
instalados correctamente
bull La prueba de desafioacute del aerosol se
realiza para asegurar la integridad y
eficacia
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm12
Fotoacutemetro
Compresora de aire
Generador de aerosol
Ducto de aire
Filtro HEPA
Manguera UPSTREAM (100 de concentracioacuten de aerosol)Manguera
DOWNSTREAM ( de fugas)
Muestreador de aire
ldquoScanning Proberdquo
La conexioacuten (DI 5-8mm) debe ingresar al ducto a una altura de 10 cm del filtro HEPA y en el ducto debe ubicarse en el centro del filtro
Techo
El ingreso de aerosol debe ubicarse a una distancia de por lo menos 10 veces el diaacutemetro del ducto con respecto al filtro HEPA
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm13
PROCEDIMIENTO
bull Se programa el equipo con las recomendaciones y especificaciones del filtro al cual se le va a realizar la prueba
bull Se inyecta aerosol con una concentracioacuten determinada antes del filtro
bull La prueba se realizara despueacutes del filtro a una distancia de aproximadamente 3 cm de la superficie del filtro
bull Monitorear con la pistola de muestreo comenzando por los extremos del filtro y en las uniones y despueacutes por toda la superficie del filtro
bull La velocidad con la cual se debe realizar la prueba es de 5 cmseg
bull Las fugas que se detecten deben ser reparadas con un sellador (ej Silicona)
bull Seguir realizando la prueba hasta que en el fotoacutemetro no se registre ninguna fuga
Libre de fugas 001 con un escaneo de la superficie del filtro + los marcos
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm14
NORMAS TEacuteCNICAS
bull FDA P le 001
bull ISO 14644-32005 P le 001
bull Federal Standard 209B No se deben detectar fugas en el cuerpo empaque y junta del filtro Si existen estas deben obturarse para cumplir con la prueba de integridad
bull El tamantildeo de la reparacioacuten(es) no debe ser mayor que 3 del aacuterea del filtro y la dimensioacuten de la reparacioacuten estaacute limitado como maacuteximo a 38 cm (NEBB Procedural Standards for Certified Testing of Cleanrooms 2007)
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm15
FDA
bull Recomienda los siguientes aerosoles
-Dioctylphthalate (DOP) y poli-alfa
olefinas (PAO)
bull Hay una gran diferencia entre la
pruebas de fugas y la prueba de
eficiencia
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm16
FDA
bull El desafiacuteo implica el uso de un aerosol polidispersonormalmente compuesto de partiacuteculas con una ligera dispersioacuten diaacutemetro en el rango tamantildeo submicron incluyendo un nuacutemero suficiente de partiacuteculas en aproximadamente 03 micras
bull Es importante introducir un aerosol antes de el filtro en una concentracioacuten que es apropiado para la exactitud de los aerosoles fotoacutemetro La prueba de fugas se debe hacer en su lugar y el filtro de cara escaneados en el lado downstream con la sonda un fotoacutemetro a un volumen de muestreo de al menos un pie cuacutebico por minuto
bull Una lectura equivalente a 001 por ciento seriacutea considerado como indicativo de una importante fuga y pide la sustitucioacuten del filtro HEPA o cuando proceda la reparacioacuten en una zona limitada
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm17
ISO-EN 14644-3
bull ldquoB6 Prueba de fuga del sistema de instalacioacuten del filtro
bull Confirma que el filtro ha sido apropiadamente instalado y no se han desarrollado fugas durante su uso
bull Ausencia de fuga introduciendo un aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y un escaneo inmediatamente aguas abajo del filtro y el marco
bull Prueba de fuga a la completa instalacioacuten media filtrante marco gasket and grid systemrdquo
ldquoLa prueba de fuga del sistema de instalacioacuten del filtro no deberiacutea ser confundido con la prueba de eficiencia de los filtros individuales en el lugar de manufacturardquo
ISO-EN 14644-3
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm18
EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtrobull B 62 Procedimiento para instalar un sistema de escaneo para la
prueba de fuga de filtros con un fotoacutemetro de aerosol
Aerosoles comunesbullDOP di-octyl-phthalatebullDEHS di-2-hexyl-sebacatebullPAO poly-alpha-olefinbullMMD 05 μm to 07 μm (polidisperso)bullVelocidad de escaneo es 5 cms para una punta de prueba de 3 x 3 cm y a 3 cm de la superficie del filtrobullConcentracioacuten 10 mgm3 a 100 mgm3 (sin embargo debajo de 20 mgm3 pierden la sensibilidad y superiores 80 mgm3 hay un riesgo de falla)
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm19
EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtro
bull B627 Criterio de aceptacioacuten
Fugas = lecturas mas grandes que
10minus4 (001 ) de la concentracioacuten de
aerosol de desafiacuteo aguas arriba
bull Anexo B6 meacutetodo del conteo de
partiacuteculas
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm20
bull No hay comentarios o requisitos de la idoneidad de los aerosoles de aceite y sus posibles efectos sobre el filtro HEPA - La degradacioacuten fiacutesica - Potencial crecimiento microbiano
-Potencial inflamabilidad
Anaacutelisis de la idoneidad de los
aerosoles de desafiacuteo
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm21
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm22
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm23
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm24
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm25
Prueba de eficiencia de filtrosPrueba de integridad
wjaracrvcompe Slide Nordm26
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm27
bulliquestCuaacutel es el tamantildeo real de los aerosoles utilizados para los controles de fugas In-Situ bull Fotoacutemetro no puede medir el tamantildeo de las partiacuteculas
Prueba de fuga del sistema de
instalacioacuten del filtro En la vida real
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm28
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
(1)Puertos de control de acceso
inmediato
=gt Rejilla con bisagra
(2) Toda operacioacuten del lado
del aacuterea limpia
=gt Panel de control dedicado
=gt Puertos para prueba
=gt filter clamping
=gt Ajuste del damper
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm29
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
bullIngreso de aerosol
bullAnillo de difusioacuten de aerosolbull100
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm30
Libre de fuga 001 con escaneo de
la superficie del filtro + marcos
bullAsegurarse que la instalacioacuten se hermeacutetica marco del filtro y porta filtro
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm31
bull El tema de eficiencia es diferente del de ensayo de fugas del filtro No hay que confundir ambos ensayos y los porcentajes que derivan de ellos
bull La eficiencia de un filtro se refiere tan soacutelo a la capacidad de un determinado medio filtrante (el papel del filtro) para retener partiacuteculas de un tamantildeo determinado Este es un ensayo del fabricante y no del usuario No tiene nada que ver con el ensayo de fugas y las condiciones de los ensayos son diferentes
bull En el ensayo del fabricante el medio filtrante se somete a una concentracioacuten de aerosol monodisperso (a diferencia del ensayo de fugas en el cual el aerosol es polidisperso) Monodisperso quiere decir que la gran mayoriacutea de las partiacuteculas del aerosol de desafiacuteo tendraacuten un tamantildeo similar y con pocas variaciones y este tamantildeo es de aproximadamente 03 micrones para un HEPA Esto se logra mediante la generacioacuten de DOP en caliente y los equipos generadores son diferentes de los usados en el ensayo de fugas
bull Ademaacutes lo que se hace es determinar la cantidad de partiacuteculas a ambos lados del filtro y de alliacute se calcula la eficiencia como la cantidad porcentual de partiacuteculas retenidas por el medio filtrante en relacioacuten a las que lo desafiacutean Esto es en cuenta de partiacuteculas y no en concentracioacuten o relacioacuten porcentual de concentraciones como hacen los fotoacutemetros usados para el ensayo de fugas O sea que si cuento (con contadores de partiacuteculas) 10000 partiacuteculas que desafiacutean al filtro en un punto dado no deberaacuten pasar maacutes de 3 partiacuteculas en un filtro de eficiencia 9997 o 1 partiacutecula en un filtro de 9999
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm32
bull El ensayo de fugas se hace con aerosol polidisperso y se usa un fotoacutemetro que no cuenta sino que su sentildeal es proporcional a la concentracioacuten (masa volumen) de aerosol y entonces determinamos punto a punto de la superficie de un filtro instalado cuaacutel es la proporcioacuten entreconcentracioacuten de aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y la concentracioacuten de aerosol que logroacute pasar al filtro Para que el ensayo funcione bien la concentracioacuten de aerosol que ha penetrado al filtro debe ser detectable por el fotoacutemetro y por ello se introduce una concentracioacuten muy alta aguas arriba del filtro para que la pequentildea proporcioacuten que logra pasar nos deacute una sentildeal detectable en el fotoacutemetro Entonces lo que se establece es un porcentaje relacionado con la deteccioacuten del meacutetodo y no tiene que ver con el ensayo de eficiencia del medio filtrante que es un conteo a ambos lados del filtro El porcentaje que se considera como de deteccioacuten confiable y que al mismo tiempo se puede considerar como que el aerosol que pasa no es tan alto como para poner en peligro al proceso protegido por el filtro se considera como el 001 relativo a la concentracioacuten de desafiacuteo Puede ser menor en filtros ULPA
bull Reitero este 001 no tiene relacioacuten directa con el tema de la eficiencia Te ruego que consideres el tema del ensayo de fugas por separado del de eficiencia ya que las condiciones son diferentes las metodologiacuteas tambieacuten y la capacidad de deteccioacuten de un meacutetodo y del otro tambieacuten lo son Si quieres podemos seguir con el tema por mail o bien durante mi visita
bull En cuanto a la consulta de la reparacioacuten este no es un tema de GMP sino general para todas las aplicaciones de los filtros HEPA
bull Un abrazo
bull
bull Mario
bull Ing Mario Bichman
bull Monitoring Systems
bull (+54-11)-4671-9839
bull mbichmanmonitoringsystemscomar
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm33
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm34
bull 14644 - 4 no especifica un
requerimiento
bull Guiacuteas GMP miacutenimo 20
cambios de aire h
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm35
Medir voluacutemenes de los cuartos Realizar las mediciones de suministro
bull Renovaciones hora = caudal (cfm 60)
Volumen del cuarto
Comparamos con las recomendacionesde numero de cambios
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm36
Medir voluacutemenesde los cuartos Realizar las mediciones
de suministro
Volumen =
del cuarto
ancho largo alto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm37
RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm38
Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm39
ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm6
Validacioacuten de sistemas de control ambiental
wjaracrvcompe Slide Nordm7
Calificacioacuten de Salas Limpias
Proveer que las condiciones ambientales
de las salas limpias que han sido
definidas en las especificaciones de
requerimiento de usuario (URS) se
cumplan siempre
wjaracrvcompe Slide Nordm8
PRUEBAS DE LA
CALIFICACIOacuteN OPERACIONAL
wjaracrvcompe Slide Nordm9
Calificacioacuten operacional (IQ )
Prueba de la operacioacuten del sistema HVAC contra
sus especificaciones funcionales
bull Prueba de integridad de filtros HEPA
bull Medida de la velocidad del flujo de aire
bull Medida de los diferenciales de presioacuten
bull Visualizacioacuten del flujo de aire
(comportamiento)
bull Tiempo de recuperacioacuten
wjaracrvcompe Slide Nordm10
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm11
bull Se utiliza para verificar que los filtros no
estaacuten defectuosos o dantildeados que no
hay escapes en el marco del montaje ni
en la superficie del filtro y que han sido
instalados correctamente
bull La prueba de desafioacute del aerosol se
realiza para asegurar la integridad y
eficacia
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm12
Fotoacutemetro
Compresora de aire
Generador de aerosol
Ducto de aire
Filtro HEPA
Manguera UPSTREAM (100 de concentracioacuten de aerosol)Manguera
DOWNSTREAM ( de fugas)
Muestreador de aire
ldquoScanning Proberdquo
La conexioacuten (DI 5-8mm) debe ingresar al ducto a una altura de 10 cm del filtro HEPA y en el ducto debe ubicarse en el centro del filtro
Techo
El ingreso de aerosol debe ubicarse a una distancia de por lo menos 10 veces el diaacutemetro del ducto con respecto al filtro HEPA
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm13
PROCEDIMIENTO
bull Se programa el equipo con las recomendaciones y especificaciones del filtro al cual se le va a realizar la prueba
bull Se inyecta aerosol con una concentracioacuten determinada antes del filtro
bull La prueba se realizara despueacutes del filtro a una distancia de aproximadamente 3 cm de la superficie del filtro
bull Monitorear con la pistola de muestreo comenzando por los extremos del filtro y en las uniones y despueacutes por toda la superficie del filtro
bull La velocidad con la cual se debe realizar la prueba es de 5 cmseg
bull Las fugas que se detecten deben ser reparadas con un sellador (ej Silicona)
bull Seguir realizando la prueba hasta que en el fotoacutemetro no se registre ninguna fuga
Libre de fugas 001 con un escaneo de la superficie del filtro + los marcos
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm14
NORMAS TEacuteCNICAS
bull FDA P le 001
bull ISO 14644-32005 P le 001
bull Federal Standard 209B No se deben detectar fugas en el cuerpo empaque y junta del filtro Si existen estas deben obturarse para cumplir con la prueba de integridad
bull El tamantildeo de la reparacioacuten(es) no debe ser mayor que 3 del aacuterea del filtro y la dimensioacuten de la reparacioacuten estaacute limitado como maacuteximo a 38 cm (NEBB Procedural Standards for Certified Testing of Cleanrooms 2007)
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm15
FDA
bull Recomienda los siguientes aerosoles
-Dioctylphthalate (DOP) y poli-alfa
olefinas (PAO)
bull Hay una gran diferencia entre la
pruebas de fugas y la prueba de
eficiencia
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm16
FDA
bull El desafiacuteo implica el uso de un aerosol polidispersonormalmente compuesto de partiacuteculas con una ligera dispersioacuten diaacutemetro en el rango tamantildeo submicron incluyendo un nuacutemero suficiente de partiacuteculas en aproximadamente 03 micras
bull Es importante introducir un aerosol antes de el filtro en una concentracioacuten que es apropiado para la exactitud de los aerosoles fotoacutemetro La prueba de fugas se debe hacer en su lugar y el filtro de cara escaneados en el lado downstream con la sonda un fotoacutemetro a un volumen de muestreo de al menos un pie cuacutebico por minuto
bull Una lectura equivalente a 001 por ciento seriacutea considerado como indicativo de una importante fuga y pide la sustitucioacuten del filtro HEPA o cuando proceda la reparacioacuten en una zona limitada
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm17
ISO-EN 14644-3
bull ldquoB6 Prueba de fuga del sistema de instalacioacuten del filtro
bull Confirma que el filtro ha sido apropiadamente instalado y no se han desarrollado fugas durante su uso
bull Ausencia de fuga introduciendo un aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y un escaneo inmediatamente aguas abajo del filtro y el marco
bull Prueba de fuga a la completa instalacioacuten media filtrante marco gasket and grid systemrdquo
ldquoLa prueba de fuga del sistema de instalacioacuten del filtro no deberiacutea ser confundido con la prueba de eficiencia de los filtros individuales en el lugar de manufacturardquo
ISO-EN 14644-3
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm18
EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtrobull B 62 Procedimiento para instalar un sistema de escaneo para la
prueba de fuga de filtros con un fotoacutemetro de aerosol
Aerosoles comunesbullDOP di-octyl-phthalatebullDEHS di-2-hexyl-sebacatebullPAO poly-alpha-olefinbullMMD 05 μm to 07 μm (polidisperso)bullVelocidad de escaneo es 5 cms para una punta de prueba de 3 x 3 cm y a 3 cm de la superficie del filtrobullConcentracioacuten 10 mgm3 a 100 mgm3 (sin embargo debajo de 20 mgm3 pierden la sensibilidad y superiores 80 mgm3 hay un riesgo de falla)
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm19
EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtro
bull B627 Criterio de aceptacioacuten
Fugas = lecturas mas grandes que
10minus4 (001 ) de la concentracioacuten de
aerosol de desafiacuteo aguas arriba
bull Anexo B6 meacutetodo del conteo de
partiacuteculas
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm20
bull No hay comentarios o requisitos de la idoneidad de los aerosoles de aceite y sus posibles efectos sobre el filtro HEPA - La degradacioacuten fiacutesica - Potencial crecimiento microbiano
-Potencial inflamabilidad
Anaacutelisis de la idoneidad de los
aerosoles de desafiacuteo
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm21
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm22
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm23
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm24
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm25
Prueba de eficiencia de filtrosPrueba de integridad
wjaracrvcompe Slide Nordm26
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm27
bulliquestCuaacutel es el tamantildeo real de los aerosoles utilizados para los controles de fugas In-Situ bull Fotoacutemetro no puede medir el tamantildeo de las partiacuteculas
Prueba de fuga del sistema de
instalacioacuten del filtro En la vida real
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm28
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
(1)Puertos de control de acceso
inmediato
=gt Rejilla con bisagra
(2) Toda operacioacuten del lado
del aacuterea limpia
=gt Panel de control dedicado
=gt Puertos para prueba
=gt filter clamping
=gt Ajuste del damper
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm29
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
bullIngreso de aerosol
bullAnillo de difusioacuten de aerosolbull100
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm30
Libre de fuga 001 con escaneo de
la superficie del filtro + marcos
bullAsegurarse que la instalacioacuten se hermeacutetica marco del filtro y porta filtro
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm31
bull El tema de eficiencia es diferente del de ensayo de fugas del filtro No hay que confundir ambos ensayos y los porcentajes que derivan de ellos
bull La eficiencia de un filtro se refiere tan soacutelo a la capacidad de un determinado medio filtrante (el papel del filtro) para retener partiacuteculas de un tamantildeo determinado Este es un ensayo del fabricante y no del usuario No tiene nada que ver con el ensayo de fugas y las condiciones de los ensayos son diferentes
bull En el ensayo del fabricante el medio filtrante se somete a una concentracioacuten de aerosol monodisperso (a diferencia del ensayo de fugas en el cual el aerosol es polidisperso) Monodisperso quiere decir que la gran mayoriacutea de las partiacuteculas del aerosol de desafiacuteo tendraacuten un tamantildeo similar y con pocas variaciones y este tamantildeo es de aproximadamente 03 micrones para un HEPA Esto se logra mediante la generacioacuten de DOP en caliente y los equipos generadores son diferentes de los usados en el ensayo de fugas
bull Ademaacutes lo que se hace es determinar la cantidad de partiacuteculas a ambos lados del filtro y de alliacute se calcula la eficiencia como la cantidad porcentual de partiacuteculas retenidas por el medio filtrante en relacioacuten a las que lo desafiacutean Esto es en cuenta de partiacuteculas y no en concentracioacuten o relacioacuten porcentual de concentraciones como hacen los fotoacutemetros usados para el ensayo de fugas O sea que si cuento (con contadores de partiacuteculas) 10000 partiacuteculas que desafiacutean al filtro en un punto dado no deberaacuten pasar maacutes de 3 partiacuteculas en un filtro de eficiencia 9997 o 1 partiacutecula en un filtro de 9999
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm32
bull El ensayo de fugas se hace con aerosol polidisperso y se usa un fotoacutemetro que no cuenta sino que su sentildeal es proporcional a la concentracioacuten (masa volumen) de aerosol y entonces determinamos punto a punto de la superficie de un filtro instalado cuaacutel es la proporcioacuten entreconcentracioacuten de aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y la concentracioacuten de aerosol que logroacute pasar al filtro Para que el ensayo funcione bien la concentracioacuten de aerosol que ha penetrado al filtro debe ser detectable por el fotoacutemetro y por ello se introduce una concentracioacuten muy alta aguas arriba del filtro para que la pequentildea proporcioacuten que logra pasar nos deacute una sentildeal detectable en el fotoacutemetro Entonces lo que se establece es un porcentaje relacionado con la deteccioacuten del meacutetodo y no tiene que ver con el ensayo de eficiencia del medio filtrante que es un conteo a ambos lados del filtro El porcentaje que se considera como de deteccioacuten confiable y que al mismo tiempo se puede considerar como que el aerosol que pasa no es tan alto como para poner en peligro al proceso protegido por el filtro se considera como el 001 relativo a la concentracioacuten de desafiacuteo Puede ser menor en filtros ULPA
bull Reitero este 001 no tiene relacioacuten directa con el tema de la eficiencia Te ruego que consideres el tema del ensayo de fugas por separado del de eficiencia ya que las condiciones son diferentes las metodologiacuteas tambieacuten y la capacidad de deteccioacuten de un meacutetodo y del otro tambieacuten lo son Si quieres podemos seguir con el tema por mail o bien durante mi visita
bull En cuanto a la consulta de la reparacioacuten este no es un tema de GMP sino general para todas las aplicaciones de los filtros HEPA
bull Un abrazo
bull
bull Mario
bull Ing Mario Bichman
bull Monitoring Systems
bull (+54-11)-4671-9839
bull mbichmanmonitoringsystemscomar
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm33
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm34
bull 14644 - 4 no especifica un
requerimiento
bull Guiacuteas GMP miacutenimo 20
cambios de aire h
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm35
Medir voluacutemenes de los cuartos Realizar las mediciones de suministro
bull Renovaciones hora = caudal (cfm 60)
Volumen del cuarto
Comparamos con las recomendacionesde numero de cambios
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm36
Medir voluacutemenesde los cuartos Realizar las mediciones
de suministro
Volumen =
del cuarto
ancho largo alto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm37
RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
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Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm39
ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm7
Calificacioacuten de Salas Limpias
Proveer que las condiciones ambientales
de las salas limpias que han sido
definidas en las especificaciones de
requerimiento de usuario (URS) se
cumplan siempre
wjaracrvcompe Slide Nordm8
PRUEBAS DE LA
CALIFICACIOacuteN OPERACIONAL
wjaracrvcompe Slide Nordm9
Calificacioacuten operacional (IQ )
Prueba de la operacioacuten del sistema HVAC contra
sus especificaciones funcionales
bull Prueba de integridad de filtros HEPA
bull Medida de la velocidad del flujo de aire
bull Medida de los diferenciales de presioacuten
bull Visualizacioacuten del flujo de aire
(comportamiento)
bull Tiempo de recuperacioacuten
wjaracrvcompe Slide Nordm10
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm11
bull Se utiliza para verificar que los filtros no
estaacuten defectuosos o dantildeados que no
hay escapes en el marco del montaje ni
en la superficie del filtro y que han sido
instalados correctamente
bull La prueba de desafioacute del aerosol se
realiza para asegurar la integridad y
eficacia
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm12
Fotoacutemetro
Compresora de aire
Generador de aerosol
Ducto de aire
Filtro HEPA
Manguera UPSTREAM (100 de concentracioacuten de aerosol)Manguera
DOWNSTREAM ( de fugas)
Muestreador de aire
ldquoScanning Proberdquo
La conexioacuten (DI 5-8mm) debe ingresar al ducto a una altura de 10 cm del filtro HEPA y en el ducto debe ubicarse en el centro del filtro
Techo
El ingreso de aerosol debe ubicarse a una distancia de por lo menos 10 veces el diaacutemetro del ducto con respecto al filtro HEPA
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm13
PROCEDIMIENTO
bull Se programa el equipo con las recomendaciones y especificaciones del filtro al cual se le va a realizar la prueba
bull Se inyecta aerosol con una concentracioacuten determinada antes del filtro
bull La prueba se realizara despueacutes del filtro a una distancia de aproximadamente 3 cm de la superficie del filtro
bull Monitorear con la pistola de muestreo comenzando por los extremos del filtro y en las uniones y despueacutes por toda la superficie del filtro
bull La velocidad con la cual se debe realizar la prueba es de 5 cmseg
bull Las fugas que se detecten deben ser reparadas con un sellador (ej Silicona)
bull Seguir realizando la prueba hasta que en el fotoacutemetro no se registre ninguna fuga
Libre de fugas 001 con un escaneo de la superficie del filtro + los marcos
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm14
NORMAS TEacuteCNICAS
bull FDA P le 001
bull ISO 14644-32005 P le 001
bull Federal Standard 209B No se deben detectar fugas en el cuerpo empaque y junta del filtro Si existen estas deben obturarse para cumplir con la prueba de integridad
bull El tamantildeo de la reparacioacuten(es) no debe ser mayor que 3 del aacuterea del filtro y la dimensioacuten de la reparacioacuten estaacute limitado como maacuteximo a 38 cm (NEBB Procedural Standards for Certified Testing of Cleanrooms 2007)
Integridad de filtros HEPA -IQ
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FDA
bull Recomienda los siguientes aerosoles
-Dioctylphthalate (DOP) y poli-alfa
olefinas (PAO)
bull Hay una gran diferencia entre la
pruebas de fugas y la prueba de
eficiencia
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm16
FDA
bull El desafiacuteo implica el uso de un aerosol polidispersonormalmente compuesto de partiacuteculas con una ligera dispersioacuten diaacutemetro en el rango tamantildeo submicron incluyendo un nuacutemero suficiente de partiacuteculas en aproximadamente 03 micras
bull Es importante introducir un aerosol antes de el filtro en una concentracioacuten que es apropiado para la exactitud de los aerosoles fotoacutemetro La prueba de fugas se debe hacer en su lugar y el filtro de cara escaneados en el lado downstream con la sonda un fotoacutemetro a un volumen de muestreo de al menos un pie cuacutebico por minuto
bull Una lectura equivalente a 001 por ciento seriacutea considerado como indicativo de una importante fuga y pide la sustitucioacuten del filtro HEPA o cuando proceda la reparacioacuten en una zona limitada
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm17
ISO-EN 14644-3
bull ldquoB6 Prueba de fuga del sistema de instalacioacuten del filtro
bull Confirma que el filtro ha sido apropiadamente instalado y no se han desarrollado fugas durante su uso
bull Ausencia de fuga introduciendo un aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y un escaneo inmediatamente aguas abajo del filtro y el marco
bull Prueba de fuga a la completa instalacioacuten media filtrante marco gasket and grid systemrdquo
ldquoLa prueba de fuga del sistema de instalacioacuten del filtro no deberiacutea ser confundido con la prueba de eficiencia de los filtros individuales en el lugar de manufacturardquo
ISO-EN 14644-3
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm18
EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtrobull B 62 Procedimiento para instalar un sistema de escaneo para la
prueba de fuga de filtros con un fotoacutemetro de aerosol
Aerosoles comunesbullDOP di-octyl-phthalatebullDEHS di-2-hexyl-sebacatebullPAO poly-alpha-olefinbullMMD 05 μm to 07 μm (polidisperso)bullVelocidad de escaneo es 5 cms para una punta de prueba de 3 x 3 cm y a 3 cm de la superficie del filtrobullConcentracioacuten 10 mgm3 a 100 mgm3 (sin embargo debajo de 20 mgm3 pierden la sensibilidad y superiores 80 mgm3 hay un riesgo de falla)
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm19
EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtro
bull B627 Criterio de aceptacioacuten
Fugas = lecturas mas grandes que
10minus4 (001 ) de la concentracioacuten de
aerosol de desafiacuteo aguas arriba
bull Anexo B6 meacutetodo del conteo de
partiacuteculas
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm20
bull No hay comentarios o requisitos de la idoneidad de los aerosoles de aceite y sus posibles efectos sobre el filtro HEPA - La degradacioacuten fiacutesica - Potencial crecimiento microbiano
-Potencial inflamabilidad
Anaacutelisis de la idoneidad de los
aerosoles de desafiacuteo
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm21
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm22
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm23
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm24
Prueba de eficiencia de filtros
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Prueba de eficiencia de filtrosPrueba de integridad
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Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm27
bulliquestCuaacutel es el tamantildeo real de los aerosoles utilizados para los controles de fugas In-Situ bull Fotoacutemetro no puede medir el tamantildeo de las partiacuteculas
Prueba de fuga del sistema de
instalacioacuten del filtro En la vida real
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm28
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
(1)Puertos de control de acceso
inmediato
=gt Rejilla con bisagra
(2) Toda operacioacuten del lado
del aacuterea limpia
=gt Panel de control dedicado
=gt Puertos para prueba
=gt filter clamping
=gt Ajuste del damper
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm29
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
bullIngreso de aerosol
bullAnillo de difusioacuten de aerosolbull100
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm30
Libre de fuga 001 con escaneo de
la superficie del filtro + marcos
bullAsegurarse que la instalacioacuten se hermeacutetica marco del filtro y porta filtro
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm31
bull El tema de eficiencia es diferente del de ensayo de fugas del filtro No hay que confundir ambos ensayos y los porcentajes que derivan de ellos
bull La eficiencia de un filtro se refiere tan soacutelo a la capacidad de un determinado medio filtrante (el papel del filtro) para retener partiacuteculas de un tamantildeo determinado Este es un ensayo del fabricante y no del usuario No tiene nada que ver con el ensayo de fugas y las condiciones de los ensayos son diferentes
bull En el ensayo del fabricante el medio filtrante se somete a una concentracioacuten de aerosol monodisperso (a diferencia del ensayo de fugas en el cual el aerosol es polidisperso) Monodisperso quiere decir que la gran mayoriacutea de las partiacuteculas del aerosol de desafiacuteo tendraacuten un tamantildeo similar y con pocas variaciones y este tamantildeo es de aproximadamente 03 micrones para un HEPA Esto se logra mediante la generacioacuten de DOP en caliente y los equipos generadores son diferentes de los usados en el ensayo de fugas
bull Ademaacutes lo que se hace es determinar la cantidad de partiacuteculas a ambos lados del filtro y de alliacute se calcula la eficiencia como la cantidad porcentual de partiacuteculas retenidas por el medio filtrante en relacioacuten a las que lo desafiacutean Esto es en cuenta de partiacuteculas y no en concentracioacuten o relacioacuten porcentual de concentraciones como hacen los fotoacutemetros usados para el ensayo de fugas O sea que si cuento (con contadores de partiacuteculas) 10000 partiacuteculas que desafiacutean al filtro en un punto dado no deberaacuten pasar maacutes de 3 partiacuteculas en un filtro de eficiencia 9997 o 1 partiacutecula en un filtro de 9999
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm32
bull El ensayo de fugas se hace con aerosol polidisperso y se usa un fotoacutemetro que no cuenta sino que su sentildeal es proporcional a la concentracioacuten (masa volumen) de aerosol y entonces determinamos punto a punto de la superficie de un filtro instalado cuaacutel es la proporcioacuten entreconcentracioacuten de aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y la concentracioacuten de aerosol que logroacute pasar al filtro Para que el ensayo funcione bien la concentracioacuten de aerosol que ha penetrado al filtro debe ser detectable por el fotoacutemetro y por ello se introduce una concentracioacuten muy alta aguas arriba del filtro para que la pequentildea proporcioacuten que logra pasar nos deacute una sentildeal detectable en el fotoacutemetro Entonces lo que se establece es un porcentaje relacionado con la deteccioacuten del meacutetodo y no tiene que ver con el ensayo de eficiencia del medio filtrante que es un conteo a ambos lados del filtro El porcentaje que se considera como de deteccioacuten confiable y que al mismo tiempo se puede considerar como que el aerosol que pasa no es tan alto como para poner en peligro al proceso protegido por el filtro se considera como el 001 relativo a la concentracioacuten de desafiacuteo Puede ser menor en filtros ULPA
bull Reitero este 001 no tiene relacioacuten directa con el tema de la eficiencia Te ruego que consideres el tema del ensayo de fugas por separado del de eficiencia ya que las condiciones son diferentes las metodologiacuteas tambieacuten y la capacidad de deteccioacuten de un meacutetodo y del otro tambieacuten lo son Si quieres podemos seguir con el tema por mail o bien durante mi visita
bull En cuanto a la consulta de la reparacioacuten este no es un tema de GMP sino general para todas las aplicaciones de los filtros HEPA
bull Un abrazo
bull
bull Mario
bull Ing Mario Bichman
bull Monitoring Systems
bull (+54-11)-4671-9839
bull mbichmanmonitoringsystemscomar
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm33
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm34
bull 14644 - 4 no especifica un
requerimiento
bull Guiacuteas GMP miacutenimo 20
cambios de aire h
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm35
Medir voluacutemenes de los cuartos Realizar las mediciones de suministro
bull Renovaciones hora = caudal (cfm 60)
Volumen del cuarto
Comparamos con las recomendacionesde numero de cambios
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm36
Medir voluacutemenesde los cuartos Realizar las mediciones
de suministro
Volumen =
del cuarto
ancho largo alto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm37
RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm38
Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm39
ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm8
PRUEBAS DE LA
CALIFICACIOacuteN OPERACIONAL
wjaracrvcompe Slide Nordm9
Calificacioacuten operacional (IQ )
Prueba de la operacioacuten del sistema HVAC contra
sus especificaciones funcionales
bull Prueba de integridad de filtros HEPA
bull Medida de la velocidad del flujo de aire
bull Medida de los diferenciales de presioacuten
bull Visualizacioacuten del flujo de aire
(comportamiento)
bull Tiempo de recuperacioacuten
wjaracrvcompe Slide Nordm10
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm11
bull Se utiliza para verificar que los filtros no
estaacuten defectuosos o dantildeados que no
hay escapes en el marco del montaje ni
en la superficie del filtro y que han sido
instalados correctamente
bull La prueba de desafioacute del aerosol se
realiza para asegurar la integridad y
eficacia
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm12
Fotoacutemetro
Compresora de aire
Generador de aerosol
Ducto de aire
Filtro HEPA
Manguera UPSTREAM (100 de concentracioacuten de aerosol)Manguera
DOWNSTREAM ( de fugas)
Muestreador de aire
ldquoScanning Proberdquo
La conexioacuten (DI 5-8mm) debe ingresar al ducto a una altura de 10 cm del filtro HEPA y en el ducto debe ubicarse en el centro del filtro
Techo
El ingreso de aerosol debe ubicarse a una distancia de por lo menos 10 veces el diaacutemetro del ducto con respecto al filtro HEPA
Integridad de filtros HEPA -IQ
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PROCEDIMIENTO
bull Se programa el equipo con las recomendaciones y especificaciones del filtro al cual se le va a realizar la prueba
bull Se inyecta aerosol con una concentracioacuten determinada antes del filtro
bull La prueba se realizara despueacutes del filtro a una distancia de aproximadamente 3 cm de la superficie del filtro
bull Monitorear con la pistola de muestreo comenzando por los extremos del filtro y en las uniones y despueacutes por toda la superficie del filtro
bull La velocidad con la cual se debe realizar la prueba es de 5 cmseg
bull Las fugas que se detecten deben ser reparadas con un sellador (ej Silicona)
bull Seguir realizando la prueba hasta que en el fotoacutemetro no se registre ninguna fuga
Libre de fugas 001 con un escaneo de la superficie del filtro + los marcos
Integridad de filtros HEPA -IQ
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NORMAS TEacuteCNICAS
bull FDA P le 001
bull ISO 14644-32005 P le 001
bull Federal Standard 209B No se deben detectar fugas en el cuerpo empaque y junta del filtro Si existen estas deben obturarse para cumplir con la prueba de integridad
bull El tamantildeo de la reparacioacuten(es) no debe ser mayor que 3 del aacuterea del filtro y la dimensioacuten de la reparacioacuten estaacute limitado como maacuteximo a 38 cm (NEBB Procedural Standards for Certified Testing of Cleanrooms 2007)
Integridad de filtros HEPA -IQ
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FDA
bull Recomienda los siguientes aerosoles
-Dioctylphthalate (DOP) y poli-alfa
olefinas (PAO)
bull Hay una gran diferencia entre la
pruebas de fugas y la prueba de
eficiencia
Integridad de filtros HEPA -IQ
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FDA
bull El desafiacuteo implica el uso de un aerosol polidispersonormalmente compuesto de partiacuteculas con una ligera dispersioacuten diaacutemetro en el rango tamantildeo submicron incluyendo un nuacutemero suficiente de partiacuteculas en aproximadamente 03 micras
bull Es importante introducir un aerosol antes de el filtro en una concentracioacuten que es apropiado para la exactitud de los aerosoles fotoacutemetro La prueba de fugas se debe hacer en su lugar y el filtro de cara escaneados en el lado downstream con la sonda un fotoacutemetro a un volumen de muestreo de al menos un pie cuacutebico por minuto
bull Una lectura equivalente a 001 por ciento seriacutea considerado como indicativo de una importante fuga y pide la sustitucioacuten del filtro HEPA o cuando proceda la reparacioacuten en una zona limitada
Integridad de filtros HEPA -IQ
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ISO-EN 14644-3
bull ldquoB6 Prueba de fuga del sistema de instalacioacuten del filtro
bull Confirma que el filtro ha sido apropiadamente instalado y no se han desarrollado fugas durante su uso
bull Ausencia de fuga introduciendo un aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y un escaneo inmediatamente aguas abajo del filtro y el marco
bull Prueba de fuga a la completa instalacioacuten media filtrante marco gasket and grid systemrdquo
ldquoLa prueba de fuga del sistema de instalacioacuten del filtro no deberiacutea ser confundido con la prueba de eficiencia de los filtros individuales en el lugar de manufacturardquo
ISO-EN 14644-3
Integridad de filtros HEPA -IQ
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EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtrobull B 62 Procedimiento para instalar un sistema de escaneo para la
prueba de fuga de filtros con un fotoacutemetro de aerosol
Aerosoles comunesbullDOP di-octyl-phthalatebullDEHS di-2-hexyl-sebacatebullPAO poly-alpha-olefinbullMMD 05 μm to 07 μm (polidisperso)bullVelocidad de escaneo es 5 cms para una punta de prueba de 3 x 3 cm y a 3 cm de la superficie del filtrobullConcentracioacuten 10 mgm3 a 100 mgm3 (sin embargo debajo de 20 mgm3 pierden la sensibilidad y superiores 80 mgm3 hay un riesgo de falla)
Integridad de filtros HEPA -IQ
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EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtro
bull B627 Criterio de aceptacioacuten
Fugas = lecturas mas grandes que
10minus4 (001 ) de la concentracioacuten de
aerosol de desafiacuteo aguas arriba
bull Anexo B6 meacutetodo del conteo de
partiacuteculas
Integridad de filtros HEPA -IQ
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bull No hay comentarios o requisitos de la idoneidad de los aerosoles de aceite y sus posibles efectos sobre el filtro HEPA - La degradacioacuten fiacutesica - Potencial crecimiento microbiano
-Potencial inflamabilidad
Anaacutelisis de la idoneidad de los
aerosoles de desafiacuteo
Integridad de filtros HEPA -IQ
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Prueba de eficiencia de filtros
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Prueba de eficiencia de filtros
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Prueba de eficiencia de filtros
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Prueba de eficiencia de filtros
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Prueba de eficiencia de filtrosPrueba de integridad
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Prueba de eficiencia de filtros
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bulliquestCuaacutel es el tamantildeo real de los aerosoles utilizados para los controles de fugas In-Situ bull Fotoacutemetro no puede medir el tamantildeo de las partiacuteculas
Prueba de fuga del sistema de
instalacioacuten del filtro En la vida real
Integridad de filtros HEPA -IQ
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Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
(1)Puertos de control de acceso
inmediato
=gt Rejilla con bisagra
(2) Toda operacioacuten del lado
del aacuterea limpia
=gt Panel de control dedicado
=gt Puertos para prueba
=gt filter clamping
=gt Ajuste del damper
Integridad de filtros HEPA -IQ
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Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
bullIngreso de aerosol
bullAnillo de difusioacuten de aerosolbull100
Integridad de filtros HEPA -IQ
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Libre de fuga 001 con escaneo de
la superficie del filtro + marcos
bullAsegurarse que la instalacioacuten se hermeacutetica marco del filtro y porta filtro
Integridad de filtros HEPA -IQ
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bull El tema de eficiencia es diferente del de ensayo de fugas del filtro No hay que confundir ambos ensayos y los porcentajes que derivan de ellos
bull La eficiencia de un filtro se refiere tan soacutelo a la capacidad de un determinado medio filtrante (el papel del filtro) para retener partiacuteculas de un tamantildeo determinado Este es un ensayo del fabricante y no del usuario No tiene nada que ver con el ensayo de fugas y las condiciones de los ensayos son diferentes
bull En el ensayo del fabricante el medio filtrante se somete a una concentracioacuten de aerosol monodisperso (a diferencia del ensayo de fugas en el cual el aerosol es polidisperso) Monodisperso quiere decir que la gran mayoriacutea de las partiacuteculas del aerosol de desafiacuteo tendraacuten un tamantildeo similar y con pocas variaciones y este tamantildeo es de aproximadamente 03 micrones para un HEPA Esto se logra mediante la generacioacuten de DOP en caliente y los equipos generadores son diferentes de los usados en el ensayo de fugas
bull Ademaacutes lo que se hace es determinar la cantidad de partiacuteculas a ambos lados del filtro y de alliacute se calcula la eficiencia como la cantidad porcentual de partiacuteculas retenidas por el medio filtrante en relacioacuten a las que lo desafiacutean Esto es en cuenta de partiacuteculas y no en concentracioacuten o relacioacuten porcentual de concentraciones como hacen los fotoacutemetros usados para el ensayo de fugas O sea que si cuento (con contadores de partiacuteculas) 10000 partiacuteculas que desafiacutean al filtro en un punto dado no deberaacuten pasar maacutes de 3 partiacuteculas en un filtro de eficiencia 9997 o 1 partiacutecula en un filtro de 9999
Integridad de filtros HEPA -IQ
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bull El ensayo de fugas se hace con aerosol polidisperso y se usa un fotoacutemetro que no cuenta sino que su sentildeal es proporcional a la concentracioacuten (masa volumen) de aerosol y entonces determinamos punto a punto de la superficie de un filtro instalado cuaacutel es la proporcioacuten entreconcentracioacuten de aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y la concentracioacuten de aerosol que logroacute pasar al filtro Para que el ensayo funcione bien la concentracioacuten de aerosol que ha penetrado al filtro debe ser detectable por el fotoacutemetro y por ello se introduce una concentracioacuten muy alta aguas arriba del filtro para que la pequentildea proporcioacuten que logra pasar nos deacute una sentildeal detectable en el fotoacutemetro Entonces lo que se establece es un porcentaje relacionado con la deteccioacuten del meacutetodo y no tiene que ver con el ensayo de eficiencia del medio filtrante que es un conteo a ambos lados del filtro El porcentaje que se considera como de deteccioacuten confiable y que al mismo tiempo se puede considerar como que el aerosol que pasa no es tan alto como para poner en peligro al proceso protegido por el filtro se considera como el 001 relativo a la concentracioacuten de desafiacuteo Puede ser menor en filtros ULPA
bull Reitero este 001 no tiene relacioacuten directa con el tema de la eficiencia Te ruego que consideres el tema del ensayo de fugas por separado del de eficiencia ya que las condiciones son diferentes las metodologiacuteas tambieacuten y la capacidad de deteccioacuten de un meacutetodo y del otro tambieacuten lo son Si quieres podemos seguir con el tema por mail o bien durante mi visita
bull En cuanto a la consulta de la reparacioacuten este no es un tema de GMP sino general para todas las aplicaciones de los filtros HEPA
bull Un abrazo
bull
bull Mario
bull Ing Mario Bichman
bull Monitoring Systems
bull (+54-11)-4671-9839
bull mbichmanmonitoringsystemscomar
Integridad de filtros HEPA -IQ
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Reportes
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bull 14644 - 4 no especifica un
requerimiento
bull Guiacuteas GMP miacutenimo 20
cambios de aire h
Cambios de aire por hora-IQ
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Medir voluacutemenes de los cuartos Realizar las mediciones de suministro
bull Renovaciones hora = caudal (cfm 60)
Volumen del cuarto
Comparamos con las recomendacionesde numero de cambios
Cambios de aire por hora-IQ
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Medir voluacutemenesde los cuartos Realizar las mediciones
de suministro
Volumen =
del cuarto
ancho largo alto
Cambios de aire por hora-IQ
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RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
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Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
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ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
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Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
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Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
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Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
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Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
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Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
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Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
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No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm9
Calificacioacuten operacional (IQ )
Prueba de la operacioacuten del sistema HVAC contra
sus especificaciones funcionales
bull Prueba de integridad de filtros HEPA
bull Medida de la velocidad del flujo de aire
bull Medida de los diferenciales de presioacuten
bull Visualizacioacuten del flujo de aire
(comportamiento)
bull Tiempo de recuperacioacuten
wjaracrvcompe Slide Nordm10
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm11
bull Se utiliza para verificar que los filtros no
estaacuten defectuosos o dantildeados que no
hay escapes en el marco del montaje ni
en la superficie del filtro y que han sido
instalados correctamente
bull La prueba de desafioacute del aerosol se
realiza para asegurar la integridad y
eficacia
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm12
Fotoacutemetro
Compresora de aire
Generador de aerosol
Ducto de aire
Filtro HEPA
Manguera UPSTREAM (100 de concentracioacuten de aerosol)Manguera
DOWNSTREAM ( de fugas)
Muestreador de aire
ldquoScanning Proberdquo
La conexioacuten (DI 5-8mm) debe ingresar al ducto a una altura de 10 cm del filtro HEPA y en el ducto debe ubicarse en el centro del filtro
Techo
El ingreso de aerosol debe ubicarse a una distancia de por lo menos 10 veces el diaacutemetro del ducto con respecto al filtro HEPA
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm13
PROCEDIMIENTO
bull Se programa el equipo con las recomendaciones y especificaciones del filtro al cual se le va a realizar la prueba
bull Se inyecta aerosol con una concentracioacuten determinada antes del filtro
bull La prueba se realizara despueacutes del filtro a una distancia de aproximadamente 3 cm de la superficie del filtro
bull Monitorear con la pistola de muestreo comenzando por los extremos del filtro y en las uniones y despueacutes por toda la superficie del filtro
bull La velocidad con la cual se debe realizar la prueba es de 5 cmseg
bull Las fugas que se detecten deben ser reparadas con un sellador (ej Silicona)
bull Seguir realizando la prueba hasta que en el fotoacutemetro no se registre ninguna fuga
Libre de fugas 001 con un escaneo de la superficie del filtro + los marcos
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm14
NORMAS TEacuteCNICAS
bull FDA P le 001
bull ISO 14644-32005 P le 001
bull Federal Standard 209B No se deben detectar fugas en el cuerpo empaque y junta del filtro Si existen estas deben obturarse para cumplir con la prueba de integridad
bull El tamantildeo de la reparacioacuten(es) no debe ser mayor que 3 del aacuterea del filtro y la dimensioacuten de la reparacioacuten estaacute limitado como maacuteximo a 38 cm (NEBB Procedural Standards for Certified Testing of Cleanrooms 2007)
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm15
FDA
bull Recomienda los siguientes aerosoles
-Dioctylphthalate (DOP) y poli-alfa
olefinas (PAO)
bull Hay una gran diferencia entre la
pruebas de fugas y la prueba de
eficiencia
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm16
FDA
bull El desafiacuteo implica el uso de un aerosol polidispersonormalmente compuesto de partiacuteculas con una ligera dispersioacuten diaacutemetro en el rango tamantildeo submicron incluyendo un nuacutemero suficiente de partiacuteculas en aproximadamente 03 micras
bull Es importante introducir un aerosol antes de el filtro en una concentracioacuten que es apropiado para la exactitud de los aerosoles fotoacutemetro La prueba de fugas se debe hacer en su lugar y el filtro de cara escaneados en el lado downstream con la sonda un fotoacutemetro a un volumen de muestreo de al menos un pie cuacutebico por minuto
bull Una lectura equivalente a 001 por ciento seriacutea considerado como indicativo de una importante fuga y pide la sustitucioacuten del filtro HEPA o cuando proceda la reparacioacuten en una zona limitada
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm17
ISO-EN 14644-3
bull ldquoB6 Prueba de fuga del sistema de instalacioacuten del filtro
bull Confirma que el filtro ha sido apropiadamente instalado y no se han desarrollado fugas durante su uso
bull Ausencia de fuga introduciendo un aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y un escaneo inmediatamente aguas abajo del filtro y el marco
bull Prueba de fuga a la completa instalacioacuten media filtrante marco gasket and grid systemrdquo
ldquoLa prueba de fuga del sistema de instalacioacuten del filtro no deberiacutea ser confundido con la prueba de eficiencia de los filtros individuales en el lugar de manufacturardquo
ISO-EN 14644-3
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm18
EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtrobull B 62 Procedimiento para instalar un sistema de escaneo para la
prueba de fuga de filtros con un fotoacutemetro de aerosol
Aerosoles comunesbullDOP di-octyl-phthalatebullDEHS di-2-hexyl-sebacatebullPAO poly-alpha-olefinbullMMD 05 μm to 07 μm (polidisperso)bullVelocidad de escaneo es 5 cms para una punta de prueba de 3 x 3 cm y a 3 cm de la superficie del filtrobullConcentracioacuten 10 mgm3 a 100 mgm3 (sin embargo debajo de 20 mgm3 pierden la sensibilidad y superiores 80 mgm3 hay un riesgo de falla)
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm19
EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtro
bull B627 Criterio de aceptacioacuten
Fugas = lecturas mas grandes que
10minus4 (001 ) de la concentracioacuten de
aerosol de desafiacuteo aguas arriba
bull Anexo B6 meacutetodo del conteo de
partiacuteculas
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm20
bull No hay comentarios o requisitos de la idoneidad de los aerosoles de aceite y sus posibles efectos sobre el filtro HEPA - La degradacioacuten fiacutesica - Potencial crecimiento microbiano
-Potencial inflamabilidad
Anaacutelisis de la idoneidad de los
aerosoles de desafiacuteo
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm21
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm22
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm23
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm24
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm25
Prueba de eficiencia de filtrosPrueba de integridad
wjaracrvcompe Slide Nordm26
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm27
bulliquestCuaacutel es el tamantildeo real de los aerosoles utilizados para los controles de fugas In-Situ bull Fotoacutemetro no puede medir el tamantildeo de las partiacuteculas
Prueba de fuga del sistema de
instalacioacuten del filtro En la vida real
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm28
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
(1)Puertos de control de acceso
inmediato
=gt Rejilla con bisagra
(2) Toda operacioacuten del lado
del aacuterea limpia
=gt Panel de control dedicado
=gt Puertos para prueba
=gt filter clamping
=gt Ajuste del damper
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm29
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
bullIngreso de aerosol
bullAnillo de difusioacuten de aerosolbull100
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm30
Libre de fuga 001 con escaneo de
la superficie del filtro + marcos
bullAsegurarse que la instalacioacuten se hermeacutetica marco del filtro y porta filtro
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm31
bull El tema de eficiencia es diferente del de ensayo de fugas del filtro No hay que confundir ambos ensayos y los porcentajes que derivan de ellos
bull La eficiencia de un filtro se refiere tan soacutelo a la capacidad de un determinado medio filtrante (el papel del filtro) para retener partiacuteculas de un tamantildeo determinado Este es un ensayo del fabricante y no del usuario No tiene nada que ver con el ensayo de fugas y las condiciones de los ensayos son diferentes
bull En el ensayo del fabricante el medio filtrante se somete a una concentracioacuten de aerosol monodisperso (a diferencia del ensayo de fugas en el cual el aerosol es polidisperso) Monodisperso quiere decir que la gran mayoriacutea de las partiacuteculas del aerosol de desafiacuteo tendraacuten un tamantildeo similar y con pocas variaciones y este tamantildeo es de aproximadamente 03 micrones para un HEPA Esto se logra mediante la generacioacuten de DOP en caliente y los equipos generadores son diferentes de los usados en el ensayo de fugas
bull Ademaacutes lo que se hace es determinar la cantidad de partiacuteculas a ambos lados del filtro y de alliacute se calcula la eficiencia como la cantidad porcentual de partiacuteculas retenidas por el medio filtrante en relacioacuten a las que lo desafiacutean Esto es en cuenta de partiacuteculas y no en concentracioacuten o relacioacuten porcentual de concentraciones como hacen los fotoacutemetros usados para el ensayo de fugas O sea que si cuento (con contadores de partiacuteculas) 10000 partiacuteculas que desafiacutean al filtro en un punto dado no deberaacuten pasar maacutes de 3 partiacuteculas en un filtro de eficiencia 9997 o 1 partiacutecula en un filtro de 9999
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm32
bull El ensayo de fugas se hace con aerosol polidisperso y se usa un fotoacutemetro que no cuenta sino que su sentildeal es proporcional a la concentracioacuten (masa volumen) de aerosol y entonces determinamos punto a punto de la superficie de un filtro instalado cuaacutel es la proporcioacuten entreconcentracioacuten de aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y la concentracioacuten de aerosol que logroacute pasar al filtro Para que el ensayo funcione bien la concentracioacuten de aerosol que ha penetrado al filtro debe ser detectable por el fotoacutemetro y por ello se introduce una concentracioacuten muy alta aguas arriba del filtro para que la pequentildea proporcioacuten que logra pasar nos deacute una sentildeal detectable en el fotoacutemetro Entonces lo que se establece es un porcentaje relacionado con la deteccioacuten del meacutetodo y no tiene que ver con el ensayo de eficiencia del medio filtrante que es un conteo a ambos lados del filtro El porcentaje que se considera como de deteccioacuten confiable y que al mismo tiempo se puede considerar como que el aerosol que pasa no es tan alto como para poner en peligro al proceso protegido por el filtro se considera como el 001 relativo a la concentracioacuten de desafiacuteo Puede ser menor en filtros ULPA
bull Reitero este 001 no tiene relacioacuten directa con el tema de la eficiencia Te ruego que consideres el tema del ensayo de fugas por separado del de eficiencia ya que las condiciones son diferentes las metodologiacuteas tambieacuten y la capacidad de deteccioacuten de un meacutetodo y del otro tambieacuten lo son Si quieres podemos seguir con el tema por mail o bien durante mi visita
bull En cuanto a la consulta de la reparacioacuten este no es un tema de GMP sino general para todas las aplicaciones de los filtros HEPA
bull Un abrazo
bull
bull Mario
bull Ing Mario Bichman
bull Monitoring Systems
bull (+54-11)-4671-9839
bull mbichmanmonitoringsystemscomar
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm33
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm34
bull 14644 - 4 no especifica un
requerimiento
bull Guiacuteas GMP miacutenimo 20
cambios de aire h
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm35
Medir voluacutemenes de los cuartos Realizar las mediciones de suministro
bull Renovaciones hora = caudal (cfm 60)
Volumen del cuarto
Comparamos con las recomendacionesde numero de cambios
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm36
Medir voluacutemenesde los cuartos Realizar las mediciones
de suministro
Volumen =
del cuarto
ancho largo alto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm37
RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm38
Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm39
ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
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Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm10
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm11
bull Se utiliza para verificar que los filtros no
estaacuten defectuosos o dantildeados que no
hay escapes en el marco del montaje ni
en la superficie del filtro y que han sido
instalados correctamente
bull La prueba de desafioacute del aerosol se
realiza para asegurar la integridad y
eficacia
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm12
Fotoacutemetro
Compresora de aire
Generador de aerosol
Ducto de aire
Filtro HEPA
Manguera UPSTREAM (100 de concentracioacuten de aerosol)Manguera
DOWNSTREAM ( de fugas)
Muestreador de aire
ldquoScanning Proberdquo
La conexioacuten (DI 5-8mm) debe ingresar al ducto a una altura de 10 cm del filtro HEPA y en el ducto debe ubicarse en el centro del filtro
Techo
El ingreso de aerosol debe ubicarse a una distancia de por lo menos 10 veces el diaacutemetro del ducto con respecto al filtro HEPA
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm13
PROCEDIMIENTO
bull Se programa el equipo con las recomendaciones y especificaciones del filtro al cual se le va a realizar la prueba
bull Se inyecta aerosol con una concentracioacuten determinada antes del filtro
bull La prueba se realizara despueacutes del filtro a una distancia de aproximadamente 3 cm de la superficie del filtro
bull Monitorear con la pistola de muestreo comenzando por los extremos del filtro y en las uniones y despueacutes por toda la superficie del filtro
bull La velocidad con la cual se debe realizar la prueba es de 5 cmseg
bull Las fugas que se detecten deben ser reparadas con un sellador (ej Silicona)
bull Seguir realizando la prueba hasta que en el fotoacutemetro no se registre ninguna fuga
Libre de fugas 001 con un escaneo de la superficie del filtro + los marcos
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm14
NORMAS TEacuteCNICAS
bull FDA P le 001
bull ISO 14644-32005 P le 001
bull Federal Standard 209B No se deben detectar fugas en el cuerpo empaque y junta del filtro Si existen estas deben obturarse para cumplir con la prueba de integridad
bull El tamantildeo de la reparacioacuten(es) no debe ser mayor que 3 del aacuterea del filtro y la dimensioacuten de la reparacioacuten estaacute limitado como maacuteximo a 38 cm (NEBB Procedural Standards for Certified Testing of Cleanrooms 2007)
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm15
FDA
bull Recomienda los siguientes aerosoles
-Dioctylphthalate (DOP) y poli-alfa
olefinas (PAO)
bull Hay una gran diferencia entre la
pruebas de fugas y la prueba de
eficiencia
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm16
FDA
bull El desafiacuteo implica el uso de un aerosol polidispersonormalmente compuesto de partiacuteculas con una ligera dispersioacuten diaacutemetro en el rango tamantildeo submicron incluyendo un nuacutemero suficiente de partiacuteculas en aproximadamente 03 micras
bull Es importante introducir un aerosol antes de el filtro en una concentracioacuten que es apropiado para la exactitud de los aerosoles fotoacutemetro La prueba de fugas se debe hacer en su lugar y el filtro de cara escaneados en el lado downstream con la sonda un fotoacutemetro a un volumen de muestreo de al menos un pie cuacutebico por minuto
bull Una lectura equivalente a 001 por ciento seriacutea considerado como indicativo de una importante fuga y pide la sustitucioacuten del filtro HEPA o cuando proceda la reparacioacuten en una zona limitada
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm17
ISO-EN 14644-3
bull ldquoB6 Prueba de fuga del sistema de instalacioacuten del filtro
bull Confirma que el filtro ha sido apropiadamente instalado y no se han desarrollado fugas durante su uso
bull Ausencia de fuga introduciendo un aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y un escaneo inmediatamente aguas abajo del filtro y el marco
bull Prueba de fuga a la completa instalacioacuten media filtrante marco gasket and grid systemrdquo
ldquoLa prueba de fuga del sistema de instalacioacuten del filtro no deberiacutea ser confundido con la prueba de eficiencia de los filtros individuales en el lugar de manufacturardquo
ISO-EN 14644-3
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm18
EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtrobull B 62 Procedimiento para instalar un sistema de escaneo para la
prueba de fuga de filtros con un fotoacutemetro de aerosol
Aerosoles comunesbullDOP di-octyl-phthalatebullDEHS di-2-hexyl-sebacatebullPAO poly-alpha-olefinbullMMD 05 μm to 07 μm (polidisperso)bullVelocidad de escaneo es 5 cms para una punta de prueba de 3 x 3 cm y a 3 cm de la superficie del filtrobullConcentracioacuten 10 mgm3 a 100 mgm3 (sin embargo debajo de 20 mgm3 pierden la sensibilidad y superiores 80 mgm3 hay un riesgo de falla)
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm19
EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtro
bull B627 Criterio de aceptacioacuten
Fugas = lecturas mas grandes que
10minus4 (001 ) de la concentracioacuten de
aerosol de desafiacuteo aguas arriba
bull Anexo B6 meacutetodo del conteo de
partiacuteculas
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm20
bull No hay comentarios o requisitos de la idoneidad de los aerosoles de aceite y sus posibles efectos sobre el filtro HEPA - La degradacioacuten fiacutesica - Potencial crecimiento microbiano
-Potencial inflamabilidad
Anaacutelisis de la idoneidad de los
aerosoles de desafiacuteo
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm21
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm22
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm23
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm24
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm25
Prueba de eficiencia de filtrosPrueba de integridad
wjaracrvcompe Slide Nordm26
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm27
bulliquestCuaacutel es el tamantildeo real de los aerosoles utilizados para los controles de fugas In-Situ bull Fotoacutemetro no puede medir el tamantildeo de las partiacuteculas
Prueba de fuga del sistema de
instalacioacuten del filtro En la vida real
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm28
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
(1)Puertos de control de acceso
inmediato
=gt Rejilla con bisagra
(2) Toda operacioacuten del lado
del aacuterea limpia
=gt Panel de control dedicado
=gt Puertos para prueba
=gt filter clamping
=gt Ajuste del damper
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm29
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
bullIngreso de aerosol
bullAnillo de difusioacuten de aerosolbull100
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm30
Libre de fuga 001 con escaneo de
la superficie del filtro + marcos
bullAsegurarse que la instalacioacuten se hermeacutetica marco del filtro y porta filtro
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm31
bull El tema de eficiencia es diferente del de ensayo de fugas del filtro No hay que confundir ambos ensayos y los porcentajes que derivan de ellos
bull La eficiencia de un filtro se refiere tan soacutelo a la capacidad de un determinado medio filtrante (el papel del filtro) para retener partiacuteculas de un tamantildeo determinado Este es un ensayo del fabricante y no del usuario No tiene nada que ver con el ensayo de fugas y las condiciones de los ensayos son diferentes
bull En el ensayo del fabricante el medio filtrante se somete a una concentracioacuten de aerosol monodisperso (a diferencia del ensayo de fugas en el cual el aerosol es polidisperso) Monodisperso quiere decir que la gran mayoriacutea de las partiacuteculas del aerosol de desafiacuteo tendraacuten un tamantildeo similar y con pocas variaciones y este tamantildeo es de aproximadamente 03 micrones para un HEPA Esto se logra mediante la generacioacuten de DOP en caliente y los equipos generadores son diferentes de los usados en el ensayo de fugas
bull Ademaacutes lo que se hace es determinar la cantidad de partiacuteculas a ambos lados del filtro y de alliacute se calcula la eficiencia como la cantidad porcentual de partiacuteculas retenidas por el medio filtrante en relacioacuten a las que lo desafiacutean Esto es en cuenta de partiacuteculas y no en concentracioacuten o relacioacuten porcentual de concentraciones como hacen los fotoacutemetros usados para el ensayo de fugas O sea que si cuento (con contadores de partiacuteculas) 10000 partiacuteculas que desafiacutean al filtro en un punto dado no deberaacuten pasar maacutes de 3 partiacuteculas en un filtro de eficiencia 9997 o 1 partiacutecula en un filtro de 9999
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm32
bull El ensayo de fugas se hace con aerosol polidisperso y se usa un fotoacutemetro que no cuenta sino que su sentildeal es proporcional a la concentracioacuten (masa volumen) de aerosol y entonces determinamos punto a punto de la superficie de un filtro instalado cuaacutel es la proporcioacuten entreconcentracioacuten de aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y la concentracioacuten de aerosol que logroacute pasar al filtro Para que el ensayo funcione bien la concentracioacuten de aerosol que ha penetrado al filtro debe ser detectable por el fotoacutemetro y por ello se introduce una concentracioacuten muy alta aguas arriba del filtro para que la pequentildea proporcioacuten que logra pasar nos deacute una sentildeal detectable en el fotoacutemetro Entonces lo que se establece es un porcentaje relacionado con la deteccioacuten del meacutetodo y no tiene que ver con el ensayo de eficiencia del medio filtrante que es un conteo a ambos lados del filtro El porcentaje que se considera como de deteccioacuten confiable y que al mismo tiempo se puede considerar como que el aerosol que pasa no es tan alto como para poner en peligro al proceso protegido por el filtro se considera como el 001 relativo a la concentracioacuten de desafiacuteo Puede ser menor en filtros ULPA
bull Reitero este 001 no tiene relacioacuten directa con el tema de la eficiencia Te ruego que consideres el tema del ensayo de fugas por separado del de eficiencia ya que las condiciones son diferentes las metodologiacuteas tambieacuten y la capacidad de deteccioacuten de un meacutetodo y del otro tambieacuten lo son Si quieres podemos seguir con el tema por mail o bien durante mi visita
bull En cuanto a la consulta de la reparacioacuten este no es un tema de GMP sino general para todas las aplicaciones de los filtros HEPA
bull Un abrazo
bull
bull Mario
bull Ing Mario Bichman
bull Monitoring Systems
bull (+54-11)-4671-9839
bull mbichmanmonitoringsystemscomar
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm33
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm34
bull 14644 - 4 no especifica un
requerimiento
bull Guiacuteas GMP miacutenimo 20
cambios de aire h
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm35
Medir voluacutemenes de los cuartos Realizar las mediciones de suministro
bull Renovaciones hora = caudal (cfm 60)
Volumen del cuarto
Comparamos con las recomendacionesde numero de cambios
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm36
Medir voluacutemenesde los cuartos Realizar las mediciones
de suministro
Volumen =
del cuarto
ancho largo alto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm37
RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm38
Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm39
ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
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Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
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Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
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Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
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ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
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ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm11
bull Se utiliza para verificar que los filtros no
estaacuten defectuosos o dantildeados que no
hay escapes en el marco del montaje ni
en la superficie del filtro y que han sido
instalados correctamente
bull La prueba de desafioacute del aerosol se
realiza para asegurar la integridad y
eficacia
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm12
Fotoacutemetro
Compresora de aire
Generador de aerosol
Ducto de aire
Filtro HEPA
Manguera UPSTREAM (100 de concentracioacuten de aerosol)Manguera
DOWNSTREAM ( de fugas)
Muestreador de aire
ldquoScanning Proberdquo
La conexioacuten (DI 5-8mm) debe ingresar al ducto a una altura de 10 cm del filtro HEPA y en el ducto debe ubicarse en el centro del filtro
Techo
El ingreso de aerosol debe ubicarse a una distancia de por lo menos 10 veces el diaacutemetro del ducto con respecto al filtro HEPA
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm13
PROCEDIMIENTO
bull Se programa el equipo con las recomendaciones y especificaciones del filtro al cual se le va a realizar la prueba
bull Se inyecta aerosol con una concentracioacuten determinada antes del filtro
bull La prueba se realizara despueacutes del filtro a una distancia de aproximadamente 3 cm de la superficie del filtro
bull Monitorear con la pistola de muestreo comenzando por los extremos del filtro y en las uniones y despueacutes por toda la superficie del filtro
bull La velocidad con la cual se debe realizar la prueba es de 5 cmseg
bull Las fugas que se detecten deben ser reparadas con un sellador (ej Silicona)
bull Seguir realizando la prueba hasta que en el fotoacutemetro no se registre ninguna fuga
Libre de fugas 001 con un escaneo de la superficie del filtro + los marcos
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm14
NORMAS TEacuteCNICAS
bull FDA P le 001
bull ISO 14644-32005 P le 001
bull Federal Standard 209B No se deben detectar fugas en el cuerpo empaque y junta del filtro Si existen estas deben obturarse para cumplir con la prueba de integridad
bull El tamantildeo de la reparacioacuten(es) no debe ser mayor que 3 del aacuterea del filtro y la dimensioacuten de la reparacioacuten estaacute limitado como maacuteximo a 38 cm (NEBB Procedural Standards for Certified Testing of Cleanrooms 2007)
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm15
FDA
bull Recomienda los siguientes aerosoles
-Dioctylphthalate (DOP) y poli-alfa
olefinas (PAO)
bull Hay una gran diferencia entre la
pruebas de fugas y la prueba de
eficiencia
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm16
FDA
bull El desafiacuteo implica el uso de un aerosol polidispersonormalmente compuesto de partiacuteculas con una ligera dispersioacuten diaacutemetro en el rango tamantildeo submicron incluyendo un nuacutemero suficiente de partiacuteculas en aproximadamente 03 micras
bull Es importante introducir un aerosol antes de el filtro en una concentracioacuten que es apropiado para la exactitud de los aerosoles fotoacutemetro La prueba de fugas se debe hacer en su lugar y el filtro de cara escaneados en el lado downstream con la sonda un fotoacutemetro a un volumen de muestreo de al menos un pie cuacutebico por minuto
bull Una lectura equivalente a 001 por ciento seriacutea considerado como indicativo de una importante fuga y pide la sustitucioacuten del filtro HEPA o cuando proceda la reparacioacuten en una zona limitada
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm17
ISO-EN 14644-3
bull ldquoB6 Prueba de fuga del sistema de instalacioacuten del filtro
bull Confirma que el filtro ha sido apropiadamente instalado y no se han desarrollado fugas durante su uso
bull Ausencia de fuga introduciendo un aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y un escaneo inmediatamente aguas abajo del filtro y el marco
bull Prueba de fuga a la completa instalacioacuten media filtrante marco gasket and grid systemrdquo
ldquoLa prueba de fuga del sistema de instalacioacuten del filtro no deberiacutea ser confundido con la prueba de eficiencia de los filtros individuales en el lugar de manufacturardquo
ISO-EN 14644-3
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm18
EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtrobull B 62 Procedimiento para instalar un sistema de escaneo para la
prueba de fuga de filtros con un fotoacutemetro de aerosol
Aerosoles comunesbullDOP di-octyl-phthalatebullDEHS di-2-hexyl-sebacatebullPAO poly-alpha-olefinbullMMD 05 μm to 07 μm (polidisperso)bullVelocidad de escaneo es 5 cms para una punta de prueba de 3 x 3 cm y a 3 cm de la superficie del filtrobullConcentracioacuten 10 mgm3 a 100 mgm3 (sin embargo debajo de 20 mgm3 pierden la sensibilidad y superiores 80 mgm3 hay un riesgo de falla)
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm19
EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtro
bull B627 Criterio de aceptacioacuten
Fugas = lecturas mas grandes que
10minus4 (001 ) de la concentracioacuten de
aerosol de desafiacuteo aguas arriba
bull Anexo B6 meacutetodo del conteo de
partiacuteculas
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm20
bull No hay comentarios o requisitos de la idoneidad de los aerosoles de aceite y sus posibles efectos sobre el filtro HEPA - La degradacioacuten fiacutesica - Potencial crecimiento microbiano
-Potencial inflamabilidad
Anaacutelisis de la idoneidad de los
aerosoles de desafiacuteo
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm21
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm22
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm23
Prueba de eficiencia de filtros
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Prueba de eficiencia de filtros
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Prueba de eficiencia de filtrosPrueba de integridad
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Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm27
bulliquestCuaacutel es el tamantildeo real de los aerosoles utilizados para los controles de fugas In-Situ bull Fotoacutemetro no puede medir el tamantildeo de las partiacuteculas
Prueba de fuga del sistema de
instalacioacuten del filtro En la vida real
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm28
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
(1)Puertos de control de acceso
inmediato
=gt Rejilla con bisagra
(2) Toda operacioacuten del lado
del aacuterea limpia
=gt Panel de control dedicado
=gt Puertos para prueba
=gt filter clamping
=gt Ajuste del damper
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm29
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
bullIngreso de aerosol
bullAnillo de difusioacuten de aerosolbull100
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm30
Libre de fuga 001 con escaneo de
la superficie del filtro + marcos
bullAsegurarse que la instalacioacuten se hermeacutetica marco del filtro y porta filtro
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm31
bull El tema de eficiencia es diferente del de ensayo de fugas del filtro No hay que confundir ambos ensayos y los porcentajes que derivan de ellos
bull La eficiencia de un filtro se refiere tan soacutelo a la capacidad de un determinado medio filtrante (el papel del filtro) para retener partiacuteculas de un tamantildeo determinado Este es un ensayo del fabricante y no del usuario No tiene nada que ver con el ensayo de fugas y las condiciones de los ensayos son diferentes
bull En el ensayo del fabricante el medio filtrante se somete a una concentracioacuten de aerosol monodisperso (a diferencia del ensayo de fugas en el cual el aerosol es polidisperso) Monodisperso quiere decir que la gran mayoriacutea de las partiacuteculas del aerosol de desafiacuteo tendraacuten un tamantildeo similar y con pocas variaciones y este tamantildeo es de aproximadamente 03 micrones para un HEPA Esto se logra mediante la generacioacuten de DOP en caliente y los equipos generadores son diferentes de los usados en el ensayo de fugas
bull Ademaacutes lo que se hace es determinar la cantidad de partiacuteculas a ambos lados del filtro y de alliacute se calcula la eficiencia como la cantidad porcentual de partiacuteculas retenidas por el medio filtrante en relacioacuten a las que lo desafiacutean Esto es en cuenta de partiacuteculas y no en concentracioacuten o relacioacuten porcentual de concentraciones como hacen los fotoacutemetros usados para el ensayo de fugas O sea que si cuento (con contadores de partiacuteculas) 10000 partiacuteculas que desafiacutean al filtro en un punto dado no deberaacuten pasar maacutes de 3 partiacuteculas en un filtro de eficiencia 9997 o 1 partiacutecula en un filtro de 9999
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm32
bull El ensayo de fugas se hace con aerosol polidisperso y se usa un fotoacutemetro que no cuenta sino que su sentildeal es proporcional a la concentracioacuten (masa volumen) de aerosol y entonces determinamos punto a punto de la superficie de un filtro instalado cuaacutel es la proporcioacuten entreconcentracioacuten de aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y la concentracioacuten de aerosol que logroacute pasar al filtro Para que el ensayo funcione bien la concentracioacuten de aerosol que ha penetrado al filtro debe ser detectable por el fotoacutemetro y por ello se introduce una concentracioacuten muy alta aguas arriba del filtro para que la pequentildea proporcioacuten que logra pasar nos deacute una sentildeal detectable en el fotoacutemetro Entonces lo que se establece es un porcentaje relacionado con la deteccioacuten del meacutetodo y no tiene que ver con el ensayo de eficiencia del medio filtrante que es un conteo a ambos lados del filtro El porcentaje que se considera como de deteccioacuten confiable y que al mismo tiempo se puede considerar como que el aerosol que pasa no es tan alto como para poner en peligro al proceso protegido por el filtro se considera como el 001 relativo a la concentracioacuten de desafiacuteo Puede ser menor en filtros ULPA
bull Reitero este 001 no tiene relacioacuten directa con el tema de la eficiencia Te ruego que consideres el tema del ensayo de fugas por separado del de eficiencia ya que las condiciones son diferentes las metodologiacuteas tambieacuten y la capacidad de deteccioacuten de un meacutetodo y del otro tambieacuten lo son Si quieres podemos seguir con el tema por mail o bien durante mi visita
bull En cuanto a la consulta de la reparacioacuten este no es un tema de GMP sino general para todas las aplicaciones de los filtros HEPA
bull Un abrazo
bull
bull Mario
bull Ing Mario Bichman
bull Monitoring Systems
bull (+54-11)-4671-9839
bull mbichmanmonitoringsystemscomar
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm33
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm34
bull 14644 - 4 no especifica un
requerimiento
bull Guiacuteas GMP miacutenimo 20
cambios de aire h
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm35
Medir voluacutemenes de los cuartos Realizar las mediciones de suministro
bull Renovaciones hora = caudal (cfm 60)
Volumen del cuarto
Comparamos con las recomendacionesde numero de cambios
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm36
Medir voluacutemenesde los cuartos Realizar las mediciones
de suministro
Volumen =
del cuarto
ancho largo alto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm37
RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm38
Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm39
ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
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Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm12
Fotoacutemetro
Compresora de aire
Generador de aerosol
Ducto de aire
Filtro HEPA
Manguera UPSTREAM (100 de concentracioacuten de aerosol)Manguera
DOWNSTREAM ( de fugas)
Muestreador de aire
ldquoScanning Proberdquo
La conexioacuten (DI 5-8mm) debe ingresar al ducto a una altura de 10 cm del filtro HEPA y en el ducto debe ubicarse en el centro del filtro
Techo
El ingreso de aerosol debe ubicarse a una distancia de por lo menos 10 veces el diaacutemetro del ducto con respecto al filtro HEPA
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm13
PROCEDIMIENTO
bull Se programa el equipo con las recomendaciones y especificaciones del filtro al cual se le va a realizar la prueba
bull Se inyecta aerosol con una concentracioacuten determinada antes del filtro
bull La prueba se realizara despueacutes del filtro a una distancia de aproximadamente 3 cm de la superficie del filtro
bull Monitorear con la pistola de muestreo comenzando por los extremos del filtro y en las uniones y despueacutes por toda la superficie del filtro
bull La velocidad con la cual se debe realizar la prueba es de 5 cmseg
bull Las fugas que se detecten deben ser reparadas con un sellador (ej Silicona)
bull Seguir realizando la prueba hasta que en el fotoacutemetro no se registre ninguna fuga
Libre de fugas 001 con un escaneo de la superficie del filtro + los marcos
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm14
NORMAS TEacuteCNICAS
bull FDA P le 001
bull ISO 14644-32005 P le 001
bull Federal Standard 209B No se deben detectar fugas en el cuerpo empaque y junta del filtro Si existen estas deben obturarse para cumplir con la prueba de integridad
bull El tamantildeo de la reparacioacuten(es) no debe ser mayor que 3 del aacuterea del filtro y la dimensioacuten de la reparacioacuten estaacute limitado como maacuteximo a 38 cm (NEBB Procedural Standards for Certified Testing of Cleanrooms 2007)
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm15
FDA
bull Recomienda los siguientes aerosoles
-Dioctylphthalate (DOP) y poli-alfa
olefinas (PAO)
bull Hay una gran diferencia entre la
pruebas de fugas y la prueba de
eficiencia
Integridad de filtros HEPA -IQ
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FDA
bull El desafiacuteo implica el uso de un aerosol polidispersonormalmente compuesto de partiacuteculas con una ligera dispersioacuten diaacutemetro en el rango tamantildeo submicron incluyendo un nuacutemero suficiente de partiacuteculas en aproximadamente 03 micras
bull Es importante introducir un aerosol antes de el filtro en una concentracioacuten que es apropiado para la exactitud de los aerosoles fotoacutemetro La prueba de fugas se debe hacer en su lugar y el filtro de cara escaneados en el lado downstream con la sonda un fotoacutemetro a un volumen de muestreo de al menos un pie cuacutebico por minuto
bull Una lectura equivalente a 001 por ciento seriacutea considerado como indicativo de una importante fuga y pide la sustitucioacuten del filtro HEPA o cuando proceda la reparacioacuten en una zona limitada
Integridad de filtros HEPA -IQ
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ISO-EN 14644-3
bull ldquoB6 Prueba de fuga del sistema de instalacioacuten del filtro
bull Confirma que el filtro ha sido apropiadamente instalado y no se han desarrollado fugas durante su uso
bull Ausencia de fuga introduciendo un aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y un escaneo inmediatamente aguas abajo del filtro y el marco
bull Prueba de fuga a la completa instalacioacuten media filtrante marco gasket and grid systemrdquo
ldquoLa prueba de fuga del sistema de instalacioacuten del filtro no deberiacutea ser confundido con la prueba de eficiencia de los filtros individuales en el lugar de manufacturardquo
ISO-EN 14644-3
Integridad de filtros HEPA -IQ
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EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtrobull B 62 Procedimiento para instalar un sistema de escaneo para la
prueba de fuga de filtros con un fotoacutemetro de aerosol
Aerosoles comunesbullDOP di-octyl-phthalatebullDEHS di-2-hexyl-sebacatebullPAO poly-alpha-olefinbullMMD 05 μm to 07 μm (polidisperso)bullVelocidad de escaneo es 5 cms para una punta de prueba de 3 x 3 cm y a 3 cm de la superficie del filtrobullConcentracioacuten 10 mgm3 a 100 mgm3 (sin embargo debajo de 20 mgm3 pierden la sensibilidad y superiores 80 mgm3 hay un riesgo de falla)
Integridad de filtros HEPA -IQ
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EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtro
bull B627 Criterio de aceptacioacuten
Fugas = lecturas mas grandes que
10minus4 (001 ) de la concentracioacuten de
aerosol de desafiacuteo aguas arriba
bull Anexo B6 meacutetodo del conteo de
partiacuteculas
Integridad de filtros HEPA -IQ
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bull No hay comentarios o requisitos de la idoneidad de los aerosoles de aceite y sus posibles efectos sobre el filtro HEPA - La degradacioacuten fiacutesica - Potencial crecimiento microbiano
-Potencial inflamabilidad
Anaacutelisis de la idoneidad de los
aerosoles de desafiacuteo
Integridad de filtros HEPA -IQ
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Prueba de eficiencia de filtros
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Prueba de eficiencia de filtros
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Prueba de eficiencia de filtros
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Prueba de eficiencia de filtros
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Prueba de eficiencia de filtrosPrueba de integridad
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Prueba de eficiencia de filtros
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bulliquestCuaacutel es el tamantildeo real de los aerosoles utilizados para los controles de fugas In-Situ bull Fotoacutemetro no puede medir el tamantildeo de las partiacuteculas
Prueba de fuga del sistema de
instalacioacuten del filtro En la vida real
Integridad de filtros HEPA -IQ
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Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
(1)Puertos de control de acceso
inmediato
=gt Rejilla con bisagra
(2) Toda operacioacuten del lado
del aacuterea limpia
=gt Panel de control dedicado
=gt Puertos para prueba
=gt filter clamping
=gt Ajuste del damper
Integridad de filtros HEPA -IQ
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Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
bullIngreso de aerosol
bullAnillo de difusioacuten de aerosolbull100
Integridad de filtros HEPA -IQ
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Libre de fuga 001 con escaneo de
la superficie del filtro + marcos
bullAsegurarse que la instalacioacuten se hermeacutetica marco del filtro y porta filtro
Integridad de filtros HEPA -IQ
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bull El tema de eficiencia es diferente del de ensayo de fugas del filtro No hay que confundir ambos ensayos y los porcentajes que derivan de ellos
bull La eficiencia de un filtro se refiere tan soacutelo a la capacidad de un determinado medio filtrante (el papel del filtro) para retener partiacuteculas de un tamantildeo determinado Este es un ensayo del fabricante y no del usuario No tiene nada que ver con el ensayo de fugas y las condiciones de los ensayos son diferentes
bull En el ensayo del fabricante el medio filtrante se somete a una concentracioacuten de aerosol monodisperso (a diferencia del ensayo de fugas en el cual el aerosol es polidisperso) Monodisperso quiere decir que la gran mayoriacutea de las partiacuteculas del aerosol de desafiacuteo tendraacuten un tamantildeo similar y con pocas variaciones y este tamantildeo es de aproximadamente 03 micrones para un HEPA Esto se logra mediante la generacioacuten de DOP en caliente y los equipos generadores son diferentes de los usados en el ensayo de fugas
bull Ademaacutes lo que se hace es determinar la cantidad de partiacuteculas a ambos lados del filtro y de alliacute se calcula la eficiencia como la cantidad porcentual de partiacuteculas retenidas por el medio filtrante en relacioacuten a las que lo desafiacutean Esto es en cuenta de partiacuteculas y no en concentracioacuten o relacioacuten porcentual de concentraciones como hacen los fotoacutemetros usados para el ensayo de fugas O sea que si cuento (con contadores de partiacuteculas) 10000 partiacuteculas que desafiacutean al filtro en un punto dado no deberaacuten pasar maacutes de 3 partiacuteculas en un filtro de eficiencia 9997 o 1 partiacutecula en un filtro de 9999
Integridad de filtros HEPA -IQ
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bull El ensayo de fugas se hace con aerosol polidisperso y se usa un fotoacutemetro que no cuenta sino que su sentildeal es proporcional a la concentracioacuten (masa volumen) de aerosol y entonces determinamos punto a punto de la superficie de un filtro instalado cuaacutel es la proporcioacuten entreconcentracioacuten de aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y la concentracioacuten de aerosol que logroacute pasar al filtro Para que el ensayo funcione bien la concentracioacuten de aerosol que ha penetrado al filtro debe ser detectable por el fotoacutemetro y por ello se introduce una concentracioacuten muy alta aguas arriba del filtro para que la pequentildea proporcioacuten que logra pasar nos deacute una sentildeal detectable en el fotoacutemetro Entonces lo que se establece es un porcentaje relacionado con la deteccioacuten del meacutetodo y no tiene que ver con el ensayo de eficiencia del medio filtrante que es un conteo a ambos lados del filtro El porcentaje que se considera como de deteccioacuten confiable y que al mismo tiempo se puede considerar como que el aerosol que pasa no es tan alto como para poner en peligro al proceso protegido por el filtro se considera como el 001 relativo a la concentracioacuten de desafiacuteo Puede ser menor en filtros ULPA
bull Reitero este 001 no tiene relacioacuten directa con el tema de la eficiencia Te ruego que consideres el tema del ensayo de fugas por separado del de eficiencia ya que las condiciones son diferentes las metodologiacuteas tambieacuten y la capacidad de deteccioacuten de un meacutetodo y del otro tambieacuten lo son Si quieres podemos seguir con el tema por mail o bien durante mi visita
bull En cuanto a la consulta de la reparacioacuten este no es un tema de GMP sino general para todas las aplicaciones de los filtros HEPA
bull Un abrazo
bull
bull Mario
bull Ing Mario Bichman
bull Monitoring Systems
bull (+54-11)-4671-9839
bull mbichmanmonitoringsystemscomar
Integridad de filtros HEPA -IQ
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Reportes
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bull 14644 - 4 no especifica un
requerimiento
bull Guiacuteas GMP miacutenimo 20
cambios de aire h
Cambios de aire por hora-IQ
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Medir voluacutemenes de los cuartos Realizar las mediciones de suministro
bull Renovaciones hora = caudal (cfm 60)
Volumen del cuarto
Comparamos con las recomendacionesde numero de cambios
Cambios de aire por hora-IQ
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Medir voluacutemenesde los cuartos Realizar las mediciones
de suministro
Volumen =
del cuarto
ancho largo alto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm37
RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
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Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
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ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
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Cambios de aire por hora-IQ
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iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
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iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
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Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
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Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
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bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
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Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Reportes
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conclusiones
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iquestPreguntas
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PROCEDIMIENTO
bull Se programa el equipo con las recomendaciones y especificaciones del filtro al cual se le va a realizar la prueba
bull Se inyecta aerosol con una concentracioacuten determinada antes del filtro
bull La prueba se realizara despueacutes del filtro a una distancia de aproximadamente 3 cm de la superficie del filtro
bull Monitorear con la pistola de muestreo comenzando por los extremos del filtro y en las uniones y despueacutes por toda la superficie del filtro
bull La velocidad con la cual se debe realizar la prueba es de 5 cmseg
bull Las fugas que se detecten deben ser reparadas con un sellador (ej Silicona)
bull Seguir realizando la prueba hasta que en el fotoacutemetro no se registre ninguna fuga
Libre de fugas 001 con un escaneo de la superficie del filtro + los marcos
Integridad de filtros HEPA -IQ
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NORMAS TEacuteCNICAS
bull FDA P le 001
bull ISO 14644-32005 P le 001
bull Federal Standard 209B No se deben detectar fugas en el cuerpo empaque y junta del filtro Si existen estas deben obturarse para cumplir con la prueba de integridad
bull El tamantildeo de la reparacioacuten(es) no debe ser mayor que 3 del aacuterea del filtro y la dimensioacuten de la reparacioacuten estaacute limitado como maacuteximo a 38 cm (NEBB Procedural Standards for Certified Testing of Cleanrooms 2007)
Integridad de filtros HEPA -IQ
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FDA
bull Recomienda los siguientes aerosoles
-Dioctylphthalate (DOP) y poli-alfa
olefinas (PAO)
bull Hay una gran diferencia entre la
pruebas de fugas y la prueba de
eficiencia
Integridad de filtros HEPA -IQ
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FDA
bull El desafiacuteo implica el uso de un aerosol polidispersonormalmente compuesto de partiacuteculas con una ligera dispersioacuten diaacutemetro en el rango tamantildeo submicron incluyendo un nuacutemero suficiente de partiacuteculas en aproximadamente 03 micras
bull Es importante introducir un aerosol antes de el filtro en una concentracioacuten que es apropiado para la exactitud de los aerosoles fotoacutemetro La prueba de fugas se debe hacer en su lugar y el filtro de cara escaneados en el lado downstream con la sonda un fotoacutemetro a un volumen de muestreo de al menos un pie cuacutebico por minuto
bull Una lectura equivalente a 001 por ciento seriacutea considerado como indicativo de una importante fuga y pide la sustitucioacuten del filtro HEPA o cuando proceda la reparacioacuten en una zona limitada
Integridad de filtros HEPA -IQ
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ISO-EN 14644-3
bull ldquoB6 Prueba de fuga del sistema de instalacioacuten del filtro
bull Confirma que el filtro ha sido apropiadamente instalado y no se han desarrollado fugas durante su uso
bull Ausencia de fuga introduciendo un aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y un escaneo inmediatamente aguas abajo del filtro y el marco
bull Prueba de fuga a la completa instalacioacuten media filtrante marco gasket and grid systemrdquo
ldquoLa prueba de fuga del sistema de instalacioacuten del filtro no deberiacutea ser confundido con la prueba de eficiencia de los filtros individuales en el lugar de manufacturardquo
ISO-EN 14644-3
Integridad de filtros HEPA -IQ
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EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtrobull B 62 Procedimiento para instalar un sistema de escaneo para la
prueba de fuga de filtros con un fotoacutemetro de aerosol
Aerosoles comunesbullDOP di-octyl-phthalatebullDEHS di-2-hexyl-sebacatebullPAO poly-alpha-olefinbullMMD 05 μm to 07 μm (polidisperso)bullVelocidad de escaneo es 5 cms para una punta de prueba de 3 x 3 cm y a 3 cm de la superficie del filtrobullConcentracioacuten 10 mgm3 a 100 mgm3 (sin embargo debajo de 20 mgm3 pierden la sensibilidad y superiores 80 mgm3 hay un riesgo de falla)
Integridad de filtros HEPA -IQ
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EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtro
bull B627 Criterio de aceptacioacuten
Fugas = lecturas mas grandes que
10minus4 (001 ) de la concentracioacuten de
aerosol de desafiacuteo aguas arriba
bull Anexo B6 meacutetodo del conteo de
partiacuteculas
Integridad de filtros HEPA -IQ
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bull No hay comentarios o requisitos de la idoneidad de los aerosoles de aceite y sus posibles efectos sobre el filtro HEPA - La degradacioacuten fiacutesica - Potencial crecimiento microbiano
-Potencial inflamabilidad
Anaacutelisis de la idoneidad de los
aerosoles de desafiacuteo
Integridad de filtros HEPA -IQ
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Prueba de eficiencia de filtros
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Prueba de eficiencia de filtros
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Prueba de eficiencia de filtros
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Prueba de eficiencia de filtros
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Prueba de eficiencia de filtrosPrueba de integridad
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Prueba de eficiencia de filtros
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bulliquestCuaacutel es el tamantildeo real de los aerosoles utilizados para los controles de fugas In-Situ bull Fotoacutemetro no puede medir el tamantildeo de las partiacuteculas
Prueba de fuga del sistema de
instalacioacuten del filtro En la vida real
Integridad de filtros HEPA -IQ
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Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
(1)Puertos de control de acceso
inmediato
=gt Rejilla con bisagra
(2) Toda operacioacuten del lado
del aacuterea limpia
=gt Panel de control dedicado
=gt Puertos para prueba
=gt filter clamping
=gt Ajuste del damper
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm29
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
bullIngreso de aerosol
bullAnillo de difusioacuten de aerosolbull100
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm30
Libre de fuga 001 con escaneo de
la superficie del filtro + marcos
bullAsegurarse que la instalacioacuten se hermeacutetica marco del filtro y porta filtro
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm31
bull El tema de eficiencia es diferente del de ensayo de fugas del filtro No hay que confundir ambos ensayos y los porcentajes que derivan de ellos
bull La eficiencia de un filtro se refiere tan soacutelo a la capacidad de un determinado medio filtrante (el papel del filtro) para retener partiacuteculas de un tamantildeo determinado Este es un ensayo del fabricante y no del usuario No tiene nada que ver con el ensayo de fugas y las condiciones de los ensayos son diferentes
bull En el ensayo del fabricante el medio filtrante se somete a una concentracioacuten de aerosol monodisperso (a diferencia del ensayo de fugas en el cual el aerosol es polidisperso) Monodisperso quiere decir que la gran mayoriacutea de las partiacuteculas del aerosol de desafiacuteo tendraacuten un tamantildeo similar y con pocas variaciones y este tamantildeo es de aproximadamente 03 micrones para un HEPA Esto se logra mediante la generacioacuten de DOP en caliente y los equipos generadores son diferentes de los usados en el ensayo de fugas
bull Ademaacutes lo que se hace es determinar la cantidad de partiacuteculas a ambos lados del filtro y de alliacute se calcula la eficiencia como la cantidad porcentual de partiacuteculas retenidas por el medio filtrante en relacioacuten a las que lo desafiacutean Esto es en cuenta de partiacuteculas y no en concentracioacuten o relacioacuten porcentual de concentraciones como hacen los fotoacutemetros usados para el ensayo de fugas O sea que si cuento (con contadores de partiacuteculas) 10000 partiacuteculas que desafiacutean al filtro en un punto dado no deberaacuten pasar maacutes de 3 partiacuteculas en un filtro de eficiencia 9997 o 1 partiacutecula en un filtro de 9999
Integridad de filtros HEPA -IQ
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bull El ensayo de fugas se hace con aerosol polidisperso y se usa un fotoacutemetro que no cuenta sino que su sentildeal es proporcional a la concentracioacuten (masa volumen) de aerosol y entonces determinamos punto a punto de la superficie de un filtro instalado cuaacutel es la proporcioacuten entreconcentracioacuten de aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y la concentracioacuten de aerosol que logroacute pasar al filtro Para que el ensayo funcione bien la concentracioacuten de aerosol que ha penetrado al filtro debe ser detectable por el fotoacutemetro y por ello se introduce una concentracioacuten muy alta aguas arriba del filtro para que la pequentildea proporcioacuten que logra pasar nos deacute una sentildeal detectable en el fotoacutemetro Entonces lo que se establece es un porcentaje relacionado con la deteccioacuten del meacutetodo y no tiene que ver con el ensayo de eficiencia del medio filtrante que es un conteo a ambos lados del filtro El porcentaje que se considera como de deteccioacuten confiable y que al mismo tiempo se puede considerar como que el aerosol que pasa no es tan alto como para poner en peligro al proceso protegido por el filtro se considera como el 001 relativo a la concentracioacuten de desafiacuteo Puede ser menor en filtros ULPA
bull Reitero este 001 no tiene relacioacuten directa con el tema de la eficiencia Te ruego que consideres el tema del ensayo de fugas por separado del de eficiencia ya que las condiciones son diferentes las metodologiacuteas tambieacuten y la capacidad de deteccioacuten de un meacutetodo y del otro tambieacuten lo son Si quieres podemos seguir con el tema por mail o bien durante mi visita
bull En cuanto a la consulta de la reparacioacuten este no es un tema de GMP sino general para todas las aplicaciones de los filtros HEPA
bull Un abrazo
bull
bull Mario
bull Ing Mario Bichman
bull Monitoring Systems
bull (+54-11)-4671-9839
bull mbichmanmonitoringsystemscomar
Integridad de filtros HEPA -IQ
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Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm34
bull 14644 - 4 no especifica un
requerimiento
bull Guiacuteas GMP miacutenimo 20
cambios de aire h
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm35
Medir voluacutemenes de los cuartos Realizar las mediciones de suministro
bull Renovaciones hora = caudal (cfm 60)
Volumen del cuarto
Comparamos con las recomendacionesde numero de cambios
Cambios de aire por hora-IQ
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Medir voluacutemenesde los cuartos Realizar las mediciones
de suministro
Volumen =
del cuarto
ancho largo alto
Cambios de aire por hora-IQ
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RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm38
Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
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ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
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iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm14
NORMAS TEacuteCNICAS
bull FDA P le 001
bull ISO 14644-32005 P le 001
bull Federal Standard 209B No se deben detectar fugas en el cuerpo empaque y junta del filtro Si existen estas deben obturarse para cumplir con la prueba de integridad
bull El tamantildeo de la reparacioacuten(es) no debe ser mayor que 3 del aacuterea del filtro y la dimensioacuten de la reparacioacuten estaacute limitado como maacuteximo a 38 cm (NEBB Procedural Standards for Certified Testing of Cleanrooms 2007)
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm15
FDA
bull Recomienda los siguientes aerosoles
-Dioctylphthalate (DOP) y poli-alfa
olefinas (PAO)
bull Hay una gran diferencia entre la
pruebas de fugas y la prueba de
eficiencia
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm16
FDA
bull El desafiacuteo implica el uso de un aerosol polidispersonormalmente compuesto de partiacuteculas con una ligera dispersioacuten diaacutemetro en el rango tamantildeo submicron incluyendo un nuacutemero suficiente de partiacuteculas en aproximadamente 03 micras
bull Es importante introducir un aerosol antes de el filtro en una concentracioacuten que es apropiado para la exactitud de los aerosoles fotoacutemetro La prueba de fugas se debe hacer en su lugar y el filtro de cara escaneados en el lado downstream con la sonda un fotoacutemetro a un volumen de muestreo de al menos un pie cuacutebico por minuto
bull Una lectura equivalente a 001 por ciento seriacutea considerado como indicativo de una importante fuga y pide la sustitucioacuten del filtro HEPA o cuando proceda la reparacioacuten en una zona limitada
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm17
ISO-EN 14644-3
bull ldquoB6 Prueba de fuga del sistema de instalacioacuten del filtro
bull Confirma que el filtro ha sido apropiadamente instalado y no se han desarrollado fugas durante su uso
bull Ausencia de fuga introduciendo un aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y un escaneo inmediatamente aguas abajo del filtro y el marco
bull Prueba de fuga a la completa instalacioacuten media filtrante marco gasket and grid systemrdquo
ldquoLa prueba de fuga del sistema de instalacioacuten del filtro no deberiacutea ser confundido con la prueba de eficiencia de los filtros individuales en el lugar de manufacturardquo
ISO-EN 14644-3
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm18
EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtrobull B 62 Procedimiento para instalar un sistema de escaneo para la
prueba de fuga de filtros con un fotoacutemetro de aerosol
Aerosoles comunesbullDOP di-octyl-phthalatebullDEHS di-2-hexyl-sebacatebullPAO poly-alpha-olefinbullMMD 05 μm to 07 μm (polidisperso)bullVelocidad de escaneo es 5 cms para una punta de prueba de 3 x 3 cm y a 3 cm de la superficie del filtrobullConcentracioacuten 10 mgm3 a 100 mgm3 (sin embargo debajo de 20 mgm3 pierden la sensibilidad y superiores 80 mgm3 hay un riesgo de falla)
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm19
EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtro
bull B627 Criterio de aceptacioacuten
Fugas = lecturas mas grandes que
10minus4 (001 ) de la concentracioacuten de
aerosol de desafiacuteo aguas arriba
bull Anexo B6 meacutetodo del conteo de
partiacuteculas
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm20
bull No hay comentarios o requisitos de la idoneidad de los aerosoles de aceite y sus posibles efectos sobre el filtro HEPA - La degradacioacuten fiacutesica - Potencial crecimiento microbiano
-Potencial inflamabilidad
Anaacutelisis de la idoneidad de los
aerosoles de desafiacuteo
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm21
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm22
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm23
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm24
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm25
Prueba de eficiencia de filtrosPrueba de integridad
wjaracrvcompe Slide Nordm26
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm27
bulliquestCuaacutel es el tamantildeo real de los aerosoles utilizados para los controles de fugas In-Situ bull Fotoacutemetro no puede medir el tamantildeo de las partiacuteculas
Prueba de fuga del sistema de
instalacioacuten del filtro En la vida real
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm28
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
(1)Puertos de control de acceso
inmediato
=gt Rejilla con bisagra
(2) Toda operacioacuten del lado
del aacuterea limpia
=gt Panel de control dedicado
=gt Puertos para prueba
=gt filter clamping
=gt Ajuste del damper
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm29
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
bullIngreso de aerosol
bullAnillo de difusioacuten de aerosolbull100
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm30
Libre de fuga 001 con escaneo de
la superficie del filtro + marcos
bullAsegurarse que la instalacioacuten se hermeacutetica marco del filtro y porta filtro
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm31
bull El tema de eficiencia es diferente del de ensayo de fugas del filtro No hay que confundir ambos ensayos y los porcentajes que derivan de ellos
bull La eficiencia de un filtro se refiere tan soacutelo a la capacidad de un determinado medio filtrante (el papel del filtro) para retener partiacuteculas de un tamantildeo determinado Este es un ensayo del fabricante y no del usuario No tiene nada que ver con el ensayo de fugas y las condiciones de los ensayos son diferentes
bull En el ensayo del fabricante el medio filtrante se somete a una concentracioacuten de aerosol monodisperso (a diferencia del ensayo de fugas en el cual el aerosol es polidisperso) Monodisperso quiere decir que la gran mayoriacutea de las partiacuteculas del aerosol de desafiacuteo tendraacuten un tamantildeo similar y con pocas variaciones y este tamantildeo es de aproximadamente 03 micrones para un HEPA Esto se logra mediante la generacioacuten de DOP en caliente y los equipos generadores son diferentes de los usados en el ensayo de fugas
bull Ademaacutes lo que se hace es determinar la cantidad de partiacuteculas a ambos lados del filtro y de alliacute se calcula la eficiencia como la cantidad porcentual de partiacuteculas retenidas por el medio filtrante en relacioacuten a las que lo desafiacutean Esto es en cuenta de partiacuteculas y no en concentracioacuten o relacioacuten porcentual de concentraciones como hacen los fotoacutemetros usados para el ensayo de fugas O sea que si cuento (con contadores de partiacuteculas) 10000 partiacuteculas que desafiacutean al filtro en un punto dado no deberaacuten pasar maacutes de 3 partiacuteculas en un filtro de eficiencia 9997 o 1 partiacutecula en un filtro de 9999
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm32
bull El ensayo de fugas se hace con aerosol polidisperso y se usa un fotoacutemetro que no cuenta sino que su sentildeal es proporcional a la concentracioacuten (masa volumen) de aerosol y entonces determinamos punto a punto de la superficie de un filtro instalado cuaacutel es la proporcioacuten entreconcentracioacuten de aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y la concentracioacuten de aerosol que logroacute pasar al filtro Para que el ensayo funcione bien la concentracioacuten de aerosol que ha penetrado al filtro debe ser detectable por el fotoacutemetro y por ello se introduce una concentracioacuten muy alta aguas arriba del filtro para que la pequentildea proporcioacuten que logra pasar nos deacute una sentildeal detectable en el fotoacutemetro Entonces lo que se establece es un porcentaje relacionado con la deteccioacuten del meacutetodo y no tiene que ver con el ensayo de eficiencia del medio filtrante que es un conteo a ambos lados del filtro El porcentaje que se considera como de deteccioacuten confiable y que al mismo tiempo se puede considerar como que el aerosol que pasa no es tan alto como para poner en peligro al proceso protegido por el filtro se considera como el 001 relativo a la concentracioacuten de desafiacuteo Puede ser menor en filtros ULPA
bull Reitero este 001 no tiene relacioacuten directa con el tema de la eficiencia Te ruego que consideres el tema del ensayo de fugas por separado del de eficiencia ya que las condiciones son diferentes las metodologiacuteas tambieacuten y la capacidad de deteccioacuten de un meacutetodo y del otro tambieacuten lo son Si quieres podemos seguir con el tema por mail o bien durante mi visita
bull En cuanto a la consulta de la reparacioacuten este no es un tema de GMP sino general para todas las aplicaciones de los filtros HEPA
bull Un abrazo
bull
bull Mario
bull Ing Mario Bichman
bull Monitoring Systems
bull (+54-11)-4671-9839
bull mbichmanmonitoringsystemscomar
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm33
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm34
bull 14644 - 4 no especifica un
requerimiento
bull Guiacuteas GMP miacutenimo 20
cambios de aire h
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm35
Medir voluacutemenes de los cuartos Realizar las mediciones de suministro
bull Renovaciones hora = caudal (cfm 60)
Volumen del cuarto
Comparamos con las recomendacionesde numero de cambios
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm36
Medir voluacutemenesde los cuartos Realizar las mediciones
de suministro
Volumen =
del cuarto
ancho largo alto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm37
RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm38
Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm39
ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm15
FDA
bull Recomienda los siguientes aerosoles
-Dioctylphthalate (DOP) y poli-alfa
olefinas (PAO)
bull Hay una gran diferencia entre la
pruebas de fugas y la prueba de
eficiencia
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm16
FDA
bull El desafiacuteo implica el uso de un aerosol polidispersonormalmente compuesto de partiacuteculas con una ligera dispersioacuten diaacutemetro en el rango tamantildeo submicron incluyendo un nuacutemero suficiente de partiacuteculas en aproximadamente 03 micras
bull Es importante introducir un aerosol antes de el filtro en una concentracioacuten que es apropiado para la exactitud de los aerosoles fotoacutemetro La prueba de fugas se debe hacer en su lugar y el filtro de cara escaneados en el lado downstream con la sonda un fotoacutemetro a un volumen de muestreo de al menos un pie cuacutebico por minuto
bull Una lectura equivalente a 001 por ciento seriacutea considerado como indicativo de una importante fuga y pide la sustitucioacuten del filtro HEPA o cuando proceda la reparacioacuten en una zona limitada
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm17
ISO-EN 14644-3
bull ldquoB6 Prueba de fuga del sistema de instalacioacuten del filtro
bull Confirma que el filtro ha sido apropiadamente instalado y no se han desarrollado fugas durante su uso
bull Ausencia de fuga introduciendo un aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y un escaneo inmediatamente aguas abajo del filtro y el marco
bull Prueba de fuga a la completa instalacioacuten media filtrante marco gasket and grid systemrdquo
ldquoLa prueba de fuga del sistema de instalacioacuten del filtro no deberiacutea ser confundido con la prueba de eficiencia de los filtros individuales en el lugar de manufacturardquo
ISO-EN 14644-3
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm18
EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtrobull B 62 Procedimiento para instalar un sistema de escaneo para la
prueba de fuga de filtros con un fotoacutemetro de aerosol
Aerosoles comunesbullDOP di-octyl-phthalatebullDEHS di-2-hexyl-sebacatebullPAO poly-alpha-olefinbullMMD 05 μm to 07 μm (polidisperso)bullVelocidad de escaneo es 5 cms para una punta de prueba de 3 x 3 cm y a 3 cm de la superficie del filtrobullConcentracioacuten 10 mgm3 a 100 mgm3 (sin embargo debajo de 20 mgm3 pierden la sensibilidad y superiores 80 mgm3 hay un riesgo de falla)
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm19
EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtro
bull B627 Criterio de aceptacioacuten
Fugas = lecturas mas grandes que
10minus4 (001 ) de la concentracioacuten de
aerosol de desafiacuteo aguas arriba
bull Anexo B6 meacutetodo del conteo de
partiacuteculas
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm20
bull No hay comentarios o requisitos de la idoneidad de los aerosoles de aceite y sus posibles efectos sobre el filtro HEPA - La degradacioacuten fiacutesica - Potencial crecimiento microbiano
-Potencial inflamabilidad
Anaacutelisis de la idoneidad de los
aerosoles de desafiacuteo
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm21
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm22
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm23
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm24
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm25
Prueba de eficiencia de filtrosPrueba de integridad
wjaracrvcompe Slide Nordm26
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm27
bulliquestCuaacutel es el tamantildeo real de los aerosoles utilizados para los controles de fugas In-Situ bull Fotoacutemetro no puede medir el tamantildeo de las partiacuteculas
Prueba de fuga del sistema de
instalacioacuten del filtro En la vida real
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm28
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
(1)Puertos de control de acceso
inmediato
=gt Rejilla con bisagra
(2) Toda operacioacuten del lado
del aacuterea limpia
=gt Panel de control dedicado
=gt Puertos para prueba
=gt filter clamping
=gt Ajuste del damper
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm29
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
bullIngreso de aerosol
bullAnillo de difusioacuten de aerosolbull100
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm30
Libre de fuga 001 con escaneo de
la superficie del filtro + marcos
bullAsegurarse que la instalacioacuten se hermeacutetica marco del filtro y porta filtro
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm31
bull El tema de eficiencia es diferente del de ensayo de fugas del filtro No hay que confundir ambos ensayos y los porcentajes que derivan de ellos
bull La eficiencia de un filtro se refiere tan soacutelo a la capacidad de un determinado medio filtrante (el papel del filtro) para retener partiacuteculas de un tamantildeo determinado Este es un ensayo del fabricante y no del usuario No tiene nada que ver con el ensayo de fugas y las condiciones de los ensayos son diferentes
bull En el ensayo del fabricante el medio filtrante se somete a una concentracioacuten de aerosol monodisperso (a diferencia del ensayo de fugas en el cual el aerosol es polidisperso) Monodisperso quiere decir que la gran mayoriacutea de las partiacuteculas del aerosol de desafiacuteo tendraacuten un tamantildeo similar y con pocas variaciones y este tamantildeo es de aproximadamente 03 micrones para un HEPA Esto se logra mediante la generacioacuten de DOP en caliente y los equipos generadores son diferentes de los usados en el ensayo de fugas
bull Ademaacutes lo que se hace es determinar la cantidad de partiacuteculas a ambos lados del filtro y de alliacute se calcula la eficiencia como la cantidad porcentual de partiacuteculas retenidas por el medio filtrante en relacioacuten a las que lo desafiacutean Esto es en cuenta de partiacuteculas y no en concentracioacuten o relacioacuten porcentual de concentraciones como hacen los fotoacutemetros usados para el ensayo de fugas O sea que si cuento (con contadores de partiacuteculas) 10000 partiacuteculas que desafiacutean al filtro en un punto dado no deberaacuten pasar maacutes de 3 partiacuteculas en un filtro de eficiencia 9997 o 1 partiacutecula en un filtro de 9999
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm32
bull El ensayo de fugas se hace con aerosol polidisperso y se usa un fotoacutemetro que no cuenta sino que su sentildeal es proporcional a la concentracioacuten (masa volumen) de aerosol y entonces determinamos punto a punto de la superficie de un filtro instalado cuaacutel es la proporcioacuten entreconcentracioacuten de aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y la concentracioacuten de aerosol que logroacute pasar al filtro Para que el ensayo funcione bien la concentracioacuten de aerosol que ha penetrado al filtro debe ser detectable por el fotoacutemetro y por ello se introduce una concentracioacuten muy alta aguas arriba del filtro para que la pequentildea proporcioacuten que logra pasar nos deacute una sentildeal detectable en el fotoacutemetro Entonces lo que se establece es un porcentaje relacionado con la deteccioacuten del meacutetodo y no tiene que ver con el ensayo de eficiencia del medio filtrante que es un conteo a ambos lados del filtro El porcentaje que se considera como de deteccioacuten confiable y que al mismo tiempo se puede considerar como que el aerosol que pasa no es tan alto como para poner en peligro al proceso protegido por el filtro se considera como el 001 relativo a la concentracioacuten de desafiacuteo Puede ser menor en filtros ULPA
bull Reitero este 001 no tiene relacioacuten directa con el tema de la eficiencia Te ruego que consideres el tema del ensayo de fugas por separado del de eficiencia ya que las condiciones son diferentes las metodologiacuteas tambieacuten y la capacidad de deteccioacuten de un meacutetodo y del otro tambieacuten lo son Si quieres podemos seguir con el tema por mail o bien durante mi visita
bull En cuanto a la consulta de la reparacioacuten este no es un tema de GMP sino general para todas las aplicaciones de los filtros HEPA
bull Un abrazo
bull
bull Mario
bull Ing Mario Bichman
bull Monitoring Systems
bull (+54-11)-4671-9839
bull mbichmanmonitoringsystemscomar
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm33
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm34
bull 14644 - 4 no especifica un
requerimiento
bull Guiacuteas GMP miacutenimo 20
cambios de aire h
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm35
Medir voluacutemenes de los cuartos Realizar las mediciones de suministro
bull Renovaciones hora = caudal (cfm 60)
Volumen del cuarto
Comparamos con las recomendacionesde numero de cambios
Cambios de aire por hora-IQ
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Medir voluacutemenesde los cuartos Realizar las mediciones
de suministro
Volumen =
del cuarto
ancho largo alto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm37
RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
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Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm39
ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm16
FDA
bull El desafiacuteo implica el uso de un aerosol polidispersonormalmente compuesto de partiacuteculas con una ligera dispersioacuten diaacutemetro en el rango tamantildeo submicron incluyendo un nuacutemero suficiente de partiacuteculas en aproximadamente 03 micras
bull Es importante introducir un aerosol antes de el filtro en una concentracioacuten que es apropiado para la exactitud de los aerosoles fotoacutemetro La prueba de fugas se debe hacer en su lugar y el filtro de cara escaneados en el lado downstream con la sonda un fotoacutemetro a un volumen de muestreo de al menos un pie cuacutebico por minuto
bull Una lectura equivalente a 001 por ciento seriacutea considerado como indicativo de una importante fuga y pide la sustitucioacuten del filtro HEPA o cuando proceda la reparacioacuten en una zona limitada
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm17
ISO-EN 14644-3
bull ldquoB6 Prueba de fuga del sistema de instalacioacuten del filtro
bull Confirma que el filtro ha sido apropiadamente instalado y no se han desarrollado fugas durante su uso
bull Ausencia de fuga introduciendo un aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y un escaneo inmediatamente aguas abajo del filtro y el marco
bull Prueba de fuga a la completa instalacioacuten media filtrante marco gasket and grid systemrdquo
ldquoLa prueba de fuga del sistema de instalacioacuten del filtro no deberiacutea ser confundido con la prueba de eficiencia de los filtros individuales en el lugar de manufacturardquo
ISO-EN 14644-3
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm18
EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtrobull B 62 Procedimiento para instalar un sistema de escaneo para la
prueba de fuga de filtros con un fotoacutemetro de aerosol
Aerosoles comunesbullDOP di-octyl-phthalatebullDEHS di-2-hexyl-sebacatebullPAO poly-alpha-olefinbullMMD 05 μm to 07 μm (polidisperso)bullVelocidad de escaneo es 5 cms para una punta de prueba de 3 x 3 cm y a 3 cm de la superficie del filtrobullConcentracioacuten 10 mgm3 a 100 mgm3 (sin embargo debajo de 20 mgm3 pierden la sensibilidad y superiores 80 mgm3 hay un riesgo de falla)
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm19
EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtro
bull B627 Criterio de aceptacioacuten
Fugas = lecturas mas grandes que
10minus4 (001 ) de la concentracioacuten de
aerosol de desafiacuteo aguas arriba
bull Anexo B6 meacutetodo del conteo de
partiacuteculas
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm20
bull No hay comentarios o requisitos de la idoneidad de los aerosoles de aceite y sus posibles efectos sobre el filtro HEPA - La degradacioacuten fiacutesica - Potencial crecimiento microbiano
-Potencial inflamabilidad
Anaacutelisis de la idoneidad de los
aerosoles de desafiacuteo
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm21
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm22
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm23
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm24
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm25
Prueba de eficiencia de filtrosPrueba de integridad
wjaracrvcompe Slide Nordm26
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm27
bulliquestCuaacutel es el tamantildeo real de los aerosoles utilizados para los controles de fugas In-Situ bull Fotoacutemetro no puede medir el tamantildeo de las partiacuteculas
Prueba de fuga del sistema de
instalacioacuten del filtro En la vida real
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm28
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
(1)Puertos de control de acceso
inmediato
=gt Rejilla con bisagra
(2) Toda operacioacuten del lado
del aacuterea limpia
=gt Panel de control dedicado
=gt Puertos para prueba
=gt filter clamping
=gt Ajuste del damper
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm29
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
bullIngreso de aerosol
bullAnillo de difusioacuten de aerosolbull100
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm30
Libre de fuga 001 con escaneo de
la superficie del filtro + marcos
bullAsegurarse que la instalacioacuten se hermeacutetica marco del filtro y porta filtro
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm31
bull El tema de eficiencia es diferente del de ensayo de fugas del filtro No hay que confundir ambos ensayos y los porcentajes que derivan de ellos
bull La eficiencia de un filtro se refiere tan soacutelo a la capacidad de un determinado medio filtrante (el papel del filtro) para retener partiacuteculas de un tamantildeo determinado Este es un ensayo del fabricante y no del usuario No tiene nada que ver con el ensayo de fugas y las condiciones de los ensayos son diferentes
bull En el ensayo del fabricante el medio filtrante se somete a una concentracioacuten de aerosol monodisperso (a diferencia del ensayo de fugas en el cual el aerosol es polidisperso) Monodisperso quiere decir que la gran mayoriacutea de las partiacuteculas del aerosol de desafiacuteo tendraacuten un tamantildeo similar y con pocas variaciones y este tamantildeo es de aproximadamente 03 micrones para un HEPA Esto se logra mediante la generacioacuten de DOP en caliente y los equipos generadores son diferentes de los usados en el ensayo de fugas
bull Ademaacutes lo que se hace es determinar la cantidad de partiacuteculas a ambos lados del filtro y de alliacute se calcula la eficiencia como la cantidad porcentual de partiacuteculas retenidas por el medio filtrante en relacioacuten a las que lo desafiacutean Esto es en cuenta de partiacuteculas y no en concentracioacuten o relacioacuten porcentual de concentraciones como hacen los fotoacutemetros usados para el ensayo de fugas O sea que si cuento (con contadores de partiacuteculas) 10000 partiacuteculas que desafiacutean al filtro en un punto dado no deberaacuten pasar maacutes de 3 partiacuteculas en un filtro de eficiencia 9997 o 1 partiacutecula en un filtro de 9999
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm32
bull El ensayo de fugas se hace con aerosol polidisperso y se usa un fotoacutemetro que no cuenta sino que su sentildeal es proporcional a la concentracioacuten (masa volumen) de aerosol y entonces determinamos punto a punto de la superficie de un filtro instalado cuaacutel es la proporcioacuten entreconcentracioacuten de aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y la concentracioacuten de aerosol que logroacute pasar al filtro Para que el ensayo funcione bien la concentracioacuten de aerosol que ha penetrado al filtro debe ser detectable por el fotoacutemetro y por ello se introduce una concentracioacuten muy alta aguas arriba del filtro para que la pequentildea proporcioacuten que logra pasar nos deacute una sentildeal detectable en el fotoacutemetro Entonces lo que se establece es un porcentaje relacionado con la deteccioacuten del meacutetodo y no tiene que ver con el ensayo de eficiencia del medio filtrante que es un conteo a ambos lados del filtro El porcentaje que se considera como de deteccioacuten confiable y que al mismo tiempo se puede considerar como que el aerosol que pasa no es tan alto como para poner en peligro al proceso protegido por el filtro se considera como el 001 relativo a la concentracioacuten de desafiacuteo Puede ser menor en filtros ULPA
bull Reitero este 001 no tiene relacioacuten directa con el tema de la eficiencia Te ruego que consideres el tema del ensayo de fugas por separado del de eficiencia ya que las condiciones son diferentes las metodologiacuteas tambieacuten y la capacidad de deteccioacuten de un meacutetodo y del otro tambieacuten lo son Si quieres podemos seguir con el tema por mail o bien durante mi visita
bull En cuanto a la consulta de la reparacioacuten este no es un tema de GMP sino general para todas las aplicaciones de los filtros HEPA
bull Un abrazo
bull
bull Mario
bull Ing Mario Bichman
bull Monitoring Systems
bull (+54-11)-4671-9839
bull mbichmanmonitoringsystemscomar
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm33
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm34
bull 14644 - 4 no especifica un
requerimiento
bull Guiacuteas GMP miacutenimo 20
cambios de aire h
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm35
Medir voluacutemenes de los cuartos Realizar las mediciones de suministro
bull Renovaciones hora = caudal (cfm 60)
Volumen del cuarto
Comparamos con las recomendacionesde numero de cambios
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm36
Medir voluacutemenesde los cuartos Realizar las mediciones
de suministro
Volumen =
del cuarto
ancho largo alto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm37
RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm38
Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm39
ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm17
ISO-EN 14644-3
bull ldquoB6 Prueba de fuga del sistema de instalacioacuten del filtro
bull Confirma que el filtro ha sido apropiadamente instalado y no se han desarrollado fugas durante su uso
bull Ausencia de fuga introduciendo un aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y un escaneo inmediatamente aguas abajo del filtro y el marco
bull Prueba de fuga a la completa instalacioacuten media filtrante marco gasket and grid systemrdquo
ldquoLa prueba de fuga del sistema de instalacioacuten del filtro no deberiacutea ser confundido con la prueba de eficiencia de los filtros individuales en el lugar de manufacturardquo
ISO-EN 14644-3
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm18
EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtrobull B 62 Procedimiento para instalar un sistema de escaneo para la
prueba de fuga de filtros con un fotoacutemetro de aerosol
Aerosoles comunesbullDOP di-octyl-phthalatebullDEHS di-2-hexyl-sebacatebullPAO poly-alpha-olefinbullMMD 05 μm to 07 μm (polidisperso)bullVelocidad de escaneo es 5 cms para una punta de prueba de 3 x 3 cm y a 3 cm de la superficie del filtrobullConcentracioacuten 10 mgm3 a 100 mgm3 (sin embargo debajo de 20 mgm3 pierden la sensibilidad y superiores 80 mgm3 hay un riesgo de falla)
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm19
EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtro
bull B627 Criterio de aceptacioacuten
Fugas = lecturas mas grandes que
10minus4 (001 ) de la concentracioacuten de
aerosol de desafiacuteo aguas arriba
bull Anexo B6 meacutetodo del conteo de
partiacuteculas
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm20
bull No hay comentarios o requisitos de la idoneidad de los aerosoles de aceite y sus posibles efectos sobre el filtro HEPA - La degradacioacuten fiacutesica - Potencial crecimiento microbiano
-Potencial inflamabilidad
Anaacutelisis de la idoneidad de los
aerosoles de desafiacuteo
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm21
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm22
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm23
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm24
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm25
Prueba de eficiencia de filtrosPrueba de integridad
wjaracrvcompe Slide Nordm26
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm27
bulliquestCuaacutel es el tamantildeo real de los aerosoles utilizados para los controles de fugas In-Situ bull Fotoacutemetro no puede medir el tamantildeo de las partiacuteculas
Prueba de fuga del sistema de
instalacioacuten del filtro En la vida real
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm28
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
(1)Puertos de control de acceso
inmediato
=gt Rejilla con bisagra
(2) Toda operacioacuten del lado
del aacuterea limpia
=gt Panel de control dedicado
=gt Puertos para prueba
=gt filter clamping
=gt Ajuste del damper
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm29
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
bullIngreso de aerosol
bullAnillo de difusioacuten de aerosolbull100
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm30
Libre de fuga 001 con escaneo de
la superficie del filtro + marcos
bullAsegurarse que la instalacioacuten se hermeacutetica marco del filtro y porta filtro
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm31
bull El tema de eficiencia es diferente del de ensayo de fugas del filtro No hay que confundir ambos ensayos y los porcentajes que derivan de ellos
bull La eficiencia de un filtro se refiere tan soacutelo a la capacidad de un determinado medio filtrante (el papel del filtro) para retener partiacuteculas de un tamantildeo determinado Este es un ensayo del fabricante y no del usuario No tiene nada que ver con el ensayo de fugas y las condiciones de los ensayos son diferentes
bull En el ensayo del fabricante el medio filtrante se somete a una concentracioacuten de aerosol monodisperso (a diferencia del ensayo de fugas en el cual el aerosol es polidisperso) Monodisperso quiere decir que la gran mayoriacutea de las partiacuteculas del aerosol de desafiacuteo tendraacuten un tamantildeo similar y con pocas variaciones y este tamantildeo es de aproximadamente 03 micrones para un HEPA Esto se logra mediante la generacioacuten de DOP en caliente y los equipos generadores son diferentes de los usados en el ensayo de fugas
bull Ademaacutes lo que se hace es determinar la cantidad de partiacuteculas a ambos lados del filtro y de alliacute se calcula la eficiencia como la cantidad porcentual de partiacuteculas retenidas por el medio filtrante en relacioacuten a las que lo desafiacutean Esto es en cuenta de partiacuteculas y no en concentracioacuten o relacioacuten porcentual de concentraciones como hacen los fotoacutemetros usados para el ensayo de fugas O sea que si cuento (con contadores de partiacuteculas) 10000 partiacuteculas que desafiacutean al filtro en un punto dado no deberaacuten pasar maacutes de 3 partiacuteculas en un filtro de eficiencia 9997 o 1 partiacutecula en un filtro de 9999
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm32
bull El ensayo de fugas se hace con aerosol polidisperso y se usa un fotoacutemetro que no cuenta sino que su sentildeal es proporcional a la concentracioacuten (masa volumen) de aerosol y entonces determinamos punto a punto de la superficie de un filtro instalado cuaacutel es la proporcioacuten entreconcentracioacuten de aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y la concentracioacuten de aerosol que logroacute pasar al filtro Para que el ensayo funcione bien la concentracioacuten de aerosol que ha penetrado al filtro debe ser detectable por el fotoacutemetro y por ello se introduce una concentracioacuten muy alta aguas arriba del filtro para que la pequentildea proporcioacuten que logra pasar nos deacute una sentildeal detectable en el fotoacutemetro Entonces lo que se establece es un porcentaje relacionado con la deteccioacuten del meacutetodo y no tiene que ver con el ensayo de eficiencia del medio filtrante que es un conteo a ambos lados del filtro El porcentaje que se considera como de deteccioacuten confiable y que al mismo tiempo se puede considerar como que el aerosol que pasa no es tan alto como para poner en peligro al proceso protegido por el filtro se considera como el 001 relativo a la concentracioacuten de desafiacuteo Puede ser menor en filtros ULPA
bull Reitero este 001 no tiene relacioacuten directa con el tema de la eficiencia Te ruego que consideres el tema del ensayo de fugas por separado del de eficiencia ya que las condiciones son diferentes las metodologiacuteas tambieacuten y la capacidad de deteccioacuten de un meacutetodo y del otro tambieacuten lo son Si quieres podemos seguir con el tema por mail o bien durante mi visita
bull En cuanto a la consulta de la reparacioacuten este no es un tema de GMP sino general para todas las aplicaciones de los filtros HEPA
bull Un abrazo
bull
bull Mario
bull Ing Mario Bichman
bull Monitoring Systems
bull (+54-11)-4671-9839
bull mbichmanmonitoringsystemscomar
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm33
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm34
bull 14644 - 4 no especifica un
requerimiento
bull Guiacuteas GMP miacutenimo 20
cambios de aire h
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm35
Medir voluacutemenes de los cuartos Realizar las mediciones de suministro
bull Renovaciones hora = caudal (cfm 60)
Volumen del cuarto
Comparamos con las recomendacionesde numero de cambios
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm36
Medir voluacutemenesde los cuartos Realizar las mediciones
de suministro
Volumen =
del cuarto
ancho largo alto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm37
RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm38
Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm39
ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm18
EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtrobull B 62 Procedimiento para instalar un sistema de escaneo para la
prueba de fuga de filtros con un fotoacutemetro de aerosol
Aerosoles comunesbullDOP di-octyl-phthalatebullDEHS di-2-hexyl-sebacatebullPAO poly-alpha-olefinbullMMD 05 μm to 07 μm (polidisperso)bullVelocidad de escaneo es 5 cms para una punta de prueba de 3 x 3 cm y a 3 cm de la superficie del filtrobullConcentracioacuten 10 mgm3 a 100 mgm3 (sin embargo debajo de 20 mgm3 pierden la sensibilidad y superiores 80 mgm3 hay un riesgo de falla)
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm19
EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtro
bull B627 Criterio de aceptacioacuten
Fugas = lecturas mas grandes que
10minus4 (001 ) de la concentracioacuten de
aerosol de desafiacuteo aguas arriba
bull Anexo B6 meacutetodo del conteo de
partiacuteculas
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm20
bull No hay comentarios o requisitos de la idoneidad de los aerosoles de aceite y sus posibles efectos sobre el filtro HEPA - La degradacioacuten fiacutesica - Potencial crecimiento microbiano
-Potencial inflamabilidad
Anaacutelisis de la idoneidad de los
aerosoles de desafiacuteo
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm21
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm22
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm23
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm24
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm25
Prueba de eficiencia de filtrosPrueba de integridad
wjaracrvcompe Slide Nordm26
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm27
bulliquestCuaacutel es el tamantildeo real de los aerosoles utilizados para los controles de fugas In-Situ bull Fotoacutemetro no puede medir el tamantildeo de las partiacuteculas
Prueba de fuga del sistema de
instalacioacuten del filtro En la vida real
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm28
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
(1)Puertos de control de acceso
inmediato
=gt Rejilla con bisagra
(2) Toda operacioacuten del lado
del aacuterea limpia
=gt Panel de control dedicado
=gt Puertos para prueba
=gt filter clamping
=gt Ajuste del damper
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm29
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
bullIngreso de aerosol
bullAnillo de difusioacuten de aerosolbull100
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm30
Libre de fuga 001 con escaneo de
la superficie del filtro + marcos
bullAsegurarse que la instalacioacuten se hermeacutetica marco del filtro y porta filtro
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm31
bull El tema de eficiencia es diferente del de ensayo de fugas del filtro No hay que confundir ambos ensayos y los porcentajes que derivan de ellos
bull La eficiencia de un filtro se refiere tan soacutelo a la capacidad de un determinado medio filtrante (el papel del filtro) para retener partiacuteculas de un tamantildeo determinado Este es un ensayo del fabricante y no del usuario No tiene nada que ver con el ensayo de fugas y las condiciones de los ensayos son diferentes
bull En el ensayo del fabricante el medio filtrante se somete a una concentracioacuten de aerosol monodisperso (a diferencia del ensayo de fugas en el cual el aerosol es polidisperso) Monodisperso quiere decir que la gran mayoriacutea de las partiacuteculas del aerosol de desafiacuteo tendraacuten un tamantildeo similar y con pocas variaciones y este tamantildeo es de aproximadamente 03 micrones para un HEPA Esto se logra mediante la generacioacuten de DOP en caliente y los equipos generadores son diferentes de los usados en el ensayo de fugas
bull Ademaacutes lo que se hace es determinar la cantidad de partiacuteculas a ambos lados del filtro y de alliacute se calcula la eficiencia como la cantidad porcentual de partiacuteculas retenidas por el medio filtrante en relacioacuten a las que lo desafiacutean Esto es en cuenta de partiacuteculas y no en concentracioacuten o relacioacuten porcentual de concentraciones como hacen los fotoacutemetros usados para el ensayo de fugas O sea que si cuento (con contadores de partiacuteculas) 10000 partiacuteculas que desafiacutean al filtro en un punto dado no deberaacuten pasar maacutes de 3 partiacuteculas en un filtro de eficiencia 9997 o 1 partiacutecula en un filtro de 9999
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm32
bull El ensayo de fugas se hace con aerosol polidisperso y se usa un fotoacutemetro que no cuenta sino que su sentildeal es proporcional a la concentracioacuten (masa volumen) de aerosol y entonces determinamos punto a punto de la superficie de un filtro instalado cuaacutel es la proporcioacuten entreconcentracioacuten de aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y la concentracioacuten de aerosol que logroacute pasar al filtro Para que el ensayo funcione bien la concentracioacuten de aerosol que ha penetrado al filtro debe ser detectable por el fotoacutemetro y por ello se introduce una concentracioacuten muy alta aguas arriba del filtro para que la pequentildea proporcioacuten que logra pasar nos deacute una sentildeal detectable en el fotoacutemetro Entonces lo que se establece es un porcentaje relacionado con la deteccioacuten del meacutetodo y no tiene que ver con el ensayo de eficiencia del medio filtrante que es un conteo a ambos lados del filtro El porcentaje que se considera como de deteccioacuten confiable y que al mismo tiempo se puede considerar como que el aerosol que pasa no es tan alto como para poner en peligro al proceso protegido por el filtro se considera como el 001 relativo a la concentracioacuten de desafiacuteo Puede ser menor en filtros ULPA
bull Reitero este 001 no tiene relacioacuten directa con el tema de la eficiencia Te ruego que consideres el tema del ensayo de fugas por separado del de eficiencia ya que las condiciones son diferentes las metodologiacuteas tambieacuten y la capacidad de deteccioacuten de un meacutetodo y del otro tambieacuten lo son Si quieres podemos seguir con el tema por mail o bien durante mi visita
bull En cuanto a la consulta de la reparacioacuten este no es un tema de GMP sino general para todas las aplicaciones de los filtros HEPA
bull Un abrazo
bull
bull Mario
bull Ing Mario Bichman
bull Monitoring Systems
bull (+54-11)-4671-9839
bull mbichmanmonitoringsystemscomar
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm33
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm34
bull 14644 - 4 no especifica un
requerimiento
bull Guiacuteas GMP miacutenimo 20
cambios de aire h
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm35
Medir voluacutemenes de los cuartos Realizar las mediciones de suministro
bull Renovaciones hora = caudal (cfm 60)
Volumen del cuarto
Comparamos con las recomendacionesde numero de cambios
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm36
Medir voluacutemenesde los cuartos Realizar las mediciones
de suministro
Volumen =
del cuarto
ancho largo alto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm37
RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm38
Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm39
ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
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iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm19
EN ISO 14644-3 IN SITU
Test de fuga del filtro
bull B627 Criterio de aceptacioacuten
Fugas = lecturas mas grandes que
10minus4 (001 ) de la concentracioacuten de
aerosol de desafiacuteo aguas arriba
bull Anexo B6 meacutetodo del conteo de
partiacuteculas
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm20
bull No hay comentarios o requisitos de la idoneidad de los aerosoles de aceite y sus posibles efectos sobre el filtro HEPA - La degradacioacuten fiacutesica - Potencial crecimiento microbiano
-Potencial inflamabilidad
Anaacutelisis de la idoneidad de los
aerosoles de desafiacuteo
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm21
Prueba de eficiencia de filtros
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Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm23
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm24
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm25
Prueba de eficiencia de filtrosPrueba de integridad
wjaracrvcompe Slide Nordm26
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm27
bulliquestCuaacutel es el tamantildeo real de los aerosoles utilizados para los controles de fugas In-Situ bull Fotoacutemetro no puede medir el tamantildeo de las partiacuteculas
Prueba de fuga del sistema de
instalacioacuten del filtro En la vida real
Integridad de filtros HEPA -IQ
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Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
(1)Puertos de control de acceso
inmediato
=gt Rejilla con bisagra
(2) Toda operacioacuten del lado
del aacuterea limpia
=gt Panel de control dedicado
=gt Puertos para prueba
=gt filter clamping
=gt Ajuste del damper
Integridad de filtros HEPA -IQ
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Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
bullIngreso de aerosol
bullAnillo de difusioacuten de aerosolbull100
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm30
Libre de fuga 001 con escaneo de
la superficie del filtro + marcos
bullAsegurarse que la instalacioacuten se hermeacutetica marco del filtro y porta filtro
Integridad de filtros HEPA -IQ
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bull El tema de eficiencia es diferente del de ensayo de fugas del filtro No hay que confundir ambos ensayos y los porcentajes que derivan de ellos
bull La eficiencia de un filtro se refiere tan soacutelo a la capacidad de un determinado medio filtrante (el papel del filtro) para retener partiacuteculas de un tamantildeo determinado Este es un ensayo del fabricante y no del usuario No tiene nada que ver con el ensayo de fugas y las condiciones de los ensayos son diferentes
bull En el ensayo del fabricante el medio filtrante se somete a una concentracioacuten de aerosol monodisperso (a diferencia del ensayo de fugas en el cual el aerosol es polidisperso) Monodisperso quiere decir que la gran mayoriacutea de las partiacuteculas del aerosol de desafiacuteo tendraacuten un tamantildeo similar y con pocas variaciones y este tamantildeo es de aproximadamente 03 micrones para un HEPA Esto se logra mediante la generacioacuten de DOP en caliente y los equipos generadores son diferentes de los usados en el ensayo de fugas
bull Ademaacutes lo que se hace es determinar la cantidad de partiacuteculas a ambos lados del filtro y de alliacute se calcula la eficiencia como la cantidad porcentual de partiacuteculas retenidas por el medio filtrante en relacioacuten a las que lo desafiacutean Esto es en cuenta de partiacuteculas y no en concentracioacuten o relacioacuten porcentual de concentraciones como hacen los fotoacutemetros usados para el ensayo de fugas O sea que si cuento (con contadores de partiacuteculas) 10000 partiacuteculas que desafiacutean al filtro en un punto dado no deberaacuten pasar maacutes de 3 partiacuteculas en un filtro de eficiencia 9997 o 1 partiacutecula en un filtro de 9999
Integridad de filtros HEPA -IQ
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bull El ensayo de fugas se hace con aerosol polidisperso y se usa un fotoacutemetro que no cuenta sino que su sentildeal es proporcional a la concentracioacuten (masa volumen) de aerosol y entonces determinamos punto a punto de la superficie de un filtro instalado cuaacutel es la proporcioacuten entreconcentracioacuten de aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y la concentracioacuten de aerosol que logroacute pasar al filtro Para que el ensayo funcione bien la concentracioacuten de aerosol que ha penetrado al filtro debe ser detectable por el fotoacutemetro y por ello se introduce una concentracioacuten muy alta aguas arriba del filtro para que la pequentildea proporcioacuten que logra pasar nos deacute una sentildeal detectable en el fotoacutemetro Entonces lo que se establece es un porcentaje relacionado con la deteccioacuten del meacutetodo y no tiene que ver con el ensayo de eficiencia del medio filtrante que es un conteo a ambos lados del filtro El porcentaje que se considera como de deteccioacuten confiable y que al mismo tiempo se puede considerar como que el aerosol que pasa no es tan alto como para poner en peligro al proceso protegido por el filtro se considera como el 001 relativo a la concentracioacuten de desafiacuteo Puede ser menor en filtros ULPA
bull Reitero este 001 no tiene relacioacuten directa con el tema de la eficiencia Te ruego que consideres el tema del ensayo de fugas por separado del de eficiencia ya que las condiciones son diferentes las metodologiacuteas tambieacuten y la capacidad de deteccioacuten de un meacutetodo y del otro tambieacuten lo son Si quieres podemos seguir con el tema por mail o bien durante mi visita
bull En cuanto a la consulta de la reparacioacuten este no es un tema de GMP sino general para todas las aplicaciones de los filtros HEPA
bull Un abrazo
bull
bull Mario
bull Ing Mario Bichman
bull Monitoring Systems
bull (+54-11)-4671-9839
bull mbichmanmonitoringsystemscomar
Integridad de filtros HEPA -IQ
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Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm34
bull 14644 - 4 no especifica un
requerimiento
bull Guiacuteas GMP miacutenimo 20
cambios de aire h
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm35
Medir voluacutemenes de los cuartos Realizar las mediciones de suministro
bull Renovaciones hora = caudal (cfm 60)
Volumen del cuarto
Comparamos con las recomendacionesde numero de cambios
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm36
Medir voluacutemenesde los cuartos Realizar las mediciones
de suministro
Volumen =
del cuarto
ancho largo alto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm37
RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm38
Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm39
ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
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CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
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No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm20
bull No hay comentarios o requisitos de la idoneidad de los aerosoles de aceite y sus posibles efectos sobre el filtro HEPA - La degradacioacuten fiacutesica - Potencial crecimiento microbiano
-Potencial inflamabilidad
Anaacutelisis de la idoneidad de los
aerosoles de desafiacuteo
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm21
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm22
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm23
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm24
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm25
Prueba de eficiencia de filtrosPrueba de integridad
wjaracrvcompe Slide Nordm26
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm27
bulliquestCuaacutel es el tamantildeo real de los aerosoles utilizados para los controles de fugas In-Situ bull Fotoacutemetro no puede medir el tamantildeo de las partiacuteculas
Prueba de fuga del sistema de
instalacioacuten del filtro En la vida real
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm28
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
(1)Puertos de control de acceso
inmediato
=gt Rejilla con bisagra
(2) Toda operacioacuten del lado
del aacuterea limpia
=gt Panel de control dedicado
=gt Puertos para prueba
=gt filter clamping
=gt Ajuste del damper
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm29
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
bullIngreso de aerosol
bullAnillo de difusioacuten de aerosolbull100
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm30
Libre de fuga 001 con escaneo de
la superficie del filtro + marcos
bullAsegurarse que la instalacioacuten se hermeacutetica marco del filtro y porta filtro
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm31
bull El tema de eficiencia es diferente del de ensayo de fugas del filtro No hay que confundir ambos ensayos y los porcentajes que derivan de ellos
bull La eficiencia de un filtro se refiere tan soacutelo a la capacidad de un determinado medio filtrante (el papel del filtro) para retener partiacuteculas de un tamantildeo determinado Este es un ensayo del fabricante y no del usuario No tiene nada que ver con el ensayo de fugas y las condiciones de los ensayos son diferentes
bull En el ensayo del fabricante el medio filtrante se somete a una concentracioacuten de aerosol monodisperso (a diferencia del ensayo de fugas en el cual el aerosol es polidisperso) Monodisperso quiere decir que la gran mayoriacutea de las partiacuteculas del aerosol de desafiacuteo tendraacuten un tamantildeo similar y con pocas variaciones y este tamantildeo es de aproximadamente 03 micrones para un HEPA Esto se logra mediante la generacioacuten de DOP en caliente y los equipos generadores son diferentes de los usados en el ensayo de fugas
bull Ademaacutes lo que se hace es determinar la cantidad de partiacuteculas a ambos lados del filtro y de alliacute se calcula la eficiencia como la cantidad porcentual de partiacuteculas retenidas por el medio filtrante en relacioacuten a las que lo desafiacutean Esto es en cuenta de partiacuteculas y no en concentracioacuten o relacioacuten porcentual de concentraciones como hacen los fotoacutemetros usados para el ensayo de fugas O sea que si cuento (con contadores de partiacuteculas) 10000 partiacuteculas que desafiacutean al filtro en un punto dado no deberaacuten pasar maacutes de 3 partiacuteculas en un filtro de eficiencia 9997 o 1 partiacutecula en un filtro de 9999
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm32
bull El ensayo de fugas se hace con aerosol polidisperso y se usa un fotoacutemetro que no cuenta sino que su sentildeal es proporcional a la concentracioacuten (masa volumen) de aerosol y entonces determinamos punto a punto de la superficie de un filtro instalado cuaacutel es la proporcioacuten entreconcentracioacuten de aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y la concentracioacuten de aerosol que logroacute pasar al filtro Para que el ensayo funcione bien la concentracioacuten de aerosol que ha penetrado al filtro debe ser detectable por el fotoacutemetro y por ello se introduce una concentracioacuten muy alta aguas arriba del filtro para que la pequentildea proporcioacuten que logra pasar nos deacute una sentildeal detectable en el fotoacutemetro Entonces lo que se establece es un porcentaje relacionado con la deteccioacuten del meacutetodo y no tiene que ver con el ensayo de eficiencia del medio filtrante que es un conteo a ambos lados del filtro El porcentaje que se considera como de deteccioacuten confiable y que al mismo tiempo se puede considerar como que el aerosol que pasa no es tan alto como para poner en peligro al proceso protegido por el filtro se considera como el 001 relativo a la concentracioacuten de desafiacuteo Puede ser menor en filtros ULPA
bull Reitero este 001 no tiene relacioacuten directa con el tema de la eficiencia Te ruego que consideres el tema del ensayo de fugas por separado del de eficiencia ya que las condiciones son diferentes las metodologiacuteas tambieacuten y la capacidad de deteccioacuten de un meacutetodo y del otro tambieacuten lo son Si quieres podemos seguir con el tema por mail o bien durante mi visita
bull En cuanto a la consulta de la reparacioacuten este no es un tema de GMP sino general para todas las aplicaciones de los filtros HEPA
bull Un abrazo
bull
bull Mario
bull Ing Mario Bichman
bull Monitoring Systems
bull (+54-11)-4671-9839
bull mbichmanmonitoringsystemscomar
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm33
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm34
bull 14644 - 4 no especifica un
requerimiento
bull Guiacuteas GMP miacutenimo 20
cambios de aire h
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm35
Medir voluacutemenes de los cuartos Realizar las mediciones de suministro
bull Renovaciones hora = caudal (cfm 60)
Volumen del cuarto
Comparamos con las recomendacionesde numero de cambios
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm36
Medir voluacutemenesde los cuartos Realizar las mediciones
de suministro
Volumen =
del cuarto
ancho largo alto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm37
RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm38
Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm39
ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
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bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
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Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Reportes
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
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Prueba de eficiencia de filtros
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Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm23
Prueba de eficiencia de filtros
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Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm25
Prueba de eficiencia de filtrosPrueba de integridad
wjaracrvcompe Slide Nordm26
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm27
bulliquestCuaacutel es el tamantildeo real de los aerosoles utilizados para los controles de fugas In-Situ bull Fotoacutemetro no puede medir el tamantildeo de las partiacuteculas
Prueba de fuga del sistema de
instalacioacuten del filtro En la vida real
Integridad de filtros HEPA -IQ
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Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
(1)Puertos de control de acceso
inmediato
=gt Rejilla con bisagra
(2) Toda operacioacuten del lado
del aacuterea limpia
=gt Panel de control dedicado
=gt Puertos para prueba
=gt filter clamping
=gt Ajuste del damper
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm29
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
bullIngreso de aerosol
bullAnillo de difusioacuten de aerosolbull100
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm30
Libre de fuga 001 con escaneo de
la superficie del filtro + marcos
bullAsegurarse que la instalacioacuten se hermeacutetica marco del filtro y porta filtro
Integridad de filtros HEPA -IQ
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bull El tema de eficiencia es diferente del de ensayo de fugas del filtro No hay que confundir ambos ensayos y los porcentajes que derivan de ellos
bull La eficiencia de un filtro se refiere tan soacutelo a la capacidad de un determinado medio filtrante (el papel del filtro) para retener partiacuteculas de un tamantildeo determinado Este es un ensayo del fabricante y no del usuario No tiene nada que ver con el ensayo de fugas y las condiciones de los ensayos son diferentes
bull En el ensayo del fabricante el medio filtrante se somete a una concentracioacuten de aerosol monodisperso (a diferencia del ensayo de fugas en el cual el aerosol es polidisperso) Monodisperso quiere decir que la gran mayoriacutea de las partiacuteculas del aerosol de desafiacuteo tendraacuten un tamantildeo similar y con pocas variaciones y este tamantildeo es de aproximadamente 03 micrones para un HEPA Esto se logra mediante la generacioacuten de DOP en caliente y los equipos generadores son diferentes de los usados en el ensayo de fugas
bull Ademaacutes lo que se hace es determinar la cantidad de partiacuteculas a ambos lados del filtro y de alliacute se calcula la eficiencia como la cantidad porcentual de partiacuteculas retenidas por el medio filtrante en relacioacuten a las que lo desafiacutean Esto es en cuenta de partiacuteculas y no en concentracioacuten o relacioacuten porcentual de concentraciones como hacen los fotoacutemetros usados para el ensayo de fugas O sea que si cuento (con contadores de partiacuteculas) 10000 partiacuteculas que desafiacutean al filtro en un punto dado no deberaacuten pasar maacutes de 3 partiacuteculas en un filtro de eficiencia 9997 o 1 partiacutecula en un filtro de 9999
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm32
bull El ensayo de fugas se hace con aerosol polidisperso y se usa un fotoacutemetro que no cuenta sino que su sentildeal es proporcional a la concentracioacuten (masa volumen) de aerosol y entonces determinamos punto a punto de la superficie de un filtro instalado cuaacutel es la proporcioacuten entreconcentracioacuten de aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y la concentracioacuten de aerosol que logroacute pasar al filtro Para que el ensayo funcione bien la concentracioacuten de aerosol que ha penetrado al filtro debe ser detectable por el fotoacutemetro y por ello se introduce una concentracioacuten muy alta aguas arriba del filtro para que la pequentildea proporcioacuten que logra pasar nos deacute una sentildeal detectable en el fotoacutemetro Entonces lo que se establece es un porcentaje relacionado con la deteccioacuten del meacutetodo y no tiene que ver con el ensayo de eficiencia del medio filtrante que es un conteo a ambos lados del filtro El porcentaje que se considera como de deteccioacuten confiable y que al mismo tiempo se puede considerar como que el aerosol que pasa no es tan alto como para poner en peligro al proceso protegido por el filtro se considera como el 001 relativo a la concentracioacuten de desafiacuteo Puede ser menor en filtros ULPA
bull Reitero este 001 no tiene relacioacuten directa con el tema de la eficiencia Te ruego que consideres el tema del ensayo de fugas por separado del de eficiencia ya que las condiciones son diferentes las metodologiacuteas tambieacuten y la capacidad de deteccioacuten de un meacutetodo y del otro tambieacuten lo son Si quieres podemos seguir con el tema por mail o bien durante mi visita
bull En cuanto a la consulta de la reparacioacuten este no es un tema de GMP sino general para todas las aplicaciones de los filtros HEPA
bull Un abrazo
bull
bull Mario
bull Ing Mario Bichman
bull Monitoring Systems
bull (+54-11)-4671-9839
bull mbichmanmonitoringsystemscomar
Integridad de filtros HEPA -IQ
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Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm34
bull 14644 - 4 no especifica un
requerimiento
bull Guiacuteas GMP miacutenimo 20
cambios de aire h
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm35
Medir voluacutemenes de los cuartos Realizar las mediciones de suministro
bull Renovaciones hora = caudal (cfm 60)
Volumen del cuarto
Comparamos con las recomendacionesde numero de cambios
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm36
Medir voluacutemenesde los cuartos Realizar las mediciones
de suministro
Volumen =
del cuarto
ancho largo alto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm37
RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm38
Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm39
ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
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Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm23
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm24
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm25
Prueba de eficiencia de filtrosPrueba de integridad
wjaracrvcompe Slide Nordm26
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm27
bulliquestCuaacutel es el tamantildeo real de los aerosoles utilizados para los controles de fugas In-Situ bull Fotoacutemetro no puede medir el tamantildeo de las partiacuteculas
Prueba de fuga del sistema de
instalacioacuten del filtro En la vida real
Integridad de filtros HEPA -IQ
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Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
(1)Puertos de control de acceso
inmediato
=gt Rejilla con bisagra
(2) Toda operacioacuten del lado
del aacuterea limpia
=gt Panel de control dedicado
=gt Puertos para prueba
=gt filter clamping
=gt Ajuste del damper
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm29
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
bullIngreso de aerosol
bullAnillo de difusioacuten de aerosolbull100
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm30
Libre de fuga 001 con escaneo de
la superficie del filtro + marcos
bullAsegurarse que la instalacioacuten se hermeacutetica marco del filtro y porta filtro
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm31
bull El tema de eficiencia es diferente del de ensayo de fugas del filtro No hay que confundir ambos ensayos y los porcentajes que derivan de ellos
bull La eficiencia de un filtro se refiere tan soacutelo a la capacidad de un determinado medio filtrante (el papel del filtro) para retener partiacuteculas de un tamantildeo determinado Este es un ensayo del fabricante y no del usuario No tiene nada que ver con el ensayo de fugas y las condiciones de los ensayos son diferentes
bull En el ensayo del fabricante el medio filtrante se somete a una concentracioacuten de aerosol monodisperso (a diferencia del ensayo de fugas en el cual el aerosol es polidisperso) Monodisperso quiere decir que la gran mayoriacutea de las partiacuteculas del aerosol de desafiacuteo tendraacuten un tamantildeo similar y con pocas variaciones y este tamantildeo es de aproximadamente 03 micrones para un HEPA Esto se logra mediante la generacioacuten de DOP en caliente y los equipos generadores son diferentes de los usados en el ensayo de fugas
bull Ademaacutes lo que se hace es determinar la cantidad de partiacuteculas a ambos lados del filtro y de alliacute se calcula la eficiencia como la cantidad porcentual de partiacuteculas retenidas por el medio filtrante en relacioacuten a las que lo desafiacutean Esto es en cuenta de partiacuteculas y no en concentracioacuten o relacioacuten porcentual de concentraciones como hacen los fotoacutemetros usados para el ensayo de fugas O sea que si cuento (con contadores de partiacuteculas) 10000 partiacuteculas que desafiacutean al filtro en un punto dado no deberaacuten pasar maacutes de 3 partiacuteculas en un filtro de eficiencia 9997 o 1 partiacutecula en un filtro de 9999
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm32
bull El ensayo de fugas se hace con aerosol polidisperso y se usa un fotoacutemetro que no cuenta sino que su sentildeal es proporcional a la concentracioacuten (masa volumen) de aerosol y entonces determinamos punto a punto de la superficie de un filtro instalado cuaacutel es la proporcioacuten entreconcentracioacuten de aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y la concentracioacuten de aerosol que logroacute pasar al filtro Para que el ensayo funcione bien la concentracioacuten de aerosol que ha penetrado al filtro debe ser detectable por el fotoacutemetro y por ello se introduce una concentracioacuten muy alta aguas arriba del filtro para que la pequentildea proporcioacuten que logra pasar nos deacute una sentildeal detectable en el fotoacutemetro Entonces lo que se establece es un porcentaje relacionado con la deteccioacuten del meacutetodo y no tiene que ver con el ensayo de eficiencia del medio filtrante que es un conteo a ambos lados del filtro El porcentaje que se considera como de deteccioacuten confiable y que al mismo tiempo se puede considerar como que el aerosol que pasa no es tan alto como para poner en peligro al proceso protegido por el filtro se considera como el 001 relativo a la concentracioacuten de desafiacuteo Puede ser menor en filtros ULPA
bull Reitero este 001 no tiene relacioacuten directa con el tema de la eficiencia Te ruego que consideres el tema del ensayo de fugas por separado del de eficiencia ya que las condiciones son diferentes las metodologiacuteas tambieacuten y la capacidad de deteccioacuten de un meacutetodo y del otro tambieacuten lo son Si quieres podemos seguir con el tema por mail o bien durante mi visita
bull En cuanto a la consulta de la reparacioacuten este no es un tema de GMP sino general para todas las aplicaciones de los filtros HEPA
bull Un abrazo
bull
bull Mario
bull Ing Mario Bichman
bull Monitoring Systems
bull (+54-11)-4671-9839
bull mbichmanmonitoringsystemscomar
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm33
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm34
bull 14644 - 4 no especifica un
requerimiento
bull Guiacuteas GMP miacutenimo 20
cambios de aire h
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm35
Medir voluacutemenes de los cuartos Realizar las mediciones de suministro
bull Renovaciones hora = caudal (cfm 60)
Volumen del cuarto
Comparamos con las recomendacionesde numero de cambios
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm36
Medir voluacutemenesde los cuartos Realizar las mediciones
de suministro
Volumen =
del cuarto
ancho largo alto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm37
RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm38
Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm39
ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm23
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm24
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm25
Prueba de eficiencia de filtrosPrueba de integridad
wjaracrvcompe Slide Nordm26
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm27
bulliquestCuaacutel es el tamantildeo real de los aerosoles utilizados para los controles de fugas In-Situ bull Fotoacutemetro no puede medir el tamantildeo de las partiacuteculas
Prueba de fuga del sistema de
instalacioacuten del filtro En la vida real
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm28
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
(1)Puertos de control de acceso
inmediato
=gt Rejilla con bisagra
(2) Toda operacioacuten del lado
del aacuterea limpia
=gt Panel de control dedicado
=gt Puertos para prueba
=gt filter clamping
=gt Ajuste del damper
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm29
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
bullIngreso de aerosol
bullAnillo de difusioacuten de aerosolbull100
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm30
Libre de fuga 001 con escaneo de
la superficie del filtro + marcos
bullAsegurarse que la instalacioacuten se hermeacutetica marco del filtro y porta filtro
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm31
bull El tema de eficiencia es diferente del de ensayo de fugas del filtro No hay que confundir ambos ensayos y los porcentajes que derivan de ellos
bull La eficiencia de un filtro se refiere tan soacutelo a la capacidad de un determinado medio filtrante (el papel del filtro) para retener partiacuteculas de un tamantildeo determinado Este es un ensayo del fabricante y no del usuario No tiene nada que ver con el ensayo de fugas y las condiciones de los ensayos son diferentes
bull En el ensayo del fabricante el medio filtrante se somete a una concentracioacuten de aerosol monodisperso (a diferencia del ensayo de fugas en el cual el aerosol es polidisperso) Monodisperso quiere decir que la gran mayoriacutea de las partiacuteculas del aerosol de desafiacuteo tendraacuten un tamantildeo similar y con pocas variaciones y este tamantildeo es de aproximadamente 03 micrones para un HEPA Esto se logra mediante la generacioacuten de DOP en caliente y los equipos generadores son diferentes de los usados en el ensayo de fugas
bull Ademaacutes lo que se hace es determinar la cantidad de partiacuteculas a ambos lados del filtro y de alliacute se calcula la eficiencia como la cantidad porcentual de partiacuteculas retenidas por el medio filtrante en relacioacuten a las que lo desafiacutean Esto es en cuenta de partiacuteculas y no en concentracioacuten o relacioacuten porcentual de concentraciones como hacen los fotoacutemetros usados para el ensayo de fugas O sea que si cuento (con contadores de partiacuteculas) 10000 partiacuteculas que desafiacutean al filtro en un punto dado no deberaacuten pasar maacutes de 3 partiacuteculas en un filtro de eficiencia 9997 o 1 partiacutecula en un filtro de 9999
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm32
bull El ensayo de fugas se hace con aerosol polidisperso y se usa un fotoacutemetro que no cuenta sino que su sentildeal es proporcional a la concentracioacuten (masa volumen) de aerosol y entonces determinamos punto a punto de la superficie de un filtro instalado cuaacutel es la proporcioacuten entreconcentracioacuten de aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y la concentracioacuten de aerosol que logroacute pasar al filtro Para que el ensayo funcione bien la concentracioacuten de aerosol que ha penetrado al filtro debe ser detectable por el fotoacutemetro y por ello se introduce una concentracioacuten muy alta aguas arriba del filtro para que la pequentildea proporcioacuten que logra pasar nos deacute una sentildeal detectable en el fotoacutemetro Entonces lo que se establece es un porcentaje relacionado con la deteccioacuten del meacutetodo y no tiene que ver con el ensayo de eficiencia del medio filtrante que es un conteo a ambos lados del filtro El porcentaje que se considera como de deteccioacuten confiable y que al mismo tiempo se puede considerar como que el aerosol que pasa no es tan alto como para poner en peligro al proceso protegido por el filtro se considera como el 001 relativo a la concentracioacuten de desafiacuteo Puede ser menor en filtros ULPA
bull Reitero este 001 no tiene relacioacuten directa con el tema de la eficiencia Te ruego que consideres el tema del ensayo de fugas por separado del de eficiencia ya que las condiciones son diferentes las metodologiacuteas tambieacuten y la capacidad de deteccioacuten de un meacutetodo y del otro tambieacuten lo son Si quieres podemos seguir con el tema por mail o bien durante mi visita
bull En cuanto a la consulta de la reparacioacuten este no es un tema de GMP sino general para todas las aplicaciones de los filtros HEPA
bull Un abrazo
bull
bull Mario
bull Ing Mario Bichman
bull Monitoring Systems
bull (+54-11)-4671-9839
bull mbichmanmonitoringsystemscomar
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm33
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm34
bull 14644 - 4 no especifica un
requerimiento
bull Guiacuteas GMP miacutenimo 20
cambios de aire h
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm35
Medir voluacutemenes de los cuartos Realizar las mediciones de suministro
bull Renovaciones hora = caudal (cfm 60)
Volumen del cuarto
Comparamos con las recomendacionesde numero de cambios
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm36
Medir voluacutemenesde los cuartos Realizar las mediciones
de suministro
Volumen =
del cuarto
ancho largo alto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm37
RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm38
Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm39
ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
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No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm24
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm25
Prueba de eficiencia de filtrosPrueba de integridad
wjaracrvcompe Slide Nordm26
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm27
bulliquestCuaacutel es el tamantildeo real de los aerosoles utilizados para los controles de fugas In-Situ bull Fotoacutemetro no puede medir el tamantildeo de las partiacuteculas
Prueba de fuga del sistema de
instalacioacuten del filtro En la vida real
Integridad de filtros HEPA -IQ
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Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
(1)Puertos de control de acceso
inmediato
=gt Rejilla con bisagra
(2) Toda operacioacuten del lado
del aacuterea limpia
=gt Panel de control dedicado
=gt Puertos para prueba
=gt filter clamping
=gt Ajuste del damper
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm29
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
bullIngreso de aerosol
bullAnillo de difusioacuten de aerosolbull100
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm30
Libre de fuga 001 con escaneo de
la superficie del filtro + marcos
bullAsegurarse que la instalacioacuten se hermeacutetica marco del filtro y porta filtro
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm31
bull El tema de eficiencia es diferente del de ensayo de fugas del filtro No hay que confundir ambos ensayos y los porcentajes que derivan de ellos
bull La eficiencia de un filtro se refiere tan soacutelo a la capacidad de un determinado medio filtrante (el papel del filtro) para retener partiacuteculas de un tamantildeo determinado Este es un ensayo del fabricante y no del usuario No tiene nada que ver con el ensayo de fugas y las condiciones de los ensayos son diferentes
bull En el ensayo del fabricante el medio filtrante se somete a una concentracioacuten de aerosol monodisperso (a diferencia del ensayo de fugas en el cual el aerosol es polidisperso) Monodisperso quiere decir que la gran mayoriacutea de las partiacuteculas del aerosol de desafiacuteo tendraacuten un tamantildeo similar y con pocas variaciones y este tamantildeo es de aproximadamente 03 micrones para un HEPA Esto se logra mediante la generacioacuten de DOP en caliente y los equipos generadores son diferentes de los usados en el ensayo de fugas
bull Ademaacutes lo que se hace es determinar la cantidad de partiacuteculas a ambos lados del filtro y de alliacute se calcula la eficiencia como la cantidad porcentual de partiacuteculas retenidas por el medio filtrante en relacioacuten a las que lo desafiacutean Esto es en cuenta de partiacuteculas y no en concentracioacuten o relacioacuten porcentual de concentraciones como hacen los fotoacutemetros usados para el ensayo de fugas O sea que si cuento (con contadores de partiacuteculas) 10000 partiacuteculas que desafiacutean al filtro en un punto dado no deberaacuten pasar maacutes de 3 partiacuteculas en un filtro de eficiencia 9997 o 1 partiacutecula en un filtro de 9999
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm32
bull El ensayo de fugas se hace con aerosol polidisperso y se usa un fotoacutemetro que no cuenta sino que su sentildeal es proporcional a la concentracioacuten (masa volumen) de aerosol y entonces determinamos punto a punto de la superficie de un filtro instalado cuaacutel es la proporcioacuten entreconcentracioacuten de aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y la concentracioacuten de aerosol que logroacute pasar al filtro Para que el ensayo funcione bien la concentracioacuten de aerosol que ha penetrado al filtro debe ser detectable por el fotoacutemetro y por ello se introduce una concentracioacuten muy alta aguas arriba del filtro para que la pequentildea proporcioacuten que logra pasar nos deacute una sentildeal detectable en el fotoacutemetro Entonces lo que se establece es un porcentaje relacionado con la deteccioacuten del meacutetodo y no tiene que ver con el ensayo de eficiencia del medio filtrante que es un conteo a ambos lados del filtro El porcentaje que se considera como de deteccioacuten confiable y que al mismo tiempo se puede considerar como que el aerosol que pasa no es tan alto como para poner en peligro al proceso protegido por el filtro se considera como el 001 relativo a la concentracioacuten de desafiacuteo Puede ser menor en filtros ULPA
bull Reitero este 001 no tiene relacioacuten directa con el tema de la eficiencia Te ruego que consideres el tema del ensayo de fugas por separado del de eficiencia ya que las condiciones son diferentes las metodologiacuteas tambieacuten y la capacidad de deteccioacuten de un meacutetodo y del otro tambieacuten lo son Si quieres podemos seguir con el tema por mail o bien durante mi visita
bull En cuanto a la consulta de la reparacioacuten este no es un tema de GMP sino general para todas las aplicaciones de los filtros HEPA
bull Un abrazo
bull
bull Mario
bull Ing Mario Bichman
bull Monitoring Systems
bull (+54-11)-4671-9839
bull mbichmanmonitoringsystemscomar
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm33
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm34
bull 14644 - 4 no especifica un
requerimiento
bull Guiacuteas GMP miacutenimo 20
cambios de aire h
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm35
Medir voluacutemenes de los cuartos Realizar las mediciones de suministro
bull Renovaciones hora = caudal (cfm 60)
Volumen del cuarto
Comparamos con las recomendacionesde numero de cambios
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm36
Medir voluacutemenesde los cuartos Realizar las mediciones
de suministro
Volumen =
del cuarto
ancho largo alto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm37
RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm38
Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm39
ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
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No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm25
Prueba de eficiencia de filtrosPrueba de integridad
wjaracrvcompe Slide Nordm26
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm27
bulliquestCuaacutel es el tamantildeo real de los aerosoles utilizados para los controles de fugas In-Situ bull Fotoacutemetro no puede medir el tamantildeo de las partiacuteculas
Prueba de fuga del sistema de
instalacioacuten del filtro En la vida real
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm28
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
(1)Puertos de control de acceso
inmediato
=gt Rejilla con bisagra
(2) Toda operacioacuten del lado
del aacuterea limpia
=gt Panel de control dedicado
=gt Puertos para prueba
=gt filter clamping
=gt Ajuste del damper
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm29
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
bullIngreso de aerosol
bullAnillo de difusioacuten de aerosolbull100
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm30
Libre de fuga 001 con escaneo de
la superficie del filtro + marcos
bullAsegurarse que la instalacioacuten se hermeacutetica marco del filtro y porta filtro
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm31
bull El tema de eficiencia es diferente del de ensayo de fugas del filtro No hay que confundir ambos ensayos y los porcentajes que derivan de ellos
bull La eficiencia de un filtro se refiere tan soacutelo a la capacidad de un determinado medio filtrante (el papel del filtro) para retener partiacuteculas de un tamantildeo determinado Este es un ensayo del fabricante y no del usuario No tiene nada que ver con el ensayo de fugas y las condiciones de los ensayos son diferentes
bull En el ensayo del fabricante el medio filtrante se somete a una concentracioacuten de aerosol monodisperso (a diferencia del ensayo de fugas en el cual el aerosol es polidisperso) Monodisperso quiere decir que la gran mayoriacutea de las partiacuteculas del aerosol de desafiacuteo tendraacuten un tamantildeo similar y con pocas variaciones y este tamantildeo es de aproximadamente 03 micrones para un HEPA Esto se logra mediante la generacioacuten de DOP en caliente y los equipos generadores son diferentes de los usados en el ensayo de fugas
bull Ademaacutes lo que se hace es determinar la cantidad de partiacuteculas a ambos lados del filtro y de alliacute se calcula la eficiencia como la cantidad porcentual de partiacuteculas retenidas por el medio filtrante en relacioacuten a las que lo desafiacutean Esto es en cuenta de partiacuteculas y no en concentracioacuten o relacioacuten porcentual de concentraciones como hacen los fotoacutemetros usados para el ensayo de fugas O sea que si cuento (con contadores de partiacuteculas) 10000 partiacuteculas que desafiacutean al filtro en un punto dado no deberaacuten pasar maacutes de 3 partiacuteculas en un filtro de eficiencia 9997 o 1 partiacutecula en un filtro de 9999
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm32
bull El ensayo de fugas se hace con aerosol polidisperso y se usa un fotoacutemetro que no cuenta sino que su sentildeal es proporcional a la concentracioacuten (masa volumen) de aerosol y entonces determinamos punto a punto de la superficie de un filtro instalado cuaacutel es la proporcioacuten entreconcentracioacuten de aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y la concentracioacuten de aerosol que logroacute pasar al filtro Para que el ensayo funcione bien la concentracioacuten de aerosol que ha penetrado al filtro debe ser detectable por el fotoacutemetro y por ello se introduce una concentracioacuten muy alta aguas arriba del filtro para que la pequentildea proporcioacuten que logra pasar nos deacute una sentildeal detectable en el fotoacutemetro Entonces lo que se establece es un porcentaje relacionado con la deteccioacuten del meacutetodo y no tiene que ver con el ensayo de eficiencia del medio filtrante que es un conteo a ambos lados del filtro El porcentaje que se considera como de deteccioacuten confiable y que al mismo tiempo se puede considerar como que el aerosol que pasa no es tan alto como para poner en peligro al proceso protegido por el filtro se considera como el 001 relativo a la concentracioacuten de desafiacuteo Puede ser menor en filtros ULPA
bull Reitero este 001 no tiene relacioacuten directa con el tema de la eficiencia Te ruego que consideres el tema del ensayo de fugas por separado del de eficiencia ya que las condiciones son diferentes las metodologiacuteas tambieacuten y la capacidad de deteccioacuten de un meacutetodo y del otro tambieacuten lo son Si quieres podemos seguir con el tema por mail o bien durante mi visita
bull En cuanto a la consulta de la reparacioacuten este no es un tema de GMP sino general para todas las aplicaciones de los filtros HEPA
bull Un abrazo
bull
bull Mario
bull Ing Mario Bichman
bull Monitoring Systems
bull (+54-11)-4671-9839
bull mbichmanmonitoringsystemscomar
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm33
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm34
bull 14644 - 4 no especifica un
requerimiento
bull Guiacuteas GMP miacutenimo 20
cambios de aire h
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm35
Medir voluacutemenes de los cuartos Realizar las mediciones de suministro
bull Renovaciones hora = caudal (cfm 60)
Volumen del cuarto
Comparamos con las recomendacionesde numero de cambios
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm36
Medir voluacutemenesde los cuartos Realizar las mediciones
de suministro
Volumen =
del cuarto
ancho largo alto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm37
RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm38
Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm39
ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
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No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm26
Prueba de eficiencia de filtros
wjaracrvcompe Slide Nordm27
bulliquestCuaacutel es el tamantildeo real de los aerosoles utilizados para los controles de fugas In-Situ bull Fotoacutemetro no puede medir el tamantildeo de las partiacuteculas
Prueba de fuga del sistema de
instalacioacuten del filtro En la vida real
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm28
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
(1)Puertos de control de acceso
inmediato
=gt Rejilla con bisagra
(2) Toda operacioacuten del lado
del aacuterea limpia
=gt Panel de control dedicado
=gt Puertos para prueba
=gt filter clamping
=gt Ajuste del damper
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm29
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
bullIngreso de aerosol
bullAnillo de difusioacuten de aerosolbull100
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm30
Libre de fuga 001 con escaneo de
la superficie del filtro + marcos
bullAsegurarse que la instalacioacuten se hermeacutetica marco del filtro y porta filtro
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm31
bull El tema de eficiencia es diferente del de ensayo de fugas del filtro No hay que confundir ambos ensayos y los porcentajes que derivan de ellos
bull La eficiencia de un filtro se refiere tan soacutelo a la capacidad de un determinado medio filtrante (el papel del filtro) para retener partiacuteculas de un tamantildeo determinado Este es un ensayo del fabricante y no del usuario No tiene nada que ver con el ensayo de fugas y las condiciones de los ensayos son diferentes
bull En el ensayo del fabricante el medio filtrante se somete a una concentracioacuten de aerosol monodisperso (a diferencia del ensayo de fugas en el cual el aerosol es polidisperso) Monodisperso quiere decir que la gran mayoriacutea de las partiacuteculas del aerosol de desafiacuteo tendraacuten un tamantildeo similar y con pocas variaciones y este tamantildeo es de aproximadamente 03 micrones para un HEPA Esto se logra mediante la generacioacuten de DOP en caliente y los equipos generadores son diferentes de los usados en el ensayo de fugas
bull Ademaacutes lo que se hace es determinar la cantidad de partiacuteculas a ambos lados del filtro y de alliacute se calcula la eficiencia como la cantidad porcentual de partiacuteculas retenidas por el medio filtrante en relacioacuten a las que lo desafiacutean Esto es en cuenta de partiacuteculas y no en concentracioacuten o relacioacuten porcentual de concentraciones como hacen los fotoacutemetros usados para el ensayo de fugas O sea que si cuento (con contadores de partiacuteculas) 10000 partiacuteculas que desafiacutean al filtro en un punto dado no deberaacuten pasar maacutes de 3 partiacuteculas en un filtro de eficiencia 9997 o 1 partiacutecula en un filtro de 9999
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm32
bull El ensayo de fugas se hace con aerosol polidisperso y se usa un fotoacutemetro que no cuenta sino que su sentildeal es proporcional a la concentracioacuten (masa volumen) de aerosol y entonces determinamos punto a punto de la superficie de un filtro instalado cuaacutel es la proporcioacuten entreconcentracioacuten de aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y la concentracioacuten de aerosol que logroacute pasar al filtro Para que el ensayo funcione bien la concentracioacuten de aerosol que ha penetrado al filtro debe ser detectable por el fotoacutemetro y por ello se introduce una concentracioacuten muy alta aguas arriba del filtro para que la pequentildea proporcioacuten que logra pasar nos deacute una sentildeal detectable en el fotoacutemetro Entonces lo que se establece es un porcentaje relacionado con la deteccioacuten del meacutetodo y no tiene que ver con el ensayo de eficiencia del medio filtrante que es un conteo a ambos lados del filtro El porcentaje que se considera como de deteccioacuten confiable y que al mismo tiempo se puede considerar como que el aerosol que pasa no es tan alto como para poner en peligro al proceso protegido por el filtro se considera como el 001 relativo a la concentracioacuten de desafiacuteo Puede ser menor en filtros ULPA
bull Reitero este 001 no tiene relacioacuten directa con el tema de la eficiencia Te ruego que consideres el tema del ensayo de fugas por separado del de eficiencia ya que las condiciones son diferentes las metodologiacuteas tambieacuten y la capacidad de deteccioacuten de un meacutetodo y del otro tambieacuten lo son Si quieres podemos seguir con el tema por mail o bien durante mi visita
bull En cuanto a la consulta de la reparacioacuten este no es un tema de GMP sino general para todas las aplicaciones de los filtros HEPA
bull Un abrazo
bull
bull Mario
bull Ing Mario Bichman
bull Monitoring Systems
bull (+54-11)-4671-9839
bull mbichmanmonitoringsystemscomar
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm33
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm34
bull 14644 - 4 no especifica un
requerimiento
bull Guiacuteas GMP miacutenimo 20
cambios de aire h
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm35
Medir voluacutemenes de los cuartos Realizar las mediciones de suministro
bull Renovaciones hora = caudal (cfm 60)
Volumen del cuarto
Comparamos con las recomendacionesde numero de cambios
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm36
Medir voluacutemenesde los cuartos Realizar las mediciones
de suministro
Volumen =
del cuarto
ancho largo alto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm37
RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm38
Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm39
ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
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No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
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bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm27
bulliquestCuaacutel es el tamantildeo real de los aerosoles utilizados para los controles de fugas In-Situ bull Fotoacutemetro no puede medir el tamantildeo de las partiacuteculas
Prueba de fuga del sistema de
instalacioacuten del filtro En la vida real
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm28
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
(1)Puertos de control de acceso
inmediato
=gt Rejilla con bisagra
(2) Toda operacioacuten del lado
del aacuterea limpia
=gt Panel de control dedicado
=gt Puertos para prueba
=gt filter clamping
=gt Ajuste del damper
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm29
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
bullIngreso de aerosol
bullAnillo de difusioacuten de aerosolbull100
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm30
Libre de fuga 001 con escaneo de
la superficie del filtro + marcos
bullAsegurarse que la instalacioacuten se hermeacutetica marco del filtro y porta filtro
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm31
bull El tema de eficiencia es diferente del de ensayo de fugas del filtro No hay que confundir ambos ensayos y los porcentajes que derivan de ellos
bull La eficiencia de un filtro se refiere tan soacutelo a la capacidad de un determinado medio filtrante (el papel del filtro) para retener partiacuteculas de un tamantildeo determinado Este es un ensayo del fabricante y no del usuario No tiene nada que ver con el ensayo de fugas y las condiciones de los ensayos son diferentes
bull En el ensayo del fabricante el medio filtrante se somete a una concentracioacuten de aerosol monodisperso (a diferencia del ensayo de fugas en el cual el aerosol es polidisperso) Monodisperso quiere decir que la gran mayoriacutea de las partiacuteculas del aerosol de desafiacuteo tendraacuten un tamantildeo similar y con pocas variaciones y este tamantildeo es de aproximadamente 03 micrones para un HEPA Esto se logra mediante la generacioacuten de DOP en caliente y los equipos generadores son diferentes de los usados en el ensayo de fugas
bull Ademaacutes lo que se hace es determinar la cantidad de partiacuteculas a ambos lados del filtro y de alliacute se calcula la eficiencia como la cantidad porcentual de partiacuteculas retenidas por el medio filtrante en relacioacuten a las que lo desafiacutean Esto es en cuenta de partiacuteculas y no en concentracioacuten o relacioacuten porcentual de concentraciones como hacen los fotoacutemetros usados para el ensayo de fugas O sea que si cuento (con contadores de partiacuteculas) 10000 partiacuteculas que desafiacutean al filtro en un punto dado no deberaacuten pasar maacutes de 3 partiacuteculas en un filtro de eficiencia 9997 o 1 partiacutecula en un filtro de 9999
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm32
bull El ensayo de fugas se hace con aerosol polidisperso y se usa un fotoacutemetro que no cuenta sino que su sentildeal es proporcional a la concentracioacuten (masa volumen) de aerosol y entonces determinamos punto a punto de la superficie de un filtro instalado cuaacutel es la proporcioacuten entreconcentracioacuten de aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y la concentracioacuten de aerosol que logroacute pasar al filtro Para que el ensayo funcione bien la concentracioacuten de aerosol que ha penetrado al filtro debe ser detectable por el fotoacutemetro y por ello se introduce una concentracioacuten muy alta aguas arriba del filtro para que la pequentildea proporcioacuten que logra pasar nos deacute una sentildeal detectable en el fotoacutemetro Entonces lo que se establece es un porcentaje relacionado con la deteccioacuten del meacutetodo y no tiene que ver con el ensayo de eficiencia del medio filtrante que es un conteo a ambos lados del filtro El porcentaje que se considera como de deteccioacuten confiable y que al mismo tiempo se puede considerar como que el aerosol que pasa no es tan alto como para poner en peligro al proceso protegido por el filtro se considera como el 001 relativo a la concentracioacuten de desafiacuteo Puede ser menor en filtros ULPA
bull Reitero este 001 no tiene relacioacuten directa con el tema de la eficiencia Te ruego que consideres el tema del ensayo de fugas por separado del de eficiencia ya que las condiciones son diferentes las metodologiacuteas tambieacuten y la capacidad de deteccioacuten de un meacutetodo y del otro tambieacuten lo son Si quieres podemos seguir con el tema por mail o bien durante mi visita
bull En cuanto a la consulta de la reparacioacuten este no es un tema de GMP sino general para todas las aplicaciones de los filtros HEPA
bull Un abrazo
bull
bull Mario
bull Ing Mario Bichman
bull Monitoring Systems
bull (+54-11)-4671-9839
bull mbichmanmonitoringsystemscomar
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm33
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm34
bull 14644 - 4 no especifica un
requerimiento
bull Guiacuteas GMP miacutenimo 20
cambios de aire h
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm35
Medir voluacutemenes de los cuartos Realizar las mediciones de suministro
bull Renovaciones hora = caudal (cfm 60)
Volumen del cuarto
Comparamos con las recomendacionesde numero de cambios
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm36
Medir voluacutemenesde los cuartos Realizar las mediciones
de suministro
Volumen =
del cuarto
ancho largo alto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm37
RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm38
Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm39
ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm28
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
(1)Puertos de control de acceso
inmediato
=gt Rejilla con bisagra
(2) Toda operacioacuten del lado
del aacuterea limpia
=gt Panel de control dedicado
=gt Puertos para prueba
=gt filter clamping
=gt Ajuste del damper
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm29
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
bullIngreso de aerosol
bullAnillo de difusioacuten de aerosolbull100
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm30
Libre de fuga 001 con escaneo de
la superficie del filtro + marcos
bullAsegurarse que la instalacioacuten se hermeacutetica marco del filtro y porta filtro
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm31
bull El tema de eficiencia es diferente del de ensayo de fugas del filtro No hay que confundir ambos ensayos y los porcentajes que derivan de ellos
bull La eficiencia de un filtro se refiere tan soacutelo a la capacidad de un determinado medio filtrante (el papel del filtro) para retener partiacuteculas de un tamantildeo determinado Este es un ensayo del fabricante y no del usuario No tiene nada que ver con el ensayo de fugas y las condiciones de los ensayos son diferentes
bull En el ensayo del fabricante el medio filtrante se somete a una concentracioacuten de aerosol monodisperso (a diferencia del ensayo de fugas en el cual el aerosol es polidisperso) Monodisperso quiere decir que la gran mayoriacutea de las partiacuteculas del aerosol de desafiacuteo tendraacuten un tamantildeo similar y con pocas variaciones y este tamantildeo es de aproximadamente 03 micrones para un HEPA Esto se logra mediante la generacioacuten de DOP en caliente y los equipos generadores son diferentes de los usados en el ensayo de fugas
bull Ademaacutes lo que se hace es determinar la cantidad de partiacuteculas a ambos lados del filtro y de alliacute se calcula la eficiencia como la cantidad porcentual de partiacuteculas retenidas por el medio filtrante en relacioacuten a las que lo desafiacutean Esto es en cuenta de partiacuteculas y no en concentracioacuten o relacioacuten porcentual de concentraciones como hacen los fotoacutemetros usados para el ensayo de fugas O sea que si cuento (con contadores de partiacuteculas) 10000 partiacuteculas que desafiacutean al filtro en un punto dado no deberaacuten pasar maacutes de 3 partiacuteculas en un filtro de eficiencia 9997 o 1 partiacutecula en un filtro de 9999
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm32
bull El ensayo de fugas se hace con aerosol polidisperso y se usa un fotoacutemetro que no cuenta sino que su sentildeal es proporcional a la concentracioacuten (masa volumen) de aerosol y entonces determinamos punto a punto de la superficie de un filtro instalado cuaacutel es la proporcioacuten entreconcentracioacuten de aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y la concentracioacuten de aerosol que logroacute pasar al filtro Para que el ensayo funcione bien la concentracioacuten de aerosol que ha penetrado al filtro debe ser detectable por el fotoacutemetro y por ello se introduce una concentracioacuten muy alta aguas arriba del filtro para que la pequentildea proporcioacuten que logra pasar nos deacute una sentildeal detectable en el fotoacutemetro Entonces lo que se establece es un porcentaje relacionado con la deteccioacuten del meacutetodo y no tiene que ver con el ensayo de eficiencia del medio filtrante que es un conteo a ambos lados del filtro El porcentaje que se considera como de deteccioacuten confiable y que al mismo tiempo se puede considerar como que el aerosol que pasa no es tan alto como para poner en peligro al proceso protegido por el filtro se considera como el 001 relativo a la concentracioacuten de desafiacuteo Puede ser menor en filtros ULPA
bull Reitero este 001 no tiene relacioacuten directa con el tema de la eficiencia Te ruego que consideres el tema del ensayo de fugas por separado del de eficiencia ya que las condiciones son diferentes las metodologiacuteas tambieacuten y la capacidad de deteccioacuten de un meacutetodo y del otro tambieacuten lo son Si quieres podemos seguir con el tema por mail o bien durante mi visita
bull En cuanto a la consulta de la reparacioacuten este no es un tema de GMP sino general para todas las aplicaciones de los filtros HEPA
bull Un abrazo
bull
bull Mario
bull Ing Mario Bichman
bull Monitoring Systems
bull (+54-11)-4671-9839
bull mbichmanmonitoringsystemscomar
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm33
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm34
bull 14644 - 4 no especifica un
requerimiento
bull Guiacuteas GMP miacutenimo 20
cambios de aire h
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm35
Medir voluacutemenes de los cuartos Realizar las mediciones de suministro
bull Renovaciones hora = caudal (cfm 60)
Volumen del cuarto
Comparamos con las recomendacionesde numero de cambios
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm36
Medir voluacutemenesde los cuartos Realizar las mediciones
de suministro
Volumen =
del cuarto
ancho largo alto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm37
RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm38
Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm39
ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm29
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test caiacuteda de presioacuten caudal de aire velocidad)
bullIngreso de aerosol
bullAnillo de difusioacuten de aerosolbull100
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm30
Libre de fuga 001 con escaneo de
la superficie del filtro + marcos
bullAsegurarse que la instalacioacuten se hermeacutetica marco del filtro y porta filtro
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm31
bull El tema de eficiencia es diferente del de ensayo de fugas del filtro No hay que confundir ambos ensayos y los porcentajes que derivan de ellos
bull La eficiencia de un filtro se refiere tan soacutelo a la capacidad de un determinado medio filtrante (el papel del filtro) para retener partiacuteculas de un tamantildeo determinado Este es un ensayo del fabricante y no del usuario No tiene nada que ver con el ensayo de fugas y las condiciones de los ensayos son diferentes
bull En el ensayo del fabricante el medio filtrante se somete a una concentracioacuten de aerosol monodisperso (a diferencia del ensayo de fugas en el cual el aerosol es polidisperso) Monodisperso quiere decir que la gran mayoriacutea de las partiacuteculas del aerosol de desafiacuteo tendraacuten un tamantildeo similar y con pocas variaciones y este tamantildeo es de aproximadamente 03 micrones para un HEPA Esto se logra mediante la generacioacuten de DOP en caliente y los equipos generadores son diferentes de los usados en el ensayo de fugas
bull Ademaacutes lo que se hace es determinar la cantidad de partiacuteculas a ambos lados del filtro y de alliacute se calcula la eficiencia como la cantidad porcentual de partiacuteculas retenidas por el medio filtrante en relacioacuten a las que lo desafiacutean Esto es en cuenta de partiacuteculas y no en concentracioacuten o relacioacuten porcentual de concentraciones como hacen los fotoacutemetros usados para el ensayo de fugas O sea que si cuento (con contadores de partiacuteculas) 10000 partiacuteculas que desafiacutean al filtro en un punto dado no deberaacuten pasar maacutes de 3 partiacuteculas en un filtro de eficiencia 9997 o 1 partiacutecula en un filtro de 9999
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm32
bull El ensayo de fugas se hace con aerosol polidisperso y se usa un fotoacutemetro que no cuenta sino que su sentildeal es proporcional a la concentracioacuten (masa volumen) de aerosol y entonces determinamos punto a punto de la superficie de un filtro instalado cuaacutel es la proporcioacuten entreconcentracioacuten de aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y la concentracioacuten de aerosol que logroacute pasar al filtro Para que el ensayo funcione bien la concentracioacuten de aerosol que ha penetrado al filtro debe ser detectable por el fotoacutemetro y por ello se introduce una concentracioacuten muy alta aguas arriba del filtro para que la pequentildea proporcioacuten que logra pasar nos deacute una sentildeal detectable en el fotoacutemetro Entonces lo que se establece es un porcentaje relacionado con la deteccioacuten del meacutetodo y no tiene que ver con el ensayo de eficiencia del medio filtrante que es un conteo a ambos lados del filtro El porcentaje que se considera como de deteccioacuten confiable y que al mismo tiempo se puede considerar como que el aerosol que pasa no es tan alto como para poner en peligro al proceso protegido por el filtro se considera como el 001 relativo a la concentracioacuten de desafiacuteo Puede ser menor en filtros ULPA
bull Reitero este 001 no tiene relacioacuten directa con el tema de la eficiencia Te ruego que consideres el tema del ensayo de fugas por separado del de eficiencia ya que las condiciones son diferentes las metodologiacuteas tambieacuten y la capacidad de deteccioacuten de un meacutetodo y del otro tambieacuten lo son Si quieres podemos seguir con el tema por mail o bien durante mi visita
bull En cuanto a la consulta de la reparacioacuten este no es un tema de GMP sino general para todas las aplicaciones de los filtros HEPA
bull Un abrazo
bull
bull Mario
bull Ing Mario Bichman
bull Monitoring Systems
bull (+54-11)-4671-9839
bull mbichmanmonitoringsystemscomar
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm33
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm34
bull 14644 - 4 no especifica un
requerimiento
bull Guiacuteas GMP miacutenimo 20
cambios de aire h
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm35
Medir voluacutemenes de los cuartos Realizar las mediciones de suministro
bull Renovaciones hora = caudal (cfm 60)
Volumen del cuarto
Comparamos con las recomendacionesde numero de cambios
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm36
Medir voluacutemenesde los cuartos Realizar las mediciones
de suministro
Volumen =
del cuarto
ancho largo alto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm37
RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm38
Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm39
ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm30
Libre de fuga 001 con escaneo de
la superficie del filtro + marcos
bullAsegurarse que la instalacioacuten se hermeacutetica marco del filtro y porta filtro
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm31
bull El tema de eficiencia es diferente del de ensayo de fugas del filtro No hay que confundir ambos ensayos y los porcentajes que derivan de ellos
bull La eficiencia de un filtro se refiere tan soacutelo a la capacidad de un determinado medio filtrante (el papel del filtro) para retener partiacuteculas de un tamantildeo determinado Este es un ensayo del fabricante y no del usuario No tiene nada que ver con el ensayo de fugas y las condiciones de los ensayos son diferentes
bull En el ensayo del fabricante el medio filtrante se somete a una concentracioacuten de aerosol monodisperso (a diferencia del ensayo de fugas en el cual el aerosol es polidisperso) Monodisperso quiere decir que la gran mayoriacutea de las partiacuteculas del aerosol de desafiacuteo tendraacuten un tamantildeo similar y con pocas variaciones y este tamantildeo es de aproximadamente 03 micrones para un HEPA Esto se logra mediante la generacioacuten de DOP en caliente y los equipos generadores son diferentes de los usados en el ensayo de fugas
bull Ademaacutes lo que se hace es determinar la cantidad de partiacuteculas a ambos lados del filtro y de alliacute se calcula la eficiencia como la cantidad porcentual de partiacuteculas retenidas por el medio filtrante en relacioacuten a las que lo desafiacutean Esto es en cuenta de partiacuteculas y no en concentracioacuten o relacioacuten porcentual de concentraciones como hacen los fotoacutemetros usados para el ensayo de fugas O sea que si cuento (con contadores de partiacuteculas) 10000 partiacuteculas que desafiacutean al filtro en un punto dado no deberaacuten pasar maacutes de 3 partiacuteculas en un filtro de eficiencia 9997 o 1 partiacutecula en un filtro de 9999
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm32
bull El ensayo de fugas se hace con aerosol polidisperso y se usa un fotoacutemetro que no cuenta sino que su sentildeal es proporcional a la concentracioacuten (masa volumen) de aerosol y entonces determinamos punto a punto de la superficie de un filtro instalado cuaacutel es la proporcioacuten entreconcentracioacuten de aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y la concentracioacuten de aerosol que logroacute pasar al filtro Para que el ensayo funcione bien la concentracioacuten de aerosol que ha penetrado al filtro debe ser detectable por el fotoacutemetro y por ello se introduce una concentracioacuten muy alta aguas arriba del filtro para que la pequentildea proporcioacuten que logra pasar nos deacute una sentildeal detectable en el fotoacutemetro Entonces lo que se establece es un porcentaje relacionado con la deteccioacuten del meacutetodo y no tiene que ver con el ensayo de eficiencia del medio filtrante que es un conteo a ambos lados del filtro El porcentaje que se considera como de deteccioacuten confiable y que al mismo tiempo se puede considerar como que el aerosol que pasa no es tan alto como para poner en peligro al proceso protegido por el filtro se considera como el 001 relativo a la concentracioacuten de desafiacuteo Puede ser menor en filtros ULPA
bull Reitero este 001 no tiene relacioacuten directa con el tema de la eficiencia Te ruego que consideres el tema del ensayo de fugas por separado del de eficiencia ya que las condiciones son diferentes las metodologiacuteas tambieacuten y la capacidad de deteccioacuten de un meacutetodo y del otro tambieacuten lo son Si quieres podemos seguir con el tema por mail o bien durante mi visita
bull En cuanto a la consulta de la reparacioacuten este no es un tema de GMP sino general para todas las aplicaciones de los filtros HEPA
bull Un abrazo
bull
bull Mario
bull Ing Mario Bichman
bull Monitoring Systems
bull (+54-11)-4671-9839
bull mbichmanmonitoringsystemscomar
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm33
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm34
bull 14644 - 4 no especifica un
requerimiento
bull Guiacuteas GMP miacutenimo 20
cambios de aire h
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm35
Medir voluacutemenes de los cuartos Realizar las mediciones de suministro
bull Renovaciones hora = caudal (cfm 60)
Volumen del cuarto
Comparamos con las recomendacionesde numero de cambios
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm36
Medir voluacutemenesde los cuartos Realizar las mediciones
de suministro
Volumen =
del cuarto
ancho largo alto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm37
RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm38
Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm39
ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
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No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
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iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm31
bull El tema de eficiencia es diferente del de ensayo de fugas del filtro No hay que confundir ambos ensayos y los porcentajes que derivan de ellos
bull La eficiencia de un filtro se refiere tan soacutelo a la capacidad de un determinado medio filtrante (el papel del filtro) para retener partiacuteculas de un tamantildeo determinado Este es un ensayo del fabricante y no del usuario No tiene nada que ver con el ensayo de fugas y las condiciones de los ensayos son diferentes
bull En el ensayo del fabricante el medio filtrante se somete a una concentracioacuten de aerosol monodisperso (a diferencia del ensayo de fugas en el cual el aerosol es polidisperso) Monodisperso quiere decir que la gran mayoriacutea de las partiacuteculas del aerosol de desafiacuteo tendraacuten un tamantildeo similar y con pocas variaciones y este tamantildeo es de aproximadamente 03 micrones para un HEPA Esto se logra mediante la generacioacuten de DOP en caliente y los equipos generadores son diferentes de los usados en el ensayo de fugas
bull Ademaacutes lo que se hace es determinar la cantidad de partiacuteculas a ambos lados del filtro y de alliacute se calcula la eficiencia como la cantidad porcentual de partiacuteculas retenidas por el medio filtrante en relacioacuten a las que lo desafiacutean Esto es en cuenta de partiacuteculas y no en concentracioacuten o relacioacuten porcentual de concentraciones como hacen los fotoacutemetros usados para el ensayo de fugas O sea que si cuento (con contadores de partiacuteculas) 10000 partiacuteculas que desafiacutean al filtro en un punto dado no deberaacuten pasar maacutes de 3 partiacuteculas en un filtro de eficiencia 9997 o 1 partiacutecula en un filtro de 9999
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm32
bull El ensayo de fugas se hace con aerosol polidisperso y se usa un fotoacutemetro que no cuenta sino que su sentildeal es proporcional a la concentracioacuten (masa volumen) de aerosol y entonces determinamos punto a punto de la superficie de un filtro instalado cuaacutel es la proporcioacuten entreconcentracioacuten de aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y la concentracioacuten de aerosol que logroacute pasar al filtro Para que el ensayo funcione bien la concentracioacuten de aerosol que ha penetrado al filtro debe ser detectable por el fotoacutemetro y por ello se introduce una concentracioacuten muy alta aguas arriba del filtro para que la pequentildea proporcioacuten que logra pasar nos deacute una sentildeal detectable en el fotoacutemetro Entonces lo que se establece es un porcentaje relacionado con la deteccioacuten del meacutetodo y no tiene que ver con el ensayo de eficiencia del medio filtrante que es un conteo a ambos lados del filtro El porcentaje que se considera como de deteccioacuten confiable y que al mismo tiempo se puede considerar como que el aerosol que pasa no es tan alto como para poner en peligro al proceso protegido por el filtro se considera como el 001 relativo a la concentracioacuten de desafiacuteo Puede ser menor en filtros ULPA
bull Reitero este 001 no tiene relacioacuten directa con el tema de la eficiencia Te ruego que consideres el tema del ensayo de fugas por separado del de eficiencia ya que las condiciones son diferentes las metodologiacuteas tambieacuten y la capacidad de deteccioacuten de un meacutetodo y del otro tambieacuten lo son Si quieres podemos seguir con el tema por mail o bien durante mi visita
bull En cuanto a la consulta de la reparacioacuten este no es un tema de GMP sino general para todas las aplicaciones de los filtros HEPA
bull Un abrazo
bull
bull Mario
bull Ing Mario Bichman
bull Monitoring Systems
bull (+54-11)-4671-9839
bull mbichmanmonitoringsystemscomar
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm33
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm34
bull 14644 - 4 no especifica un
requerimiento
bull Guiacuteas GMP miacutenimo 20
cambios de aire h
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm35
Medir voluacutemenes de los cuartos Realizar las mediciones de suministro
bull Renovaciones hora = caudal (cfm 60)
Volumen del cuarto
Comparamos con las recomendacionesde numero de cambios
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm36
Medir voluacutemenesde los cuartos Realizar las mediciones
de suministro
Volumen =
del cuarto
ancho largo alto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm37
RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm38
Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm39
ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm32
bull El ensayo de fugas se hace con aerosol polidisperso y se usa un fotoacutemetro que no cuenta sino que su sentildeal es proporcional a la concentracioacuten (masa volumen) de aerosol y entonces determinamos punto a punto de la superficie de un filtro instalado cuaacutel es la proporcioacuten entreconcentracioacuten de aerosol de desafiacuteo aguas arriba del filtro y la concentracioacuten de aerosol que logroacute pasar al filtro Para que el ensayo funcione bien la concentracioacuten de aerosol que ha penetrado al filtro debe ser detectable por el fotoacutemetro y por ello se introduce una concentracioacuten muy alta aguas arriba del filtro para que la pequentildea proporcioacuten que logra pasar nos deacute una sentildeal detectable en el fotoacutemetro Entonces lo que se establece es un porcentaje relacionado con la deteccioacuten del meacutetodo y no tiene que ver con el ensayo de eficiencia del medio filtrante que es un conteo a ambos lados del filtro El porcentaje que se considera como de deteccioacuten confiable y que al mismo tiempo se puede considerar como que el aerosol que pasa no es tan alto como para poner en peligro al proceso protegido por el filtro se considera como el 001 relativo a la concentracioacuten de desafiacuteo Puede ser menor en filtros ULPA
bull Reitero este 001 no tiene relacioacuten directa con el tema de la eficiencia Te ruego que consideres el tema del ensayo de fugas por separado del de eficiencia ya que las condiciones son diferentes las metodologiacuteas tambieacuten y la capacidad de deteccioacuten de un meacutetodo y del otro tambieacuten lo son Si quieres podemos seguir con el tema por mail o bien durante mi visita
bull En cuanto a la consulta de la reparacioacuten este no es un tema de GMP sino general para todas las aplicaciones de los filtros HEPA
bull Un abrazo
bull
bull Mario
bull Ing Mario Bichman
bull Monitoring Systems
bull (+54-11)-4671-9839
bull mbichmanmonitoringsystemscomar
Integridad de filtros HEPA -IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm33
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm34
bull 14644 - 4 no especifica un
requerimiento
bull Guiacuteas GMP miacutenimo 20
cambios de aire h
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm35
Medir voluacutemenes de los cuartos Realizar las mediciones de suministro
bull Renovaciones hora = caudal (cfm 60)
Volumen del cuarto
Comparamos con las recomendacionesde numero de cambios
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm36
Medir voluacutemenesde los cuartos Realizar las mediciones
de suministro
Volumen =
del cuarto
ancho largo alto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm37
RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm38
Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm39
ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm33
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm34
bull 14644 - 4 no especifica un
requerimiento
bull Guiacuteas GMP miacutenimo 20
cambios de aire h
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm35
Medir voluacutemenes de los cuartos Realizar las mediciones de suministro
bull Renovaciones hora = caudal (cfm 60)
Volumen del cuarto
Comparamos con las recomendacionesde numero de cambios
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm36
Medir voluacutemenesde los cuartos Realizar las mediciones
de suministro
Volumen =
del cuarto
ancho largo alto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm37
RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm38
Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm39
ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
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CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm34
bull 14644 - 4 no especifica un
requerimiento
bull Guiacuteas GMP miacutenimo 20
cambios de aire h
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm35
Medir voluacutemenes de los cuartos Realizar las mediciones de suministro
bull Renovaciones hora = caudal (cfm 60)
Volumen del cuarto
Comparamos con las recomendacionesde numero de cambios
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm36
Medir voluacutemenesde los cuartos Realizar las mediciones
de suministro
Volumen =
del cuarto
ancho largo alto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm37
RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm38
Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm39
ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
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Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Reportes
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conclusiones
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iquestPreguntas
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Medir voluacutemenes de los cuartos Realizar las mediciones de suministro
bull Renovaciones hora = caudal (cfm 60)
Volumen del cuarto
Comparamos con las recomendacionesde numero de cambios
Cambios de aire por hora-IQ
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Medir voluacutemenesde los cuartos Realizar las mediciones
de suministro
Volumen =
del cuarto
ancho largo alto
Cambios de aire por hora-IQ
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RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
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Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm39
ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm36
Medir voluacutemenesde los cuartos Realizar las mediciones
de suministro
Volumen =
del cuarto
ancho largo alto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm37
RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm38
Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm39
ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
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La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
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Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
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Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
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Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm37
RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
bullCaperuza de tamantildeo similar a la rejilla
bullCaperuza mayor que la rejilla
bullEquipo centrado bullEquipo No centrado
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm38
Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm39
ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
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bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
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Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
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Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
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Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
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ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
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ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm38
Seguacuten las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora
EC-GMP 2008 Para alcanzar los grados de aire B C y D el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensioacuten de la sala los equipos y personal presentes en ella
FDA 2004 Para clases 100000 (ISO 8) aacutereas de soporte flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tiacutepicamente aceptable Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10000 y clase 100
NORMAS TECNICAS
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm39
ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
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Diferenciales de presioacuten-IQ
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Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
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bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
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bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
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Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
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bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
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Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm39
ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificacioacuten General Cambios de aireh requerido
Aacuterea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podriacutean ser demasiado o insuficiente Los niveles de partiacuteculas aeacutereas suspendidas dependen de mas de un numero de factores
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
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Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
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bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
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CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm40
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm41
iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Reportes
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conclusiones
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iquestPreguntas
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iquestQueacute es un cambio de aire
bull Cambio de aire= el reemplazo de un
volumen de una sala
bull CAH (cambios de aire por hora) =
Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm42
iquestCuaacutentos cambios de aire son suficienteDepende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia
iquestCuaacutel de las configuraciones de suministroretorno de aire eliminariacutea maacutes raacutepido contaminantes en el aire
1
Algunos
Grado CD
2
Comuacuten Grado C amp Grado B
3
Sala o cabina Grado A
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
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Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm43
La tasa de cambios de aire no es garantiacutea
bull La tasa de ventilacioacuten (tasa de cambios de aire) no garantiza un tiempo de recuperacioacuten particular La recuperacioacuten depende de la efectividad de la distribucioacuten del aire en el espacio
Breve tiempo de permanencia de contaminantes
Punto muerto
Alto flujo de aire mala localizacioacuten del ingreso
y salida de aire
Bajo flujo de aire bien distribuido
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
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Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
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bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
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Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
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Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
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bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm44
Tiacutepico desempentildeo de la recuperacioacuten de
salas limpias
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
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CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm45
Control de la contaminacioacuten
Cr = Cs + TGPQ
bull Cr = Conteo promedio (partiacuteculasvolumen)
bull Cs = Concentracioacuten en el aire de suministro
bull TGP = Tasa de generacioacuten de partiacuteculas por minuto
bull Q = Volumen de aire de suministrominuto
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
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bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm46
Tasa efectiva de ventilacioacuten
Consejos para mejorar la eficacia de la ventilacioacuten
bull Captura de contaminantes en la fuente
bull Extraccioacuten del calor producido por los equipos
bull Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
bull Disentildeo de barrido de los contaminantes hacia el retorno
bull Disentildeo de distribucioacuten para el desplazamiento
bull Distribucioacuten del aire con velocidad uniforme a traveacutes del espacio
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
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Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
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Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
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bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
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Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
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bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
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Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
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Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
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ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm47
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificacioacuten del
aacuterea
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora estaacuten relacionados con
el tiempo de recuperacioacuten no con la clasificacioacuten
Cambios de aire por hora-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
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Diferenciales de presioacuten-IQ
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Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
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bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
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Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
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bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
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Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
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bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm48
Algunos mitos en el disentildeo HVAC
bull Flujo de aire ldquolaminarrdquo 90 ftmin (045 ms) a la
altura de trabajo
No siempre 90 ftmin El flujo
de aire unidireccional puede
dar o ftmin a la altura de
trabajo debido a la superficie
soacutelida y la creacioacuten de
turbulencia Lo maacutes
recomendable es medirlo a
15cm (6rdquo) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualizacioacuten del flujo de aire
UDAF
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm49
bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
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CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
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No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
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bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
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Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Reportes
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conclusiones
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iquestPreguntas
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bull Es importante llevar a cabo un seguimiento perioacutedico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a traveacutes del filtro (y en relacioacuten con filtros adyacentes) Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacioacuten La velocidad del aire unidireccional deberiacutea medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el aacuterea criacutetica
FUENTE Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing PracticeFDA September 2004
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
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Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
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Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
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bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
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bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm50
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
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bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
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Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
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bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
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Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
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Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
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ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
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ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
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Diferenciales de presioacuten-IQ
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Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
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bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
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bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
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Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
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bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
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Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
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bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm51
Flujo laminar
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm52
bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
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CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
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No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
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bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
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Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conclusiones
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iquestPreguntas
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bullB423 Uniformidad de la velocidad dentro de un aacuterea limpia
La uniformidad de la velocidad deberiacutea ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisioacuten dentro de ceacutelulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) deberiacutea ser definida entre el cliente y el abastecedor
Cuando aparatos de produccioacuten y mesas de trabajo estaacuten instalados es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire Por lo tanto la medida de la uniformidad de la velocidad no deberiacutea ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones
FUENTE ISO 14644-32005
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
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bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
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Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
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bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
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Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
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No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm53
bull Area Total de UDAF 864m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83 del total Si la velocidad promedio en la zona es de 045 m s A continuacioacuten la velocidad necesaria a traveacutes de filtro es 055 m s Esto es fundamental para la correcta eleccioacuten de filtros porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad Veacutease tambieacuten en 1822 para ULPA HEPA y filtros
bullAacuterea total = 864 m2bullAacuterea neta = 717 m2
bullPuntos muestreo= 10(aacuterea m2)
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
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Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
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ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
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ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
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Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
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bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
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bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
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Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
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bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
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Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
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bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
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Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
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CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm54
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
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CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
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No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
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bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
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Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm55
bull 14644ndash42001 sugiere 02 - 05 ms
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de paraacutemetros locales tales como la geometriacutea y las fuentes termales
bull Especificaciones farmaceacuteuticas 045 ms plusmn 20 No siempre aplicable
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
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Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
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Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
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Diferenciales de presioacuten-IQ
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Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
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bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm56
Medida de la velocidad del aire
045 ms plusmn 20(90 piemin plusmn 20)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de envasado
Solo para informacioacuten
Velocidad del flujo del aire unidireccional-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm57
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm58
bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
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bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
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Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
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CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
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No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
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bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
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Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Reportes
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conclusiones
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iquestPreguntas
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Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
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bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
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No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
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bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
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bull 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
bull da orientacioacuten sobre los riesgos de
muy alta presioacuten muy baja presioacuten
bull Acepta
baja presioacuten diferencial de + flujo a
traveacutes de las aberturas
Diferenciales de presioacuten-IQ
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ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
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ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
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Diferenciales de presioacuten-IQ
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Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
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bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
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bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
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Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
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bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
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Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
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bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
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CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
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No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm59
ISO 14644-42001
bull para lograr la segregacioacuten de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presioacuten diferencial alto flujo de
aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm60
ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
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CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
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No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
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bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
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Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Reportes
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conclusiones
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iquestPreguntas
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ISO 14644-42001
bull Utilizando gradientes de presioacuten (alta
presioacuten de 5 a 20 pascales bajo flujo
de aire)
Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
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Diferenciales de presioacuten-IQ
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Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
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bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
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bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
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Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
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bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
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bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm61
bull Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presioacuten positiva y un flujo de aire en relacioacuten con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas que debe vaciar la zona de manera eficaz Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presioacuten diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor guiacutea) Se debe prestar especial atencioacuten a la proteccioacuten de la zona de mayor riesgo es decir el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con eacutel estaacuten expuestos Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presioacuten pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales por ejemplo patoacutegenos altamente toacutexicos radiactivos virus o bacteria
Fuente WHO Technical Report Series Thirty-sixth Report 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm62
bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
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CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
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No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
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bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
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Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conclusiones
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iquestPreguntas
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bull Para mantener la calidad del aire que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presioacuten positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior Por ejemplo un diferencial de presioacuten positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacioacuten (con las puertas cerradas) Cuando las puertas estaacuten abiertas el flujo de aire hacia el exterior deberiacutea ser suficiente para reducir al miacutenimo la penetracioacuten de la contaminacioacuten y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada En algunos casos la sala de procesamiento aseacuteptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacioacuten El mantenimiento de un diferencial de presioacuten (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aseacuteptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacioacuten En cualquier instalacioacuten disentildeada con un habitacioacuten sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento aseacuteptico una parte sustancial de sobrepresioacuten (por ejemplo al menos el 125 Pa) de la sala de procesamiento aseacuteptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacioacuten Si este diferencial de presioacuten cae por debajo del liacutemite miacutenimo es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aseacuteptico se restablezca y se confirme
FuenteFDAGuidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing mdash Current Good Manufacturing Practice2004
Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
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Diferenciales de presioacuten-IQ
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Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
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bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
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bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
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Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
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bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
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Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
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bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm63
bull El maacutes ampliamente aceptado
diferencial de presioacuten para lograr la
contencioacuten entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa pero las
diferencias de presioacuten entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (002-008
pulg de columna de agua)
bullWHO Technical Report SeriesFortieth Report2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm64
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
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CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
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No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
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bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
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Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conclusiones
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iquestPreguntas
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Diferenciales de presioacuten-IQ
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Diferenciales de presioacuten-IQ
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bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
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bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
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bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
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Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
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bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
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Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
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bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
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CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
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No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm65
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm66
bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
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bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
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Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Reportes
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conclusiones
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iquestPreguntas
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bull Dp ge 125 Pa(005 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo
bull Especificacioacuten 125-225 Pa (005-
009 pulg de agua)
Diferenciales de presioacuten-IQ
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bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
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bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
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Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
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bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
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Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
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bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
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CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
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No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
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bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm67
bullObjetivobullVerificar la direccioacuten del flujo de aire en aacutereas limpias unidireccionales (ldquolaminarrdquo)
bullRequerimientosbullAjuste de la velocidad del aire ajuste del volumen de aire ajuste de la presurizacioacuten de la sala completado en ese orden
bull1048708 ISO 14644-32005bull1048708 NEBB (1996)
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm68
bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm69
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
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bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
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Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Reportes
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conclusiones
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iquestPreguntas
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bull Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacioacuten de humo y la velocidad inicial
- Talentos de caacutemara y montaje de la peliacutecula
Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
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Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
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bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
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bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
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CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
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No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
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bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
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Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Reportes
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conclusiones
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iquestPreguntas
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Visualizacioacuten del flujo del aire-IQ
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bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
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Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
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bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
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La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm70
bull Los liacutemites de partiacuteculas para el
estado ldquoat rest deberiacutea lograrse
despueacutes de un corto periacuteodo de
limpiezardquo de 15-20 minutos (valor
guiacutea)
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products2008
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm71
Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
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CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
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No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
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bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
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Procedimiento
bull Coloque la sonda del contador de partiacuteculas en un lugar que es representativo para el patroacuten de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoriacutea cerca de un extractor del conducto o un lugar que estaacute mal ventilado) (de partiacuteculas en el caso peores condiciones) -Crear una contaminacioacuten artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes marcos cerca de la maacutequina) a fin de obtener un nivel de contaminacioacuten
bull bull 10 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase B) bull 100 000 partiacuteculas de ge 05 micras por pies sup3 (clase C) bull 1 000 000 partiacuteculas (clase D)
bull - Inicie el contador de partiacuteculas tiempo de muestreo = 1 minuto demora entre las muestras 1 seg Programa contra la partiacutecula impresora con liacutemites ge 05 micras Compruebe que el nuacutemero de partiacuteculas ge 05 micras es superior a 10000 pies sup3 (o 100000 o 106ft3 seguacuten el caso) - Salga de la habitacioacuten y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacioacuten de las condiciones se obtienen esto es cuando el nivel de contaminacioacuten es estable y las posibles anomaliacuteas se han observado -El nuacutemero de puntos de muestreo por aacuterea se calcula con el siguiente principio bull 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un miacutenimo de 1 por habitacioacuten bull para las zonas de maacutes de 3 m de alto 1 punto por cada 75 m3
Tiempo de recuperacioacuten-IQ
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bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
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CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
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No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm72
bull Conteo de partiacuteculas
bull Curvas de contaminacioacuten
bull Control microbioloacutegico ambiental
Calificacioacuten de desempentildeo (PQ)
wjaracrvcompe Slide Nordm73
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm74
La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
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bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Reportes
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conclusiones
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iquestPreguntas
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
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CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
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No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
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bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Reportes
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conclusiones
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iquestPreguntas
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La clasificacioacuten de las salas limpias es una funcioacuten de
1 El nuacutemero de veces que el aire se recircula a traveacutes
de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2 La eficiencia de los filtros
3 El porcentaje de filtros y la ubicacioacuten que ocupan en
cielo raso
4 La ubicacioacuten de los puntos de retornoextraccioacuten
4 La calidad del aire de reposicioacuten entrante (aire
fresco)
5 La tasa de generacioacuten de partiacuteculas en la sala limpia
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
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CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
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No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm89
bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm91
Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm93
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm94
Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
wjaracrvcompe Slide Nordm75
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm76
Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm77
Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm78
Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm79
Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm80
Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm82
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm83
No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm84
Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm86
Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm88
Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
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bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
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Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Reportes
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conclusiones
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iquestPreguntas
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Definicioacuten de condiciones relativas al conteo de
partiacuteculas en salas limpias
bull As-Built es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacioacuten con todos los servicios conectados y operativos pero sin equipamiento de produccioacuten o personal en la sala
bull At-Rest es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada pero sin personal en la sala
bull Operativa todos los equipos estaacuten instalados y funcionando conforme a un formato acordado y una cantidad de personal estaacute presente trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
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CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
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No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
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bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
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Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Reportes
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Definicioacuten de Condiciones
aire
Como
se construyoacute
aire aire
en reposo en operacioacuten
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Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
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CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
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No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
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bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
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Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Ubicaciones de muestreo
bull Las ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo
bull El tubo de muestreo del contador de partiacuteculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire
bull La normativa establece tambieacuten que los datos deben permitir la definicioacuten del nivel de clasificacioacuten con un nivel de confianza del 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm81
Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
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CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
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No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm85
Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
wjaracrvcompe Slide Nordm87
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
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bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
wjaracrvcompe Slide Nordm90
Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Reportes
wjaracrvcompe Slide Nordm92
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conclusiones
wjaracrvcompe Slide Nordm95
iquestPreguntas
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Determinacioacuten del nuacutemero de muestras
bull NL Es el nuacutemero miacutenimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nuacutemero entero)
bull A Es el aacuterea del aacuterea limpia o zona limpia en metros cuadrados
AN L=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
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CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
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No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
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bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
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Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Reportes
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conclusiones
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iquestPreguntas
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Determinacioacuten del volumen de muestra
por ubicacioacuten
bull Vs Es el volumen uacutenico miacutenimo de muestra por ubicacioacuten expresado en litros
bull Cnm Es el liacutemite de clase (nuacutemero de partiacuteculas por metro cuacutebico) para el tamantildeo maacutes grande de partiacuteculas tomada en cuenta especificado para la clase relevante
X 1000
cV
mn
S
20=
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
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CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
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No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
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bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
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Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Reportes
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conclusiones
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iquestPreguntas
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Volumen de muestreo aacuterea limpia para partiacuteculas de 05
microm y 5 microm
bull V=20 x 1000 =568 L (05 microm ISO 5)
3520
bull V=20 x 1000 =68965 L (5 microm ISO 5)
29
bull V=20 x 1000 =1000 L (5 microm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partiacuteculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (283 Lmin) por lo que tomaria 35 min por locacioacuten para Grado A y 25 min para Grado B
Conteo de partiacuteculas-PQ
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CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
Conteo de partiacuteculas-PQ
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No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
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Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
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bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
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Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
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CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION
Concentracioacuten promedio de partiacuteculas en una ubicacioacutenA = (C1 + C2 + hellip + CN) N
Media de los promediosH = (A1 + A2 + hellip + AL) L
Desviacioacuten estaacutendar de los promediosSD = radic(A1 ndash H)2 + (A2 ndash H)2 + + (AL ndash H)2
L ndash 1
Error estaacutendar de la media de los promediosSE = SD
radicL
Limite superior de confianzaUCL = H + (factor LSC 95 x SE)
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No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
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bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
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Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Reportes
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conclusiones
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iquestPreguntas
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No de locations L
2 3 4 5 6 7 8 9 gt 9
Factor LSC 95
63 29 24 21 20 19 19 19 NA
Cuando el numero de locaciones es mayor a 9 el calculo de LSC no se requiere
Factor para el LSC 95
CAacuteLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIOacuteN
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
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bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
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Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Reportes
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conclusiones
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iquestPreguntas
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Caacutelculos para determinar la aceptacioacuten
Despueacutes de realizar los caacutelculos de aceptacioacuten los resultados se comparan con las tablas para determinar la clasificacioacuten de las aacutereas en cada una de las normas
EjISO 14644 ndash 1GMP EC OMS
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento
Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
lt= ISO 5
6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
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bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
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Procedimiento
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bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Cronograma de pruebas para demostrar la
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Paraacutemetro de prueba
Clases Intervalo maacuteximo de tiempo
Procedimiento de la Prueba
A B
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6 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partiacuteculas
C D gt ISO 5
12 Meses
ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presioacuten del aire
Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
bullLa OMS especifica que las aacutereas limpias deberiacutean ser monitoreadas como parte de un programa de mantenimiento regularbullEsta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644 especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
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Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
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bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
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Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Eleccioacuten del contador de partiacuteculas
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
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bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
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Procedimiento
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bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partiacuteculas
bull Caudales
28 LPM=01 CFM
28 LPM=10 CFM
50 LPM=176 CFM
100 LPM=352 CFM
bull Sensibilidad
03 microm-5 microm
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Procedimientobull Determinar el nuacutemero de puntos (lugares) de conteo de partiacuteculas con respecto a
las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
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bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
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las recomendaciones de la bull EN ISO 14644-11999 (E) bull La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008) bull guiacutea de la FDA sobre la liacutenea esteacuteril de drogas producidas por los productos de transformacioacuten aseacuteptica 2004
bull Determinar el volumen a muestrear el cual como miacutenimo debe ser muestreado en un minuto
bull Haga un dibujo de la habitacioacuten y localizar los puntos de medicioacuten en forma equidistante (de preferencia en la mayoriacutea de los puntos criacuteticos) La sonda del contador de partiacuteculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez la sonda tiene que ir apuntando al techoEl contador de partiacuteculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacioacuten la demora inicial debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo
bull La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 08 a 12 m) a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos
Conteo de partiacuteculas-PQ
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bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
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bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
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bull Muestrear el aire en cada lugar
bull Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 piesup3
bull Para la clase A en reposo o en operacioacuten el tiempo de muestreo seraacute de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo seraacute de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) seguacuten ISO 14644 -1 1999 para partiacuteculas de 5 um
bull Los caacutelculos estadiacutesticos de la clasificacioacuten se realiza de conformidad con las recomendaciones de la EN ISO 14644-1 en un nivel superior de confianza de 95
Conteo de partiacuteculas-PQ
Procedimiento
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Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
Conteo de partiacuteculas-PQ
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Reportes
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conteo de partiacuteculas-PQ
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Conclusiones
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iquestPreguntas
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Criterio de aceptacioacuten
bull Clasificacioacuten de las aacutereas limpias - Que el conteo de partiacuteculas esteacuten dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95 tras el caacutelculo estadiacutestico de la ISO 14644-1 1999 - Las especificaciones para la clasificacioacuten de partiacuteculas en suspensioacuten en el aire de aacutereas limpias tal como se define en el Eudralex Tomo IV Anexo 1 2008
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